MX2007015759A - Derivados de oxadiazol como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa (dgat). - Google Patents

Derivados de oxadiazol como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa (dgat).

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MX2007015759A
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carbon atoms
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MX2007015759A
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Roger John Butlin
William Mccoull
Clive Philip Green
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Se describen los compuestos de la formula (I) (ver formula (I)): en donde R1-R2, W e Y son segun lo descrito en la especificacion, y sus sales y profarmacos, son inhibidores de DGAT, y por lo tanto son utiles en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad. Tambien se describen los procesos para la preparacion de los compuestos de la formula (I).

Description

DERIVADOS DE OXAD1AZOL COMO INHIBIDORES DE D.ACBLGLiCEROL ACiLTRANSFERASA (DGAT) Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos que inhiben la acetil CoA (acetíl coenzima A): la actividad diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1), con procesos para su preparación, con composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, con métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad DGAT1, a su utilización como medicamentos y su uso en la fabricación de medicamentos para emplearlos en la inhibición de la DGAT1 en un animal de sangre caliente, tales como los seres humanos. En particular esta invención se relaciona con compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y la obesidad, en un animal de sangre caliente, tales como los seres humanos, más particularmente a la utilización de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de la diabetes del tipo II, la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y la obesidad en un animal de sangre caliente, tales como los seres humanos. La Acil CoA: díacilglicerol aciltransferasa (DGAT) se encuentra en la fracción microsomal de las células. Esta cataliza la reacción final en la vía biosintética del fosfato de glicerol, que se considera la principal vía de síntesis de los triglicéridos en las células, facilitando la acilación de un diacilglicerol con un acil CoA graso, resultando en la formación de triglicéridos. Aunque no está claro si la DGAT es el paso limitante para la síntesis de triglicérídos, ésta cataliza el único paso en la vía biosintética que es obligado para producir este tipo de molécula [Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacilglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201]. Se han clonado y caracterizado dos genes para la DGAT. Ambas proteínas codificadas catalizan la misma reacción, aunque no comparten homología de secuencia. El gen para la DGAT1 se identificó a partir de la búsquedas en bases de datos de secuencias, debido a su similitud con los genes de la acil CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT). [Cases y otros (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA: díacylglycerol acyltranferase, a key enzyme in tríacylglycerol synthesis. Proc.
Nati. Acad. Sci. E.U.A. 95: 13018-13023]. La actividad DGAT1 se ha encontrado en muchos tejidos de mamíferos, incluidos los adipositos Debido a la falta previa de sondas moleculares, se conoce poco acerca de la regulación de la DGAT1. Se conoce que la DGAT1 es inducida significativamente durante diferenciación de los adipocitos. Estudios en ratones noqueados genéticamente han indicado que los moduladores de la actividad de DGAT1 serían de valor en el tratamiento de la diabetes de tipo II y la obesidad. Ratones noqueados para DGAT1 {Dgat1~l~) , son viables y capaces de sintetizar triglícéridos, según lo evidenciado por los niveles de triglicéridos en suero del ayuno normal y de la composición de tejido adiposo normal. Los ratones Dgat1~/~ tienen menos tejido adiposo que los ratones tipo salvaje en referencia, y son resistentes a la obesidad inducida por la dieta. La velocidad metabólica es - 20% mayor en ratones DgatA1' que en ratones tipo salvaje, para ambos tipos de dieta, tanto la regular como la dieta con alto contenido en grasas [Smith y otros (2000) Obesity resistance and múltiple mecanisms of triglyceride synthesis in mice lacking of DGAT. Nature Genetics 25: 87- 90]. El aumento de la actividad física en ratones DgatA'', explica parcialmente el aumento en su gasto energético. Los ratones Dgat1~'~ también muestran una mayor sensibilidad a la insulina y un 20% de aumento en la proporción de eliminación de la glucosa. Los niveles de leptina están 50% disminuidos en los ratones DgatA'~ en línea con el 50% de disminución de la masa de grasa. Cuando ratones Dgat1~'~ se cruzan con ratones ob/ob, estos ratones manifiestan el fenotipo obJob [Chen y otros (2002) Increased insulin y leptín sensitivity in mice lacking acyi CoA: diacylglycerol acyitranferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055], lo que indica que el fenotipo Dgat1~'~ requiere una vía biosintética de la leptina intacta. Cuando ratones Dgat1~'~ se cruzan con ratones Agouti, se observa una disminución en el peso corporal con niveles de glucosa normales y 70% de reducción en los niveles de insulina en comparación con los ratones tipo salvaje, agouti u ob/oblDgat1~'~ . El trasplante de tejido adiposo de ratones Dgat1~/~ a ratones tipo salvaje, le confiere resistencia a la obesidad inducida por la dieta y una mejora en el metabolismo de la glucosa en estos ratones [Chen y otros (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with whíte adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722]. La solicitud de patente internacional WO2004/047755 (Tularik y Japan Tobacco) describe heterociclos que contienen nitrógenos bícíclicos fusionados, los cuales son inhibidores de la DGAT-1. JP2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) describe compuestos tiazolamidos sustituidos con fenilo que están además sustituidos con alquilfosfonatos y que inhiben la DGAT-1.
WO2004/100881 (Bayer) describe compuestos bífenilamínos sustituidos con imidazol, oxazol o tiazol, que inhiben la DGAT-1.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (I) o una sal o profármaco del mismo, donde R1 es un grupo arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente, donde los sustítuyentes opcionales son uno o más grupos seleccionados a partir de un grupo -Za, un grupo -X2-(CR3R4)q-Za, un grupo -X2-(CR3R4)a-X3-Za, un grupo -(CR3R4)aX3-Za y un grupo Rf; W se selecciona a partir de -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH- y C(O)(CRARB)k- ; k es de 0 a 4; RA y RB se seleccionan de forma independiente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y/o dos grupos RA y/o RB se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; Y es un enlace directo, o un grupo (CR5R6)S o -X6(CR5R6)t-donde cada uno de R5 y R6 se seleccionan de forma independiente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquílCONH- de 1 a 4 átomos de carbono, s es un número entero desde 1 hasta 6 y t es un número entero desde 1 hasta 6, con la condición de que el átomo X6 del grupo -X6(CR5R6) esté enlazado al grupo R2 y que un solo átomo de carbono hibridizado sp3 no lleve dos o más enlaces para un heteroátomo, a menos que el heteroátomo sea un halo; R2 es un arilo sustituido opcionalmente, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, tricicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes opcionales son uno o más grupos seleccionados a partir de un grupo -Z, un grupo -X-(CR7R8)U-Z, un grupo -X-(CR7R8)v-X1-Z o un grupo -(CR7R8)VX1-Z y un grupo Rf; Z y Za se seleccionan de forma independiente a partir de un grupo hidrocarbilo o un grupo heterocíclico o una combinación de éstos, donde el grupo Z y Za está sustituido opcionalmente en cualquier átomo disponible por uno o más grupos seleccionados a partir de Rf, o por un grupo -X7-(CR9R10)bR11; X, X1, X2, X3, X6 y X7 son grupos enlazadores seleccionados de forma independiente a partir de -C(O)x- , -O-, -S(O)y-, -NR12-, -C(O)NR12-, -OC(O)NR12-CH = NO-, -NR12-C(O)x-, -NR12CONR13-, -S(O)2NR12- y -NR 2S(O)2-, donde x es un número entero entre 1 ó 2, y es 0, 1 ó 2, y R12 y R13 son seleccionados de forma independíente a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; u y q se seleccionan de forma independiente a partir de 0 ó un número entero desde 1 hasta 6; v, a y b se seleccionan de forma independíente a partir de un número entero desde 1 hasta 6; cada uno de R3, R4, R7, R8, R9 y R10 se selecciona de forma independiente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxí, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, cíanoalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, alquilCONH- de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y un ácido carboxílico mímico o bioisostero del mismo; Rf y R1 son independientemente en cada aparición seleccionados a partir de un halo, haloalquílo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, C(O)nR14, un ácido carboxílico mímico o bioisostero del mismo, OR14, S(O)mR14, OS(O)2R14, NR 5R16, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, -CH = NOR14, -NR15C(O)nR14, -NR14CONR15R16, -N = CR15R16, S(O)2NR15R16 y -N R15S(O)2R16 donde R14, R15 y R16 se seleccionan de forma independiente a partir de hidrógeno o hidrocarbilo sustituido opcionalmente o heterociclílo sustituido opcionalmente, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo sustituido opcionalmente que tiene de 3 a 10 átomos, el cual opcionalmente contiene heteroátomos adicionales como S(O)m, oxígeno y nitrógeno; n es un número entero entre 1 y 2, m es 0 ó un número entero entre 1 y 2. Sustituyentes opcionales apropiados para los grupos hidrocarbilo o los grupos heterocíclícos R 4, R15 y R16 incluyen halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tal como trifluorometílo, difluorometílo o fluorometilo), mercapto, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, heteroariloxi, alqueniloxí, alquiniloxi, alcoxialcoxí (tales como alcoxilalcoxí de 1 a 4 átomos de carbono de 2 a 4 átomos de carbono), ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por un halo, ciano, nitro, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilCONH- de 1 a 3 átomos de carbono, carboxí o un ácido carboxílico mímico o bioisostero del mismo), ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino (tal como mono- o di-alquílamino de 1 a 4 átomos de carbono), alquilamido (tales como alquilaminocarbonil de 1 a 4 átomos de carbono), oxiimino (por ejemplo hidroxiímino o alquiloxiímino), carbamoílo, carboxí o un ácido carboxílico mímico o bioisostero del mismo, o S(O)mR17, donde m es definido anteriormente y R17 es alquilo (sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, amino, ciano, alquilCONH- de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi o un ácido carboxílico mímico o bioisostero del mismo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoílo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como trífluorometílo), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos heterocíclicos R14, R15 y R 6 también pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos hidrocarbilo, tales como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En esta especificación el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena recta como ramificada, pero las referencias para determinados grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicos solamente para la versión de la cadena recta. Un convenio similar se aplica a otros términos genéricos. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" ventajosamente se relaciona con las cadenas de 1 a 10 átomos de carbono, convenientemente de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. En esta especificación el término "alcoxi " significa un grupo alquilo, tal como se define previamente, ligado a un átomo de oxígeno. Debe entenderse que los sustituyentes opcionales sobre cualquier grupo, podrán estar enlazados a cualquier átomo disponible según sea apropiado, a menos que se especifique otra cosa, incluyendo los heteroátomos, con la condición de que por esa razón no sean cuaternizados. En esta especificación el término "heteroátomo" se refiere a átomos no carbono, tales como los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Además, donde el heteroátomo puede tener una sola valencia, éste puede comprender un halo. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a estructuras rectas o ramificadas insaturadas, las cuales a menos que se especifique otra cosa, contienen, por ejemplo, de 2 a 10, de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono. Residuos cíclicos como cicloalquilo y cícloalquenilo son del mismo tipo, pero tienen por lo menos 3 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilo etilo, propílo e isopropilo. Ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, ¡so-pentilo, 1 -2-dimetilpropilo y hexilo; ejemplos de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-metilpropenilo y hexenílo; ejemplos de alqueniloxi incluyen eteníloxi, propeníloxi, isopropeniloxí, 2-penteniloxi, 3- penteniloxi, 4-penteniloxi, 2-metílpropeniloxí y hexeniloxi; ejemplos de alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono incluyen etinilo, propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4- pentinilo y hexinilo; ejemplos de alquiniloxi incluyen etiniloxi, propiniloxi, 2-pentíniloxi, 3-pentiniloxi, 4-pentinilox¡ y hexiniloxi; ejemplos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxí, y terc-butoxi; ejemplos de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, terc-butoxi y pentoxi; ejemplos de alcoxialcoxi incluyen alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono alcoxí de 2 a 4 átomos de carbono, tales como metoxíetoxi y etoxíetoxi; ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono incluyen cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo), cicioheptílo y cicloctilo; ejemplos de bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono incluyen norbornilo, bicíclo[2,2,2]octano, decalinil(biciclo[4,4,0]decilo (cis y trans), biciclo[5,3,0]decilo e hidrindanilo(biciclo[4,3,0]nonilo); ejemplos de tricicloalquílo de 6 a 12 átomos de carbono incluyen adamantilo (triciclo [3, 3, 1,1]decilo), homoadamantilo(tríciclo[4,3,1,1]undecílo) e isómeros del perhidrofenantreno; ejemplos de halo son cloro, bromo y fluoro; ejemplos de haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen haloalquílo de 1 a 4 átomos de carbono (tales como clorometilo, fluoroetílo, fluorometilo, fluoropropílo, fluorobutilo, díclorometilo, difluorometilo, 1 ,2-difluoroetilo y 1 ,1 -difluoroetílo), así como perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tales como trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropílo); ejemplos de haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (tal como clorometoxí, fluoroetoxi y fluorometoxi, difluorometoxi), así como perhaloalcoxí tales como pentafluoroetoxi, trífluorometoxi y heptafluoropropoxi; ejemplos de hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen hidroxíalquilo de 1 a 4 tomos tales como hidroximetílo, 1-hidroxíetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxibutilo; ejemplos de cianoalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono incluyen cíanometoxi, 1-cianoetox¡, 2-cianoetoxi y 3-cianobutox¡; ejemplos de carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tales como carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo; ejemplos de alquilcarbonilo 1 a 6 átomos de carbono incluyen alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilcarbonilo, etilcarbonílo, propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo y terc-butílcarbonilo; ejemplos de alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, propílcarboniloxi, iso-propilcarboniloxí y terc-butilcarboniloxí; ejemplos de alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; ejemplos de alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metiltío, etiltio, propiltío, isopropiltio y butiltio; ejemplos de alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metílsulfinilo, etilsu Ifini lo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo y butilsulfi nilo ; ejemplos de alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilsulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonílo y butilsulfonilo; ejemplos de alcoxisulfonílo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, propoxisulfonilo, isopropoxísulfonilo y butoxisulfonilo; ejemplos de alquílcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono incluyen alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono [alquilCONH- de 1 a 4 átomos de carbono] tales como terc-butilcarbonilamino y alquilCONH- de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metílcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamíno e iso-propílcarbonilamino; ejemplos de alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilamínocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, iso-propilaminocarbonilo y terc-butilaminocarbonilo; ejemplos de dialquilamínocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono tales como dimetilaminocarbonilo, N-metíl-N-etilaminocarbonílo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo y di-ísopropilaminocarbonilo; ejemplos de mono-alquilamino incluyen alquilamino 1 a 4 átomos de carbono tales como metilamino, etilamino, propilamíno, isopropilamino y terc-butilamino; ejemplos de di-alquilamino incluyen di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tales como dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, N-metíl-N-propilamino y di-isopropilamino; Las referencias a los grupos arilos incluyen grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenílo y naftilo, así como grupos parcialmente aromáticos como indenilo e indanílo. El término "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye anillos saturados o insaturados, que pueden ser anillos aromáticos, no aromático o parcialmente aromáticos, por ejemplo, que contienen de 3 a 20, convenientemente de 4 a 10 de átomos del anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo como oxígeno, azufre o nitrógeno. Pueden ser sistemas de anillos mono o bicíclicos, donde uno o ambos anillos pueden ser saturados o ¡nsaturados, por ejemplo, pueden ser aromáticos. En particular, los sistemas de anillos bicíclícos comprenderán anillos de 5,6 miembros o 6,6 miembros fusionados. Ejemplos de estos grupos incluyen furilo, tienílo, pirrolilo, pirrolídinílo, imidazolílo, triazolílo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirídazinilo, triazinilo, indolilo, quinolinilo, iosquinolinílo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienil o benzofurilo. Cuando el "heterociclilo" o "heterocíclíco" es un anillo mono-cíclico, éste se selecciona por ejemplo a partir de piperídinilo, píperacinilo, morfolino, tiomorfolino (y versiones de los mismos donde el átomo de azufre es oxidado a SO o SO2), furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolílo, isoxazolílo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo y triazinilo;. y más particularmente seleccionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolíno (y versiones de los mismos donde el átomo de azufre es oxidado a SO o SO2), furilo, tienilo, pirrolilo, pirrorídinílo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolílo, piridilo, pirímidínilo, pirazinilo y piridazinilo. Cuando "heterociclílo" o "heterocíclíco" es un anillo bi-cíclico, éste se selecciona por ejemplo a partir de indolílo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienílo y benzofuriol. "Heteroarilo" se refiere a aquellos grupos heterocíclicos descritos anteriormente que tienen un carácter aromático. Ejemplo de anillos mono-cíclicos heteroarilos incluyen furilo, tienilo, pirrolílo, imídazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y piridazinílo; ejemplos adicionalmente apropiados incluyen furílo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. El término "aralquílo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con arilo tal como bencílo. Otras expresiones usadas en la especificación incluyen "hidrocarbilo", la cual se refiere a cualquier estructura que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Estos pueden estar dispuestos en anillos o cadenas o combinaciones, en las cuales los anillos se unen a las cadenas o a otros anillos, o se fusionan a anillos adicionales. Generalmente, los grupos hidrocarbilo contienen de 1 a 20, por ejemplo de 1-12 átomos de carbono. Estos pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquílo, aralquenílo, aralquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, donde cualquier residuo cíclico como arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo y/o con residuos cíclicos adicionales, y donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están sustituido opcionalmente con cicloalquilo, o cicloalquenilo. Combinaciones apropiadas de anillos y cadenas, que son comprendidas por el término hidrocarbilo incluyen a) ciciohexilo enlazado a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (en particular ciclohexilmetilo o ciclohexiletílo); b) ciciohexilo enlazado a un segundo grupo ciciohexilo o a ciclopentilo por un enlace directo, o con un grupo enlazador alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; c) un grupo fenilo enlazado a un segundo grupo fenilo por un enlace directo, o con un grupo enlazador alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; d) un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (tal como ciciohexilo o 15 ciclopentilo) enlazado a un grupo fenilo por un enlace directo o con un grupo enlazador alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Las referencias a una "combinación" de grupos hidrocarbilos y heterocíclicos se refieren a residuos que contienen uno o más grupos heterocíclicos unidos a uno o más grupos hidrocarbilos. Combinaciones apropiadas de grupos hidrocarbilos y heterocíclicos incluyen un grupo heterociclílo (tal como morfolino, tiomorfolino, piperacinilo o piperidinílo) enlazado a un grupo hidrocarbílo (por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en particular, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). A menos que se especifique otra cosa, la expresión "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo que llevan por lo menos un sustituyente halo. Esto incluye grupos perhalo donde todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por un halo tal como fluoro. Un convenio similar se aplica al "haloalcoxi". Hay que entender que los sustituyentes opcionales sobre cualquier grupo podrán estar enlazados a cualquier átomo disponible según sea apropiado, a menos que se especifique otra cosa, incluyendo los heteroátomos, con la condición de que por esa razón no sean cuaternizados. Donde los sustituyentes opcionales son elegidos a partir de los grupos "0, 1, 2 ó 3", se debe entender que esta definición incluye a todos los sustituyentes que son elegidos a partir de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes son elegidos a partir de dos o más de los grupos especificados. Un convenio análogo se aplica a los sustituyentes elegidos a partir de los grupos "0, 1 ó 2" y "1 ó 2" y otros grupos análogos cualquiera. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición apropiada sobre, por ejemplo, un grupo alquilo. Por lo tanto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi incluye hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxíetilo y 3-hidroxipropilo. A fin de evitar dudas se debe entender que cuando en esta especificación un grupo es calificado por la expresión de "previamente definido" o "definido previamente", dicho grupo comprende la primera y más amplia definición que aparece, así como todas y cada una de las definiciones particulares para ese grupo. Debe entenderse que cuando los sustituyentes contienen dos sustituyentes sobre una cadena de alquilo, en la cual ambos están enlazados por un heteroátomo (por ejemplo, dos sustituyentes alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustítuyentes sobre el mismo átomo de carbono de la cadena del alquilo. Si no se índica otra cosa, los sustituyentes opcionales apropiados para un grupo particular, son aquellos según lo indicado en este documento para grupos similares. Un compuesto de la fórmula (I) puede formar sales estables de ácidos o de bases, y en tales casos, la administración de un compuesto como una sal puede ser apropiada, y las sales farmacéuticamente aceptables se pueden hacer por métodos convencionales, tales como los descritos a continuación. Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas incluyen las sales de adición de ácidos, tales como metanosulfonato, tosilato, a-glicerofosfato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (de menos preferencia) bromhidrato. También son apropiadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales apropiadas son las sales de bases, tales como las sales de metales alcalinos por ejemplo, la sal de sodio, una sal de metal terreo alcalino por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietílamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N, N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil) amina, N-metil d-glucamina y aminoácidos tales como la lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o los aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio.
Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales que son menos solubles en el solvente elegido, pueden ser preferidas si son farmacéuticamente aceptables o no. Dentro de la presente invención se debe entender que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas posibles. Debe entenderse que la invención incluye toda forma tautomérica que inhiba la actividad DGAT 1 y no debe limitarse simplemente a cualquiera de las formas tautoméricas utilizadas en los dibujos de las fórmulas. Diversas formas de profármacos son conocidos en la técnica. Para ejemplos de tales profármaco derivados, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods ¡n Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y otros. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Desígn and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, y otros, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Ejemplos de tales profármacos son los esteres escindibles in vivo de un compuesto de la ¡nvención. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es escindido en el cuerpo humano o animal, para producir el ácido parental. Esteres farmacéuticamente aceptables apropiados para el carboxi incluyen esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo o etilo; esteres de alcoxímetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo; esteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloíloximetilo; esteres de f tal id ilo; esteres cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1 ,3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-metíl-1,3-dioxolan-2-ílmetilo; esteres de alcoxicarboníloxietílo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo; esteres de aminocarbonilmetilo y versiones mono- o di-N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de los mismos, por ejemplo esteres de N,N-dimetilaminocarbonilmetilo y esteres de N-etílaminocarbonilmetilo; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi de los compuestos de esta ¡nvención. Un éster escindíble in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es escindido en el cuerpo humano o animal, para producir el grupo hidroxi parental. Esteres farmacéuticamente aceptables apropiados para el hidroxi incluyen esteres de alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo esteres de acetilo; y esteres de benzoilo donde el grupo fenilo puede estar sustituido con aminometilo o aminometilo mono- o di- o N-sustituido alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo esteres de 4-aminometílbenzoilo y esteres de 4-N,N-dimetilaminometilbenzoilo. Será apreciado por los expertos en la técnica que determinados compuestos de la fórmula (I) contienen átomos de carbono y/o azufre asimétricamente sustituidos, y, en consecuencia, pueden existir en, y ser aislados en, formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención comprende cualquier forma racémíca, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, que posea propiedades útiles en la inhibición de la actividad DGAT1, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalízación, por síntesis de los materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación, o por cromatografía de separación utilizando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para la inhibición de la actividad DGAT1 mediante ensayos estándares descritos más adelante. También debe entenderse que determinados compuestos de la fórmula (I) y las sales de ellos pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada, por ejemplo, en formas hidratadas. Debe entenderse que la invención comprende todas aquellas formas solvatadas que inhiben la actividad DGAT1. Como se ha indicado antes, hemos descubierto una serie de compuestos que tienen buena actividad inhibitoria de DGAT1. Tienen buenas propiedades físicas y/o farmacocínéticas en general. Los siguientes compuestos poseen propiedades preferidas farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinétícas. Aspectos particulares de la ¡nvención comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal (en particular una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo, donde cualquiera de los grupos/sustituyentes mencionados anteriormente tienen valores definidos previamente, o cualquiera de los siguientes valores (que pueden utilizarse donde sea apropiado con alguna de las definiciones y las materializaciones divulgadas previamente o en lo sucesivo): En una modalidad de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en una modalidad alternativa se proporcionan sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula (I). En una nueva modalidad adicional se proporcionan profármacos de los compuestos de la fórmula (I). En aún una modalidad adicional se proporcionan sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, de los profármacos de los compuestos de la fórmula (I).
