JP5102230B2 - メチルｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体または塩 - Google Patents
メチルｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体または塩 Download PDFInfo
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Description
本発明は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体、塩および塩の水和物に関する。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害作用を有する化合物は、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の治療に有用であると期待されている。例えば、特許文献１には、ＰＤＥ４阻害作用を有する化合物として下記の構造式を有する化合物が開示されている。
さらに、特許文献２には、ＰＤＥ４阻害作用を有する、特許文献１記載の化合物がアレルギー性疾患の治療に有用であるとの記載がなされている。
本発明者らは、特許文献１に記載の化合物よりも優れたＰＤＥ４阻害剤としてメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド等を見出した。本発明の目的は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体および塩を提供することにある。
本発明者らは、鋭意努力の結果、本発明を見出した。
すなわち、本発明は、以下の＜１＞〜＜１３＞を提供する。
＜１＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドまたはその水和物の結晶。
＜２＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．２°、１６．５°および／または２４．５°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
＜３＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．４°、１６．８°および／または２３．３°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
＜４＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．１°および／または２３．２°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
＜５＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ７．０°、１０．４°および／または１２．６°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
＜６＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ５．４°、１０．９°および／または１１．９°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
＜７＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの非晶質。
＜８＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの塩またはその水和物。
＜９＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの無機酸塩またはその水和物。
＜１０＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの有機酸塩またはその水和物。
＜１１＞ 無機酸塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である＜９＞に記載のメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド無機酸塩またはその水和物。
＜１２＞ 有機酸塩がメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である＜１０＞に記載のメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド有機酸塩またはその水和物。
＜１３＞ １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４６．１９ｐｐｍ、約１０２．７８ｐｐｍおよび／または約２７．４７ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
すなわち、本発明は、以下の＜１＞〜＜１３＞を提供する。
＜１＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドまたはその水和物の結晶。
＜２＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．２°、１６．５°および／または２４．５°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
＜３＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．４°、１６．８°および／または２３．３°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
＜４＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．１°および／または２３．２°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
＜５＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ７．０°、１０．４°および／または１２．６°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
＜６＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ５．４°、１０．９°および／または１１．９°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
＜７＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの非晶質。
＜８＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの塩またはその水和物。
＜９＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの無機酸塩またはその水和物。
＜１０＞ メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの有機酸塩またはその水和物。
＜１１＞ 無機酸塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である＜９＞に記載のメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド無機酸塩またはその水和物。
＜１２＞ 有機酸塩がメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である＜１０＞に記載のメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド有機酸塩またはその水和物。
＜１３＞ １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４６．１９ｐｐｍ、約１０２．７８ｐｐｍおよび／または約２７．４７ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
本発明に係る、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶、非晶質体、塩および塩の水和物は、ＰＤＥ４阻害作用を有し、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の治療に有用である。
以下に本発明の内容について詳細に説明する。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの第１の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．２°、１６．５°および／または２４．５°に回折ピークを有する。当該結晶は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４６．１９ｐｐｍ、約１０２．７８ｐｐｍおよび／または約２７．４７ｐｐｍにピークを有する。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの第２の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．４°、１６．８°および／または２３．３°に回折ピークを有する。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第１の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．１°および／または２３．２°に回折ピークを有する。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第２の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ７．０°、１０．４°および／または１２．６°に回折ピークを有する。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第３の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ５．４°、１０．９°および／または１１．９°に回折ピークを有する。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
また、「回折角度（２θ±０．２°） α°、β°および／またはγ°に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも１つの回折ピークを有するということを意味する。
一般に、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ）はある程度の誤差が生じうるから、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致する結晶だけでなく、通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフトが実質的に同等なピークを有する結晶をも意味するが、具体的には±０．５ｐｐｍ程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。すなわち、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致する結晶だけでなく、ピーク（化学シフト）が±０．５ｐｐｍ程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
