KR101471585B1 - 트라마돌 및 콕시브의 공결정 - Google Patents

트라마돌 및 콕시브의 공결정 Download PDF

Info

Publication number
KR101471585B1
KR101471585B1 KR1020127008672A KR20127008672A KR101471585B1 KR 101471585 B1 KR101471585 B1 KR 101471585B1 KR 1020127008672 A KR1020127008672 A KR 1020127008672A KR 20127008672 A KR20127008672 A KR 20127008672A KR 101471585 B1 KR101471585 B1 KR 101471585B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pain
tramadol
celecoxib
crystals
rac
Prior art date
Application number
KR1020127008672A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120099212A (ko
Inventor
카를로스 라몬 플라타 살라만
니콜라스 테쏜
Original Assignee
라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2009/007451 external-priority patent/WO2010043412A1/en
Application filed by 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. filed Critical 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Publication of KR20120099212A publication Critical patent/KR20120099212A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101471585B1 publication Critical patent/KR101471585B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

본 발명은 NSIDs/콕시브로부터 선택되는 공결정 전구체 및 트라마돌의 공결정, 이를 제조하기 위한 공정 및 약제 또는 약학적 제형으로서의 그들의 용도, 보다 구체적으로 통증 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시예는 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브(1:1)의 공결정이다.

Description

트라마돌 및 콕시브의 공결정{Co-crystals of Tramadol and Coxibs}
본 발명은 트라마돌 및 NSAIDs - 콕시브(Coxib)와 같은 - 의 공결정, 이의 제조방법 및 특히 통증 치료를 위한, 약제 또는 약학적 제형으로서 이들의 용도에 관한 것이다.
통증은 기능적으로 감각적인(sensory), 자발적인(autonomic), 운동성의(motor), 그리고 정서적인(affective) 요소들로 범주화된 복합 반응이다. 적응(adaptive) 요소가 회피 반응(escape response)을 계획하는 내부 통증 조절 및 운동의 활성화로 간주되는 반면 감각적인 양상은 자극 위치 및 강도에 관한 정보를 포함한다. 정서적인 요소는 통증 자극의 맥락 및 기억에 의해 유도된 부정적 감정(emotion) 뿐만 아니라 통증의 불쾌함과 자극 위협의 평가도 포함되는 것처럼 보인다.
일반적으로, 통증 상태는 만성 및 급성으로 분류된다. 만성 통증은 신경성 통증(neuropathic pain) 및 만성 염증 통증(chronic inflammatory pain), 예를 들어 관절염(arthritis), 섬유근육통(fibromyalgia)과 같은 불명의 기원에 의한 통증,을 포함한다. 급성 통증은 일반적으로 비-신경 조직 상해(non-neural tissue injury), 예를 들어 수술 또는 염증, 또는 편두통으로 인한 조직 손상, 다음에 일어난다.
통증 관리 또는 치료에 유용한 것으로 알려진 많은 약물들이 있다.
오피오이드(Opioid)는 통증에 대한 진통제로 종종 사용된다. 모르핀 유도체는 인간의 급성 통증을 완화시키는 치료제로 인지되어 있다. 진통제 효과는 모르핀 수용체, 바람직하게는 μ-수용체 위에서의 그들의 작용을 통해 얻어진다. 이들 모르핀 유도체로, 모르핀, 코데인, 페티딘, 덱스트로프로폭시페네메타돈, 레네포판 및 기타가 언급될 수 있다.
경구 투여되었을 때, 매우 우수한 결과를 보이고, 그리고 광범위하게 상업화되어 있는, 모르핀 유도체들 중 하나는 트라마돌이며, 또한 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 클로로하이드레이트로 이용가능하다. 화합물명이 2-(다이메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올(2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol)인 트라마돌은 다음 화학식을 가진다:
Figure 112012026756519-pct00001
트라마돌
이 구조는 두개의 다른 키랄 센터(chiral center)를 보이는바 그러므로 다른 부분이성질체(diastereoisomer)로 존재할 수 있고 그 중에서 상기 트라마돌은 시스-부분이성질체이며: (1R, 2R), 또는 (1S, 2S), 모두는 또한 (+)-트라마돌 및 (-)-트라마돌로 공지되어 있고 이들 모두는 그것의 활성에 다른 방식으로 기여한다.
공지기술로부터 상기 화합물이 충분히 오피오이드-유사(opioid-like)하지않고, 비-오피오이드-유사(non-opioid-like)하지도 않음을 알 수 있다. 몇몇 연구들이 트라마돌이 오피오이드 아고니스트임을 입증했으나, 반면에 임상 경험에서 그것이 많은 종류의 오피오이드 아고니스트의 전형적인 부작용, 예를 들어 호흡기 장애(respiratory depression), 변비 또는 내성(tolerance)을 나타내지 않음을 입증했다.
그들의 결점 때문에, 오피오이드는 통증 치료를 위해 진통제로서 고용량으로 또는 반복해서 항상 사용할 수는 없었다. 상기 오피오이드의 부작용은 예를 들어 J. Jaffe in " Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics ", 8th edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, pages 522-573를 포함하는 선행문헌에 잘 기재되어 있다.
결과적으로 동등한 정도의 진통제를 제공하기 위해 요구되는 오피오이드의 양을 줄이기 위해, 오피오이드 진통제가 아닌 다른 약물과 오피오이드를 조합하여 제공해왔다. 이들 조합 중에서, 비스테로이드 항-염증제(NSAIDs)와 트라마돌을 연합한 것이 특히 관심있는 것으로 보고되어 왔다 (EP-0 546 676).
그러므로 특히 통증 치료와 관련해서, 트라마돌의 신약 개발용 형태(new drugable form)를 제공함으로써, 트라마돌의 특성을 개선하는 새로운 수단을 제공하는 것이, 본 발명의 목적이다.
특히 바람직한 신약 개발 형태의 개선점/이점은 다음을 포함할 것이다:
● 제형화(formulation), 제조(manufacture)를 용이하게 하거나, 흡수성 및/또는 생체이용률(bioavailability)을 향상시키기 위한 물리화학적 특성의 개선:
그러므로
● 트라마돌 염기 또는 염산염과 비교했을 때보다 활성임; 또는
● 그 자체로 유리한 약학적 효과를 가지는 추가 활성 성분과 함께 트라마돌의 형태(form)를 제공하고, 그러므로 최종 활성 요소(principle)의 상당히 효과적인 복용량/중량 관련성을 허용 또는 심지어
● 트라마돌 및 추가 활성 성분, NSAID - 콕시브 - 중 어느 하나, 또는 둘 다 보다 적은 치료학적 복용량의 사용을 허용;
● 동일한 새로운 신약 개발 형태로, 트라마돌 및 추가 활성 성분, NSAID -콕시브 - 의 조합을 통한 시너지 효과를 가짐; 또는
추가적으로
● 개선된 또는 완화된 트라마돌의 쓴 맛을 가짐;
● 용이하게 수득이 가능하고, 제조하기 용이함 또는
● 제형화에 있어서 보다 유연성을 허용, 또는 그것의 제형화 촉진,
● 잘 용해됨, 그러므로 보다 높은 용출율을 허용, 수용성 생리학적 주변물질 내에서 용해되는 경우라면 특히 그러함, 또는
● 동일 비율의 트라마돌/활성 성분(NSAID - 콕시브 -)의 물리적 혼합물과 비교하여 공결정의 안정성 개선;
● 새로운 투여 경로 허용;
또한
● 허용- 필요하다면- 동일 제형 내에서 트라마돌을 화학적으로 보통 비-양립가능한 활성 성분과 조합하거나 또는 심지어 트라마돌을 분리하지 않고, 직접 접촉;
또는 최종적으로
● 트라마돌에 따른, 부작용, 특히 심한 부작용의 최소화/감소.
신약 개발 형태의 다른 바람직한 개선점/이점은 특히 좌골신경통(sciatica) 또는 오십견(frozen shoulder) 또는 중추감작(central sensitization) (중추성 통증 증후군(central pain syndrome))과 같이 현재 치료로는 불충분한 질환 또는 증상 또는 관련된 통증 및 그것의 아형(subtype)에서 활성인 것을 포함할 것이다.
가장 바람직하게 신약 개발 형태는 하나 이상의, 이러한 이점들 대부분을 조합해야 한다.
본 발명의 목적은 신규한 트라마돌의 공결정을 제공함으로써 달성되었다. 트라마돌이 NSAIDs - 콕시브와 같은 -, 특히 셀레콕시브(celecoxib)와 함께 공결정을 형성할 수 있음이 발견되었다. 이들 공결정은 트라마돌 단독인 경우와 비교하여 개선된 특성을 보이고, 그리고 또한 우수한 진통제 활성을 보인다. 그러므로 수득하는 공결정은 특이적 화학량론(stoichiometry)을 가진다. 적절한 조건에서 이것은 또한 약학적 효과 조절을 가능하게 하는 이들 신규한 고체의 신약 개발 형태의 또 다른 이점이다. 수년 동안 일반적으로 트라마돌 같은 APIs (Active Pharmaceutical Ingredients)가 결정형 동소체(polymorph), 용매화물, 수화물 및 무정형 형태를 형성하는 것으로 인식되어 온 반면, API가 공결정을 형성할 것이라는 것에 대해서는 알려진 바가 없었다. 공결정은 API 형태를 조절하고, 그러므로 API 특성을 조절하는 새로운 길을 제공하는 특정 유형의 결정형 형태이다. 공결정은 API 및 함께 결정화하는 적어도 하나 이상의 다른 요소를 함유한다. 다른 요소를 선택하는 것은 공결정을 형성하는지 여부 및 공결정이 가지게 될 특성이 무엇인지를 결정하는 것을 돕는다. API의 동소체, 용매화물, 수화물 또는 무정형 형태가 안전성, 용해도 및 흡습성을 조절하는 것처럼, 공결정은 그들 동일한 특성을 조절할 수 있다.