En un aspecto, R1 es un grupo arilo sustituido opcionalmente, tal como un fenilo sustituido opcionalmente o un naftMo. En otro aspecto, R es un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, un grupo heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente, tal como piridilo, tienilo o isoxazolilo, o un grupo heteroarilo bícíclíco sustituido opcionalmente tal como indolilo, quinoxalinilo, benzotienilo o benzofurilo. En otro aspecto, R1 se selecciona a partir de un fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, tienilo, isoxazolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo y quinoxalinilo. Sustituyentes apropiados opcionales para R1 incluyen grupos seleccionados de forma independiente a partir de Rf o de grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo o terc-butilo. Valores particulares de Rf para los sustituyentes en R1 incluyen halo, nitro, ciano, C(O)nR14 u OR14, donde R14 es como se ha definido anteriormente, y, en particular, es un arilo (tal como fenilo), aralquílo (tal como bencilo) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo halo (tal como metilo, isopropilo y difluorometílo). Donde R1 está sustituido por un grupo de -X2-(CR3R4)q-Za, un grupo -X2-(CR3R4)a-X3-Za o un grupo -(CR3R4)aX3-Za, R3 y R4 son convenientemente hidrógeno. Sustituyentes adicionales apropiados para R1 incluyen un halo (tal como fluoro o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, ciano, nitro y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (tal como difluorometoxi).
W se selecciona a partir de -C(O), -C(O)O-, -C(O)NH- y C(O)(CRARB)k-; En un aspecto W es -C(O). En otro aspecto, W es -C(O)(CRARB)k-. En este aspecto, apropiadamente k es 1 y RA y RB son independientemente hidrógeno o metilo. En otra modalidad de este aspecto, k es 1 y RA y RB, juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Convenientemente W se selecciona a partir de -C(O)-, -C(O)CH2-, - C(O)CH(Me)-, -C(O)C(Me)2-, -C(O)CRARB- (donde RA y RB, juntos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexílo). En una modalidad preferida, Y es un enlace directo. Donde Y es un grupo -X6(CR5R6)t, X6 es convenientemente oxígeno y t es preferiblemente un número entero desde 2 hasta 6.
Alternativamente, Y es un grupo (CH2)S o más preferiblemente -O(CH2)t-, donde s es un número entero desde 1 hasta 6 y t es un número entero desde 2 hasta 6, y, en particular, s o t son 3. Cuando R2 es arilo no sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono no sustituido, bicícloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono no sustituido, o tricicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono no sustituido, Y es preferiblemente diferente de un enlace directo. R2 es convenientemente un fenilo sustituido o un grupo heteroarilo sustituido. En otra modalidad, R2 es convenientemente un cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido (particularmente ciciohexilo), un bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono sustituido (tal como norbornilo) o un tricicloalquilo 6 a 12 átomos de carbono sustituido (tal como adamantilo). Cuando R2 es un grupo sustituido, éste es convenientemente sustituido por al menos uno y, opcionalmente, más de un grupo sustituyente -Z, un grupo -X-(CR7R8)U-Z, un grupo -X-(CR7R8)V-X1-Z o un grupo -(CR7R8)VX -Z, donde uno o más sustituyentes adicionales pueden ser seleccionados a partir de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi o halo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, R2 es sustituido por Z. Ejemplos particulares de los grupos Z o Za incluyen grupos de las sub-formulas (x), (y) o (z) (x) (y) (Z) donde cada anillo A o A' se seleccionan de forma independiente a partir de un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente, un anillo cicloalquilo sustituido opcionalmente o un anillo arílo sustituido opcionalmente, cada R60 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y R61 es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, un alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Convenientemente, los sustituyentes opcionales de los grupos A, A', R60 y R61 son grupos seleccionados de forma independiente en cada aparición a partir de Rf. En un aspecto, Z es un grupo de la sub-fórmula (x) anterior. En una modalidad de este aspecto, el anillo A se selecciona a partir de morfolino, piperacinilo (en particular, N-acetilpíperazinílo) y ciclohexílo (sustituido opcionalmente, convenientemente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con carboxialquilo o el metiléster del mismo). En una modalidad, R2 es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, de la sub^estructura (a) (a) Z , Z2, Z3 y Z4 son seleccionados de forma independiente a partir de -CH-, -CR2- o un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, N(R50)r, donde r es 0 ó 1 dependiendo de los requerimientos del anillo aromático, y R50 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Z4 puede ser adicíonalmente un enlace directo, R62 es un grupo -Z, un grupo -X-(CR7R8)U-Z, un grupo -X-(CR7R8)V-X1- Z o un grupo -(CR7R8)VX1-Z, donde Z, X, X1R7, R8, u y v son como se han definido anteriormente, cada Rz se seleccionan de forma independiente a partir de un halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, halo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo -Z, un grupo -X-(CR7R8)U-Z, un grupo -X-(CR7R8)V-X1-Z o un grupo -(CR7R8)VX1-Z, donde Z, X, X1 R7, R8, u y v son como se han definido anteriormente. Convenientemente, cuando Z4 es un enlace directo, uno de Z1 o Z2 es un heteroátomo, en particular oxígeno o azufre. Preferiblemente Z4 es diferente de un enlace directo. Convenientemente en este caso, Z2 y Z3 son seleccionados de forma independiente a partir de -CH, CRZ o un átomo de nitrógeno. Convenientemente Z1 es un grupo -CH. Convenientemente, Z1, Z2, Z3 y Z4 son -CH. Convenientemente R7 y R8 son hidrógeno. En un aspecto Rz se selecciona a partir de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi y halo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Apropiadamente, Rz es halo, como fluoro. En otro aspecto, Rz se selecciona a partir un grupo -Z, un grupo -X-(CR7R8)U-Z, un grupo -X-(CR7R8)V-X1-Z o un grupo -(CR7R8)VX1-Z. En una modalidad alternativa, R2 es un grupo cicloalquilo como ciciohexilo de la sub-fórmula (b) donde R es como se definió anteriormente, y Ra, R , R y Rd se seleccionan de forma independíente a partir de hidrógeno o un grupo Rz según lo definido anteriormente. En una modalidad, Ra, R°, R° y Rd son todos hidrógenos. En aún otra modalidad adicional, R2 es un anillo bicíclico, que puede ser un anillo arilo bicíclico o un anillo heterocíclico bicíclíco. Por ejemplo, R2 comprende anillos de 6,6-miembros fusionados, o anillos de 5,6-miembros fusionados, uno o ambos de dichos anillos pueden ser insaturados. Ejemplos de tales anillos incluyen bencimidazol (preferiblemente enlazado al grupo -Y-NH- por medio del anillo benceno), indanilo, indenílo. Anillos bicíclicos particularmente adecuados son parcialmente ¡nsaturados, de tal forma que el anillo enlazado al grupo -Y-NH-es saturado y éste está fusionado a un anillo aromático. Ejemplos particulares de tales anillos son los anillos indanilo, tales como 2-indanílo. En particular, R62 en la sub-fórmula (a) o (b) es un grupo Z. Convenientemente Z es un arilo, heterociclilo o un grupo cicloalquilo, cualquiera de los cuales están sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de forma independiente a partir de Rf o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono. Además, Z es convenientemente fenilo o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como bencilo). En otro aspecto, Z es un grupo heterocíclilo, sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de forma independíente a partir de Rf o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. En este aspecto, Z se selecciona convenientemente a partir de morfolino, tiomorfolino, piperidinilo y piperazino N-sustituido; en particular, Z es morfolíno o N-acetilpiperazino. Preferiblemente Z está sustituido por un grupo seleccionado a partir de Rf o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual está sustituido por un grupo seleccionado a partir de Rf. Ejemplos particulares de esos grupos seleccionados a partir de Rf incluyen C(O)2R14 o un ácido carboxílico mímico o bioisostero del mismo, C(O)NR15R16 o -NR15C(O)nR14, donde R14, R15 y R16 son como se han definido anteriormente. En un aspecto, R2 se selecciona a partir de fenílo sustituido opcionalmente y piridilo, particularmente fenílo y 3-piridilo (con respecto al enlace al nitrógeno de la amida). Sustituyentes opcionales convenientes en este aspecto incluyen fluoro, y/o un sustituyente seleccionados a partir de morfolino, N-acilpiperazína, 3-(carboximetil)cíclohexilo y 3-(metoxicarbonilmetil)ciclohex¡lo. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IA): (IA) donde XA es CH o N, R »ZA es halo, particularmente fluoro, y W y R1 son según definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) en cualquier aspecto o modalidad. Convenientemente W se selecciona a partir de -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(Me)-, -C(O)C(Me)2-, -C(O)CRARB- (donde RARB juntos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo); y R1 se selecciona a partir de un fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, tienilo, isoxazolilo, ¡ndolilo, benzotienilo, benzofurilo y quinoxalinilo, donde los sustituyentes opcionales convenientes para R1 incluyen un halo (tal como fluoro o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxí, ciano, nitro y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (tal como difluorometoxi). En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IB): (IB) donde XA es CH O N (en particular CH), RZA es halo (en particular fluoro), y W y R1 son según lo previamente definido para un compuesto de la fórmula (I) en cualquier aspecto o modalidad. Convenientemente W se selecciona a partir de -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(Me)-,-C(O)C(Me)2-, -C(O)CRARB- (donde RARB juntos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo); y R1 se selecciona a partir de un fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, tienilo, isoxazolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo y quinoxalinilo, donde los sustituyentes opcionales convenientes para R1 incluyen un halo (tal como fluoro o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, ciano, nitro y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (tales como difluorometoxí). En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o profármaco del mismo, que es un compuesto de la fórmula (IC): (IC) donde X es CH o N (en particular CH), R es halo (en particular fluoro), Rc es hidrógeno o metilo (particularmente hidrógeno) y W y R1 son según lo previamente definido para un compuesto de la fórmula (I) en cualquier aspecto o modalidad. Convenientemente W se selecciona a partir de -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(Me)-, -C(O)C(Me)2-, -C(O)CRARB- (donde RARB juntos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo); y R1 se selecciona a partir de un fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, tienilo, isoxazolilo, indolilo, benzotienílo, benzofurilo y quínoxalinilo, donde los sustituyentes opcionales convenientes para R incluyen un halo (tal como fluoro o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, bencíloxi, ciano, nitro y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (tales como difluorometoxi). La referencia en este documento a un compuesto de la fórmula (I), debe adoptarse para aplicarse por igual a un compuesto de la fórmula (IA), (IB) y/o (IC), a menos que el contexto requiera otra cosa. Cuando R2 es fenilo sustituido por acilpiperazina (tal como un compuesto de la fórmula (IB)), Y es un enlace directo y W es C(O), entonces preferiblemente R1 no es 2-etoxífenilo o 2-clorofenílo. Cuando R2 es fenilo sustituido por acilpiperazina (tal como un compuesto de la fórmula (IB)), y W es C(O), entonces en un aspecto, R1 no está sustituido en cualquiera de las posiciones 2- (en relación con el punto de unión a W). Cuando W es C(O), en un aspecto, R1 no está sustituido en cualquiera de las posiciones 2- (en relación con el punto de unión a W). Según se utiliza en la presente invención, la referencia a ácido carboxílico mímico o bioisostero incluye grupos definidos en The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: Nueva York, 1996, p203. Ejemplos de estos grupos incluyen los siguientes: -SO3H, S(O)2NHR13, -S(O)2NHC(O)R13, -CH2S(O)2R13, -C(O)NHS(O)2R13, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 y los grupos de las fórmulas (a)-(i') que figuran a continuación: (a) (b) (c) (d) (e) (f) (9) (h) (i) (i) (k) (l) (m) (n) (o) (P) (C) (d1) (e") (O (h-) (g1) (¡•) donde R13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; y R27 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Debe entenderse que en las anteriores sub-fórmulas (a) a (i'), puede ser posible el tautomerismo cetoenólico, y que las sub-fórmulas (a) a (i') deben tomarse como que comprenden todos tautómeros de las mismas. Los compuestos preferidos de la invención son cada uno de los ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, cada uno de los cuales se proporciona en aspecto independiente de la invención. En otros aspectos, la presente invención también comprende dos o más de los compuestos de los ejemplos o de una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los siguientes, o sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables) o pro-fármacos: 5-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-5-f[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida; 