また、「化学シフト約αｐｐｍ、約βｐｐｍおよび／または約γｐｐｍにピークを有する」とは、上記化学シフトのピークのうち少なくとも１つのピークを有するということを意味する。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドは、例えば下記実施例１に記載の方法で製造することができる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの第１の結晶は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドをアセトニトリルに溶解した後、結晶を析出させることで製造することができる。より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下でアセトニトリルに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。
アセトニトリルの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。より詳細には、下記実施例２に記載の方法に従って、製造することができる。また、下記実施例８に記載の方法に従って、製造することもできる。
アセトニトリルの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。より詳細には、下記実施例２に記載の方法に従って、製造することができる。また、下記実施例８に記載の方法に従って、製造することもできる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの第２の結晶は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを２−プロパノールに溶解した後、結晶を析出させることで製造することができる。より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下で２−プロパノールに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。
２−プロパノールの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
より詳細には、下記実施例３に記載の方法に従って、製造することができる。
２−プロパノールの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
より詳細には、下記実施例３に記載の方法に従って、製造することができる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第１の結晶は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドをアセトンに溶解した後、結晶を析出させることで製造することができる。より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下でアセトンに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。
アセトンの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
より詳細には、下記実施例４に記載の方法に従って、製造することができる。
アセトンの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
より詳細には、下記実施例４に記載の方法に従って、製造することができる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第２の結晶は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドをメタノールに溶解した後、結晶を析出させることで製造することができる。
より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下でメタノールに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。メタノールの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
より詳細には、下記実施例５に記載の方法に従って、製造することができる。
より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下でメタノールに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。メタノールの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
より詳細には、下記実施例５に記載の方法に従って、製造することができる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第３の結晶は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドをテトロヒドロフランに溶解した後、結晶を析出させることで製造することができる。より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下でテトロヒドロフランに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。晶析化の際に水を加えてもよい。テトロヒドロフランの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
水を加える場合、その量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドに対して０．１〜１０倍量（ｖ／ｗ）用いるのが好ましい。より詳細には、下記実施例６に記載の方法に従って、製造することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
水を加える場合、その量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドに対して０．１〜１０倍量（ｖ／ｗ）用いるのが好ましい。より詳細には、下記実施例６に記載の方法に従って、製造することができる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の第３の結晶は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドをテトロヒドロフランに溶解した後、結晶を析出させることで製造することができる。より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを室温または加熱下でテトロヒドロフランに溶解し、この溶液を４℃〜室温まで徐冷して結晶を析出させる。晶析化の際に水を加えてもよい。テトロヒドロフランの量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、非晶質体の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
水を加える場合、その量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドに対して０．１〜１０倍量（ｖ／ｗ）用いるのが好ましい。より詳細には、下記実施例６に記載の方法に従って、製造することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
水を加える場合、その量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドに対して０．１〜１０倍量（ｖ／ｗ）用いるのが好ましい。より詳細には、下記実施例６に記載の方法に従って、製造することができる。
上記の製造方法において使用するメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドは、無水物であっても水和物であってもよく、任意の結晶でも非晶質体でもよく、また、これらの混合物であってもよい。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの塩は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドと塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。塩の水和物も本発明の範囲に含まれる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられ、特に好ましくはメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの塩または水和物は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドおよび所定の酸または塩基を溶媒に溶解とした後、この溶液から塩を析出させることで製造することができる。より詳細には、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドおよび溶媒を室温または加熱下で混合し、さらに所定の酸または塩基を加えて溶解する。この溶液を４℃〜室温まで徐冷して塩を析出させる。
溶媒はメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドおよび所定の酸または塩基を溶解するものであれば特に制限されないが、ジメチルスルホキシドが好ましい。溶媒量は特に制限されないが、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが加熱により溶解する量を下限とし、塩の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
酸または塩基の量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドに対して０．１〜１０当量用いることができる。より詳細には、下記実施例９〜１４に記載の方法に従って、製造することができる。
加熱温度は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドが溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃から再結晶溶媒の還流温度である。徐冷速度は、５〜３０℃／時間で行うことができる。
酸または塩基の量は、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドに対して０．１〜１０当量用いることができる。より詳細には、下記実施例９〜１４に記載の方法に従って、製造することができる。
上記の製造方法において使用するメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドは、無水物であっても水和物であってもよく、任意の結晶でも非晶質体でもよく、また、これらの混合物であってもよい。
