MX2008005985A - Compuestos iv y usos de los mismos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos novedosos que tienen la fórmula estructural I a continuación:(ver fórmula I) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones y métodos de uso. Estos compuestos novedosos proporcionan un tratamiento o profilaxis de deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y demencia.

Description

COMPUESTOS IV Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos, sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de patologías relacionadas con Aß tales como síndrome de Down y angiopatía ß amiloide, tal como pero no se limita a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tal como pero no limitado a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen vascular y degenerativo mezclada, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diversos grupos identifican y aislan proteinasas de aspartato que tienen actividad de ß-secretasa (Hussain et al., 1999; Lin et . al, 2000; Yan et. al, 1999; Sinha et. al., 1999 y Vassar et . al., 1999) . La ß-secretasa es también conocida en Ref.: 192577 la literatura como Asp2 (Yan et . al, 1999), Enzima de Desdoblamiento APP de sitio Beta (BACE) (Vassar et . al., 1999) o memapsina 2 (Lin et al., 2000) . La BACE se identificó usando un número de enfoques experimentales tales como el análisis de base de datos EST (Hussain et al. 1999); clonación de expresión (Vassar et al. 1999); identificación de homólogos humanos de las bases de datos públicas de las proteínas C. elegans predichas (Yan et al. 1999) y finalmente utilizando un inhibidor para purificar la proteína del cerebro humano (Sinha et al. 1999) . Así, cinco grupos que emplean tres diferentes enfoques experimentales llevan a la identificación de la misma enzima, haciendo un caso fuerte de que BACE es una ß-secretasa. Se hace también mención de la literatura de patente: WO96/40885, EP871720, Patentes de E.U.A. Nos. 5,942,400 y 5,744,346, EP855444, US 6,319,689, 099/64587, 099/31236, EP1037977, O00/17369, WO01/23533, O0047618, O00/58479, WO00/69262, O01/00663, O01/00665, US 6,313,268.

La BACE se encontró que es una proteinasa aspártica tipo pepsina, la enzima madura consiste del dominio catalítico de terminal N, un dominio de transmembrana y un dominio citoplásmico pequeño. La BACE tiene una actividad óptima en pH 4.0-5.0 (Vassar et al, 1999)) y se inhibe débilmente por los inhibidores de pepsina tales como pepstatina. También se muestra que el dominio catalítico menos la transmembrana y el dominio citoplásmico tienen actividad contra los péptidos del substrato (Lin et al, 2000) . La BACE es una proteína de tipo 1 enlazada a la membrana que se sintetiza como una proenzima parcialmente activa, y se expresa abundantemente en el tejido del cerebro. Se cree que representa la mayor actividad de la ß-secretasa, y se considera que es la etapa que limita la relación en la producción de la proteína ß amiloide (Aß) . Es así de interés especial en la patología de la Enfermedad de Alzheimer, y en el desarrollo de los fármacos como un tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. La proteína Aß o ß amiloide es el constituyente principal de las placas del cerebro las cuales son características de la Enfermedad de Alzheimer (De Strooper et al, 1999) . Aß es un péptido de 39-42 residuos formado por el desdoblamiento específico de una proteína de transmembrana de clase I llamada APP, o proteína precursora amiloide. La actividad de la Aß-secretasa desdobla esta proteína entre los residuos Met671 y Asp672 (numeración de la isoforma 770aa de APP) para formar la terminal N de Aß . Un segundo desdoblamiento del péptido se asocia con la ?-secretasa para formar la terminal C del péptido Aß. La Enfermedad de Alzheimer (AD) se estima que afecta a más de 20 millones de personas en todo el mundo y se cree que es la forma más común de demencia. La Enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva en la cual los depósitos masivos de proteína agregada rompen placas de productos-amiloides y marañas neurofibrilares acumuladas en el cerebro. Las placas amiloides se consideran que son responsables de la disminución mental apreciada en pacientes con Alzheimer. La probabilidad de desarrollar la Enfermedad de Alzheimer se incrementa con la edad, y como la población que envejece en el mundo desarrollado se incrementa, esta enfermedad se convierte en un problema más grande y más grande. Además de esto, hay un enlace familiar a la Enfermedad de Alzheimer y consecuentemente cualquier individuo que posee la mutación doble del APP conocida como la mutación Sueca (en la cual el APP mutado forma un substrato considerablemente mejor para BACE) tiene mucho más posibilidades de desarrollar el AD, y también de desarrollarla en una edad temprana (ver también E.U.A 6,245,964 y E.U.A 5,877,399 que conciernen a roedores transgénicos que comprenden el APP-S sueco) . Consecuentemente, también hay una necesidad fuerte para desarrollar un compuesto pueda usarse en una manera profiláctica para estos individuos.

El gen que codifica el APP se encuentra en el cromosoma 21, que también es el cromosoma encontrado como una copia extra en el Síndrome de Down. Los pacientes con Síndrome de Down tienden a adquirir la Enfermedad de Alzheimer en una edad temprana, con casi todos aquellos arriba de 40 años de edad lo que muestra la patología de tipo Alzheimer (Oyama et al., 1994) . Se considera que se debe a la copia extra del gen APP encontrado en estos pacientes, que lleva a la sobreexpresión de APP y por lo tanto a niveles incrementados de APPß lo que causa la alta prevalencia de la Enfermedad de Alzheimer observada en esta población. Así, los inhibidores de BACE podrán ser útiles para reducir la patología tipo Alzheimer en pacientes con Síndrome de Down. Los fármacos que reducen o bloquean la actividad BACE deberían por lo tanto reducir los niveles Aß y los niveles de fragmentos de Aß en el cerebro, o en cualquier lugar donde Aß o fragmentos del mismo depósito, y así hacer más lenta la formación de placas amiloides y el progreso de AD u otros males que involucran la deposición de Aß o fragmentos de los mismos (Yankner, 1996; De Strooper and Konig, 1999) . La BACE es por lo tanto un candidato importante para el desarrollo de fármacos como un tratamiento y/o profilaxis de las patología relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no se limita a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tales como pero no se limitan a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia incluyendo demencia de origen vascular y degenerativo mezclada, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal. Por lo tanto sería útil inhibir la deposición de Aß y porciones de la misma al inhibir BACE a través de inhibidores tales como los compuestos proporcionados en la presente. El potencial terapéutico de inhibir la deposición de Aß ha motivado a muchos grupos a aislar y caracterizar las enzimas de secretasa y a identificar sus inhibidores potenciales (ver, por ejemplo, WO01/23533 A2 , EP0855444, O00/17369, O00/58479, WO00/47618, WO00/77030, O01/00665, WO01/00663, WO01/29563, WO02/25276, US5,942,400, US65245,884, US6.221.667, US6,211,235, WO02/02505, WO02/02506, O02/02512, O02/02518, WO02/02520, WO02/14264, WO05/058311, WO 05/097767, US2005 / 0282826 ) . Los compuestos de la presente invención muestran propiedades mejoradas comparados con los inhibidores potenciales conocidos en el arte, por ejemplo, mejora la selectividad hERG.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporciona en la presente compuestos novedosos de la fórmula estructural I: I o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: G es O, NR7 o CR8R9; R1 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?__- arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R14; R2 es Q o -L-Q; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 A4; R , R , R5 y R son independientemente, H, CN, N02, OR , SRa, OC(0)Ra, OC(0)ORß, OC(0)NRcRa, C(0)Ra, C(0)ORD, C(0)NRcRa, NRcRd, NRA(0)Ra, NRA(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo C?_10, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R7 es H, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, S(0)Ra, S(0)2Ra, alquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?_- cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?_, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo son cada uno opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 R14; R8 y R9 son, independientemente, H, CN, N02, ORa, SRa, OC(0)Ra, OC(0)ORb, C(0)ORb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Ra, NRcC(O)0Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo C?_?o, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R12 y R13 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra' , SRa' , C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRcX(0)Rd', NRc'C(0)ORa', NRc'S(0)2Rb', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S(0)2NRc'Rd'; R14 es halo, alquilo C?- , haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRcRd', NRc'Rd', NRcA(0)Rd', NRC'C (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0)2NRc'Rd'; Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Cy1 o A1; L es alquenilenilo C2-?_, alquinilenilo C2-?0, ICR12R13¡ q' (CR12R13) q?0 (CR12R13) q2, (CR12R13) qlS (CR12R13) q2, (CR12R13) q?S02 (CR12R13) q2, (CR12R13) q?SO (CR12R13) q2, (CR12R13)q?CO(CR12R13)q2, (CR12R13)q?NRACR12R13)q2, o (CR12R13) qlCONRe (CR12R13) q2; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2; Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3; A1 es halo, CN, N02, ORa, SRa, C (O) Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRCC (O) Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-_, alquilo C-y-ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2__, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; A , A , y A son cada uno independientemente, halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcR , NRX(0)Rd, NRX(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi CX-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2_s, alquilo C?_g, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?__, alquenilo C2_6, alquinilo C2~6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, 0C(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; Ra y Ra' son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6 C2-6, alquinilo C2-_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo A-e, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?_, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_ ?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?_, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Re es H, alquilo C?- , haloalquilo C?_ , alquenilo C2_4, alquinilo C2- , o CO- (alquilo C?_4) ; q es l, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; ql es 0, 1, 2 ó 3; y q2 es 0, 1, 2 ó 3; con las condiciones: a) cuando G es NH o CH2; R2 es -L-Q; L es -CH2, -CH=CH- o -C=C-; y R1 es H o metilo, luego Q es diferente a fenilo no substituido; y b) cuando G es NR7 o CR8R9; R7 es H, metilo, o fenilo opcionalmente substituido por halo; R8 y R9 son cada uno independientemente, H o metilo; R2 es Q; y R1 es H o metilo, luego Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy3 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4. En algunas modalidades, R1 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R14. En algunas modalidades, R1 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.

En algunas modalidades, R1 es haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.

En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_g, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi A-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo A-6, alquilo A-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es Q. En algunas modalidades, R2 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-?0, alquinilenilo C2-10 o (CR12R13)q.

En algunas modalidades, R2 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-?0, alquinilenilo C2_?0 o (CR12R13)q. En algunas modalidades, R2 es -L-Q; y L es (CR12R13)q. En algunas modalidades, R2 es -L-Q; L es (CR12R13)q; y q es 2. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4; y Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi Ci- 6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-_- alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 A3; y A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-„, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi A-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Cy2 es fenilo substituido con 1 o 2 A3; y A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo A-io, alquenilo C -?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14. En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, H, CN , C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?_, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?_, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?- , haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRC' Rd' , NRcX(0)Rd', NRc'C(0)0Ra' y NRC'S (O) 2Rb' . En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, H. En algunas modalidades, R4 es CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?_?o, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRcX(0)0Ra' y NRC' S (O ) 2Rb' . En algunas modalidades, G es O. En algunas modalidades, G es NR7 o CR8R9; y R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?_, haloalquilo Ci-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R1 es haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; R es Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. También se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural II: II en donde: R1 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. L es alquilenilo C?_4; n es 0 ó 1 ; y Cy3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6-haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, L es CH2CH2; y Cy3 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_ 6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. Se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula Illa o fórmula Illb estructural: Illa pib en donde: r es O, 1, 2 ó 3; y Cy4 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. Se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula IVa o fórmula IVb estructural: IVa IVb en donde : r es 0, 1, 2 ó 3; y Cy4 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi A-6, haloalquilo C?_6, alquilo Ci-., alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. También se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural V: o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R21 es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R29; R22 es Q o -L-Q; R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo X-?o)3, CN5 N02, 0Ra, SRa, 0C(0)Ra, OC(0)ORb, OC(0)NRcRd, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, NRcRd, NRCC (O) Ra, NRA(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)R3, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo d-10, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29; R27 y R28 son cada uno independientemente, H, halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa' , C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa', NRC'S (0)2Rb', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0)2NRc'Rd'; R29 es halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa , SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'c(0)Rd', NRC' C (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0)2NRc'Rd'; Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Cy1 o A1; L es alquenilenilo C2_?0, alquinilenilo C2_?o, (CR27R28)q, (CR27R28) q?O (CR27R28) q2, (CR27R28) qiS (CR27R28) q2, (CR27R28) qlS02 (CR2 R28) q2, (CR27R28) q?SO (CR27R28) q2, (CR27R28)q?CO(CR27R28)q2, (CR2 R28) qlNRACR27R28) q2, o (CR2 R28) q?CONRe (CR27R28) q2; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2; A1 es halo, CN3 N02, OR3, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C_-4, haloalcoxi C?- , amino, alquilamino C?_ , dialquilamino C2_s, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno del alquilo C?_6, alquenilo C2_ß, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C (O) Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S (0)2NRcRd; A2 es halo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRCS (O) Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_ , amino, alquilamino C?- , dialquilamino C2-s, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, . heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C (0) Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; Ra y Ra son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-ß, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C _6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?o, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con 0H3 amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rc y Rd' son cada uno independientemente, H, alquilo A-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?_, haloalquilo A-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd' junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Re es H, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, o CO- (alquilo C?-4) ; q es l , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 ; ql e s O , 1 , 2 ó 3 ; y q2 es 0 , 1 , 2 ó 3 ; con las condiciones: cuando R21, R23 y R24 son cada uno H, y R22 es Q, luego Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1; y cuando R21, R22 y R23 son cada uno H, R22 es -L-Q y L es -C=C-, luego Q es diferente a fenilo no substituido.

En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_5, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R29. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?-6, haloalquilo A-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?-6, haloalquilo A-e, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R21 es alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo En algunas modalidades, R .21 es alquilo C?-6 o haloalquilo C 1-6' En algunas modalidades, R21 es haloalquilo CX-6. En algunas modalidades, R21 es triflurometilo . En algunas modalidades, R21 es H. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A . En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi A-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R22 es Q. En algunas modalidades, R es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-?o o (CR27R28)q. En algunas modalidades, R22 es -L-Q; y L es (CR27R28)q. En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29. En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?-10)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo A-io, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?0-alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?_?_, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?- , haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa' y NRC' S (O) 2Rb' . En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?-?o)3, CN, alquilo C?-?o, haloalquilo A-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo A-io, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi C?_4, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R23 y R24 son independientemente, H, alquilo A-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R23 y R24 son independientemente, H o alquilo Ci-i.. En algunas modalidades, R25 y R2d son independientemente, H, Si (alquilo C?-?0)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. También se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural VI VI. En algunas modalidades, R?21 es H, alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R21 es alquilo C?-6 o haloalquilo Cl-6- En algunas modalidades, R21 es haloalquilo C?-6- En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 en la posición meta y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C _6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6- En algunas modalidades, R21 es H. En algunas modalidades, R23 y R24 son independientemente, H o alquilo Ci-io- La presente invención además proporciona composiciones que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona métodos para modular la actividad de BACE que comprenden poner en contacto la BACE con un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona además los métodos para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención además proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable descrito en la presente para uso como un medicamento. La presente invención además proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos, descritos en la presente para la manufactura de un medicamento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural I: I o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, G es 0, NR7 o CR8R9, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, G es 0. En algunas modalidades, G es NR7 o CR8R9. En algunas modalidades, R1 es H, alquilo C?__, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R14, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R1 es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R14. En algunas modalidades, R1 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R1 es haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?~6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q. En algunas modalidades, R2 es Q. En algunas modalidades, R2 es -L-Q. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 A4, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6 alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, H, CN, N02, 0Ra, SRa, OC (O) Ra, OC(0)ORb, OC(0)NRcRd, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, NRcRd, NRCC (O) Ra, NRA(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo A-io, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)0Rb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo C?_10, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo A-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14. En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo C?-10, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?or arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, __ cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?_, alquinilo C2-?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_ , haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc>Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa' y NRc's (0)2Rb' . En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 son independientemente, H. En algunas modalidades, R7 es H, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, S(0)Ra, S(0)2Ra, alquilo Ci-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, alquenilo C2_10, alquinilo C2-?o, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo son cada uno opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 R14, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R7 es H, alquilo C?_?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R8 y R9 son independientemente, H, CN, N02, ORa, SRa, OC(0)Ra, OC(0)ORb, C(0)ORb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Ra, NRcC(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S (O) Ra, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-10, alquinilo C2_?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1 , 2 ó 3 R14, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14. En algunas modalidades, R12 y R13 son cada uno independientemente, H, halo, alquilo C?_ , haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (0) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC'C (0) 0Ra' , NRC' S (0) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0)2NRc'Rd', o cualquier subgrupo de los mismos . En algunas modalidades, R14 es halo, alquilo C?_ , haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra' , SRa' , C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)0Ra', 0C(0)Rb', 0C(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)0Ra', NRC'S (0)2Rb', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0) 2NRc'Rd' , o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Cy1 o A1, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo. En algunas modalidades, Q es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, L es alquenilenilo C2_?o-alquinilenilo C2-?o, (CR12R13)q, (CR12R13) qlO (CR12R13) q2, (CR12R13) qlS (CR12R13) q2, (CR12R13) qlS02 (CR12R13) q2, (CR12R13) q?SO (CR12R13) q2, (CR12R13) q?C0 (CR12R13) q2, (CR12R13)q?NRe(CR12R13)q2, o (CR12R13) q?CONRe (CR12R13) q2, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, L es alquenilenilo C2-?o, alquinilenilo C2-?o o (CR12R13)q. En algunas modalidades, L es (CR12R13)q. En algunas modalidades, Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2. En algunas modalidades, Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi A-e, haloalquilo C?_6, alquilo A-ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3. En algunas modalidades, Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 A3. En algunas modalidades, Cy2 es fenilo substituido con 1 o 2 A3. En algunas modalidades, A1 es halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, 0C(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?_4, haloalcoxi A- , amino, alquilamino C?- , dialquilamino C2-8? alquilo C?_6, alquenilo C2_ 6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde cada uno de alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRA(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, A2, A3, y A4 son cada uno independientemente, halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR3, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_ , dialquilamino C2-8, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde cada uno de alquilo A-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C (O) Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRA(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, Ra y Ra' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6? arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rb y Rb' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-ß, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6? arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-_, haloalquilo C?-6, haloalquilo A-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos . En algunas modalidades, Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo A-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C_-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En algunas modalidades, Rc' y Rd' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-?_, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_5, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rc' y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Re es H, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, o CO- (alquilo C?-4), o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, q es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, q es 2. En algunas modalidades, ql es 0, 1, 2 ó 3, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, q2 es 0, 1, 2 ó 3, o cualquier subgrupo de los mismos. Cuando G es NH o CH2, R2 es -L-Q, L es -CH2, -CH=CH-, o -C=C-, y R1 es H o metilo, sin embargo, luego Q es diferente a fenilo no substituido. Cuando G es NR7 o CR8R9, R7 es H, metilo, o fenilo opcionalmente substituido por halo, R8 y R9 son cada uno independientemente, H o metilo, R2 es Q, y R1 es H o metilo, sin embargo, luego Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy3 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi A-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R2 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2_?o, alquinilenilo C2-?o o (CR12R13)q.

