KR101828241B1

KR101828241B1 - 항염용 조성물

Info

Publication number: KR101828241B1
Application number: KR1020170010241A
Authority: KR
Inventors: 박지연; 김민희; 박부만; 유경숙; 김성우; 신혜성
Original assignee: (주)네오팜
Priority date: 2016-10-17
Filing date: 2017-01-23
Publication date: 2018-02-13
Also published as: US20190262287A1; CN109843277A; US11285119B2; CN109843277B; WO2018074727A1

Abstract

본 발명은 항염용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 우수한 피부 안정성으로 인체에 무해할 뿐 아니라 염증성 피부질환 관련 매개 인자의 발현을 조절함으로써, 우수한 항염 효과를 나타내어 항염용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

항염용 조성물{COMPOSITION FOR ANTI-INFLAMMATORY}

본 발명은 항염용 조성물에 관한 것으로, 상세하게 염증성 피부질환 관련 매개 인자의 발현을 조절함으로써 항염 효과를 가지는 항염용 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.

염증은 외부의 생물학적인 원인(세균, 바이러스, 기생충), 물리학적인 원인(기계적인 자극, 열, 방사선, 전기), 화학적인 원인 등으로 인한 세포손상으로 히스타민 및 키닌 등이 방출되어 혈관확장, 모세혈관 투과성 증가 및 염증부위로 대식세포의 집결이 일어나고, 이에 따라서 감염부위의 혈류량 증가, 부종, 면역세포 및 항체 이동, 통증, 발열 등에 의해 생체 조직이 손상되는 것을 막기 위한 생체의 방어 반응 중 하나이다.

염증성 피부 질환은 일반적으로 습진성 피부염을 말한다. 습진(eczema)이란 급성기에는 가려움을 동반하는 수포(vesicle, 작은 물집), 홍반(erythema, 피부의 적색 변화), 부종 등이 나타나고, 만성기에는 부종과 수포는 감소되는 반면에 태선화(lichniscation, 건조하고 딱딱해진 피부로 인해서 피부에 정상적으로 존재하는 손금 등의 선이 더 뚜렷해지는 것), 인설(scale), 피부색의 변화 등이 형성되는 피부질환을 이른다. 이러한 습진성 피부염에는 접촉성 피부염(contact dermatitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis) 등의 예가 있다.

상술한 바와 같이 피부에서의 염증반응(inflammatory response)은 물리적 자극이나 화학 물질, 세균 등에 의해 피부손상이 유발될 때 이를 방어하기 위한 작용으로서 시작되며, 다양한 면역세포와 염증 유도 사이토카인이 관여한다. 상기 사이토카인의 대표적인 일예로는 인터루킨, 증식 인자, 케모카인, 종양괴사 인자 및 인터페론 등을 들 수 있으며, 구체적인 일예로는 인슐린, IGF(인슐린 양성장 인자)-I, IGF-II, EGF(표피 성장 인자), TGF(트랜스포밍 성장 인자)-α, TGF-β1, TGF-β2, FGF(섬유아세포 성장 인자)-1, FGF-2, FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, FGF-7, FGF-8, FGF-9, FGF-10, FGF-11, FGF-12, FGF-13, FGF-14, FGF-15, FGF-16, FGF-17, FGF-18, FGF-19, VEGF(혈관 내피 세포 증식 인자)-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, NGF(신경 성장 인자), IL(인터루킨)-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극 인자), G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자), M-CSF(대식세포 콜로니 자극 인자), SCF(간세포 인자), FL(flt-3 리간드), 안디오포에틴, EPO(에리스로포에틴), TPO(트론보포에틴), OSM(온코스타틴엠), LIF(백혈병 억제 인자), 액티빈, 인히빈, BMP(뼈형성 단백질), PDGF(혈소판 유래 증식 인자), HGF(간세포 성장 인자), TNF(종양괴사 인자)-α, TNF-β, Fas-L(Fas 리간드), CD40 리간드, MIP(대식세포 염증 단백), MCP(단구 화학 유도 단백), IFN(인터페론)α, IFNβ, IFNγ, GDNF(그리어 세포 유래 신경 영양 인자), 및 안디오텐신 등을 들 수 있다.