本発明の結晶、非晶質体、塩または塩の水和物を医薬として使用する場合、通常、本発明の結晶、非晶質体、塩または塩の水和物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の結晶、非晶質体、塩または塩の水和物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができ、好ましくは、患部に対して直接的に作用するため外用剤である。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）の結晶、非晶質体、塩または塩の水和物を、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好ましくは１００μｇ〜１０ｇ）の結晶、非晶質体、塩または塩の水和物を、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ）の結晶、非晶質体、塩または塩の水和物を、１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。
本発明に係る結晶形、非晶質体、塩および塩の水和物は、例えば、以下の製造例、実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
なお、粉末Ｘ線回折の測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法にしたがい、以下の条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
試料についてメノウ鉢で粉砕後、銅製基板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２°／分
走査ステップ：０．０２°
測定範囲（２θ）：５〜４０°
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
試料についてメノウ鉢で粉砕後、銅製基板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２°／分
走査ステップ：０．０２°
測定範囲（２θ）：５〜４０°
製造例１
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミンの合成
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン ２５ｇをトルエン：テトラヒドロフラン：２規定炭酸ナトリウム溶液＝１：１：１の混合溶液２．２５Ｌに懸濁した。反応液に３−アミノフェニルホウ素酸１／２硫酸塩２１．５ｇを加えて、混合液を脱気し窒素置換した。反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．２３ｇを加え窒素雰囲気下６０℃にて撹拌した。反応開始から１８時間後、反応液に１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え撹拌を継続し、３０時間後さらに１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え撹拌を継続した。反応開始から４８時間後、反応液を冷却後分液ロートに移し有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し２５０ｇのシリカゲルを通して乾燥剤を除去した。シリカゲルを１．５Ｌの酢酸エチルで洗浄し、得られた有機層を合わせて濃縮乾固した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルでトリチュレーションし得られた固体を濾過した。固体をジエチルエーテル１００ｍＬおよびｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１の混合溶液２００ｍＬで洗浄し通風乾燥し目的物２８．２ｇを得た。収率９２．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．
製造例２
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミン １４ｇをテトラヒドロフラン：イソプロパノール＝２：１の混合液１３５ｍＬに懸濁し、反応液にメチルアミンのメタノール溶液８９ｍＬを加え、反応液を耐圧封管反応容器中で１３０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３００ｍＬの水で洗浄した。水層を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて１００ｍLの飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、濃縮乾固し、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝３：１の混合溶媒中でトリチュレーションした。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄後通風乾燥し目的物１０ｇを得た。濾液を５０ｇのシリカゲルカラムに吸着させ、酢酸エチル：メタノール＝９：１の混合溶液で溶離後濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル中でトリチュレーションし得られた固体を濾過、ジエチルエーテルで洗浄後通風乾燥し目的物１．４ｇを得た。収率合わせて８２．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
製造例３
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミン（製造例１）の別法
窒素気流下、炭酸ナトリウム ６３４ｇ（５．９８ｍｏｌ）に水 ２．９１ｋｇを加え撹拌して溶解し、この溶液へテトラヒドロフラン ３．０Ｌ、３−アミノフェニルホウ素酸１水和物 ４３１ｇ（２．７８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン ３０．４ｇ（０．１１６ｍｏｌ）、ジクロロパラジウム ２６．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を６０℃にて撹拌しながら、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン ６００ｇ（２．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）溶液を２時間で滴下し、同温で１６時間撹拌した。反応液へ５％食塩水 ３．０ｋｇ、テトラヒドロフラン １２．０Ｌを順次加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム １５０ｇ、活性炭 ６０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へ水 ６．０Ｌを加え室温にて１時間撹拌した後、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物 ７３０ｇ（含有率 ６２．２％）を得た。収率６２．１％。
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミン（製造例１）の別法
窒素気流下、炭酸ナトリウム ６３４ｇ（５．９８ｍｏｌ）に水 ２．９１ｋｇを加え撹拌して溶解し、この溶液へテトラヒドロフラン ３．０Ｌ、３−アミノフェニルホウ素酸１水和物 ４３１ｇ（２．７８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン ３０．４ｇ（０．１１６ｍｏｌ）、ジクロロパラジウム ２６．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を６０℃にて撹拌しながら、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン ６００ｇ（２．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）溶液を２時間で滴下し、同温で１６時間撹拌した。反応液へ５％食塩水 ３．０ｋｇ、テトラヒドロフラン １２．０Ｌを順次加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム １５０ｇ、活性炭 ６０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へ水 ６．０Ｌを加え室温にて１時間撹拌した後、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物 ７３０ｇ（含有率 ６２．２％）を得た。収率６２．１％。
製造例４
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン（製造例２）の別法
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミンの粗体 ２００ｇ（含有量 １２４ｇ：０．３９４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン １．２Ｌとイソプロパノール ０．６Ｌの混合液に懸濁し、これにメチルアミンのメタノール溶液 １．２Ｌを加え、ＳＵＳ製オートクレーブ中で９０℃にて１５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、減圧濃縮した。残渣に水 １．０Ｌ、クロロホルム ４．０Ｌを加え、５０℃にて０．５時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム ５０．０ｇ、活性炭 ２０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へクロロホルム ９０４ｍＬを加え５０℃にて１時間撹拌した後、熱源を切って終夜撹拌した。次いで、氷冷下で２時間撹拌し、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物 ７６．３ｇを得た。
収率３８．７％。
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン（製造例２）の別法
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミンの粗体 ２００ｇ（含有量 １２４ｇ：０．３９４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン １．２Ｌとイソプロパノール ０．６Ｌの混合液に懸濁し、これにメチルアミンのメタノール溶液 １．２Ｌを加え、ＳＵＳ製オートクレーブ中で９０℃にて１５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、減圧濃縮した。残渣に水 １．０Ｌ、クロロホルム ４．０Ｌを加え、５０℃にて０．５時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム ５０．０ｇ、活性炭 ２０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へクロロホルム ９０４ｍＬを加え５０℃にて１時間撹拌した後、熱源を切って終夜撹拌した。次いで、氷冷下で２時間撹拌し、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物 ７６．３ｇを得た。
収率３８．７％。
製造例５
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