5-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(6-morfol¡n-4-ilpiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; Acetato de metilo (trans-4-{4-[({5-[(4-clorobenzoil)amino]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il}carbonil)amino] fenil} ciciohexilo); Ácido (trans-4-{4-[({5-[(4-clorobenzoil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carboníl)amino]fenil}ciclohexilo)acético; 5-(benzoilamino)-N-(4-morfol¡n-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-[(3-fluorobenzoil)amíno]-N-(4-morfolin-4-ílfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-[(4 -fluoro benzoil)amíno]-N-(4-morf o lin -4-il fe nil)-1, 3,4-oxadiazol-2-carboxamída; 5-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfeníl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-[(4-cianobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-(4-morfolin-4-ílfenil)-5-(1-naftoilam¡no)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2-naftoilamíno)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-[(4-n¡trobenzoil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-[(fen¡lacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; N-(6-morfolin-4-ilpíridin-3-il)-5-[(fenílacetil)am¡no]-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-a cetil piperazi n- 1-il )f eni l]-5-[(4-isopropoxíbenzoil)amíno]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxam¡da; N-[4-(4-acetilpíperazin-1-¡l)fenil]-5-[(4-met¡lbenzoil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2- carboxamída; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(4-clorobenzoil)am¡no]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(4-terc-butilbenzoil)amino]-1, 3, 4-oxadiazol-2- carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(4-metoxibenzoil)amíno]- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-{[4-(difluorometoxi)benzoil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; 5-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadíazol-2-carboxamida; 5-({[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-({[1-(4-clorofenil)ciclobutil]carbon¡l}amino)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil]carbon¡l}amino)-N-(4-morfol¡n- 4-il fe nil)-1, 3, 4-oxadiazol-2 -carboxamida; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-{[(1-fenílciclopentil)carbonil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amíno}-N-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-íl)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxam¡da; N-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-5-{[(1-fenílciclopentíl)carbonil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 5-({[1-(3-fluorofenil)ciclopentil]carboníl}amino)-N-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1 ,3,4-ox adiazol-2-carboxamida; 5-({[1-(2-fluorofenil)ciclopentil]carboníl}amino)-N-(6-morfolin-4-ílpiridin-3-íl)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-a cetil piperazin- 1-il )f eni l]-5-[(4-benciloxibenzoil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-íl)fenil]-5-[(3-isobutoxibenzoil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-íl)fenil]-5-[(3-¡sopropoxibenzoil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(2-etilbenzoil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-{[3-(difluorometoxi)benzoil]amino}-1,3,4-oxad¡azol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazín-1-il)fenil]-5-({[1-(4-clorofenil)ciclohexil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadíazol-2-carboxamida; 1 N-[4-(4-acet¡ I piperazin- 1-il )fenil]-5-({[1 -(4-clorofenil)ciclopentil]carboníl}amino)-1,3,4-oxadíazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpíperazin-1-¡l)fenil]-5-({[1-(4-clorofenil)cíclobutil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-aceti I piperazin- 1-il )fenil]-5-({[1 -(3-fluorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-({[1-(2-fluorofenil)ciclopentil]carboníl}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-aceti I piperazi n- 1-il )f en il]-5-({[1 -(4-fluorofenil)ciclopentil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-{[(1-fenilciclopentil)carbonil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-aceti I piperazin- 1-il )fen i l]-5-({[1 -(4-metoxifenil)ciclopent¡l]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetil piperazin- 1-il )fenil]-5-({[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fen¡l]-5-{[(1-fenilciclopropil)carbon¡l]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpíperazin-1-¡l)fenil]-5-{[(2S)-2-fenilpropanoil]amino}-1,3,4-oxadiazol- 2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(2-tienílacetil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(3-tienilacetil)amino]-1 ,3, 4-oxadiazol-2- carboxamida; N-[4-(4-aceti I piperazi n- 1-il )f eni l]-5-{[(1 -meti 1-1 H-i ndol-3-il)acetíl]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-benzotien-3-ilacetil)amino]-1,3,4-oxadíazol- 2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-benzotíen-2-ilcarbonil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamída; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-{[(5-metilísoxazol-3-¡l)carbonil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)feníl]-5-[(2-tienilcarbonil)am¡no]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-aceti I piperazin- 1-il )f eni l]-5-{[(5-meti I-2-tienil)carbonil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; N-[4-(4-acet¡ I piperazi n- 1-il )f eni l]-5-[(1 -benzof u ran-2-ilcarboníl)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; y N-[5-({[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}carbonil)-1,3,4-oxadíazol-2-il]quinoxalina-2-carboxamida. Proceso Un compuesto de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser preparado por cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de los compuestos químicos relacionados. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como un rasgo adicional de la invención. En otro aspecto de la presente ¡nvención también se establece que los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, se pueden preparar por un proceso de a) a c) de la siguiente manera (donde todas las variables son según lo definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), a menos que se indique otra cosa): a) reacción de un compuesto de la fórmula (I) para formar otro compuesto de la fórmula (I); b) donde Y no es un enlace directo o donde R2 no es aromático, mediante reacción de una 15 amina de la fórmula (2) con una sal carboxilato de la fórmula (3); (2) (3) c) ciclización de un compuesto de la fórmula (4) (donde X es O o S); (4) y, posteriormente, si es necesario: i) remover cualquiera de los grupos protectores; i¡) formar una sal; y/o iii) formar un profármaco del mismo. Proceso a) Ejemplos de conversiones de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I), bien conocidas por los expertos en la técnica, incluyen interconversiones de grupos funcionales, tales como hidrólisis (en particular, hidrólisis de esteres), oxidación o reducción (tal como la reducción de un ácido a un alcohol, o la remoción de un grupo protector de N), y/o funcionalización adicional mediante reacciones estándares tales como acoplamiento de amida o catalizado por metal, o reacciones de desplazamiento nucleofílico. Proceso b) Compuestos de la fórmula (2), donde Y no es un enlace directo o donde R2 no es aromático, se pueden hacer mediante la aplicación de métodos sintéticos estándares bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la alquílación reductiva del amonio (o una amina apropiada, tal como una bencilamina o N.N-dibencilamina) con una cetona o aldehido R Y = O (seguido por desprotección según sea apropiado) proporciona R2-Y-NH2. Alternativamente, la alquilación de una amina o amina equivalente (tal como un reactivo Gabriel o una guanidina) con un haluro de R2-Y-X (donde X es un haluro) (seguido por desprotección de N- o hidrólisis según sea apropiado) proporciona el compuesto requerido de fórmula (2). Compuestos de la fórmula (2) para otras definiciones de Y o R2 pueden ser hechos por acoplamiento catalizado por metal o reacciones de desplazamiento nucleofílico, entre otros métodos. En particular, tales compuestos de la fórmula (2) se pueden preparar mediante reducción de un compuesto de la fórmula (2A): R2-Y-NO2 (2A) Compuestos de la fórmula (2A) se pueden hacer por acoplamiento catalizado por metal o reacciones de desplazamiento nucleofílico, dependiendo de la naturaleza del grupo R2 y de Y. Por ejemplo, la producción de un compuesto de la fórmula (2A) se puede representar de la manera siguiente: Ejemplos de la síntesis de compuestos de la fórmula (2), donde Y es un enlace 30 directo, se muestran en los Esquemas de reacción 1 a 3: Es uema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de Reacción 3 Será apreciado que las reacciones de los Esquemas de los reacción 1-3 se aplican a los compuestos de la fórmula (2) donde el anillo fenilo o piridilo está sustituido adicionalmente, por ejemplo, con un halo. Ciertos compuestos de la fórmula (2) también puede tener centros quirales o pueden existir en diferentes formas isoméricas tales como los isómeros cis/trans, y se pueden preparar como isómeros individuales, como se ilustra a continuación en los Esquemas de reacción 4 y 5. Esquema de Reacción 4 eO-Q MeO„C )-X X -NH. * ff (2) (4) Esquema de Reacción 5 R = por ejemplo Br o H (2) El proceso ilustrado en el Esquema de reacción 5 también puede ser utilizado con ciciohexenona como material de partida. El esteroquímíco opuesto se puede obtener mediante el uso de catalizadores quirales alternativos conocidos y/o ligandos quirales. La elaboración de la cetona bicíclica intermediaria se puede llevar a cabo por los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción de Wittig o por la química del éter enolato/enol, seguido opcionalmente por funcionalización (tal como alquilación) e interconversión de grupos funcionales según se desee, para dar el compuesto de la fórmula (2) (donde Ra y Rb pueden ser cada uno por ejemplo hidrógeno o grupos alquilo (sustituido opcionalmente)). Las mezclas de diastereoísómeros pueden ser separados por procedimientos estándares. La química de SNAr se puede utilizar (en las condiciones bien conocidas en la técnica) para hacer ciertos compuestos de la fórmula (2), según se ilustra en el Esquema 6 (en la cual R es, por ejemplo, un grupo alqujlo, X es por ejemplo Br o Cl, n es por ejemplo, de 0 a 4, el grupo A puede ser un anillo (hetero)arilo, un anillo saturado o una cadena de alquilo). Esquema de Reacción 6 Los compuestos de la fórmula (3) se pueden hacer mediante hidrólisis alcalina de esteres (5a) como es preparado utilizando un procedimiento publicado (J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388) o por ciclización de un compuesto de la fórmula (5b) (donde X es O o S) de forma similar a como se describe en el proceso c) para los compuestos de la fórmula (4). (5a) (5b) Los compuestos de la fórmula (2), donde Y no es un enlace directo, o en los que R2 no es aromático, pueden acoplarse con los compuestos de la fórmula (3) bajo condiciones estándares para la formación de enlaces amida. Por ejemplo, utilizando una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de acoplamiento de carbodiimida realizada con EDAC, opcionalmente en presencia de DMAP, en un solvente apropiado como DCM, cloroformo o DMF, a temperatura ambiente. Para los compuestos de la fórmula (2), con excepción de cuando R2 es aromático e Y es un enlace directo, (es decir, diferentes de compuestos tales como los compuestos anilino), un éster derivado de la fórmula (5a) (o su equivalente) puede utilizarse en lugar de los compuestos de la fórmula (3) para acoplarse con el complejo de la fórmula (2). Esta reacción puede ser realizada por cualquier método conocido en la técnica, como por calentamiento (térmicamente o por microondas) en un solvente adecuado. Proceso c) Los compuestos de la fórmula (4) y (5b) donde X es S, se pueden hacer por la reacción de un aminocarbonil acilhidrazina o un etoxicarbonil acilhidrazina con un tioisocianato o un equivalente de tioisocianato, tal como aminotíocarbonilimídazol en un solvente adecuado como DMF o MeCN, a una temperatura entre 0 y 100°C. La preparación de aminocarboníl acilhidrazinas a partir de anilinas y de etoxicarbonil acilhidrazinas, es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, la reacción de una anilina con clorooxoacetato de metilo en presencia de piridina en un solvente adecuado como DCM, seguido de la reacción con hidracina en un solvente adecuado como el etanol, a una temperatura entre 0 y 100 °C. El compuesto de la fórmula (4) se puede entonces ciclizar utilizando, por ejemplo, agentes como los carbonildíimidazol, o cloruro de tosilo y una base apropiada (tal como trietilamina), bajo condiciones conocidas en la técnica. Un ejemplo del proceso c) se muestra en el Esquema de reacción 7: Esquema de Reacción Los iso(tio)cianatos R1-W-NCX (donde X es O o S) están disponibles comercialmente o pueden ser hechos por la reacción de cloruros ácidos R1-W-CI con por ejemplo ¡socianato o isotiocianato de potasio, respectivamente. Compuestos de la fórmula (4) se pueden hacer a partir de compuestos de la fórmula (2) (donde R2 e Y son según lo definido para un compuesto de la fórmula (I)), como se ilustra anteriormente en el Esquema de reacción 1. Debe apreciarse que algunos de los varios sustituyentes de los anillos en los compuestos de la presente ¡nvención (por ejemplo los sustituyentes en R1) se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándares, o generados por modificaciones convencionales de grupo funcionales, ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto relativo al proceso de la ¡nvención. Tales reacciones pueden convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I).
Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de los sustituyentes, la alquilación de los sustituyentes y la oxidación de los sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos, son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como el tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como el tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alcanosulfinil o alcanosulfonil. Si no estuvieran disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos según lo descrito anteriormente, se pueden hacer por procedimientos que se seleccionan a partir de las técnicas de química orgánica estándares, técnicas que son análogas a las de la síntesis de los compuestos conocidos similares estructuralmente, técnicas que se describen o ilustran en las referencias antes mencionadas, o técnicas que son análogas a las del proceso descrito anteriormente o a los procedimientos descritos en los ejemplos. El lector además debe remitirse a la referencia Advanced Organíc Chemistry, 5a Edición, por Jerry March y Michael Smíth, publicada por John Wiley & Sons 2001, para una guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos. Será apreciado que algunos de los intermediarios para los compuestos de la fórmula (I), son también novedosos y se proporcionan como aspectos independientes separados de la invención. En particular, los compuestos de la fórmula (4) forman un aspecto adicional de la invención. También se aprecia que en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento, puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable, son conocidos para aquellos expertos en la técnica, así como los métodos adecuados para esa protección. Grupos protectores convencionales se pueden utilizar de conformidad con la práctica estándar (para ilustración véase T.W. Greene, Protective Grupos in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores se pueden remover por cualquier método conveniente, tal como se describe en la literatura, o conocido por el experto químico que sea apropiado para la eliminación del grupo protector de que se trate, seleccionándose tales métodos de forma tal que se efectúe la remoción del grupo protector con un mínimo de perturbación de los grupos que se encuentran en otras partes de la molécula.
Así, en el caso en que los reactantes incluyan, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hídroxi, puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí. Ejemplos de un grupo protector apropiado para un grupo hídroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetílo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoilo, un grupo sililo como tri metil sililo o un grupo arilmetílo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores, variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acílo, tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo, se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio o de litio. Alternativamente un grupo sililo, tal como tri meti Isili lo o SEM, se puede remover, por ejemplo, mediante fluoruro o con ácido acuoso; o un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector apropiado para un grupo amino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonílo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, se pueden remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio o de litio. Alternativamente un grupo acílo tal como un grupo t-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado, tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico o ácido fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador como el paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo el tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo apropiado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede ser eliminado por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o 2-hidroxíetilamína, o con hidrazina. Un grupo protector apropiado para un grupo carboxí es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base como el hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo de benzoato que puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación en un catalizador como el paladio sobre carbono. Las resinas también se pueden utilizar como un grupo protector. Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier momento conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química, o pueden ser eliminados durante un paso de reacción posterior o desarrollo. El experto en química orgánica será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referida en las anteriores referencias, y los ejemplos que se acompañan allí, y también los ejemplos de este documento, para obtener los necesarios materiales de partida, y los productos. La eliminación de cualquier grupo protector y la formación de una sal están dentro de la habilidad de un químico orgánico ordinario, usando técnicas estándares. Además, los detalles sobre estos pasos se han proporcionado previamente. Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener mediante la realización de uno de los procedimientos anteriores utilizando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica de un paso de reacción apropiado), o por resolución de una forma racémíca del compuesto o intermediario utilizando un procedimiento estándar, o por cromatografía de separación de los diastereoisómeros (cuando se producen). Las técnicas enzímáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos ópticamente activos y/o los productos intermediarios. Del mismo modo, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, éste se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores, utilizando un regioisómero puro como material de partida, o mediante resolución de una mezcla de regioisómeros o intermediarios, utilizando un procedimiento estándar. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC) obtenibles mediante un proceso, tal como se describe previamente o como se muestra en los ejemplos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), tal como se define(n) previamente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en un formato adecuado para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). En general se prefieren las composiciones en un formato adecuado para uso oral. Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocido en la técnica. Así, las composiciones destinadas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o varios agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para una formulación en tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, y agentes anti-oxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tabletas pueden ser o bien recubiertas o no recubiertas, para modificar su desintegración y posterior absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en ambos casos, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden ser en forma de cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite, tal como el aceite de maní, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes suspensores, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hídroxipropílmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno), o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifátícos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxícetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxíetilen sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo monooleato sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener una o más conservadores (tal como etil o propil p-hidroxíbenzoato, antioxidantes (tal como ácido ascórbíco), agentes colorantes, saborizantes y/o edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo). Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como la cera de abeja, parafina dura o cetil alcohol. Agentes edulcorantes tales como los antes expuestos, y agentes saborizantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden preservar por la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico. Polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, generalmente contienen el ¡ngrediente activo junto con un agente dispersante o un agente humectante, un agente suspensor y uno o más conservadores. Agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes suspensores son ejemplificados por aquellos ya mencionadas anteriormente. Excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, colorantes y saborizantes, también pueden estar presente. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como el aceite de oliva o el aceite de maní, o un aceite mineral, como por ejemplo la parafína líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Agentes emulsificantes apropiados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales tales como la goma de acacia o la goma de tragacanto, fosfátidos naturales tales como los del frijol de soya, lecitina, un éster o de esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y hexitol anhídridos (por ejemplo monooleato sorbitán), y los productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato sorbitán de polioxíetileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propílenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos, utilizando uno o más agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes suspensores, los cuales han sido mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un solvente o diluente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1 ,3-butanodiol. Composiciones para administración por inhalación pueden ser en forma de un aerosol presurizado convencional, dispuesto para dispensar el ¡ngrediente activo ya sea como un aerosol que contiene partículas sólidas finas o pequeñas gotas líquidas. Propelentes de aerosoles convencionales, tales como los hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, se pueden utilizar y los dispositivos para aerosoles son convenientemente dispuestos para dispensar una cantidad dosificada del ingrediente activo. Para más información sobre la formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ¡ngrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación unitaria necesariamente variará en dependencia del receptor a ser tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral para seres humanos generalmente, contendrá por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g del agente activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. Formas de dosificación unitarias generalmente contienen aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre las Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definen previamente, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Hemos encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad DGAT1 y, por lo tanto, son de interés por sus efectos reductores de la glucosa en la sangre. Un rasgo adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento. Convenientemente se trata de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento para producir una ¡nhibición de la actividad DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. En particular, se trata de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en producir una ¡nhibición de la actividad DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la ¡nvención se proporciona la utilización de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), según lo definido previamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en producir una inhibición de la actividad DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), tal como se definen previamente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la diabetes mellítus y/o de la obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir una inhibición de la actividad DGAT1 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define previamente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento de la diabetes mellitus y/u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definen previamente. Como se ha establecido anteriormente, el tamaño de la dosis necesaria para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una determinada enfermedad, será necesariamente variada en dependencia del receptor tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Preferentemente se emplea una dosis diariamente en el rango de 1-50 mg/kg de peso. Sin embargo, la dosis diaria será necesariamente variada en dependencia del receptor tratado, la ruta de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. En consecuencia, la dosis óptima puede ser determinada por el profesional que esté tratando cualquier paciente particular. Como se ha establecido anteriormente compuestos definidos en la presente invención son de interés por su capacidad para inhibir la actividad de DGAT1. Un compuesto de la invención, puede ser útil para la prevención, tratamiento o retraso de una serie de estados de enfermedades incluyendo la diabetes mellitus, y más específicamente la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y complicaciones derivadas de la misma (por ejemplo, la retinopatía, neuropatía y nefropatía), intolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de deficiencia de glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, síndrome dismetabólico, artritis, osteoporosis, obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, enfermedad vascular periférica, (incluyendo la claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y algunas míopatías cardiacas, isquemia del miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemías, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, infertilidad, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades inmunomoduladoras diversas (tal como la psoriasis), infección por VIH, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como la enfermedad de Crohn) y la colitis ulcerosa. En particular, los compuestos de la presente ¡nvención son de interés para la prevención, el retraso o el tratamiento de la diabetes mellitus y/o la obesidad y/o los trastornos relacionados con la obesidad. En un aspecto, los compuestos de la invención se utilizan para la prevención, el retraso o el tratamiento de la diabetes mellitus. En otro aspecto, los compuestos de la ¡nvención se utilizan para la prevención, el retraso o el tratamiento de la obesidad. En otro aspecto, los compuestos de la ¡nvención se utilizan para la prevención, el retraso o el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad. La ¡nhibición de la actividad DGAT1 descrita en este documento, puede aplicarse como tratamiento único o en combinación con una o más sustancias y/o tratamientos para la indicación que se esté tratando. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o por separado de cada uno de los componentes del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en una sola tableta o en tabletas por separado. Por ejemplo, tal tratamiento conjunto puede ser beneficioso en el tratamiento del síndrome metabólico [definido como obesidad abdominal (según se mide por la circunferencia de la cintura contra puntos de corte específicos para géneros y razas), uno de dos cualquiera de las siguientes: hipertriglicerídemia (> de 150 mg/dl, 1.7 mmol/L); HDLc bajo (<40 mg/dl o <1.03 mmol/l para los hombres y <50 mg/dl o 1.29 mmol/l para las mujeres) o en el tratamiento de HDL baja (lipoproteína de alta densidad); hipertensión (SBP> 130 mmHg DBP > 85 mmHg) o en el tratamiento de la hipertensión; y la hiperglicemia (glucosa en ayunas > 100 mg/dl o 5.6 mmol/l o intolerancia a la glucosa o la diabetes mellitus preex¡stente)-lnternational Diabetes Federation & input from IAS/NCEP]. Tales tratamientos conjuntos pueden incluir las siguientes categorías principales: 1) Terapias antí-obesidad tales como aquellas que causan la pérdida de peso por los efectos sobre la ingesta de alimentos, la absorción de los nutrientes o el gasto de energía, tales como el orlistat, la sibutramina y similares. 2) Secretagogos de la insulina incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de la glucosa prandíal (por ejemplo repaglinida, nateglinida); 3) Agentes que mejoran la acción de la incretin (por ejemplo inhibidores de la peptidasa dipeptidil IV, y agonistas de GLP-1); 4) Agentes sensibilizantes a la insulina incluyendo los agonistas PPARgamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con actividad combinada PPARalfa y gamma; 5) Agentes que modulan el equilibrio de la glucosa hepática (por ejemplo, metformina, inhibidores de la fructosa 1,6 bisfosfatasa, inhibidores de la fosforilasa del glicógeno, inhibidores de la sintasa quinasa del glicógeno, activadores de la glucoquinasa); 6) Agentes destinados a reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa); 7) Agentes que impiden la reabsorción de la glucosa por el riñon (inhibidores de SGLT); 8) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglicemia prolongada (por ejemplo inhibidores de la aldosa reductasa); 9) Agentes anti-díslipemía tales como los inhibidores de la reductasa HMG-CoA (por ejemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, como por ejemplo gemfíbrozilo); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol (estañóles vegetales, inhibidores de la síntesis); inhibidores de la absorción de ácidos biliares (IBATi) y ácido nícotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta); 10) Agentes antihípertensivos tales como P-bloqueadores (por ejemplo, atenolol, ¡nderal); inhibidores de la ACE (por ejemplo, lisinopropil); antagonistas del calcio (por ejemplo, nífedipino); antagonistas del receptor de la angiotensina (por ejemplo, candesartan), a antagonistas y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida); 11) Moduladores de la haemostasis como antítrombóticos, activadores de la fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Vlla); agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel); antícoagulantes (heparina de bajo peso molecular y análogos, hirudina) y warfarina; 12) Agentes que antagonizan las acciones de glucagón; y 13) Agentes antiinflamatorios, como antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, aspirina) y antiinflamatorios esteroides (por ejemplo, cortisona). Además de su uso en la medicina terapéutica, compuestos de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad DGAT1 en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Como se ha indicado anteriormente, todos los compuestos, y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en la ¡nhibición de la DGAT1. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I), (IA), (IB) y/o (IC) y sus correspondientes sales de adición de ácido, farmacéuticamente aceptables para inhibir la DGAT1, puede ser demostrada de acuerdo con los siguientes ensayos enzimáticos: Ensayos enzimáticos humanos: El ensayo in vitro para identificar inhibidores de la DGAT1, utiliza DGAT1 humana expresada en las membranas celulares de insectos como fuente de la enzima (Proc. Nati. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023). Brevemente, las células sf9 fueron infectadas con baculovirus recombinante que contiene secuencias codificadoras para la DGAT1 humana, y fueron colectadas después de 48 h. Las células se Usaron por sonicación y las membranas se aislaron por centrifugación a 28000 rpm durante 1 hora a 4 °C, en un gradiente de sacarosa al 41 %. La fracción de membrana en la interfase se colecta, se lava, y se almacena en nitrógeno líquido.