현재 염증성 피부질환의 예방 및 치료를 위해, 이부프로펜과 같은 합성의약제제, 항히스타민제, 스테로이드, 코티손, 면역억제제, 면역 항진제 등이 사용되고 있으나 치료효과가 일시적이거나 단순 증상완화, 과민반응, 면역체계 악화 등의 부작용이 많이 있고 염증의 근본적인 치료에는 한계를 가졌다. 또한, 특허문헌 1 내지 4 에는 천연 추출물을 이용한 항염 기능을 가지는 화장료 조성물을 개발하기 위한 다양한 시도가 개시되어 있으나 이에 의한 또 다른 피부자극 또는 변색 등의 이유로 그 사용량이 제한되거나 물에 대한 용해도가 좋지 않아 실제 제품 적용시 용도의 제한으로 인하여 실질적인 효과를 거두기 어려웠다.

이에, 본 출원인은 염증성 피부질환 관련 매개 인자인 염증 유도 사이토카인의 활성 억제 정도에 대한 연구를 심화한 결과, 특정 알코올 또는 아미노산으로부터 유도된 화합물이 세포독성, 알러지 유발 가능성 등이 없어 피부에 안전할 뿐만 아니라, 염증 유도 사이토카인(특히, IL-8 및 IL-17)의 생성 억제에 효과적으로 작용함을 발견하여, 이를 포함하는 항염 조성물을 제공하고자 본 발명을 완성하였다.

(특허문헌1)한국등록특허제0563548호 (특허문헌2)한국등록특허제0697319호 (특허문헌3)한국등록특허제1309172호 (특허문헌4)한국특허등록제1141802호

본 발명의 목적은 피부 부작용을 유발하지 않으며, 피부 염증을 효과적으로 억제함과 동시에 우수한 피부 세포 재생 효과를 가지는 항염용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염용 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 1에서,

R₁는 수소, (C1~C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, (C1~C30)알콕시 또는 히드록시(C1~C30)알킬이고;

R₂는 (C1~C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, (C1~C30)알콕시 또는 히드록시(C1~C30)알킬이고;

R₃는

또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노산기이며, 상기 R₁₁은 히드록시(C1~C30)알킬이다.]

본 발명의 일 양태에 따른 항염용 조성물은 유효성분인 상기 화합물을 포함하여, 사이토카인의 조절 및 염증 매개분자의 발현 억제에 의해 자극과 염증을 조절할 수 있다. 상세하게, 본 발명에 따른 항염용 조성물은 특히 IL-8(interleukin-8), IL-17(interleukin-17) 등의 염증 유도 사이토카인에 대한 억제능이 탁월하다.

즉, 본 발명의 일 양태에 따른 항염용 조성물은 대식구 또는 호중구와 같은 염증세포의 활성을 억제하는 조절 T 세포(Treg)의 분포를 증가시켜 염증 발현을 효과적으로 억제함으로써, 우수한 항염 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하여 약학 조성물 또는 화장료 조성물로 제형화될 수 있으며, 상기 조성물은염증성 피부질환, 특히 아토피성 피부염 및/또는 알러지성 피부염에 대한 개선 효과가 탁월하다.

본 발명에 따르면, 사이토카인의 조절을 억제함으로써, 염증 반응을 효과적으로 방지하여 염증성 피부질환, 특히 아토피성 피부염이나 알러지성 피부염 등에 대한 우수한 항염 효과를 나타낼 수 있다.

또한 본 발명에 따른 유효성분을 포함하는 항염용 조성물은 세포독성 및 피부 부작용이 없어 다양한 제형의 화장료 및 약학 조성물로 안전하게 적용할 수 있다.

도 1은 일반피부모델(control)과 비교하여 아토피피부염 유발 피부모델(AD)에서 IL-8 및 IL-17A가 증가함을 확인하였으며, 아토피피부염 유발 피부모델에 본 발명에 따른 항염용 조성물을 처치하였을 때 일반피부모델에서와 유사하게 IL-8, IL-17A 발현이 감소함을 면역조직화학을 통하여 확인한 결과이다.
도 2은 도 1에서 얻은 면역조직화학 결과를 정량화한 그래프를 도시한 것이다.

