MX2008010774A - Derivados de 4-(3-benzoilaminofenil)-6, 7-dimetoxi-2-metilaminoqui nazolina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), su sal, o su hidrato, puede aliviar efectivamente la comezón o picazón provocada por enfermedad atópica o semejantes: (ver fórmula (I)) en donde R representa hidroxilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con C1-6 alcoxi, o amino opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.

Description

DERIVADOS DE 4 - ( 3 -BENZOILA INOFENIL) -6,7 -DIMETOXI - 2 - METILAMINOQUINAZOLINA Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos novedosos, derivados 4 - (3 -benzoilminofenil ) - 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilminoquinolina . Técnica Previa A fin de tratar comezón provocada por enfermedad atópica tal como dermatitis atópica, una droga anti-inflamatoria, tal como un esteroide, un agente antihistamínico o semejantes, se utilizan como un agente terapéutico. Sin embargo, una droga esteroide difícilmente tiene un efecto anti -prurítico directo, y una reducción en comezón o picazón por el agente anterior solo es un efecto secundario que se obtiene como resultado de la acción inhibitoria en inflamación dérmica. De acuerdo con esto, un cierto periodo de tiempo se requiere hasta que se obtenga este efecto antiprurítico . Además, la efectividad de un agente antih'istamina es controvertible, y por lo tanto no hay reportes que demuestren claramente su efectividad en la comezón. La comezón es un síntoma típico de dermatitis atópica. La comezón persistente provoca pérdida de concentración o insomnio, y de esta manera deteriora significativamente QOL. Como se describió anteriormente, ya que una droga esteroide requiere un cierto periodo de tiempo para exhibir su efecto anti -prurítico , y un agente de antihistamina es ineficaz en muchos casos, la picazón no se controla completamente por estas drogas. Aún más, un agente anti-prurítico efectivo no solo para picazón provocada por la enfermedad atópica, sino también por resistencia a picazón a droga esteroide y/o un agente anti -histamina , aún no se ha descubierto^ (hacer referencia a Documentos que no son de Patente 1 a 3) . A propósito, el compuesto de la presente invención que está representado por la fórmula (I) está dentro del alcance del compuesto de la invención descrito en el Documento de Patente I. Sin embargo, el compuesto representado por la fórmula (I) no se describe específicamente por completo en el Documento anteriormente mencionado 1. El compuesto descrito en el Documento de Patente I, que tiene una estructura similar a la del compuesto representado por la fórmula (I) : es el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : Aún más, se describe que el compuesto del Documento de Patente 1 tiene una acción inhibitoria de PDE4 , y de esta manera que el compuesto anterior tiene acción antiinflamatoria con base en la acción inhibitoria PDE4. De esta manera, el Documento de Patente 1 describe que el compuesto anterior es efectivo para el tratamiento de psoriasis con base en la acción anti - inflamatoria , pero la publicación anterior ni describe ni sugiere aplicación del compuesto anterior a picazón provocada por enfermedad atópica. Aún más, el Documento de Patente 1 ni describe ni sugiere que el compuesto descrito en la publicación 1 es efectivo para picazón en la cual una droga esteroide o un agente anti-histamina no es efectiva. Documento 1 no de Patente Lancet 2003; 361:690-694 Documento 2 no de Patente 2] Lancet 2003; 361: 15 1-3.60 Documento 3 no de Patente 3] Arch. Dermatol . 1999; 135: 1522- 1525 [Documento de Patente 1] W099/37622. Descripción de la Invención Problemas a Resolver por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto seguro, que actúa efectivamente en picazón provocada por enfermedad atópica, o picazón en la cual una droga esteroide o semejante no es efectiva, desde la etapa temprana . Medios para Resolver los Problemas Como resultado de estudios intensos, los presentes inventores han encontrado la presente invención. Es decir, que la presente invención se refiere a: (1) un compuesto representado por la fórmula (I) , su sal o su hidrato: en donde R representa hidroxilo, alcoxi opcionalmente sustituido con C1_6 alcoxi, o amino opcionalmente sustituido con C1_6 alquilo; (2) el compuesto, su sal, o hidrato de acuerdo con el ítem (1) anterior, en donde R-C(=0)-, en donde R representa hidroxilo, 0?_6 alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, o amino opcionalmente sustituido con alquilo, se une en la posición meta o para; (3) el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con los ítems (1) o (2) anteriores, en donde R representa hidroxilo, C1_3 alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi C1. 3 o amino opcionalmente sustituido con alquilo C^; (4) el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con los ítems (1) o (2) anteriores, en donde R representa hidroxilo, metoxi , etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, metoxietoxi, amino, metilamino, dimet ilamino , etilamino o dietilamino ; (5) ácido met i,l N- [3 -( 6 , 7 -dimetoxi -2 -met ilaminoquinazolin-4 - il ) fenil ] tereftalámico , su sal, o su hidrato; ácido etil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil ] tereftalámico , su sal, o su hidrato ; N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) -fenil] - ' -metiltereftalamida , su sal, o su hidrato; ácido isopropil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal o su hidrato ; ácido isopropil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico, su sal o su hidrato ; 2-metoxietil éster de ácido N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-met ilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico, su sal o su hidrato; o 2-metoxietil éster de ácido N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftalámico, su sal, o su hidrato; (6) ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato; (7) ácido etil N- [3 - (6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal o su hidrato; (8) N- [3- (6, 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il ) fenil] -N ' - metiltereftalamida, su sal, o su hidrato; (9) ácido isopropil N- [3 - (6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato ; (10) ácido isopropil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico, su sal, o su hidrato ; (11) 2-metoxietil éster de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico , su sal, o su hidrato; (12) 2-metoxietil éster de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftalámico, su sal, o su hidrato; (13) una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con cualquiera de los ítems (1) a (12) anteriores ; (14) un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con cualquiera de los ítems (1) a (12) anteriores; (15) el agente antiprurítico de acuerdo con el ítem (14) anterior, en donde la enfermedad atópica es dermatitis atópica; (16) un agente antiprurítico para picazón en el que una droga esteroide y/o un agente anti -histamina no son efectivos, que comprende como ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con cualquiera de los ítems (1) a (12) ; (17) el agente antiprurítico de acuerdo con cualquiera de los ítems (14) a (16) anteriores, en donde la forma de dosis es una preparación externa. La presente invención también se refiere a: (Pl) un compuesto representado por la fórmula (11), su sal, o su hidrato : en donde Rp representa hidroxilo, 0?_6 alcoxi o un amino opcionalmente sustituido con alquilo; (P2) el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con el ítem (Pl) anterior, en donde Rp-C(=0)-, en donde Rp representa hidroxilo, C1_6 alcoxi, o amino opcionalmente sustituido con C^.g alquilo, unido en la posición para; (P3) el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con los ítems (Pl) o (P2) anteriores, en donde Rp representa hidroxilo, alcoxi o amino opcionalmente sustituido con C1.3 alquilo; (P4) el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con los ítems (Pl) o (P2) anteriores, en donde Rp representa hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino , etilamino o dietilamino; (P5) ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato ; ácido etil N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato; o N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il ) fenil -N ' -metiltereftalamida, su sal, o su hidrato; (P6) una composición farmacéutica que comprende como el ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con cualquiera de los ítems (Pl) a (P5) anteriores ; (P7) un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con cualquiera de los ítems (Pl) a (P5) anteriores; (P8) el agente antiprurítico de conformidad con el ítem (P7) anterior, en donde la enfermedad atópica es dermatitis atópica; (P9) un agente antiprurítico para picazón en donde una droga esteroide y/o un agente anti -histamina no son efectivos, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de acuerdo con cualquiera de los siguientes ítems (Pl) a (P5) ; (PIO) el agente antiprurítico de conformidad con cualquiera de los ítems (P7) a (P9) anteriores, en donde la forma de dosis es una preparación externa. Efecto de la Invención De los resultados de las pruebas descritas a continuación, se encontró que el compuesto de la presente invención tiene excelente efecto antiprurítico y también tiene un excelente efecto en términos de metabolismo. De acuerdo con esto, el compuesto de la presente invención es útil como un agente antiprurítico para picazón provocada por enfermedad atópica, inter alia dermatitis atópica, o picazón, en donde una droga esteroide y/o un agente antihistamina no son efectivos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los números de comportamientos de rascado de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplos 1, 4 y 5) . La Figura 2 muestra los resultados de hallazgos de síntomas de la piel (después de 1 día) de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplos 1, 4 y 5) . La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenidos en el Ejemplo 22. La Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenidos en el Ejemplo 23. La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenidos en el Ejemplo 24. La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenidos en el Ejemplo 25. La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenidos en el Ejemplo 26. La Figura 8 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales obtenidos en el Ejemplo 27. La Figura 9 muestra los números de comportamiento de rascado de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplos 7, 14 y 21) . La Figura 10 muestra los resultados de hallazgos los síntomas de la piel (después de 1 día) de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplos 7, 14 y 21) . La Figura 11 muestra los resultados de hallazgos de síntomas de la piel (después de 4 días) de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplos 7, 14 y 21) .

