MX2007008844A - Derivado de fluoroalquilpirrolidina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente formula (1) (ver formula (1)): una sal o un hidrato del mismo, [en la formula, R1 representa hidrogeno, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o representa carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, dipeptido o tripeptido; R2 representa hidrogeno, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 representa alquilo o halogenoalquilo; R4 representa cicloalquilo o cicloalquilo halogenado; R5 representa hidrogeno, fenilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, etoxicarbonilo, colina, dimetilaminoetilo, 5-indanilo, ftalidilo, 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxo l-4-ilmetilo, 3-acetoxi-2-oxobutilo, o fenilalquilo constituido de alquileno y fenilo; X1 y X2 cada uno independientemente representa hidrogeno o halogeno]; el compuesto tiene actividad antibacteriana potente contra una amplia gama de bacterias Gram-positivas y bacterias Gram-negativas y es altamente seguro; es util como farmaco antibacteriano de quinolona y un agente preventivo y/o terapeutico para enfermedades infecciosas.

Description

DERIVADO DE FLUOROALQUILPIRROLIDINA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un derivado de fluoroalquilpirrolidina que presenta excelente actividad antibacteriana para bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, y un fármaco que contiene el mismo como un componente efectivo.

TÉCNICA ANTECEDENTE Desde el descubrimiento de norfloxacin, los fármacos antibacteríanos sintéticos de quinolona han sido mejorados considerablemente con respecto a actividad antibacteriana y farmacocinética, y han tenido un gran progreso para usarse en quimioterapia para infecciones incluyendo infecciones sistémicas, y muchos compuestos están en uso clínico. Sin embargo, las bacterias con baja sensibilidad a fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona han sido cada vez más observadas en campos clínicos. Por ejemplo, las bacterias que son resistentes a fármacos distintos de los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona y que tienen baja sensibilidad a fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona están en aumento, como se puede ver en el caso de bacterias Gram-positivas, tales como cocos Gram-positivos como Staphylococcus aureus (MRSA) y neumococos (PRSP) insensibles a antibióticos de p-lactama y enterococos (VRE) insensibles a fármacos antibacterianos de aminoglicósido. Por consiguiente, existe una fuerte demanda por un fármaco mucho más efectivo contra cocos Gram-positivos, especialmente desde el punto de vista clínico. También existe demanda por el desarrollo de fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona con seguridad mejorada, ya que se sabe que el uso de dicho fármaco en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) induce efectos colaterales tales como convulsiones, acción central (neuropatía central ligera tal como estremecimiento, dolor de cabeza e insomnio, así como efectos colaterales severos tales como convulsiones), fototoxicidad (fotosensibilidad), hepatotoxicidad, cardiotoxicidad (anormalidad observada por electrocardiograma anormal que puede inducir arritmia mortal), y nivel de glucosa en la sangre anormal (Véase documentos que no son patente 1 y 2). Mientras tanto, se sabe que la estructura del sustituyente en la posición 7 de la estructura de base de la quinolona tiene gran influencia sobre la actividad antibacteriana, farmacocinética, y seguridad de los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona. Por ejemplo, se sabe que los derivados de quinolona que tienen grupo 3-aminopirrolidin-1-ilo como un sustituyente tienen actividad antibacteriana más favorable para bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, en comparación con los derivados de quinolona que tienen derivado de piperazina como el sustituyente (véase documentos que no son patente 3 y 4). A pesar de la fuerte actividad antibacteriana, muchos de los depvados de quinolona que tienen grupo 3-aminopirrolidin-1-ilo como el sustituyente tienen más fuerte citotoxicidad e inducción de micronúcleo en células de eritrocitos y toxicidad selectiva más baja, en comparación con los depvados de quinolona que tienen derivado de piperazina como el sustituyente (véase documento que no es patente 4). Dichos derivados de quinolona también afectan a células eucarióticas y por lo tanto es difícil que se usen como fármacos para humanos y animales. Por lo tanto, un fármaco diseñado para tener una toxicidad selectiva mejorada es de gran necesidad. Por consiguiente, existe una creciente demanda por el desarrollo de un compuesto que tenga actividad antibacteriana fuerte y toxicidad selectiva alta, desde el punto de vista clínico. El documento de patente 1 y el documento que no es patente 5 describen un depvado de ácido quinoloncarboxílico (A) que tiene un grupo cis-3-amino-4-(metilo fluoro-sustituido)pirrolidin-1 -ilo como un sustituyente en la posición 7. (obsérvese que las definiciones de los sustituyentes para la fórmula (A) se toman del documento de patente 1 , y un símbolo que es el mismo que el usado en la presente invención puede designar un sustituyente diferente del definido en la presente invención).

El sustituyente en la posición 8 de la estructura de base de la quinolona (correspondiente al grupo R2) está limitado al grupo halogenometoxi y un grupo alcoxi, y no hay indicación definida de un derivado de ácido quinoloncarboxílico en donde el sustituyente en la posición 7 de la estructura de base de la quinolona es un grupo cis-3-amino-4-(metilo fluoro-sustituido)pirrolidin-1 -ilo y el sustituyente en la posición 8 es un grupo alquilo o un grupo alquilo halógeno-sustituido. El documento que no es patente 6 descpbe un derivado de ácido quinoloncarboxílico en donde el sustituyente en la posición 7 es un grupo cis-3-amino-4-(metilo fluoro-sustituido)pirrolidin-1 -ilo, y los compuestos ilustrativos descritos en el mismo incluyen derivado de 8-metoxiquinolona (B) que tiene cis-3-amino-4-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo como su sustituyente.

Sin embargo, en el compuesto descrito en el documento que no es patente 6, el sustituyente en la posición 8 de la estructura de base de la quinolona está limitado a grupo metoxi, y no hay indicación particular del derivado de ácido quinoloncarboxílico en donde el sustituyente en la posición 7 de la estructura de base de quinolona es un grupo cis-3-amino-4-(met¡lo fluoro-sustituido)pirrolidin-1 -ilo y el sustituyente en la posición 8 es un grupo alquilo o un grupo alquilo halógeno-sustituido. El documento que no es patente 7 describe un depvado de ácido quinoloncarboxílico en donde el sustituyente en la posición 7 es un grupo cis-3-amino-4-(metilo fluoro-sustituido)pirrolidin-1 -ilo, y los compuestos ilustrativos descritos en el mismo incluyen derivado de 2-piridona (derivado de ácido 9-metil-4H-4-oxoquinolizin-3-carboxílico) (C) que tiene grupo cis-3-amino-4-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo como el sustituyente.

Sin embargo, en el compuesto descrito en el documento que no es patente 7, la estructura de base de quinolona está limitada al derivado de 2-piridona (derivado de ácido 9-metil-4H-4-oxoquinolizin-3-carboxilico), que es diferente en estructura química del derivado de ácido 1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico dentro del alcance de la presente invención. [Documento de patente 1 ] WO98/58923 [Documento que no es patente 1] Hiroyuki Kobayashi Ed., "Clinical Applications of New-quinolone Agents", lyaku- Journal-Sha (2001 ) [Documento que no es patente 2] Drugs, Vol. 62, No.1 , página 13 (2002) [Documento que no es patente 3] International Journal of Antimicrobial Agents, Vol. 16, página 5 (2000) [Documento que no es patente 4] Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 33, página 685 (1994) [Documento que no es patente 5] Journal Pharmaceutical Bulletin, Vol. 48 (No. 11 ) , página 1667 (2000) [Documento que no es patente 6] Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 8, página 2833 (1998) [Documento que no es patente 7] Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 8, página 1953 (1998) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que han de ser resueltos por la invención En vista de la situación como se describió antes, un objeto de la presente invención es proveer un fármaco antibacteriano de quinolona y un fármaco profiláctico y/o terapéutico para una infección que presenten actividad antibacteriana amplia y fuerte tanto para bacterias Gram-positivas como para Gram-negativas y que también sean altamente seguros.

Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente encontraron que el compuesto representado por la siguiente formula (1 ) tiene actividad antibacteriana amplia y fuerte tanto para bacterias Gram-positivas como para Gram-negativas y que dicho compuesto también es altamente seguro en uso para un fármaco antibacteriano o un fármaco profiláctico y/o terapéutico para una infección. La presente invención se ha completado sobre la base de dichos hallazgos. Por consiguiente, esta invención provee un compuesto representado por la siguiente fórmula (1 ): o su sal o un hidrato del mismo, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxi, grupo amino, átomo de halógeno, grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxi, grupo amino, átomo de halógeno, grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono; R5 representa átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo acetoximetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo etoxicarbonílo, grupo colina, grupo dimetilaminoetilo, grupo 5-indanilo, grupo ftalidilo, grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo alquilfenilo que comprende un grupo alquileno que contiene 1 a 6 átomos de carbono y grupo fenilo; X1 y X2 independientemente representan átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Esta invención también provee ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1 -[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8- metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o su sal o un hidrato del mismo; y ácido 7-[(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1-[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo. Esta invención también provee un fármaco que contiene el compuesto representado por la fórmula (1 ), su sal o un hidrato del mismo como un componente efectivo. Esta invención también provee una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula (1 ), su sal o un hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee un método para tratar una enfermedad, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (1 ), su sal o un hidrato del mismo. Esta invención también provee un método para producir un fármaco, que comprende mezclar el compuesto representado por la fórmula (1 ), su sal o un hidrato del mismo, como un componente efectivo en el fármaco. Esta invención también provee el uso del compuesto representado por la fórmula (1 ), su sal o un hidrato del mismo para la producción de un fármaco.