본 발명에 따른 항염용 조성물에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "염증"은 세포나 조직이 어떠한 원인에 의해 손상을 받으면 그 반응을 최소화하고 손상된 부위를 원상으로 회복시키려는 일련의 방어 목적으로 나타나는 현상을 의미하는 것으로, 신경, 혈관, 임파관, 체액 반응, 세포 반응을 일으켜 결과적으로 통증, 부종, 발적, 발열 등을 일으켜 기능장애를 유발하는 것을 통칭한다. 상기 염증으로 인한 염증성 피부질환은 아토피성 피부염, 건선, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 전신성 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 염증성 근병변, 나병, 세자리 증후군으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 두드러기(urticaria), 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지 등의 알러지성 피부염 또한 동일 범주에 속한다.

본 발명에서 사용되는 용어, “IL-8” 및 “IL-17”은 염증 유도 사이토카인의 일예 중 하나로 염증 반응에 의해 발현이 지속적으로 증가하여, 이를 억제시키는 것은 염증을 완화하는 데 매우 중요하다. 이때, 본 발명에서 상기 IL-17은 IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E 및 IL-17F 등에서 선택되는 것일 수 있다. 특히, 이 중에서도 본 발명에 따른 항염용 조성물은 T 세포의 분포를 증가시킴을 물론이거니와 IL-17A에 대한 억제능이 탁월하여, 본 발명에서 사용되는 용어 “IL-17”은 IL-17A이 우선된다.

본 발명에서 사용되는 용어, "도포"는 임의의 적절한 방법으로 개체의 피부에 본 발명에 따른 조성물을 접촉시키는 것을 의미하며, 이를 통해 해당 조성물을 피부 내부로 흡수시키는 것을 목적으로 한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 본 발명에 따른 조성물의 도포로 염증 상태가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.

본 출원인은 염증성 피부질환 관련 매개 인자인 염증 유도 사이토카인의 활성 억제 정도에 대한 연구를 심화한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 염증 유도 사이토카인인 인터루킨-8과 인터루킨-17A의 생산을 효과적으로 억제함을 확인하였다.

즉, 본 발명에 따르면 염증성 피부질환 관련 매개 인자의 생산을 억제함으로써, 우수한 항염 효과의 구현이 가능하다.

[화학식 1]

[화학식 1에서,

R₃는

본 발명에 기재된 「알킬」, 「알콕시」 및 그 외 「알킬」부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 알킬, 알콕시 및 히드록시알킬은 직쇄 형태의 탄소수 1 내지 7을 가지는 것 또는 상기 탄소수에 직쇄 형태를 가지는 것이 우선되나 탄소수 8 내지 30을 가지는 것 또한 본 발명의 일 양태임은 물론이다.

또한, 본 발명에 기재된 「알케닐」은 이중결합을 하나이상 포함하는 직쇄 또는 분쇄 형태의 탄화수소로 일례로 에테닐, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 기재된「알키닐」은 삼중결합을 하나이상 포함하는 직쇄 또는 분쇄 형태의 탄화수소로, 일예로 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

또한 본 발명의 일 양태에 따른 조성물은 상기 화합물을 유효성분으로 함유함으로써, 피부 지질 생합성을 촉진할 수 있다. 상세하게 본 발명에 따르면 피부 각질형성 세포의 분화를 촉진하여, 피부 장벽 기능을 회복시키며, 피부의 당김, 거칠음을 해소하는데 효과를 나타낸다.

즉, 본 발명의 일 양태에 따른 조성물은 항염용 조성물로 우선되나 피부 보습용, 피부 각질형성세포 분화 촉진용 및/또는 피부 장벽 기능 회복용 조성물로써도 유용하게 활용될 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 화합물은 매우 안정한 물질로 제형 발에 용이하고, 특히 아토피성 피부염이나 알러지성 피부염 등에 효과적인 항염 효과를 나타내는 측면에서, 바람직하게 R₁은 직쇄 형태를 가지는 (C1~C20)알킬, (C1~C20)알콕시 또는 히드록시(C1~C20)알킬일 수 있다.