그러므로 본 발명의 주요한 목적은 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나로서의 트라마돌 및 적어도 하나의 NSAIDs/콕시브를 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
콕시브는 트라마돌과 함께 공결정 전구체(former)가 되기 위한 매우 흥미있는 NSAIDs이다. 그것들은 선택적 COX-2 저해제이다. 이들 중 가장 중요하게 판매되고 있는 약물은 셀레콕시브(celecoxib)이다. 그것의 화합물명은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피라졸-1-일]벤젠술폰아마이드(4-[5-(4-(methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-pyrazol-1-yl]benzensulfonamide)이다. 그것은 실험식 C17H14F3N3O2S이다.
Figure 112012026756519-pct00002
셀레콕시브
콕시브와 같은 NSAIDs는 많은 통증 증후군의 진통제 활성을 가진다. 그들 활성의 근원은 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 합성효소(prostaglandine endoperoxide synthase (PGHS))의 두 가지 활성 중 하나인, 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase (COX))를 억제하는 것이다. 그것은 프로스타글란딘 경로에 있어 주요 효소이다.
본 발명에서 사용된 "(트라마돌의)신약 개발 형태(Drugable form)" 는 질환 또는 증상, 특히 통증을 치료하기 위한 약제로서 이용가능한 약학적 제형으로 제형화될 수 있는 트라마돌이 섭취될 수 있는 어느 형태(염, 무정형 결정, 용액, 분산액, 혼합물 등)로도 정의된다.
본 발명에서 사용된 "공결정(Co-crystal)"은 주변 온도 (20 내지 25℃, 바람직하게 20℃)에서 두 개 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 결정형 물질로, 적어도 두 개가 약한 결합력에 의해 서로를 붙잡고 있는(hold) 것으로, 여기서 화합물 중 적어도 하나가 공결정의 전구체(former)인 것으로 정의된다. 약한 결합력은 이온 또는 공유결합 모두가 아닌 결합력으로 정의되고 예를 들어 다음이 포함된다: 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 및 Π-Π 결합. 추가로 공결정 전구체를 포함하지 않는 트라마돌의 용매화물은 본 발명에 따른 공결정이 아니다. 공결정은 그러나, 결정형 래티스(lattice)에서 하나 또는 그 이상의 용매화물을 포함한다. 명확히 하기 위해 여기서 결정형 염 및 공결정의 구별은 강조되어야 한다. 이온 결합을 수단으로 염을 형성하는 다른 화합물에 결합된 API는 본 발명에 따른 하나의 "화합물"로 고려될 수 있으나, 그것이 자체적으로 두 개의 화합물로 고려될 수는 없다.
과학 학문에서 현재 공결정이라는 용어의 적절한 용법에 관한 약간의 논쟁이 있다 (예를 들어 Desiraju, Cryst . Eng . Comm., 2003, 5(82), 466-467 and Dunitz, Cryst. Eng . Comm., 2003, 5(91), 506). 를 참조). Zawarotko에 의한 최근 논문 (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9)은 공결정을 상기 기재한 정의와 일치하도록 정의하는바 본 발명에 따른 "공결정"의 정의이다. 이 논문에 따르면 "공결정은 그들이 순수한(pure) 형태일 때 주위 조건 하에서 모든 성분들이 고체인 다수 성분의 결정이다. 이들 성분은 타겟 분자 또는 이온 및 분자 공결정 전구체(들)로 구성되어 있다: 공결정일 때, 그들은 단일 결정 내에서 분자 수준으로 공존한다".
본 발명에서 사용된 "공결정 전구체(Co-crystal former)"는 NSAIDs/콕시브, 및 트라마돌이 함께 공결정을 형성할 수 있는 어느 것으로부터 선택된 활성 성분 분자로 정의된다.
"활성 성분(Active agent)"은 약학적 효과를 나타내고 그러므로 약학적으로 활성인 것으로 식별될 수 있는 APIs이다. 보다 좁은 의미에서 이러한 정의는 판매되는 또는 질병 치료를 위해 임상적으로 시도되고 있는 모든 APIs를 수반한다. "진통제 활성을 가지는 활성 성분"은 통증에 대해 잘-공지된 동물 모델에서 효과를 보이고 그러므로 진통제로 식별될 수 있는 APIs (Active Pharmaceutical Ingredients)이다. 보다 좁은 의미에서 이러한 정의는 편두통(migraine)을 또한 포함하는, 통증의 정의 하에서 속하는 표시를 포함하는 라벨링을 위해 임상적으로 시도되고 있는 또는 판매되는 모든 APIs를 수반하는 것이다. 이러한 표시는 당뇨병성 신경 장애(diabetic neuropathy) 또는 당뇨병성 말초 신경장애(diabetic peripheral neuropathy), 골관절염 또는 섬유근육통(fibromyalgia) 및 그들의 모든 파생형을 포함하는 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통(allodynia) 또는 암 통증을 포함할 수 있다. "진통제 활성을 가지는 활성 성분"의 실시예에는 셀레콕시브와 같은 NSAIDs 또는 트라마돌 및 그것의 N-데스메틸-신진대사물을 포함된다.
"통증(Pain)"은 통증연구를 위한 국제연합(The International Association for the Study of Pain) (IASP)에 의해 그러한 실질적인 또는 잠재적인 조직 상해와 연관된, 또는 그러한 상해의 관점에서 설명된 감각적이고 감정적인(emotional) 좋지않은 경험으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 통증은 항상 주관적이지만, 그것의 원인 또는 증후군으로 분류될 수 있다. 통증의 아형을 명명하기 위한 하나의 분류는 일반적인 고통 증후군을 급성 및 만성 통증의 아형으로 나누거나 또는 - 통증 강도에 따라 - 경증(mild), 중등도(moderate) 및 중증의(severe) 통증으로 나눌 수 있다. 일반적 통증 증후군의 또 다른 정의는 또한 "통각수용기의(nociceptive)" (통각수용기(nociceptor)의 활성에 의해 발생되는), "신경성의(neuropathic)" (신경 시스템의 손상 또는 장애로 의해 발생되는) 및 중추감작(중추성 통증 증후군)과 관련된 통증으로 나뉜다.
IASP에 따르면 "이질통(allodynia)"은 "일반적으로 통증을 일으키지 않는 자극으로 인한 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 이질통의 증상이 신경성 통증의 증상과 관련되어 있을 가능성이 가장 높지만 반드시 그러한 것은 아니고 따라서 신경성 통증보다 광범위한 영역에서 이질통을 주지만 신경성 통증과 관련이 없는 이질통의 증상도 있다.
IASP는 추가적으로 "이질통" "하이퍼알제시아(hyperalgesia)" 및 "하이퍼패시아(hyperpathia)" 간에 다음의 차이를 나타낸다. (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212):
Figure 112012026756519-pct00003

IASP에 따르면 "신경장애(neuropathy)"는 "신경계의 초기 손상(lesion) 또는 장애(dysfunction)"와 같이 정의한다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211). 신경성 통증은 중앙 또는 말초 기원을 가질 수 있다.
"좌골신경통(Sciatica)" 또는 "좌골신경염(sciatic neuritis)"은 본원에서 좌골 신경 또는 그것의 근원의 자극(irritation)으로부터 유래되는 통증을 포함하는 증상의 집합으로 정의된다.
"오십견(Frozen shoulder)" 또는 "유착성 관절낭염(adhesive capsulitis)"은 본원에서 견관절(shoulder joint)을 둘러싸는 연결 조직 또는 견관절(shoulder capsule) 자체가, 만성 통증을 일으키고, 염증이 생기고 딱딱해지는 증상으로 정의된다.
"강직성 척추염(Ankylosing spondylitis)" 또는 "모르부스 베츠테루(Morbus Bechterew)"는 만성의, 염증성 관절염 및 자가면역 질환이다. 그것은 주로 뼈 내 관절 및 골반(pelvis) 내 사크로일리움(sacroilium)에 영향을 미치고, 궁극적으로 뼈의 융합을 초래한다.
"중추 감작(Central sensitization)과 관련된 통증" / "중추성 통증 증후군(central pain syndrome)" 은 뇌, 뇌관, 및 척수를 포함하는 중추 신경 시스템 (CNS)의 손상 또는 장애에 의한 신경학적 상태로 본 출원에서 정의된다. 이러한 증후군은 그 중에서도 발작, 다발성 경화증, 종양, 간질, 뇌 혹은 척수의 외상 또는 파킨슨병에 의하여 발생될 수 있다.
"침해성 통증(Nociceptive pain)"은 통각수용기에 의해 활성화되어 발생되는 통증의 종류로 정의된다. 그것은 몸통증(somatic pain) 및 내장통증(visceral pain)으로 나뉠 수 있다. "내장통증"은 일반적으로 장기로부터 유래되며, 반면 "(깊은) 몸통증"은 인대, 힘줄, 뼈, 혈관, 심엽(fasciae) 및 근육으로부터 유래된다.
본 발명의 공결정의 한 실시예에서, NASID/들 / 콕시브/들은 트라마돌 단독, 또는 트라마돌 및 대응하는 활성 제제/들/ 콕시브의 혼합물과 비교하여 하기 방식으로 선택된다.