Efecto ventajoso de la invención El derivado de fluoroalquilpirrolidina de la presente invención tiene excelente actividad antibacteriana tanto para bacterias Gram-positivas como para Gram-negativas así como seguridad con toxicidad aguda débil. Por consiguiente, el derivado de fluoroalquilpirrolidina de la presente invención es útil como un fármaco antibacteriano o como un fármaco profiláctico y/o terapéutico para una infección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En seguida, se describen los sustituyentes del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1 ). El sustituyente R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido. El sustituyente R2 puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo, puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxi, grupo amino, átomo de halógeno, grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono.

Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo, puede ser un grupo alquilo de cadena recta tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, o grupo n-pentilo; o un grupo alquilo ramificado tal como grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, o grupo ter-butilo. Entre estos, los preferidos son grupo metilo y grupo etilo, y el más preferido es grupo metilo. Cuando dicho grupo alquilo tiene grupo hidroxi o grupo amino como su sustituyente, el grupo hidroxi o el grupo amino es prefepblemente un sustituyente en el átomo de carbono terminal del grupo alquilo. El grupo alquilo en el grupo alquilo que tiene el grupo hidroxi es preferiblemente un grupo alquilo que contiene hasta 3 átomos de carbono, y grupos alquilo ilustrativos preferidos que tienen el grupo hidroxi incluyen grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 2-hidroxipropilo, y grupo 3-hidroxipropilo. El grupo alquilo en el grupo alquilo que tiene el grupo amino es preferiblemente un grupo alquilo que contiene hasta 3 átomos de carbono, y grupos alquilo ilustrativos preferidos que tienen el grupo amino incluyen grupo aminometilo, grupo 2-aminoetilo, grupo 2-aminopropilo, y grupo 3-aminopropilo. Cuando dicho grupo alquilo tiene un átomo de halógeno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Átomos de halógeno ilustrativos incluyen átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de yodo, y el preferido es átomo de flúor. El grupo alquilo puede ser mono-, di-, o trisustituido por átomos de flúor, y los ejemplos incluyen grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo y grupo 2,2,2-trifluoroetilo.

Cuando dicho grupo alquilo tiene un grupo alquiltio o un grupo alcoxi como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y la porción alquilo en el grupo alquiltio o el grupo alcoxi también puede ser una cadena recta o una porción ramificada. El grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es preferiblemente un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo o un grupo alquiltiopropilo, y el grupo alquiltio es preferiblemente uno que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferibles del grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio incluyen grupo metiltiometilo, gupo etiltiometilo y grupo metiltioetilo. El grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es preferiblemente un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo, o un grupo alcoxipropilo, y el grupo alcoxi es preferiblemente uno que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos preferibles del grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi incluyen grupo metoximetilo, grupo etoxímetilo y grupo metoxietilo. Cuando R1 o R2 es un grupo cicloalquilo, es preferiblemente grupo ciclopropilo o grupo ciclobutilo, y muy preferiblemente ciclopropilo. Combinaciones preferibles de R1 y R2 incluyen combinaciones de R1 que es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido con R2 que es un átomo de hidrógeno. Entre estos, los preferidos son aquellos en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo y R2 es un átomo de hidrógeno. En este caso, el grupo alquilo es preferiblemente grupo metilo o grupo etilo, y muy preferiblemente, grupo metilo. El grupo cicloalquilo es preferiblemente grupo ciclopropilo o grupo ciclobutilo, y muy prefepblemente, grupo ciclopropilo. Las combinaciones más preferibles son las combinaciones en donde tanto R1 como R2 son hidrógeno, y la combinación en donde R1 es grupo metilo y R2 es átomo de hidrógeno. Un derivado de quinolona en donde el sustituyente R1 es un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido y el sustituyente R2 es un átomo de hidrógeno es particularmente preferible para usarse como un profármaco. El aminoácido, el dipéptido, o el tripéptido usado para producir dicho profármaco puede ser uno que produzca compuesto amina libre bajo digestión del enlace de amida entre el grupo carboxilo y el átomo de nitrógeno del grupo amino en la posición 3 del anillo de pirrolidina en un cuerpo vivo. Ejemplos de dichos sustituyentes ¡ncluyen grupos carbonilo sustituidos depvados de un aminoácido tal como glicina, alanina o ácido aspártico; un dipéptido tal como glicina-glicina, glicina-alanina, o alanina-alanina, o un tripéptido tal como glicina-glicina-alanina, o glicina-alanina-alanína. El sustituyente R3 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de un grupos alquilo que contienen 1 a 6 átomos de carbono incluyen aquellos mencionados anteriormente. Entre éstos, el preferido es un grupo alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, y el más preferido es grupo metilo. Grupos halógeno ilustrativos contenidos en el grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono incluyen átomo de flúor y átomo de cloro, y el número del átomo de halógeno es preferiblemente 1 a 3. El sustituyente R4 representa un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo ilustrativos que contienen 3 a 6 átomos de carbono incluyen aquellos que se mencionaron antes. Entre éstos, el preferido es grupo ciclopropilo. Grupos cicloalquilo halógeno-sustituido ilustrativos que contienen 3 a 6 átomos de carbono incluyen grupos cicloalquilo como se mencionó antes sustituidos con 1 ó 2 átomos de halógeno. Átomos de halógeno ilustrativos ¡ncluyen átomo de flúor y átomo de cloro, y el preferido es el átomo de flúor. Entre los grupos cicloalquilo halógeno-sustituido, los preferidos son los grupos monohalogenociclopropilo y grupos dihalogenociclopropilo, y el más preferido es grupos monofluorociclopropilo. El sustituyente R5 representa un átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo acetoximetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo etoxicarbonilo, grupo colina, grupo dimetilaminoetilo, grupo 5-¡ndanilo, grupo ftalidinilo, grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo alquilfenilo que comprende un grupo alquileno que contiene 1 a 6 átomos de carbono y grupo fenilo.

Cuando el compuesto de la presente ¡nvención (1 ) se usa para un propósito antibacteriano, el compuesto es preferiblemente un compuesto de ácido carboxíiico en donde el sustituyente R5 es átomo de hidrógeno. Por otra parte, derivados de ácido quinoloncarboxílico producidos al esterificar un ácido carboxílico son útiles como un intermediario sintético o un profármaco. Los esteres que son útiles como un intermediario sintético incluyen esteres alquílicos, esteres bencílicos, alcoxiésteres alquílicos, fenilésteres alquílicos, y esteres fenílicos. Los esteres que son útiles como un profármaco ¡ncluyen aquellos que son fácilmente digeridos en un cuerpo vivo para producir un ácido carboxílico libre tal como éster acetoximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarbonílico, éster de colina, éster dimetilaminoetílico, éster 5-indanílico, éster ftalidílico, éster 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetílico, y éster 3-acetoxi-2-oxobutílico. Los sustituyentes X1 y X2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. El átomo de halógeno particularmente preferible es el átomo de flúor. Combinaciones preferibles de X1 y X2 ¡ncluyen la combinación en donde tanto X1 como X2 son átomo de hidrógeno, y la combinación en donde uno es átomo de hidrógeno y el otro es átomo de flúor. El sustituyente X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. El átomo de halógeno particularmente preferible es el átomo de flúor. El compuesto (1 ) de la presente invención tiene 4 isómeros ópticos ya que el grupo metilpirrolidin-1-ilo 3-amino-4-fluoro-sustitu¡do (fórmula (3)): que es el sustituyente en la posición 7 tiene átomos de carbono asimétricos en la posición 3 y la posición 4. Entre esos isómeros, los preferidos son la forma 3, 4-cis, los más preferidos son aquellos que tienen configuración (3S,4S) o (3S.4R), y el más preferido es uno que tiene configuración (3S,4S) (fórmula (3-1 )): En la fórmula (3) y la fórmula (3-1 ), R1, R2, X1 y X2 son como se definió antes. Cuando R4 es un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido en el compuesto de la presente invención (1 ), un ambiente estereoquímico preferible es tal que el átomo de halógeno y la estructura de base del ácido quinoloncarboxílico están en configuración 1 ,2-cis en relación con el anillo de cicloalcano. El término "configuración cis" significa que el átomo de halógeno y la estructura de base de ácido quinoloncarboxílico están en configuración cis en relación con el anillo de cicloalcano. De las configuraciones cis (1 R,2S) y (1 S.2R), la preferida es la configuración (1 R,2S).

