MX2007010431A - Proceso para purificar tadalafil. - Google Patents
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Abstract
La invencion se dirige a un metodo para purificar tadalafil mediante cristalizacion de tadalafil desde una solucion de tadalafil crudo en un solvente de cristalizacion adecuado.
Description
PROCESO PARA PURIFICAR TADALAFIL
Campo de la invención La invención se dirige a procesos para purificar tadalafil mediante cristalización. Antecedentes de la invención Tadalafil, (6R-trans) -6 (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3 , 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-meti1-piperazin [1 ' , 2 ' : 1 , 6]pirido [3 , 4-b] indol-1, 4-diona, con la fórmula estructural que se muestra a continuación, es un polvo blanco cristalino. (CAS#171596-29-5) . Tadalafil es un inhibidor potente y selectivo de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) -enzima fosfodiesterasa específica, PDE5. La inhibición de PDE5 aumenta la cantidad de cGMP, dando como resultado una relajación del músculo liso y un aumento en el flujo sanguíneo. El tadalafil además se utiliza actualmente en el tratamiento de disfunción eréctil masculina y se encuentra comercialmente disponible como CIALIS®.
Tadalafil
La patente de Estados Unidos de Norteamérica No 5.859.006 describe la síntesis de tadalafil vía ciclización de TDCL (a saber, cis-metil 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-cloroacetil-l- (3 , 4-metilendioxifenil ) -9H-pirido [3 , 4-b] indol-3-carboxilato) utilizando metilamina mediante purificación por cromatografía "flash", seguido por subsiguiente cristalización desde metanol. El tadalafil crudo comúnmente reguiere otros pasos adicionales de purificación, como por ejemplo, extracciones múltiples, cristalización y/o cromatografía flash, para extraer las impurezas presentes en el compuesto luego de que se completa la síntesis. Dichos procesos de purificación aumentan el costo de producción del tadalafil. Además, cuando se repite el proceso de E.E. U.U. '006, aproximadamente 250 volúmenes de metanol se necesitan para el paso de cristalización.
Se desean métodos económicos y simples para purificar tadalafil crudo para así permitir la preparación de tadalafil de una manera económicamente eficiente.
Extracto de la invención La presente invención proporciona un proceso para la purificación de tadalafil que incluye el paso de cristalización de tadalafil crudo desde una solución de tadalafil en un solvente seleccionado
del grupo formado por alcoholes alifáticos C2-C6 y mezclas de cetonas y nitrilos con un solvente hidroxílico.
El tadalafil obtenido por este proceso se encuentra libre de contaminantes y preferentemente tiene un ensayo de 100% p/p según lo medido por HPLC .
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona un proceso para purificar tadalafil que incluye el paso de cristalizar tadalafil utilizando un solvente de cristalización adecuado. Este proceso comprende proporcionar una solución de tadalafil crudo en un solvente de cristalización adecuado, y cristalizar tadalafil purificado desde la solución.
El proceso de la presente invención realiza una purificación del tadalafil crudo. En particular, el nivel de metil amina, como base libre o como el hidrocloruro, se reduce. Por ejemplo, cuando el nivel de metil amina en tadalafil crudo es aproximadamente 2% a 10%, el nivel de metil amina como base libre o hidrocloruro, en el tadalafil obtenido con el método de la presente invención será de aproximadamente 20 ppm a 300 ppm, según puede determinar cualquier experto en el arte utilizando métodos convencionales de análisis .
El proceso de la invención incluye el paso de cristalizar tadalafil crudo desde aproximadamente 15 a 100 volúmenes de un solvente de cristalización adecuado (a saber, 250 mL de solvente de cristalización por 1 gramo de material inicial de tadalafil.
"Tadalafil crudo" se refiere al tadalafil que se utiliza como material inicial en el proceso de la invención. Tadalafil crudo comúnmente contiene aproximadamente 10% de impurezas, en particular metil amina o su sal de hidrocloruro. El tadalafil crudo puede obtenerse mediante cualquier fuente o proceso conocido en el arte, por ejemplo, el tadalafil puede obtenerse mediante el proceso revelado en la Patente de Estados Unidos de Norteamérica No 5.859.006 o los procesos revelados en la solicitud de Estados Unidos de Norteamérica No 60/656.664. La solicitud No 60/656.664 revela la preparación de tadalafil en un mínimo de pasos del proceso mediante la reacción del intermedio TDCL con metilamina bajo condiciones de reacción particulares.