（１）［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液の調製
窒素気流下、テレフタル酸モノメチル１．９９７ｋｇ（１１．０８ｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン１５．６０ｋｇの懸濁液をジャケット温度１０℃で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ（５．１７ｍｏｌ）を投入、次いでチオニルクロリド１．３２３ｋｇ（１０．５６ｍｏｌ）を投入し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。この懸濁液を６０〜７３℃で１時間２分加熱撹拌した後、冷却しながら撹拌した。この溶液をジャケット温度０℃で冷却しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３６ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）を滴下し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。次いで、反応液をジャケット温度２５℃で撹拌し、内温が２０℃に達してから３８分後に撹拌を停止した。反応液をポリ容器に移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液２２．００ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．８４ｋｇ）を微黄褐色溶液として得た。
窒素気流下、テレフタル酸モノメチル１．９９７ｋｇ（１１．０８ｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン１５．６０ｋｇの懸濁液をジャケット温度１０℃で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ（５．１７ｍｏｌ）を投入、次いでチオニルクロリド１．３２３ｋｇ（１０．５６ｍｏｌ）を投入し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。この懸濁液を６０〜７３℃で１時間２分加熱撹拌した後、冷却しながら撹拌した。この溶液をジャケット温度０℃で冷却しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３６ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）を滴下し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。次いで、反応液をジャケット温度２５℃で撹拌し、内温が２０℃に達してから３８分後に撹拌を停止した。反応液をポリ容器に移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液２２．００ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．８４ｋｇ）を微黄褐色溶液として得た。
（２）メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
窒素気流下、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン２．０００ｋｇ（６．３９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン７１．１４ｋｇの懸濁液をジャケット温度０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液１６．７０ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．４０ｋｇ，７．０３ｍｏｌ）を１時間２６分かけて滴下し、この容器を１，２−ジメトキシエタン１．４０Ｌで洗い込んだ後、０℃で１３時間４分撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル３６．５ｋｇを加え、次いで、５％重曹水８０．１ｋｇを滴下した後、ジャケット温度２０℃で１時間１０分撹拌した。酢酸エチル３７．３ｋｇを投入し、撹拌後、水層を分液した。有機層を５％食塩水４０．０ｋｇ、水４０．２ｋｇ、水４０．１ｋｇで順次洗浄した。有機層をジャケット温度４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール２３．７０ｋｇを加えた後、６０〜６６℃に加熱しながら１時間１分撹拌した。この懸濁液をジャケット温度５０℃で撹拌しながら、２−プロパノール２３．６０ｋｇを１時間で滴下した。次いで、１０℃／時間で徐冷後、ジャケット温度２０℃で１２時間２３分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をメタノール３．００Ｌと２−プロパノール３．００Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノ−ル６．００Ｌで洗浄し、目的物の粗体５．５２ｋｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量：２．５７ｋｇ、５．４４ｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た（収率８５．３％）。
窒素気流下、目的物の粗体（ｗｅｔ体）５．３９８ｋｇ（目的物含有量：２．５１８ｋｇ，５．３３ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．０１Ｌの懸濁液を６０〜７０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド２．００Ｌでリンスした。この濾液を、ジャケット温度６０℃であらかじめ加熱しておいた２１０Ｌ反応缶に移し、ジメチルスルホキシド２．０１Ｌで洗い込んだ。この溶液に２−プロパノール１８．９ｋｇを４０分で滴下した後、目的物の種結晶１５．０２ｇを投入し、さらに２−プロパノール９．４４ｋｇを５７分間で滴下した。この懸濁液を６０℃で１時間３０分撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を３７時間２４分継続した。次いで、２−プロパノール５６．６ｋｇを２時間８分で滴下し、２０℃まで徐冷（１０℃／時間）した後、同温で６５時間５０分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をジメチルスルホキシド５３４ｍＬと２−プロパノール４．８１Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール８．０１Ｌで洗浄した。得られた結晶をジャケット温度５０℃で減圧乾燥し、目的物２．３０ｋｇを黄色結晶として得た（収率９０．８％）。
窒素気流下、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン２．０００ｋｇ（６．３９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン７１．１４ｋｇの懸濁液をジャケット温度０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液１６．７０ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．４０ｋｇ，７．０３ｍｏｌ）を１時間２６分かけて滴下し、この容器を１，２−ジメトキシエタン１．４０Ｌで洗い込んだ後、０℃で１３時間４分撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル３６．５ｋｇを加え、次いで、５％重曹水８０．１ｋｇを滴下した後、ジャケット温度２０℃で１時間１０分撹拌した。酢酸エチル３７．３ｋｇを投入し、撹拌後、水層を分液した。有機層を５％食塩水４０．０ｋｇ、水４０．２ｋｇ、水４０．１ｋｇで順次洗浄した。有機層をジャケット温度４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール２３．７０ｋｇを加えた後、６０〜６６℃に加熱しながら１時間１分撹拌した。この懸濁液をジャケット温度５０℃で撹拌しながら、２−プロパノール２３．６０ｋｇを１時間で滴下した。次いで、１０℃／時間で徐冷後、ジャケット温度２０℃で１２時間２３分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をメタノール３．００Ｌと２−プロパノール３．００Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノ−ル６．００Ｌで洗浄し、目的物の粗体５．５２ｋｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量：２．５７ｋｇ、５．４４ｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た（収率８５．３％）。
窒素気流下、目的物の粗体（ｗｅｔ体）５．３９８ｋｇ（目的物含有量：２．５１８ｋｇ，５．３３ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．０１Ｌの懸濁液を６０〜７０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド２．００Ｌでリンスした。この濾液を、ジャケット温度６０℃であらかじめ加熱しておいた２１０Ｌ反応缶に移し、ジメチルスルホキシド２．０１Ｌで洗い込んだ。この溶液に２−プロパノール１８．９ｋｇを４０分で滴下した後、目的物の種結晶１５．０２ｇを投入し、さらに２−プロパノール９．４４ｋｇを５７分間で滴下した。この懸濁液を６０℃で１時間３０分撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を３７時間２４分継続した。次いで、２−プロパノール５６．６ｋｇを２時間８分で滴下し、２０℃まで徐冷（１０℃／時間）した後、同温で６５時間５０分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をジメチルスルホキシド５３４ｍＬと２−プロパノール４．８１Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール８．０１Ｌで洗浄した。得られた結晶をジャケット温度５０℃で減圧乾燥し、目的物２．３０ｋｇを黄色結晶として得た（収率９０．８％）。
実施例１
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン １６．８ｇとピリジン８．６ｇとをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解させたものに、４−クロロカルボニル安息香酸 メチルエステル１１．８ｇを室温にて加え、反応液を２４時間攪拌した。反応液にジメチルスルホキシド１００ｍＬを加えた後、反応液を酢酸エチル２０００ｍＬ−テトラヒドロフラン１０００ｍＬの混合溶媒と飽和重曹水１０００ｍＬで分配し、有機層を分取した。水層をさらに酢酸エチル５００ｍＬ−テトラヒドロフラン５００ｍＬの混合溶媒で抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水１０００ｍＬ、飽和食塩水１０００ｍＬの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を塩基性シリカゲルパッド１００ｇで濾去し、酢酸エチル２０００ｍＬで洗い込んだ。集めた溶出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１００ｍＬ−ジエチルエーテル５００ｍＬの混合溶媒に懸濁させてトリチュレーションした。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄後、５０℃にて５時間通風乾燥し、表記化合物の結晶１３．８ｇ（収率５３．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶１