● 공결정의 용해도 증가; 및/또는
● 공결정의 용량반응(dose response) 증가; 및/또는
● 공결정의 효능 증가; 및/또는
● 공결정의 용출 증가; 및/또는
● 공결정의 생체이용률(bioavailability) 증가; 및/또는
● 공결정의 안정성 증가; 및/또는
● 공결정의 흡습성 감소; 및/또는
● 공결정의 형태 다양성(form diversity) 감소; 및/또는
● 공결정의 형태(morphology) 조절.
"트라마돌 및 대응하는 활성 성분/들의 혼합물"은 화합물 간에 어떠한 커플링 힘없이 단순히 물리적 혼합물인 트라마돌과 활성 성분 또는 당해 성분(NSID/콕시브)과의 혼합물로 정의되며, 그러므로 염 또는 다른 공결정 어느 하나도 포함하지 않는다.
추가 실시예에서 콕시브가 되는 NSAID는 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 및 시미콕시브(cimicoxib)에서 선택된다.
본 발명의 공결정의 추가 실시예에서, 콕시브가 되는 NSAID는 다음에서 선택된다:
- 셀레콕시브(Celecoxib)
- 에토리콕시브(Etoricoxib)
- 루미라콕시브(Lumiracoxib)
- 파레콕시브(Parecoxib)
- 로페콕시브(Rofecoxib)
- 발데콕시브(Valdecoxib), 또는
- 시미콕시브(Cimicoxib)
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 상기 콕시브가 되는 NSAID는 셀레콕시브 또는 그것들의 염인, 본 발명에 따른 공결정에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상기 트라마돌은 (-)-트라마돌 또는 (+)-트라마돌 또는 그것들의 염인, 본 발명에 따른 공결정에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상기 트라마돌이 (rac)-트라마돌 또는 그것들의 염인, 본 발명에 따른 공결정에 관한 것이다.
특히 바람직한 것은 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 약학적 화합물, 바람직하게 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브를 포함하는 약학적 화합물이다.
하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 트라마돌 -특히 라세미화물-은 셀레콕시브와 공결정을 형성한다. 일반적으로 수득한 공결정은 NSAID을 형성하는 각각의 공결정의 구조에 의존하는 특이적 화학량론을 가진다. 공결정 전구체인 (rac)-트라마돌 및 셀레콕시브 간의 공결정에 대한 구체적인 경우에 있어서 트라마돌과 셀레콕시브 간의 분자 비는 1 대 1 이다.
용어 "염"은 이것이 이온 형태로 추정되거나 또는 하전되거나 또는 상대-이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 또는 용액 상태에 있는 것으로 추정된다는 점에서 본 발명에 따른 트라마돌 및 NSAID/콕시브의 어떠한 형태를 의미하는 것으로도 이해될 수 있다. 이것은 또한 다른 분자 및 이온과 NSAID/콕시브 또는 트라마돌의 착물(complex), 특히 이온 결합을 통해 착화된 착물로 이해될 수 있다. 이것은 또한 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 용어 "용매화물(solvate)"은 화합물이 비-공유 결합하는 다른 분자 (극성 용매일 가능성이 높음) 특히 수화물 및 알코올 용매화물, 예를 들어 메탄올 용매화물이 포함됨,를 통해 그것에 부착했다는 점에서 어떠한 형태의 트라마돌 또는 NSAID/콕시브도 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 추가 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 공결정은 다음으로부터 선택된다
● 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (rac)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정;
● 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정;
● 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정; 또는 바람직하게
● (rac)-트라마돌·HCl (트라마돌의 염산염) 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정.
본 발명의 공결정에 따르는 보다 바람직한 실시예는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (rac)-트라마돌 및 셀레콕시브 및 셀레콕시브, 바람직하게 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브이다.
이들 선택된 공결정의 상당히 바람직한 실시예에 있어서, (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비는 1:1이다.
본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 상기 공결정은 7.1, 9.3, 10.2, 10.7, 13.6, 13.9, 14.1, 15.5, 16.1, 16.2, 16.8, 17.5, 18.0, 19.0, 19.5, 19.9, 20.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.8, 22.1, 22.6, 22.7, 23.6, 24.1, 24.4, 25.2, 26.1, 26.6, 26.8, 27.4, 27.9, 28.1, 29.1, 29.9, 30.1, 31.1, 31.3, 31.7, 32.5, 32.8, 34.4, 35.0, 35.8, 36.2 및 37.2 [ °]에서 피크 [2θ]를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
2θ 값을 구리 방사선 (CuK α1 1.54060Å)을 사용하여 수득하였다.
본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 상기 공결정은 3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm- 1 에서 흡수선을 가지는 푸리에 전환 적외선 패턴(Fourier Transform Infra Red Pattern)을 나타낸다.
본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 상기 공결정은 다음 수치(dimension)를 가지는 오르소롬빅 유닛 셀(orthorhombic unit cell)을 가진다:
a = 11.0323(7) Å
b = 18.1095(12) Å
c = 17.3206(12) Å
본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 녹는점에 대응하는 공결정의 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak)는 164 ℃에서 개시(onset)된다.
본 발명에 따른 다른 실시예는 하기 단계를 포함하는 상기 설명된 본 발명에 따른 공결정의 생산 공정에 관한 것이다:
(a) 용매 내에 NSAID - 콕시브와 같은 - 를 용해 또는 현탁; 선택적으로 주위 온도보다 높되 용액 또는 분산액의 끓는점 보다 낮은 온도까지 상기 용매 또는 분산액을 가열;
(b) (a) 단계와 함께, 혹은 그 후에, 혹은 그 전에, 용매 내에 유리 염기 또는 염인 트라마돌을 함께 용해,
(c) (b) 용액을 (a) 용액에 첨가하고 그들을 혼합;
(d) (c) 단계의 혼합된 용액/분산액을 주위 온도까지 냉각;
(e) 선택적으로 상기 용매 모두 또는 일부를 증발; 및
(f) 결과물인 공결정을 여과.
본 발명에 따른 또 다른 실시예는 하기 단계를 포함하는 상기 설명된 본 발명에 따른 공결정의 생산 공정에 관한 것이다:
(a) 용매 내에 NSAID - 콕시브와 같은 - 를 용해 또는 현탁; 선택적으로 주위 온도보다 높되 용액 또는 분산액의 끓는점 보다 낮은 온도까지 상기 용매 또는 분산액을 가열;
(b) (a) 단계와 함께, 혹은 그 후에, 혹은 그 전에, 용매 내에 유리 염기 또는 염인 트라마돌을 함께 용해, 선택적으로 (a) 단계에서 미리 NSAID - 콕시브와 같은 - 와 함께 트라마돌을 용해시킴으로써 (a) 단계와 조합
(c) 선택적으로 (b) 용액을 (a) 용액에 첨가하고 그들을 혼합;
(d) 선택적으로 (a), (b) 또는 (c) 용액에 용매를 첨가하고 그들을 혼합;
(e) (a), (b), (c) 또는 (d) 단계의 혼합된 용액/분산액을 주위 온도 또는 그 이하로 냉각;
(f) 선택적으로 용매의 일부 또는 전부를 증발; 및
(g) 결과물인 공결정을 여과.
"주위온도(Ambient temperature)"는 여기에서 20 및 25℃ 사이 온도, 바람직하게 20℃ 인 온도로 정의된다.
이들 공정에서 이용할 수 있는 용매는 물 또는 유기 용매, 바람직하게 아세톤, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 2-부탄올, 다이메틸카르보네이트, 클로로벤젠, 부틸에테르, 다이이소프로필에테르, 다이메틸포름아마이드, 에탄올, 물, 헥산 (또한 사이클로헥산), 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 (또한 메틸 이소부틸-케톤), 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 3-펜타논, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄, 가장 바람직하게 에탄올과 같은 알코올에서 선택되는 용매를 포함한다. 반드시 필요하지는 않지만 - (a) 단계 및 (c) 단계에서의 용매가 동일한 것이 바람직하다.
트라마돌 및 NSAID - 콕시브와 같은 - 간의 분자 비는 4:1 내지 1:4 사이, 바람직하게 3:1 내지 1:3 그리고 더욱 바람직하게 1:1 내지 1:2 이다.
바람직하게 (b) 단계에서 트라마돌-용액은 3M 및 0.01 M 사이 농도를 가진다.
본 발명에 따른 공결정의 일부는 전세계적으로 오랫동안 사용된 진통제의 특성을 가지는 공지된 약물이다. 이것으로 인해 본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 공결정을 포함하는 약제에 관한 것이다.
그러므로 본 발명은 또한 상기 설명된 적어도 하나의 본 발명에 따른 공결정 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약리학적으로 허용가능한 매질(medium) 내 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 공결정을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
동일한 결정 내 두 가지 활성 인자를 연합한 것은 몇몇 이점을 드러낸다. 연결됨으로써, 그들은 종종 단일의 화학적 실체(single chemical entity)로서 행동하여, 그러므로 치료, 제형화, 복용 등을 촉진시킨다. 이에 더불어, 활성 진통제인 NSAID - 콕시브와 같은 - 및 트라마돌 모두를 가지는 이들 공결정은 통증의 치료에 상당히 유용하고, 특히 또한 API가 없는 염 내 반대이온(counter ion)이 아니라면 약학적으로 추가되어도 어떠한 활성/중량 손실이 일어나지 않는다. 게다가 두 가지 활성 인자는 특히 통증, 가능성 있게는 다양한 다른 질병 또는 증상의 치료에 있어서 서로를 보충한다. 그러므로, 본 발명에 따른 공결정은 기술 분야의 상태를 넘어 상당히 많은 이점들을 조합한다.