En algunas modalidades, R2 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-?0, alquinilenilo C2-10 o (CR12R13)q. En algunas modalidades, R2 es -L-Q; y L es (CR12R13)q. En algunas modalidades, R2 es -L-Q; L es (CR12R13)q; y q es 2. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4; y Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3- 14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 A3; y A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?__, alquenilo C2-ßr alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi A-e, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?_6 alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Cy2 es fenilo substituido con 1 o 2 A3; y A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo A-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R4 es CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?_?0, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_ ?o, alquinilo C2_?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo X-io, haloalquilo C?-?o. alquenilo C2_ ?o, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_ haloalquilo C i_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRcX(0)Rd', NRcX(0)ORa' y NRC'S (0) 2Rb' . En algunas modalidades, G es NR7 o CR8R9; y R7 , R8 y R9 son cada uno independientemente, H, alquilo C?_?_, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquil lquilo . En algunas modalidades, R1 es haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; R2 es Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. También se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural II II o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, R1 es H, alquilo 0_6, haloalquilo 0-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo 0_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi 0_6, haloalcoxi 0_6, haloalquilo 0-6, alquilo 0_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, L es alquilenilo 0-4. En algunas modalidades, L es CH2CH2. En algunas modalidades, n es 0 ó 1. En algunas modalidades, Cy3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi 0_6, haloalcoxi 0-6, haloalquilo 0-6, alquilo 0-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Cy3 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi 0_6, haloalcoxi 0_6, haloalquilo 0-6, alquilo 0_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo . En algunas modalidades, L es CH2CH2; y Cy3 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi 0-6, haloalcoxi 0-6, haloalquilo 0_6, alquilo -6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. Se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula Illa o fórmula Illb estructural: Ola Hlb o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, r es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, Cy4 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo A-ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. Se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula IVa IV o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, r es 0, 1, 2 ó 3. En algunas modalidades, Cy4 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. También se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural V: V o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?_6, haloalquilo A-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R29, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R29. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?-6, haloalquilo C?__, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R21 es alquilo C?_6 o haloalquilo C?_6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo A-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R21 es alquilo C?_6 o haloalquilo C?_6. En algunas modalidades, R21 es haloalquilo C?-6- En algunas modalidades, R21 es triflurometilo . En algunas modalidades, R21 es H. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q. En algunas modalidades, R22 es Q. En algunas modalidades, R22 es -L-Q. En algunas modalidades, R23, R24, R2S y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?-?0)3, CN, N02, 0Ra, SRa, OC(0)Ra, OC(0)ORb, OC(0)NRcRd, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Ra, NRcC(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_ ?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?0, haloalquilo A-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29. En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?_?0)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_ , haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa' y NRC' S (O) 2Rb' . En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?_?0)3, CN, alquilo C?-?o, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?-?_, haloalquilo A-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi C?_ , alquilo C?_ , haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R23 y R24 son independientemente, H, alquilo Ci-io, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R23 y R24 son independientemente, H o alquilo C?_?0. En algunas modalidades, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?-?0)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo A-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R27 y R28 son cada uno independientemente, H, halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRcC(0)Rd', NRC' C (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S (O) Rb' , S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0)2NRc'Rd', o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R29 es halo, alquilo C?- , haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa' , C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', 0C(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRcA(0)ORa', NRC'S (0)2Rb', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (O) 2NRc'Rd' , o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Cy1 o A1. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo. En algunas modalidades, L es alquenilenilo C2_?o, alquinilenilo C2-?o, (CR27R28)q, (CR27R28) qlO (CR27R28) q2, (CR2 R28) qlS (CR27R28) q2, (CR27R28) qlS02 (CR27R28) q2, ( CR27R28 ) q?SO ( CR27R28 ) q2 , ( CR27R28 ) q?CO ( CR27R28 ) q2 , (CR27R28)qlNRACR27R28)q2, o (CR27R28) q?CONRACR27R28 ) q2; o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, L es alquenilenilo C2-?o o (CR27R28)q. En algunas modalidades, L es (CR2R28)q. En algunas modalidades, Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2. En algunas modalidades, Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-_, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, A1 es halo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRCS (O) Rb, NRcS(0)2Rb, S (O) Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2_s, alquilo C?_6, alquenilo C2_ 6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde cada uno de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6r haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R , NRA(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, A2 es halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRA(0)Rd, NRA(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi Cx_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-8? alquilo C?__, alquenilo C2_ 6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde cada uno de alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2__, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?_ 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S (O) Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd, o cualquier subgrupo de los mismos En algunas modalidades, Ra y Ra son cada uno independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-ß, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rb y Rb' son cada uno independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, haloalquilo' C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos . En algunas modalidades, Rc y Rd son cada uno independientemente, H, alquilo A-io, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo A-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquiloa de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rc' y R' son cada uno independientemente, H, alquilo A-io, haloalquilo C?_6, alquenilo -?, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, en donde el alquilo A-io, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, haloalquilo C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Rc' y Rd' junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, Re es H, alquilo C?_ , haloalquilo C?- , alquenilo C2_ , alquinilo C2_4, o CO- (alquilo C?-4), o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, q es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, ql es 0, 1, 2 ó 3, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, q2 es 0, 1, 2 ó 3, o cualquier subgrupo de los mismos. Cuando R21, R23 y R24 son cada uno H, y R22 es Q, sin embargo, luego Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. Cuando R21 , R23 y R24 son cada uno H , R22 es -L-Q y L es - C=C-, sin embargo, luego Q es diferente a fenilo no substituido. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-_, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2__, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6^ arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R22 es Q. En algunas modalidades, R22 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-?o o (CR27R28)q. En algunas modalidades, R22 es -L-Q; y L es (CR27R28)q. En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo A-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29. En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si (alquilo C?-?_)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-10, haloalquilo C?-?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo Ci-io, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 0 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRC Rd' , NRcX(0)Rd', NRcX(0)ORa' y NRC' S ( O ) 2Rb' . En algunas modalidades, R23, R24, R25 y R26 son independientemente, H, Si(alquilo C?_?0)3, CN, alquilo C?-?o, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo X-io, haloalquilo X-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 0 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi C?_4, alquilo C?_4, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo . En algunas modal idades R 23 y R 2 son independientemente, H, alquilo C?-?o, haloalquilo C?_?_, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo . En algunas modalidades, R23 y R24 son independientemente, H o alquilo C?-?_. En algunas modalidades, R25 y R26 son independientemente, H, Si(alquilo C?_?o)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-10, haloalquilo C í .1 0 r alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo . También se proporcionan en la presente los compuestos novedosos de la fórmula estructural VI VI o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?_6 o haloalquilo A-e, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. Otras variables son como se describen anteriormente. En algunas modalidades, R21 es alquilo C?-6 o haloalquilo C?_6. En algunas modalidades, R21 es haloalquilo C?_ 6. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, o cualquier subgrupo de los mismos, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R21 es H, alquilo C?_6 o haloalquilo C?_6, o cualquier subgrupo de los mismos. En algunas modalidades, R21 es H. En algunas modalidades, Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o cualquier subgrupo de los mismos, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 en la posición meta y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. En algunas modalidades, R23 y R24 son, independientemente, H o alquilo C?_?0. Los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo: trifluoroacetato de 3- ( 3' -Metoxibifenil-3-il ) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil ) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3-Bifenilo-3-ilo-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato 3-Fenilo-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- (3' -Metoxibifenil-3-il) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinol?n-l-amina; trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil ) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3- (3-Clorofenil) -3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- (3' -Metoxibifenilo-3-il ) -3-fenilo-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3- ( 3-bromofenil ) -3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina ; trifluoroacetato de 3- ( 3' -Metoxibifenilo-3-il ) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; 3- (3-bromofenil) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; 3- (3-bromofenil) -1- (etiltio) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolina; trifluoroacetato de 3-Bifenil-3-ilo-3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- [2- (3' -Metoxibifenil-3-il) etil] -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3- [2- ( 3-bromofenil) etil] -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- [2- (3' -Metoxibifenil-3-il ) etil] -3-fenil-3, -dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato N-{ [ l-Amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3,4-dihidroisoquinolin-6-il]metil }metansulfonamida ; trifluoroacetato de N- { [ l-Amino-3-fenilo-3-(trifluorometil) -3,4-dihidroisoquinolin-6-il]metil} acetamida; bis trifluoroacetato de 6- (Aminometil ) -3-fenilo-3-(trifluorometil ) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3-Fenil-6- ( lH-tetrazol-5-il) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato del ácido l-Amino-3-fenil-3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxílico; Sal HCl de l-Amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carbonitrilo; trifluoroacetato de l-Amino-3- ( 3' -metoxibifenil-3-il) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxamida; trifluoroacetato de l-Amino-3- ( 3-bromofenil) -3-( trifluorometil ) -3-dihidroisoquinolina-6-carboxamida; trifluoroacetato del ácido l-Amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxílico; trifluoracetato de l-Amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il ) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinoline-6-carbonitrilo; l-Amino-3- (3-bromofenil) -3- (trifluorometil) -3, -dihidroisoquinolina-6-carbonitrilo; trifluoroacetato de 2- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil-1, 2-dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato de 2- [2- (3-bromofenil ) etil] -2-metil-l, 2- dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato de 2- (3' -Metoxibifenilo-3-il) -2-metil-1 , 2-dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato de 2- (3-bromofenil) -2-metil-l, 2-dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato del ácido 4-Amino-2- [2- (3' -metoxibifenilo-3-il)etil] -2-metil-l ,2-dihidroquinazolina-7-carboxílico; trifluoroacetato del ácido 4-Amino-2- [2- ( 3-bromofenil) etil] -2-metil-l , 2-dihidroquinazolina-7-carbóxílico; trifluoroacetato de 2- [2- (3' -Metoxibifenil-3-il ) etil] -1, 2-dimetil-l, 2-dihidroquinazolin-4-anima; trifluoroacetato de 2- [2- ( 3' -Metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil-2H-l, 3-benzoxazin-4-amina; trifluoroacetato de 2- [2- (3-bromofenil) etil] -2-metil-2H-1, 3-benzoxazin-4-amina; trifluoroacetato de 2- (3' -Metoxibifenil-3-il) -2-metil-2H-1, 3-benzoxazin-4-amina; 2- (3-bromofenil) -2-metil-2H-l, 3-benzoxazin-4-amina; trifluoroacetato de 2- (3-bromofenil) -N-metoxi-2-metil-2H-1, 3-benzoxazin-4-amina; 2- (3-bromofenil) -4-cloro-2-metil-2H-l, 3-benzoxazina; 2- (3-bromofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-4H-l, 3-benzoxazin-4-ona; trifluoroacetato de 3- ( 3' -Metoxibifenil-3-il) -1H- espiro[ciclohex-2-eno-l,2'-quinazolin]-4' -amina; trifluoroacetato de 3- ( 3' -Metoxibifenilo-3-il) -1' H-espiro [ ciciohexano-1, 2' -quinazolin] -4' -amina; 3-Metil-5- (trimetilsilil) tiofen-2-carbonitrilo; 5- (3-bromofenil) -2- (trimetilsilil) -4 , 5-dihidrotieno [2,3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato de 5- (3-bromofenil) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato 5- (3' -Metoxibifenilo-3-il) -4, 5-dihidrotieno[2,3-c] piridin-7 -amina; trifluoroacetato de 5-Fenilo-5- (trifluorometil) -2-( trimetilsilil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina; 5-Fenilo-5- (trifluorometil) -4 , 5-dihidrotieno [2,3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato de 5- ( 3-bromofenil) -5- (trifluorometil ) -2- (trimetilsilil) -4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridin- -amina; trifluoroacetato de 5- (3-bromofenil ) -5- (trifluorometil) -4,5-dihidrotieno[2,3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato de 5- (3' -Metoxibifenil-3-il) -5- (trifluorometil) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina; o cualquier subgrupo de los mismos. Los compuestos de la presente invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, sales alternativas, tautómeros y precursores hidrolizables in vivo de los compuestos de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente. Los compuestos de la invención además incluyen hidratos y solvatos. Los compuestos de la invención pueden usarse como medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente, o sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos descritos en la presente para uso como medicamentos para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß. En algunas modalidades adicionales, la patología relacionada con Aß es Síndrome de Down, una angiopatía ß amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con Enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mezclada, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente, o sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de patologías relacionadas con Aß . En algunas modalidades adicionales, las patologías relacionadas con Aß incluyen tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tal como pero no limitada a MCI ("deterioro cognitivo suave"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de BACE que comprende poner en contacto el BACE con un compuesto de la presente invención. BACE se considera que representa la mayor actividad de ß-secretasa, y se considera que es la etapa que limita la relación en la producción de proteína ß-amiloide (Aß) . De esta manera, el inhibir BACE a través de inhibidores tales como los compuestos proporcionados en la presente podría ser útil para inhibir la deposición de Aß y porciones de la misma. Debido a que la deposición de Aß y porciones de la misma se liga a enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer, BACE es un candidato importante para el desarrollo de fármacos como un tratamiento y/o profilaxis de patologías relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tal como pero no limitado a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de patologías relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tales como pero no limitadas a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal, que comprende administrar a un mamífero (incluyendo un humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente, o una sal, tautómero o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la profilaxis de patologías relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tales como pero no limitadas a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal que comprende administrar a un mamífero (incluyendo un humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal, tautómero o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir patologías relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tales como pero no limitadas a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal al administrar a un mamífero (incluyendo un humano) un compuesto de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal, tautómero o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables y un agente que aumenta la cognición y/o la memoria . En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir patologías relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tales como pero no limitadas a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal al administrar a un mamífero (incluyendo un humano) un compuesto de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal, tautómero o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde los miembros constituyentes se proporcionan en la presente, y un inhibidor de colina esterasa o agente anti-inflamatorio. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir patologías relacionadas con Aß tales como Síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, tal como pero no limitada a angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deterioro cognitivo, tales como pero no limitadas a MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como Enfermedad de Alzheimer o demencia que incluye demencia vascular mezclada y de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil y demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal, o cualquier otra enfermedad, trastorno, o condición descritos en la presente, al administrar a un mamífero (incluyendo un humano) un compuesto de la presente invención, y un agente antipsicótico atípico. Los agentes antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a, Olanzapina (comercializado como Zyprexa), Aripiprazol (comercializado como Ability) , Risperidona (comercializado como Risperdal), Quetiapina (comercializado como Seroquel), Clozapina (comercializado como Clozaril), Ziprasidona (comercializado como Geodon) y Olanzapina/Fluoxetina (comercializado como Symbyax) . En algunas modalidades, el mamífero o ser humano tratado con un compuesto de la presente invención, has se le ha diagnosticado con una enfermedad o trastorno particular, tal como aquellas descritas en la presente. En estos casos, el mamífero o ser humano tratado necesita de tal tratamiento. El diagnóstico, sin embargo, no necesita realizarse previamente.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención en la presente junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Cuando se usa para composiciones farmacéuticas, medicamentos, manufactura de un medicamento, inhibir la actividad de BACE, o tratar o prevenir patologías relacionadas con Aß, los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de cualesquiera de las fórmulas descritas en la presente, y sales, tautómeros y precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención incluyen además hidratos y solvatos . Las definiciones establecidas en esta solicitud se pretende que clarifiquen los términos usados a través de esta solicitud. El término "en la presente" significa la solicitud completa. Como se usa en esta solicitud, el término "opcionalmente substituido", como se usa en la presente, significa que la substitución es opcional y por lo tanto es posible para el átomo o porción designada a substituirse. En el evento de substitución se desea entonces que tal substitución signifique que cualquier número de hidrógenos en el átomo o porción designada se reemplace con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo o porción designada no se exceda, y que la substitución resulte en u compuesto estable. Por ejemplo, si el grupo metilo (esto es, CH3) está opcionalmente substituido, entonces 3 hidrógenos en el átomo de carbono pueden reemplazarse. Los ejemplos de substituyentes apropiados incluyen, pero no se limitan a: halógeno, CN, NH2, OH, SO, S02, COOH, OalquiloC?_6, CH2OH, S02H, alquiloC?-6, OalquiloC?-6, C (=0) alquiloCí-., C (=0) OalquiloC?-6, C(=0)NH2, C(=0)NHalquiloC?-6, C (=0) N (alquiloC?-6) 2 , S02alquiloC?-6, S02NHalquíloC?-6, S02N (alquiloCiX 2, NH (alquiloC?_6) , N(alquiloC?_6) 2, NHC(=0) alquiloC_-6, NC (=0) (alquiloC?-6) 2, ariloC5-6, OC5-6arilo, C(=0) ariloC5-6, C (=0) 0ariloC5-6, C (=0)NHariloC5_6, C (=0) N (ariloC5-6) 2 , S02ariloC5-6, S02NHariloC5-6, S02N(ariloC5-6)2, NH (ariloC5-6) , N (ariloC5-6) 2, NC (=0) ariloC5-6, NC (=0) (ariloC5-6) 2, heterocicliloC5-S, OheterocicliloC5-6, C(=0) heterocicliloC5-6, C (=0) OheterocicliloC5-6, C (=0)NHheterociclíloC5-6, C (=0)N (heterocicliloC5-6) 2, S02heterocicliloC5-6, S02NHheterociclíloC5-6, S02N (heterocicliloC5-6) 2, NH (heterocicliloC5-6) , N (heterocicliloC5-6) 2, NC(=0) heterocicliloC5-6, NC(=0) ( heterocicliloC5-6)2. Una variedad de compuestos en la presente invención pueden existir en particular formas geométricas o estereoisoméricas. La presente invención toma en cuenta todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diaestereómeros, isómeros (D), isómeros (L) , las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, como se cubre dentro del alcance de esta invención. Pueden presentarse átomos de carbono asimétricos adicionales en un substituyente tal como un grupo alquilo. Tales isómeros, así como mezclas de los mismos, se pretenden que se incluyen en esta invención. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Cuando se requiere, la separación del material racémico puede alcanzarse por métodos conocidos en el arte. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden presentarse en los compuestos descritos en la presente, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se pretenden, salvo que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente. Cuando un enlace a un substituyente se muestra para cruzar un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces tal substituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual tal substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede enlazarse por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten sólo si tales combinaciones resultan en compuestos. Como se usa en la presente, "alquilo", "alquilenilo" o "alquileno" usado solo o como un subíndice o supraíndice, se pretende que incluya grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono o si un número específico de átomos de carbono se proporciona entonces el número específico se pretendería. Por ejemplo, "alquilo C?__" significa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo. Como se usa en la presente, "alquilo C?_3", si es un substituyente terminal o un grupo alquileno (o alquilenilo) que liga dos substituyentes, se entiende que incluye específicamente metilo, etilo, y propilo de cadena ramificada y recta. Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono doble. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo, y similares. El término "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo de ligadura divalente . Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triple. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. El término "alquinilenilo" se refiere a un grupo alquinilo de ligadura divalente. Como se usa en la presente, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbilo que tienen uno o más anillos carbono poliinsaturados que tienen caracteres aromáticos, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y comprenden hasta 14 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromática hecha de desde 5 hasta 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serán grupos aromáticos de anillo sencillo, por ejemplo, fenilo. Las estructuras de anillo que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 serán una porción policíclica en la cual al menos un carbono es común a cualesquiera de dos anillos adjuntos en esta (por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados"), por ejemplo naftilo. El anillo aromático puede substituirse en una o más posiciones en el anillo con tales substituyentes como se describe arriba. El término "arilo" también incluyen sistemas de anillo policíclico que tiene dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adjuntos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos o cicloalquinilos . Los términos roto, meta y para aplican bencenos 1,2-, 1,3- y 1, -disubstituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1, 2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos. Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos incluyendo grupos alquilo ciclizados, alquenilo, y alquenilo, que tienen el número específico de átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (por ejemplo, teniendo anillos ponteados o fusionados de 2, 3 ó 4) . Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También incluye en la definición de cicloalquilo son porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, que tiene un enlace común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, benzo derivados de ciclopentano (esto es, indanilo) , ciclopenteno, ciciohexano, y similares. El término "cicloalquilo" además incluye grupos de 9 anillos saturados, que tienen el número específico de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policíclicos ponteados o fusionados. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 hasta 10 átomos de carbono en su estructura del anillo, y más preferiblemente tienen 3, 4, 5, y 6 carbonos en la estructura del anillo. Por ejemplo, "cicloalquilo XX' denota tales grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo . Como se usa en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilos que contienen anillos que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en el anillo, y que tienen de 3 hasta 12 átomos de carbonos. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Countraion" se usa para representar unas especies positivamente cargado o negativamente pequeñas tal como cloro (Cl") , bromo (Br") , hidróxido (OH") , acetato (CH3COO") , sulfato (S042"), tosilato (CH3-fenil-S03") , benezensulfonato (fenil-S03" ) , ion de sodio (Na+) , potasio (K+) , amonio (NH4+) , y similares. Como se usa en la presente, el término "heterocíclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo que contiene estructuras monovalentes y divalentes que tienen uno o más heteroátomos, independientemente seleccionados de N, O y S, como parte de la estructura del anillo y que comprende de 3 hasta 20 átomos en los anillos, más preferiblemente anillos de 3 hasta 7 miembros. El número de átomos formados en el anillo en heterocíclilo se dan en rangos en la presente. Por ejemplo, heterocíclilo C5_?o se refiere a una estructura del anillo que comprenden de 5 hasta 10 átomos formados en el anillo en donde al menos uno de los átomos formados en el anillos es N, O u S. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o parcialmente saturados o insaturados, que contienen uno o más enlaces dobles, y los grupos heterocíclicos pueden contener más de un anillo como en el caso de sistemas policíclicos. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente puede ser substituido en el átomo de carbono o en un heteroátomo si el compuesto resultante es estable. Si específicamente se nota, el nitrógeno en el heterocíclilo puede opcionalmente ser cuaternizado. Se entiende que cuando el número total de átomos S y O en el heterocíclilo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes uno al otro. Los ejemplos de heterocíclilos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azabiciclo, azetidina, azepano, aziridina, azocinilo, benzimidazolilo, benzodioxol, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, diazepano, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dioxolano, furilo, 2 , 3-dihidrofurano, 2 , 5-dihidrofurano, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, homopiperidinilo, imidazolidino, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxirano, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, piranilo, pirrolidinilo, pirrolina, pirrolidina, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, N-oxido-piridinilo, piridilo, pirirnidinilo, pirrolidinilo, diona pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piridina, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrametilpiperidinilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolinilo, tiofano, tiotetrahidroquinolinilo, 6H-1 , 2, 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenoil, tiirano, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, xantenilo. Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro heteroátomo del anillo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo (esto es, piridinilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (esto es furanilo) , quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 hasta alrededor de 14, 4 hasta alrededor de 14, 3 hasta alrededor de 7 , ó 5 hasta 6 átomos formados en el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3 , ó 1 hasta 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 heteroátomo. Como se usa en la presente, "alcoxi" o "alquiloxi" representan un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi . Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de azufre. Como se usa en la presente, el término "carbonilo" se reconoce en la técnica e incluye tales porciones como pueden ser representadas por la fórmula general: en donde X es un enlace o representa un oxígeno o azufre, y R representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R" o una sal farmacéuticamente aceptable, R' representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R", donde m es un entero menor de o igual a diez, y R" es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo. Donde X es un oxígeno y R y R' no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Donde X es un oxígeno, y R es como se define anteriormente, la porción se refiere en la presente como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R' es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico." Donde X es oxígeno, y R' es un hidrógeno, la fórmula representa un "formiato." En general, donde el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo" . Donde X es un azufre y R y R' no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster." Donde X es azufre y R es Hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxílico. " Donde X es azufre y R' es Hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato . " Por otro lado, donde X es un enlace, y R no es un hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Donde X es un enlace, y R es Hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido".

Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a una porción que puede ser representada por la fórmula general: en donde R se representa por, pero no limitado a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo. Como se usa en la presente, algunos substituyentes se describen en una combinación de dos o más grupos. Por ejemplo, la expresión de "C (=0) cicloalquiloC3-9Rd" se significa para referirse a una estructura: en donde p es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 (esto es, cicloalquilo C3_ g) ; el cicloalquilo C3-g es substituido por R ; y el punto de enlace del "C (=0) cicloalquilo C3-9Rd" es a través del átomo de carbono del grupo carbonilo, que es en la izquierda de la expresión . Como se usa en la presente, la frase "grupo protector" significa temporalmente substituyentes que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen esteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas respectivamente. El campo de la química del grupo protector ha sido revisado (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: New York, 1999). Como se usa en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en una proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica por hacer sales acidas o básicas del mismo (esto es, también incluyen contraiones). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; alcalinos o sales orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos u inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, fosfórico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como láctico, maléico, cítrico, benzoico, metansulfónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto precursor que contienen una porción acida o básica por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas básicas o acidas libres de aquellos compuestos con una cantidad estoiquiométrica del ácido o base apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; se puede usar medio no acuoso similar al éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Como se usa en la presente, "precursores hidrolizables in vivo" significa un éster hidrolizable in vivo (o de desdoblamiento) de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente que contienen un grupo carboxi o hidroxi. Por ejemplo éster de aminoácido, esteres de alcoximetilo C?-6 tipo metoximetilo; esteres alcanoiloximetilo C?_6 tipo pivaloiloximetilo; esteres alquilo C?-6 cicloalcoxicarboniloxi C3_s tipo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, acetoximetoxi , o esteres fosforamídicos cíclicos. Como se usa en la presente, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio que resulta de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol donde el compuesto resultante tiene las propiedades de tanto cetona y un alcohol no saturado. Como se usa en la presente "compuesto estable" y "estructura estable" significa para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislado para un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención además incluye compuestos isotópicamente etiquetados de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o " radioet iquetado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos se reemplazan o substituyente por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de las masas atómicas o número de masa típicamente encontrado en la naturaleza (esto es, que se presenta naturalmente) . Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrita como D para deuterio) , 3H (también escrito como T para tritio), 1 1C , 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F3 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 1231, 1241, 125I e 131I . El radionúclido que se incorpora en los compuestos radioet iquetados instantáneos deberá depender en la aplicación específica del compuesto radioet iquetado . Por ejemplo, para el etiquetado del receptor in vitro y ensayos de competencia, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 1 11I, 5S o son generalmente más útiles. Para las aplicaciones formadoras de radioimágenes 1XC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br son los más útiles. Se entiende que un "compuesto radioetiquetado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido . En algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br . El tratamiento antidemencia definido en la presente puede aplicarse como una terapia sola o puede involucrar, además del compuesto de la invención, quimioterapia convencional. Tal tratamiento en conjunto pueden llevarse a cabo a manera de dosificación simultánea, secuencial o separada de componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención. Los agentes aumentadores de la cognición, agentes aumentadores de la memoria e inhibidores de colina esterasa incluyen, pero no se limitan a onepezil (Aricept) , galantamina (Reminyl o Razadyne) , rivastigmina (Exelon) , tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa) . Los agentes ant ipsícot icos atípicos incluyen, pero no se limitan a, olanzapina (comercializado como Zyprexa), aripiprazol (comercializado como Abilify), risperidona (comercializado como Risperdal), quetiapina (comercializado como Seroquel), clozapina (comercializado como Clozaril), ziprasidona (comercializado como Geodon) y olanzapina/ fluoxetina (comercializado como Symbyax) .

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalación, insuflacción, sublingual, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicalmente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoraxicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones. Las dosis dependen de la ruta de la administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico tratante, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosis como el más apropiado para un paciente particular. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para uso en la terapia de la demencia es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un humano, los síntomas de la demencia, para hacer más lento el progreso de la demencia, o para reducir en pacientes con síntomas de demencia el riesgo de empeorar. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios.

Un portador sólido puede ser una o más substancias, las cuales pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, enlazadores, o agentes desintegrantes de tabletas; estos pueden también ser en un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en las proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseado. Para preparar las composiciones de supositorio, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao se funde primero y el ingrediente activo se dispersa en esta por, por ejemplo, agitación. La mezcla fundida homogénea luego se vacía en los moldes de tamaño conveniente y se permite el enfriamiento y solidificación. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, celulosa de metilo, celulosa de carboximetilo de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. Algunos de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con diversos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos y tales sales están también dentro del alcance de esta invención, Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, fosfórico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como láctico, maleico, cítrico, benzoico, metansulfónico, trifluoroacetato y similares. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, se formula normalmente de conformidad con las práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o co-administrarse (simultáneamente o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más condiciones de la enfermedad referidas en la presente. El término composición se pretende que incluya la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención pueden formularse por medios conocidos en el arte en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, 1 soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, rocíos nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles o emulsiones estériles. Las composiciones de forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones de agua estéril o propilen glicol-agua de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de las preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas pueden también formularse en la solución en una solución de polietilen glicol acuosa. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden prepararse al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos para el arte de la formulación farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosis unitaria. En tal forma, la composición se divide en las dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria pueden ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en viales o ampolletas. La forma de dosis unitaria puede también ser una cápsula, saquito, o tableta por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas. Las composiciones pueden formularse para cualquier ruta y medios de administración adecuados. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos usados en las formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal o sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en una forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia. Para composiciones sólidas, los portadores sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de mannitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares se pueden usar. Las composiciones farmacéuticamente líquidas administrables pueden, por ejemplo, prepararse por al disolver, dispersar, etc, un compuesto activo como se define anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tales como, por ejemplo, agua, dextrosa acuosa salina, glicerol, etanol, y similares, por ello para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica para administrarse también puede contener menores cantidades de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificadores, los agentes amortiguadores del pH y los similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación se conocen, o serán aparentes, para aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15a Edición, 1975. Los compuestos de la invención se pueden derivar en varias formas. Como se usa en la presente "derivados" de los compuestos incluye sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables), cualesquiera complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos de coordinación con iones de metal tales como Mn2+ y Zn2+) , esteres tales como esteres hidrolizables in vivo, ácidos o bases libres, formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos) , profármacos o lípidos, compañeros de acoplamiento y protectores de grupo. Por "profármacos" significa por ejemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo. Las sales de los compuestos de la invención son preferiblemente fisiológicamente bien tolerados y no tóxicos. Muchos ejemplos de sales se conocen para aquellos expertos en la técnica. Todas las sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias para los compuestos, incluyen las formas de sal de los compuestos. Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales como carboxilato, fosfatos o sulfatos, pueden formar sales con metales alcalinos o alcalinotérreos tales como Na, K, Mg y Ca, y con aminas orgánicas tales como trietilamina y Tris ( 2-hidroxiet il ) amina . Las sales se pueden formar entre los compuestos con grupos básicos, por ejemplo aminas, con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido fumárico, o ácido tartárico. Los compuestos tienen tanto grupos ácidos como básicos que pueden formar sales internas . Las sales de adición acida se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición incluyen sales formadas con ácidos clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metanosulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malonico, glucurónico y lactobiónico . Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional el cual puede ser aniónico (por ejemplo, COOH puede ser COO), luego una sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal alcalino tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion de amonio (esto es, NH4+) y iones de amonio substituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones de amonio substituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. Donde los compuestos contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por reacción con un agente alquilante de acuerdo a métodos bien conocidos para la persona experimentada. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la invención.

Los compuestos que contienen una función amina también pueden formar óxidos N. Se hace referencia en la presente a un compuesto que contiene una función amina también incluye el óxido N. Donde un compuesto contiene diversas funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de óxidos N son los óxidos N de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los óxidos N pueden formarse por el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tales como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico) , ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden hacer por el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1911, 7, 509-514) en el cual el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano. Los esteres se pueden formar entre grupos de ácido carboxílico o hidroxilo presentes en el compuesto y un ácido carboxílico apropiado o un compañero de reacción de alcohol, usando técnicas bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de esteres son compuestos que contienen el grupo C(=0)OR, en donde R es un substituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C?-7, un grupo heterocíclilo C3-2o, o un grupo arilo C5- o, preferiblemente un grupo alquilo C?_ ? . Los ejemplos particulares de grupos de éster incluyen, pero no se limitan a, C(=0)OCH3, C (=0) OCH2CH3, C (=0) OC (CH3) 3, y -C(=0)0Ph. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) se representan por 0C(=0)R, en donde R es un substituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C?_ ? , un grupo heterocíclilo C3_20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C?-7. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, 0C(=0)CH3 (acetoxi), OC (=0) CH2CH3, OC (=0) C (CH3 ) 3, 0C(=0)Ph, y 0C(=0)CH2Ph. Los derivados que son profármacos de los compuestos se convierten in vivo o in vitro en uno de los compuestos precursores. Típicamente, al menos una de las actividades biológicas del compuesto se reducirá en la forma de profármaco del compuesto, y puede activarse por la conversión del profármaco para liberar el compuesto o un metabolito del mismo. Algunos profármacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente inestable fisiológicamente activo) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0R) se desdobla para proporcionar el fármaco activo. Tales esteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=0)0H) en el compuesto precursor, con, donde sea apropiado, previo a la protección de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en el compuesto precursor, seguido por desprotección si se requiere. Los ejemplos de tales esteres metabólicamente inestables incluyen aquellos de la fórmula -C(=0)0R en donde R es: alquilo C?-7 (por ejemplo, Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, iBu, tBu) ; aminoalquilo C?- (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino) etilo; 2 ( 4morfolino) etilo) ; y aciloxi-alquilo C?_7 (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; lacetoxietilo; 1- ( 1-metoxi-l-metil) etil-carboniloxietilo; 1- (benzoiloxi) etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; lisopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1ciciohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietil; ( 4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi ) carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y 1 (4tetrahidropiranil) carboniloxietilo) . También, algunos profármacos son enzimáticamente activos para proporcionar el compuesto activo, o un compuesto el cual, durante la reacción química adicional, proporciona el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.) . Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido. Otros derivados incluyen compañeros de acoplamiento de los compuestos en los cuales los compuestos se ligan a un compañero de acoplamiento, por ejemplo, al acoplarse químicamente a los compuestos o físicamente asociarse con los mismos. Los ejemplos de compañeros de acoplamiento incluyen una molécula etiquetada o reportera, un substrato de soporte, una molécula de transporte o portadora, un efector, un fármaco, un anticuerpo o un inhibidor. Los compañeros de acoplamiento se pueden ligar covalentemente a compuestos de la invención por medio de un grupo funcional apropiado en el compuesto tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo amino. Otros derivados incluyen formular los compuestos con liposomas. Donde los compuestos contienen centros quirales, todas las formas ópticas individuales tales como enantiómeros, epímeros y diaestereómeros, así como mezclas racémicas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos pueden existir en un número de formas isoméricas y tautoméricas geométricas diferentes y las referencias para compuestos incluyen todas las formas. Para evitar duda, donde un compuesto puede existir en una de las diversas formas isoméricas o tautoméricas geométricas y solamente un se describe específicamente o se muestra, todas las otras sin embargo se abarcan por el alcance de esta invención . La cantidad del compuesto para administrarse variará para el paciente a tratarse y variará desde alrededor de 100 ng/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal por día y preferiblemente será desde 10 pg/kg hasta 10 mg/kg por día. Por ejemplo, las dosis se pueden cerciorar fácilmente por aquellos experimentados en la técnica de esta descripción y el conocimiento en la técnica. Así, el técnico experimentado puede determinar fácilmente la cantidad de compuesto y aditivos, vehículos y/o portadores óptimos en composiciones y para administrarse en métodos de la invención. Los compuestos de la presente invención se han mostrado para inhibir actividad beta secretasa (incluyendo BACE) in vitro. Los inhibidores de beta secretasa se han mostrado para ser útiles en la formación de bloqueo o agregación de péptido Aß y por lo tanto tienen un efecto benéfico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas con niveles elevados y/o deposición de péptido Aß . Por lo tanto se cree que los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad asociada con demencia. Por lo tanto los compuestos de la presente invención y sus sales se esperan para ser activos contra enfermedades relacionadas con la edad tales como Alzheimer, así como otras patologías relacionadas con Aß tales como síndrome de Down y angiopatía amiloide b. Se espera que los compuestos de la presente invención deberán ser más probables usados en combinación con un rango amplio de agentes aumentadores del déficit de cognición pero deberán también usarse como un agente sencillo . Generalmente, los compuestos de la presente invención se han identificado en uno o ambos ensayos descritos a continuación como que tienen un valor IC50 de 100 micromolar o menos.