Como se utiliza en la presente, los términos "tadalafil puro" y "tadalafil purificados" se refieren a tadalafil que tiene aproximadamente 0,5% por área por HPLC de impurezas o menos.
Preferentemente, el tadalafil obtenido mediante el proceso de purificación de la invención tiene aproximadamente 0,2% o menos de impurezas por HPLC .
Como se utiliza en la presente, el término "libre de contaminantes", en referencia al tadalafil, se refiere al tadalafil que tiene un ensayo de al menos aproximadamente 99,5% p/p. Como tal, el tadalafil que está libre de contaminantes no contiene impurezas orgánicas ni inorgánicas .
Como se utiliza en la presente, "solvente de cristalización adecuado" se refiere a un solvente en el cual el tadalafil crudo es soluble hasta aproximadamente 1 gramo en 100 mL. Los solventes de cristalización preferidos eficaces en el método de la invención incluyen alcoholes alifáticos y mezclas de al menos una cetona o nitrilo con un solvente hidroxílico.
Preferentemente, el solvente de cristalización se selecciona del grupo formado por: alcoholes alifáticos C2-C6 y mezclas de cetonas o nitrilos con un solvente hidroxílico. Más preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por: butanol, una mezcla de acetona y metanol, y mezclas de acetona o acetonitrilo con agua. Más preferentemente, el solvente es una mezcla de agua y acetona.
Cuando el solvente es una mezcla de acetona y agua, el tadalafil Forma I, según se analizó mediante XRD, se obtiene mediante el proceso de purificación. La Forma I se describe en la Solicitud de Estados Unidos de Norteamérica No 11/265.880, y se caracteriza por un modelo de difracción de rayos X con reflexiones características en aproximadamente 7,3, 10,6, 12,6, 14,6, 18,5, 21,8 y 24,3 ±0,2°2T.
Como se utiliza en la presente, el término "cetona" se refiere a un compuesto orgánico miscible en agua que tiene la fórmula general R?(CO)R2, caracterizada porque cada R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono aproximadamente. Las cetonas preferidas para el uso en el proceso de la presente invención son acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona. La cetona preferida es acetona.
Como se utiliza en la presente, el término "nitrilo" se refiere a un compuesto orgánico que tiene un grupo funcional -CN. Se prefieren los nitrilos alifáticos. El nitrilo que particularmente se prefiere para el uso en el proceso de la invención es el acetonitrilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoholes alifáticos" se refiere a alcoholes alifáticos que tienen la fórmula general Cn(H )n+?OH, caracterizado porque n es aproximadamente 2 a 6. Los alcoholes alifáticos preferidos para el uso en la práctica de la esta y otras incorporaciones de la presente invención son etanol, 1-propanol, isopropanol y n-butanol . n-butanol es el alcohol alifático preferido.
Como se utiliza en la presente, el término "solvente hidroxílico" se refiere a compuestos, líquidos a temperatura ambiente, que tienen la fórmula R-OH, caracterizado porque R es H o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene aproximadamente 3 átomos de carbono. El agua y el metanol son solventes hidroxílieos eficaces en la práctica de la invención.
La cantidad de solvente de cristalización utilizada en el proceso de la invención es una cantidad suficiente para sustancialmente disolver la cantidad de tadalafil como material inicial. Por "disolver sustancialmente" se entiende que al menos 50% del tadalafil como material inicial se disuelve en la solución a aproximadamente 25°C a 28°C. La cantidad del solvente de recristalización utilizada en el proceso de recristalización de la presente invención depende de, entre otras cosas, la escala de la reacción y la solubilidad del tadalafil crudo en el
solvente orgánico particular. Comúnmente, aproximadamente 15 a 100 volúmenes de solvente de recristalización por gramo de tadalafil se utilizan en el proceso de la invención. Preferentemente, la cantidad del solvente de recristalización es de aproximadamente 20 a 70 volúmenes por gramo de tadalafil crudo .