또 다른 이점은 다른 독특한 종(specie) 활성 인자가 연합하는 것은 또한 보다 우수한 혈액-뇌 장벽 통과능을 포함하는, 보다 우수한 약동학(Pharmacokinetic)/약역학(harmacodynamic)(PKPD)을 가지는 것처럼 보이며, 이는 통증 치료를 돕는다.
일반적으로, 트라마돌의 공결정이 사용된 대부분의 실험(예를 들어, 통증 등의 치료를 위해)에서, 이들 공결정은 편리한 약학적 제형 또는 약제로 제형화될 것이다. 따라서, 트라마돌의 공결정의 바람직한 이점은, 특히 트라마돌 염산염 또는 유리 염기와 비교하였을 때, 개선된 약학적 특성 및 특징을 보일 것이다. 그러므로, 본 발명에 따른 트라마돌의 공결정은, 다음 특징들 중 적어도 하나, 바람직하게 그 이상을 나타낸다:
● 매우 작은 입자 크기, 예를 들어 300μm 또는 그 이하; 또는
● 반드시 응집체로부터 유리된 상태로 존재 및/또는 잔존(remain)
; 또는
● 흡습성이 미미하거나 없음; 또는
● 속방출형(immediate release formulation) 또는 서방형(controlled release formulation)으로의 제형화를 도움; 또는
● 상당한 화학적 안정성; 또는
만약 환자에게 주어지면
● 혈액 수준 내 인터- 및 인트라-대상 가변성(variability)을 감소 ; 또는
● 우수한 흡수율 나타냄 (예를 들어, 플라즈마 수준 또는 AUC 내 증가); 또는
● 상당한 최대의 플라즈마 농도를 나타냄 (예를 들어, Cmax); 또는
● 플라즈마 내 피크 약물 농도에 이르는 시간 감소 (tmax); 또는
● 화합물의 반감기 내 변화(t1 /2), 특히 어느 방향에서 이러한 변화가 바람직하게 직접적인지(direct) 여부를 나타냄.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 약제는 인간 및/또는 동물, 바람직하게 유아, 아동 및 어른에 대해 이러한 적용이 안전한 어떠한 형태이어도 무방하고 그리고 당업자에게 공지된 표준 공정에 의해 생산될 수 있다. 본 발명에 따른 약제는 예를 들어 근육내(intramuscular), 복막내(intraperitoneal), 또는 정맥내(intravenous) 주사, 경점막(transmucosal) 또는 설하(sublingual) 적용을 포함하여 비경구적으로(parenterally); 또는 태블릿, 펠렛, 과립, 캡슐, 로젠지, 수용액 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 스프레이로 또는 액상 매질과 함께 재구성된 건분말 형태로 투여되는 것을 포함하여 경구적으로 투여될 수 있다.
전형적으로, 본 발명에 따른 약제는 본 발명에서 정의된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 공결정 1-60 중량% 및 하나 또는 그 이상의 보조 물질(첨가제/부형제) 40-99 중량%를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 국소적으로 또는 좌약(suppository)으로 투여될 수 있다.
인간 및 동물을 위한 일일 복용량은 각각의 종에 기초하는 요소 또는 종 또는 나이, 성별, 체중 또는 병의 정도 등등과 같은 기타 요소에 의존해 매우 다양하다. 바람직하게 인간을 위한 일일 복용량은 일일에 일 회 또는 몇 회 섭취하는 동안 투여되는 트라마돌이 5 내지 500 밀리그램 범위인 것이다.
본 발명에 따른 추가 양태는 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통 또는 암 통증 또는 골관절염 또는 섬유근육통의 치료를 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 그러므로 본 발명은 또한 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통 또는 암 통증 또는 골관절염 또는 섬유근육통의 치료를 위한 약제의 생산에 있어서 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 추가 양태는 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 또는 암 통증, 골관절염 또는 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료를 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 그러므로 본 발명은 또한 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 또는 암 통증, 골관절염 또는 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료를 위한 약제의 생산에 있어서 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 양태는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 또는 암 통증 또는 골관절염 또는 섬유근육통의 치료(에서의 사용)를 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 양태는 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 또는 암 통증 또는 골관절염 또는 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료(에서의 사용)을 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 바람직하게 이들의 용도는 상기 설명한 바와 같은 발명의 약학적 조성물 또는 약제의 제형으로 제공된다.
본 발명의 추가 양태는 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경증을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(내장통증 및/또는 몸통증), 경증 및 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추 감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료(에서의 사용)을 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 양태는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증(내장 및/또는 몸통증), 경증 및 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추 감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 또는 당뇨병성 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통의 치료를 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 그러므로 본 발명은 또한 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증 (급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병성 말초신경증을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증 (내장통증 및/또는 몸통증), 경증 및 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추 감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통을 위한 약제의 생산에 있어서 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 이러한 용도는 상기 설명한 본 발명에 따르는 약제의 제형 또는 약학적 조성물을 위해 제공된다.
본 발명에 따르는 공결정 용도(상기 설명한) 또는 치료를 위한 각각의 방법(하기 설명한)은 바람직하게 통증, 침해성 통증(몸통증 및 내장통증을 포함하는)을 포함하는 통증과 관한 것이다. 이러한 본 발명에 따른 바람직한 실시예는 또한 신경성 통증 및/또는 중추 감작(소위 "중추성 통증 증후군"이라 불리우는)과 관련된 통증에 관한 것일 수도 있다.
본 발명에 따르는 공결정 용도(상기 설명한) 또는 치료를 위한 각각의 방법(하기 설명한)은 바람직하게 또한 급성 및 만성 통증과 관련된 것일 수도 있다.
본 발명에 따르는 공결정의 용도(상기 설명한) 또는 치료를 위한 각각의 방법(하기 설명한)은 바람직하게 또한 경증, 중증 내지 중등도의 통증과 관련되어 있을 수도 있다.
현재 발명의 또 다른 목적은 상기 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 공결정을 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 제공함으로써, 통증, 바람직하게는 급성통증, 만성통증, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증, 하이퍼알제시아, 이질통 또는 암 통증 또는 골관절염 또는 섬유근육통을 치료하는 방법이다. 현재 발명의 또 다른 목적은 상기 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 공결정을 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 제공함으로써, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증(급성 및 만성 통증), 당뇨병성 신경장애를 또는 당뇨병성 말초신경증을 포함하는 신경성 통증, 침해성 통증 (내장통증 및/또는 몸통증), 경증 및 중증 내지 중등도의 통증, 하이퍼알제시아, 중추 감작과 관련된 통증, 이질통 또는 암 통증 및 골관절염, 섬유근육통; 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 오십견 또는 좌골신경통을 치료하는 방법이다. 바람직하게 본 발명에 따른 공결정은 예를 들어, 상기 설명한 바와 같은 발명에 따른 약학적 조성물 또는 약제의 형태와 같이 생리학적으로 적절한 형태로 제공된다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예의 도움을 받아 하기에서 설명된다 .이들 기재는 단독으로 실시예의 방식으로만 주어지나 이것이 본 발명을 제한하지는 않을 것이다.
도 1 :
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 분말 X-선 회절 패턴.
도 2 :
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 DSC 분석.
도 3 :
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 TG 분석.
도 4 :
셀레콕시브 두 개의 분자 및 트라마돌 두 개의 분자를 보여주는 SCXRD 분석에 의해 수득한 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 유닛 셀 구조.
도 5 :
개에서 셀레콕시브 단독 및 모든 API's(트라마돌 및 셀레콕시브의 혼합)의 조합인 경우와 비교하여 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 생체이용성을 보여줌.
도 6 :
단일 투여량 (그룹 당 8-10) 이후에 상처난 래트 뒷발에서의 기계적 이질증을 유도된 상처의 현상에 대한 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브의 효과의 비교. 모든 데이터는 ±SEM 으로 표현되었다.
도 7 :
래트에서의 뒷 발 상처의 수술 후 통증 모델에서 기계적 이질통의 셀레콕시브(ED50 = 3.01 mg/kg) 및 트라마돌(ED50 = 5.28 mg/kg)의 항-이질증 관계의 보여주는 아이소볼로그램. 상기 선의 중앙의 점은 ED50을 분리하는 것으로 부터 계산된 이론의 추가점이다: 실험적 점((rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 ED50 분자량 비율 1:1.27)은 이론적 ED50(파란색)과 꽤 멀리 아래에 있으며, 이것은 중요한(P<0.05)의 시너지효과를 나타낸다.
도 8 :
단일 투여량 (그룹 당 8-10) 이후에 상처난 래트 뒷발에서의 열적인 하이퍼알제시아를 유도된 상처의 현상에 대한 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브의 효과의 비교. 모든 데이터는 ±SEM 으로 표현되었다.
도 9 :
카라기난에 의하여 (n= 그룹 투여량 당 8-10) 유도된 이후 4.5 시간 이후에 복막내로 주어진 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 [각각 세개의 막대의 오른쪽 기둥], 트라마돌 [각각 세개의 막대의 중앙/가운데의 기둥] 및 셀레콕시브[각각 세개의 막대의 왼쪽 기둥]의 약물 투여후 30분 이후의 CBMS을 통한 보행을 측정한 단일관절염 래트의 운동근육 행동에 대한 평가.