La Figura 12 muestra los números de comportamientos de rascado de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplo 20) . La Figura 13 muestra los resultados de hallazgos de síntomas de la piel (después de 1 día) de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplo 20) . La Figura - 14 muestra los resultados de hallazgos de síntomas en la piel (después de 4 días) de ratones inducidos con oxazolona (Ejemplo 20) . MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describirá en detalle a continuación . En la presente especificación, la fórmula estructural de un compuesto puede indicar un cierto tipo de isómero, por razones de conveniencia. La presente invención incluye todos los isómeros generados debido a la estructura de un compuesto, tal como un isómero geométrico, un isómero óptico, un estereoisómero , o un tautómero, y una mezcla isomérica. De esta manera, el compuesto de la presente invención no se limita a las descripciones de una fórmula que se proporciona como cuestión de conveniencia, pero ya puede ser uno de estos isómeros o una mezcla de los mismos. De acuerdo con esto, una forma ópticamente activa y una forma racémica pueden existir en el compuesto de la presente invención. En la presente invención, esta forma ópticamente activa y una forma racémica no se limitan, y cualquiera de estas se incluyen. Además, un polimorfismo de cristal también puede existir en el compuesto de la presente invención. Este polimorfismo de cristal no se limita en cualquier forma, y la presente invención ya puede ser una forma de cristal sencilla o una mezcla de los mismos. Aún más, la presente invención también incluye una forma amorfa, y el compuesto de la presente invención incluye un anhidrato y un hidrato. Aún más, la presente invención también incluye un así denominado metabolito, que se genera como resultado de metabolismo in vivo (oxidación, reducción, hidrólisis, conjugación, etc.) del compuesto (I) de la presente invención. Aún más, un compuesto (así denominado una prodroga), que genera el compuesto (I) de la presente invención como resultado de metabolismo in vivo (oxidación, reducción, hidrólisis, conjugación, etc.), también se incluye en la presente invención. Las definiciones de términos, símbolos y otros empleados en la presente especificación se explicará a continuación, y la presente invención se describirá en detalle a continuación. El término "C-^g alquilo" se emplea en la presente especificación para significar un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos de 0_6 alquilo pueden incluir metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo) , 2-propilo (i-propilo), 2-metil- 1-propilo (i-butilo), 2 -metil -2 -propilo (t-butilo), 1-butilo (n-butilo) , 2-butilo (s-butilo) , 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2 -metil - 1 -butilo, 3 -metil - 1 -butilo , 2-metil-2-butilo, 3 -metil -2 -butilo, 2 , 2 , -dirnetil-l-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-l-pentilo, 3 -metil - 1 -pentilo , 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3 -metil -2 -pentilo , 4-metil-2 -pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3 -metil -3 -pentilo , 2,3-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2 , 2 -dimet il - 1 -butilo , 2 -etil - 1 -butilo, 3 , 3 -dimet il -2 -butilo , y 2 , 3 -dimetil -2 -butilo. Ejemplos preferidos pueden incluir alquilo tales como metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo) , 2-propilo (i-propilo), 2 -metil - 1 -propilo (i-butilo), 2 -metil-2 -propilo (t-butilo), 1-butilo (n-butilo), o 2-butilo (s-butilo) . Ejemplos más preferidos pueden incluir metilo y etilo. El término "C^g alcoxi" se utiliza en la presente especificación para significar un grupo oxi al cual se liga el "C1_6 alquilo" anteriormente definido. Ejemplos específicos de C^g alcoxi pueden incluir metoxi, etoxi , 1-propoxi , 2-propoxi, 2 -metil - 1 -propoxi , 2 -metil -2 -propoxi , 1-butoxi , 2-butoxi, 1-pentoxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, 2-metil-lbutoxi , 3 -metil - 1 -butoxi , 2 -metil -2 -butoxi , 3-metil-2-butoxi, 2 , 2 -dimetil - 1 -propoxi , 1-hexiloxi, 2-hexiloxi, 3-hexiloxi, 2 -metil - 1 -pentoxi , 3 -metil - 1 -pentiloxi , 4-metil-l-pentoxi, 2 -metil -2 -pentoxi , 3 -metil -2 -pentoxi , 4-metil-2- pentoxi, 2 -metil -3 -pent iloxi , 3 -metil -3 -pentiloxi , 2,3-dimetil - 1 -butoxi , 3 , 3 -dimetil - 1-butoxi , 2 , 2-dimetil-l-butoxi , 2 -etil - 1 -butoxi , 3 , 3 -dimetil -2 -butoxi , y 2 , 3-dimetil-2-butoxi . Ejemplos preferidos pueden incluir C1_3 alcoxi tales como metoxi, etoxi, 1-propoxi, y 2-propoxi. Un ejemplo más preferido es metoxi . Además, ejemplos de "C1_6 alcoxi opcionalmente sustituido con 0?.6 alcoxi" o "C^ alcoxi opcionalmente sustituido con Cx_3 alcoxi" en las definiciones de R pueden incluir metoximetoxi , etoximetoxi, metoxietoxi y etoxietoxi . Ejemplos de "amino opcionalmente sustituido con C1.6 alquilo" en la presente especificación pueden incluir amino, mono-Cj.j alquilamino que está sustituido con el Cj.g alquilo anteriormente mencionado (por ejemplo, metilamino, etilamino, t -butilamino , etc.), y alquilamino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino , etc.) . Ejemplos preferidos pueden incluir amino, mono-C^j alquilamino, y di- alquilamino. Ejemplos más preferidos pueden incluir amino y monometilamino . El tipo de una "sal" utilizada en la presente especificación no se limita particularmente, siempre que forma una sal junto con el compuesto de la presente invención y es farmacológicamente aceptable. Ejemplos de esta sal pueden incluir una sal de ácido inorgánico, una sal de ácido orgánico, una sal básica inorgánica, una sal básica orgánica, y una sal de amino ácido acídica o básica. Ejemplos preferidos de una sal de ácido inorgánico pueden incluir hidrocloruro , hidrobromuro , sulfato, nitrato y fosfato. Ejemplos preferidos de una sal de ácido orgánico pueden incluir acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, p- oluensulfonato y benzensulfonato . Ejemplos preferidos de una sal básica inorgánica pueden incluir: sales de metales alcalinos tales como sal sodio o sal de potasio; sales de metales alcal inotérreos tales como sal calcio o sal magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Ejemplos preferidos de una sal básica orgánica pueden incluir una sal dietilamina, una sal dietanolamina , una sal meglumina, y una sal ?,?'-dibenziletilendiamina . Ejemplos preferidos de una sal de amino ácido acídica pueden incluir aspartato y glutamato. Ejemplos preferidos de una sal de amino de ácido básica pueden incluir una sal arginina, una sal lisina, y una sal ornitina. En la presente especificación, R-C(=0) en la fórmula (I) (en donde R representa hidroxilo, alcoxi opcionalmente sustituido con C1_6 alcoxi o amino opcionalmente sustituido con alquilo) pueden unirse en cualesquiera posiciones de sustitución, es decir la posición orto, meta, o para o un anillo benceno al cual liga. De preferencia se une en la posición meta o para. Es decir, un compuesto representado por la siguiente fórmula (?') o (I") es preferible: [en donde R tiene las mismas definiciones descritas anteriormente] . Ejemplos más preferidos de este compuesto pueden incluir: ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato; ácido etil N- [3- (6, 7-dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato; y N- [3 - (6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il) fenil] -N1 -metiltereftalamida , su sal o su hidrato. El término "enfermedad atópica" se utiliza en la presente especificación para significar dermatitis atópica, urticaria, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc. Cuando un compuesto de esta invención se utiliza como un medicamento, normalmente se formula con ingredientes farmacéuticos convenientes para preparar productos farmacéuticos para uso. No obstante, el uso de una forma de sustancia de droga del compuesto de la invención como medicamento no habrá de negarse . Los ingredientes farmacéuticos pueden incluir excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, correctivos del gusto, emulsif icantes , surfactantes , auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, agentes amortiguadores, conservadores, antioxidantes, estabilizantes, mejoradores de absorción y semejantes, todos los cuales en general se utilizan en medicamentos. Si se desea, estos agentes pueden combinarse para uso. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo lactosa, azúcar suave blanca, glucosa, almidón de maíz, mannitol, sorbitol, almidón, almidón alfa, dextrina, celulosa cristalina, anhídrido silisico ligero, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, hidrógeno fosfato de calcio y semejantes. Los aglutinantes pueden incluir por ejemplo, polivinil alcohol, metilcelulosa , et ilcelulosa , goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , carboximetilcelulosa sodio, polivinilpirrolidona, macrogol , y semejantes. Los lubricantes pueden incluir, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, talco, polietilen glicol, sílice coloidal, y semejantes. Los agentes desintegrantes pueden incluir, por ejemplo, celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio, hidrógeno carbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcio, croscarmelosa sodio, carboximetil almidón, carboximetil almidón sodio y semejantes. Los agentes colorantes pueden incluir sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmín, caramelo, beta-caroteno, óxido de titanio, talco, fosfato de riboflavina sodio, laca de aluminio amarillo, y semejantes, que se han aprobado como aditivos para medicamentos. Los agentes correctores del gusto pueden incluir polvo de cacao, mentol , polvo aromático, aceite de menta, borneol , corteza de de canela en polvo y semejantes. Los emulsificantes o los surfactantes pueden incluir estearil trietanolamina , lauril sulfato de sodio, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, glicerina monoestearato, éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de glicerina, y semejantes. Los auxiliares de disolución pueden incluir polietilen glicol, propilen glicol, benzil benzoato, etanol , colesterol, trietanolamina , carbonato de sodio, citrato de sodio, Polisorbato 80, nicotinamida , y semejantes. Los agentes de suspensión pueden incluir además de los surfactantes , polímeros hidrofílieos tales como polivinil alcohol, polivinilpirrolidona , metilcelulosa , hidroximetilcelulosa , hidroxietilcelulosa y hidroxipropilcelulosa . Los agentes de isotonicidad pueden incluir glucosa, cloruro de sodio, manitol , sorbitol y semejantes. Los agentes amortiguadores pueden incluir los amortiguadores de fosfato, acetato, carbonato, citrato y semejantes. Los conservadores pueden incluir metilparabeno , propilparabeno, clorobutanol , benzil alcohol, fenetil alcohol, ácido dehidroacético, ácido sórbico y semejantes. Los antioxidantes pueden incluir sulfito, ácido ascórbico, alfatocoferol y semejantes. Los estabilizantes pueden incluir aquellos generalmente utilizados en medicamentos. Los mej oradores de absorción pueden incluir aquellos generalmente utilizados en medicamentos. Los productos farmacéuticos descritos anteriormente pueden incluir: agentes orales tales como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, pastillas e inhalaciones; preparaciones externas tales como supositorios, ungüentos, ungüentos oftálmicos, cintas, soluciones oftálmicas, gotas nasales, gotas para oídos, cataplasmas o emplastos y lociones e inyecciones. Una formulación preferida es una preparación externa, que actúa directamente en una área afectada. Los agentes orales pueden combinarse apropiadamente con los auxiliares descritos anteriormente para formar preparaciones. Además, las superficies de los agentes pueden ser revestidas de ser necesario. Las preparaciones externas pueden combinarse apropiadamente con los auxiliares, en particular excipientes, aglutinantes, correctivos del gusto, emulsificantes , surfactantes , auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, conservadores, antioxidantes, estabilizantes o mejoradores de absorción para formar las preparaciones. Las inyecciones pueden combinarse apropiadamente con los auxiliares, en particular emulsificantes , surfactantes , auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, conservadores, antioxidantes, estabilizantes o mejoradores de absorción para formar las preparaciones. La dosis del producto farmacéutico de la presente invención es diferente dependiendo del grado del síntoma, edad, sexo, peso corporal, forma de dosis, y el tipo de sales, diferencia en sensibilidad al agente, el tipo específico de enfermedad o semejantes. En general, en el caso de administración oral, la dosis del agente farmacéutico de la presente invención está entre aproximadamente 30 µg y 10 g (de preferencia entre 0.1 mg y 100 mg) por adulto por día. En el caso de preparación externa, está entre el 30 g y 20 g (de preferencia entre 100 µg y 10 g) por adulto por día. En el caso de una inyección, está entre 30 y 1 g (de preferencia entre 100 µg y 500 mg) por adulto por día. La dosis anteriormente mencionada se utiliza por día como una sola administración o divide en 2 a 6 administraciones. Los compuestos como materias primas y diversos tipos de reactivos utilizados en la producción del compuesto de la presente invención puede formar una sal, un hidrato o un solvato. Estos compuestos y reactivos de materias primas son diferentes dependiendo del material de partida, un solvente empleado o semejantes. Los tipos de compuestos de materias primas y reactivos no están limitados particularmente, siempre que no inhiban la reacción. Un solvente utilizado también es diferente dependiendo de las materias primas de partida, reactivos o semejantes. Está por demás decir, que el tipo de este solvente no se limita particularmente, siempre que no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en una cierta proporción. Cuando el compuesto (I) de la presente invención se obtiene en una forma libre, tal forma libre puede convertirse a una sal que puede formarse por el compuesto anterior (I), o su hidrato, de acuerdo con métodos comunes . El compuesto (I) de la presente invención se obtiene en una forma de una sal o hidrato del compuesto (I) , estos componentes pueden convertirse a una forma libre del compuesto anterior (I) de acuerdo con métodos comunes. Además, diversos isómeros (por ejemplo, un isómero geométrico, un isómero óptico, un isómero rotacional, un estereoisómero , un tautómero, etc.) obtenido respecto al compuesto (I) de la presente invención, pueden ser purificados y aislados por medios de separación ordinarios tales como recristalización, método de sal diaestereómero , método de división de enzima, diversos tipos de cromatografía (por ejemplo, cromatografía de capa delgada, cromatografía en columna, cromatografía de gas, etc.) . A continuación, se describirá un método para producir el compuesto de la presente invención que se representa por la fórmula (I) . El compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse por el método A, método B, o método C como se describe a continuación. Además, el compuesto también puede producirse por el método D, que se describe en WOWD 7622.