또한, 본 발명의 일 양태에 따른 항염용 조성물에 있어서, 상기 화합물은 용해도 및 용매와의 상용성이 우수한 측면에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸인 것일 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 항염용 조성물에 있어서, 상기 화합물은 용해도 및 용매와의 상용성이 우수하고, 생체에 안전할 뿐 아니라 항염 효과가 우수한 측면에서 바람직하게는 상기 화합물의 R₃는 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있다.

[상기 구조에서,

R₂₁ 및 R₂₂는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1~C7)알킬이다]

본 발명의 일 양태에 따른 항염용 조성물에 있어서, 상기 화합물의 R₂₁ 및 R₂₂는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 프로필에서 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 화합물은 매우 안정한 물질로 제형 발에 용이하고, 특히 아토피성 피부염이나 알러지성 피부염 등에 효과적인 항염 효과를 나타내는 측면에서, 보다 바람직하게는 상기 화합물의 R₃는 분쇄 형태의 히드록시(C3~C4)알킬일 수 있으며, 보다 바람직한 일예로는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

[화학식 2]

[화학식 2에서,

R₁는 수소, (C1~C7)알킬 또는 히드록시(C1~C7)알킬이고,

R₂는 (C1~C7)알킬 또는 히드록시(C1~C7)알킬이다.]

또한, 본 출원인은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염용 조성물은 화장료 조성물, 약학 조성물 등으로 제형화 될 수 있으며, 사이토카인의 활성 억제, 피부 안전성, 제형화시의 용이성 등의 요건에 따라 적절하게 함량 범위가 조절될 수 있다. 상기 화장료 조성물 및/또는 약학 조성물에 있어서, 상기 유효성분의 함량 범위는 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 30.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20.0 중량%로 포함될 수 있다.

이하, 본 발명의 일 양태에 따른 항염용 화장료 조성물에 대하여 구체적으로 살펴본다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 통상적으로 사용되는 적절한 첨가제를 포함하여 제조될 수 있다. 이때, 상기 첨가제의 일예로는 정제수, 안정화제, 유화제, 점증제, 보습제, 액정 막강화제, pH 조절제, 항균제, 수용성 고분자, 피막제, 금속 이온 봉쇄제, 아미노산, 유기 아민, 고분자 에멀션, pH조정제, 피부 영양제, 산화 방지제, 산화 방지조제, 방부제, 향료 등에서 선택되는 하나 이상의 수성 첨가제; 및 유지류, 왁스류, 탄화 수소유, 고급 지방산유, 고급 알콜, 합성 에스테르유 및 실리콘유 등에서 선택되는 하나 이상의 유성 첨가제;에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 수성 첨가제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 원료라면 한정되지 않으며, 구체적인 일예로는 글리세린, 디프로필렌글라이콜, 부틸렌글라이콜, 펜틸렌글라이콜, 메칠프로판디올, 솔비톨, 디글리세린, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 폴리부틸렌글라이콜-10, 폴리글리세린-3, 폴리글리세린-4, 폴리글리세린-6, 폴리글리세린-10, 폴리글리세린-20, 폴리글리세린-40, 소르베스-5, 소르베스-6, 소르베스-20, 소르베스-30, 소르베스-40, 이노시톨, 말티톨, 말토스, 만난, 만니톨, 만노스,락티톨, 락토스, 디하이드록시프로필 PG-글루코사이드, 디치아옥탄디올, 프룩토오스, 글루카민, 메칠글루카민, 글루코스, 1,2,6-헥산치올, 메칠글루세스-10, 메칠글루세스-20, 오조니즈드글리세린, 피탄트리올, 치오글리세린, 트레이톨, 트리메칠올프로판, 자일리톨, 이디티에이(EDTA), 구아검, 쿠인스시드, 카라기난, 갈락탄, 아라비아검, 펙틴, 만난, 전분, 잔탄검, 커들란, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 하이드록시프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 황산, 데르마탄황산, 글리코겐, 헤파란 황산, 히알루론산, 히알루론산 나트륨, 트라간트검, 케라탄 황산, 콘드로이틴, 무코이틴 황산, 하이드록시 에틸 구아검, 카르복시메틸 구아검, 덱스트란, 케라트 황산, 로커스트빈검, 숙시 노글루칸, 카로닌산, 키틴, 키토산, 카르복시메틸키틴, 한천, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 벤토나이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올, 1,2-헥산디올, 에틸헥실글리세린 등에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 유성 첨가제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 원료라면 한정되지 않으며, 올리브유, 동백유, 호호바유, 트리글리세라이드, 트리옥탄산글리세린, 트리이소팔미트산글리세린 등의 액상 유지와 야자유, 경화야자유, 팜유, 경화유, 경화피마자유 등의 고체 유지, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카나우바 왁스, 라놀린, 호호바 왁스 등이 예시된다. 탄화수소유로는 유동 파라핀, 스쿠알렌, 바셀린, 마이크로크리스탈린 왁스 등이 예시된다. 고급 지방산으로는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헤닌산 등의 왁스류, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 베헤닐알콜, 미리스틸알콜, 세토스테아릴알콜 등이 예시될 수 있으며, 합성 에스테르유는 이소프로필미리스테이트, 세틸옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 헥실라우레이트, 미리스틸미리스테이트, 세틸락테이트, 이소세틸이소스테아레이트, 네오펜틸글리콜디카프레이트, 에틸헥실글리세린, 세틸에틸헥사노에이트, 에틸헥실팔미테이트, 세토스테아릴알콜 등의 고급 알코올, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 메틸하이드로젠폴리실록산 등의 사슬형 실리콘유, 도데카메틸사이클로헥사실록산, 옥타메틸사이클로테트라실록산, 데카메틸사이클로펜타실록산 등의 환상형 실리콘유 등에서 선택되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