La actividad DGAT1 fue ensayada por una modificación del método descrito por Coleman (Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102). El compuesto a 1-10 µM fue incubado con 0.4 µg de proteína de membrana, 5 mM de MgCI2, y 100 µM de 1,2 dioleoil-'sn-glicerol, en un volumen total de ensayo de 200 µl en tubos plásticos. La reacción se inició por la adición de 1 C oleoil coenzima A (30 µM concentración final) y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 1.5 ml de 2-propanol:heptano:agua (80:20:2). El producto de trioleína radiactivo se separó en la fase orgánica, medíante la adición de 1ml de heptano y 0.5 ml de tampón carbonato 0.1 M, pH 9.5. La actividad DGAT1 se cuantificó por el recuento de alícuotas de la capa de heptano superior por líquido de cintilografía. Usando este ensayo, los compuestos generalmente mostraron actividad con Cl50 <10µM, preferiblemente <1µM. El Ejemplo 26 mostró una Cl50 = 0.33 µM. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I), y sus correspondientes sales de ácido farmacéuticamente aceptables, para inhibir la DGAT1 pueden además ser demostrados de acuerdo con los siguientes ensayos en células enteras 1) y 2): 1) Medición de la síntesis de triglicéridos en células 3T3 Células 3T3 de adipocítos de ratón fueron cultivadas hasta confluencia en placas de 6 pozos en medio que contiene suero de terneros recién nacidos. La diferenciación de las células fue inducida por incubación en medio conteniendo 10% de suero fetal bovino, 1 µg/ml de insulina, 0.25 µM de dexametasona y 0.5 mM de isobutílmetil xantina. Después de 48 h las células fueron mantenidas en un medio conteniendo 10% de suero fetal bovino y 1 µg/ml de insulina por unos 4-6 días adicionales. Para el experimento, el medio se cambió a medio libre de suero, y las células fueron pre-incubadas con el compuesto solubilizado en DMSO (concentración final 0.1 %) por 30 minutos. La lípogénesis de Novo se midió mediante la adición de 0.25 mM de acetato de sodio más 1 µCi/ml de 14C-acetato de sodio a cada pocilio, por unas 2 horas adicionales (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464).
Las células fueron lavadas en solución salina de tampón fosfato, y solubilizadas en 1% dodecil-sulfato de sodio. Una alícuota fue removida para la determinación de proteínas, utilizando un kit de estimación de proteínas (Perbio) basado en el método de Lowry (J. Biol. Chem., 1951, 193, 265 - 275). Los lípídos se extrajeron en la fase orgánica utilizando una mezcla de heptano:propan-2-ol:agua (80:20:2), seguido por alícuotas de agua y heptano de acuerdo con él método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104) . La fase orgánica se colectó y el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Los extractos solubilizados en iso-hexano:ácido acético (99:1) y los lípidos separados vía fase normal por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), usando una columna Lichrospher-diol 5, 4 * 250 mm y un sistema de gradiente de solvente de ¡so-hexano:ácído acético (99:1) e iso-hexano:propano-2-ol:ácido acético (85:15:1), a una velocidad de flujo de 1 ml/min, de acuerdo con el método de Silversand y Haux (1997). La incorporación del radiomarcador en la fracción de triglícéridos, se analizó usando un Radíomatic Flo-one Detector (Packard), conectado a la máquina de CLAR. 2) Medición de la síntesis de triglicéridos en células MCF7 Células epiteliales mamarias humanas (MCF7) fueron cultivadas hasta confluencia en placas de 6 pozos en medio que contiene suero fetal bovino. Para el experimento, el medio se cambió a medio libre de suero y las células fueron pre-incubadas con el compuesto solubilizado en DMSO (concentración final 0.1%) por 30 minutos. La lipogénesis de Novo se midió mediante la adición de 50 µM de acetato de sodio más 3 µCi/ml de 14C-acetato de sodio a cada pocilio, por unas 3 horas adicionales (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). Las células fueron lavadas en solución salina de tampón fosfato, y solubilizadas en 1% dodecil-sulfato de sodio. Una alícuota fue removida para la determinación de proteínas, utilizando un kit de estimación de proteínas (Perbio) basado en el método de Lowry (J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275). Los lípidos se extrajeron en la fase orgánica utilizando una mezcla de heptano:propan-2-ol:agua (80:20:2), seguido por alícuotas de agua y heptano de acuerdo con el método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104). La fase orgánica se colectó y el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Los extractos solubilízados en iso-hexano:ácido acético (99:1) y los lípidos separados vía fase normal por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), usando una columna Lichrospher-diol 5, 4 * 250 mm y un sistema de gradiente de solvente de iso-hexano:ácído acético (99:1) e iso-hexano:propano-2-ol:ácido acético (85:15:1), a una velocidad de flujo de 1 ml/min, de acuerdo con el método de Silversand y Haux (J. Chromat. B, 1997, 703, 7-14). La incorporación del radiomarcador en la fracción de triglicéridos, se analizó usando un Radíomatic Flo-one Detector (Packard), conectado a la máquina de CLAR. En los otros aspectos de las composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos y fabricación de medicamentos anteriores, también se aplican las alternativas y materializaciones preferidas de los compuestos de la invención descritas en este documento. Ejemplos La invención será ilustrada mediante los siguientes ejemplos en los cuales, a menos que se indique otra cosa: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (" C); las operaciones se llevaron a cabo a 30 temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el rango de 18 a 25 ° C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como el argón; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo mediante un evaporador rotatorio a presión reducida (600- 4000 Pa; 4.5-30 mmHg) con un baño de temperatura de hasta 60 °C; (iií) cromatografía significa cromatografía flash sobre sílice gel; cuando se refiere un cartucho Biotage se refiere a un cartucho que contiene sílice KP-SILTM, 60Á, tamaño de las partículas 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp, 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, E.U.A; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se dan sólo a manera de ilustración; (v) los rendimientos se dan sólo a manera de ilustración, y no son necesariamente los que se puede obtener por desarrollo de procesos diligentes; las preparaciones se repitieron si se requirió más material; (vi) cuando se dan, los datos de RMN (1H) están en forma de valores delta, para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS), determinado a 300 ó 400 MHz (salvo que se indique otra cosa), utilizando perdeuterio dimetil sulfóxido (DMSO-d6) como solvente, a menos que se indique otra cosa; los picos de multiplicidades se indican de este modo: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI; (viii) las proporciones de los solventes se dan en termino de volumen : volumen (v/v); (ix) la espectrometría de masas (MS) (lazo) se registraron en un Micromass Plataform LC equipadas con HP 1100 Detector; a menos que se indique otra cosa, la masa de iones citado es (MH + ); (x) CLEM (cromatografía liquida-espectrometría de masa) se registraron en un sistema que comprende Waters 2790 LC acoplado con un detector de arreglo Waters 996 Photodiode y Micromass ZMD MS, utilizando una columna Phenomenex® Gemini 5u C18 110A 50x2-mm y eluyendo con una velocidad de flujo de 1.1 ml/mín, con 5% (Agua/Acetonitrílo (1:1) + 1% ácido fórmico) y un gradiente creciente de 0-95% de acetonitrílo durante los primeros 4 minutos, el equilibrio (95-0%) siendo agua y donde los tiempos de retención de la CLAR re reportan en minutos en este sistema a menos que se indique otra cosa; a menos que se indique otra cosa, la masa de iones citada es (MH + ); (xi) cuando los cartuchos de separación de fase se indican, entonces se utilizan las columnas ISOLUTE Phase Separator 70 ml, suministrados por Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido; (xii) donde el cartucho SiliCycle es referido, esto significa que contiene un cartucho Ultra Puré Silica Gel de tamaño de partículas de 230-400 mesh, tamaño de poros de 40-63 µm, suministrado por SiliCycle Chemical División, 1200 Ave St-Jean- Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, CANADÁ; (xíií) donde se menciona Isco Companion entonces se utiliza un instrumento de cromatografía Combiflash companion, suministrado por ISOC Inc. Dirección Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504, E.U.A.; (xiv) donde se refiere un microondas, esto significa un Biotage Initiator síxty o un microondas Smith Creator, suministrados por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 10 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, E.U.A.; (xv) donde se indica una centrífuga, esto significa una Genevac EZ-2plus, suministrada por Genevac Limited, The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich, IP1 5AP, Reino Unido; (xvi) las separaciones por CLAR preparativa de fase inversa fueron corridas sobre un equipamiento estándar Gilson TM CLAR, usando una columna 150 x 21.2mm Phenomenex Luna 10 micron C18(2) 100A y un método de elución por gradiente estándar (gradiente entre 5-95% de acetonitrilo con agua como co-solvente y 0.2% de ácido trifluoroacético como modificador, gradiente de 12.5min con un apoyo de 2.5min a 95% de acetonitrilo) se corren sobre el software Unipoint. (xvii) Las siguientes abreviaturas se pueden utilizar más adelante o en el proceso de la sección previa: Et2O éter dietílico DMF dimetílformamida DCM diclorometano MeOH metanol EtOH etanol H2O agua THF tetrahidrofurano DMSO dimetiisulfóxido EtOAc acetato de etilo PS-CDI carbonildiimídazol en soporte polimérico HCl ácido clorhídrico Todos los nombres de los compuestos fueron derivados usando el paquete de programas ACD ÑAME o uno similar.