Ensayo IGEN La enzima se diluye 1:30 en MES 40 mM pH 5.0. El substrato de reserva se diluye hasta 12 µM en MES 40 mM pH 5.0. La solución PALMEB se agrega a la solución de substrato (dilución 1:100). Soluciones de reserva de DMSO de los compuestos o DMSO solo se diluyen hasta la concentración deseada en MES 40mM pH 5.0. El ensayo se da en una placa PCR de 96 pozos de Nunc. El compuesto en DMSO (3 µL) se agrega a la placa luego la enzima se agrega (27 µL) y se pre-incuba con el compuesto durante 5 minutos. Luego la reacción se inició con substrato (30 µL) . La dilución final de la enzima es 1:60; la concentración final del substrato es 6 µM (Km es 150 µM) . Después de una reacción de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene al remover 10 µl de la mezcla de reacción y se diluye 1:25 en Tris 0.20M pH 8.0. Los compuestos se agregan a la placa a mano luego todo el resto del líquido manejado se da por el instrumento de pozo CyBi . Todos los anticuerpos y las perlas cubiertas de estreptavidina se diluyen en PBS que contiene BSA al 0.5% y Tween20 al 0.5%. El producto se cuantifica al agregar 50 µL de una dilución 1:5000 del anticuerpo neoepítopo a 50 µL de la dilución 1:25 de la mezcla de reacción. Luego, 100 µL de PBS (BSA al 0.5%, Tween20 al 0.5%) que contiene 0.2 mg/ml de perlas IGEN y una dilución 1:5000 de anticuerpo anti-conejo de cabra rutinilado (Ru-Gar) se agrega. La dilución final del anticuerpo neoepítopo es 1:20,000, la dilución final de Ru-GAR es 1:10,000 y la concentración final de perlas es 0.1 mg/ml. La mezcla se lee en el instrumento IGEN con el programa Cindy AB40 después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente. La adición de DMSO solo se usa para definir el 100% de actividad. Se usa 20 µM de inhibidor de control para definir el 0% de actividad de control e inhibidor 100 nM que define el 50% de control de la actividad de control en ensayos de introducción sencilla. El inhibidor de control también se usa en ensayos de respuesta a la dosis con un IC50 de 100 nM.

Ensayo Fluorescente La enzima se diluye 1:30 en MES 40mM pH 5.0. El substrato de reserva se diluye hasta 30 µM en MES 40 mM pH 5.0. La solución PALMEB se agrega a la solución de substrato (dilución 1:100) . La enzima y soluciones de reserva de substrato se mantienen en hielo hasta que se coloca en las placas de reserva. El instrumento Platemate-plus se usa para hacer todo el manejo de líquido. La enzima (9 µL) se agrega a la placa luego 1 µL del compuesto en DMSO se agrega y pre-incuba por 5 minutos. Cuando una curva de respuesta a la dosis se prueba para el compuesto, las diluciones se dan en DMSO puro y las soluciones de reserva DMSO se agregan como se describe arriba. El substrato (10 µL) se agrega y la reacción procede en la oscuridad por 1 hora a temperatura ambiente. El ensayo se da en una superficie no enlazada, de volumen bajo, de fondo redondo de 384 pozos Corning (Corning #3676) . La dilución final de la enzima es 1: 60; la concentración final del substrato es 15 µM (Km de 25 µM) . La fluorescencia del producto se mide en un lector de placa Víctor II con una longitud de onda de excitación de 360nm y una longitud de onda de emisión de 485 nm usando el protocolo de etiquetado de péptido Edans. El control DMSO define el 100% de nivel de actividad y el 0% de actividad se define usando 50 µM del inhibidor de control, que bloquea completamente la función de la enzima. El inhibidor de control también se usa en ensayos de respuesta a la dosis y tiene un IC50 de 95 nM .

Ensayo de Célula Entera Beta-Secretasa Generación de HEK-Fc33-1: El cADN que codifica el BACE de longitud completa se fusionó en la estructura con un ligador de tres aminoácidos (Ala-Val-Thr) a la porción fe del IgGl humano partiendo del aminoácidos 104. El constructo BACE-Fc se clonó entonces en un vector GFP/pGEN-IRES-neoK (un vector propiedad de AstraZeneca) para expresión de proteína en células de mamífero. El vector de expresión se transfectó establemente en células HEK-293 usando un método de fosfato de calcio. Las colonias se seleccionaron con 250 µg/mL de G-418. La clonación de dilución limitada se realizó para generar líneas celulares homogéneas. Los clones se caracterizaron por niveles de expresión APP y Aß secretado en el medio acondicionado usando un ensayo ELISA desarrollado por este solicitante. La secreción de Aß del clon Fc33-1 BACE/Fc se moderó .

Cultivo Celular: Las células HEK293 que expresan establemente BACE humano (HEK-Fc33) se hicieron crecer a 37°C en DMEM que contiene FBS inhibido por calor al 10%, 0.5 mg/mL solución antibiótica-antimicótica, y 0.05 mg/mL del antibiótico G-418 de selección.

Ensayo de Liberación de Aß40: Se cosecharon células cuando están entre 80 hasta 90% de confluencia. Se agregaron 100 µL de las células a una densidad celular de 1.5 millones/mL a una placa de cultivo de 96 pozos blanca con el fondo plano transparente (Costar 3610), o una placa de cultivo celular de 96 pozos de fondo plano, transparente (Costar 3595), que contiene 100 µL de inhibidor en medio de cultivo celular con DMSO a una concentración final de 1%. Después de que la placa se incubó a 37°C por 24 h, se transfirió 100 µL del medio celular a una placa de 96 pozos de fondo redondo (Costar 3365) para cuantificar los niveles de Aß40. Las placas de cultivo celular se guardan para ensayo ATP como se describe en el ensayo ATP abajo. A cada pozo de la placa de fondo redondo, se le agregó 50 µL de solución de detección que contiene 0.2 µg/mL del anticuerpo RaAß40 y 0.25 µg/mL del anticuerpo 4G8 biotinilado (preparado en DPBS con BSA al 0.5% y Tween-20 al 0.5%) e incubó a 4°C por al menos 7 horas. Luego se agregó una solución 50 µL (preparada en la misma solución amortiguadora como arriba) que contiene 0.062 µg/mL del anticuerpo anti-conejo de cabra rutenilado y 0.125 mg/mL de Dynabeads recubiertas con estreptavidina por pozo. La placa se agitó a 22°C en el agitador de placa por 1 hora, y luego las placas se miden entonces para cuentas ECL en un analizador IGEN M8. Las curvas estándar Aß se obtuvieron con una dilución en serie de 2 veces de una solución de reserva Aß de concentración conocida en el mismo medio de cultivo celular usado en ensayos basados en células.

Ensayo ATP: Como se indica arriba, después de transferir 100 µL de medio de las placas de cultivos celulares para detección Aß40, las placas, que todavía contienen células, se guardaron para ensayos de citotoxicidad al usar el kit de ensayo (ViaLight™ Plus) de Cambrex BioScience que mide el ATP celular total. Brevemente, a cada pozo de las placas, se le agregó 50 µL de reactivo de lisis celular. Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 10 minutos. Dos minutos después de la adición de 100 µL de reactivo ViaLight™ Plus reconstituido para medición ATP, se midió la luminiscencia de cada pozo en un lector de placa LJL o Wallac Topcount .

Protocolo BACE Biacore Preparación de la Microplaqueta de Sensor: Se evaluó BACE en un instrumento Biacore3000 al enlazar ya sea un isóptero de estado de transición eptídico (TSl) o una versión revuelta del TSl peptídico a la superficie de una microplaqueta de sensor Biacore CM5. La superficie de una microplaqueta de sensor CM5 tiene 4 canales distintos que pueden usarse para acoplar los péptidos. El péptido KFES-estatina-ETIAEVENV revuelto se acopló al canal 1 y el inhibidor TSl KTEEISEVN-estatina-VAEF se acopló al canal 2 de la misma microplaqueta. Los dos péptidos se disolvieron a 0.2 mg/ml en acetato de Na 20 mM pH 4.5, y luego las soluciones se centrifugaron a 14K rpm para remover cualesquiera de las partículas. Los grupos carboxilo en la capa de dextrano se activaron al inyectar uno a uno una mezcla de N-etil-N' (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida 0.5M (EDC) y N-hidroxisuccinimida 0.5M (NHS) a 5 µL/minuto por 7 minutos. Luego la solución de reserva del péptido de control se inyectó en el canal 1 por 7 minutos a 5 µL/min., y luego se bloquearon los grupos carboxilo activados restantes al inyectar etanolamina 1M por 7 minutos a 5 µL/minuto.

Protocolo de Ensayo: El ensayo BACE Biacore se dio al diluir BACE hasta 0.5 µM en una solución amortiguadora de acetato Na pH 4.5 (solución amortiguadora de corrida menos DMSO) . El BACE diluido se mezcló con DMSO o un compuesto diluido en DMSO a una concentración final de DMSO al 5%. La mezcla BACE/inhibidor se incubó por 1 hora a 4°C, luego se inyecta sobre el canal 1 y 2 de la microplaqueta CM5 Biacore a una relación de 20 µL/minuto. Como BACE se enlaza a la microplaqueta, la señal se midió en unidades de respuesta (RU) . El BACE enlazado al inhibidor TSl en el canal 2 da una cierta señal. La presencia de un inhibidor BACE reduce la señal al enlazar el BACE e inhibir la interacción con el TSl peptídico en la microplaqueta. Cualquier enlace al canal 1 fue no específico y se substrajo de las respuestas del canal 2. El control DMSO se definió como un 100% y el efecto del compuesto se reportó como porcentaje de inhibición del control DMSO.

Ensayo hERG Cul tivo celular Las células Kl de ovario de hámster chino (CHO) que expresan hERG descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) se hicieron crecer a una semi-confluencia a 37°C en un ambiente humidificado (C02 al 5%) en medio F-12 Ham que contiene L-glutamina, suero de becerro fetal al 10% (FCS) y 0.6 mg/ml higromicina (todos de Sigma-Aldrich) . Antes del uso, la monocapa se lavó usando una alícuota de 1 ml previamente entibiada (37°C) de Versene 1:5,000 (Invitrogen). Después de la aspiración de esta solución el matraz se incubó a 37°C en un incubador con 2 ml adicionales de Versene 1:5,000 por un periodo de 6 minutos. Las células se separaron entonces del fondo del matraz por punción y se agregó entonces 10 ml de solución salina amortiguada en fosfato de Dulbecco que contiene calcio (0.9. mM) y magnesio (0.5 mM) (PBS; Invitrogen) al matraz y se aspira en un tubo centrífugo de 15 ml antes de la centrifugación (50 g, por 4 mins). El sobrenadante resultante se descartó y el peletizado se volvió a suspender suavemente en 3 ml de PBS. Una alícuota de 0.5 ml de suspensión celular se removió y el número de células viables (con base en la exclusión de azul de triptano) se determinó en un lector automatizado (Cedex; Innovatis) de manera que el volumen de re-suspensión celular podrá ajustarse con PBS para dar la concentración celular final deseada. Esta es la concentración celular en este punto en el ensato que se cita cuando se refiere a este parámetro. Las células CHO-Kvl.5, que se usaron para ajustar el apagado de voltaje en IonWorks™ HT, se mantuvieron y prepararon para usarse de la misma manera.

Electrof isiología Los principios y operación de este dispositivo se han descrito por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003) . Brevemente, la tecnología se basa en una placa de 384 pozos (PatchPlate™) en la cual se intenta un registro en cada pozo usando succión a la posición y se mantiene la célula en un orificio pequeño separando dos cámaras de fluido aisladas. Una vez que el sellado a tomado lugar, la solución en el lado inferior de la PatchPlate™ se cambia a uno que contiene anfotericina B. Esto permite que el parche de membrana celular cubra el orificio en cada pozo y, en efecto, permite que se haga un registro de una sujeción de parche de célula entera, perforada . Se usó un instrumento Ion Works™ HT de prueba ß de Essen Instrument. No hay capacidad para soluciones entibiadas en este dispositivo por lo tanto se operó a temperatura ambiente (~21 °C) , como sigue. El reservorio en la posición de "Solución amortiguadora" se cargó con 4 ml de PBS y en la posición "Células" con la suspensión celular CHO-hERG descrita arriba. Una placa de 96 pozos (fondo en V, Greiner Bio-one) que contiene los compuestos a probarse (a 3 veces arriba de su concentración de prueba final) se colocan en la posición "Placa 1" y una PatchPlate™ se aseguró en la estación PatchPlate™. Cada placa de compuesto se colocó en 12 columnas para permitir que se construyan dos curvas de concentración-efecto de 8 puntos; las dos columnas restantes en la palca se tomaron con vehículo (concentración final 0.33% DMSO), para definir la línea base del ensayo, y una concentración de bloqueo máxima superior de cisaprida (concentración final 10 µM) para definir el nivel de inhibición al 100%. Los fluidos superiores (domo F) de IonWorks™ HT luego se agrega 3.5 µl de PBS a cada pozo de la PatchPlate™ y el lado de abajo se perfusó con una solución "interna" que tiene la siguiente composición (en mM) : K-Gluconato 100, KCl 40, MgCl2 3.2, EGTA3 y HEPES 5 (todos de Sigma-Aldrich; pH 7.25-7.30 usando KOH 10 M) . Después de imprimar y desburbujear, el domo electrónico (domo E) luego se mueve alrededor de la PatchPlate™ realizando la prueba de orificio (esto es aplicar un pulso de voltaje para determinar si el orificio en cada pozo se abrió) . El domo F dispensa entonces 3.5 µl de la suspensión celular descrita arriba en cada pozo de la PatchPlate™ y a las células se les da 200 segundos para alcanzar y sellar el orificio en cada pozo. Después de esto, el domo E se mueve alrededor de la placa PatchPlate™ para determinar la resistencia del sello obtenido en cada pozo. A continuación, la solución en el lado de debajo de la PatchPlate™ se cargó para "acceso" de la solución que tiene la siguiente composición (en mM) : KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 y HEPES 20 (pH 7.25-7.30 usando KOH 10 M) más 100 µg/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich). Después de permitir 9 que la perforación de unión tome lugar, el domo E se mueve alrededor de 48 pozos de la PatchPlate™ en un tiempo APRA obtener mediciones de corriente hERG previas al compuesto. El domo F agrega entonces 3.5 µl de una solución de cada pozo de la placa de compuesto a 4 pozos en la PatchPlate™ (la concentración DMSO final fue 0.33% en cada pozo). Esto se alcanza al mover desde el pozo más diluido hasta el pozo más concentrado de la placa de compuesto para minimizar el impacto de cualquier compuesto portado. Después de aproximadamente 3.5 minutos de incubación, el domo E se mueve entonces alrededor de todos los 384 pozos de la PatchPlate™ para obtener las mediciones d corriente hERG posteriores al compuesto. De esta manera, las curvas de concentración-efecto no acumulativas se producirán donde, con la condición de que se alcancen criterios aceptados en un porcentaje suficiente de pozos (ver abajo), el efecto de cada concentración de los compuestos de prueba se basó en el registro en 1 y 4 células.

La corriente hERG previa y posterior al compuesto se evocó por un pulso de voltaje constante sencillo que consiste de un periodo de 20 segundos mantenido a -70 mV, una etapa de 160 ms para -60 mV (para obtener un estimado de fuga) , una etapa de 100 ms nuevamente a -70 mV, una etapa de 1 s para +• 40 mV, una etapa de 2 s para -30 mV y finalmente una etapa de 500 ms para -70mV. Entre los pulsos de voltaje previo y posterior al compuesto no hubo unión del potencial de membrana. Las corrientes se substrajeron de la fuga con base en el estimado de corriente evocado durante la etapa de +10mV al inicio del protocolo de pulso de voltaje. Cualquier compensación de voltaje en IonWorks™ HT se ajustaron en una de dos formas. Cuando se determina la potencia del compuesto, se aplicó una elevación de voltaje despolarizante a las células CHO-Kvl .5 y el voltaje notado al cual hay un punto de infección en la corriente de indicio (esto es el punto al cual la activación del canal se apreció con un protocolo de elevación) . El voltaje al cual esto se presenta se determina previamente usando el mismo comando de voltaje en electrofisiología convencional y se encuentra que es -15 mV (datos no mostrado) ; de esta manera un potencial de compensación se ingresará en el software IonWorks™ HT usando este valor como un punto de referencia. Cuando se determina las propiedades electrofisiológicas básicas de hERG, cualquier compensación se ajustó al determinar el potencial inverso de corriente de cola hERG en IonWorks™ HT, en comparación con el que se encuentra en la electrofisiología convencional (-82 mV; ver Fig. lc) y luego haciendo el ajuste de compensación necesario en el software IonWorks™ HT . La señal de corriente se mostró a 2.5 kHz. La magnitud de corriente hERG previo y posterior al barrido se midió automáticamente desde los indicios de substracción de fuga por el software IonWorks™ HT al tomar un promedio de 40 ms de la corriente durante el periodo de espera inicial a -70 mV (corriente de línea base) y substraer esto del pico de la respuesta de corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes evocadas en cada pozo fueron: resistencia de sello precio al barrido >60 MO, amplitud de corriente de cola hERG precio al barrido >150 pA; resistencia del sello posterior al barrido >60 MO. El grado de inhibición de la corriente hERG se evaluó al dividir la corriente hERG posterior al barrido por la respectiva corriente hERG previa al barrido para cada pozo. Los compuestos de la presente invención se ha mostrado que inhiben la actividad beta secretasa (incluyendo BACE) in Vitro. Los inhibidores de la beta secretasa han mostrado que son útiles para bloquear la formación o agregación del péptido Aß y por lo tanto tienen efectos benéficos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas con niveles elevados y/o deposición del péptido Aß. Por lo tanto, se considera que los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y enfermedad asociada con demencia. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención y sus sales se espera que sean activos contra enfermedades relacionadas con la edad tal como Alzheimer, así como otras patologías relacionadas con Aß tales como síndrome de Down y angiopatía ßamiloide. Se espera que los compuestos de la presente invención sería más posiblemente que se usaran como agentes sencillo pero también podrían usarse en combinación con un amplio rango de agentes que aumentan el déficit de cognición. El tratamiento anti-demencia definido en la presente puede aplicarse como una terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, quimioterapia convencional. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de acetil colinesterasa, agentes anti-inflamatorios, agentes que aumentan la cognición y/o memoria o agentes antipsicóticos atípicos . Tal tratamiento conjunto puede alcanzarse por medio de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención.

Métodos de Preparación Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en un número de formas bien conocidas para alguien experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de este como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos abajo. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por ello en su totalidad para referencia. Los compuestos novedosos de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la presente. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, son elegidos para ser las condiciones estándar para que la reacción, que debe reconocerse fácilmente por un experto en la técnica. Esto se entiende por un experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas.