El método A, método B, y método C se describirá en detalle a continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de la presente invención no se limita a esto. (Método A) [en donde R1 representa alquilo] . El método A es un método para permitir que un compuesto (A-3) reaccione con un compuesto (B-2) que es un cloruro ácido en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base, para producir el compuesto (1-1) de la presente invención. Como tal, un compuesto (B-2), un compuesto conocido, un compuesto comercialmente disponible o un compuesto que puede ser producido fácilmente de un compuesto comercialmente disponible por un método que generalmente se lleva a cabo por aquellos con destreza en la técnica, podrá utilizarse. Ejemplos de este compuesto (B-2) pueden incluir metil éster de ácido 4 -clorocarbonil benzoico y semejantes.

El compuesto (B-2) puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces, y- de preferencia de 1 a 2 veces el equivalente molar del compuesto (A-3) . El tipo de un solvente empleado no se limita particularmente, siempre que disuelva sustancias de partida en una cierta proporción y no inhibe la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un solvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benzeno o xileno; ésteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano , o dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano o tetracloruro de carbono; bases orgánicas tales como piridina, o 2-, 3- o 4-picolina; agua y una mezcla de estos solventes. Ejemplos preferidos son tetrahidrofurano o piridina. El tipo de una base empleada aquí no se limita particularmente siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y no se generen sub-productos separables. Ejemplos de una base pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio o carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina . Un ejemplo preferido es piridina. La base anteriormente mencionada puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces y de preferencia 1 a 4 veces el equivalente molar del compuesto (A-3) .

La temperatura de reacción depende del solvente y un reactivo empleado. En general está entre -30 grados C y 180 grados C y de preferencia entre 0 grados C y 100 grados C. El tiempo de reacción depende de un solvente empleado y la temperatura de reacción. En general está entre 0.5 y 200 horas y de preferencia entre 1 y 100 horas. (Método B) ten donde R1 tiene las mismas definiciones que aquellas descritas anteriormente y R' representa alcoxi opcionalmente sustituido con C1_6 alcoxi o amino opcionalmente sustituido con alquilo] . El método B es un método que comprende: etapa 1 de obtener un compuesto de ácido carboxílico (1-2) como resultado de la reacción de hidrólisis de un compuesto éster (1-1) ; y la etapa 2 de esterificar o amidar el compuesto de ácido carboxílico anterior (1-2), para obtener el compuesto (1-3) de la presente invención. < Etapa 1: Reacción de Hidrólisis > El compuesto (1-2) se obtiene como resultado de la reacción de hidrólisis básica del compuesto del compuesto (I-1) en un solvente inerte. El tipo de solvente empleado no se limita particularmente siempre que disuelva sustancias de partida en una cierta proporción y no inhibe la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un solvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benzeno o xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano , dimetoxietano o dioxano; alcoholes tales como metanol , etanol , n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, o etilen glicol; agua y una mezcla de estos solventes. Ejemplos preferidos son metanol o tetrahidrofurano . El tipo de una base empleada aquí no se limita particularmente siempre que como un compuesto de interés pueda obtenerse y no se genere sub-productos separables. Ejemplos de una base pueden incluir: bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, carbonato de cesio o una solución acuosa del mismo; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina . Un ejemplo preferido es solución acuosa de hidróxido de sodio. La base anteriormente mencionada puede emplearse en una cantidad de 1 a 100 veces y de preferencia 1 a 20 veces el equivalente molar del compuesto (1-1) . La temperatura de reacción depende de un solvente y un reactivo empleado. En general está entre -30 grados C y 180 grados C, de preferencia entre 0 y 100 grados C. El tiempo de reacción depende de un solvente empleado y la temperatura de reacción. En general está entre 0.5 y 200 horas y de preferencia entre 1 y 100 horas. <Etapa 2 : Esterificación o amidación del compuesto (1-2) >. El compuesto (1-3) se obtiene como resultado de la reacción de condensación del compuesto (1-2) con alcohol o amina correspondiente utilizando un agente de condensación en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. Como este alcohol o amina correspondiente, un compuesto conocido, un compuesto comercialmente disponible o un compuesto que se produce fácilmente a partir de un compuesto comercialmente disponible por un método que en general se lleva a cabo por aquellos con destreza en la técnica, podrá emplearse. Ejemplos de este compuesto pueden incluir metanol, etanol y metilamina El alcohol o amina anterior puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces y de preferencia de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (1-2) .

El tipo de un solvente empleado no se limita particularmente, siempre que disuelva sustancias de partida en una cierta proporción y no inhibe la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un solvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benzeno o xileno; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano , dimetoxi etano, o dioxano; ésteres tales como metil acetato, etil acetato, propil acetato, o dietil carbonato; amidas tales como formamida, dimetilformamida , dimetilacetamida , hexametilfosforamida , o N-metilpirrolidona; y una mezcla de estos solventes. Un ejemplo preferido es dimetilformamida . El tipo de un agente de condensación aquí empleado no se limita particularmente, siempre que como compuesto de interés pueda obtenerse y no se generen sub-productos separables. Ejemplos de un agente de condensación pueden incluir: carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N- (3 -dimetilaminopropil ) -N 1 -etilcarbodiimida (EDC: WSC) y agentes de condensación fosfina tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris- (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o dietil cianofosfonato (DEPC) . Un ejemplo preferido de un agente de condensación utilizado aquí es WSC. El agente de condensación anteriormente mencionado puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces, de preferencia de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (1-2) . El tipo de una base empleada aquí no se limita particularmente siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos de una base pueden incluir soluciones acuosas de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio o carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina . Un ejemplo preferido es trietilamina . La base anteriormente mencionada puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces y de preferencia 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (1-2). Si se desea 4 -dimetilaminopiridina o 1-hidroxibenzotriazol pueden emplearse como un aditivo para acelerar la reacción. El aditivo anteriormente mencionado puede utilizarse en una cantidad de 0.1 a 10 veces y de preferencia de 0.1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (1-2) . La temperatura de reacción no se limita particularmente. En general está entre -30 and 180 grados C y de preferencia entre 0 y 80 grados C. El tiempo de reacción no se limita particularmente. En general está entre 0.5 y 200 horas y de preferencia entre 1 y 100 horas. Habrá de notarse que la presente etapa también puede llevarse a cabo por el método de anhídrido mixto utilizando etil cloroformeato , etil acetato o semejantes. (Método C) < A- J) [en donde R tiene las mismas definiciones a las descritas anteriormente] . Este método es un método para someter el compuesto (A-3) a una reacción de condensación con ácido carboxílico correspondiente (B-3) utilizando un agente de condensación, en un solvente inerte, en la presencia o ausencia de una base para producir el compuesto (I) . Como dicho compuesto (B-3), un compuesto conocido, un compuesto comercialmente disponible, o un compuesto que puede producirse fácilmente a partir de un compuesto comercialmente disponible por un método que en general se lleva a cabo por aquellos con destreza en la técnica, puede utilizarse. Un ejemplo de este compuesto (B-3) es monometil éster de ácido tereftálico, que puede producirse fácilmente a partir de ácido tereftálico. El compuesto (B-3) puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces y de preferencia de 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A- 3) . El tipo de solvente empleado no está limitado particularmente, siempre que disuelva sustancias de partida en una cierta proporción y no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un solvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno o xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano; ésteres tales como metil acetato, etil acetato, propil acetato, o dietil carbonato; amidas tales como formamida, dimetilformamida , dimetilacetamida , hexametilfosforamida, o N-metilpirrolidona ; y una mezcla de estos solventes. Un ejemplo preferido es dimetilformamida . El tipo de agente de condensación empleado aquí no esta limitado particularmente, siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos de un agente de condensación pueden incluir: carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N- (3 -dimetilaminopropil ) -N 1 -etilcarbodiimida (EDC: WSC) ; y agentes de condensación fosfina tales como hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 - iloxi - tris (dimetilamina) fosfonio (BOP) o dietil cianofosfonato (DEPC) . Un ejemplo preferido de un agente de condensación empleado aquí es WSC . El aditivo anteriormente mencionado puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 veces, y de preferencia 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3) . El tipo de una base empleada aquí no se limita particularmente siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos de una base pueden incluir: soluciones acuosas de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio o carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como piridina o trietilamina . Un ejemplo preferido es trietilamina . La base anteriormente mencionada puede utilizarse en una cantidad de 1 a 10 veces, y de preferencia 1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3) . Si se desea, 4 -dimetilaminapiridina o 1-hidroxibenzotriazol pueden emplearse como un aditivo para acelerar la reacción. El aditivo anteriormente mencionado puede emplearse en una cantidad de 0.1 a 10 veces, y de preferencia 0.1 a 3 veces el equivalente molar del compuesto (A-3) La temperatura de reacción depende de un solvente y un reactivo empleado. En general esta entre -30°C y 180°C, y de preferencia entre 0°C y 80°C. El tiempo de reacción depende de un solvente empleado y la temperatura de reacción. En general esta entre 0.5 y 200 horas, y de preferencia entre 1 y 100 horas. Habrá de notarse que la presente etapa también puede llevarse a cabo por el método de anhídrido mixto utilizando etil cloroformeato, etil acetato, o semejantes. (Método de producción de intermediario) El compuesto (A-3) que es un intermediario comúnmente empleado en los métodos A, B, y C, puede producirse por el método descrito en el ejemplo de producción 7 de 099/37622. Aparte del método anterior, el compuesto (A-3) se sintetiza por el siguiente método de producción intermedio, por ejemplo: (A-l) (?-2) (A-3) [en donde Ea independientemente representa hidrógeno o alquilo, o dos Ea forman en conjunto C2.3 alquileno opcionalmente sustituido con metilo] . El presente método de producción comprende: etapa 1 de someter un compuesto (A-l) y un compuesto (B-l) que actúa como un reactivo de metal boro a una reacción de acoplamiento como la reacción Suzuki en un solvente inerte en la presencia de un catalizador de paladio(O) bajo la atmósfera de gas inerte y/o sin dicha atmósfera, en la presencia o ausencia de una base, y en la presencia u ausencia de aditivos, para obtener un compuesto (A-2) ; y la etapa 2 de convertir el grupo cloro del compuesto (A-2) a un grupo metilamino, para producir un compuesto (A- 3) que es intermediario del compuesto de la presente invención. <Etapa 1 : Reacción de acoplamiento La presente etapa es una etapa para permitir que el compuesto (A-l) reaccione con el compuesto (B-l) en un solvente inerte, en la presencia de un catalizador de paladio (0) en la presencia de una base, en la presencia o ausencia de aditivos y bajo la atmósfera de gas inerte o sin esta atmósfera, para producir el compuesto intermedio (A-2) . La presente etapa puede llevarse a cabo de acuerdo con las publicaciones descritas en S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263., N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457, etc. Más específicamente, la presente etapa puede llevarse a cabo con referencia a las condiciones de reacción, operaciones realizadas después de la reacción, un método de purificación, etc., que se describen en el ejemplo de producción 1 siguiente.