발명의 일 양태에 따른 화장료 조성물은 본 발명에 특별히 개시된 제조방법 이외에도, 통상적으로 알려진 제조방법을 이용하여, 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형 등의 형태로 제조될 수 있음은 물론이다. 이때, 상기 화장료 조성물은 목적하는 바에 따라 적절하게 선택될 수 있으며, 구체적인 일예로, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

이하, 본 발명의 일 양태에 따른 항염용 약학 조성물에 대하여 구체적으로 살펴본다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 항염용 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 항염용 약학 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 미네랄 오일 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 항노화용 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 약학 조성물은 본 발명에 특별히 개시된 제조방법 이외에도, 통상적으로 알려진 제조방법을 이용하여 제조될 수 있음은 물론이며, 목적하는 바에 따라 적절한 형태로 제형화될 수 있다. 이의 구체적인 일예로, 로션, 연고, 겔, 크림, 패취, 분무제 등의 형태를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에 따른 항염용 조성물은 염증성 피부질환 개선 효과를 가진다. 특히, 아토피 피부염 및/또는 알레르기 피부염 개선 효과가 탁월하다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.

(평가방법)

1. 세포독성 확인

하기 실시예에서 제조된 항염용 조성물을 이용하여, 사람의 섬유아세포(ATCC 2076)에 대한 세포생존율을 측정하였다.

사람의 섬유아세포(ATCC 2076)를 5x10⁴cells/ml의 농도로 하여, 소혈청 10%를 함유한 IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Medium, GIBCO) 24웰 배양판에 접종하여, 접종 후 24시간 후 혈청이 없는 배지로 교체한 다음, 시험 시료를 0.5, 1, 5 또는 10 ug/ml의 농도로 첨가하여 하루 동안 37 ℃, 5% CO₂인큐베이터에서 배양한 후 상등액을 제거 하고 다시 5% PBS(phosphate buffered saline)를 200 ul씩 가하여 세척한 다음, MTT 용액을 웰당 1.0㎖씩 가한 후 4시간 후에 MTT를 제거한 다음, DMSO를 웰당 1.0㎖씩을 가하여 하룻밤 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 570nm에서 흡광도를 측정 하여 하기 식 1을 이용하여 세포 생존율을 구하였고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 음성 대조군으로는 유효성분을 사용하지 않은 실험군을 채택하였다.