Ejemplo 1 : 5-[(4-clorobenzoil)amino]-M-(3-fluor-4-morfolin-4' iifenil)-1 ,3,4-5 oxadiazol-2-carboxamida El isotíocianato 4-clorobenzoíl (0.12 g, 0.60 mmol) fue añadido a una suspensión agitada de N-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-2-hidrazino-2-oxoacetamida (Intermediario 5, 0.13 g, 0.50 mmol) en DMF (8 ml), y se agitó a 50°C durante 2 horas. Se agregó PS-CDI (0.85 g, 1.10 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante otras 4 horas. La reacción fue filtrada y la resina lavada con DMF (10 ml). Soluciones de DMF combinadas se concentraron al vacío y el residuo fue triturado con Et2O para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (62 mg, 29%): 1H RMN: 12.60 (1H, s), 11.31 (1H, s), 8.05 (2H, d) 7.74- 7.52 (4H, m) 7.13-7.01 (1H, m) 3.83-3.68 (4H, m) 3.06-2.92 (4H, m); EM MH+ 446.
Ejemplos 2 y 3 Los siguientes ejemplos fueron preparados por el procedimiento general del Ejemplo 1, usando 2-hidrazino-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoacetamída (Intermediario 4) o 2-hidrazino-N-(6-morfolin-4-ilpirídin-3-¡l)-2-oxoacetamida (Intermediario 6).
Ejemplo 4: Acetato de metilo (trans-4-{4-[({5-[(4-cloro benzoil) amin o] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il}carb onil) amino]fenil}cicloh ex i I o) El compuesto del título fue preparado por el procedimiento general del Ejemplo 1, utilizando acetato de metilo [trans-4-(4-({[hidrazino(oxo)acetil]amino)fenil)ciclohexilo] (Intermediario 12): 1H RMN: 10.67 (111, br.s), 8.05 (214, d), 7.69 (211, d), 7.45 (211, d), 7.20 (211, d), 7.10 (111, br.s), 3.60 (311, s), 2.24 (211, d), 1.84-1.68 (611, m), 1.44 (211, m), 1.12 (211, m); EM MH+ 497. Ejemplo 5: Ácido (trans-4-{4-[({5-[(4-clorobenzoil)amino]-1 ,3,4-oxadi azol - 2-i 1} c ar bon i I) amin o] f enil} cid o hexil o) acético El hidróxido de litio (2 mg, 47.6 pmol) se añadió a una solución de acetato de metilo (trans-4-{4-[({5-[(4-clorobenzoil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil)amino] fenil)ciclohexilo) (Ejemplo 4, 12 mg, 24.2 pmol) en MeOH/H2O (1:1) (1 ml). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 5 con HCl 2M. El precipitado resultante fue filtrado y secado bajo alto vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 75%): 1H RMN: 12.48 (1H, br.s), 11.95 (1H, br.s), 11.09 (1H, s), 8.04 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.25 (2H, d), 2.12 (2H, d), 1.87-1.66 (6H, m), 1.45 (2H, m), 1.10 (2H, m); EM MH+ 483. Ejemplo 6: 5-(benzoilami o)-N-(4-morfolin-4-ilf nil)-1 ,3,4-oxadiazol- 2- carboxamida Cloruro de benzoílo (35 µl, 0.3 mmol) fue añadido a una suspensión agitada de tíocianato de potasio (29 mg, 0.3 mmol) en THF (5 ml), y se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión fue entonces añadida a 2-hidrazino-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoacetamida (Intermediario 4, 66 mg, 0.25 mmol) en DMF (5 ml), y agitada a 50°C por otras 2 horas. Se añadió PS-CDI (384 mg, 0.5 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La resina se eliminó por filtración y se lavó con DMF (10 ml), y, a continuación, los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se trituró con Et2O para dar el compuesto del título como un sólido amarillo-marrón (30 mg, 30%): 1H RMN: 12.45 (1H, s), 11.01 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.73-7.64 (3H, m), 7.62-7.54 (2H, m), 6.96 (2H, d), 3.79-3.71 (4H, m), 3.14-3.05 (4H, m); EM MH+ 394.
Ejemplos 7-17 Los siguientes ejemplos fueron preparados por el procedimiento general del Ejemplo 6, utilizando cloruros ácidos disponible comercialmente y, o bien 2-hidrazino-N-(4-morfolin-4-ilfeníl)-2-oxoacetamida (Intermediario 4) o 2-hidrazino-N-(6-morfolin-4-ilpirídin-3-¡l)-2-oxoacetamida (Intermediario 6).
Ejemplos 18-23 Los siguientes ejemplos fueron preparados por el procedimiento general del Ejemplo 6, 5 utilizando cloruros ácidos disponibles comercialmente y N-[4-(4-acetílpiperazín-1-¡l)fenil]-2-hidrazino-2-oxoacetamida (Intermediario 8).
Ejemplo 24: 5-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]ami?¡ >o}-N-(4-mo folin-4-i¡fe il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxa?mi a A una solución agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-2-metilpropiónico (99 mg, 0.5 mmol) en THF (5 ml), se le añadió 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (70 µl, 0.5 mmol), y se continuó la agitación por 1 hora. Tíocianato de potasio (50 mg, 0.515 mmol) fue agregado y la agitación continuó durante 1 hora. La 2-hidrazíno-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoacetam¡da (Intermediario 4, 132 mg, 0.5 mmol) se añadió con DMF (5 ml), y la reacción fue calentada a 60°C durante 2 horas. Se añadió PS-CDI (900 mg, 1.1 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante otras 2 horas. La resina se removió mediante filtración, y se lavó con DMF (10 ml), y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. La goma resultante fue repartida entre acetato de etilo/agua (100 ml), y la capa orgánica se removió, se secó y se concentró al vacío. La espuma resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice gel, eluyendo con MeOH/DCM (0-10%), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (105 mg, 45%): 1H RMN: 11.47 (1H, s), 10.95 (1H, s), 7.64 (211, d), 7.45 (211, d), 7.36 (2H d), 6.94 (2H, d), 3.80-3.68 (4H, m), 3.14-3.04 (4H, m), 1.62 (611, s); EM MH+ 470.
Ejemplos 25-32 Los siguientes ejemplos fueron preparados por el procedimiento general del Ejemplo 24, utilizando ácidos carboxílicos comercíalmente disponibles y, o bien 2-hidrazino-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoacetamida (Intermediario 4) o 2-hidrazino-N-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-2-oxoacetamída (Intermediario 6).
Ejemplos 33-60 Los siguientes ejemplos fueron preparados por el procedimiento general del Ejemplo 24, utilizando ácidos carboxílicos disponibles comercialmente y N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenil]-2-hidrazino-2-oxoacetamida (Intermediario 8). Los ejemplos fueron purificados por CLAR preparativa de fase inversa.
Ejemplo R ?RMN EM MH+ 53 12.04 (IR s). 10.80 (IR s), 502 7.55 (2H. d).7.50 (IR d).7.32 (IR d).7.19 (IR s).7.08 (IR t).6.96 (IR t). 6.87 (2R d). 3.79 (2R s), 3.68 (3H. s).3.51- 3.46 (4H. ni). 3.08-2.96 (4H. ni).1.95 (3H.s) 54 10.81 (IR s), 10.45 (ÍH. s). 505 7.94-7.88 (IR m). 7.84-7.76 (IR ni). 7.61-7.54 <3R ¡. 7.37-7.27 (2H. m).6.87 (2H. t). 4.01 (2 H. s).3.52-3.45 (411. m). 3.07-2.96 Í4R ni).1.95 (3Rs) 55 10.85 (2R b s).8.03-7.91 <2R 491 m).7.59 (2H, d), 7.49-7.36 (3R m). 6.92-6.85 (2H. ni). 3.53- 3.45 Í4H. m). 3.09-2.97 (4R mi.2.00 (3H.s) 56 10.86 (2H, s).7.57 (2H. d).6.89 440 (2H. d).6.66 (IR s).3.52-3.47 (4H. m).3.24 (3H, s), 3.09-2.97 (4R m).1.96 (3H.s) 57 10.86 (2H. s).8.06 (ÍH. br.s). 441 7.92 (1H. d).7.58 (2R d).7.18 (ÍH. t).6.89 (2H, d).3.53-3.46 (4R ni).3.03 (4H. dt), 1.96 (3H. s) 58 10.85 (2R s). 7.8S (ÍH. br.s), 455 7.58 <2H, d), 6.89 (3H. d).3.54- 3.45 (4H. ni). 3.03 (4H. dd). 2.44 (3H.s).1.96 (3Rs) Preparación de los iteriales de Partida Intermediario 1: Acetato de metilo [(4-morfoB n-4-i I 'fenil) ami o] (oxo) Acetato de metilo cloro(oxo) (4.64 ml, 50 mmol) se añadió gota a gota a una solución enfriada en hielo de 4-morfolinoanilina (8.91 g, 50 mmol) y etildiisopropilamina (9.4 ml, 55 mmol) en DCM (125 ml). La reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, y entonces se apagó con H2O (100 ml). La capa orgánica se removió, se secó, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título (11.7 g, 89%): 1H RMN: 10.63 (1H, s), 7.61 (211, d), 6.92 (211, d), 3.88 (311, s), 3.78-3.68 (411, m), 3.15-3.04 (411, m); EM MH+ 265.
Intermediarios 2-3 Los siguientes intermediarios fueron preparados por el procedimiento general del Intermediario 1, utilizando (3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)amina (J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679) y una anilina disponible comercialmente. Para el intermediario 3, se utilizó piridina como base en lugar de etildiisopropilamina.
Intermediario 4: 2-hi razino-M-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoaceta ida El hidrato de hidrazina (1.25 ml, 25 mmol) fue añadido a una suspensión agitada de acetato de metilo [(4-morfolin-4-ilfeníl)amino](oxo) (Intermediario 1, 6.6 g, 25 mmol) en MeOH (150 ml). La reacción se calentó a 75°C durante 2 horas, tiempo durante el cual el precipitado se espesó. Después de enfriado el precipitado, se filtró y se lavó con Et2O (50 ml), y se secó para dar el compuesto del título (6.32 g, 94%): 1H RMN: 10.38 (1H, s), 10.15 (1H, s), 7.69 (2H, d), 6.91 (2H, d), 3.75 (4H, m), 3.08 (4H, m); EM MH+ 265. Intermediarios 5 y 6 Los siguientes intermediarios fueron preparados por el procedimiento general del Intermediario 4, utilizando los intermediarios 2 y 3.