Tales restricciones para los substituyentes, que no son compatibles con las condiciones de reacción, se desprenden fácilmente por un experto en la técnica y los métodos alternativos deben ser utilizados. Los materiales de partida para los ejemplos contenidos en la presente están ya sea comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida y ejemplos usados en la presente . Los procedimientos generales para hacer los compuestos de la invención es como sigue: La invención ahora se ilustra por los siguientes ejemplos no limitativos: I. Las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); a menos que se indique de otra manera, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o de la habitación, esto es, a una temperatura en el rango de 18-25°C; II. Las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mm Hg) con un temperatura de baño de hasta 60°C; III. Cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (CCD) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; IV. En general, el curso de las reacciones se siguió por CCD o CLAR y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente; V. Los puntos de fusión no se corrigen y (desc) indica descomposición; VI. Los productos finales tienen espectros de (RMN) resonancia magnética nuclear de protón satisfactorio; VII. Cuando se dan, los datos RMN es en la forma de valores delta para los principales protones de diagnóstico, se dan en partes por millón (ppm) relativas a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinadas en 300 MHz usando cloroformo deuterado (CDC13) , dimetilsulfóxido (d6-DMSO) o dimetilsulfóxido/TFA (d6-DMSO/TFA) como solvente; las abreviaturas convencionales para la forma de señal se usan; para espectro AB los cambios observados directamente se reportan; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando tal cesión se da; VIII. Las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones medidas en bars; IX. Las reacciones no acuosas se ejecutaron bajo una atmósfera de nitrógeno; X. Las relaciones de solvente se dan en volumen: términos volumen (v/v) ; y XI. Los espectros de masa (EM) se ejecutaron usando un sistema automatizado con presión atmosférica química (APCI) o ionización de electrorocío (+ES) . Generalmente, solamente los espectros donde las masas precursoras se observan se reportan. El ion principal de masa inferior se reporta para moléculas donde resultados de empalme de isótopo en picos de espectro de masa múltiples (por ejemplo cuando el cloro está presente).

XII. Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. XIII. La 1- ( 3-bromo-fenil) -2, 2 , 2-trifluoro-etanona se preparó de acuerdo a Kogon, et al, Leibigs Ann. Chem., 1992, 879-881 usando NBS como el agente de bromación. La sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio se preparó de acuerdo con Bajusz, et. al., FEBS Letters, 1977, 76(1), 91-2. La 4-(3-bromo-fenil ) -butan-2-ona se preparó a partir del ácido 3-(3-bromo-fenil ) -propiónico usando química Weinreb Amida estándar, Nahm, et al, Tet. Lett., 1981, 3815-3818. La 3- (3-bromo-fenil) -1-fenil-propan-1-ona se preparó a partir de ácido 3-(3-bromo-fenil) -propiónico usando química Weinreb Amida estándar, Nahm, et al, Tet. Lett., 1981, 3815-3818. El ácido 4-ciano-3-nitro-benzoico se preparó de conformidad con el procedimiento encontrado en US 2195076, con la excepción de NMP se usó en lugar de quinolina. El 2-metilamino-benzonitrilo se preparó de acuerdo con Sebastien, et al, Synlett, 2002, 164-166. La 2- hidroxi-benzamidina se preparó de acuerdo con Lepore, et al, Tet. Lett. 2002, 8777-8779. XIV. Los espectros de masa se registraron usando ya sea un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5988A o un MicroMass Quattro-1 y se reportan como m/z para el ion molecular precursor con su intensidad relativa. XV. La temperatura ambiente se refiere a 20-25cC. XVI. Las condiciones CLAR CL-EM: Columna: Agilent Zorbax SB-C8 2mm ID X 50mm Flujo: 1.4 mL/min Gradiente: 95% A hasta 90% B durante 3 min. de espera 1 minuto reduciendo hasta 95% A durante 1 minuto y de espera 1 minuto. Donde A = 2% acetonitrilo en agua con ácido fórmico 0.1% y B = 2% agua en acetonitrilo con ácido fórmico 0.1%. UV-DAD 210-400 nm. XVII. Las condiciones CLAR de fase inversa preparativa agüente: Los compuestos se purificaron usando una columna de fase inversa Phenomenex Luna Cl 8 (250 X 21 mm, 10 micron tamaño de partícula) . Un experto en la técnica, apreciará que las muestras crudas se pueden disolver en metanol, DMF, o un amplio rango de mezclas de acetonitrilo/agua con y sin TFA, metanol, o DMF en concentraciones en el rango desde diluir hasta concentrar. Todas las purificaciones se ejecutaron usando 220nm longitud de onda para fracciones colectadas. Tiempo de retención (tR) = min. Gradiente Agilent 1 (AGÍ): 0% acetonitrilo con 0.1% TFA 3 min, subiendo 0-50% acetonitrilo/agua con TFA 0.1% durante 12 min, de espera a 50% acetonitrilo/agua durante 3 min, 50-100% acetonitrilo/agua con TFA 0.1% durante 7 min, relación de flujo de 40 ml/min. Gradiente Agilent 2 (AG2) : 10-100% acetonitrilo/agua con TFA 0.1% durante 20 min, relación de flujo de 40 mL/min. Gradiente Agilent 3 (AG3) : 0% acetonitrilo con TFA 0.1% 3 min, subiendo 0-100% acetonitrilo/agua con TFA 0.1% durante 25 min, relación de flujo de 40 ml/min. XVIII. Condiciones CLAR de fase inversa preparativa: int rumentación Gilson (215 Injector, 333 Bombas y 155 UV/Vis Detector) : columna de fase inversa Varían C8 (60 Angstrom carga irregular en 8 mm tamaño de partícula, 21 mm ID x 25 cm) . Los compuestos crudos se solubi 1 i zaron en sulfóxido de dimetilo: metanol (~1:1) . Gradiente de elución realizado con ácido trifluoroacético 0.1% acuoso / acetonitrilo (típicamente 25-75% acetonitrilo durante 30 min., 95% acetonitrilo durante 7 min.) relación de flujo a 22 mL/min, colección UV a 254nm. Tiempo de retención (tR) = minutos. Este método se usó para los ejemplos 88-94.

XIX. Condiciones de cromatografía de fase normal: La cromatografía instantánea se emplea como un método para purificación para intermediarios seleccionados. Instrumento Isco CombiFlash Sq 16x: columnas de fase estacionaria RediSep Si02 pre-empacadas desechables (4, 12, 40, 120 tamaños en gramo) con elusión de gradiente a 5-125 mL/min de mezcla bi-solvente seleccionada, detección UV (rango 190-760nm) o tiempo de colección, 0.1 mm longitud de trayectoria de flujo celular . XX. Instrumentación de calentamiento por microondas: Una unidad Personal Chemistry Smith Synthesizer (monomodal, 2.45 GHz, 300W max) se utilizó para calentamiento por microondas de las reacciones. XXI. Términos y abreviaturas: Las composiciones de mezcla de solvente se dan como porcentajes de volumen o relaciones de volumen. En los casos donde el espectro RMN son complejos; solamente las señales de diagnóstico se reportan, atm: presión atmosférica; Boc: t-butoxicarbonilo; Cbz: benciloxicarbonilo; DCM: cloruro de metileno; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: N;N-dimetil formamida; DMSO: dimetil sulfóxido; Et20: éter de dietilo; EtOAc: acetato de etilo; h: horas; CLAR: cromatografía líquida de alta presión; minutos: min.; RMN: resonancia magnética nuclear; psi: libras por pulgada al cuadrado; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; ACN: acetonitrilo; NMP: 1-metilpirrolidin-2-ona; DMPU: 1,3-dime t il t e t rahidropir imidin-2 (1H) -ona; LDA: di i sopropi la zanida de litio Esquema de reacción 1 ,J ° Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3 , 4-dihidroisoquinolin-1-amina (Esquema de reacción #1, B) A una 3- (3-bromofenil) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina cruda (Esquema de reacción #1, A) (100 mg, 0.332 mmol) se le agregó carbonato de cesio (325.0 mg, 0.996 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (53.0 mg, 0.432 mmol), diclorobis (trifenilfosfino) paladio (II) (12.0 mg, 0.0155 mmol), y 1, 2-dimetoxietano: agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 150 °C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. El acetonitrilo y agua se agregaron a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AG2 (tR = 9.83 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (7.9 mg, 5%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.43 - 3.46 (m, 1H) , 3.83 - 3.86 (m, 4H) , 5.10 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 7.18 -7.24 (m, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 6H) , 7.72 - 7.75 (m, 2H) , 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), m/z (APCI+) MAL (329); tr = 2.18 min.

Ejemplo 2 Trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l-amina (Esquema de reacción #1 , A) A una solución enfriada en baño de hielo de 3-bromo-benzaldehído en THF (10 mL) se agregó hexametildisililazida de litio 1.06 M en THF (8.05 mL, 8.54 mmol) y la reacción agitada se enfría durante 2 horas. A una solución de THF enfriada - 78°C (10 mL) de 2-metil-benzonitrilo (1.01 mL, 8.54 mmol) y 1, 3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona (1.55 mL, 12.80 mmol) se le agregó 2.5M n-butillitio en hexanos (3.41 mL, 8.54 mmol) durante 5 minutos. Después de 20 minutos la trimetilsililimina previamente hecha se canuló en el anión 2-metil-benzonitrilo durante 10 minutos. La reacción se agitó en un baño -78°C durante 20 minutos luego se entibió a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la reacción se apagó con HCl 1M (10 mL) y la mezcla acuosa se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se removió bajo presión reducida, y el aceite amarillo resultante se pone bajo alto vacío. La mayor parte del material se llevó adelante como es y una porción pequeña del material crudo, 100 mg, se disolvió en acetonitrilo/agua y se purificó por RP-CLAR AG2 (tR = 7.8 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (25.2 mg) .

A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.33 - 3.42 (m, 2H) , 5.05 (t, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 - 7.41 (m, 2H) , 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.51 - 7.56 (m, 2H) , 7.65 - 7.74 (m, 2H) , 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (301); tR = 1.89 min. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción 1 usando cetona apropiada o material de partida aldehido y ácido borónico.

Ejemplo 3 Trifluoroacetato de 3-bifenil-3-il-3 , 4-dihidroisoquinolin-l-amina XHRMN (300 MHz, DMSO-dg/TFA-d) d 3.42 - 3.45 (m, 2H) , 5.11 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H) , 7.46 - 7.57 (m, 5H) , 7.65 - 7.74 (m, 5H) , 8.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (299) ; tR = 2.15 min.

Ejemplo 4 Trifluoroacetato de 3-fenil-3- (trifluorometil) -3,4-dihidroisoquinolin-1-amina A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.82 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 4.15 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 7.35 - 7.50 (m, 4H) , 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 3H) , 7.70 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (291) ; tR = 1.49 min.

Ejemplo 5 Trifluoroacetato de 3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l-amina A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.84 - 3.89 (m, 4H) , 4.32 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.14 - 7.20 (m, 2H) , 7.37 - 7.75 (m, 7H) , 7.85 (s, 1H) , 8.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (397); tR = 2.18 min Ejemplo 6 Trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil) -3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-1-amina A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.82 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 4.21 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 3H) , 7.73 (t, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (369) ; tR = 1.90 min.

Ejemplo 7 Trifluoroacetato de 3- (3-clorofenil) -3-fenil-3 , 4-dihidroisoquinolin-1-amina ^RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 4.01 (s, 2H) , 7.28 - 7.47 (m, 10H) , 7.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (333); tR = 2.03 min.

Ejemplo 8 Trifluoroacetato de 3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3-fenil-3 , 4-dihidroisoquinolin-1-amina A RMN (300 MHz5 DMSO-d6/TFA-d) d 3.82 (s, 3H) , 4.03 (d, J= 16.3 Hz, 1H) , 4.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 7.12 - 7.19 (m, 2H) , 7.28 - 7.48 (m, 9H) , 7.56 -7.70 (m, 4H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (405); tR = 2.39 min.

Ejemplo 9 Trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil) -3-fenil-3 , 4-dihidroisoquinolin-1-amina A RMN (300 MHz, CMSO-d6/TFA-d) d 4.01 (s, 2H) , 7.30 - 7.47 (m, 8H), 7.51 - 7.55 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.68 (t, J= 7.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (377); tR = 2.15 min.

Esquema de reacción 2 EtSCN Ejemplo 10 Trifluoroacetato de 3- (3' -metoxibif enil-3-il) -3-metil-3 , 4-dihidroisoquinolin-1 -amina (Esquema de reacción #2, G) A 3- ( 3-bromof enil) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina (Esquema de reacción #2, F) (50.0 mg, 0.159 mmol) se agregó carbonato de cesio (155.0 mg, 0.476 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (31.0 mg, 0.206 mmol), diclorobis (trif enilfosf ina) paladio (II) (6.0 mg, 0.008 mmol), y 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 100°C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. Acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1), se agregó a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AG3 (tR = 13.6 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (40.3 mg, 56%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.78 (s, 3H) , 3.44 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 4H) , 6.96 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.35 - 7.53 (m, 6H) , 7.61 - 7.67 (m, 2H) , 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), m/z (ES+) M+l (343); tR = 1.84 min.

Ejemplo 11 3- (3-bromofenil) -3-metil-3 , 4-dihdroisoquinolin-l-amina (Esquema de reacción #2 , A 3- ( 3-bromofenil) -1- (etiltio) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolina (Esquema de reacción #2, E) (605 mg, 1.68 mmol) se agregó sal de 1-hidroxibenzotriazol amonio (766 mg, .04 mmol), y DMF (5 mL) . La reacción se colocó en un baño 100°C durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y los residuos se tomaron en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó cuatro veces con bicarbonato de sodio saturado. Un precipitado blanco formado en la capa orgánica y se filtró completamente. La torta filtro se lavó con agua y se colocó bajo alto vacío a 50°C proporcionando el producto como un sólido blanco (145 mg, 27%) . XHRMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.71 (s, 3H) , 3.41 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 3.72 (d, J= 16.4 Hz, 1H) , 7.26 (t, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.37 - 7.47; (m, 4H) , 7.60 - 7.67 (m, 2H) , 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (315); tR = 1.87 min .

Ejemplo 12 3- (3-bromofenil) -1- (etiltio) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolina (Esquema de reacción #2 A l-bromo-3- ( l-cloro-l-metil-2-feniletil) benceno (Esquema de reacción #2, D) (775 mg, 2.50 mmol) se agregó cloruro estaño (IV) (0.342 mL, 2.92 mmol) y tiocianato de etilo (0.252 mL, 2.92 mmol) . La reacción pura se colocó en un baño 110°C durante 5 minutos y se apagó al agregar DCM (20 mL) seguido por hidróxido de sodio, ÍN, hasta que la capa acuosa se mantiene básica. La capa acuosa se removió y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el solvente se removió bajo presión reducida, y el aceite anaranjado se pone bajo alto vacío durante la noche. El material crudo se procesó por cromatografía en 20 g gel de sílice eluyendo con 30% DCM/hexanos. El solvente se removió a partir de las fracciones combinadas bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite semi-purificado (794 mg) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.43 (t, J= 7.3 Hz, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 3.31 - 3.50 (m, 4H) , 7.27 - 7.34 (m, 2H) , 7.39 - 7.47 (m, 3H) , 7.52 - 7.64 (m, 2H) , 7.74 - 7.78 (m, 1H) , m/z (ES+) M+l (360); tR = 2.93 min . l -Bromo-3- (l -cloro-l -metil -2-feniletil) benceno (Esquema de reacción #2, D) A una solución enfriada en un baño de hielo 2- (3-bromofenil) -1-fenilpropan-2-ol (Esquema de reacción #2, C) (3.70g, 12.71 mmol) en DCM (50 mL) se insertó un tubo de Teflón debajo de la superficie del solvente y burbuja de gas de cloruro de hidrógeno anhidro en la solución. Después de 1 hora la adición se detuvo y sulfato de sodio anhidro se agregó y filtró después de 5 minutos. El solvente se removió del filtrado bajo presión reducida usando un baño a temperatura ambiente y el aceite resultante se pone bajo alto vacío. El material se procesó por cromatografía sobre gel de sílice 75 g eluyendo con 30% DCM/hexanos. El solvente se removió de las fracciones combinadas bajo presión reducida sin calentamiento para dar el compuesto del título como un aceite (1.12g, 28%). A RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.90 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 7.00 -7.03 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 3H) , 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.50 - 7.58 (m, 2H) , 7.69 (t, J= 1.9 Hz, 1H) . 141 2- (3-bromofenil) -l -fenilpropan-2-ol (Esquema de reacción #2, C) A una solución a temperatura ambiente de 3-bromobenzofenona (3.32 mL, 25.12 mmol) en THF (50 mL) se le agregó cloruro de bencilmagnesio 2.0M en THF (12.60 mL, 25.20 mmol) durante 5 minutos. Después de 2 horas la reacción se apagó con cloruro de amonio saturado. El acetato de etilo se agregó y la capa acuosa se removió. La capa orgánica se lavó una vez con cloruro de amonio saturado, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite se procesó por cromatografía sobre gel de sílice 75g eluyendo primero con un gradiente de etapa 0-15% de DCM en hexanos (5% etapas) luego 100% DCM. El solvente se removió de las fracciones purificadas combinadas bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite (3.05 g, 42%). A RMN (300 MHz, 300 MHz, DMSOd6) d 1.39 (s, 3H) , 2.93 (s, 2H) , 7.00 - 7.05 (m, 2H) , 7.12 - 7.16 (m, 3H) , 7.23 (t, J= 7.9 Hz, IH) , 7.34 - 7.40 (m, 2H) , 7.55 (t, J= 1.8 Hz, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al esquema de reacción #2 usando el material de partida de cetona apropiada .

Ejemplo 13 Trifluoroacetato de 3-bif enil-3-il-3-metil-3 , 4-dihidroisoquinolin-1 -amina A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.78 (s, 3H) , 3.44 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.35 - 7.52 (m, 8H) , 7.60 - 7.68 (m, 4H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , m/z (ES+) M+l (313); tR = 1.85 min.

Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 3- [2- (3' -metoxibifenil-3-il)etil] -3-metil-3,4-d_-__droisoqu_-iol_n-l-a__Lna XH RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.37 (s, 3H) , 1.91 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 8.3 Hz, 2H) , 3.07 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 3.22 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.14 - 7.20 (m, 3H), 7.33 - 7.40 (m, 2H) , 7.45 - 7.74 (m, 6H) , 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (371); tR = 2.27 min.

Ejemplo 15 Trifluoroacetato de 3- [2- (3-bromofenil) etil] -3-metil-3 , 4-dihidroisoquinolin-1-amina El intermediario de cloruro terciario requerido para hacer este compuesto se preparó usando una mezcla bifásica de cloruro de zinc anhidro saturado 1:1 en ácido clorhídrico concentrado/cloroformo. Thibblin et al, J. Am. Chem. Soc, 1977, 7926-7930. A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.34 (s, 3H) , 1.79 - 1.90 (m, 2H) , 2.66 (t, J= 8.4 Hz, 2H) , 3.04 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 3.19 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 7.17 -7.26 (m, 2H) , 7.34 - 7.55 (m, 4H) , 7.72 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (343); tR = 2.12 min.