El compuesto (A-l) es un compuesto conocido. Un producto comercialmente disponible puede adquirirse y utilizarse como el compuesto (A-l) . El tipo del compuesto (B-l) utilizado para acoplar no se limita particularmente siempre que un compuesto de interés pueda obtenerse y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos del compuesto (B-l) pueden incluir ácido 3-aminofenil borónico, un 1/2 sulfato del mismo, y un hidrato del mismo. De preferencia, se utiliza un 1/2 sulfato de ácido 3-aminofenil borónico. El compuesto (?-1)· puede utilizarse en una cantidad de 0.5 a 10 veces, y de preferencia 0.5 a 1.5 veces el equivalente molar del compuesto (A-l) . El tipo de un solvente utilizado no se limita particularmente, siempre que disuelva sustancias de partida en una cierta proporción y no inhibe la reacción en la presente etapa. Ejemplos específicos de un solvente pueden incluir: amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica, o N-metilpirrolidona ; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, xileno, o mesitileno; éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol , isobutanol, t-butanol, isoamil alcohol, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol , o metil cellosolve; nitrilos tales como acetonitrilo o isobutironitrilo ; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfolano; esteres tales como metil acetato, etil acetato, propil acetato, o dietil carbonato; agua; y un solvente mixto de estos solventes. Ejemplos preferidos pueden incluir tolueno, tetrahidrofurano, etil acetato, agua, y un solvente mixto de estos solventes. El tipo de catalizador de paladio (0) utilizado no esta limitado particularmente, siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen . sub-productos no separables. Ejemplos de catalizador de paladio (0) pueden incluir tetraquis (trifenilfosfina) paladio, tris (dibenzilidenacetona) dipaladio, bis (dibenzilidenacetona) paladio, bis (tri-t-butilfosfina) paladio, negro de paladio, diversos tipos de complejos de paladio que se convierten en precursores de paladio (0) como se describe a continuación y un catalizador de paladio (0) generado en un sistema de reacción como resultado de combinación con diversos tipos de ligandos como se describe a continuación. Es decir, los tipo de diversos tipos de complejos de paladio que se vuelven precursores de paladio (0) no están limitados particularmente, siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos específicos de estos complejos de paladio pueden incluir acetato de paladio, [1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno] dicloropaladio, diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio, y diclorobis (trisciclohexil fosfina) paladio . El tipo de un ligando no se limita particularmente, siempre que un compuesto de interés se obtenga y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos específicos de este ligando pueden incluir 2 , 2 ' -bis (difenilfosfina) - 1 , 11 -binaftil (BINAP) , 9,9-dimetil-4,5- bis (difenilfosfina) anteno (Xantfos) , tri-t-butilfosfina, tri (4 -metilfenil ) fosfina , tri-2-furilfosfina, 2- (di-t-butilfosfino) bifenil , 2- (diciclohexilfosfino) bifenil , triciclohexilfosfina , 2 -diciclohexilfosfino-21 - (N, dimetilamino) bifenil , 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno , tetrafluoroborato de di-t-butilfosfonio, y 1 , 3 -bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil ) imidazol -2 - ilideno . Un ejemplo preferido es tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) . El catalizador de paladio (0) anteriormente mencionado puede utilizarse en una cantidad de 0.01 a 5 veces, y de preferencia 0.01 a 0.1 veces el equivalente molar del compuesto (A-l) . El tipo de una base empleada no se limita particularmente siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos específicos de una base pueden incluir bases inorgánicas tales como fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de bario, hidróxido de potasio, fluoruro de potasio o fluoruro de cesio; alcóxidos de metales tales como etóxido de sodio o t-butóxido de sodio; acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio o acetato de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina . Una base preferida es carbonato de sodio . La base anteriormente mencionada puede utilizarse en una cantidad de 1 a 100 veces, y de preferencia 1 a 20 veces el equivalente molar del compuesto (A-l) . El tipo de aditivo utilizado no esta limitado particularmente siempre que se pueda obtener como compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Ejemplos específicos de un aditivo pueden incluir cloruro de litio, cloruro de sodio, bromuro de litio, bromuro de sodio y bromuro de tetrabutilamonio . El aditivo anteriormente mencionado puede utilizarse en una cantidad de 1 a 100 veces, y de preferencia 1 a 10 veces el equivalente molar del compuesto (A-l) . La temperatura de reacción no se limita particularmente. En general esta entre -30°C a 180°C, y de preferencia entre 0°C y 100°C. El tiempo de reacción no se limita particularmente.

En general esta entre 0.5 y 200 horas, y de preferencia entre 1 y 100 horas. Cuando la reacción se lleva a cabo bajo la atmósfera de un gas inerte, el tipo de este gas inerte no se limita particularmente a menos que inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos específicos pueden incluir argón y nitrógeno . <Etapa 2> La presente etapa es una etapa que permite el compuesto (A-2) reaccione con metilamina en un solvente inerte, para obtener el compuesto (A-3) . La metilamina anteriormente mencionada puede utilizarse en una cantidad de 1 a 200 veces, y de preferencia 1 a 40 veces el equivalente molar del compuesto (A-2) . El tipo de un solvente utilizado no se limita particularmente, siempre que disuelva sustancias de partida en una cierta proporción y no inhiba la reacción en la presente etapa. Ejemplos de un solvente pueden incluir: hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno, o xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, o dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, o etilen glicol; agua; y una mezcla de estos solventes. Ejemplos preferidos son isopropanol y tetrahidrofurano . El método de agregar metilamina utilizada no se limita particularmente siempre que pueda obtenerse un compuesto de interés y no se generen sub-productos no separables. Por ejemplo, puede agregarse metilamina en la forma de un gas una solución tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o agua, o una sal tal como un hidrocloruro . De preferencia se agrega metilamina como una solución de metanol . La temperatura de reacción no se limita particularmente. En general esta entre -30°C y 180°C, y de preferencia entre 0°C y 150°C. El tiempo de reacción no se limita particularmente. En general esta entre 0.5 y 200 horas, y de preferencia entre 1 y 100 horas. En la presente etapa, en general, un reactor herméticamente sellado que es resistente a presión, se utiliza, tal como un reactor de acero inoxidable. Los cristales del compuesto (I) de la presente invención pueden producirse en forma estable en una escala industrial, al producir el compuesto (I), disolver el compuesto anterior al calentar en un solvente específico y después enfriar la solución obtenida bajo agitación por cristalización o re-cristalización del compuesto obtenido. Ej emplos El compuesto de la presente invención puede producirse por los métodos descritos en los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan solo para propósitos ilustrativos. Ejemplos específicos como se describe a continuación no se pretende que limiten el alcance de la invención en cualquier caso. Además, diversas modificaciones también pueden realizarse entre el alcance de la presente invención. Compuestos a los cuales se agregan nombres de publicaciones o semejantes se produjeron de acuerdo con las publicaciones o semejantes. Ejemplo de producción 1 Síntesis de 3 - (2 -cloro- 6 , 7 -dimetoxi-quinazolin-4 -il ) fenilamina Veinticinco gramos de 2 , 4 -dicloro- 6 , 7 -dimetoxiquinazolina se suspenden en 2.25 L de una solución mixta que contiene tolueno: tetrahidrofurano : una solución de carbonato de sodio 2 N = 1:1:1. A la mezcla de reacción se agregan 21.5 g de 1/2 sulfato de ácido 3-aminofenil borónico y la mezcla se desgasifica, la atmósfera en el recipiente de reacción se reemplaza con nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregan 2.23 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , seguido por agitación a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Dieciocho horas después de inicio de la reacción, 1.2 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregan a la mezcla de reacción y la agitación se continua. Treinta horas después, 1.2 g de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregan a la mezcla de reacción y se continua además la reacción. Cuarenta y ocho horas después de inicio de la reacción, se enfría la mezcla de reacción y después se transfiere en un embudo de separación, para separar una capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lava con 300 mL de salmuera, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retira al pasarlo a través de 250 g de gel de sílice. La gel de sílice se lava con 1.5 L de etil acetato y las capas orgánicas obtenidas se combinan y concentran a sequedad. El residuo se tritura con 200 mL de etil acetato y el sólido obtenido se filtra. El sólido se lava con 100 mL de dietil éter, y 200 mL de una solución mixta que consiste de n-heptano: etil acetato = 1:1, y seca bajo aeración para dar 28.2 g de un producto de interés. Rendimiento: 92.5% 'H-RMN (DMS0-ds) d (ppm) : 3.86 (3H, s), 4.01 (3H, s) , 5.40 (2H, br) , 6.79 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz) , 6.93 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.02 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 7.24 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.41 (1H, s) , 7.43 (1H, s) .