[식 1]

세포 생존율(%) = (A_570λ값/B_570λ값) × 100

A: 실시예의 570nm에서 흡광도값

B: 음성대조군의 570nm에서 흡광도값

2. 인체 피부에 대한 안전성 확인

피부자극을 유도하기 위해 0.1중량% SLS(sodium lauryl sulfate)를 양성 대조군으로 사용하였고, 하기 실시예에서 제조된 각 유효성분을 0.1, 0.05, 및 0.01중량 % 첨가한 제형을 제조하고, 이를 사용하여 건강한 30명의 성인을 대상으로 윗팔뚝 부위에 격일로 총 9회의 24 시간 누적 첩포를 시행하여 본 발명에 따른 항염용 조성물이 피부에 자극을 주는지의 여부를 측정하였다. 첩포 방법은 핀 챔버(Finnchanber, Epitest Ltd, 핀란드)를 이용하였으며, 챔버에 상기에서 제조한 피부외용제를 각각 15 ㎕씩 적하한 후 첩포를 실시하였다. 매회 피부에 나타난 반응의 정도를 하기 식 2를 이용하여 점수화한 피부 반응도를 확인하여, 하기 표 2에 나타내었다. 이때, 평균 피부 반응도가 3 미만일 때 안전한 조성물로 판정한다.

[식 2]

평균 피부 반응도 = [{∑(반응지수(a) × 반응이 나타난 피검자수(b))} / (총 피검자수 × 최고점수(4점)) × 100] ÷ 검사회수

반응지수: 가시 반응 없음(0), 약간 홍반(1), 강한 홍반(2), 강한 홍반과 부종(3), 강한 홍반과 부종과 물집(4)

3. 항염 효과 측정

항염 효능 측정을 위해, 염증 유발 사이토카인인 IL-8, IL-17A에 대해 아토피 피부염을 유발하여 그 발현량을 측정하였다.

MatTek에서 판매하는 3D culture tissue(EpiDerm Full Thickness 400)에 아토피 피부염 유발을 위하여 Poly (I:C), TNF-α, IL-4, IL-13을 함유한 media를 사용하였으며, N-(2-hydroxyethyl)octanamide를 최종 농도가 100 μM 이 되도록 하여 72시간 처리하였다. 이어 3D culture tissue를 formalin에 고정하여 paraffin block을 만들어 염증 유발 사이토카인의 발현 정도를 평가하고, 그 결과를 하기 도 1 및 2에 도시하였다.

4. 아토피 개선 효과 측정

아토피 개선 효과 측정을 위해서, 하기 실시예에서 제조된 항염용 조성물을 제조하였다. 이때, 아토피 개선 효과는 EASI(Eczema Area Severity Index) 스코어를 이용하여 측정되었다. 30명의 소아 아토피 환자를 대상으로 1일 2회, 4주 동안 처리한 후 아토피 증상에 대한 효과를 측정하였다. 이때, 음성 대조군으로는 상기 유효성분을 사용하지 않은 실험군을 채택하였다.

(실시예 1)

단계1.

2-에틸헥사노익애씨드(1.9mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.8mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(2.8mmol)을 디클로로메탄 6ml, 메탄올 0.2ml에 잘 교반시켰다. 세리놀(2.1mmol)을 첨가한 뒤, 트리에틸아민(5.7mmol)을 천천히 적가하여 5시간이상 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄를 이용해서 건조시키고, 감압증류하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 최종 목적 화합물 N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-에틸헥산아마이드을 얻었다(수율:23.5%).

MS(ESI pos, ion) m/z 218(MH⁺), 240(M+Na), C11H23NO3,정확한 질량 계산값: 217.17

¹H-NMR(600 MHz, DMSO): 7.42-7.41(d, 1H), 4.56-4.54(m, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.42-3.36(m, 4H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.46-1.38(m, 2H), 1.34-1.13(m, 6H), 0.83(t, 3H), 0.78(t, 3H)

단계2.

상기 단계1에서 제조된 N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-에틸헥산아마이드 1.0 wt%(in H₂O)를 포함하는 항염용 조성물을 제조하였다.

상기 방법으로 제조된 항염용 조성물은 상기 평가방법의 농도 범위에서 세포독성을 보이지 않았다(표 1 참조). 또한 인체 피부에 대한 안전성 확인 결과, 평균 피부 반응도가 0.93(0.1 중량% 사용시)로 피부에 대한 안전성이 매우 우수함을 확인 할 수 있었다(표 2 참조).