Ejemplo 16 Trifluoroacetato de 3- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] -3-fenil- 3 , 4-dihidroisoquinolin-l-amina El intermediario de cloruro terciario requerido para hacer este compuesto se preparó usando una mezcla bifásica de cloruro de zinc anhidro saturado 1:1 en ácido clorhídrico concentrado/cloroformo. Thibblin et al, J. Am. Chem. Soc, 1977, 7926-7930. A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 2.31 - 2.44 (m, 2H) , 2.57 - 2.78 (m, 2H) , 3.60 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 3.77 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 6.95 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.16 - 7.24 (m, 4H) , 7.31 - 7.50 (m, 10H) , 7.63 (t, J= 7.4 Hz, 1H) , 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (433); tR = 2.59 min.

Ejemplo 17 Trifluoroacetato de N-{ [l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-6-il]metil }metansulfonamida (Esquema de reacción #3 , M) A una solución enfriada en baño de hielo de 6- (aminometil) -3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina cruda (Esquema de reacción #3, K) (50.0 mg, 0.157 mmol) en DCM (1 mL) se le agregó piridina (15.2 uL, 0.188 mmol) y una solución de cloruro de metansulfonilo (12.1 uL, 0.157 mmol) en DCM (1 mL) . La reacción se entibió a temperatura ambiente y, se agitó 1 hora, y el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se le agregó acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 2 mL) y la mezcla se purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 12.1 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (25.2 mg, 31%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 2.87 (s, 3H) , 3.83 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 4.14 - 4.23 (m, 3H) , 7.38 - 7.46 (m, 4H) , 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 3H) , 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (398); tR = 1.61 min.

Ejemplo 18 Trifluoroacetato de N-{ [l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-6-il] metil}acetamida (Esquema de reacción #3, L) A una solución enfriada en baño de hielo de 6- (aminometil) -3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina cruda (Esquema de reacción #3, K) (100.0 mg, 0.313 mmol) en DCM (1 mL) se agregó piridina (30.3 uL, 0.376 mmol) y una solución de anhídrido acético (29.5 uL, 0.313 mmol) en DCM (1 mL) . La reacción se entibió a temperatura ambiente y, se agitó 20 minutos, y el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se le agregó acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 2 mL) y la mezcla se purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 11.4 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (38.4 mg, 26%). A RMN (300 MHz, DMSO-d/TFA-d) d 1.91 (s, 3H) , 3.81 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 4.13 (d, J= 16.3 Hz, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.38 - 7.47 (m, 4H) , 7.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H) , 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (362); tR = 1.58 min.

Ejemplo 19 Bis trifluoroacetato de 6- (aminometil) -3-fenil-3-(trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l-amina (Esquema de reacción #3, K) A sal HCl l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #3, H) (100.0 mg, 0.284 mmol) suspendida en THF (2 mL) se le agregó hidruro de aluminio litio 1.0M en THF (1.14 mL, 1.14 mmol). Después de 2 horas la reacción se apagó con sulfato de sodio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo/bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se removió y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se removió bajo presión reducida, y la goma ámbar se pone bajo alto vacío (90 mg crudo). Una porción 40 mg se disolvió en acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 2 mL) y se purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 9.8 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal bis-TFA (20.7 mg) . A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.85 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 4.08 - 4.13 (m, 3H) , 7.39 -7.47 (m, 3H) , 7.54 - 7.59 (m, 4H) , 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (320); tR = 0.45 min.

Ejemplo 20 Trifluoroacetato de 3-fenil-6- (lH-tetrazol-5-il) -3-(trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l-amina (Esquema de reacción #3, T) A sal HCl l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #3, H) (100.0 mg, 0.284 mmol) se le agregó sal HCl trietilamina (117.0 mg, 0.853 mmol), sodio azida (55.0 mg, 0.853 mmol), y NMP (2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 30 minutos a 150°C. El solvente se removió bajo presión reducida y a la goma resultante se le agregó acetonitrilo: agua y este purificado usando RP-CLAR AGÍ (tR = 12.2 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (19.9 mg, 15%). A RMN (300 MHz, DMSO-de/TFA-d) d 3.93 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 4.33 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 7.35 - 7.46 (m, 3H) , 7.63 (d, J= 7.4 Hz, 2H) , 8.11 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , m/z (APCI+) M+l (359); tR = 1.72 min.

Ejemplo 21 Trifluoroacetato del ácido l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) - 3 , 4-dihidroisoquinolin-6-carboxilico (Esquema de reacción #3, J) A sal HCl l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #3, H) (50.0 mg, 0.142 mmol) se le agregó HCl 6N (2 mL) y la reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 150°C. El solvente se removió bajo presión reducida y a la goma resultante se le agregó acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 2 mL) y este purificado usando RP-CLAR AGÍ (tR = 11.9 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (33.8 mg, 53%) . 1H RMN (300 MHz, DMSOd6/TFA-d) d 3.87 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 4.30 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 7.35 - 7.46 (m, 3H) , 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.97 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , m/z (APCI+) M+l (335); tR = 1.55 min.

Ejemplo 22 Sal HCl de l-amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #3, H) La sal HCl l-amino-3- fenil-3- ( tri f luoromet il ) -3 , 4 -dihidroi soquinol in- 6-carboni t r i lo (Esquema de reacción #3, H) se preparó de acuerdo con el esquema de reacción #1 de 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - f eni 1-et anona y 2-metil-teref talonitrilo . ARMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d ) d 3.89 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 3H), 7.60 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H), m/z (ES+) M+l (316); tR= 1.51 min.

Esquema de Reacción 4 Ejemplo 23 Trifluoroacetato de l-amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- ( rifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-6-carboxamida (Esquema de reacción #4 , R) A sal TFA de l-amino-3- ( 3-bromof enil ) -3- ( trif luorometil ) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carboxamida (Esquema de reacción #4, Q) (55 mg, 0.105 mmol)) se le agregó fosfato de potasio (65.0 mg, 0.307 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (30.0 mg, 0.200 mmol), diclorobis ( trif enilfosf ino) paladio (II) (5.0 mg, 0.00667 mmol), y 1,2-dimetoxietano : agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 100 °C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. El acetonitrilo y EMF se agregaron a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AG2 (tR = 8.2 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (50.7 mg, 88%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.84 (s, 3H) , 3.90 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 4.36 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.13 - 7.20 (m, 2H) , 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.85 - 7.92 (m, 2H) , 8.10 - 8.18 (m, 2H) , m/z (APCI+) M+l (440); tR = 1.91 min.

Ejemplo 24 Trifluoroacetato de l-amino-3- (3 -bromof enil) -3- ( trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-6-carboxamida (Esquema de reacción #4, ) A l-amino-3- (3-bromof enil) -3- (trif luorometil) -3, 4- dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo crudo (Esquema de reacción #4, N) (200.0 mg, 0.507 mmol) se le agregó tolueno (2 mL) y trimetilsilanolato de potasio (98.0 mg, 0.76 mmol). La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 150°C y el tolueno se removió bajo presión reducida. Acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 2 mL) se agregó resultando en un precipitado. A esta mezcla se le agregó 2 gotas de TFA y el precipitado se agitó durante 30 min, se filtró, y se puso bajo alto vacío a 50°C para dar el producto como una sal TFA blanca (65 mg, 24%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.86 (d, J- 16.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 16.5 Hz, 1H) , 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 7.92 (d, J= 9.4 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , m/z (APCI+ ) M+l (412) ; tR = 1.62 min.

Ejemplo 25 Trifluoroacetato del ácido l-amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-6-carboxilico (Esquema de reacción #4 , A sal TFA l-amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3, 4 -dihidroisoquinolin-6-carbonit rilo (Esquema de reacción #4, 0) (30 mg, 0.056 mmol) se le agregó HCl 6N (2 mL) y la reacción se somete a microondas durante 15 minutos a 150 °C. El solvente se removió bajo presión reducida y la goma resultante se disolvió en acetonitrilo/agua y se purificó usando RP-CLAR AG2 (tR = 8.2 min). Las reacciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (10.5 mg, 34%). A RMN (300 MHz, DMSO-d5-/TFA-d) d 3.84 (s, 3H) , 3.91 (d, J= 16.1 Hz, 1H) , 4.45 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.13 - 7.21 (m, 2H) , 7.40 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 9.5 Hz, 1H) , 8.19 - 8.23 (m, 2H) , m/z (APCI+) M+l (441) ; tR = 2.04 min.

Ejemplo 26 Trifluoroacetato de l-amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- ( trifluorometil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #4, A l-amino-3- (3-bromof enil) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo crudo (Esquema de reacción #4, N) (200.0 mg, 0.507 mmol) se le agregó carbonato de cesio (496.0 mg, 1.522 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (93.0mg, 0.609 mmol), diclorobis (trifenilfosfino) paladio (II) (18.0 mg, 0.025 mmol), y 1,2-dimetoxietano: agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 150°C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. Acetonitrilo/agua se agregó a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AG3 (tR = 14.3 min).

Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (55.9 mg, 21%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.85 (s, 1H) , 3.93 (d, J= 16.2 Hz, 1H) , 4.37 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H) , 7.13 - 7.21 (m, 2H) , 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (422); tR = 2.14 min.

Ejemplo 27 1-Amino-3- (3-bromofenil) -3- (trifluorometil) -3,4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #4, N) El l-amino-3- (3-bromofenil) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (Esquema de reacción #4, N) se preparó de acuerdo con el esquema de reacción #1 usando 2-metil-tereftalonitrilo y 1- ( 3-bromo-fenil) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona. A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 3.89 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 16.3 Hz, 1H) , 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.62 (t, J= 6.9 Hz, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , m/z (APCI+ ) M+l (394) ; tR = 1.86 min.

Esquema de reacción 5 Ejemplo 28 Trifluoroacetato de 2- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil- 1 ,2-dihidroquinazolin-4-amina (Esquema de reacción #5, V) A 2- [2- ( 3-bromofenil) etil] -2-metil-l, 2-dihidroquinazolin-4-amina cruda (Esquema de reacción #5, U) (100 mg, 0.290 mmol) se le agregó carbonato de cesio (284.0 mg, 0.871 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (53.0mg, 0.349 mmol), diclorobis (trifenilfosfino) paladio (II) (10.0 mg, 0.0145 mmol), y 1, 2-dimetoxietano : agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 100°C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. Acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) se agregó a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AG3 (tR = 14.3 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (42.5 mg, 30%). ARMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.53 (s, 3H) , 2.04 - 2.21 (m, 2H) , 2.70 - 2.88 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J= 7.9, 2.2 Hz, 1H) , 7.15 - 7.22 (m, 3H) , 7.34 - 7.50 (m, 5H) , 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , m/z (APCI+ ) M+l (372) ; tR = 2.22 min.

Ejemplo 29 Trifluoroacetato de 2- [2- (3-bromofenil) etil] -2-metil-l , 2-dihidroquinazolin-4-amina Es uema de reacción #5, U) A sal HCl 2-aminobencencarboximidamida cruda (Esquema de reacción #5, T) (1.00 g, 5.73 mmol) se le agregó 4-(3-bromo-fenil ) -butan-2-ona (0.866 g, 3.82 mmol) y etanol (10 mL) . La reacción se puso a reflujo 18 horas y el solvente se removió bajo presión reducida. El volumen del material crudo se llevó adelante como es mientras una porción, 100 mg, del material crudo se disolvió en acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 2 mL) y se purificó usando RP-CLAR AG3 (tR = 13.1 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (57.7 mg) . A RMN (300 MHz, DMSO-de/TFA-d) d 1.50 (s, 3H) , 1.98 - 2.14 (m, 2H) , 2.63 - 2.81 (m, 2H) , 6.76 - 6.86 (m, 2H) , 7.20 - 7.28 (m, 2H) , 7.36 - 7.49 (m, 3H) , 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , m/z (APCI+ ) M+l (344) ; tR = 1.98 min.

Sal HCl 2-aminobencencarboximidamida (Esquema de reacción #5, T) A sal HCl 2-nitrobencencarboximidamida cruda (Esquema de reacción #5, S) (4.79g, 23.75mmol) se le agregó metanol (100 mL) , paladio sobre carbono 10% (0.5g), y la reacción se cargó con gas de hidrógeno (50 PSI (3.515 kg/cm2)). La reacción se agitó en un agitador Parr durante 20 minutos. El catalizador se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido color canela el cual se llevó adelante como es (6.0g). Sal de HCl 2-ni trobencencarboximidamida (Esquema de rea cción #5, S) A un matraz enfriado en baño de hielo que contiene 2-nitro-benzonitrilo sólido (5.00 g, 33.76 mmol) se le agregó directamente una solución THF de hexametildisililazida de litio 1.0M (40.5 mL, 40.5 mmol). La reacción se agitó fría durante 10 minutos luego se entibió a temperatura ambiente. Después de 1.5 hora la reacción se apagó cuidadosamente con HCl 2.0M en Et20 (50 mL) . El sobrenadante se decantó y Et20 1 7 adicional (150 mL) se agregó seguido por unos mL de EtOAc. Después de triturar durante 30 min los sólidos se filtraron y dividieron entre EtOAc y HCl acuoso ÍN. La capa orgánica se lavó tres veces con HCl ÍN y las capas acuosas combinadas se lavaron una vez con EtOAc. El solvente acuoso se removió bajo presión reducida para dar un sólido café el cual se llevó adelante como es. A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 7.84 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.90 - 8.03 (m, 2H) , 8.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , m/z (ES+) M+l (166); tR = 0.67 min. Los compuestos a continuación se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción #5 usando el 2-nitro-benzonitrilo de partida apropiado y la cetona posterior.

Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 2- (3' -metoxibifenil-3-il) -2-metil-l ,2-dihidroquinazolin-4-amina ARMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.89 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.77 (t, J= 8.1 Hz, 1H) , 6.95 - 7.03 (m, 2H) , 7.13 - 7.19 (m, 2H) , 7.36 - 7.50 (m, 4H) , 7.56 - 7.60 (m, 1H) , 7.76 - 7.78 (m, 2H) , m/z (APCI+) M+l (344); tR = 2.04 min.

Ejemplo 31 Trifluoroacetato de 2- (3-bromofenil) -2-metil-l ,2-dihidroquinazolin-4-amina A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.82 (s, 3H) , 6.79 (t, J= 7.3 Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 3H) , 7.66 (t, J= 1.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (316); tR = 1.72 min.

Ejemplo 32 Trifluoroacetato de 4-amino-2- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] 2-metil-l , 2-dihidroquinazolin-7-carboxilico A RMN (300 MHz, DMSO-dd/TFA-d) d 1.56 (s, 3H) , 2.08 -2.22 (m, 2H) , 2.74 - 2.86 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.15 - 7.22 (m, 3H) , 7.28 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 2H) , 7.45 - 7.50 (m, 3H) , 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , m/z (APCI+) M+l (416); tR = 2.13 min.

Ejemplo 33 Trifluoroacetato del ácido 4-amino-2- [2- (3-bromofenil) etil] -2-metil-1 , 2-dihidroquinazolin-7-carboxilico ARMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.53 (s, 3H) , 2.00 -2.15 (m, 1H) , 2.65 - 2.79 (m, 1H) , 7.20 - 7.30 (m, 3H) , 7.36 -7.44 (m, 3H) , 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , m/z (APCI+ ) M+l (388); tR = 1.87 min.

Esquema de reacción 6 Ejemplo 34 Trifluoroacetato de 2- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] -1 ,2-dimetil-1 ,2-dihidroquinazolin-4-amina (Esquema de reacción #6, A 2- (metilamino) bencencarboximidamida cruda (113 mg, 0.757 mmol) (Esquema de reacción #6, W) se le agregó NMP (2.0 mL) seguido por 4- ( 3-bromo-fenil) -butan-2-ona (172 mg, 0.757 mmol) y la reacción se sometió a microondas durante 30 min a 200°C. El NMP se removió bajo presión reducida y a la mezcla cruda se le agregó ácido 3-metoxifenilborónico (172 mg, 1.36 mmol), carbonato de cesio (740 mg, 2.27 mmol), diclorobis (trifenilfosfino) paladio (II) (27 mg, 0.0379 mmol), y 1, 2-dimetoxietano: agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 100°C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. Acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1), se agregó a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 17.8 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (3.6 mg, 1%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.53 (s, 3H) , 2.04 - 2.15 (m, 1H) , 2.30 - 2.45 (m, 1H) , 2.67 - 2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.89 - 7.02 (m, 3H), 7.16 - 7.28 (m, 3H) , 7.37 (t, J= 7.7 Hz, 2H) , 7.47 - 7.53 (m, 2H) , 7.61 (t, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.93 (d, J= 6.2 Hz, 1H) , m/z (ES+) M+l (386); tR = 2.14 min. 2- (Metilamino) bencencarboximidamida (Esquema de reacción #6, W) A 2-metilamino-benzonitrilo (100 mg, 0.757 mmol) se le agregó hidróxido de potasio (127 mg, 2.27 mmol), clorohidrato de hidroxilamina (105 mg. 1.51 mmol), y metanol (2.0 mL) . La reacción se puso a reflujo durante 18 horas después de lo cual el solvente se removió bajo presión reducida y los residuos se trituraron con 10: 1: 1 EtOAc/DCM/MeOH. Las sales se filtraron completamente y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida. Al sólido café se le agregó EtOH (5 mL) y una cantidad no pesada de Níquel Raney previamente lavada con EtOH. La reacción se cargó con gas de hidrógeno (50 PSI (3.515 kg/cm2)), se calentó a 60°C, y se agitó sobre un agitador Parr durante 18 horas. El catalizador se removió y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida para dar una goma verdosa la cual se usó como es en la siguiente reacción, m/z (ES+) M+l (150); tR - 0.36 min.

Esquema de reacción 7 Ejemplo 35 Trifluoroacetato de 2- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil- 2H-1 , 3-benzoxazin-4-amina (Esquema de reacción #7, Z) A sal TFA - [ 2- ( 3-bromofenil ) et il ] -2-met Í1-2H-1 , 3-benzoxazin-4 -amina (45 mg, 0.098 mmol) (Esquema de reacción #7, Y) se le agregó carbonato de cesio (96 mg, 0.29 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (22 mg, 0.15 mmol), diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio (II) (3.4 mg , 0.0049 mmol), y 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante minutos a 100°C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. Acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) (2.0 mL) se agregó a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 16.7 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron dando el compuesto del título como una sal TFA (48 mg, 101%) . XH RMN (300 MHz, DMSOd6_/TFA-d) d 1.69 (s, 3H), 2.29 (t, J- 8.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.94 (dd, J= 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.15 -7.22 (m, 4H) , 7.29 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.37 (td, J= 7.9, 2.1 Hz, 2H) , 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.74 (dd, J= 15.7, 1.4 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J= 8.0, 1.3 H, 1H); m/z (APCI + ) M+l (373) ; tR = 2.38 min.