Ejemplo de producción 2 Síntesis de [4 - (3 -aminofenil ) - 6 , 7-dimetoxiquinazolin-2 il] metilamina Catorce gramos de 3 - (2 -cloro- 6 , 7 -dimetoxiquinazolin-4 - il) fenilamina se suspenden en 135 mL de una solución mixta que consiste de tetrahidrofurano : isopropanol = 2:1. A la mezcla de reacción se agregan 89 mL de una solución de metilamina en metanol, y la mezcla de reacción se agita en un reactor de tubo sellado resistente a presión a 130°C por 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se deja que enfríe a temperatura ambiente, se diluye con 300 mL de etil acetato y después lava con 300 mL de agua. Una capa de agua se extrae con 100 mL de etil acetato y la capa orgánica combinada se lava con 100 mL de salmuera. La capa orgánica se separa y después seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retira por filtración, la capa orgánica se concentra a sequedad y el resultante se tritura con un solvente mixto que consiste de etil acetato: tetrahidrofurano = 3:1. El sólido obtenido se filtra y el filtrado después se lava con etil acetato, y seca bajo aeración para dar 10 g de un producto de interés. El filtrado se absorbe en una columna de gel de sílice de 50 g, y después eluye con una solución mixta que consiste de etil acetato: metanol = 9:1, y el eluyente se concentra a sequedad. El residuo se tritura con etil acetato y el sólido obtenido después se filtra. El sólido se lava con dietil éter, y seca bajo aeración para dar 1.4 g de un producto de interés, Rendimiento total: 82.9% 'H-RMN. (CDC13) d (ppm) : 3.12 (3H, d, J = 5.2 Hz) , 3.80 (2H, brs) , 3.82 (3H, s) , 4.03 (3H, s) , 5.30 (lH,br), 6.83 (1H9 dd, J = 1.6, 8.0 Hz) , 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 7.04 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.15 (1H9 s), 7.30 (1H9 t, J = 8.0 Hz) . Ejemplo de producción 3 Método alterno para síntesis de 3 - (2 -cloro- 6 , 7 -dimetoxiquinazolin-4 - il ) fenilamina (ejemplo de producción 1) A 634 g de carbonato de sodio (5.98 moles) se agrega 2.91 kg de agua bajo atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación para disolución. A la solución se agregan 3.0 L de tetrahidrofurano , 431 g de monohidrato de ácido 3-aminofenil borónico (2.78 moles), 30.4 g de trifenilfosfina (0.116 mol) y 26.0 g de dicloropaladio (0.116 mol) en este orden. A la mezcla se agrega por gotas a una solución de 2,4-dicloro-6 , 7-dimetoxiquinazolina (600 g; 2.32 moles) en tetrahidrofurano (12.0 L) durante 2 horas mientras que se agita a 60 grados C, seguido por agitación a la misma temperatura por 16 horas. A la mezcla se agregan 3.0 kg de una solución de cloruro de sodio al 5% y 12.0 L de tetrahidrofurano en este orden, y la mezcla se agita a 50 grados C por 1 hora y deja que enfríe a 25 grados. La mezcla se filtra a través de celite para retirar la materia insoluble, y el filtrado se transfiere a un embudo de separación y la capa orgánica se separa. A la capa orgánica separada se agregan 150 g de sulfato de magnesio anhidro y 60.0 g de carbón activado y la mezcla se agita a 50 grados C por 1 hora y deja que enfríe a 25 grados. La mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar el material insoluble, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Al residuo se agrega 6.0 L de agua, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora, y los cristales precipitados se recolectan por filtración. Los cristales recolectados se secaron a 50 grados C bajo presión reducida •para dar 730 g de un producto de interés. Rendimiento .·· 62.1% Ejemplo de Producción 4 Método alterno para síntesis de [4 - (3 -aminofenil ) - 6 , 7-dimetoxiquinazolin-2-il3 metilamina (ejemplo de producción 2) Doscientos gramos de 3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) fenilamina cruda (contenida 124 g; 0.394 mol) se suspenden en una solución mixta que consiste de 1.2L de tetrahidrofurano y 0.6 L de isopropanol. A la mezcla se agrega 1.2 L de una solución metilamina en metanol, y la mezcla se agita en una autoclave de SUS a 90 grados C por 15 horas. La mezcla de reacción se deja que enfríe a 25 grados C, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se agrega 1.0 L de agua y 4.0 L de cloroformo, y la mezcla se agita a 50 grados C por 0.5 horas y deja que enfríe a 25 grados C. La mezcla se filtra a través de celite para retirar la materia insoluble, y el filtrado se transfiere al embudo de separación y la capa orgánica se separa. A la capa orgánica separada se agregan 50.0 g de sulfato de magnesio anhidro y 20.0 g de carbón activado, y la mezcla se agita a 50 grados C por 1 hora y deja que enfríe a 25 grados C. La mezcla de reacción se filtra a través de celite para retirar el material insoluble, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se agrega en 904 mL de cloroformo, y la mezcla se agita a 50 grados C por 1 hora y agita durante la noche después de apagar el calentador. Después la mezcla se agita en un baño de hielo por 2 horas y cristales precipitados se recolectan por filtración. Los cristales recolectados se secan a 50 grados C bajo presión reducida para dar 76.3 g de un producto de interés. Rendimiento: 38.7% Ejemplo 1 Síntesis de ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico A una a solución de 16.8 g de [4 - (3 -aminofenil ) - 6 , 7-dimetoxiquinazolin-2 - il ] metilamina y 8.6 g de piridina disuelta en 300 mL de tetrahidrofurano se agregan de 11.8 g metil éster de ácido 4 -clorocarbonilbenzoico a temperatura ambiente, seguida por agitación por 24 horas. A la mezcla de reacción se agrega 100 mL de dimetil sulfóxido, la mezcla se divide entre un solvente mixto que consiste de 2,000 mL de etil acetato y 1,000 mL de tetrahidrofurano, y 1,000 mL de solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada, y la capa organiza de separad. La capa de agua además se extrae con un solvente mixto que consiste de 500 mL de etil acetato y 500 mL de tetrahidrofurano . La capa orgánica combinada después se lava con 1,000 mL de una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada y 1,000 mL de salmuera en este orden, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se retira por filtración con 100 g de un cojín de gel de sílice básico, seguido por un buen lavado 2,000 mL de etil acetato. El eluyente combinado se concentra bajo presión reducida, y el producto crudo obtenido se suspende y tritura en un solvente mixto que consiste de 100 mL de tetrahidrofurano y 500 mL de dietil éter. Los cristales precipitados se recolectan por filtración, lavan dos veces con 100 mL de dietil éter, y secan bajo aeración a 50 grados C por 5 horas para dar 13.8 de los cristales del compuesto titular (rendimiento: 53.2%) . XH-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 2.88 (3H, d, J = 4.4 Hz) , 3.74 (3H, s) , 3.89 (3H, s) , 3.92 (3H, s) , 6.99 (1H, s) , 7.00 (1H, brs) , 7.17 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.87 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.08 (4H, s) , 8.20 (1H, brs), 10.61 (1H, s) . Ejemplo 2 Síntesis de hidrocloruro de ácido N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico A una solución de 2.5 g de ácido metil N-[3-(6,7-dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico disuelto en un solvente a mixto que consiste de 50 mL de tetrahidrofurano y 25 mL de metanol , se agrega 11.3 mL de una solución de hidróxido de sodio 5 N, seguido por agitación a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se ajusta para ser acídica por adición de ácido clorhídrico 5 N y el sólido obtenido después se filtra, lava con 10 mL de agua y 20 mL de éter, y seca bajo aeración para dar 2.5 g de un producto de interés. Rendimiento: 95.3%. 'H-RMN (D SO-d6) d (ppm) : 3.05 (3H, brs), 3.82 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 7.32 (1H, s) , 7.54(1H, brd, J=8.0Hz) , 7.55 (1H, brs), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.06 (4H, s) , 8.35 (1H, brs), 10.71 (1H, s). Ejemplo 3 Síntesis de N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il) fenil] - 1 ,?' -dimetiltereftalamida A una solución de 100 mg de hidrocloruro de ácido N- [3- (6, 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico disuelto en 2 mL de dimetilformamida , se agregan 60 mg de WSC, 41 mg de 1 -hidroxibenzotriazol , 42 µ L de trietilamina, y 10 mg de 4 -dimetilaminopiridina , seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregan 200 µ L de una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano, seguido por agitación a temperatura ambiente, por 15 horas. A la mezcla de reacción se agregan 2 mL de tetrahidrofurano , y la mezcla de reacción se divide después de adición de una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrae con 10 mL de etil acetato, lava con salmuera, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio anhidro se retira por filtración, y la capa orgánica se concentra a sequedad, y el residuo se tritura con una solución mixta que consiste de etil acetato : n-heptano = 1:1. El sólido obtenido se filtra, lava con dietil éter, y seca bajo aeración para dar 85 mg de un producto de interés. Rendimiento: 87%. 'H-RMN (CD3OD) d (ppm) : 3.01 (3H, s), 3.05 (3H, s) , 3.13 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 7.11 (1H, s) , 7.27 (1H, s) , 7.52 (1H, ddd, J = 1.6, 1.6, 8.0 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.58 (1H, t, J = 8.4 Hz) , 7.81 (1H, ddd, J = 1.6, 2.0, 8.0Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.4'Hz), 8.19 (1H, t, J = 2.0 Hz) . Los siguientes compuestos de los Ejemplos 4 a 10 se sintetizaron por métodos similares al Ejemplo 3, utilizando el compuesto del Ejemplo 2 como una sustancia de partida, y también utilizando el alcohol o amina correspondientes. Ejemplo 4 Síntesis de ácido etil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico XH-RMN (DMSO-d6) S (ppm) : 1.33 (3H, t, J = 7.2 HZ) , 2.84 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.74 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.00 (1H, brs) , 7.17 (1H, s) , 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.88 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.08 (4H, s) , 8.20 (1H, brs), 10.61 (1H, s) . Ejemplo 5 Síntesis de N- [3 -( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 il) fenil] -N' -metiltereftalamida O 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 2.81 (3H, d, J = 4.4 Hz) , 2.90 (3H, d, J =5.2Hz), 3.75 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 6.99 (1H, s) , 7.01 (1H, brs) , 7.18 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.89 (1H, brd, J = 8.0Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.59 (1H, br) , 10.53 (1H, s) . Ejemplo 6 Síntesis de ácido propil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) feniljtereftalámico 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.76 (2H, m) , 2.90 (3H, d, J = 5.2 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.90(1H, brd, J=8.0Hz), 8.11 (4H, s) , 8.22 (1H, brs) , 10.65 (1H, s) . Ejemplo 7 Síntesis de ácido isopropil N- [3- (6, 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico 1H-RMN (DMSO-d6) S (ppm): 1.35 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 2.90 (3H, d, J = 5.2 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 5.18 (1H, m) , 7.01 (1H, s) , 7.03 (1H, s) , 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 ( 1H, , J=8.0Hz) , 7.91 (1H, brd, J=8.0 Hz) , 8.09 (4H, s) , 8.22 (1H, brs), 10.65 (1H, s) . Ejemplo 8 Síntesis de N- [3 -( 6 , 7 -dimetox-2 -metilaminoquin-4 - il ] - ' - etiltereftalamida O "N CH, H H O ^-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.32 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.03 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.91 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.22 (1H, brs), 8.64 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 10.55 (1H, s) . Ejemplo 9 Síntesis de N- [3 -( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il) fenil] -N' -propiltereftalamida 'H-R N (DMSO-d6) d (ppm) : 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.56 (2H, m) , 2.91 (3H, d, J 4. 