실시예 1 : ( rac )- 트라마돌 · HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정
( rac )- 트라마돌 · HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 수득 공정:
실시예 1a : (용매- 보조된 분쇄를 통한 제조)
5ml 스테인리스 스틸 볼-밀 리액터(stainless steel ball-mill reactor)를 두개의 7mm 스틸 볼, (rac)-트라마돌 염화 수소산염 (48mg, 0.16mmol), 셀레콕시브 (61mg, 0.16mmol, 1eq) 및 1 드롭의 메틸 이소뷰틸 케톤으로 하전시켰다. 상기 리액터를 45분 동안 30Hz 에서 흔들었다(agitate). 용매의 잔재(traces)를 진공 하에서 제거하여 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정을 백색 고체로 수득하였다(109 mg, 정량 수득율).
실시예 1b: (결정화를 통한 라지 스케일)
기계적 교반기, 첨가 깔때기(funnel) 및 트라마돌·HCl (26.54 g, 88.5 mmol) 및 셀레콕시브 (33.74 g, 88.5 mmol, 1 eq.)을 함유하는 냉각기가 구비된 1 L의 세개의 목을 가진 플라스크(three necked flask)에 122 mL 에탄올을 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 환류기로 가열하였다 (완전 용해). 사이클로헥산(203 mL)을 천천히 환류 (추가 시간 20 min)를 유지하는 용액에 첨가하고 그리고나서, 상기 용액을 교반하면서 천천히 실온까지 냉각하였다. 상기 용액을 실시예 1a에서 수득한 형태로 55 ℃에서 접종했고 결정화가 시작됐다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 냉각시켰다.
백색 고체를 sintered funnel n °3 로 여과하고 0-5 ℃ (1 vol., 60 mL에서, (0.6 : 1) EtOH / cyclohexane)의 용매 혼합물로 세척하였다. 실온에서 진공하 2일 동안 건조시킨 후에, (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정을 백색 고체로 수득하였다 (54.6 g, 91 % 수득율).
공결정의 특성화:
실시예 1에 따라 수득한 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정을 1H-NMR, FTIR, 분말 X-선 회절, DSC 및 TG으로 충분히 특성화하였다 (도 1 내지 3 참조)
( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 분말 X-선 회절 ( PXRD ) 패턴: (도 1 참조):
Bragg-Brentano 기하학 분야에서 CuKα 방사선을 가지는 Philips X'Pert diffractometer를 사용하여 PXRD 분석을 수행하였다. 상기 시스템은 1차원의, 리얼 타임 멀티플 스트립 디텍터(real time multiple strip detector)를 구비하고 있었다. 상기 측정 파라미터는 다음과 같다: 2θ의 범위는 분(min) 당 8.8°의 스캔율에서 3 °내지 40°였다 (도 1 참조). 각도 2θ 및 d-값에서 발현된 피크를 표 1에 상세히 기재하였다:
Figure 112012026756519-pct00004
( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 1 H- NMR 스펙트럼:
5 mm의 브로드밴드 프로브 ATB 1H/19F/X를 구축하고 있는, Varian Mercury 400 spectrometer 내에서 양성자 핵 자성 공명 분석값을 기록하였다. 스펙트라는 0.6 mL의 중수소화된 용매 내에 5 - 10 mg 샘플을 용해시켜 수득하였다.
1H NMR spectrum (in d4 - methanol at 400 MHz) d 는 7.97-7.90 (m, 2H); 7.53-7.46 (m, 2H); 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.22-7.14 (m, 4H); 7.12-7.09 (m, 1H); 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.83 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H ); 3.80 (s, 3H); 2.98 (dd, J = 9.0 Hz, J = 13.3 Hz, 1H); 2.75-2.60 (m, 8H); 2.35 (s, 3H); 2.28-2.18 (m, 1H); 2.00-1.46 (m, 8H) ppm에서 피크를 나타낸다.
( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 FT - IR 스펙트럼:
FTIR 스펙트라를 beamsplitter KBr system, 여기원(excitation source)으로서 35 mW He-Ne laser 및 DTGS KBr detector가 구비된, Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR을 사용하여 기록하였다. 상기 스펙트라는 4 cm-1의 해상도에서 32 스캔을 수득하였다.
샘플은 (KBr 펠렛) 3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm-1에서 흡수 밴드를 가지는 Fourier Transform Infra Red spectrum을 나타낸다.
( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 DSC 분석 (도 2 참조):
Mettler DSC822e로 DSC 분석값을 기록하였다. 1.6230 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 40 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(50 mL/min) 하에서, 10℃/min로 30 내지 200℃에서, 가열하였다.
DSC 분석기 (10 ℃/min) 로 측정했을 때, 본 발명에 따른 결정의 신규한 유형은 녹는점에 대응하는 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak)가 164.44 ℃ 에서 개시(onset)된다는 점에서 특징이 있다 (도 9 참조).
( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 TG 분석 (도 3 참고):
열 분석기 Mettler TGA/SDTA851e로 열 분석값을 기록하였다. 3.0560 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 70 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(50 mL/min) 하에서, 10℃/min로 30 내지 200℃에서, 가열하였다.
본 발명에 따른 결정형 형태에 관한 TG 분석은 30 및 200 ℃ 사이에서 현저한 중량 손실을 나타낸다.
( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 단일 결정에 대한 단일 결정 XRD 분석 (도 4 참조):
단일 결정 X-선 회절 데이터로 결정 구조를 결정하였다. 사용된 무색 프리즘은 동몰량(equimolar amount)의 (rac)-트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 IPA 및 헵탄 내에서 접종된 용액을 특성화한 것으로부터 수득하였다.
분석은 CCD 디텍터가 구비된 그래파이트 모노크로마티드(graphite monochromated) Mo Kα방사선을 가지는 Bruker Smart Apex diffractometer를 사용하여 실온에서 수행되었다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 데이터를 수집하였다 (사용된 프로그램: SMART 5.6). 기준 강도의 상당한 감소는 관찰되지 않았다. 데이터 리덕션(reduction) (로렌쯔 및 편광 보정) 및 흡수 보정이 적용되었다 (사용된 프로그램: SAINT 5.0).
구조는 직접 방법(direct methods)으로 해결하였고 그리고 모든 측정된 강도에 대항한 Fo 2 의 리스트-스퀘어 세정(least-squares refinement)이 수행되었다 (사용된 프로그램: SHELXTL-NT 6.1). 모든 비-수소 원자가 이방성 대체 파라미터(anisotropic displacement parameters)로 세정되었다. (rac)-트라마돌-셀레콕시브 (1:1) 공결정에 대한 결정 데이터 및 구조 세정은 다음 표 2에 나타내었다..
Figure 112012026756519-pct00005
결정 구조는 도 4에 도시되어 있다 (유닛셀 함량의 오직 반만 도시되어 있고, 수소 원자는 명확성을 위해 제외하였다; 사용된 프로그램: Mercury 2.2, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek and P.A. Wood, J. Appl . Cryst ., 41, 2008, 466-470).
단일 결정 데이터로부터 얻은 XRPD diffractogram의 스티뮬레이션(Simulation)은 상기 표시한 실험 하나와 가장 동일한 다이아그램을 부여한다.
실시예 1c: ( rac )- 트라마돌 · HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 생체이용률 결정 (개( dogs ))
목적은 본 발명에 따른 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1)의 공결정의 AUC 결정을 수단으로 하여 개 내에서 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브의 플라즈마 노출을 측정하고, 그리고 그것을 공결정의 각각의 활성 인자 및 두 활성 인자의 고정된 조합과 비교하였다.
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 공결정의 생체이용률은 (rac)-트라마돌·HCl에 셀레콕시브를 더하여, 조합된 것들과 그리고 분리되서 경구로 비글(beagle)에(3마리의 수컷 및 3마리의 암컷) 투여한 후에 수득되고 비교되었다. 동등한 미립자 크기의 생성물은 10mg/kg 복용량 수준의 공결정(염기로서)을 캡슐을 이용해 투여되었고 비교기측정기도 동등한 수준으로 (4.1mg 트라마돌/kg, 5.9mg 셀레콕시브/kg) 투여되었다. 개의 혈액을 다음 시점에서 추출하였다: 사전복용(predose), 15, 30 분; 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8 및 24시간. 플라즈마를 원심분리를 통해 분리되었고, SPE에 의해 정제되고 그리고 플라즈마 수준을 LC-MS-MS를 통해 결정되었. 약동학 파라미터는 비-분획된 약동학 분석(non-compartmental pharmacokinetic analysis)을 이용하여 계산되었다.
상기 결과는 셀레콕시브 단독인 경우 및 모든 API's (트라마돌 및 셀레콕시브의 혼합)의 조합인 경우에 비교하여 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 공결정을 투여하였을 때 셀레콕시브 노출(exposure)이 증가됨을 보여주었다. (도 5)
실시예 1d : 래트에서 수술후 통증 모델의 기계적 이질통 ( Mechanical Allodynia) 및 열적 하이퍼알제시아(Thermal hyperalgesia)에 대한 효과
이 연구의 목적은 래트의 발의 상처 이후 외과적 수술의 통증에 있어서 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브의 진통제의 유효성 및 효능을 측정하는 것이다. 이어지는 발바닥의 상처에서, 래트는 열에 대한 역치(열에 대한 과민증) 반응의 감소를 보여주며, von Frey filaments(기계적 과민증)로 측정되었다. (Brennan et al., Pain 1996, 64, 493)
테스트된 화합물의 유효성 및 효능의 신뢰성을 보장하고자, 두 가지 행태의 다른 분석이 행하여 졌다. von Frey filamnets에 의한 up and down 방법을 이용하여 촉각을 이용한 이질통 및 발바닥 테스트 분석을 이용한 열적 하이퍼알제시아 (Hargreaves et al., Pain 1988, 32, 77).