Cuando el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1 ) es uno que tiene diastereómeros, y el compuesto de la presente invención se administra a un animal incluyendo un humano, el compuesto administrado es preferiblemente uno que comprende un solo diastereómero. El "compuesto que comprende un solo diastereómero" incluye no sólo el compuesto libre del otro diastereómero, sino también el compuesto que contiene el otro diastereómero al grado que no afecte la constante o actividad física. Además, cuando se administra el compuesto de la presente invención, el compuesto administrado preferiblemente comprende compuesto estereoquímicamente individual. El "compuesto que comprende compuesto estereoquímicamente individual" incluye no sólo el compuesto que comprende sólo una sustancia óptimamente activa sino también el compuesto que contiene otra sustancia óptimamente activa al grado que no afecte la constante o actividad física cuando están presentes isómeros ópticos. El compuesto de la presente invención (1 ) es muy preferiblemente uno que tiene el sustituyente de la posición 7 en donde la posición 3 y la posición 4 están en configuración (3S,4S), y el grupo halogenocicloalquilo R4 que está en configuración (1 R,2S). El compuesto de la presente invención (1 ) puede usarse como una sustancia libre, pero también como una sal acida de adición o una sal del grupo carboxilo. Sales acidas de adición ilustrativas incluyen sales de un ácido inorgánico tales como sal de clorhidrato, sal de sulfato, sal de nitrato, sal de bromhidrato, sal de yodhidrato y sal de fosfato; sales de sulfonato tales como sal de metansulfonato, sal de bencenesulfonato, y sal de p-toluensulfonato; y sales de una sal orgánica tales como sales de un ácido carboxílico tal como sal de acetato, sal de citrato, sal de maleato, sal de fumarato, y sal de lactato. Sales de grupo carboxilo ilustrativas incluyen sal de metal alcalino tal como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de magnesio y sales de calcio, sales de amonio como sal de trietilamina, sal de N-metilglucamina, y sal de tris-(hidroximetil)aminometano. La sustancia libre, la sal acida de adición, o la sal de grupo carboxilo puede estar también presente como un hidrato. Ejemplos del compuesto de la presente invención (1 ) incluyen ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1 -pirrolidinil]-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o una sal o un hidrato del mismo (compuesto No. 1 ); ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1-pirrolidinilj-1-cíclopropil-1 ,4-dihidro-8- metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o una sal o un hidrato del mismo (compuesto No.2); ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o una sal o un hidrato del mismo (compuesto No.3); ácido 7-[(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidine-1-il]-6-fluoro-1-[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o una sal o un hidrato del mismo (compuesto No.4); ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-7-[(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1-il]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o una sal o un hidrato del mismo (compuesto No. 5); ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-difluorometilpirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2- fluorociclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo (compuesto No.6). Entre éstos, los más preferidos son ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluoromet?l-1 -pirrolidinil]-6-fluoro-1 -[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, o una sal o un hidrato del mismo (compuesto No.3) y ácido 7-[(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dih?dro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo (compuesto No.4). Al producir el compuesto de la presente invención (1 ), el sustituyente en la posición 7 se puede formar haciendo reaccionar el siguiente compuesto intermedio (fórmula (A)) con un compuesto de partida adecuado.

La asimetría en la posición 3 y la posición 4 de este compuesto intermediario es como se describió antes. Por lo tanto, el compuesto usado en la reacción es preferiblemente uno que tiene configuración (3S.4S) o configuración (3S,4R), y en particular, uno que tiene configuración (3S,4S) (fórmula (A-1 )).

En el compuesto de la fórmula (A) y la fórmula (A-1 ), X1 y X2 son como se definió antes. Por otra parte, R11 y R21 son los sustituyentes como se definió antes para el R1 y R2 al cual se ha añadido un grupo protector para el grupo amino (átomo de nitrógeno). El grupo protector del grupo amino no está particularmente limitado siempre que la protección y desprotección se puedan lograr fácilmente sin influencia sobre las reacciones de los pasos subsecuentes o el grupo protector mismo no sufre ninguna reacción. Dicho grupo protector del grupo amino puede ser un protector comúnmente usado en la técnica seleccionada de grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupos acilo opcionalmente sustituidos, grupos aralquilo opcionalmente sustituidos, y grupos sililo sustituidos. De manera más específica, los grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos ilustrativos incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo y grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; y grupos acilo opcionalmente sustituidos ilustrativos incluyen grupo acetilo, grupo metoxiacetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo cloroacetilo, grupo pivaloilo, grupo formilo, y grupo benzoilo; grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituidos ilustrativos incluyen grupo benciloxicarbonilo, grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, y grupo paranitrobenciloxicarbonilo; y grupos sililo opcionalmente sustituidos ilustrativos incluyen grupo trimetilsililo, grupo isopropildimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo tribencilsililo, y grupo ter-butildimetilsililo. Entre estos, los grupos protectores preferidos usados para dicho compuesto intermediario son grupos alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos, grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, y grupo acilo opcionalmente sustituido, y los más preferidos son grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo acetilo, y grupo trifluoroacetilo, y el más preferido es grupo terbutoxicarbonilo. El átomo de nitrógeno en la posición 1 del anillo de pirrolidina también se puede producir como un compuesto en donde el átomo de nitrógeno (grupo amino) ha sido protegido por un grupo protector. El grupo protector usado en dicho compuesto para la protección de la posición 1 también se puede seleccionar de aquellos descritos anteriormente. Como se describió antes, el compuesto intermediario puede tener 3 grupos protectores del grupo amino cuando mucho. Dichos grupos protectores puede ser seleccionados según se desee por los criterios de selección comúnmente conocidos en la técnica. Métodos preferibles ilustrativos para producir el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1 ) son los métodos como se describe más adelante. Enseguida, el método de producción se describe con detalle usando el compuesto del ejemplo 3 (compuesto No.3) como un ejemplo.

Compuesto No.3 El compuesto de la presente invención puede ser producido por dos métodos, a saber, por un método en donde el derivado de ácido 7-halógeno-1 ,4-d?h?dro-4-oxoquinolin-3-carboxílico se hace reaccionar con un compuesto de pirrolidina para introducir el sustituyente de pirro dina, o un método en donde el compuesto de pirrolidina se hace reaccionar con un derivado de ácido 4-halogenobenzoico y subsecuentemente cerrando el anillo de quinolina. El último método se describe primero.

[Paso al Reacción de compuesto de pirrolidina con un derivado de ácido benzoico: Compuesto (II) El derivado de ácido benzoico usado en esta reacción es preferiblemente un derivado de ácido 4-halogenobenzoico, y muy preferiblemente, un derívado de ácido 2,4-dihalogenobenzoico. El sustituyente del ácido benzoico en una posición distinta de dicha posición es también aceptable siempre que corresponda al sustituyente del compuesto de quinolona que ha de ser producido. Por ejemplo, un derivado de 8-metilquinolona puede ser producido usando un derivado de ácido 2,4-dihalogeno-3-metilbenzoico. El halógeno en la posición 2 y posición 4 puede ser átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente, átomo de flúor. El sustituyente en la posición 4 y la posición 2, sin embargo, no se limita a dicho átomo de halógeno siempre que tenga la función de grupo residual. La porción grupo carboxi del ácido benzoico puede ser ya sea grupo carboxi libre (-COOH) o un grupo éster (-COOR). Entre éstos, el preferido es un grupo éster. Grupos éster ilustrativos incluyen esteres alquílicos, esteres arílicos, esteres aralquílicos, esteres fenílicos (en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido) , y esteres bencílicos. Entre éstos, el uso de un éster alquílico es conveniente, y el más preferido son éster metílico, éster etílico, éster propílico, y similares. La reacción del compuesto de pirrolidina (I) con un derivado de ácido benzoico es preferiblemente conducida en presencia de una base, y la base usada en esta reacción no está particularmente limitada siempre que no inhibe la reacción. Las bases ilustrativas incluyen bases orgánicas tales como trialquilaminas (trimetilamina, trietilamina, etc.) y compuestos heterocíclicos (4-(dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), etc.), y sales inorgánicas tales como amoniaco, sales de amonio, sales de carbonato de metal alcalino, sales de carbonato de metal alcalinotérreo (carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc.), e hidróxidos de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.). Entre éstas, las preferidas son bases orgánicas tales como una amina terciaria, y en particular trietilamina, y un compuesto heterocíclico tal como 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno (DBU). La base preferiblemente se usa en una cantidad de 1 equivalente o más. Además, HF se produce en este paso con el progreso de la reacción, y se estima que este HF causa problemas tales como descontinuación del grupo protector necesario, formación de una sal con el compuesto de amina para inhibir la reacción con el compuesto de ácido benzoico, corrosión del contenedor de reacción de metal, y generación de problemas de contaminación. Por consiguiente, este paso es preferiblemente conducido en presencia de una base para evitar esos problemas. Cuando este paso es conducido usando un producto ácido de adición de compuesto de pirrolidina, también se requiere una base para el propósito de producir la base libre de esta sal. La reacción del derivado de ácido benzoico con el compuesto de pirrolidina es preferiblemente conducido en presencia de un solvente, y el solvente que se puede usar en esta reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción. Solventes ilustrativos incluyen N-alquilamidas tales como N, N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; solvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y sulfolano; y acetonitrilo; y los preferidos son acetonitrilo, y N,N-dimetilacetamida (a N-alquilamida). Una temperatura de reacción adecuada en el intervalo entre el punto de congelamiento y el punto de ebullición puede ser seleccionada. Sin embargo, la temperatura de reacción preferible está en el intervalo de temperatura ambiente y el punto de ebullición de la solución de reacción. El tiempo de reacción que es el tiempo desde el inicio a la confirmación de la desaparición del material de partida está generalmente en el intervalo de 1 hora a 100 horas, y preferiblemente 10 horas a 30 horas.