8 Hz) , 3.25 (2H, q, J = 6.0Hz), 3.76 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.91 (1H, brd, J = 8.0Hz), 7.98 (2H: d, J = 8.4 Hz) , 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.22 (1H, brs) , 8.62 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 10.55 (1H, s) . Ejemplo 10 Síntesis de N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] -N' - isopropiltereftalamida 1H-R N (DMSO-d6) d (ppm) : 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.91 (3H, d, J =4.8 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.12 (1H, m) , 7.01 (1H, s) , 7 .02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t , J = 8. 0 Hz) , 7.92 (1H, brd, J=8. 0Hz) , 7.98 (2H, d, J = = 8.4Hz) , 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.22 (1H, brs) , 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 10.55 (1H, s) . Ejemplo 11 Síntesis de ácido metil N- [3 - (6 , 7-dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4 -il ) fenil] isoftálico Una mezcla de solución 2.00 g (6.44 mmoles) de 3- ( 2 -cloro- 6 , 7 - dimetoxiquinazolin-4 - il ) fenilamina , 1.75 g (9.71 mmol) de monometil éster de ácido isoftálico, 2.7 mL de trietilamina , 1.00 g de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol , y 2.00 g de hidrocloruro de WSC, se suspende en 15 mL de dimetilformamida , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vacía en agua y extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con salmuera, y seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración, el residuo obtenido por destilación con solvente bajo presión reducida se somete a cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetatoheptano) . Posteriormente, un sólido precipitado con etil acetato-hexano se recolecta por filtración, y secan bajo aeración parar dar 2.65 g del compuesto titular (rendimiento: 87%) . ^"H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.92 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.17 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.26 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.56 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 10.67 (1H, s) . Ejemplo 12 Síntesis de ácido N- [3 - (6,7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico A una solución de 2.49 g (5.27 mmoles) del compuesto del Ejemplo 11 como se obtuvo anteriormente disuelta en un solvente mixto que consiste de 40 mL de tetrahidrofurano y 40 mL de etanol, se agregan 15 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutraliza con 15 mL de ácido clorhídrico 1 N, y 60 mL de agua se agregan. El sólido precipitado se recolecta por filtración, y seca bajo aire caliente para dar 3.31 g del compuesto titular. 'H-RMN (D SO-d6) d (ppm) : 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.94(3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02(1H, brs) , 7.20(1H, s) , 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.69 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.92 (1H, brd, J = 8.0Hz), 8.15 (1H, brd, J=X.OHz), 8.22 (1H, brd, J=8.0Hz), 8.23 (1H, t, J= 1.6Hz), 8.56(1H, t, J = 1.6Hz), 10.65 (lH,s). Los siguientes compuestos de los Ejemplos 13 a 19 se sintetizaron por métodos similares al Ejemplos 3, utilizando el compuesto del Ejemplo 12 anteriormente mencionado como sustancia de partida, y también utilizando el alcohol o amina correspondientes. Ejemplo 13 Síntesis de ácido etil N- [3 - (6 , 7-dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico 'H-RMN (D SO-d6) d (ppm) : 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) ( 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 4.38 (2H, q, J=7.2Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, brd, J= 8.0 HZ) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.92(1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.17 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.25 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.54 (1H, t , J = 1.6 Hz) , 10.67 (1H, s). Ejemplo 14 Síntesis de ácido propil N- [3- (6, 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] isoftálico 'H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.76 (2H, qt, J = 7.2, 6.8 Hz) , 2-91 (3H, d, J = 4.4 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 4.29 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 7.01 (1H s) , 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.72 (1H, t , J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.18 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.25 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 10.67 (1H, s) . Ejemplo 15 Síntesis de ácido isopropil N- [3- (6, 7-dimetoxi-2 metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico 'H-R N (DMSO-d6) d (ppm) : 1.36 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 5.19 (1H, septeto, J = 6.4 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.91 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.15 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.24 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.52 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 10.67 (1H, s) . Ejemplo 16 Síntesis de N- [3- (6, 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] -N' -metilisoftalamida 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 2.82 (3?, d, J = 4.4 Hz) , 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.02 Í1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.91 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.02 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.10 (1H, brd, J = 8.0Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6Hz), 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.60 (1H, brq, J = 4.8 Hz) , 10.58 (1H, s) . Ejemplo 17 Síntesis de N- [3- (6, 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] -N1 -etilisoftalamida 'H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.91 (3H, d, J = 4.4 Hz) , 3.33 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.03 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.09 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6Hz), 8.42(lH,t, J= 1.6Hz), 8.63 (1H, brt , J=5.4Hz), 10.58 (1H, s) . Ejemplo 18 Síntesis de N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il) fenil] -N ' -propilisoftalamida 'H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.56 (2H, qt, J = 7.2, 6.4 Hz) , 2.91 (3H, d, J = 4.4 Hz) , 3.25 (2H, dt, J = 6.4, 5.4 Hz) , 3-76 (3H, s), 3.93 (3H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.04 (1H, brd, J = 8.0 Hz,), 8.09 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz,), 8.62 (1H, brt , J = 5.4 Hz) , 10.59 (1H, s) . Ejemplo 19 Síntesis de N- [3 -( 6 , 7 -dimetoxi -2 -met ilaminoquinazolin-4 -il) fenil] -N' -isopropilisoftalamida 1H-R N (DMSO-d6) d (ppm) : 1.19 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 2.91 (3H, d, J =4.4Hz) , 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.13 (1H, septet, J=6.4Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.02 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J=8.0Hz), 7.62(1H, t, 8.0 Hz) , 7.93 (1H, brd, J=8.0 Hz) , 8.04 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.08 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.40 (1H, brd), 8.41 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 10.59 (1H, s) . Ejemplo 20 2 -metoxietil éster de ácido N- [3 - (6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il ) fenil] tereftalámico O Una mezcla que consiste de 55 mg (0.11 mmol) de hidrocloruro de ácido N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil] tereftalámico , 40 µ L (0.51 mmol) de 2 -metoxietanol , 47 µ L de trietilamina , 17 mg de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol , y 35 mg de hidrocloruro de WSC, se suspende en 2 mL de dimetilformamida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vacía en agua y extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con salmuera, y después seca sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido por filtración y destilación con solvente bajo presión reducida se somete a cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato-heptano) . Posteriormente, un sólido precipitado con etil acetato-hexano se recolecta por filtración, y secan bajo aeración parar dar 40 g del compuesto titular (rendimiento: 70%) . 'H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.32 (3H, s) , 3.69 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s), 4.45 (2H, m) , 7.01 (1H, s) , 7.03 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, brd, J = 7.6 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.90 (1H, brd, J = 7.6 Hz) , 8.11 (4H, s) , 8.12 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 10.65 (1H, s) . Ejemplo 21 2-metoxietil áster de ácido N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftalámico H, El compuesto titular se obtiene por un método que fue equivalente a un método similar al Ejemplo 3 utilizando el compuesto del Ejemplo 12 como una sustancia de partida y también utilizando 2 -metoxietanol . 1H-RMN (DMS0-d6) d (ppm) : 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.32 (3H, s) , 3.69 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 4.46 (2H, m) , 7.01 (1H, s) , 7.03 (1H, brs), 7.19 (1H, s) , 7.49 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz) , 8.17 (1H, dt , J = 8.0, 1.6 Hz) , 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 8.26 (1H, dt , J = 8.0, 1.6 Hz) , 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 10.68 (1H, s). Ejemplo 22 Cristales anhidros 1 de ácido metil N- [3 - (6 , 7-dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico (Ejemplo 1) A 75.28 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se agregan 9 mL de acetonitrilo, y la mezcla se calienta en un baño de aceite para disolución, y deja que enfríe a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración, y seca a 50 grados C durante la noche para dar los cristales titulares. Ejemplo 23 Cristales anhidros 2 de ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico (Ejemplo 1) A 52.93 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se agrega 12 mL de 2 -propanol, y la mezcla se calienta en un baño de aceite para disolución, y se deja que enfríe a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración, y seca a 50 grados C durante la noche para dar los cristales titulares. Ejemplo 24 Cristales hidratados 1 de ácido metil N- [3 - (6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico (Ejemplo 1) A 75.71 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se agregan 15 mL de acetona, y la mezcla se calienta en un baño de aceite para disolución, y deja que enfríe a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración, y seca a 50 grados C durante la noche para dar los cristales titulares. Ejemplo 25 Cristales hidratados 2 de ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico (Ejemplo 1) A 75.88 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se agregan 16 mL de metanol, y la mezcla se calienta en un baño de aceite para disolución, y se deja que enfríe a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración, y seca a 50 grados C durante la noche para dar los cristales titulares. Ejemplo 26 Cristales hidratados 3 de ácido metil N- [3 -( 6 , 7 -dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftálico (Ejemplo 1) A 49.90 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se agregan 2 mL de tetrahidrofurano , y la mezcla se calienta en un baño de aceite para disolución, y se deja que enfríe a temperatura ambiente. Posteriormente, 10 mL de agua se agregan adicionalmente a la mezcla, que se deja que repose. El precipitado se recolecta por filtración, y seca a 50 grados C durante la noche para dar los cristales titulares. Ejemplo 27 Ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il) fenil] tereftalámico amorfo (Ejemplo 1) A 36.49 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se agregan 12 mL de dimetil sulfóxido para disolver el compuesto. Posteriormente, adicionalmente 10 mL de agua se agregan a la mezcla, que se deja que repose. El precipitado se recolecta por filtración, y seca a 50 grados C durante la noche para dar la sustancia amorfa titular. Ejemplo 28 Método alterno para producir cristales anhidros 1 de ácido metil N- [3- (6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 -il) fenil] tereftalámico (Ejemplo 1) Una suspensión que consiste de 10.00 g (55.51 mmoles) de monometil tereftalato y 90 mL de 1,2-dimetoxiethane se agita, mientras que se enfría en un baño frío a 10 grados C. A la suspensión se agregan 2.0 mL de N,N-dimetilfomamida y 6.61 g (52.75 mmoles) de cloruro de tionilo en este orden. La suspensión se agita bajo calentamiento a 60 grados C - 65 grados C por 1 hora, y deja que enfríe. Posteriormente, la suspensión se agita adicionalmente mientras que se enfría en un baño de hielo. Subsecuentemente, 6.83 g (52.82 mmoles) de diisopropiletilamina se agregan por gotas a la mezcla. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Treinta minutos después de que la temperatura interna alcanzo 20 grados C, se terminó la agitación. La mezcla de reacción se colocó en una redoma de 200-mL, seguido por medición para dar 109.49 g de una solución mixta que consiste de [cloruro de monometil tereftalato /diisopropiletilamina] (el contenido de monometil teredtalato cloruro: 8.89 g) como una solución ligeramente bronceada . Subsecuentemente, una suspensión que consiste de 9.50 g (30.00 mmoles) de [4- (3 -aminofenil ) -6 , 7-dimetoxiquinazolin-2 -il] metilamina y 380 mL de tetrahidrofurano se agitó, mientras que se enfrío a 0 grados C. A la suspensión se agregan por gotas durante 1 hora, 80.71 de la solución mixta que consiste de [monometil tereftalato cloruro/diisopropiletilamina] (el contenido de monometil tereftalato cloruro: 6.55 g; 33.00 mmoles) . La mezcla después se agita a 0 grados C por 11 horas. Posteriormente, 190 mL de etil acetato se agrega a la mezcla de reacción mientras que enfria a 0 grados C, y 380 g de una solución de hidrógenocarbonato de sodio al 5% después se agregan por gotas. La mezcla de reacción se transfiere en un embudo de separación, y 190 mL de etil acetato se agregan. Después de extracción, la capa orgánica se separa y lava con 190 g de una solución de cloruro de sodio al 5% y 190 mL de agua (dos veces) en este orden. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida a 40 grados C. Al residuo se agregan 143 mL de metanol, y la mezcla se agita mientras que se calienta a 40 grados C. Treinta y tres minutos después de inicio de agitación, la temperatura de un baño de aceite se ajusta a 75 grados C. Posteriormente, 30 minutos después que la temperatura interna ha excedido 60 grados C, la temperatura de baño de aceite se ajusta a 50 grados C.o Cuando la temperatura interna se disminuye 55 grados C, 143 mL de 2-propanol se agregan por gotas. Subsecuentemente, la temperatura interna se enfría gradualmente a 27.3 grados C, y la mezcla después se agita a 20 grados C por 17 horas. Los cristales precipitados se someten a filtración al vacío, y el resultante se lavan con una solución mixta que consiste de 04.3 mL de metanol y 14.3 mL de 2 -propanol. El resultante se aspira con una línea de vacío por 10 minutos para desprender licor, para dar por resultado 15.72 g de un producto crudo de interés (cuerpo húmedo; el contenido de un producto de interés: 13.31 g) como cristales amarillo pálido (rendimiento: 93.9%). Una suspensión que consiste de 15.48 g de un producto crudo de interés (cuerpo húmedo) (el contenido de un producto de interés: 13.11 g; 27.00 mmoles) y 40 mL de dimetil sulfóxido, se agita bajo calentamiento a 60 grados C, y los cristales se disuelven. La solución obtenida se somete a filtración de clarificación, y lava con 10 mL de dimetil sulfóxido. El filtrado se transfiere en un recipiente de vidrio con tres cuellos de 1,000-mL de capacidad, que previamente se calentó con una chaqueta agua caliente a 60 grados C, y el residuo se lava con 10 mL de dimetil sulfóxido. La mezcla después se agita con calentamiento a 60 grados C. Posteriormente, 119 mL de 2 -propanol se agregan por gota a esta solución, y 49.3 mg de cristales siembra del producto de interés se colocan en la mezcla. Posteriormente, 60 mL de 2 -propanol se agregan adicionalmente por gotas a la mezcla. Esta suspensión se agita a 60 grados C por 2 horas, la temperatura de la chaqueta se ajusta a 80 grados C, y la suspensión se agita continuamente bajo calentamiento por 16.5 horas. Subsecuentemente, 120 mL de 2 -propanol se agregan por gotas a la suspensión, y 3 horas después, 362 mL de 2-propanol se agregan adicionalmente. Posteriormente, la mezcla se enfría gradualmente a 20 grados C (10 grados C/h) , y después se agita a la misma temperatura. 59.5 horas después, los cristales precipitados se recolectan por filtración y los cristales se lavaron con una solución mixta que consiste de 2.6 mL de dimetil sulfóxido y 24 mL de 2 -propanol. Los cristales además se lavaron con 40 mL de 2 -propanol, y después se aspiraron con una línea de vacío para desprender licores. Los cristales obtenidos se secan bajo presión reducida para dar por resultado 9.84 g de un producto de interés como cristales amarillos (rendimiento: 73.7%). A fin de confirmar el efecto del compuesto de la presente invención como un agente antiprurítico, los presentes inventores han realizado la siguiente prueba.

Ejemplos de prueba 1 Evaluación de compuestos en un modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona . <Método de prueba> Como animales de prueba, ratones hembra NC/Nga de cinco semanas de edad comercialmente disponibles (Japan SLC, Inc. y CRJ Inc.) fueron empleados. Para aclimatado, los ratones pasaron un periodo de cría preeliminar de 7 días. Posteriormente, solo animales, en donde no se encuentran cambios en un estado general y el peso corporal se incrementa en forma favorable, se utilizaron para la prueba. (1) Sensibilización e inducción La sensibilización se llevó a cabo al aplicar una vez 20 µ 1 de una solución de acetona (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) que contiene 4 -etoximetileno-2 - fenil -2 -oxazolina-50 al 0.5% (a continuación abreviado como "oxazolona"; Sigma) a cada uno de las aurículas o pabellones de las orejas izquierda y derecha de ratones de seis semanas de edad, que pasaron un periodo de aclimatado. Se llevó a cabo inducción al aplicar 10 µ 1 de oxazolona al 0.3%, a la aurícula izquierda de cada ratón, 3 veces en total a intervalos de 2-3 días desde el quinto día después de sensibilización. (2) Medición de comportamiento de rascado Para evaluación objetiva, el comportamiento de rascado de cada ratón, se midió automáticamente utilizando un dispositivo Micro Act (Neuroscience , Inc.) . Una pieza de magneto (diámetro: 1 mm; longitud: 3 mm; Neuroscience) se inserta en la piel de la pata trasera izquierda de cada ratón anestesiado con dietil éter (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) al día antes de la medición a más tardar. Inmediatamente después, el comportamiento del rascado se induce al aplicar oxazolona, los ratones se transfirieron en una cámara (diámetro: 11 cm; altura: 18 cm) con una bobina. Posteriormente, corriente eléctrica inducida por movimiento del magneto insertado en la. pata del ratón, se mide por un cierto periodo de tiempo. Una onda característica que refleja este comportamiento de rascado se detecta por el dispositivo Micro Act, y la frecuencia de apariencia de la forma de onda detectada se cuenta como un número de comportamientos de rascado . (3) Evaluación de sustancias de prueba Preparación de sustancias de prueba: los compuestos de los ejemplos 1, 4, 5, 7, 14, 20 y 21 se prepararon, de manera tal que tuvieron una concentración de 0.1-0.3% con base en la concentración de un solvente mixto (acetona: etanol = 1 : 1 ) . Con respecto a los grupos de sustancias de prueba, los siguientes 5 grupos se determinaron: (1) grupo normal -grupo de aplicación de solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1); (2) grupo de control-un grupo de aplicación de solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1) ; (3) un compuesto del grupo aplicación del ejemplo 1; (4) un compuesto del grupo de aplicación del ejemplo 4; y (5) un compuesto del grupo de aplicación del ejemplo 5. Además, se determinaron los siguientes cinco grupos: (1) grupo normal -un grupo de aplicación de solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1); (2) grupo de control -grupo de aplicación de solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1) ; (3) un compuesto del grupo de aplicación del ejemplo 7; (4) un compuesto del grupo de aplicación del ejemplo 14; y (5) un compuesto del grupo de aplicación del ejemplo 21. Además, los siguientes 3 grupos se determinaron: (1) grupo normal -grupo de aplicación del solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1); (2) grupo de control -grupo de aplicación de solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1); y (3) un compuesto del grupo de aplicación del ejemplo 20. Los ratones se dividieron en cada grupo, de manera tal que el número de comportamientos de rascado se volvió uniforme, con base en el número de comportamientos de rascado tenidos durante la segunda inducción. Evaluación de sustancia de prueba: diez microlitros de una sustancia de prueba (solo el solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1) se aplican al grupo normal y al grupo de control) se administró en una hora antes de la tercera aplicación de oxazolona. Evaluación de sustancia de prueba se llevó a cabo como utilizando como indicador, el número de comportamientos de rascado que se obtienen durante dos horas después de inducción debido a la tercer aplicación de oxazolona (el solvente mixto (acetona: etanol = 1: 1) se aplica al grupo normal) . Además, se llevó a cabo otra evaluación con base en síntoma cutáneo. Es decir, con respecto a los hallazgos de los comportamientos de rascado que se obtienen antes de la tercera aplicación de oxazolona y un día o cuatro días después de aplicación, es decir con respecto a cada uno de los ítems de (1) abrasión y (2) sangrado/erosión, se llevaron a cabo 4 etapas de calificación en el intervalo de 0 a 3 (0: sin síntomas; 1: ligero; 2: moderado; y 3: serio) . De esta manera, utilizando la diferencia en calificaciones que se obtienen antes y después de inducción con oxazolona como un indicador, se evalúa el comportamiento de rascado. Esta calificación se llevó a cabo para todo ítem y la calificación total se definió como la calificación de cada individuo. <Resultados de prueba> (1) Los resultados de medición respecto al número de comportamientos de rascados se ilustra en las Figuras 1, 9 y 12 (grupo normal: n = 11; los otros grupos: n = 17 en la figura 1; cada grupo: n = 10 en las Figuras 9 y 12) . (2) Los resultados de medición respecto a síntomas cutáneos, se ilustran en las Figuras 2, 10, 11, 13 y 14.