실험 설계:
동물
수컷, 위스타 래트(Wistar rats) (120-160g, Harlan, Italy)는 온화하게 조절된 공간에서 테스트 전 적어도 5일 동안 머물렀다. 음식과 물은 테스트때 까지 임의양으로 자유식(ad libitum)으로 주어졌다.
동물 투여량
래트는 증류수 내의 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈의 현탁액에 용해된 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 또는 각각을 분리하여서 모두 복막내로 투여되었다. 투여량은 10ml/kg이었다. 동물의 항하이퍼알제시아 또는 항이질증에 대한 반응은 약물 투여 60분 이후에 측정되었다.
수술
래트는 Ohmeda 기화기 및 마취실을 이용하여 수의학적 사용용 아이소플루오란(isofluorane) 3%로 마취되었다. 마취는 수술하는 동안 아이소플루오란 기체가 동물의 코까지 직접 연결되어 있는 튜브를 통하여서 계속 지속되었다. 래트가 마취되면, 쥐들은 엎어져 누워진 상태로 눕혀졌고, 그리고 래트의 오른쪽 뒤쪽 발은 알콜로 닦여졌다. 그리고나서, 23번 해부용 메스(scalpel)로 발의 발바닥 면의 피부와 근막을 통과하여 발뒤꿈치의 기부의(proximal)의 0.5cm 떨어진 곳에서 시작하여 발톱까지 이어지게 1cm의 세로의 상처를 냈다. 따라서, 외면의 (피부) 및 깊은 (근육) 조직 및 신경은 손상되었다. 마지막으로, 발의 피부는 Breaded silk (3.0) 봉합 스티치(suturing stitch)로 꿰매졌고, 상처는 포비돈(povidone)으로 닦여졌다.
래트의 수술 후 통증의 진통제 활성의 평가
약물은 수술 후 4시간 후에 테스트 되었다 (발바닥 상처); 생성물의 투여 60분 후에, 두 가지 행동의 엔드포인트(endpoints)가 측정되었다: 열적 과민증 또는 하이퍼알제시아 및 기계적 과민증 또는 이질증.
래트에서의 수술 후 통증의 열적 과민증 ( 하이퍼알제시아 )의 평가
과민증 또는 하이퍼알제시아은 선택적으로 개별의 발의 온도를 높이는 Hargreaves 기구를 이용하여 열적 자극에 대한 반응에 대한 측정으로 (Ugo Basile platar test) 평가되었다. (Dirig, et al., J. Neurosci Methods, 1997, 76, 183) 동물들은 크리스탈 바닥을 가진 상기 기구의 메타아크릴 우리에 놓여졌다. 그 우리 안에서 순응 시간은 약 10분 정도였다. 크리스탈 바닥 밑에 움직이며, 양 발에 적용되는 램프로부터의 열적 자극은 습득 행동(learning behaviours)을 피하기 위하여 양쪽 자극 사이에 최소한 1분의 간격으로 가해졌다. 래트는 램프로부터 오는 열에 의하여 생성된 불편함 (통증)을 느낄 때 자유롭게 발을 회피하는 것이 가능하다; 그러면 스위치가 꺼지고 반응을 피한 대기시간(latency time)은 초(second)로 기록된다. 동물의 발의 손상을 피하기 위하여, 램프는 자동적으로 32초 이후에 스위치가 꺼졌다. 하이퍼알제시아은 용제(vehicle) 처리된 동물의 대기시간과 비교하여 줄어든 대기시간으로 나타나고, 테스트 화합물의 진통제 효과는 정상쪽으로 역치가 복구되는 것처럼 (부분적으로) 보인다.(Drig, et al., J. Pharmacol Expt Therap. 1998, 285, 1031)
래트에서의 수술 후 통증의 기계적 과민증 ( 이질증 )의 평가
기계적 이질통은 von Frey filament를 이용하여 테스트 되었다. 동물들은 필라멘트를 적용하기 위한 금속의 천공된(perforated) 메시(mesh) 바닥이 있으며, 온도가 높은 표면의 메틸아크릴레이트의 실린더 내에 놓여졌다. 실린더 내에서 약 30분이 순응 시간 이후에, 양쪽 뒷발은(손상되거나 손상되지 않은 발, 후자는 대조군으로서 이용) 가장 낮은 강도의 필라멘트 (0.4g)으로부터 시작하여 15g의 필라멘트까지 도달하도록 자극이 가하여 졌다. 통증에 대한 동물들의 반응은 필라멘트에 의한 통증의 자극에 대한 결과로서 발을 치움으로써 나타내어 졌다. 발을 빼는 것으로 부터 유도해 낸 압력(그램 당 힘)의 역치는 기록되었다. 테스트 화합물의 진통제에 대한 효과는 정상쪽으로 역치가 복구되는 것처럼 (부분적으로) 보인다.
시너지 효과의 분석
트라마돌 및 셀레콕시브 사이의 시너지 관계는 R. J. Tallarida, et all, Life Sic., 1989, 45, 947 의하여 개시된 아이소볼로그램(isobologram) 분석을 통하여서 결정되었다. 이러한 절차는 50%의 투여량 수준에서 명백한 시너지적인 항-하이퍼알제시아 효과를 나타는데 필수적인 혼합물의 전체 양 (ED50 또는 Zmix) 및 대응되는 예상된 단순한 첨가하에 전체 양(ED50 add 또는 Zadd)에 대한 결정이 포함된다. Zmix〈 Z add인 구체적인 고정된-비율이 결정되면, 그러면 그 구성은 시너지적인 항-하이퍼알제시아 효과를 가진다. ED50 mix 및 ED50 add 수치 모두는 임의적으로 다양하다; ED50 mix는 구성요소의 구체적인 고정된-비율을 위한 투여량-반응 곡선을 통하여서 결정된다; ED50 add는 각각의 약물의 ED50 수치를 통해서 계산된다. 그러면 Zmix는 Student's t-test를 통하여 Zadd와 비교된다.
결과:
이 연구에서, (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브 (복막 내 투여)의 투여량 반응이 얻어진다. 기계적인 이질통 및 열적인 과민증은 행동의 엔드포인트로 이용되었다. 기계적인 이질통이 측정될 때 모든 약물은 충분한 효능이 유도되었다.
ED50으로 표현되는 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브의 기계적 이질통의 효과에서 얻어지는 결과는 표 3 및 도 6에 나타나며, 도 7은 상기 수술 후 통증 모델에서 기계적 이질통의 셀레콕시브(ED50 = 3.01 mg/kg) 및 트라마돌(ED50 = 5.28 mg/kg)의 항-이질증 관계의 아이소볼로그램을 나타낸다. 도 8은 래트의 뒷발의 열적 하이퍼알제시아가 유도된 상처에서 ED50으로 표현되는 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브 효과에 대하여 얻어진 결과를 나타낸다. (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정은 트라마돌 및 셀레콕시브 보다 좀 더 강력하다.
Figure 112012026756519-pct00006
도 7의 아이소볼로그램은 래트에서의 수술 후 통증 발 상처에서 기계적인 이질통의 셀레콕시브(ED50 = 3.01 mg/kg) 및 트라마돌(ED50 = 5.28 mg/kg) 사이의 항-이질증 관계를 보여주고 있다. x축과 y축 사이의 대각선은 이론적인 추가선이다. 이 선의 중앙의 점은 ED50 를 분리하는 것으로 부터 계산된 이론적인 추가점이다. 회색 : 실험적 점((rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 ED50, 분자량 비 1:1.27)은 이론적인 ED50 (검정) 아래에 놓여져 있고, 중요한(P〈0.05) 시너지 관계를 나타낸다.
도 8에 나타난 것처럼 비록 셀레콕시브는 단지 부분적인 반응에 유도되었지만 (Emax : 45%) 열적 하이퍼알제시아에 사용되었을 때 트라마돌 및 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정은 비슷하게 충분한 효과를 보여준다. 분명하게 분명한 시너지효과를 제안하는 파라미터에서 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정은 트라마돌 보다 좀 더 강력하다.(ED50 Tram: 8.3mg/kg 대 ED50 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정: 2.26 mg/kg) 이러한 행동의 엔드포인트를 위한 아이소볼로그램 분석은 셀레콕시브의 천장효과(ceiling effect)때문에 (45%) 적절하지 않다.
결론
수술 후 통증 모델의 발 상처에서 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정은 복막 내 투여로 기계적 이질통 및 열적 하이퍼알제시아 모두를 저해를 위하여 시너지 효과를 나타내었다.
실시예 1e : 래트에서의 급성 단일관절염( monoarthritic ) 모델의 기계적 이질통 및 유발된-움직임 통증에 대한 효과
이 연구에서 기계적 이질통 및 유발된-움직임 통증의 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브의 효과가 급성의 모노관절염 래트 모델에서 측정되었다. 유발된-움직임 통증은 컴퓨터화된 행동 감시 시스템(Computerized begavioral monitering system, CBMS)에 의해서 측정되었다. 유발된-통증을 측정하기 위한 von Frey 방법론과 함께 보행(gait) 적응(adaptation)으로 유도된-통증을 평가하기 위한 이러한 방법의 사용은 동물의 통증 경험의 더 낫고 좀 더 신뢰할만한 결과를 제공한다.