実施例１で得られた化合物７５．２８ｍｇにアセトニトリル９ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、８．２°、１６．５°、２４．５°であった。Ｘ線回折パターンを図１に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶１
実施例１で得られた化合物７５．２８ｍｇにアセトニトリル９ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、８．２°、１６．５°、２４．５°であった。Ｘ線回折パターンを図１に示す。
実施例３
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶２
実施例１で得られた化合物５２．９３ｍｇに２−プロパノール１２ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、９．４°、１６．８°、２３．３°であった。Ｘ線回折パターンを図２に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶２
実施例１で得られた化合物５２．９３ｍｇに２−プロパノール１２ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、９．４°、１６．８°、２３．３°であった。Ｘ線回折パターンを図２に示す。
実施例４
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶１
実施例１で得られた化合物７５．７１ｍｇにアセトン１５ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、８．６°、９．１°、２３．２°であった。このＸ線回折パターンを図３に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶１
実施例１で得られた化合物７５．７１ｍｇにアセトン１５ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、８．６°、９．１°、２３．２°であった。このＸ線回折パターンを図３に示す。
実施例５
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶２
実施例１で得られた化合物７５．８８ｍｇにメタノール１６ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、７．０°、１０．４°、１２．６°であった。このＸ線回折パターンを図４に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶２
実施例１で得られた化合物７５．８８ｍｇにメタノール１６ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、７．０°、１０．４°、１２．６°であった。このＸ線回折パターンを図４に示す。
実施例６
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶３
実施例１で得られた化合物４９．９０ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した後、さらに水１０ｍＬを加え、静置した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、５．４°、１０．９°、１１．９°であった。このＸ線回折パターンを図５に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶３
実施例１で得られた化合物４９．９０ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した後、さらに水１０ｍＬを加え、静置した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。
この物質の主なＸ線回折角（２θ）は、５．４°、１０．９°、１１．９°であった。このＸ線回折パターンを図５に示す。
実施例７
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の非晶質
実施例１で得られた化合物３６．４９ｍｇにジメチルスルホキシド０．２ｍＬを加え、溶解した。さらに水１０ｍＬを加え静置した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記非晶質を得た。
この物質のＸ線回折パターンを図６に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の非晶質
実施例１で得られた化合物３６．４９ｍｇにジメチルスルホキシド０．２ｍＬを加え、溶解した。さらに水１０ｍＬを加え静置した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記非晶質を得た。
この物質のＸ線回折パターンを図６に示す。
実施例８
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶１の別製造方法
テレフタル酸モノメチル１０．００ｇ（５５．５１ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン９０ｍＬの懸濁液を１０℃の冷水浴で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬとチオニルクロリド６．６１ｇ（５２．７５ｍｍｏｌ）を順次投入した。この懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱撹拌後、放冷し、さらに氷水浴で冷却しながら撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン６．８３ｇ（５２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液を室温で撹拌し、内温が２０℃に達してから３０分後に撹拌を停止した。反応液を２００ｍＬナスフラスコに移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液１０９．４９ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 ８．８９ｇ）を微黄褐色溶液として得た。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶１の別製造方法
テレフタル酸モノメチル１０．００ｇ（５５．５１ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン９０ｍＬの懸濁液を１０℃の冷水浴で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬとチオニルクロリド６．６１ｇ（５２．７５ｍｍｏｌ）を順次投入した。この懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱撹拌後、放冷し、さらに氷水浴で冷却しながら撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン６．８３ｇ（５２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液を室温で撹拌し、内温が２０℃に達してから３０分後に撹拌を停止した。反応液を２００ｍＬナスフラスコに移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液１０９．４９ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 ８．８９ｇ）を微黄褐色溶液として得た。
続いて、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン９．５０ｇ（３０．００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３８０ｍＬの懸濁液を０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に上記［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液８０．７１ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 ６．５５ｇ，３３．００ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、０℃で１１時間撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル１９０ｍＬを加え、次いで、５％重曹水３８０ｇを滴下した。反応液を分液ロートへ移し、酢酸エチル１９０ｍＬで洗い込んだ。抽出後、有機層を分液し、５％食塩水１９０ｇ、水１９０ｍＬ（２回）で順次洗浄した。有機層を４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール１４３ｍＬを加え、４０℃に加熱しながら撹拌した。撹拌開始から３３分後にオイルバスの設定を７５℃に変更し、内温が６０℃を超えてから３０分後にオイルバスの設定を５０℃に変更した。内温が５５℃に下がったところで、２−プロパノール１４３ｍＬを滴下した。次いで、内温２７．３℃まで徐冷後、２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、メタノール１４．３ｍＬと２−プロパノール１４．３ｍＬの混合液で洗浄した。真空ラインで１０分間吸引して脱液し、目的物の粗体１５．７２ｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量 １３．３１ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率 ９３．９％）。
目的物の粗体（ｗｅｔ体）１５．４８ｇ（目的物含有量 １３．１１ｇ，２７．００ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド４０ｍＬの懸濁液を６０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド１０ｍＬで洗浄した。この濾液を、あらかじめ６０℃の温水ジャケットで加熱しておいた１０００ｍＬ四頸ガラス容器に移し、ジメチルスルホキシド１０ｍＬで洗い込んだ後、６０℃で加熱しながら撹拌した。この溶液に２−プロパノール１１９ｍＬを滴下した後、目的物の種結晶４９．３ｍｇを投入し、さらに２−プロパノール６０ｍＬを滴下した。この懸濁液を６０℃で２時間撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を１６．５時間継続した。次いで、２−プロパノール１２０ｍＬを滴下し、３時間後、さらに２−プロパノール３６２ｍＬを滴下した後、２０℃まで徐冷（１０℃／時間）、同温で撹拌した。５９．５時間後、析出した結晶を濾取し、結晶をジメチルスルホキシド２．６ｍＬと２−プロパノール２４ｍＬの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール４０ｍＬで洗浄した後、真空ラインで吸引して脱液した。得られた結晶を減圧乾燥し、目的物９．８４ｇを黄色結晶として得た（収率 ７３．７％）。