[Paso bl Reacción del compuesto (II) con un hemi-éster de ácido malónico:compuesto (lll) Enseguida, el derivado de ácido benzoico (II) que tiene el sustituyente de pirrolidina introducido es convertido a éster de acetato de benzoilo, compuesto (lll). En este paso, el éter de benzoato puede ser primero hidrolizado para producir ácido benzoico libre, y después se puede hacer reaccionar con el hemi-éster de ácido malónico. La hidrólisis puede ser conducida bajo las condiciones comúnmente usadas en la técnica para la hidrólisis de un éster, y las condiciones pueden ser seleccionadas al considerar la naturaleza de los grupos protectores y los sustituyentes en otros sitios en el compuesto. Además de la hidrólisis, esta reacción también puede ser conducida por hidrogenólisis dependiendo del tipo del éster. La hidrólisis es típicamente conducida bajo condiciones hidrolíticas alcalinas, y para la conveniencia de manejo, una solución acuosa en un hidróxido de metal alcalino preferiblemente se hace reaccionar a temperatura ambiente en un solvente que no inhibe la reacción y que es miscible con agua. Esta reacción usualmente procede bajo condiciones ligeras, y a temperatura ambiente, la reacción típicamente se completa en algunas horas. El derivado de ácido benzoico puede ser separado al extraer bajo condiciones acidas después de remover el solvente, y posteriormente purificado mediante un procedimiento cromatográfico, recristalización, o similar. Sin embargo, el producto es usualmente útil en el paso subsecuente (la reacción con el hemi-éster de ácido malónico) sin purificación adicional. La conversión en compuesto de ácido benzoilacético mediante la reacción con el hemi-éster de ácido malónico se puede llevar a cabo como se describe más adelante. El hemi-éster de ácido malónico usado puede ser un producto comercialmente disponible o uno preparado a partir de un diéster, y preferiblemente, un éster alquílico en vista de la conveniencia de la preparación. El éster usado puede ser adecuadamente seleccionado considerando la situación de los grupos protectores y los sustituyentes en otros sitios en el compuesto. El hemi-éster de ácido malónico se puede hacer reaccionar primero con una base para ser convertido a una sal, y después se puede mezclar con el derivado de ácido benzoico que se ha obtenido para llevar a cabo así la reacción. La base usada para preparar la sal de malonato es preferiblemente un alcóxido de metal en vista de la conveniencia de manejo, y las más preferidas son compuestos de magnesio tales como etóxido de magnesio y cloruro de magnesio. También se pueden usar compuestos de alcóxido de magnesio que a menudo se usan en la técnica. Esta reacción se puede conducir usando un solvente que no inhiba la reacción, y solventes ilustrativos que se pueden usar incluyen solventes apróticos anhidros tales como hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, y éter dietílico, y dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO). También se puede usar un alcohol correspondiente al alcohol que constituye el hemi-éster. La reacción entre la base y el hemi-éster procede rápidamente, y a temperatura ambiente, la reacción es típicamente completada en algunas horas. La reacción de la sal de hemi-éster y el derivado de ácido benzoico puede ser conducida al activar el derivado de ácido benzoico, y mezclar el derivado de ácido benzoico activado con la sal de hemi-éster. La activación del derivado de ácido benzoico se puede lograr mediante el método de cloruro ácido usando cloruro de tionilo, bicloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, o similares; un método que usa un agente acoplador tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1 ,1 -carbonilodiimidazol (CDl); un método que usa una azida; un método que usa anhídridos ácidos mixtos; o un método que usa un éster activo. El método usado puede ser adecuadamente seleccionado a partir de aquellos mencionados anteriormente dependiendo del tipo y la naturaleza de los sustituyentes y los grupos protectores en el compuesto usado en la reacción basada en el conocimiento común de la técnica. La reacción con la sal de hemi-éster puede ser conducida usando un solvente que no inhiba la reacción, y solventes ilustrativos que se pueden usar incluyen solventes apróticos anhidros tales como hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, y éter dietílico; y dimetilformamida (DMF) , y sulfóxido de dimetilo (DMSO). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de temperatura fría del hielo a 200°C, y preferiblemente, a temperatura fría del hielo a 100°C. El mezclado de la sal de hemi-éster y el derivado de ácido benzoico activado es preferiblemente conducido en un baño de hielo. Después del mezclado, la reacción puede ser promovida a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 200°C; preferiblemente, a temperatura ambiente a 100°C, y muy preferiblemente a temperatura ambiente.

[Paso cl Cierre de anillo del compuesto (lll):compuesto (IV) El éster de acetato de benzoilo (lll) primero se hace reaccionar con un dialquilacetal de N,N-dialquilformaldehído, y después con fluorociclopropilamina. El anillo después es ciclizado para producir 1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato, compuesto (IV). El compuesto de dialquilacetal de N,N-dialquilformaldehído usado es preferiblemente uno en donde los grupos alquilo son independientemente un grupo alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono en vista de la conveniencia de manejo. Ilustrativo de este compuesto es dimetilacetal de N,N-dimetilformaldehído. La reacción entre el compuesto de dialquilacetal de N,N-dialquilformaldehído y el derivado de acetato de benzoilo puede ser conducida en un solvente adecuado. El solvente que se puede usar incluye éteres tales como éter dietílico, dioxano; tetrahidrofurano, monoglima, e hidrocarburos aromáticos de diglima, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, heptano y ciciohexano; y solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO y HMPA. El solvente usado también puede ser un ácido de alcano inferior anhidro tal como anhídrido acético. La reacción es generalmente conducida a una temperatura de 0°C a 200°C, y muy preferiblemente, a 0°C a 150°C. La reacción es típicamente completada en aproximadamente 0.5 a 10 horas. El dialquilacetal de N,N-dialquilformaldehído puede ser usado en cantidad equimolar en exceso significativo, y preferiblemente a cantidad equimolar a 2 veces el exceso molar del compuesto de acetato de benzoilo. La reacción subsecuente con la fluorociclopropilamina puede ser conducida haciendo reaccionar los reactivos en un solvente adecuado. El solvente usado en este paso no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción, y los solventes ilustrativos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, heptano, ciciohexano, y ligloína; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno, y tetracloruro de carbono, y solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO y HMPA. La reacción es generalmente conducida a una temperatura de 0°C a 150°C, y muy preferiblemente, a temperatura ambiente a 100°C. La reacción es típicamente completada en aproximadamente 0.5 a 15 horas. El compuesto de amina puede ser usado por lo menos en cantidad equimolar, y preferiblemente a cantidad equimolar a 2 veces el exceso molar del compuesto de quinolona. Si se desea, un compuesto básico se puede añadir al sistema de reacción. Compuestos básicos ilustrativos que se pueden usar incluyen bases inorgánicas tales como sodio metálico, potasio metálico, magnesio metálico, hidruro de sodio, amida de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio, alcoholatos de metal tales como metilato de sodio y etilato de sodio, y bases orgánicas tales como compuestos heterocíclicos (piridina, piperidina, quinolina, N-metilmorfolina, etc.), trialquilaminas (trietilamina, metildiisopropilamina, etc.), y arilaminas (N,N-dimetilanilina). Cuando se usa la fluorociclopropilamina en forma de una sal, una cantidad adicional requerida de la base como se mencionó antes se puede añadir para conversión de la sal de amina a la amina libre. La ciclización al compuesto de quinolona se puede conducir en un solvente adecuado y en presencia de un compuesto básico. El solvente usado en este paso no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción, y solventes ilustrativos incluyen éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, heptano y ligroína; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno y tetracloruro de carbono; y solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO y HMPA. Compuestos básicos ilustrativos usados incluyen bases inorgánicas tales como sodio metálico, potasio metálico, hidruro de sodio, amida de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, alcoholatos metálicos tales como metilato de sodio y etilato de sodio; y bases orgánicas tales como 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU), hidróxido de N-benciltrimetilamonio, e hidróxido de tetrabutilamonio. La reacción es generalmente conducida a una temperatura de 0°C a 150°C, y muy preferiblemente, a temperatura ambiente a 120°C. La reacción es típicamente completada en aproximadamente 0.5 a 5 horas. El compuesto básico se usa típicamente por lo menos en cantidad equimolar, y preferiblemente en cantidad equimolar a 2 veces el exceso molar del compuesto de partida.

[Paso d] Hidrólisis de compuesto (IV): compuesto No.3 Hidrólisis del éster de 1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato, compuesto (IV) en el compuesto ácido carboxílico se puede lograr bajo las condiciones de reacción comúnmente usado en la técnica para la hidrólisis. De manera más específica, la reacción puede ser conducida en presencia de un compuesto básico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, o carbonato de potasio, un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o ácido nítrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético, un ácido alquilsulfónico, o un ácido sulfónico aromático; en presencia de agua, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una cetona tal como acetona, metiletilcetona, un éter tal como dioxano o etilenglicol, ácido acético; o una mezcla de los mismos. La reacción típicamente procede a aproximadamente temperatura ambiente a 200°C, y muy preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente a 150°C. La reacción típicamente se completa en aproximadamente 0.5 a 30 horas. Enseguida, se describe el primer método. El método como se describió antes (el último método) en donde el cierre de anillo de la quinolina se conduce después de introducir la porción del sustituyente de pirrolidina se conduce sobre el derivado de ácido benzoico antes de introducir la porción de sustituyente de pirrolidina para construir así la estructura de base de quinolona y obtener ácido 7-halogeno-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, y el sustituyente de pirrolidina por lo tanto se introduce en el ácido 7-halogeno-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico. Alternativamente, el derivado de ácido benzoico se puede hacer reaccionar con un compuesto de ácido malónico compuesto, y el compuesto de acetato de benzoilo resultante se puede hacer reaccionar con el compuesto de pirrolidina.