래트 카라기난 모델은 무릎 관절(단일관절염 모델)의 주입에 뒤따르는 염증과 관련된 통증 이용한다. 이 연구의 목적은 300㎍의 카라기난을 오른쪽 무릎 관절에 주입함으로써 유도되는 단일관절염의 래트에서의 감소된 통증 행위로 트라마돌, 셀레콕시브 및 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 진통제의 유효성 및 효능을 측정하는 것이었다. CBMS는 카라기난 주입 5시간 이후 및 약물의 투여 30분 후의 관련된 보행 변화의 평가를 위하여 사용되었다. 보행 결손(deficit)은 다른 CBMS 파라미터: 정역학(자취의 영역(print area), 자취의 길이(print length), 자취의 너비(print width)), 동역학(스탠드(stnad), 스윙(swing)), 및 협동(위상 확산(phase dispersion))로 관찰되었다. 기계적인 이질통은 CBMS 보행 분석 15분 이후 von Frey filament 함께 측정되었다. 이 연구에서, (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정, 트라마돌 및 셀레콕시브의 효과는 병원에서 상해 또는 염증과 관련된 중등도 내지 중증의 통증에 대한 일반적인 처방으로 측정되었다.
실험 설계:
동물
수컷, 위스타 래트(225-250g, Charles River Laboratories) 온화하게 조절된 공간에서 머물렀다. 음식과 물은 테스트 때까지 임의양으로 자유식으로 주어졌다.
동물 투여량
래트는 증류수 내의 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 현탁액에 용해된, (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 또는 트라마돌 하이드로클로라이드 및 셀레콕시브 각각을 분리하여서 모두 복막내로 투여되었다. 투여량은 2 ml/kg 이었다. 동물의 약물에 대한 반응은 약물 투여 30분 및 45분 이후에 측정되었다.(CBMS 및 von Frey 각각을 통해)
카라기난의 관절내 ( intraarticular ) 주입으로 의하여 유도된 무릎 관절 단일관절염
관절 염증은 동물에게 잠깐의 아이소플루오란(IsoFlo®, Abbott-Esteve, Barcelona, Spain) 마취 하에서(3%) 무릎아래(infrapatellar) 인대를 통하여 오른쪽 무릎 관절강(joint cavity)내로 30-게이지 주사를 이용하여 경피 주입된 카라기난(Sigma Chemical, St. Louis, MO) (300㎍, 40 ㎕) 에 의하여 유발되었다.
CBMS 방법을 이용한 보행 적응으로 유도된-통증의 평가
보행의 구체적인 분석은 보행하는(walking) 래트를 CBMS 방법을 이용하여 수행되었다. 간략하게, 형광 튜브로부터 오는 빛은 유리판을 통하여 보내진다. 빛 광선은 완벽하게 안쪽으로 반사된다. 가능한 어떤 것이 든지, 예를 들면 래트의 발은 유리 표면과 접촉하고, 빛은 아래쪽으로 반사된다. 결과적으로 밝은 발 자취의 윤곽이 뚜렷한 이미지가 나타난다. 전체 주행(run)은 유리판 아래에 놓여진 카메라를 통하여 녹화된다.
현 연구에서, 하나의 발과 관련된 파라미터는 분석되었다.
● 자취의 면적(Print Area ) (mm2로 표현되는) : 이 파라미터는 스탠스(stance) 상(phase)동안 발에 의하여 접촉된 전체 바닥의 면적으로 설명된다.
● 최대 접촉 면적(Max Contact Area) (mm2로 표현되는) : 최대 접촉 면적은 스탠스 동안 최대한의 발-바닥 접촉의 순간에서의 접촉된 발의 면적으로 설명된다.
● 자취의 너비(Print Width) (mm로 표현되는) : 이것은 자취 면적의 너비로 측정된다.
● 자취의 길이(Print Length) (mm로 표현되는) : 이것은 자취 면적의 길이로 표현된다.
● 스탠드(Stand) (s로 표현되는) : 이것은 유리판에 발의 접촉하는 동안의 초로 표현되는 기간이다.
● 스윙(Swing) (s로 표현되는) : 이것은 유리판에 접촉하지 않는 동안 초로 표현되는 기간이다.
● 스윙 속도(Swing speed) (m/s로 표현되는) : 이것은 스윙 동안 발의 속도이다.(거리 단위/초) 이 파라미터는 활보(stride) 길이 및 스윙 기간으로부터 컴퓨터로 계산된 것이다.
● 듀티 싸이클 (Duty cycle) (%) : 이것은 스텝 사이클(Step Cycle)의 스탠드의 비율을 나타낸다.
● 스탠드 인덱스(Stand Index) : 이것은 유리판과 접촉이 단절된 발의 속도에 대한 치수이다.
● 최대 접촉 때 (Max Contact at) (초로 표현되는) : 이것은 발이 유리판과 최대 접촉을 만드는 주행의 시작 이후의 초로 표현되는 시간이다. 이것은 정지 동안 브레이크 위상이 추진 위상으로 변화는 시점으로서 간주될 수 있다.
단일 관절염 래트의 기계적인 과민증 ( 이질증 )의 평가.
기계적 이질통은 von Frey filamentfmf 이용하여서 테스트 되었다: 동물들은 필라멘트를 적용하기 위한 금속의 천공된 메시 바닥이 있으며, 온도가 높은 표면의 메틸아크릴레이트의 실린더에 놓여졌다. 실린더 내에서 약 15분 동안의 순응의 시간 이후에, 양쪽 뒷발(손상된 발 및 손상되지 아니한 뒷발, 후자는 대조군으로 이용)은 가장 낮은 강도의 필라멘트(0.4g)으로 부터 시작하여 15g의 필라멘트까지 도달하도록 자극이 가하여 졌다. 통증에 대한 동물의 반응은 필라멘트에 의한 통증의 자극에 대한 결과로서 발을 치움으로써 나타내어 졌다. 발을 빼는 것으로 부터 유도된 압력(그램 당 힘) 역치는 기록되었다. 테스트 화합물의 진통제의 효과는 정상쪽으로 역치값이 (부분적으로)회복되는 것으로 보인다.
결과 :
카라기난(CAR)의 발목 관절에 주입에 의하여 야기된 관절염은 래트의 보행을 나타내는 몇몇 파라미터의 변화를 일으키며, 이것은 주입된 발의 사용을 꺼려하는 것을 나타낸다. CAR-유도된 보행 변화는 셀레콕시브, 트라마돌 및 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정에 의하여 억제되었다. (도 9)
결과는 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 투여는 더 큰 유용한 효과(트라마돌 및 셀레콕시브의 각각의 투여와 상대적으로)를 나타난다는 것을 다양한 CBMS-관계된 자취 면적, 자취 길이, 최대 접촉 면적, 스탠드 인덱스, 및 위상 확산을 포함하는 파라미터에서 보여주었다.
도 9는 카라기난에 의하여 (n= 그룹 투여량 당 8-10) 유도된 이후 4.5 시간 이후에 복막내로 주어진 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 [각각 세개의 막대의 오른쪽 기둥], 트라마돌 [각각 세개의 막대의 중앙/가운데의 기둥] 및 셀레콕시브[각각 세개의 막대의 왼쪽 기둥] 효과를 약물 투여 후 30분 이후 CBMS를 통하여 보행이 측정된 단일관절염의 래트의 운동근육(motor) 행동에서 보여준다. 상기 개략과 같이 20mg/kg의 투여량으로 상기 공결정은 주어졌고, (rac)-트라마돌·HCl 또는 셀레콕시브는 단독으로 공결정일때 존재하는 양에 대응되는 투여량으로 주어졌다. 자취 면적(mm2로 표현되는)은 스탠스 위상 동안의 발과 접촉하는 전체 바닥의 면적을 나타낸다. 최대 접촉 면적은 스탠스 동안에 최대한의 발-바닥 접촉의 시간 동안의 접촉된 발의 면적을 나타낸다. 자취 길이는 자취 면적의 길이의 치수이다. 스탠드는 유리판과 발이 접촉할 때의 시간의 초이다. 스탠드 인덱스는 유리판과 발이 떨어지는 때의 속도에 대한 척도이다. 스윙 속도는 (거리 단위/초) 스윙 동안의 발의 스피드이다. 이 파라미터는 활보 길이와 스윙 시간으로 부터 컴퓨터로 계산된다. 최대 접촉 때는 발이 유리판과 최대한의 접촉을 만드는 주행의 시작 이후의 시간을 초로 나타낸 것이다. 이것은 정지 동안 브레이크 위상이 추진 위상으로 바뀌는 시점으로 간주될 수 있다. 위상 확산대(Phase Dispersion Girdle)는 두개의 발의 발걸음(footfalls) 사이에 시간의 관계를 이용한 사지 협응운동(interlimb coordination)에 대한 파라미터이다. 모든 데이터는 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 대 트라마돌 ±SEM. * p<0.05 으로; (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정 대 셀레콕시브브 # p<0.05 로 표현된다.
결론
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정은 단일관절염 통증의 래트 모델에서 다양한 보행 변화의 유도된-통증에서 단일 약물 테스트보다 뛰어난 효능을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 트라마돌(tramadol) 및 셀레콕시브(Celecoxib)를 포함하는 공결정(co-crystal).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 셀레콕시브는 활성성분 또는 활성성분들로서, 트라마돌 단독 또는 트라마돌 및 셀레콕시브의 혼합물과 비교하는 경우 다음과 같은 적어도 하나 이상의 방식으로 선택되는 공결정:
    ● 공결정의 용해도 증가;
    ● 공결정의 용량반응(dose response) 증가;
    ● 공결정의 효능 증가;
    ● 공결정의 용출 증가;
    ● 공결정의 생체이용률(bioavailability) 증가;
    ● 공결정의 안정성 증가;
    ● 공결정의 흡습성 감소;
    ● 공결정의 형태 다양성(form diversity) 감소; 및
    ● 공결정의 형태(morphology) 조절.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 트라마돌은 (-)-트라마돌 또는 (+)-트라마돌 이거나 또는 (rac)-트라마돌 또는 이들의 염인 공결정.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 공결정은 다음으로부터 선택되는 공결정:
    ● 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (rac)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정;
    ● 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정; 또는
    ● 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 (rac)-트라마돌·HCl 와 셀레콕시브의 분자 비는 1 : 1인 공결정.