Intermediario 7: Acetato de metilo {[4-(4-acetilpiperazin-1< ii)fenil]amino}(oxo) El Intermediario 7 fue preparado por el procedimiento general del Intermediario 1, utilizando 4-(4-acetilpiperazin-1 -il )ani lina . La trietilamína fue utilizada como base en lugar de etildiisopropilamina: EM MH+ 306. Intermediario 8: N -[4-(4-a cetil piper azi n -1-il) fenil] -2-h id razi o- 2-oxoacet amida El Intermediario 8 fue preparado por el procedimiento general del Intermediario 4, utilizando el Intermediario 7: EM MH + 306. Intermediario 9: Acetato de metilo (trans-4-fenilciclohexilo) 10% de Pd/C (4.52 g) se añadió a una solución de acetato de metilo [trans-4-(4-{[(trífluorometilo) sulfoníl]oxi}fenil)ciclohex¡lo] (preparado como se describe en Solicitud de Patente WO2004/047755) (8.10 g) en MeOH (150 ml). La suspensión resultante se agitó por 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de tierra de diatomea y se concentró al vacío para dar una lechada. Esta se extrajo en EtOAc (300 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada (75 ml) y entonces con solución salina (75 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un aceite (4.72 g): 1H RMN: 7.28-7.11 (5H, m), 3.58 (3H, s), 2.43 (1H + DMSO, m), 2.22 (2H, d), 1.83-1.67 (5H, m), 1.44 (2H, m) , 1 .1 3 (2H , m); EM M H + 233. Intermediario 10: A cetato de metilo [trans-4-(4-aminofenil) ciciohexilo] Una mezcla de 65% de ácido nítrico (3.95 ml), y 95% de ácido sulfúrico (4.97 ml), se añadió gota a gota a una solución agitada de acetato de metilo (trans-4-fenilciclohexilo) (Intermediario 7; 4.71 g) en tetracloruro de carbono (20 ml) a 5°C, y la solución se permitió calentarse a la temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se añadió hielo/agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución salina (50 ml), se secaron, y se concentraron al vacío, para dar un aceite. El aceite fue purificado por cromatografía flash en una columna de sílice de 80 g BiotageTM, utilizando un gradiente de 0-20% EtOAc en hexano como eluyente, para dar el acetato de metilo [trans-4-(4-nitrofenil)ciclohexilo] en forma cruda, el cual fue dísuelto en EtOAc (30 ml). Se añadió 10% de Pd/C (0.40 g) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de tierra de diatomea y se concentró al vacío, para dar un sólido. Este se purificó por cromatografía flash en una columna de sílice de 40 g BiotageTM, utilizando un gradiente de 20-45% EtOAc en hexano como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido (1 .74 g): 1H RMN: 6.83 (2H, d), 6.46 (2H, d), 4.72 (2H, s), 3.59 (3H, s), 2.23 (3H, m), 1 .72 (5H, m), 1 .35 (2H, m), 1 .09 (2H, m); EM: MH+ 248.
Intermediario 11: Acetato de metilo ({4-[trans-4-(2-m@toxi-2 ox e til) cid oh ex i i] f en i 1} amin o) (oxo) El acetato de metilo cloro(oxo) (0.842 ml), se añadió a una solución agitada de acetato de metilo [trans-4-(4-aminofeníl)ciclohexilo] (Intermediario 8; 1.74 g) y piridina (0.689 ml), en DCM (50 ml), a 0°C. Después de completarse la adición, se le permitió a la mezcla calentarse a temperatura ambiente, y agitarse durante 64 horas. La solución fue diluida con DCM (100 ml), lavada con agua (50 ml) y solución salina (50 ml), entonces secada y concentrada al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido (2.267 g): 1H RMN: 7.60 (2H, d), 7.18 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.58-35 (1 H+DMSO, m), 2.21 (2H, d), 1 .75 (5H, m), 1 .43 (2H, m), 1.12 (2H, m); EM (M-H)- 332. Intermediario 12: Acetato de metilo [trans-4-(4- {[h idrazin o (oxo) ace til] a min o} fen il) ciclo h ex i lo] Hßo?. El hidrato de hídrazina (0.361 ml), se añadió a una solución agitada de acetato de metilo ({4-[trans-4-(2-metoxí-2-oxoetil)c¡clohexil]fenil}amino)(oxo) (Intermediario 9, 2260 mg) en EtOH (50 ml). La mezcla se agitó por 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con Et2O, y se secó al vacío durante la noche, para dar el compuesto del título como un sólido (1 .845 g): 1H RMN: 10.44 (1 H, s), 10.20 (1 H, s), 7.70 (2H, d), 7.21 (2H, d), 4.60 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.42 (1 H, m), 1 .79 (5H, m), 1 .45 (2H, m), 1 .1 1 (2H, m); EM MH+ 334.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificación sólida que comprende: un agente activo, en donde el agente activo está en por menos uno de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, una sal de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metíl-propanoico o un ácido 2-[4-(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metil-propano¡co amortiguado, en donde un porcentaje de la forma de dosificación disuelta en una disolución in vitro en un solo pH es de por lo menos 0.9% y menos que o igual a 70% en treinta minutos y es por lo menos 7.0% y menos que o igual a 80% en sesenta minutos y menos que o igual a 90% en noventa minutos. 2. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación sólida, después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno, exhibe un Cmax que no excede 125% de un Cmax de las composiciones farmacéuticas de referencia. 3. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1, en donde el Cmax de la forma de dosificación sólida después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno es por lo menos 80% del Cmax de la composición farmacéutica de referencia después de la administración de la composición farmacéutica de referencia. 4. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1, en donde un AUC de la forma de dosificación sólida después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno es por lo menos 65% de un AUC de la composición farmacéutica de referencia. 5. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1, en donde el AUC de la forma de dosificación sólida después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno es por lo menos 125% del AUC de la composición farmacéutica de referencia. 6. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación sólida no exhibe un efecto alimenticio cuando se administra a un paciente en necesidad del tratamiento del mismo. 7. Una forma de dosificación sólida que comprende: un agente activo, en donde el agente activo está en por lo menos uno de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propano¡co, sal de ácido 2-[4-(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metil-propanoico o un ácido 2- [4 -(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metíl-propanoico amortiguado, en donde el porcentaje de una forma de dosificación disuelta en una disolución in vitro en un solo pH a 0.5 horas es de por lo menos 15.0% y es de menos de 57.0% y a una hora es de por lo menos 40.0% y de menos de 70.0%, y además en donde la disolución de la forma de dosificación sólida sigue una raíz cuadrada del perfil de tiempo. 8. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 7, en donde la forma de dosificación sólida, después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno, exhibe un Cmax que no excede 125% de un Cmax de la composición farmacéutica de referencia. 9. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 7, en donde el Cmax de la forma de dosificación sólida después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno es por lo menos 80% del Cmax de la composición farmacéutica de referencia después de la administración de la composición farmacéutica de referencia. 10. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 7, en donde un AUC de la forma de dosificación sólida después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno es por lo menos 65% de un AUC de la composición farmacéutica de referencia. 11. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 7, en donde el AUC de la forma de dosificación sólida después de la administración a un sujeto humano bajo condiciones de ayuno es por lo menos 125% del AUC de la composición farmacéutica de referencia. 12. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 7, en donde la forma de dosificación sólida no exhibe un efecto alimenticio cuando se administrar a un paciente en la necesidad del tratamiento del mismo. 13. Una formulación oral de liberación modificada que comprende un agente activo, en donde el agente activo es por lo menos uno de una sal de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenox¡]-2-metil-propanoico seleccionada del grupo que consiste de: colina, etanolamina, díetanolamina, diciclohexilamina, trometamina, lisien, piperazina, y calcio. 14. La formulación de la reivindicación 13, en donde la sal de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico es colina. 15. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende por lo menos un mecanismo de control de velocidad. 16. La formulación de la reivindicación 13, que adicíonalmente comprende por lo menos una capa entérica. 17. La formulación de la reivindicación 15, en donde por lo menos un mecanismo de control de velocidad es un agente hídrofílico, agente hidrofóbíco o combinaciones de los mismos. 18. La formulación de la reivindicación 17, en donde el agente hidrofílico es una celulosa, óxido de polietilenglicol, polietileno, goma de xantano, alginatos, polivinilpirrolidona, almidón, homopolímeros o copolímeros retículados de ácido acrílico. 19. La formulación de la reivindicación 16, en donde la capa entérica es una o más copolímeros de ácido metacrílíco, ftalato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de hídroxipropilmetilcelulosa, succínato de acetato de hidroxípropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polívinilo, trimelítato de acetato de celulosa, carboximetíletilcelulosa o goma laca. 20. La formulación de las reivindicaciones 13, 14, 15 ó 16, que adicíonalmente comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. La formulación de la reivindicación 13, en donde por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un relleno, aglutinante, lubricante, deslizante, agente mejorador de solubilidad, agente de suspensión, dulcificante y/o agente saborizante, conservador, amortiguador, agente humectante, agente desintegrante, agente efervescente, tensíoactivo, humectante, solvente o combinaciones de de los mismos. 22. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende un agente anti-hípertensión. 23. La formulación de la reivindicación 22, en donde el agente anti-hípertensión es amlodipina, benazepril, benidipina, candesartan, captopríl, carvedilol, darodipina, dilitazem, díazóxido, doxazosína, enalapril, epleronona, eprosartan, felodípina, fenoldopam, fosinopril, guanabenz, iloprost, irbesartan, isradipina, lercardinipina, lisinopril, losartan, minoxidíl, nebivolol, nicardipina, nifedípina, nímodipina, nisoldipina, omapatrilat, fenoxibenzarnina, prazosin, quinapril, reserpina, semotiadil, sitaxsentan, terazosin, telmisartan, labetolol, valsarían, tríamtereno, metoprolol, metildopa, ramipríl, olmesartan, timolol, verapamil, clonidina, nadolol, bendrometíazída, torsemida, hidroclorotiazida, espironolactona, perindopríl, hidralazína, betaxolol, pentbutolol, acebutolol, etenolol, bisoprolol, nadolol, pentbutol, pindolol, propanolol, timolol, ¡ndapamida, trandolopril, amilorida, moexipríl, metolozona, o valsarían. 24. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende un agente antidiabético. 25. La formulación de la reivindicación 24, en donde el agente antidiabético es acarbosa, insulina oral, acetohexamida, clorpropamida, ciglitazona, farglitazar, glibenclamida, gliclazida, glipízida, glucagon, gliburida, glirnepirida, miglítol, pioglitazona, nateglinída, pimagedína, repaglinída, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, triarnpterina o troglitazona. 26. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende un agente de pérdida de peso. 27. La formulación de la reivindicación 26, en donde el agente de pérdida de peso es fentermina, fendímetrazina, benzfetamína, dietilpropíon, sibutramína, orlistat o rimonabant. 28. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende un agente antirretrovíral. 29. La formulación de la reivindicación 28, en donde el agente antirretroviral es amprenavir, típrinavír, lamivudina, indinavir, emtricitabina, abacavir, enfuvírtida, saquinavir, lopinavir, ritonavir, fosamprenavir, mesilato de delaviradina, zidovudina, atazanavir, efavirenz, tenofivir, emtricitabina, didanosina, nelfinavir, nevirapina, o stavudina. 30. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende un agente anti-plaqueta. 31. La formulación de la reivindicación 30, en donde el agente de anti-plaqueta es aspirina, cilostazol, o pentoxifílina. 32. La formulación de la reivindicación 13, que adicionalmente comprende una vitamina, un mineral o una combinación de una vitamina y un mineral. 33. La formulación de la reivindicación 32, en donde la vitamina o mineral es ácido fólico, calcio o hierro. 34. La formulación de la reivindicación 13, en donde la formulación no exhibe un efecto alimenticio cuando se administra a un paciente en la necesidad del tratamiento del mismo.
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