[Paso el Introducción de sustituyente de pirrolidina: compuesto No.3 En este paso, ácido 7-halogeno-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico o un compuesto (compuesto de compuesto de boro) en donde la porción de grupo carboxilo del ácido 7-halogeno-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico se ha convertido a la estructura de oxicarbonilo de boro disustituido se hace reaccionar con el compuesto de pirrolidina para introducir el sustituyente. En la reacción del ácido 7-halogeno-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico o su compuesto de quelato de boro con el compuesto de pirrolidina, los reactivos se pueden usar en cualquier relación seleccionada de un intervalo amplio. Sin embargo, el compuesto de pirrolidina típicamente se usa por lo menos en aproximadamente cantidad equimolar, y preferiblemente, en cantidad equimolar a 5 veces el exceso molar del ácido 7-halogeno-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico o su compuesto de quelato de boro. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente que no inhibe la reacción. Ejemplos de dichos solventes incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, alcohol amílico, y alcohol isoamílico; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y diglima; solventes apróticos (polares) tales como dimetilacetarnida, DMF, DMSO, HMPA; y N-metilpirrolidona; y mezclas de los mismos. Entre éstos, los preferidos son DMF, DMSO, HMPA y N-metilpirrolidona. La reacción también se puede conducir en presencia de un desoxidante tal como una sal de carbonato inorgánico tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; o una base orgánica tal como piridina, quinolina, o trietilamina. Un halogenuro de metal alcalino tal como fluoruro de potasio también se puede añadir al sistema de reacción. Esta reacción es típicamente conducida a una presión de 1 a 20 atm., y preferiblemente a 1 a 10 atm. y a una temperatura de temperatura ambiente a aproximadamente 250°C, y preferiblemente a temperatura ambiente a 200°C. La reacción es típicamente completada en aproximadamente 0.5 a 30 horas. Cuando la porción de ácido carboxílico tiene una estructura que contiene boro, el compuesto puede ser tratado con un compuesto ácido o básico para descomponer el quelato y derivar el compuesto de ácido carboxílico correspondiente. Los ácidos que se pueden usar en dicho paso incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido p-toluensulfónico. Los compuestos básicos que se pueden usar incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y carbonato de potasio y bases orgánicas tales como trietilamina. La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 0 a 1 50°C, y preferiblemente a aproximadamente 0 a 100°C. El compuesto ácido o básico se usa típicamente por lo menos en cantidad equimolar, y preferiblemente en cantidad equimolar a 10 veces el exceso molar del compuesto de partida. Ejemplos del compuesto (compuesto de quelato de boro) que tiene la estructura de oxicarbonilo de boro di-sustituido incluyen dihalogenoboro y dialcanoiloxiboro. Ejemplos preferibles del compuesto de dihalógeno incluyen difluoroboro, y ejemplos preferibles del dialcanoil oxiboro incluyen diacetoxi boro. Entre éstos, el preferido es difluoroboro en vista de la conveniencia de manejo. El compuesto de oxi de difluoroboro (compuesto de quelato de difluoroboro) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto de ácido carboxílico con un complejo de éter de trifluoruro de boro, por ejemplo, complejo de éter dietílico o complejo de tetrahidrofurano, o alternativamente, tratando el compuesto de ácido carboxílico con ácido tetrafluorobórico.

Esta porción de quelato de boro debe ser digerida en una cierta etapa para regenerar el grupo carboxi, y la digestión se puede lograr mediante hidrólisis bajo condiciones básicas o acidas. Este paso se puede lograr por cualquiera de los métodos conocidos. Puesto que el compuesto de la presente invención (1 ) tiene fuerte actividad antibacteriana y alta seguridad con efectos colaterales reducidos tales como toxicidad del corazón, se puede usar como un fármaco para humanos, animales y peces, o como un conservador de compuestos químicos agrícolas y alimentos. La dosis del compuesto de la presente invención (1 ) cuando se administra como un fármaco puede variar de acuerdo con la edad, sexo, y síntomas de los pacientes. Sin embargo, la dosis es típicamente 50 mg a 1 g, y muy preferiblemente 100 mg a 500 mg por día por adulto. Cuando el compuesto de la invención se administra a un animal, la dosis es típicamente 1 mg a 200 mg, y muy preferiblemente 5 mg a 100 mg por día por kg de peso del animal, aunque la dosis puede variar de acuerdo con el tamaño del animal que se ha de tratar, tipo del microorganismo patógeno, y severidad de la condición. La dosis diaria se puede administrar en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas. Si es necesario, una dosis que excede la dosis diaria se puede administrar. El compuesto de la presente invención (1 ) tiene excelente actividad antibacteriana para un intervalo amplio de microorganismos que causan varias infecciones, y por lo tanto, el presente compuesto es capaz de tratar, prevenir o mitigar las enfermedades causadas por dichos microorganismos patógenos. El compuesto de la presente invención (1 ) es efectivo para bacterias y los microorganismos similares a bacterias incluyendo Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, estreptococos hemol ¡ticos, enterococos, neumococos, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli (Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campilobacter, y Chlamydia trachomatis. Las enfermedades causadas por dichos microorganismos patógenos incluyen infecciones secundarias superficiales tales como foliculitis, furúnclo, ántrax, erisipelas, celulitis, linfangitis, panadizo, abceso subepidérmico, hidradenitis, acné conglobata, ateroma infeccioso, abceso perianal, mastitis, y lesión, quemaduras y heridas de operaciones; infecciones secundarias de laringofaringitis, bronquitis aguda, amigdalitis, bronquitis crónica, bronquiiectasis, panbronquiolitis difusa, y enfermedades respiratorias crónicas; neumonía, pielonefrítis, cistitis, prostatitis, epididimitis, unteritis gonorreica, uretritis, uretritis no gonocócica, colecistitis, colangitis, shigelosis, enteritis, adnexitis, infección intrautarina, bartolinitis, blefaritis, hordeolum, dacriocistitis, meibomianitis, úlcera de la córnea, otitis media, sinusitis, inflamaciones periodontales, pericoronitis, inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis, sepsia, meningitis, e infecciones de la piel. El compuesto de la presente invención (1 ) es también efectivo para bacterias resistentes al ácido tales como complejo de M. tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis y M. africans) y micobacterias atípicas (M. kansasii, M. marianum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum y M. chelonae). Las infecciones por micobacterias causadas por dichos microorganismos patógenos se dividen entres categorías de tuberculosis, micobacteriosis atípica y lepra. Las infecciones por micobacterias afectan no sólo al pulmón sino también a la cavidad torácica, tráquea y bronquios, nodos linfáticos, por diseminación sistémica, articulaciones y huesos, meninges y cerebro, órganos digestivos (intestino e hígado), piel, glándulas mamarias, ojos, auris media y garganta, tracto urinario, genitales masculinos y genitales femeninos. El órgano medio afectado por micobacteriosis atípica (micobacteriosis no tuberculosa) es el pulmón. La micobacteriosis atípica, sin embargo, también afecta por linfadenitis tópica, tejidos blandos de la piel, huesos y articulaciones, y por diseminación sistémica. El compuesto de la presente invención es también efectivo para varios microorganismso que causan infecciones en animales tales como Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus y micoplasmas. Ejemplos de enfermedades incluyen, colibacilosis, enfermedad de pullorum, paratifoidea aviar, cólera aviar, diarrea infecciosa, estafilococosis, infección por micoplasmas, y similares para aves; colibacilosis., salmonelosis, pasteurelosis, hemofilosis, rinitis atrófica, epidermitis exudativa, infección por micoplasmas y similares para cerdos; colibacilosis, salmonelosis, septicemia hemorrágica, infección por micoplasma, pleuroneumonía y mastitis para vacas; sepsia por Esche?chia coli, infección por Salmonnella, septicemia hemorrágica, piometra, cistitis y similares para perros; y pleuresía exudativa, cistitis, rinitis crónica, hemofilosis, diarrea en gatos pequeños, infección por micoplasmas, y similares para gatos. El fármaco de la presente invención contiene el compuesto de la presente invención (1 ), o una sal o un hidrato del mismo como su componente efectivo, y la forma de dosis no limitante puede ser adecuadamente seleccionada. Formas de dosis ilustrativas incluyen preparaciones sólidas y líquidas orales tales como tabletas, polvo, granulos, cápsulas, solución, jarabe, elíxir y suspensión a base de aceite y a base de agua; preparaciones no orales tales como inyección y supositorio; preparación externa, instilación y parche. La forma de dosis se puede preparar mediante cualquiera de un método común usado para producir varias preparaciones mezclando con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el caso de una inyección, la preparación puede contener un estabilizador, un antiséptico, un solubilizador, y similares y con la preparación opcionalmente complementada con dichos aditivos se puede llenar un contenedor, y después se puede secar por congelamiento para producir una preparación sólida que ha de ser hidratada inmediatamente antes de usarse. El contenedor puede ser llenado ya sea con una sola dosis o con dosis múltiples. En el caso de una preparación externa, la preparación puede ser, por ejemplo, una solución, una suspensión, una emulsión, una pomada, un gel, una crema, una loción o una aspersión.