この物質のＸ線回折パターンを図７に示す。
この物質のＸ線回折パターンを図７に示す。
実施例９
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド塩酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（９９．３７ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、塩酸（２２μL）を加えた。加温下ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、溶解させた後、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（８８．６５ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：１０．５２°／１００、１３．５２°／２３、１４．５８°／３８、１５．９８°／２２、２３．３２°／２３、２４．１６°／４３、２４．９４°／３７、２５．９８°／２９、２６．２４°／４９、２７．３８°／４１。このうち、特に特徴的なピークは１０．５２°および１４．５８°である。Ｘ線回折パターンを図８に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド塩酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（９９．３７ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、塩酸（２２μL）を加えた。加温下ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、溶解させた後、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（８８．６５ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：１０．５２°／１００、１３．５２°／２３、１４．５８°／３８、１５．９８°／２２、２３．３２°／２３、２４．１６°／４３、２４．９４°／３７、２５．９８°／２９、２６．２４°／４９、２７．３８°／４１。このうち、特に特徴的なピークは１０．５２°および１４．５８°である。Ｘ線回折パターンを図８に示す。
実施例１０
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド臭化水素酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（１００．９０ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、臭化水素酸（４０μL）を加えた。加温しながら、２−プロパノール（５ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１０８．９２ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：７．００°／６１、８．９２°／２１、１０．４４°／１００、１３．３８°／２４、１６．９４°／２５、１７．３０°／２３、１８．８６°／２１、２１．１８°／２１、２１．８２°／２５、２３．１０°／３０、２５．９８°／３７。このうち、特に特徴的なピークは７．００°、８．９２°および１０．４４°である。Ｘ線回折パターンを図９に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド臭化水素酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（１００．９０ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、臭化水素酸（４０μL）を加えた。加温しながら、２−プロパノール（５ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１０８．９２ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：７．００°／６１、８．９２°／２１、１０．４４°／１００、１３．３８°／２４、１６．９４°／２５、１７．３０°／２３、１８．８６°／２１、２１．１８°／２１、２１．８２°／２５、２３．１０°／３０、２５．９８°／３７。このうち、特に特徴的なピークは７．００°、８．９２°および１０．４４°である。Ｘ線回折パターンを図９に示す。
実施例１１
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド硫酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（１０３．９２ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、硫酸（２６μL）を加えた。加温し溶解させた後、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１１２．１２ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：４．４２°／６８、６．７６°／１００、７．４６°／４４、８．２２°／３４、１７．８８°／３３、２２．９８°／３８。このうち、特に特徴的なピークは４．４２°、６．７６°および７．４６°である。Ｘ線回折パターンを図１０に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド硫酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（１０３．９２ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、硫酸（２６μL）を加えた。加温し溶解させた後、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１１２．１２ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：４．４２°／６８、６．７６°／１００、７．４６°／４４、８．２２°／３４、１７．８８°／３３、２２．９８°／３８。このうち、特に特徴的なピークは４．４２°、６．７６°および７．４６°である。Ｘ線回折パターンを図１０に示す。
実施例１２
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドメタンスルホン酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（９８．５８ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、メタンスルホン酸（２２μL）を加えた。加温下ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加え、溶解させた後、２−プロパノール（１５ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１１９．４７ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：４．９２°／４６、８．７２°／１００、９．３６°／５０、１６．９０°／７９、１７．５６°／５４、１９．７８°／５２。このうち、特に特徴的なピークは４．９２°、８．７２°および１９．７８°である。Ｘ線回折パターンを図１１に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドメタンスルホン酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（９８．５８ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、メタンスルホン酸（２２μL）を加えた。加温下ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加え、溶解させた後、２−プロパノール（１５ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１１９．４７ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：４．９２°／４６、８．７２°／１００、９．３６°／５０、１６．９０°／７９、１７．５６°／５４、１９．７８°／５２。このうち、特に特徴的なピークは４．９２°、８．７２°および１９．７８°である。Ｘ線回折パターンを図１１に示す。
実施例１３
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドｐ−トルエンスルホン酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（１０６．５６ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７．９８ｍｇ）を加えた。加温し溶解させた後、２−プロパノール（５ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（５７．３４ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：６．６０°／１００、９．２４°／１０、１４．１２°／１３、１４．６４°／１５、２０．０６°／１４、２３．５６°／２１。このうち、特に特徴的なピークは６．６０°、９．２４°および１４．１２°である。Ｘ線回折パターンを図１２に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドｐ−トルエンスルホン酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（１０６．５６ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７．９８ｍｇ）を加えた。加温し溶解させた後、２−プロパノール（５ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（５７．３４ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：６．６０°／１００、９．２４°／１０、１４．１２°／１３、１４．６４°／１５、２０．０６°／１４、２３．５６°／２１。このうち、特に特徴的なピークは６．６０°、９．２４°および１４．１２°である。Ｘ線回折パターンを図１２に示す。
実施例１４