  7. 제 6항에 있어서, 분자 비가 1: 1인 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브를 포함하고, 2θ값을 구리 방사선(Cukα1 1.54060Å)을 사용하여 수득하였을 때, 7.1, 9.3, 10.2, 10.7, 13.6, 13.9, 14.1, 15.5, 16.1, 16.2, 16.8, 17.5, 18.0, 19.0, 19.5, 19.9, 20.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.8, 22.1, 22.6, 22.7, 23.6, 24.1, 24.4, 25.2, 26.1, 26.6, 26.8, 27.4, 27.9, 28.1, 29.1, 29.9, 30.1, 31.1, 31.3, 31.7, 32.5, 32.8, 34.4, 35.0, 35.8, 36.2 및 37.2 [ °]에서 피크[2θ]를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 보여주는 것을 특징으로 하는 공결정.
  8. 제 6항에 있어서, 분자 비가 1: 1인 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브를 포함하고, 3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm-1 에서 흡수선을 가지는 푸리에 전환 적외선 패턴(Fourier Transform Infra Red Pattern)을 보여주는 것을 특징으로 하는 공결정.
  9. 제 6항에 있어서, 분자 비가 1: 1인 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 포함하고, 하기 수치(dimension)을 가지는 오르소롬빅 유닛 셀(orthorhombic unit cell)을 가지는 것을 특징으로 하는 공결정:
    a = 11.0323(7) Å
    b = 18.1095(12) Å
    c = 17.3206(12) Å
  10. 제 6항에 있어서, 분자 비가 1: 1인 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브를 포함하고, 녹는점에 대응하는 상기 공결정의 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak)는 164℃에서 개시(onset)되는 것을 특징으로 하는 공결정.
  11. 다음 단계를 포함하여 제 1항에 따르는 공결정을 생산하는 공정:
    (a) 용매 내에 셀레콕시브를 용해 또는 현탁; 선택적으로 주위 온도보다 높되 용액 또는 분산액의 끓는점 보다 낮은 온도까지 상기 용매 또는 분산액을 가열;
    (b) (a) 단계와 함께, 혹은 그 후에, 혹은 그 전에, 용매 내에 유리 염기 또는 염인 트라마돌을 함께 용해, 선택적으로 (a) 단계에서 미리 셀레콕시브와 함께 트라마돌을 용해시킴으로써 (a) 단계와 조합;
    (c) 선택적으로 (b) 용액을 (a) 용액에 첨가하고 그들을 혼합;
    (d) 선택적으로 (a), (b) 또는 (c) 용액에 용매를 첨가하고 그들을 혼합;
    (e) (a), (b), (c) 또는 (d) 단계의 혼합된 용액 또는 분산액을 주위 온도 또는 그 이하로 냉각;
    (f) 선택적으로 용매의 일부 또는 전부를 증발; 및
    (g) 결과물인 공결정을 여과.
  12. 생리학적으로 허용가능한 매질(medium) 내에 제 1항 또는 제 2항에 따르는 공결정을 치료학적으로 유효량으로 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약학 조성물.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 공결정은 통증을 치료하기 위한 공결정.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 통증은 급성 통증(acute pain), 만성 통증(chronic pain), 당뇨병성 신경 장애(diabetic neuropathy) 또는 당뇨병성 말초신경증(diabetic peripheral neuropathy)을 포함하는 신경성 통증(neuropathic pain), 침해성 통증(nociceptive pain), 경증(mild) 및 중증(severe) 내지 중등도의(moderate) 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 중추 감작(central sensitization)과 관련된 통증, 이질증(allodynia) 또는 암 통증(cancer pain) 및 골관절염(osteoarthritis), 섬유근육통(fibromyalgia); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 오십견(frozen shoulder) 또는 좌골신경통(sciatica)인 것을 특징으로 하는 통증을 치료하기 위한 공결정.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 통증은 급성 통증(acute pain), 만성 통증(chronic pain), 당뇨병성 신경 장애(diabetic neuropathy) 또는 당뇨병성 말초신경증(diabetic peripheral neuropathy)을 포함하는 신경성 통증(neuropathic pain), 침해성 통증(nociceptive pain), 경증(mild) 및 중증(severe) 내지 중등도의(moderate) 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 중추 감작(central sensitization)과 관련된 통증, 이질증(allodynia) 또는 암 통증(cancer pain) 및 골관절염(osteoarthritis), 섬유근육통(fibromyalgia); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 오십견(frozen shoulder) 또는 좌골신경통(sciatica)인 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약학 조성물.
KR1020127008672A 2009-10-16 2010-04-19 트라마돌 및 콕시브의 공결정 KR101471585B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2009/007451 WO2010043412A1 (en) 2008-10-17 2009-10-16 Co-crystals of tramadol and nsaids
EPPCT/EP2009/007451 2009-10-16
PCT/EP2010/002385 WO2011044962A1 (en) 2009-10-16 2010-04-19 Co-crystals of tramadol and coxibs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120099212A KR20120099212A (ko) 2012-09-07
KR101471585B1 true KR101471585B1 (ko) 2014-12-10

Family

ID=42272447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127008672A KR101471585B1 (ko) 2009-10-16 2010-04-19 트라마돌 및 콕시브의 공결정

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20230057884A1 (ko)
JP (1) JP5399564B2 (ko)
KR (1) KR101471585B1 (ko)
CN (3) CN102573825B (ko)
AR (1) AR079008A1 (ko)
AU (1) AU2010306168B2 (ko)
BR (1) BR112012005011B8 (ko)
CA (1) CA2771665C (ko)
CO (1) CO6511248A2 (ko)
HK (1) HK1173380A1 (ko)
HR (1) HRP20130316T1 (ko)
IL (1) IL218256A (ko)
MA (1) MA33742B1 (ko)
MX (1) MX2012003050A (ko)
NZ (1) NZ598353A (ko)
PT (1) PT2488169E (ko)
SG (1) SG178835A1 (ko)
TW (1) TWI441630B (ko)
WO (1) WO2011044962A1 (ko)
ZA (1) ZA201201892B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120089287A (ko) * 2009-10-16 2012-08-09 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 통증 치료에 있어서 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
MX2016006464A (es) * 2016-05-18 2017-11-17 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica de una combinacion de clorhidrato de tramadol-etoricoxib para el tratamiento del dolor.
CN107648228A (zh) * 2017-10-24 2018-02-02 珠海赛隆药业股份有限公司 一种帕瑞昔布钠与***马多组成的复合物及其用途
MX2018013070A (es) 2017-12-29 2019-10-15 Gruenenthal Gmbh Combinación farmacéutica que comprende clorhidrato de tramadol de liberación extendida y etoricoxib de liberación inmediata, y su uso para el tratamiento del dolor.
CA3137381A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Use of co-crystals of tramadol and celecoxib for treating pain while reducing the abuse liability of tramadol
CN112007024A (zh) * 2019-05-28 2020-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120089287A (ko) * 2009-10-16 2012-08-09 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 통증 치료에 있어서 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 조성물
KR101688996B1 (ko) 2009-10-16 2016-12-22 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 통증 치료에 있어서 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012005011A2 (pt) 2016-05-03
BR112012005011B1 (pt) 2021-01-19
PT2488169E (pt) 2013-04-03
TWI441630B (zh) 2014-06-21
IL218256A (en) 2017-05-29
CO6511248A2 (es) 2012-08-31
CN102573825A (zh) 2012-07-11
ZA201201892B (en) 2012-11-28
CA2771665C (en) 2015-10-06
BR112012005011B8 (pt) 2021-05-25
HRP20130316T1 (en) 2013-05-31
KR20120099212A (ko) 2012-09-07
CN104817501B (zh) 2017-09-22
JP5399564B2 (ja) 2014-01-29
JP2013507402A (ja) 2013-03-04
US20230057884A1 (en) 2023-02-23
TW201116273A (en) 2011-05-16
SG178835A1 (en) 2012-05-30
IL218256A0 (en) 2012-04-30
WO2011044962A1 (en) 2011-04-21
CN102573825B (zh) 2015-04-22
AR079008A1 (es) 2011-12-21
CN104844513A (zh) 2015-08-19
CN104817501A (zh) 2015-08-05
AU2010306168B2 (en) 2014-10-30
MX2012003050A (es) 2012-05-29
CN104844513B (zh) 2018-08-07
MA33742B1 (fr) 2012-11-01
CA2771665A1 (en) 2011-04-21
AU2010306168A1 (en) 2012-03-15
NZ598353A (en) 2014-01-31
HK1173380A1 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11478488B2 (en) Co-crystals of tramadol and coxibs
US20230057884A1 (en) Co-crystals of tramadol and coxibs
KR101536023B1 (ko) 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도
US20030236253A1 (en) Beta-thioamino acids
KR102235994B1 (ko) 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도
EP2488169B1 (en) Co-crystals of tramadol and coxibs
US20130028937A1 (en) Co-crystals of venlafaxine and celecoxib
EP2353594A1 (en) Compositions comprising tramadol and the co-crystal of celecoxib and L-proline in the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171123

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181122

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191126

Year of fee payment: 6