En el caso de una preparación sólida, la preparación puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable con el compuesto (1 ), y ejemplos de vehículos incluyen llenadores, expansores, aglutinantes, desintegrantes, solubilizadores, agentes humectantes y lubricantes. La preparación líquida puede ser una solución, una suspensión, una emulsión, o similar que puede contener un agente de suspensión o emulsionante como un aditivo.

El compuesto de la presente invención (1 ) puede ser administrado a animales, por ejemplo, mediante administración oral directa, añadiendo el compuesto al alimento para administración oral, disolviendo el compuesto y añadiendo la solución al agua para beber o el alimento para administración oral, o por inyección.

Enseguida se describen preparaciones ilustrativas.

Preparación 1 (cápsula) Compuesto del ejemplo 1 100.0 mg Almidón de maíz 23.0 mg CMC de calcio 22.5 mg Hidroximetilelulosa 3.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Total 150.0 mg Preparación 2 (solución) Compuesto del ejemplo 1 1 a 10 mg Acido acético o hidróxido de sodio 0.5 a 2 g Para-oxibenzoato de etilo 0.1 g Agua purificada 88.9 a 98.4 g Total 100.0 g Preparación 3 (polvo para alimento para animales) Compuesto del ejemplo 1 1 a 10 g Almidón de maíz 98.5 a 89.5 g Acido silícico anhidro ligero 0.5 g Total 100.0 g EJEMPLOS Enseguida, la presente invención se describe con detalle adicional haciendo referencia a ejemplos de referencia y ejemplos que de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1-p¡rrolidin¡n-1-ciclopropil-6- fluoro-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin- 3-carboxílico (Compuesto Mo.1 ) Complejo de ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1 ,4-dihidro-8-metil-4- oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (654 mg, 2 mmoles) y diclorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidina (764 mg, 4 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo anhidro (10 ml), y se añadió trietilamina (2.23 ml, 16 mmoles) a la solución. La mezcla se agitó a 50°C durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. El solvente se destiló bajo presión reducida, y 90% de etanol (10 ml) y trietilamina (0.5 ml) se añadieron al residuo. Después de calentamiento bajo reflujo durante 3 horas, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y se lavó tres veces con cloroformo. La capa acuosa resultante se ajustó a pH 12 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio acuosa saturada en un baño de hielo, y la solución se agitó durante 1 hora. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido para ajustar el pH a 7.4, y la solución se agitó durante 12 horas. La solución se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se purificó por recristalización a partir de un solvente mixto de éter dietílico y 2-propanol, y secado a presión reducida a 50°C durante 14 horas para obtener así 274 mg (0.72 mmoles, 36%) del compuesto del título como cristales blancos. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.82-0.97 (2H, m), 1.02-1.03 (1 H, m), 1.15-1.23 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.59-2.66 (1 H, m), 2.75-2.76 (1 H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.46-3.53 (1 H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.82-3.85 (1 H, m), 4.28-4.32 (1 H, m), 4.52-4.84 (2H, m), 7.69 (1 H, d, J = 13.69 Hz), 8.76 (1 H, s). Punto de fusión: 160-165°C (éter dietílico/2-propanol) Análisis elemental: como C?9H2?F2N3 O3 . 0.25H2O Calculado: C, 59.76%; H, 5.67%; N, 1 1.00%. Medido: C, 59.86%; H, 5.63%, N, 10.99%.

EJEMPLO 2 Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-V dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (Compuesto No.2) Complejo de ácido 1 -ciclopropil-7-fluoro-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (618 mg, 2 mmoles) y diclorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidina (764 mg, 4 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo anhidro (10 ml), y se añadió trietilamina (2.23 ml, 16 mmoles) a la solución. La mezcla se agitó a 50°C durante 13 horas en atmósfera de nitrógeno. El solvente se destiló bajo presión reducida, y 90% de etanol (10 ml) y trietilamina (0.5 ml) se añadieron al residuo. Después de calentamiento bajo reflujo durante 2.5 horas, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos, y se lavó tres veces con cloroformo. La capa acuosa resultante se ajustó a pH 12 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio acuosa saturada en un baño de hielo, y la solución se agitó durante 1 hora. Después, se añadió ácido clorhídrico diluido para ajustar el pH a 7.4, y la solución se agitó durante 12 horas. La solución se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se purificó por recristalización a partir de un solvente mixto de éter dietílico y 2-propanol, y secado a presión reducida a 70°C durante 24 horas para obtener así 490 mg (1.35 mmoles, 67%) del compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.82-0.93 (2H, m), 1.02-1.03 (1 H, m), 1.18-1.22 (2H, m), 2.49 (3H, S), 2.61-2.66 (1 H, m), 3.13-3.15 (1 H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.54-3.59 (1 H, m), 3.63-3.66 (1 H, m), 3.70-3.74 (1 H, m), 4.27 (1 H, m), 4.52-4.84 (2H, m), 7.08 (1 H, d, J = 9.05 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 9.05 Hz), 8.73 (1 H, s). Punto de fusión: 203-205°C (éter díetílico/2-propanol) Análisis elemental: como C?9H22FN3O3 . 0.25H2O Calculado; C, 62.71 %; H, 6.23%, N, 11.55%. Medido: C, 62.59%; H, 6.16%; N, 11.44%.

EJEMPLO 3 Acido 7-f(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1-pirrolidinil)-6-fluoro-1-r(2S,1R)-2- fluorociclopropil)-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (Compuesto No.3) A una solución de complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(2S,1 R)-2- fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoro-boro (2.23 g, 6.46 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (11 ml) se añadieron 3-(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-(S)-fluorometilpirrolidina (1.67 g, 7.65 mmoles) y trietilamina (2.16 ml, 15.5 mmoles) y la mezcla se agitó de 35 a 40°C durante 7 días. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el concentrado se disolvió en una solución mixta de etanol y agua (9:1 ) (150 ml). Después de la adición de trietilamina (5 ml), la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo (100 ml x 2), y se lavó con agua (50 ml x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) en un baño de hielo, y la solución acuosa se lavó con cloroformo (50 ml x 3). A la capa acuosa se añadió 10 moles/l solución acuosa de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 12.0, y la solución acuosa básica se ajustó con ácido clorhídrico a pH 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 2) y una solución mixta de cloroformo y metanol (9:1 ) (100 ml x 5). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa, y además se purificó por recristalización a partir de etanol, y subsecuentemente, se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo 175 mg (7%) como cristales amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 1.19-1.31 (1 H, m), 1.56-1.66 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 2.75-2.85 (1 H, m), 3.17-3.21 (1 H, m), 3.41 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 3.61-3.72 (2H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 4.79-4.88 (3H, m), 7.68 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 8.46 (1 H, s). IR (ATR) 3404, 3336, 3076, 2879, 1707, 1618, 1514, 1468, 1437, 1398, 1363, 1309, 1236 cm"1 Punto de fusión: 214-216°C (descomposición) Análisis elemental: como C?gH20F3N3O3 . 0.25H2O Calculado: C, 57.07%; H, 5.17%; F, 14.25%; N, 10.51 % Medido: C, 56.92%; H, 5.07%; F, 14.17%; N, 10.41 % EJEMPLO 4 Acido 7-f(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1°¡n-6-fluo?ro-1- f(2S,1R)-2-fluorociclopropin-114-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3- carboxílico (Compuesto No.4) A una solución de (3S,4S)-3-(N-ter-butoxicarbonil-N-metil)amino-4-fluorometilpirrolidina (8.62 g, 37.1 mmoles) en sulfolano (45 ml) se añadieron trietilamina (2.22 ml, 17.4 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro- 1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (4.59 g, 13.3 mmoles), y la mezcla se agitó de 35 a 39°C durante 4 días. A la solución de reacción se añadieron una solución mixta de etanol y agua (5: 1 ) (240 ml) y trietilamina (5 ml), la mezcla se calentó bajo reflujo 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo (400 ml), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100 ml x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice corta (cloroformo-metanol; 49 : 1 ? 9 : 1 ), y se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) en un baño de hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la solución de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 6).10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa en un baño de hielo para ajustar el pH a 12.0, y después, se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (200 ml x 4). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización a partir de etanol (usando carbón activado), y se secó bajo presión reducida para producir 1 .39 g (26%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 1 73-175°C. 1H-RMN (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 1 .26-1 .38 (1 H, m), 1 .58-1 .69 (1 H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.82-2.93 (1 H, m), 3.41 (1 H, q, J = 5.0 Hz), 3.49 (1 H, q, J = 5.8 Hz), 3.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.79 (1 H, ddd, J = 9.6, 6.1 , 1 .5 Hz), 4.12 (1 H, dt, J = 8.6, 5.4 Hz), 4.72-4.80 (2H, m), 5.00 (1 H, d, J = 65.0 Hz), 7.70 (1 H, d,. J = 14.0 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 2.7 Hz). Análisis elemental: como C20H22F3N3O3 . 0.25H2O Calculado: C, 58.04; H, 5.48; F, 13.77, N, 10.15. Medido: C, 58.25; H, 5.52, F, 13.76; N, 10.03. IR (ATR): 3329, 2945, 2893, 1726, 1610, 1547, 1502, 1429, 1 354, 1315, 1263, 1221 cm"1.