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドリン酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（９６．５２ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、リン酸（２５μL）を加えた。加温下ジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）を加え、溶解させた後、２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１１４．１５ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：４．１０°／１００、５．１２°／８３、８．３８°／５１、１２．１６°／１７、１７．９８°／５０、１８．４４°／３５。このうち、特に特徴的なピークは４．１０°、５．１２°および８．３８°である。Ｘ線回折パターンを図１３に示す。
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドリン酸塩
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（９６．５２ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、リン酸（２５μL）を加えた。加温下ジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）を加え、溶解させた後、２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、室温に冷却して固体化させた。固体を濾取し、標記化合物（１１４．１５ｍｇ）を得た。
Ｘ線回折データ（回折角（２θ）／相対強度）：４．１０°／１００、５．１２°／８３、８．３８°／５１、１２．１６°／１７、１７．９８°／５０、１８．４４°／３５。このうち、特に特徴的なピークは４．１０°、５．１２°および８．３８°である。Ｘ線回折パターンを図１３に示す。
１３ Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
実施例２で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定した。スペクトルを図１６に示し、化学シフトを表１にまとめた。１４６．１９ｐｐｍ、１０２．７８ｐｐｍおよび２７．４７ｐｐｍに特徴的なピークが認められた。
測定装置：ＡＶＡＮＣＥ４００（ブルカー）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（ブルカー）
試料回転数：５０００Ｈｚ
測定法：ＣＰ／ＴＯＳＳ法
コンタクトタイム：１ミリ秒
待ち時間：３秒
積算回数：５１２０
外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを１７６．０３ｐｐｍとした。
実施例２で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定した。スペクトルを図１６に示し、化学シフトを表１にまとめた。１４６．１９ｐｐｍ、１０２．７８ｐｐｍおよび２７．４７ｐｐｍに特徴的なピークが認められた。
測定装置：ＡＶＡＮＣＥ４００（ブルカー）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（ブルカー）
試料回転数：５０００Ｈｚ
測定法：ＣＰ／ＴＯＳＳ法
コンタクトタイム：１ミリ秒
待ち時間：３秒
積算回数：５１２０
外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを１７６．０３ｐｐｍとした。
［薬理試験例］
本発明者らは、実施例１の化合物の止痒剤としての効果を確認するため、以下の試験を行った。
本発明者らは、実施例１の化合物の止痒剤としての効果を確認するため、以下の試験を行った。
試験例１
オキサゾロン誘導掻爬行動モデルにおける化合物評価
＜試験方法＞
試験動物は、市販の５週齢のＮＣ／Ｎｇａ雌性マウス（日本エスエルシー）を用いた。馴化のための７日間の予備飼育期間を経た後、一般状態に変化が認められず、順調な体重増加を示した動物を試験に使用した。
オキサゾロン誘導掻爬行動モデルにおける化合物評価
＜試験方法＞
試験動物は、市販の５週齢のＮＣ／Ｎｇａ雌性マウス（日本エスエルシー）を用いた。馴化のための７日間の予備飼育期間を経た後、一般状態に変化が認められず、順調な体重増加を示した動物を試験に使用した。
１）感作および誘発
感作は馴化期間の経過した６週齢のマウスに１回、マウスの左右耳介部にそれぞれ０．５％４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（以下「オキサゾロン」と略す。Ｓｉｇｍａ社）を含むアセトン（和光純薬株式会社）溶液を２０μＬ塗布することにより行われた。
誘発は、感作後５日目、感作後５日より２日または３日後、さらに前記日より２日または３日後の計３回、マウスの左耳介部に０．３％オキサゾロンを１０μＬ塗布することにより行われた。
感作は馴化期間の経過した６週齢のマウスに１回、マウスの左右耳介部にそれぞれ０．５％４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（以下「オキサゾロン」と略す。Ｓｉｇｍａ社）を含むアセトン（和光純薬株式会社）溶液を２０μＬ塗布することにより行われた。
誘発は、感作後５日目、感作後５日より２日または３日後、さらに前記日より２日または３日後の計３回、マウスの左耳介部に０．３％オキサゾロンを１０μＬ塗布することにより行われた。
２）掻爬行動測定
掻爬行動は客観的な評価を行うため、Ｍｉｃｒｏ Ａｃｔ装置（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に測定した。ジエチルエーテル（和光純薬株式会社）麻酔したマウスの左後足の皮下にマグネット片（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ、ニューロサイエンス社）を遅くとも測定の前日までに挿入した。オキサゾロン塗布による掻爬行動を誘発した後、マウスを直ちにコイルが巻かれたチャンバー（直径１１ｃｍ，高さ１８ｃｍ）に移し、マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。掻爬行動を反映する特徴的な波形をＭｉｃｒｏ Ａｃｔ装置で検出し、検出された波形の出現頻度を掻爬行動の回数としてカウントした。
掻爬行動は客観的な評価を行うため、Ｍｉｃｒｏ Ａｃｔ装置（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に測定した。ジエチルエーテル（和光純薬株式会社）麻酔したマウスの左後足の皮下にマグネット片（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ、ニューロサイエンス社）を遅くとも測定の前日までに挿入した。オキサゾロン塗布による掻爬行動を誘発した後、マウスを直ちにコイルが巻かれたチャンバー（直径１１ｃｍ，高さ１８ｃｍ）に移し、マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。掻爬行動を反映する特徴的な波形をＭｉｃｒｏ Ａｃｔ装置で検出し、検出された波形の出現頻度を掻爬行動の回数としてカウントした。
３）被験物質の評価
試験化合物の調製：実施例１の化合物は混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）に対して０．３％濃度となるよう調製した。
被験物質の群構成として、以下の３群：（１）Ｎｏｒｍａｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（２）Ｃｏｎｔｒｏｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（３）実施例１の化合物塗布群を設定した。なお、各群のマウスは、２回目の誘発時の掻爬回数を基に掻爬回数が均一化するよう群分けしておいた。
被験物質の群構成として、以下の３群：（１）Ｎｏｒｍａｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（２）Ｃｏｎｔｒｏｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（３）実施例１の化合物塗布群を設定した。なお、各群のマウスは、２回目の誘発時の掻爬回数を基に掻爬回数が均一化するよう群分けしておいた。
被験物資の評価：被験物質（Ｎｏｒｍａｌ群およびＣｏｎｔｒｏｌ群は、混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）のみを塗布。）は３回目のオキサゾロン塗布の１時間前に１０μＬ投与した。評価は３回目のオキサゾロン塗布（Ｎｏｒｍａｌ群は混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）を塗布。）による誘発後２時間の掻爬回数を指標に実施した。併せて、皮膚症状による評価を実施した。すなわち、３回目のオキサゾロン塗布前日と塗布一日後もしくは塗布四日後の掻爬行動関連所見である（１）「擦傷」、（２）「出血・糜爛」のそれぞれの項目に関して０〜３点（０；症状なし、１；軽度、２；中等度、３；重度）の４段階の評点化を行い、オキサゾロンの誘発前後における評点の差を指標として掻爬行動を評価した。なお、評点化は項目ごとに実施し、それらの合計をその個体の評点とした。
＜試験結果＞
１）掻爬回数の測定結果を図１４に示す。（図１４における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７である。）
２）皮膚症状所見の測定結果を図１５に示す。図１５は投与一日後の評点から投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものである。（図１５における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７である。）
以上の結果より、実施例１の化合物は、掻爬行動を抑制し、かつ掻爬行動によりもたらされる皮膚症状の悪化を抑制していることから、優れた止痒効果を有していることが示された。
１）掻爬回数の測定結果を図１４に示す。（図１４における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７である。）
２）皮膚症状所見の測定結果を図１５に示す。図１５は投与一日後の評点から投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものである。（図１５における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７である。）
以上の結果より、実施例１の化合物は、掻爬行動を抑制し、かつ掻爬行動によりもたらされる皮膚症状の悪化を抑制していることから、優れた止痒効果を有していることが示された。
試験例２
ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素（ＣＹＰ）誘導能評価実験
＜試験操作＞