El proceso de la invención incluye el paso de proporcionar una solución de tadalafil crudo en un solvente de cristalización. En una incorporación, la solución se proporciona mediante la combinación de tadalafil crudo con una cantidad deseada de solvente de cristalización, y, preferentemente, calentando la combinación para obtener una solución de tadalafil crudo en un solvente de cristalización adecuado. La solución se calienta preferentemente durante un tiempo suficiente para obtener una solución clara. El tiempo requerido para obtener una solución clara es comúnmente de 30 minutos a seis horas aproximadamente, y preferentemente de una hora a tres horas aproximadamente.
La solución se calienta a una temperatura de aproximadamente 25°C a 140°C, y preferentemente se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C a 125°C. Mas preferentemente, la solución se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C a 95°C. Se puede calentar la solución con una presión de aproximadamente 1
atmósfera (760 mmHG) a 6 atmósferas aproximadamente. La solución preferentemente se revuelve durante el calentamiento. Opcionalmente, el volumen de la solución se puede reducir mediante destilación.
La cristalización del tadalafil purificado desde la solución puede lograrse mediante cualquier medio conocido en el arte, incluyendo precipitación y destilación. Preferentemente, la solución de tadalafil y el solvente de cristalización se enfrían a una temperatura ambiente de aproximadamente -20°C a 90°C para inducir cristalización de tadalafil purificado. Más preferentemente, la solución se enfría a una temperatura de aproximadamente 10°C a 3Q°C. El enfriamiento de la solución puede realizarse continuamente, en un paso, o puede realizarse en mas de un paso. Por ejemplo, la solución puede enfriarse a una temperatura y subsecuentemente enfriarse a una segunda temperatura .
La cristalización de tadalafil desde la solución puede incluir el paso de sembrar la solución. El sembrado se realiza preferentemente durante el enfriamiento de la solución. EL sembrado puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte, como por ejemplo agregando un cristal a una solución o
rayando el lateral de un reactor de vidrio que contiene la solución de tadalafil.
El proceso de la invención opcionalmente comprende los pasos de filtrar y lavar la solución luego de la cristalización de tadalafil purificado. El tadalafil purificado puede lavarse hasta con un volumen de agua, metanol, acetona, o butanol.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas incorporaciones referidas, otras incorporaciones serán evidentes para los expertos en el arte considerando la memoria descriptiva. La invención además se define por referencia de los siguientes ejemplos no restrictivos que describen en detalle el proceso de la invención en ciertas incorporaciones de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1: cristalización de tadalafil en n-butanol Se combina tadalafil crudo (30 g de base seca) y butanol (2400 mL) para formar una solución de tadalafil crudo en un reactor de 3 litros equipado con un mezclador mecánico, un condensador y un termómetro. La solución se calienta a 125°C y se revuelve a un promedio de 100 rpm durante aproximadamente una hora para obtener una solución clara. La solución se enfría a
90°C y se realiza el sembrado. La mezcla se revuelve a aproximadamente 90°C durante una hora y luego se enfría a 10°C durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se revuelve a aproximadamente 10°C durante otras tres horas, se filtra al vacío, y se lava con butanol (180 mL) . Se obtuvo cristales de tadalafil húmedos (28,9 g, 99,5% por ensayo HPLC).
Ejemplo 2: cristalización de tadalafil en acetona/ metanol Se combina tadalafil crudo (20 g de base seca) acetona (600 mL) y metanol (120 mL) para formar una solución de tadalafil crudo en un reactor de un litro equipado con un mezclador mecánico, un condensador y un termómetro. La solución se calienta a 50°C y se revuelve a un promedio de 100 rpm durante aproximadamente una hora para obtener una solución clara. La solución luego se filtra y se enfría a 20°C y se realiza el sembrado. La mezcla se revuelve a aproximadamente 20°C durante una hora y luego se enfría a 0°C durante aproximadamente tres horas. La mezcla se revuelve a aproximadamente 0°C durante una hora mas y luego se filtra al vacío, y se lava con metanol (120 mL) . Se obtuvo cristales de tadalafil húmedos (12,4 g, 100% por ensayo HPLC) .