EJEMPLO 5 Acido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-f(3S,4S)-3-fluorometil-4- metilaminopirrolidin-1-in-8-metil-1 ,4-dih¡dro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (Compuesto No.5) A una solución de (3S,4S)-3-(N-ter-butoxicarbonil-N-metil)amino-4-fluorometilpirrolidina (651 mg, 2.80 mmoles) en sulfolano (3.5 ml) se añadieron trietilamina (293 µl, 2.10 mmoles) y complejo de ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (458 mg, 1.40 mmoles), y la mezcla se agitó de 31 a 35°C durante 6 días. Se añadió agua fría (200 ml) a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración, y se lavó con agua. A este sólido se añadió una solución mixta de etanol y agua (10: 1 ) (165 ml) y trietilamina (3 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo (400 ml), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100 ml x 2), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en un baño de hielo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 3). 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa en un baño de hielo para ajustar el pH a 12.0, y después se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (200 ml x 4). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización a partir de etanol, y se secó bajo presión reducida para producir 161 mg (29%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 156-158°C. 1H-RMN (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.75-0.88 (2H, m), 1.11 -1.22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.79-2.91 (1 H, m), 3.47 (3H, dq, J = 21.4,5.1 Hz), 3.61-3.67 (1 H, m), 3.73 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 4.09-4.15 (1 H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 7.66 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 8.57 (1 H, s). Análisis elemental: como C2oH23F2N3O3 Calculado: C, 61.37; H, 5.92; F, 9.71 ; N, 10.74.

Medido: C, 61.18; H, 6.06; F, 9.85; N, 10.68. IR (ATR): 2889, 1720, 1614, 1545, 1504, 1452, 1429, 1360, 1 313, 1259, 1227 cm"1.

EJEMPLO 6 Acido 7-r(3S,4S)-3-amino-4-difluorometilpirrolidin-1-¡n-6-fluoro-1-r(1R.2S)- 2-fluorociclopropill-8-metil-114-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (Compuesto No.6) A una solución de (3S,4S)-3-(ter-butoxicarbonil)amino-4-difluorometilpirrolidina (501 mg, 2.12 mmoles) en sulfolano (2.5 ml) se añadieron trietilamina (197 µl, 1.41 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (406 mg, 1.18 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días, y a 35°C durante 7 días. Se añadió agua fría (100 ml) a la solución de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. A este sólido se añadieron una solución mixta de etanol y agua (9 : 1 ) (100 ml) y trietilamina (1 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100 ml x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en un baño de hielo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la solución de reacción se lavó con cloroformo (50 ml x 3). 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa en un baño de hielo para ajustar el pH a 12.0, y ácido clorhídrico después se añadió para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 4). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada de gel de sílice preparativa (revelado en la capa inferior de cloroformo : metanol : agua, 7 : 3 : 1 ), y además se purificó por recristalización a partir de etanol-éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para producir 85 mg (17%) del compuesto del título que se produjo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 214-216°C. 1H-RMN (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 1.28 (1 H, d, J = 27.3 Hz), 1.57-1.68 (1 H, m), 2.56 (3H, s), 2.92 (1 H, brs), 3.22 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.45 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 3.81 (1 H, brs), 3.90 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 3.98-4.03 (1 H, m), 4.08-4.15 (1 H, m), 5.02 (1 H, d, J = 66.4 Hz), 6.22 (1 H, td, J = 55.7, 6.3 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 3.2 Hz). Análisis elemental: como C19H19F4N3O3. 0.25H2O Calculado: C, 54.61 ; H, 4.70, F, 18.19; N, 10.06.

Medido: C, 54.37, H, 4.51 ; F, 17.71 ; N, 10.02. IR (ATR): 3408, 3336, 3072, 3030, 2947, 2891 , 1711 , 1618, 1 514, 1468, 1439, 1402, 1352, 1306, 1232 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-[(3S,4S)-3-ter-butox¡carbonilam¡no-4-fluorometil-1-pirrolidinip-2,5- difluoro-3-metilbenzoato de etilo A una solución de 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoato de etilo (1.12 g, 5.14 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) se añadieron 3-(S)-ter-butoxicarbonilamino-4-(S)-fluorometilpirrolidina (0.751 g, 3.44 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0.695 ml, 5.14 mmoles), y la mezcla se agitó de 60 a 65°C durante 20 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (50 ml x 2), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), agua (50 ml x 2), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y a partir del material eluido de n-hexano y acetato de etilo (3 : 1 ) se obtuvieron 725 mg (51 %) del compuesto del título como cristales oleosos incoloros. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 2.22 (3H, d, J = 2.9 Hz), 2.73-2.88 (1 H, m), 3.14-3.18 (1 H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.70 (1 H, ddd, J = 9.7, 6.0, 1.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47-4.77 (3H, m), 4.92-4.89 (1 H, m), 7.44 (1 H, dd, J = 12.7,6.8 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-[(3S,4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1-pirrolidin¡n-2,5- difluoro-3-metilbenzoilacetato de etilo A una solución de 4-[(3S,4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1 -pirrolidinil]-2,5-difluoro-3-metilbenzoato de etilo (720 mg, 1.73 mmoles) en etanol (10 ml) se añadieron 3 moles/l de solución acuosa de hidróxido de potasio (2.31 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron solución acuosa al 10% de ácido cítrico (10 ml) y agua (10 ml) para ajustar el pH a 2 a 3, y etanol se concentró bajo presión reducida. La solución se extrajo con cloroformo (30 x 2 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir ácido 4-[(3S.4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1 -pirrolidinil]-2,5-difluoro-3-metil benzoico (718 mg, 1.73 mmoles) como un producto oleoso amarillo. Malonato de monoetilo (459 mg, 3.48 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), y etóxido de magnesio (370 mg, 3.23 mmoles) se añadió en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para producir sal de magnesio de malonato de monoetilo. Enseguida, ácido 4-[(3S,4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1 -pirrolidinil]-2,5-difluoro-3-metilbenzoico (718 mg, 1.73 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió 1 ,1 -carbonildiimidazol (365 mg, 2.25 mmoles) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a esta mezcla se añadió gota a gota una solución de la sal de magnesio de malonato de monoetilo preparada como se describió antes en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un baño de hielo. Después de completarse la adición gota a gota, la solución se dejó gradualmente volver temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 16 horas. A esta solución de reacción se añadió tolueno (10 ml) y solución acuosa al 10% de ácido cítrico (10 ml) en un baño de hielo para acidificar la solución de reacción (a pH 2 a 3), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se recogió y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml) en este orden, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 334 mg (42%) del compuesto del título como producto oleoso anaranjado pálido a partir del material eluido de n-hexano y acetato de etilo (1 :1 ). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.25-1.35 (3H, m), 1.46 (9H, s), 2.22-2.22 (3H, m), 2.74-2.87 (1 H, m), 3.82-3.12 (4H, m), 3.93 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.19-4.29 (2H, m), 4.76-4.48 (3H, m), 4.91 (1 H, s), 5.84 (1/3H, s), 7.46 (1 H, q, J = 6.7 Hz), 12.67 (1/3H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 7-f(3S,4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1-pirrolidinin-6-fluoro- 1 -f(2S,1 R)-2-fluorociclopropil)-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3- carboxilato de etilo Acetato de 4-[(3S,4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1 -pirrolidinil)-2,5-difluoro-3-metilbenzoilo (334 mg, 0.729 mmoles) y dimetilacetal de N.N-dimetilformamida (0.194 ml, 1.46 mmoles) se disolvieron en benceno (6 ml), y la mezcla se agitó 3 horas por calentamiento en un baño de aceite a una temperatura externa de 80°C. La solución de reacción se dejó enfriar, y se concentró bajo presión reducida a sequedad. El producto oleoso amarillo resultante se disolvió en tolueno (10 ml), y a esta solución se añadió sal de para-toluensulfonato de (1 R,2S)-2-fluorociclopropilamina (270 mg, 1.09 mmoles). La mezcla se agitó a -10°C, y trietilamina (0.158 ml, 1.13 mmoles) se añadió gota a gota con agitación. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (20 x 2 ml) a la solución. La solución se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida a sequedad. El producto oleoso amarillo se disolvió en dimetilformamida (5 ml), y se añadió carbonato de potasio (202 mg, 1.46 mmoles) en un baño de hielo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A la solución de reacción se añadió solución acuosa al 10% de ácido cítrico (20 ml) en un baño de hielo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con una cantidad excesiva de agua purificada, y los cristales crudos resultantes se sometieron a cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 277 mg (73%) del compuesto del título como polvo amarillo pálido a partir del material eluido de una solución mixta de cloroformo y metanol (95 : 5). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.20-1.34 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 2.57 (3H, s), 2.88 (1 H, s), 3.14-3.18 (1 H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.56 (1 H, m), 4.65-4.70 (1 H, m), 4.74-4.82 (1 H, m), 4.94-4.90 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 2.9 Hz).

EJEMPLO 7 Acido 7-r(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-1-?irrolidin¡n-6-fluoro-1-r(2S,1R)-2- (fluorociclopropil1-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (Compuesto No.3) A una solución de ácido 7-[(3S,4S)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-fluorometil-1 -pirrolidinil]-6-fluoro-1 -[(2S,1 R)-2-fluorociclopropilj-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico en etanol (3 ml) se añadió 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (1.06 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A esta solución de reacción se añadieron solución acuosa al 10% de ácido cítrico (15 ml) y agua (10 ml) para ajustar el pH de 2 a 3, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (10 ml). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en un baño de hielo, y la solución acuosa se lavó con cloroformo (50 ml x 2).10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (6 ml) se añadió a la capa acuosa para ajustar el pH a 12.0, y se añadió ácido clorhídrico a esta solución acuosa básica para ajustar el pH a 7.4. La solución después se extrajo con cloroformo (100 ml x 3) y una solución mixta de cloroformo y metanol (9 : 1 ) (100 ml x 4).