ヒト凍結肝細胞（ＸｅｎｏＴｅｃｋ社）を３７℃で攪拌させながら素早く融解し、Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日本農産工業株式会社）を用いて生細胞を分取した。得られた肝細胞を氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（１０％ＦＢＳ、＋ＰＳＧ）で５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように希釈し、４８穴コラーゲンコートプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。その後、培養された肝細胞をＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（登録商標：ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（＋ＥＧＦ、ＰＳＧ、−ＦＢＳ）に培地交換し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下でさらに２４時間培養した。その後、当該肝細胞に被検化合物、ヒトＣＹＰ１Ａのポジティブコントロールとしてβ−ナフトフラボン（ＳＩＧＭＡ社）またはヒトＣＹＰ３Ａ４のポジティブコントロールとしてリファンピシン（和光純薬工業株式会社）の希釈溶液をそれぞれ添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で約４８時間培養した。被検化合物または各ポジティブコントロールの希釈溶液を２４時間ごとに新しいものに交換した。なお、被験化合物及びポジティブコントロールはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：和光純薬工業株式会社）で調製し、被験化合物の希釈溶液（最終濃度；１μＭ、３μＭ、１０μＭ）およびポジティブコントロールの希釈溶液（最終濃度；１０μＭ）はＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）を用いてそれぞれ調製した。全ての処理においてＤＭＳＯの最終濃度がＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に対し０．１％濃度になるようにした。コントロールは最終濃度で０．１％となるようにＤＭＳＯをＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に添加した。培養終了後、ＰＢＳを用いて該肝細胞を１回洗浄した後、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを精製した。精製したｔｏｔａｌ ＲＮＡを、ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて逆転写させ、ｃＤＮＡを合成した。
ｃＤＮＡの合成にはｏｌｉｇｏ ｄＴを用い、Ｇｅｎｅ Ａｍｐ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ ９７００にて、２５℃で１０分間反応させた後、４８℃で６０分間反応させ、９５℃、１０分で逆転写酵素を失活させた。ＣＹＰ１Ａ１およびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量は、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡの定量は、Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ｍＲＮＡ定量のためＰＣＲに用いたプライマー配列およびＰＣＲ条件を表２及び３にそれぞれ示した。
プライマー配列
ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素（ＣＹＰ）誘導能評価実験
＜試験操作＞
ヒト凍結肝細胞（ＸｅｎｏＴｅｃｋ社）を３７℃で攪拌させながら素早く融解し、Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日本農産工業株式会社）を用いて生細胞を分取した。得られた肝細胞を氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（１０％ＦＢＳ、＋ＰＳＧ）で５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように希釈し、４８穴コラーゲンコートプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。その後、培養された肝細胞をＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（登録商標：ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（＋ＥＧＦ、ＰＳＧ、−ＦＢＳ）に培地交換し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下でさらに２４時間培養した。その後、当該肝細胞に被検化合物、ヒトＣＹＰ１Ａのポジティブコントロールとしてβ−ナフトフラボン（ＳＩＧＭＡ社）またはヒトＣＹＰ３Ａ４のポジティブコントロールとしてリファンピシン（和光純薬工業株式会社）の希釈溶液をそれぞれ添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で約４８時間培養した。被検化合物または各ポジティブコントロールの希釈溶液を２４時間ごとに新しいものに交換した。なお、被験化合物及びポジティブコントロールはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：和光純薬工業株式会社）で調製し、被験化合物の希釈溶液（最終濃度；１μＭ、３μＭ、１０μＭ）およびポジティブコントロールの希釈溶液（最終濃度；１０μＭ）はＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）を用いてそれぞれ調製した。全ての処理においてＤＭＳＯの最終濃度がＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に対し０．１％濃度になるようにした。コントロールは最終濃度で０．１％となるようにＤＭＳＯをＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に添加した。培養終了後、ＰＢＳを用いて該肝細胞を１回洗浄した後、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを精製した。精製したｔｏｔａｌ ＲＮＡを、ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて逆転写させ、ｃＤＮＡを合成した。
ｃＤＮＡの合成にはｏｌｉｇｏ ｄＴを用い、Ｇｅｎｅ Ａｍｐ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ ９７００にて、２５℃で１０分間反応させた後、４８℃で６０分間反応させ、９５℃、１０分で逆転写酵素を失活させた。ＣＹＰ１Ａ１およびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量は、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡの定量は、Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ｍＲＮＡ定量のためＰＣＲに用いたプライマー配列およびＰＣＲ条件を表２及び３にそれぞれ示した。
プライマー配列
＜ＣＹＰ誘導能の算出＞
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能を以下のようにして算出した。
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能（％）＝｛［（被験化合物添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（被験化合物添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝／｛［（ポジティブコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ポジティブコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝×１００
ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４の誘導能についても同様にして算出した。
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能を以下のようにして算出した。
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能（％）＝｛［（被験化合物添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（被験化合物添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝／｛［（ポジティブコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ポジティブコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝×１００
ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４の誘導能についても同様にして算出した。
＜試験結果＞
実施例１の化合物の結果を表４に示す。なお、比較例として、ＷＯ９９／３７６２２の実施例１に記載の化合物（４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン）を用いた。
実施例１の化合物の結果を表４に示す。なお、比較例として、ＷＯ９９／３７６２２の実施例１に記載の化合物（４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン）を用いた。
以上の結果より、実施例１にかかる化合物は、比較例の化合物に比して、ＣＹＰ誘導能が低いことが示された。
本発明により、アトピー性疾患等の痒みに対して有用な薬剤となる化合物の結晶、非晶質体、塩および塩の水和物を提供することができる。
Claims (6)
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．２°、１６．５°および２４．５°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．４°、１６．８°および２３．３°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．１°および２３．２°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ７．０°、１０．４°および１２．６°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ５．４°、１０．９°および１１．９°に回折ピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの水和物の結晶。
- １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１４６．１９ｐｐｍ、１０２．７８ｐｐｍおよび２７．４７ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの結晶。
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