하기 도 1에 있어서, AD는 아토피 피부염이 유발된 피부모델로 IL-8 및 IL-17A의 발현량을 기준으로 항염 효과가 평가되었다.

그 결과, 아토피 피부염이 유발된 피부모델에 본 발명에 따른 항염용 조성물을 처리함에 따라, control인 일반 피부모델에서와 유사한 수치의 IL-8, IL-17A 발현량을 구현할 수 있음을 확인하여, 아토피 피부염에 탁월한 효과를 보임을 확인하였다.

또한 하기 도 1에서 얻은 면역조직화학을 통하여 확인된 결과를 기반으로 각 사이토카인 억제 효과를 수치화하여 하기 도 2에 도시하였다.

그 결과, 본 발명에 따른 항염용 조성물은 아토피 피부염이 유발된 피부모델 대비 48.5% 이상의 IL-8 억제능을 보일 뿐 아니라 58.9%이상의 IL-17A 억제능을 보임을 확인하였다.

또한 아토피 개선 효과 측정 결과, 유의적인 수치의 감소를 보임을 확인하였다.

(실시예 2)

단계1.

2-헥실옥타노익애씨드(0.44mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.66mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.66mmol)을 디클로로메탄에 잘 교반시켰다. L-타이로신 메틸 에스터 히드로클로라이드(0.48mmol)을 첨가한 뒤, 트리에틸아민(1.3mmol)을 천천히 적가하여 5시간이상 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄를 이용해서 건조시키고, 감압증류하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 최종 목적 화합물 메틸(2-헥실옥타노일)-L-타이로시네이트를 얻었다(수율:43.1%).

MS(ESI pos, ion) m/z 406(MH⁺), 428(M+Na), C24H39NO4,정확한 질량 계산값: 405.29

¹H-NMR(600 MHz, CDCl3): 6.99-6.97(d, 2H), 6.74-6.72(m, 2H), 5.84-5.82(d, 1H), 5.23(s, 1H), 4.93-4.90(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.09-2.99(m, 2H), 2.02-1.97(m, 1H), 1.55-1.49(m, 2H), 1.39-1.33(m, 2H), 1.29-1.11(m, 16H), 0.89-0.86(m, 6H)

단계2.

상기 단계1에서 제조된 메틸(2-헥실옥타노일)-L-타이로시네이트 1.0 wt%(in H₂O)를 포함하는 항염용 조성물을 제조하였다.

상기 표 1에 도시된 바에 따르면, 250uM 농도까지 처리하여도 유효성분을 사용하지 않은 실험군(음성 대조군)과 비교하였을 때, 유의할만한 세포독성 효과는 나타나지 않았다.

상기 표 2에 도시된 바에 따르면, 0.1중량% 농도까지 처리하여도 유의할만한 피부자극이 관찰되지 않았으며, SLS를 처리한 양성 대조군 대비 매우 안정성이 우수한 조성물로 판정할 수 있다.

이로써, 본 발명에 따른 항염용 조성물은 염증성 피부질환 관련 매개 인자의 발현 억제 활성이 탁월하여 다양한 양태의 염증성 피부질환에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정하여 진다고 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염용 조성물.
[화학식 1]

[화학식 1에서,
R₁는 수소, (C1~C30)알킬, (C2-C30)알케닐, 또는 (C2-C30)알키닐이고;
R₂는 (C1~C30)알킬, (C2-C30)알케닐, 또는 (C2-C30)알키닐이고;
R₃는
또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노산기이며, 상기 R₁₁은 히드록시(C1~C30)알킬이다.]
제 1항에 있어서,
상기 R₃는 하기 구조에서 선택되는 것인 항염용 조성물.

[상기 구조에서,
R₂₁ 및 R₂₂는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1~C7)알킬이다]
제 2항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것인 항염용 조성물.
[화학식 2]

[화학식 2에서,
R₁는 수소, 또는 (C1~C7)알킬이고,
R₂는 (C1~C7)알킬이다.]
제 1항에 있어서,
상기 화합물을 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%로 포함되는 것인 항염용 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 조성물은 화장료 조성물인 항염용 조성물.
제 5항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스 또는 팩으로 제형화되는 것인 항염용 조성물.
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