La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización a partir de alcohol ¡sopropílico y se secó bajo presión reducida para producir 100 mg (48%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Los datos de 1H-RMN de este compuesto fueron consistentes con compuesto No.3.

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (3S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-3-(N-ter-butoxicarbonil-N-metil)amino-4- fluorometilpirrolidina A una solución de (3S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-3-(ter-butoxicarbonil)amino-4-fluorometilpirrolidina (17.2 g, 48.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (170 ml) se añadió hidruro de sodio (55%1 para comparación con 4.21 g, 96.4 mmoles), y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Después de agitación, se añadió yoduro de metilo (3.30 ml, 53.0 mmoles) a la solución a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml) se añadió a la solución de reacción, y la solución se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2), y se lavó con agua (100 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo; 4 : 1 - 2 : 1 ) para obtener 17.4 9 (98%) del compuesto del título as un jarabe incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.46 (9H, d, J = 1.7 Hz), 2.78-2.80 (4H, m), 3.36-3.44 (1 H, m), 3.60-3.79 (3H, m), 4.30-4.51 (1 H, m), 4.58 (1 H, d, J = 46.6 Hz), 4.79 (1 H, brs), 5.11-5.20 (2H, m), 7.26-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (3S,4S)-3-(N-ter-butoxicarbon¡l-N-metil)amino-4-fluorometilpirro8idlina (3S,4S)-1 -(benciloxicarbonil)-3-(N-ter-butoxicarbonil-N-metil)amino-4-fluorometilpirrolidina (15.7 g, 42.8 mmoles) se disolvió en etanol (300 ml), y se añadió catalizador de 10% de paladio-carbón (M; contenido de agua, 50.9%; 1.60 g). La mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas en corriente de hidrógeno. Después de remover el catalizador por filtración (mediante lavado con etanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 9.50 g (96%) del compuesto del título crudo como jarabe incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 2.54-2.68 (1 H, m), 2.85 (3H, s), 2.97 (1 H, dd, J = 11.3, 7.1 Hz), 3.07 (1 H, dd, J = 11.5, 5.6 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 4.36 (1 H, ddd, J = 47.6, 9.3, 6.4 Hz), 4.48 (1 H, ddd, J = 46.8, 9.1 , 5.1 Hz), 4.41-4.48 (1 H, m).

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Los compuestos de la presente invención se evaluaron para su actividad antibacteriana de conformidad con el método estándar definido por la Sociedad Japonesa de Quimioterapia, y los resultados se muestran en MIC (µg/ml) en los cuadros 1 y 2, más adelante. El valor de MIC también se muestra para levofloxacin (LVFX), ciprofloxacin (CPFX) y el compuesto comparativo (compuesto del ejemplo 1 en el documento de patente 1 ) para comparación con el valor de MIC del compuesto de la presente invención.

Compuesto comparativo Los resultados revelan que los compuestos de la presente invención tiene actividad antibacteriana más amplia y más fuerte tanto para bacterias Gram-negativas como bacterias Gram-positivas incluyendo las bacterias resistentes en comparación con antibacterianos de quinolona sintéticos comunes, y en particular, que los compuestos de la presente invención tienen actividad antibacteriana fuerte para bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus (MRSA) y neumococos (PRSP).

CUADRO 1 Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto No 1 No 2 No 3 No 4 E coli NJ <0003 <0003 0006 <0003 S flexnep, 2A 5503 <0003 0006 <0003 0006 Pr vulgaps 08601 <0003 0006 <0003 0006 Pr mirabilis, IFO-3849 0012 005 0006 0025 Ser marcescens, 10100 0025 005 0025 005 Ps aeruginosa, 32104 005 01 005 01 Ps aeruginosa, 32121 0025 0025 0025 005 S maltophi a, IID-1275 01 02 01 01 S aureus, 209P 0012 0025 0006 0012 S epidermidis 56500 0025 01 0025 005 Str pyogenes, G-36 01 02 005 01 Str faeca s, ATCC-19433 005 02 01 01 S aureus, 870307 02 078 039 039 S pneumoniae, J24 0025 01 0025 005 Valores de MIC (µg/ml) CUADRO 2 Compuesto Compuesto LVFX CPFX Compuesto No 5 No 6 comparativo E coli NJ <0003 <0003 0012 <0003 <0003 S flexnep, 2A 5503 <0003 <0003 0025 0006 0006 Pr vulgaps 08601 0006 0006 0012 <0003 0012 Pr mirabilis, IFO-3849 0025 0012 005 0012 0025 Ser marcescens, 10100 005 005 01 0025 005 Ps aeruginosa, 32104 02 02 02 005 02 Ps aeruginosa, 32121 005 005 01 0025 005 S maltophiha, IID-1275 005 005 039 078 02 S aureus, 209P 0012 0012 02 01 0012 S epidermidis, 56500 005 0025 039 02 005 Str pyogenes, G-36 01 005 078 156 01 Str faecahs, ATCC-19433 01 01 078 078 01 S aureus, 870307 039 02 >625 >625 02 S pneumoniae, J24 005 005 078 01 0025 Valores de MIC (µg/ml) S aureus, 870307 Staphylococcus aureus resistente a levofloxacín, resistente a meticihna S Pneumoniae, J24. neumococos resistente a penicilina (resistencia moderada) EJEMPLO DE PRUEBA 2 Los compuestos de la presente invención se evaluaron para su toxicidad en una prueba de toxicidad de una sola dosis al administrar los compuestos a ratones Slc:ddY machos de 6 semanas de edad. El compuesto se diluyó con 0.1 mol/l de NaOH/solución salina fisiológica, y se filtró a través de un filtro Millex GS (0.22 µm) para esterilización. El compuesto se administró a una velocidad de 10 ml/kg y 0.2 ml/min en una sola dosis por inyección intravenosa. Los resultados se muestran en el cuadro 3. El compuesto del ejemplo 1 en el documento de patente 1 se usó para el compuesto comparativo como en el caso del ejemplo de prueba 1. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención presentan toxicidad aguda más débil en comparación con el compuesto comparativo.

CUADRO 3

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1 ): o su sal o un hidrato del mismo, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxi, grupo amino, átomo de halógeno, grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxi, grupo amino, átomo de halógeno, grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono; R5 representa átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo acetoximetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo etoxicarbonilo, grupo colina, grupo dimetilaminoetilo, grupo 5-indanilo, grupo ftalidilo, grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo alquilfenilo que comprende un grupo alquileno que contiene 1 a 6 átomos de carbono y grupo fenilo; X1 y X2 independientemente representan átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (1 ) es un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula: en donde R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, y X son como se definió antes.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, su sal, un hidrato del mismo, caracterizado además porque X1 y X2 son átomos de hidrogeno 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, su sal, un hidrato del mismo, caracterizado además porque uno de X1 y X2 es átomo de flúor y el otro es átomo de hidrógeno 5 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R1 y R2 son átomos de hidrógeno 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado ademas porque uno de R1 y R2 es átomo de hidrógeno, y el otro es grupo metilo 7 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque X es átomo de fluor 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal, un hidrato del mismo, caracterizado además porque X es átomo de hidrogeno 9 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R3 es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado ademas porque R3 es grupo metilo 11 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una sal del mismo o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R4 es grupo ciclopropilo o grupo 1 ,2-cis-2-halogenociclopropilo. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R4 es grupo 1 ,2-cis-2-halogenociclopropilo estereoquímicamente uniforme. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R4 es grupo (1 R,2S)-2-halogenociclopropilo. 1

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R4 es grupo (1 R,2S)-2-fluorociclopropilo. 1

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R5 es átomo de hidrógeno. 1

6.- Ácido 7-[3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1 -ilj-6-fluoro-1 -[(2S, 1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal, o un hidrato del mismo. 1

7.- Ácido 7-[3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1 - [(2S, 1 R)-2-fluoro-1 -ciclopropilj-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal, o un hidrato del mismo. 1

8.- Ácido 7-[cis-3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1 - [(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal, o un hidrato del mismo. 1

9.- Ácido 7-[cis-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1 -ilj-6-fluoro-1 -[(2S,1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal, o un hidrato del mismo. 20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, su sal, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (1 ) es compuesto estereoquímicamente uniforme. 21.- Ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidina-1 -il]-6-fluoro-1-[(2S,1 R)-2-fluoro-ciclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal, o un hidrato del mismo. 22.- Ácido 7-[(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1 -ilj-6-fluoro-1 -[(2S, 1 R)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal, o un hidrato del mismo. 23.- Un fármaco que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal, o un hidrato del mismo, como un componente efectivo. 24.- Un fármaco antibacteriano que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal, o un hidrato del mismo, como un componente efectivo. 25.- Un fármaco profiláctico y/o terapéutico para enfermedades infecciosas, que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal, o un hidrato del mismo, como un componente efectivo. 26.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal, o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27.- Un fármaco antibacteríano que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal, o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28.- Un fármaco profiláctico y/o terapéutico que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal, o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 29.- El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir y/o tartar una enfermedad infecciosa.