Las Figuras 2, 10 y 13 son gráficas realizadas con base en el valor que se obtiene al sustraer la calificación que se obtiene antes de administración de la calificación obtenida un día después de la administración y las Figuras 11 y 14 son gráficas realizadas con base en el valor obtenido al sustraer la calificación obtenida antes de administración de la calificación obtenida cuatro días después de administración (grupo normal: n = 11; los otros grupos: n = 17 en la figura 2; grupo normal: n = 8; los otros grupos: n = 9 en las Figuras 10 y 11; cada grupo: n = 8 en las Figuras 13 y 14) ... De estos resultados, se encontró que los compuestos de la presente invención suprimen el comportamiento de rascado y también suprimen el deterioro en síntomas cutáneos provocados por el comportamiento de rascado, de esta manera tienen un efecto antiprurítico excelente. Ejemplo de prueba 2 Experimento para evaluar potencia de inducción de droga que metaboliza enzima (CYP) , utilizando hepatocitos humanos crioconservados <Operaciones de prueba> Hepatocitos humanos crioconservados (XenoTeck) se descongelaron rápidamente a 37°C, y se obtuvieron células viables utilizando el equipo de aislamiento de hepatocitos (Hepatocites Isolation Kit) (Nosan Corporation) . Después de que las células preparadas se diluyeron con medio de Williams E enfriado con hielo (10% FBS , +PSG) para dar una concentración de 5 x 105 de células viables /mL, las células se sembraron en una placa revestida con colágeno de 48 pozos (BD Biosciences) a una concentración de 1 x 105 células/cm2 y cultivaron a 37°C en C02 al 5% por 24 horas. Después, el medio se reemplazó con Hepato-STIM (marca registrada: BD Biosciences) (+EGF, PSG, -FBS) , y las células además se cultivaron a 37°C en C02 al 5% por 24 horas. Hepato-STIM ( -+EGF, PSG, -FBS) se utiliza como un medio de cultivo y las células se incubaron con medio de cultivo que contiene el compuesto de prueba, ß -naftflavona (a continuación abreviado como ß -NF , SIGMA) utilizada como un control positivo de CYP1A humano o rifampicina (a continuación abreviado como Rif, Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) utilizada como un control positivo de CYP3A4 a 37°C en C02 al 5% por aproximadamente 48 horas. El medio de cultivo que contiene el compuesto de prueba, ?-NF o Rif se reemplaza cada 24 horas. El compuesto de prueba /?-NF y Rif cada uno se disuelven en dimetil sulfóxido (DMSO: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y el medio de cultivo que contiene el compuesto de prueba (concentraciones finales; 1, 3 y 10 pM) , /?-NF (concentración final; 10 µ?) o Rif (concentración final; 10 µ?) se prepara al agregarlos a un Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS), respectivamente. Concentración final de DMSO se ajusta a 0.1%, y el medio de cultivo que contiene DMSO al 0.1% se utiliza para control. Después de terminar el tratamiento, las células se lavaron con PBS una vez, y el ARN total se purifica utilizado el equipo de purificación ARN total (Total RNA Purification Kit) (Applied Biosistems) . El ARN total purificado se somete a reacción de transcripción inversa utilizando los reactivos de transcripción inversa TaqMan (Applied Biosistems) para sintetizar ADNc, en donde oligo dT se utiliza como cebador. La reacción se lleva a cabo utilizando el sistema Gene Amp PCR 9700 a 25°C por 10 minutos, seguido por a 48°C por 60 minutos. Después, transcriptasa inversa se desactiva a 95°C por 10 minutos. Los niveles de ARNm para CYP1A1 y GAPDH se cuantificaron utilizando el equipo de reactivos SYBR Green PCR Core Reagents Kit (Applied Biosistems) , y para CYP1A2 y de CYP3A4 se midieron utilizando Taqman PCR Core Reagents Kit (Applied Biosistems) y el sistema de detección de secuencias ABI Prism 7900 (Sequence Detection Sistem) (Applied Biosistems) . Secuencias cebadoras y condiciones PCR utilizadas para cuantificación de cada ARNm se ilustran en las tablas 1 y 2, respectivamente . Secuencias cebadoras [Tabla 1] Objetivo Nombre Secuencia CIP1A1 hCIPlAl_Fl tggtctcccttctctacactcttgt (SEQ ID NO: 1) hCIPlAl_Rl attttccctattacattaaatcaatggttct (SEQ ID NO: 1) CIP1A2 hCIPlA2_F_EJCP gttcctgcagaaaacagtcca (SEQ ID NO: 3) hCIPlA2_R_EJCP ctgtgcttgaacagggcac (SEQ ID NO: 4) hCIPlA2_probe_EJCP agcactatcaggactttgacaagaacagtgtct (SEQ ID NO:5) CYP3A4 hCYP3A4_F_m gcaggaggaaattgatgcagtt (SEQ ID NO: 6) hCYP3A4_R_x gtcaagatactccatctgtagcacagt (SEQ ID hCYP3A4_probe_m NO: 7 ) Acccaataaggcaccacccacctatga (SEQ ID NO: 8) GAPDH hGAPDH_F gaaggtgaaggtcggagtc (SEQ ID NO: 9) hGAPDH_R gaagatggtgatgggatttc (SEQ ID NO: 10) Condiciones PRC [TABLA 2] * un ciclo que consiste de desnaturalizado, alineado y reacción de elongación, se repitió 50 veces. <Cálculo de habilidad para inducir CYP> La habilidad de un compuesto de prueba para inducir CYP1A1 se calcula como sigue: La habilidad de un compuesto de prueba para inducir CYP1A1 (%)=([ (cantidad de ARNm de CYP1A1 en células tratadas con el compuesto de prueba) / (cantidad de ARNm de GAPDH en células tratadas con el compuesto de prueba) ]/[ (cantidad de ARNm de CYP1A1 en células de control) / (cantidad de ARNm de GAPDH en células de control) ]-l{/{ [ (cantidad de ARNm. de CYP1A1 en células tratadas .con control positivo) / (cantidad de ARNm de GAPDH en células tratadas de control positivo) ] / [ (cantidad de ARNm de CYP1A1 en células de control) / (cantidad de ARNm de GAPDH en células de control)] - l} x 100. La capacidad para inducir CYPIA2 o CYP3A4 se calcula en la misma forma descrita anteriormente. <Resultados de prueba> Los resultados respecto a los compuestos de los ejemplos 1, 4, 5, 7, 14, 16, 20, y 21 se ilustran en la tabla 3. Como un ejemplo comparativo, el compuesto descrito como ejemplo 1 en W099/37622 (4- (3- benzoilaminofenil ) - 6 , 7 -dimetoxi-2-metilaminaquinalozina) se utilizó. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención no muestran potencia de inducción en CYPs, mientras que la potencia de inducción en CYPs se observa en ejemplo comparativo. [Tabla 3] Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales y sustancia amorfa obtenidos en los ejemplos 22 a 27, se midieron. Esta medición se llevó a cabo de acuerdo con el método de medición de difracción de rayos X en polvo descrito en pruebas generales PYG en la Farmacopea Japonesa, bajo las siguientes condiciones. (Aparato) Sistema Rigaku X-ray DTA : RINT-2000 (fabricado por Rigaku Corporation) (Método de operación) Una muestra se molió en un mortero de ágata y después se muestreo en un tablero de cobre. Posteriormente, se llevó a cabo medición bajo las siguientes condiciones. Rayos X empleados: rayos CuKalfa Voltaje de tubo: 40 kV Corriente de tubo: 200 mA Ranura divergente: 1/2 grados Ranura de recepción: 0.3 mm Ranura de dispersión: 1/2 grados Velocidad de dispersión: 2°/min Etapa de exploración: 0.02 grados Intervalo de exploración (2T) : 5 a 40 grados Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales y sustancia amorfa obtenidos en los ejemplos 22 a 27 se ilustran en las Figuras 3 a 8. Además, los picos característicos de los ángulos de difracción (2T) se resumen en la tabla 4. [Tabla 4] Ej emplo Angulo de difracción (2 T) 22 8 .2° , 16.5° , 24.5° 23 9 • 4° , 16.8° , 23.3° 24 8 • 6° , 9.1° , 23.2° 25 7 • 0° , 10.4° , 12.6° 26 5 • 4° , 10.9° , 11.9° Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona un agente útil para picazón o comezón provocada por enfermedad atópica o semej antes .

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I), su sal o su hidrato: en donde R representa hidroxilo, C1_6 alcoxi opcionalmente sustituido con 01-6 alcoxi, o amino opcionalmente sustituido con alquilo.
2. 2. El compuesto, su sal o su hidrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R-C(=0)-, en donde R representa hidroxilo, C1_6 alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, o amino opcionalmente sustituido con alquilo, se une en la posición meta o para.
3. 3. El compuesto, su sal o su hidrato de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R representa hidroxilo, alcoxi opcionalmente sustituido con alcoxi C-L.j, o amino opcionalmente sustituido con alquilo
4. 4. El compuesto, su sal o su hidrato de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R representa hidroxilo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, metoxietoxi , amino, metilamino, dimetilamino , etilamino o dietilamino .
5. 5. Ácido metil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilamino-quinazolin-4 - il ) fenil ] tereftalámico , su sal, o su hidrato; ácido etil N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil ] tereftalámico , su sal, o su hidrato; N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) -fenil ] -N 1 -metiltereftalamida , su sal, o su hidrato; ácido isopropil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -met.ilaminoquinazolin- 4 - il ) fenil] tereftalámico, su sal o su hidrato ; ácido isopropil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico, su sal o su hidrato; 2-metoxietil éster de ácido N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico , su sal o su hidrato; o 2-metoxietil éster de ácido N- [3- (6 , 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftalámico, su sal, o su hidrato .
6. 6. Ácido metil N- [3 - (6 , 7-dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato .
7. 7. Ácido etil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 - metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal o su hidrato .
8. 8. N- [3- (6, 7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il ) fenil] -N ' - metiltereftalamida, su sal, o su hidrato.
9. 9. Ácido isopropil N- [3 - (6,7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] tereftalámico, su sal, o su hidrato .
10. 10. Ácido isopropil N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftálico, su sal, o su hidrato.
11. 11. 2-metoxietil éster de ácido N- [3 - ( 6 , 7 -dimetoxi -2 -metilaminoquinazolin-4 - il ) fenil ] tereftalámico, su sal, o su hidrato .
12. 12. 2-metoxietil éster de ácido N- [3 - (6 , 7-dimetoxi-2 -metilaminoquinazolin-4-il) fenil] isoftalámico, su sal, o su hidrato .
13. 13. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. 14. Un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. 15. El agente antiprurítico de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad atópica es dermatitis atópica.
16. 16. Un agente antiprurítico para picazón en el que una droga esteroide y/o un agente anti -histamina no son efectivos, que comprende como ingrediente activo, el compuesto, su sal, o su hidrato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
17. 17. El agente antiprurítico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la forma de dosis es una preparación externa.