Ejemplo 36 Trifluoroacetato de 2- [2- (3-bromofenil) etil] -2-metil-2H-l , 3-benzoxazin-4-amina (Esquema de reacción #7, Y) A 2-hidroxi-benzamidina (600 mg, 4.41 mmol) se le agregó 4- (3-bromo-fenil) -butan-2-ona (1.00 g, 4.41 mmol), monohidrato del ácido p-toluensul fónico ( 84 mg , 0 . 44 mmol ) , y tolueno ( 15 mL ) . La reacción se equipó con una trampa Dean-Stark prellenada y calentada a reflujo. Después de poner a reflujo durante la noche el solvente se removió bajo presión reducida y los sólidos se ponen bajo alto vacío. El Et20 se agregó y los sólidos se trituraron durante 1 hora y se removieron. El filtrado se removió del solvente bajo presión reducida, se re-disolvió en ACN, y purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 15. 5 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (45 mg, 3%) . m/z (ES+) M+l (345) ; tR = 1.88 min. eONH, Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 2- (3' -metoxibifenil-3-il) -2-metil-2H-l , 3-benzoxazin-4-amina (Esquema de reacción #8, EE) A 2- (3-bromo fenil ) -2-metil-2H-l, 3-benzoxazin-4 -amina cruda (Esquema de reacción #8, DD) (70 mg, 0.162 mmol) se le agregó carbonato de cesio (211 mg, 0.216 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (49 mg, 0.32 mmol), diclorobis (trifenilfosfino) paladio (II) (7.6 mg, 0.011 mmol), y 1,2 -dimetoxietano: agua: etanol (7: 3: 2, 2.0 mL). La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 100°C después de lo cual la capa acuosa se removió y los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. Acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) (2.0 mL) se agregó a la goma café, el precipitado se removió, y el filtrado se purificó usando RP-CLAR AGÍ (tR = 15.6 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (20 mg, 27%) . 1U RMN (300 MHz, DMSOd6/TFA-d) d 2.05 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.97 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H) , 7.11 - 7.22 (m, 3H) , 7.35 - 7.49 (m, 4H), 7.59 - 7.64 (m, 1H) , 7.70 - 7.75 (m, 2H) , 7.99 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H) ; m/z (APCI+) M+l (345); tR = 2.13 min.

Ejemplo 38 2- (3-bromofenil) -2-metil-2H-l , 3-benzoxazin-4-amina (Esquema de reacción #8, DD) A sal TFA 2- (3-bromofenil) -N-metoxi-2-metil-2H-l, 3-benzoxazin-4-amina impura (Esquema de reacción #8, CC) (75 mg, 0.162 mmol) se le agregó ácido acético (1.5 mL) y zinc en polvo (28 mg, 0.432 mmol) . La reacción se agitó durante 1 hora, el zinc se filtró completamente y el ácido acético se removió bajo presión reducida. El sólido se usó como es en la siguiente reacción, m/z (APCI+) M+l (317); tR= 1.95 min.

Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 2- (3-bromofenil) -N-metoxi-2-metil-2H-l , 3-benzoxazip-4-amina (Esquema de reacción #8, CC) A 2- (3-bromofenil) -4-cloro-2-metil-2H-l, 3-benzoxazina (Esquema de reacción #8, BB) (100 mg, 0.297 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol) y clorohidrato de metoxiamina (124 mg, 1.49 mmol) . La reacción se colocó en un baño 100°C durante 10 horas y el DMF se removió bajo presión reducida. La mezcla cruda se disolvió en acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) (4.0 mL) y se purificó usando RP-CLAR AG2 (tR = 16.4 y 17.9 min) . Dos picos con el mismo peso molecular se colectaron, combinaron, y liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (78 mg, 57%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.78 (s, 3H), 3.86 (s, 2.5H), 3.93 (s, .5H), 6.86 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.37 - 7.42 (m, 2H) , 7.52 - 7.54 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H) ; m/z (ES+) M+l (348).

Ejemplo 40 2- (3-bromofenil) -4-cloro-2-metil-2H-l , 3-benzoxazina (Esquema de reacción #8, BB) A 2- (3-bromofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-4H-l, 3-benzoxazin- 4-ona (Esquema de reacción #8, AA) (5. OOg, 15.71 mmol) se le agregó oxicloruro de fósforo(III) (8.8 mL, 94.28 mmol) y 17! cloruro de fósforo(V) (0.33 g, 1.57 mmol) . La reacción se colocó en un baño 50°C y se agitó durante 2 horas. El cloruro de f ósf oro (V) adicional (0.33 g, 1.57 mmol) se agregó y la reacción se agitó 1 hora. Cualquier oxicloruro de fósforo (III) restante se removió bajo presión reducida y al aceite resultante se le agregó DCM/hexanos (1:1, 25 mL) . Esta solución se aplicó a gel de sílice 600 mL y eluyó con DCM/hexanos (1:1). Las fracciones purificadas combinadas se removieron de solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite pálido (3.37g, 64%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.86 (s, 3H) , 7.10 - 7.14 (m, 2H) , 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.53 - 7.60 (m, 4H) , 7.68 (t, J= 1.8 Hz, 1H); m/z (ES+) M+l (336); tR = 2.75 min.

Ejemplo 41 2- (3 -bromof enil) -2-metil-2 , 3-dihidro-4H-l , 3-benzoxazin-4-ona (Esquema de reacción #8, A salicilamida (10.00 g, 72.92 mmol) en tolueno (50 mL) se le agregó 3- bromoacetof enona (14.6 mL, 109.38 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulf ónico (1.39 g, 7.29 mmol) . La reacción se equipó con una trampa Dean-Stark prellenada y se puso a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente 17 luego en un baño de hielo durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con tolueno, y se pone bajo alto vacío a 75°C durante 4 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.82g, 81%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.79 (s, 3H) , 7.01 (dd, J= 15.0, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 3H) , 7.60 -7.62 (m, 2H), 7.65 (d, J= 1.7 Hz, 1H) ; m/z (ES+) M+l (318); tR = 2.13 rran.

Esquema de reacción 9 Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 3- (3' -metoxibifenil-3-il) -1' H-espiro [ciclohex-2-eno-l ,2' -quinazolin] -4' -amina (Esquema de reacción #9, JJ) A 3- (3' -metoxibifenil-3-il ) ciclohex-2-en-l-ona (Esquema de reacción #9, HH) (100 mg, 0.36 mmol) se le agregó sal HCl 2-amino-benzamidina (94mg, 0.54 mmol) y EtOH (2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 15 minutos a 100°C seguido por 15 minutos a 150°C. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) (2.0 mL) , y se purificó usando RP-CLAR AG2 (tR = 12.2 min) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (51 mg, 28%). ARMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.85 - 1.97 (m, 1H) , 2.02 - 2.14 (m, 1H) , 2.38 - 2.46 (m, 1H) , 2.54 - 2.61 (m, 2H) , 2.96 (dd, J= 30.4, 17.4 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 6.36 (d, J= 20.0 Hz, 1H) , 6.79 - 6.97 (m, 3H) , 7.21 - 7.27 (m, 2H) , 7.37 - 7.74 (m, 6H) , 7.87 (dd, J= 7.0, 3.7 Hz, 1H) ; m/z (ES+) M+l (396) ; tR = 2.11 min. 3- (3 ' -Metoxibif enil -3-il) ci clohex-2-en -l -ona (Esquema de rea cción #9 , HH) A 3- (3-bromofenil ) ciclohex-2-en-l-ona (Esquema de reacción #9, FF) (3.00 g 11.95 mmol) se le agregó fosfato de potasio (5.07 g, 23.89 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (2.18 g, 14.34 mmol), diclorobis (trifenilfosfino) paladio ( II ) (0.42g, 0.60 mmol), y 1, 2-dimetoxietano : agua: etanol (7: 3: 2, 10.0 mL) . La reacción se calentó en un bloque J-Kem a 80°C durante 1 hora. La capa acuosa se removió y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Al aceite café resultante se le agregó EtOAc 30%/hexanos y la solución se aplicó a 50 g de gel de sílice eluyendo con el mismo sistema solvente. Las fracciones purificadas combinadas se removieron del solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3.25g, 98%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.07 (quinteto, J= 6.3 Hz, 2H) , 2.40 (t, J= 6.7 Hz, 2H) , 2.85 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 6.45 (s, 1H) , 6.96 (ddd, J=8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.25 - 7.30 (m, 2H) , 7.39 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.63 - 7.67 (m, 1H) , 7.72 - 7.75 (m, 1H) , 7.86 (t, J= 1.7 Hz, 1H) ; m/z (APCI+) M+l (279) ; tR = 2.65 min. 3- (3-bromo fenil) ciclohex-2-en-l-ona (Esquema de reacción #9, FF) A una solución fría -78°C de 1, 3-dibromobenceno (10.3 mL, 84.8 mmol) en THF (200 mL) se le agregó 2.5M n-butillitio (33.9 mL, 84.8 mmol) durante 10 minutos. Después de la agitación fría durante 10 minutos, 3-etoxi-ciclohex-2-enona (18.5 mL, 127.2 mmol) en THF (30 mL) se le agregó gota a gota durante 5 minutos. Después de la agitación fría durante 30 minutos la reacción se entibió a temperatura ambiente y se apagó con agua (50 mL) . La mezcla se dividió entre Et20/NaCl saturado y la capa acuosa se removió. La capa orgánica se lavó tres veces con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se pone bajo alto vacío para dar el producto como un aceite amarillo. (18.83g, 88%). A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.04 (quinteto, J= 6.1 Hz, 2H) , 2.38 (t, J= 6.3 Hz, 2H) , 2.76 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 6.36 (d, J= 1.4 Hz, 1H) , 7.41 (td, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.65 (td, J= 7.0, 1.0 Hz, 2H) , 7.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H) ; m/z (APCI+) M+l (251) ; tR = 2.36 min.

Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 3- (3' -metoxibifenil-3-il) -1' H-espiro [ciclohexano-1 , 2' -quinazolin] -4' -amina (Esquema de reacción #9, II) A 3- (3' -metoxibifenil-3-il) ciclohex-2-en-l-ona (Esquema de reacción #9, HH) (50 mg, 0.18 mmol) en MeOH (5 mL) se le agregó Pd/C 10% (10 mg) y la reacción se cargó con H2 (50 PSI (3.515 kg/cm2)). Después de agitar en un agitador Parr durante 1.5 horas el catalizador se filtró completamente y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregó sal HCl 2-amino-benzamidina cruda (75 mg, 0.43 mmol) y EtOH (2.0 mL) . La reacción se sometió a microondas durante 20 minutos a 150°C. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) (2.0 mL) y se purificó usando RP-CLAR AG2 (tR = 13.0 min). Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA (19 mg, 21%) . ARMN (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) d 1.51 - 1.96 (m, 6H) , 2.14 - 2.37 (m, 2H) , 2.93 - 3.15 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 6.77 - 6.87 (m, 2H) , 6.95 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.11 - 7.25 (m, 3H) , 7.35 - 7.52 (m, 5H) , 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; m/z (APCI+) M+l (398) ; tR = 2.45 min.

Ejemplo 44 3-Metil-5- (trimetilsilil) tiofen-2-carbonitrilo (Esquema de reacción #10, A) A una solución agitada -78°C de LDA recientemente preparado (2.17 g, 20.30 mmol) en THF (20 mL) se le agregó lentamente 3-metiltiofen-2-carbonitrilo (2.50 g, 20.30 mmol) en THF (10 mL) y la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos. A este anión se le agregó lentamente cloruro de trimetilsililo (2.84 mL, 22.33 mmol) y la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. El baño de hielo se removió, se entibió a temperatura ambiente y se agitó una hora adicional. El THF se removió bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta producir un aceite amarillo brillante. El compuesto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (alúmina activada neutral, 10: 90 éter: hexanos) para dar el compuesto del título como un volátil, aceite incoloro claro (2.52 g, 64%). A RMN (300 MHz, DMSO-dd) : d 0.34 (s, 9H) ; 2.43 (s, 3H) ; 6.95 (s, 1H) . CLAR (Plataforma 3): 2.93 minutos, m/z (APCI) 237 M + 41.

Ejemplo 45 5- (3-bromofenil) -2- (trimetilsilil) -4 , 5-dihidrotieno [2 , 3-c]piridin-7-amina (Esquema de reacción #10, B) En el primer recipiente de reacción, a una solución agitada -10°C de 3-bromobenzaldehído (0.12 mL, 1.02 mmol) en THF (2 mL) se le agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (1.02 mL, 1.02 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. En el segundo recipiente de reacción, a una solución agitada -78 °C de LDA frescamente preparado (0.11 g, 1.02 mmoles) en THF (2 mL) se le agregó lentamente DMPU (0.19 mL, 1.53 mmol) y el Ejemplo 44 (0.20 g, 1.02 mmol) en THF (1 mL) y el anión se agitó a -78°C durante 30 minutos. A este anión se le agregó rápidamente la sililimina preformada por medio de cánula y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. La mezcla se entibió a 0°C y se agitó en 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apagó con HCl ÍN, se extrajo con CH2C12 (3 X 20 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida hasta producir el compuesto del título crudo como un aceite ámbar. (0.39 g, cuantitativo). A RMN (300 MHz, DMSOd6) : d 0.37 (s, 9H) ; 1.97 (m, 2H) ; 4.96 (m, 1H) ; 7.12 (s, 1H) , 7.45 (m, 4H) ; 10.26 (br s, 1H) ; 10.75 (br S, 1H) . CLAR (Plataforma 3): 2.34 minutos, m/z (APCI) 279 M, 281 M + 2.

Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 5- (3-bromofenil) -4 , 5-dihidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina (Esquema de reacción #10, C) A una solución del Ejemplo 45 crudo (0.39 g, 1.02 mmol) en THF (20 mL) se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.50 mL, 1.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se removió bajo presión reducida hasta producir un jarabe color ámbar. A esto se le agregó EtOAc (50 mL ) y se lavó con Na2HC03 saturado (2 X 25 mL) y salmuera (1 X 25 mL) . Después de secar durante Na2S04, el EtOAc se removió bajo presión reducida hasta producir un sólido ceroso amarillo. A esto se le agregó acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 3 mL) y el precipitado resultante se removió. El filtrado se purificó usando RP-CLAR (t i empo de Ret . : 20.00 mins) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA blanca (0.07 g, 40%) . ? H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 3.28 (br m, 2H); 5.09 (dd, J= 8.4 Hz, 1H); 7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1 H ) ; 7.39 (m, 2 H ) ; 7.57 (m, 1 H ) ; 7.65 (s, 1 H ) ; 8.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.59 (br s, 1H); 9.50 (br s, 1H) . CLAR (Plataforma 8) : 1.58 minutos, m/z (APCI) 307 M, 309 M + 2. Condiciones CLAR Fase inversa preparativa agüente: Los compuestos se purificaron en una columna de fase inversa Phenomenex Luna Cl 8 (250 X 21 mm, 10 micron tamaño de partícula) . Los compuestos crudos se solubili zaron en act eoni t r i lo : agua: TFA (75: 25: 0.1) . Un gradiente de elución (0% acetonitrilo de espera durante 10 mins, 0-50% acteonitrilo durante 12 mins, de espera en acteonitrilo 50% durante 3 mins, 50-100% acteonitrilo durante 7 mins, relación de flujo a 40 ml/min, 220nm) proporcionando los compuestos del título purificados.

Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 5- ( 3 ' -metoxibifenil-3-il) -4 , 5-dihidrotieno [2 , 3-c] piridin-7-amina (Esquema de reacción #10, D) A una solución del Ejemplo 46 (0.007 g, 0.017 mmol) en 7: 3: 2 1 , 2 -dime t oxiet ano : agua: etanol (1 mL ) se le agregó trifosfato de potasio (0.009 g, 0.04 mmol), ácido 3 -me t oxi- feni lborónico (0.005 g, 0.033 mmol), y diclorobis ( t r i feni 1 fos f ino ) paladio (II) (0.002 g, 0.002 mmol) . Los contenidos se sellaron en un recipiente de reacción de microondas y se calentó por medio de microondas a 100°C durante 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida hasta producir un aceite negro. A esto se le agregó acetonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1, 3 mL ) y el precipitado resultante se removió. El filtrado se purificó usando RP-CLAR (tiempo de Ret. : 15.52 mins) . Las fracciones purificadas combinadas se liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal TFA blanca (0.004 g, 57%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 3.36 (br m, 2H); 3.83 (s, 3H); 5.16 (dd, J= 6.6 Hz, 1H); 6.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.22 (m, 3H); 7.40 (m, 2 H ) ; 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1 H ) ; 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1 H ) ; 7.73 (s, 1H); 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.44 (br s, 1H) ; 9.45 (br s, 1H) . CLAR (Plataforma 3) : 2.06 minutos, m/z (APCI) 335 M+ l. Condiciones CLAR fase inversa preparativa agüente: Los compuestos se purificaron en una columna de fase inversa Phenomenex Luna Cl 8 (250 X 21mm, 10 micrón tamaño de partícula) . Los compuestos crudos se solubilizaron en acteonitrilo: agua: TFA (75: 25: 0.1) . Un gradiente de elución (0-50% acteonitrilo durante 12 mins, de espera en acteonitrilo 50% durante 3 mins, 50-100% acteonitrilo durante 7 mins, relación de flujo a 40 ml/min, 220nm) proporcionando los compuestos del título purificados. Los compuestos adicionales se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Ej. Química Compuesto RMN m/z M+l CL ionización (min) 48 Tr i f luoroacetato 4. RMN (300 MHz, DMSO- 369 (APCI+) 2 de 5-fen_l-5- dg/TET?-d) d 0.32 (s, (trifluoranetil) - 9H), 3.74 (d, J= 16.8 2-(tr?met?ls?l?l)- Hz, 1H), 4.19 (d, J= 4,5- 16.8 Hz, 1H), 7.48 dihidrotieno [2,3- (m, 4H), 7.60 (m, c] p?pd?n-7-am?na 2H), 9.02 (br s, 1H) , 10.18 (s, 1H) 49 5-Fen?l-5- 4í RMN (300 MHz, DMSO- 297 (APCI+) 1.65 (trifluorometil) - de/TFA-d) d 3.73 (d, 4,5- J= 17.1 Hz, 1H), 4.22 dihidrotieno [2,3- (d, J= 17.1 Hz, 1H), c] p?r?d?n-7-am?na 7.27 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H) , 7.60 (m, 2H), 8.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.99 (br s, 1H) , 10.19 (s, 1H) 50 Trifluoroacetato 4í RMN (300 MHz, DMSO- 447, 449 2.20 de 5-(3- dg/TFA-d) d 0.34 (s, (APCI+) bromofen?l)-5- 9H), 3.75 (d, J= 17.1 (trifluorametil) - Hz, 1H), 4.23 (d, J= 2-(tr?met?ls?l?l)- 17.1 Hz, 1H), 7.43 4,5- (m, 2H), 7.65 (m, dihidrotieno [2, 3- 2H), 7.82 (s, 1H), c] p?r?d?n-7-apu.na 9.03 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H) X Química Compuesto RMN m/z M+l CL ionización (min) 51 Trif luoroacetato de XH RMN (300 MHz, DMSO- 375, 377 1.84 5-(3-bromofeml)-5- de/TFA-d) d 3.74 (d, (APCI+) (tpfluorometil) - J= 17.1 Hz, 1H), 4.27 4,5- (d, J= 17.1 Hz, 1H), dihidrotieno [2, 3- 7.27 (d, J= 5.1 Hz, c] p?pd?n-7 -amina 1H), 7.44 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.1 Hz, 10 1H), 9.03 (br s, 1H) , 10.23 (s, 1H) 52 Tpfluoroacetato de 4. RMN (300 MHz, DMSO- 2.10 - (3'- dg/TFA-d) d 3.78 (d, metox?b?fen?l)-3- J= 17.4 Hz, 1H) , 3.84 ?l)-5- (s, 3H), 4.37 (d, J= (trifluorometil) - 17.4 Hz, 1H), 6.98 15 4,5- (d, J= 7.5 Hz, 1H), d hidrotieno [2,3- 7.17 (s, 1H), 7.21 c] p?r?d?n-7-amina (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 20 2H), 7.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H), 10.16 (s, 1H) .

Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones también se pretende que entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia (incluye, pero no se limita a, artículos de revistas, patentes de E.U.A. y no de E.U.A., publicaciones de solicitud de patente, publicaciones de solicitud de patente internacional, y similares) citada en la presente solicitud se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (83)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I o una sal, tautómero, o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: G es O, NR7 o CR8R9; R1 es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R14; R2 es Q ó -L-Q; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 A ;
2. R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, H, CN, N02, ORa, SRa, OC(0)R , OC(0)ORb, OC(0)NRcRd, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Ra, NRcC(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2R3, S(0)2NRcR , alquilo Ci-io, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?0, haloalquilo C?_ 10, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R7 es H, C(0)R3, C(0)ORb, C(0)NRcRd, S(0)R3, S(0)2R3, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C.-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo son cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 R14; R8 y R9 son, independientemente, H, CN, N02, OR3, SRa, OC(0)R3,
3. OC(0)ORb, C(0)ORb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R3, NRcC(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2R3, S(0)2NRcRd, alquilo C?-?0, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo
4. C?-?o, haloalquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14; R12 y R13 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C?_ , haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa' , C(0)Rb', C(0)NRc>Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRC'C (O) Rd' , NRcA(0)ORa', NRc'S(0)2Rb', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (O) 2NRc'Rd' ; R14 es halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa , SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRcX(0)ORa', NRC' S (O) 2Rb' , S (O) Rb' ,
5. S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S (0)2NRc'Rd'; Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Cy1 ó A1; L es alquenilenilo C2_?0, alquinilenilo C2_?0, (CR12R13)q, (CR12R13) qlO (CR12R13) q2, (CR12R13) q?S (CR12R13) q2, (CR12R13) q?S02 (CR12R13) q2, (CR12R13) qiSO (CR12R13) q2, (CR12R13) qiCO (CR12R13) q2, (CR12R13) q?NRe (CR12R13) q2, o (CR12R13)q?CONRe(CR12R13)q2;
6. Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2; Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3; A1 es halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRA(0)Rd, NRA(0)ORa,, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_ , amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2_8, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?_ 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N0 , OR3, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRCC (O) Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; A2, A3, y A4 son cada uno, independientemente, halo, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRA(0)ORa, , NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-8, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de alquilo C?_6, alquenilo C2_ 6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C (0) Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcR, NRA(0)Rd, NRA(0)0Ra, NRCS (0) Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S (0) 2Rb, o S(0)2NRcRd; Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde alquilo C?_ 6, haloalquilo C.-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo A-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-?_, haloalquilo C?-6, alquenilo C2__, alquinilo C2__, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?_, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-?o, haloalquilo C?__, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-?o, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; Re es H, alquilo C?-4, haloalquilo C?-4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, o CO- (alquilo C?_4) ; q es l, 2, 3, 4, 5 Ó 6; ql es 0, 1, 2 ó 3; y q2 es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que: a) cuando G es NH o CH2; R2 es -L-Q; L es -CH2, -CH=CH-, o -C= C-; y R1 es H o metilo, luego Q es otro fenilo no substituido; y b) cuando G es NR7 ó CR8R9; R7 es H, metilo, o fenilo opcionalmente substituido por halo; R8 y R9 son cada uno, independientemente, H o metilo; R2 es Q; y R1 es H o metilo, entonces Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy3 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C_s, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R14. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, alquilo C_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es C?_6 haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q ó -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C-6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es Q.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-?o, alquinilenilo C2-?_ o (CR12R13)q.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es -L-Q; y L es (CR12R13)q.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es -L-Q; y L es (CR12R13)q; y q es 2.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlaza forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros o grupo 4 heterocicloalquilo de 3-14 miembros, cada uno substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A4; Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A3.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlaza forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 A3; y A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se enlaza forman un grupo cicloalquilo de 3-14 miembros substituido por Cy2 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. Cy2 es fenilo substituido con 1 ó 2 A3; y A3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN3 OH, alcoxi C_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?0, haloalquilo C?_ ?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?o, haloalquilo C?-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R14.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?0, haloalquilo d-xo, alquenilo C2_10, alquinilo C2-?_, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-10, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC C(0)ORa' y NRC'S (0)2Rb' .
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3, R4, R5 y R6 son, independientemente, H.
24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es CN, C (O) Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-10, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-10, haloalquilo C-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRc'C(0)R', NRc'C(0)ORa' y NRc's (O) 2Rb' .
25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es O.
26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: G es NR7 o CR8R9; y R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo .
27. 27 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque : R1 es haloalquilo C_-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo 0_6, alquenilo C2-6 , alquini lo C2_6, ari lalquilo , cicloalqui lalquilo , heteroari lalqui lo , heterocicloalqui lalqui lo , ari lo , cicloalqui lo , heteroari lo y heterocicloalqui lo ; R2 es Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula II: II en donde : R1 es H3, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el alquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN3 OH3 alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_ 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. L es alquilenilo C?_4; n es 0 ó 1; Cy3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque: L es CH2CH2; y Cy3 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula Illa o nía Illb en donde: r es O, 1, 2 ó 3; y Cy4 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula IVa o fórmula IVb: IVa IVb en donde: r es 0, 1, 2 ó 3; y Cy4 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
32. 32. Un compuesto de la fórmula V: V o una sal, tautómero, o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R21 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R29; R22 es Q o -L-Q; R23, R24, R25 y R26 son, independientemente, H, Si (alquilo C?-?o)3, CN, N02, ORa, SRa, OC(0)Ra, OC(0)ORb, OC(0)NRcRd, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Ra, NRX(0)ORb, NRcS(0)2Rb, S(0)Ra, S(0)NRcRd, S(0)2Ra, S(0)2NRcRd, alquilo C?-?0, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_10, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?0, haloalquilo C?-?_, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29; R27 y R28 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRa' , C (O) Rb' , C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRcX(0)ORa', NRc'S(0)2Rb', S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S(0)2NRc'Rd' ; R29 es Halo, alquilo C?-4, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa' , SRaA C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC (O) NRC' Rd' , NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRC' C (O) ORa' , NRC' S (O) 2Rb' , S(0)Rb', S(0)NRc'Rd', S(0)2Rb', o S(0)2NRc'Rd'; Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Cy1 o A1; L es alquenilenilo C2_?_, alquinilenilo C2_?o, (CR2 R28)q, (CR2 R28) qlO (CR27R28) q2, (CR27R28) q?S (CR27R28) q2, (CR27R28)qlS02(CR27R28)q2, (CR27R28) qiSO (CR27R28) q2, ( CR27R28 ) q?CO ( CR27R28 ) q2 , ( CR2 R28 ) q?NRA CR2 R28 ) q2 , o ( C CR27R28 ) q?CONRe ( CR2 R28 ) q2 ; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2; A1 es Halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-ß, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R , NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; A2 es Halo, CN, N02, ORa, SRa, C (O) Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, S(0)2NRcRd, alcoxi d_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2-ß, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde cada uno del alquilo _6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 halo, alquilo d-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_ , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcR , NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; Ra y Ra son cada uno, independientemente, H, alquilo d-6, haloalquilo d_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo d-_, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-_, haloalquilo C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo C?-6, haloalquilo d_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo d-6/ haloalquilo d-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo d-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc Y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_?o, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocícloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo d-?o, haloalquilo C?_ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, haloalquilo C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo C?_ 10, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?_?o, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido con OH, amino, halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, haloalquilo d_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros; Re es H, alquilo d_4, haloalquilo d- , alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, o CO- (alquilo C?_4) ; q es l, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; ql es 0, 1, 2 ó 3; y q2 es 0, 1, 2 ó 3; con la condición que: cuando R21, R23 y R24 son cada uno H, y R22 es Q, entonces Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 o 3 A1; y cuando R21, R23 y R24 son cada uno H, R22 es -L-Q y L es - C= C-, entonces Q es diferente a fenilo no substituido.
33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R29.
34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo d-6, haloalquilo d_6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?_6, haloalcoxi d_6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es alquilo C?_6 o haloalquilo C?-6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi d-6, haloalquilo d_6, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es alquilo C?-6 o haloalquilo C?_6.
37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es haloalquilo C?_6.
38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es triflurometilo .
39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R21 es H.
40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo o heteroarilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; y Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; y Q es fenilo substituido por Cy1.
46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 A2.
47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi d-6, haloalquilo d-6 alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es Q o -L-Q; Q es fenilo substituido por Cy1, en donde el Cy1 es substituido en la posición meta del fenilo; y Cy1 es arilo opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C-6, haloalcoxi d_6, haloalquilo C?-6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R22 es Q.
50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es -L-Q; y L es alquenilenilo C2-10 o (CR27R28)q.
51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R22 es -L-Q; y L es (CR27R28)q.
52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23, R24, R25 y R26 son, independientemente, H, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?-?o, haloalquilo C?_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo d_?_, haloalquilo d-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 R29.
53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23, R24, R25 y R26 son, independientemente, H, Si (alquilo C?.10)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C_?0, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el alquilo d-?o, haloalquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, haloalquilo C?- , arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa' y NRC'S (0)2Rb' .
54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23, R24, R25 y R26 son, independientemente, H, Si (alquilo C?_?o)3, CN, alquilo d_?o, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de alquilo C?_?o, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, alcoxi d_4, alquilo d_4, haloalquilo d_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23 y R24 son, independientemente, H, alquilo d-?o, haloalquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo.
56. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23 y R24 son, independientemente, H o alquilo C?-?o.
57. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R25 y R26 son, independientemente, H, Si (alquilo C?-?o)3, CN, C(0)Ra, C(0)ORb, C(0)NRcRd, alquilo C?_10, haloalquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo.
58. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula VI: VI.
59. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R21 es H, alquilo C?_6 o haloalquilo C?_6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, alquilo C?-6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2_6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
60. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R21 es alquilo C?-6 o haloalquilo d_6.
61. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R21 es haloalquilo C?-6.
62. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Q es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
63. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Q es arilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
64. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
65. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Q es fenilo substituido por al menos un Cy1 en la posición meta y opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 A1.
66. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R21 es H, alquilo C?-6 o haloalquilo d-6, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de halo, CN, OH, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, haloalquilo d_6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
67. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R21 es H, alquilo d_6 o haloalquilo d_6.
68. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R21 es H.
69. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R23 y R24 son, independientemente, H o alquilo C?-?0.
70. 70. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de: Trifluoroacetato de 3- (3' -Metoxibifenil-3-il) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3-Bifenil-3-il-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3-Fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- (3' -Metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil) -3- (trifluorometil) - 3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3- ( 3-Clorofenil) -3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- ( 3' -Metoxibifenil-3-il) -3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3- (3-bromofenil ) -3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- ( 3' -Metoxibifenil-3-il) -3-metil-3, -dihidroisoquinolin-l-amina; 3- (3-bromofenil) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; 3- (3-bromofenil) -1- (etiltio) -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolina; trifluoroacetato de 3-Bifenil-3-il-3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina; trifluoroacetato de 3- [2- (3' -Metoxibifenil-3-il) etil] -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina ; trifluoroacetato de 3- [2- (3-bromofenil) etil] -3-metil-3, 4-dihidroisoquinolin-1-amina ; trifluoroacetato de 3- [2- ( 3' -Metoxibifenil-3-il) etil] -3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato N-{ [ l-Amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3,4-dihidroisoquinolin-6-il]metil }metansulfonamida ; trifluoroacetato de N- { [ l-Ammo-3-fenil-3- ( trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-6-il] metil } acetamida; bistrifluoroacetato de 6- (Aminometil) -3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato de 3-Fenil-6- ( lH-tetrazol-5-il) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolin-l-amina; trifluoroacetato del ácido l-Amino-3-fenil-3-(tifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxílico; Sal HCl l-Amino-3-fenil-3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carbonitrilo; trifluoroacetato de l-Amino-3- ( 3' -metoxibifenil-3-il) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxamida; trifluoroacetato de l-Amino-3- (3-bromofenil) -3-(trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxamida; trifluoroacetato del ácido l-Amino-3- (3' -metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carboxílico; trifluoroacetato de l-amino-3- ( 3' -metoxibifenil-3-il) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carbonitrilo; trifluoroacetato de l-Amino-3- (3-bromofenil) -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidroisoquinolina-6-carbonitrilo; Trifluoroacetato de 2- [2- ( 3' -metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil-1, 2-dihidroquinazolin-4-amino; trifluoroacetato de 2- [2- (3-bromofenil) etil] -2-metil-l, 2-dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato de 2- (3' -Metoxibifenil-3-il) -2-metil-1, 2-dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato de 2- (3-bromofenil) -2-metil-l, 2-dihidroquinazolin-4-amina; trifluoroacetato del ácido 4-Amino-2- [2- (3' -metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil-l, 2-dihidroquinazolina-7-carboxílico; trifluoroacetato del ácido 4-Amino-2- [2- (3-bromofenil) etil] -2-metil-l , 2-dihidroquinazolina-7-carboxí1ico ; trifluoroacetato 2- [2- (3' -Metoxibifenil-3-il) etil] -1, 2-dirnetil-1, 2-dihidroquinazolin-4 -amina ; trifluoroacetato 2- [2- (3' -Metoxibifenil-3-il) etil] -2-metil-2H-l, 3-benzoxazin-4-amina; trifluoroacetato 2- [2- ( 3-bromofenil ) etil ] -2-metil-2H-l, 3-benzoxazin-4-amina; trifluoroacetato 2- (3' -Metoxibifenil-3-il) -2-metil-2HA 1, 3-benzoxazin-4-amina; 2- (3-bromofenil) -2-metil-2H-l , 3-benzoxazin-4-amina; trifluoroacetato 2- (3-bromofenil) -N-metoxi-2-metil-2Jf-1, 3-benzoxazin-4-amina; 2- ( 3-bromofenil) -4-cloro-2-metil-2H-l, 3-benzoxazina; 2- (3-bromofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-4H-l, 3-benzoxazin-4-ona; trifluoroacetato 3- (3' -Metoxibifenil-3-il) -l'H-espiro [ciclohex-2-eno-l, 2' -quinazolin] -4' -amina; trifluoroacetato 3- (3' -Metoxibifenil-3-il) -1' H-espiro [ciclohexano-1, 2 '-quinazolin] -4' -amina; 3-Metil-5- (trimetilsilil) tiofeno-2-carbonitrilo; 5- (3-bromofenil) -2- (trimetilsilil) -4 , 5-dihidrotieno [2,3- c] piridin-7-amina; trifluoroacetato 5- (3-bromofenil) -4,5-dihidrotieno[2,3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato 5- ( 3' -Metoxibifenil-3-il) -4,5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato 5-Fenil-5- (trifluorometil) -2- ( trimetilsilil) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina; 5-Fenil-5- (trifluorometil) -4 , 5-dihidrotieno [2,3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato 5- (3-bromofenil) -5- (trifluorometil) -2-( trimetilsilil) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina; trifluoroacetato 5- ( 3-bromofenil) -5- (trifluorometil) -4,5-dihidrotieno[2, 3-c] piridin-7-amina ; trifluoroacetato 5- (3' -Metoxibifenil-3-il) -5- (trifluorometil) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridin-7-amina o una sal, una sal alternativa, tautómero, o precursor hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos .
71. 71. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como el ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70 en asociación con los excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores o diluyentes .
72. 72. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para uso como un medicamento .
73. 73. El uso de un compuesto de conformidad a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70, como un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß .
74. 74. El uso de un compuesto de conformidad a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70, como un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß, en donde la patología relacionada con Aß es Síndrome de Down, una angiopatía ß amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo suave"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixta, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal.
75. 75. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70 en la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß .
76. 76. El uso de un compuesto de conformidad a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70 en la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß, en donde la patología relacionada con Aß es síndrome de Down, una angiopatía ß amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo suave"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixta, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal.
77. 77. Un método para inhibir la actividad de BACE, caracterizado porque comprende poner en contacto la BACE con un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70.
78. 78. Un método para tratar o prevenir una patología relacionada con Aß en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70.
79. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque la patología relacionada con Aß es Síndrome de Down, una angiopatía amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociado con Enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixta, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con Enfermedad de parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal.
80. 80. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el mamífero es un humano.
81. 81. Un método para tratar o prevenir una patología relacionada Aß en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 70 y al menos un agente que aumenta la cognición, agente que aumenta la memoria o inhibidor de colina esterasa.
82. 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la patología relacionada con Aß es Síndrome de Down, una angiopatía ß amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo suave"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con Enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociado con Enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixta, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con Enfermedad de parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cortical basal .
83. 83. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el mamífero es un humano.