Ejemplo 3: cristalización de tadalafil en acetona/ agua
Se combina tadalafil crudo (30 g de base seca) acetona (900 mL) y agua (90 mL) para formar una solución de tadalafil crudo en un reactor de un litro equipado con un mezclador mecánico, un condensador y un termómetro. La solución se calienta a 30°C y se revuelve a un promedio de 200 rpm durante aproximadamente una hora para obtener una solución clara. La solución luego se enfría a 12°C aproximadamente y se realiza el sembrado. La mezcla se revuelve a aproximadamente 12°C durante una hora y luego se enfría a -10°C durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se revuelve a aproximadamente -10°C durante 6 horas mas y luego se filtra al vacío, y se lava con metanol (120 mL) . Se obtuvo cristales de tadalafil húmedos (22,35 g, 99,7% por ensayo HPLC). De acuerdo con los análisis XRD del material obtenido, se obtuvo tadalafil Forma I.
Ejemplo 4: cristalización de tadalafil en acetonitrilo/ agua
Se combina tadalafil crudo (35 g de base seca) acetonitrilo
(680,5 mL) y agua (160 mL) para formar una solución de tadalafil crudo en un reactor de un litro equipado con un mezclador mecánico, un condensador y un termómetro. La solución se calienta a 85°C aproximadamente y se revuelve a un promedio de 150 rpm
durante aproximadamente una hora hasta que se obtiene una solución clara y comienza la destilación. La destilación continúa hasta que la mitad del volumen de la solución permanece. La temperatura de la solución es de 77°C. La mezcla se revuelve a esta temperatura durante dos horas mas. La solución se enfría a 10°C aproximadamente durante aproximadamente tres horas y luego se revuelve a esta temperatura durante 13 horas mas . La solución luego se filtra al vacío, y se lava con acetonitrilo (170 mL) y agua (40 mL) para obtener cristales de tadalafil húmedos (21,45 g, 99,9% por ensayo HPLC).
Claims (17)
1. Un proceso para purificar tadalafil que comprende los siguientes pasos: a) proporcionar una solución de tadalafil crudo en un solvente seleccionado del grupo formado por alcoholes alifáticos C2-C6 y mezclas de cetonas o nitrilos con un solvente hidroxílico; y b) cristalizar tadalafil purificado desde la solución.
2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo formado por: butanol, una mezcla de acetona y metanol, y mezclas de acetona o acetonitrilo con agua.
3. El proceso de la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente es una mezcla de acetona y agua.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1,2 ó 3 caracterizado porque la solución contiene aproximadamente 15 a 100 volúmenes de solvente por gramo de tadalafil crudo.
5. El proceso de la reivindicación 4, caracterizado porque la solución contiene aproximadamente 20 a 70 volúmenes de solvente por gramo de tadalafil crudo.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 caracterizado porque la solución se calienta a una temperatura de aproximadamente 25°C a 140°C antes de la cristalización de tadalafil .
7. El proceso de la reivindicación 6, caracterizado porque la solución se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C a 125°C.
8. El proceso de la reivindicación 7, caracterizado porque la solución se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C a 95°C.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8 caracterizado porque la cristalización del paso b) se realiza enfriando la solución a una temperatura de aproximadamente -20°C a 45°C.
10. El proceso de la reivindicación 9, caracterizado porque la cristalización del paso b) se realiza enfriando la solución a una temperatura de aproximadamente 10°C a 35°C.
11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 10 que comprende sembrar la solución.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 9 u 11 caracterizado porque el tadalafil purificado contiene aproximadamente 0,5% por área por HPLC de impurezas o menos.
13. El proceso de la reivindicación 12, caracterizado porque el tadalafil purificado contiene aproximadamente 0,2% por área por HPLC de impurezas o menos .
14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 9 u 11 caracterizado porque el tadalafil purificado tiene un ensayo de al menos 99,5% p/p aproximadamente.
15. El proceso de la reivindicación 14, caracterizado porque el tadalafil purificado tiene un ensayo de al menos 100% p/p aproximadamente .
16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 9 u 11, caracterizado porque el tadalafil purificado contiene aproximadamente 20 ppm a 300 ppm de metil amina.
17. El tadalafil contiene aproximadamente 20 ppm a 300 ppm de metil amina.
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