JP2002020291A - 認知機能障害の治療剤 - Google Patents
認知機能障害の治療剤Info
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- JP2002020291A JP2002020291A JP2000198116A JP2000198116A JP2002020291A JP 2002020291 A JP2002020291 A JP 2002020291A JP 2000198116 A JP2000198116 A JP 2000198116A JP 2000198116 A JP2000198116 A JP 2000198116A JP 2002020291 A JP2002020291 A JP 2002020291A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 精神***病患者のＱＯＬを向上させ、社会復
帰を促すための精神***病における認知機能を回復する
のに有用な薬物を提供する。 【解決手段】 タンドスピロンまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として用いて認知機能障害治療剤
を得る。このものはまたドーパミンＤ2受容体遮断薬お
よび／またはセロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬および
／またはセロトニン−ドーパミン遮断薬などと併用する
ことができる。
帰を促すための精神***病における認知機能を回復する
のに有用な薬物を提供する。 【解決手段】 タンドスピロンまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として用いて認知機能障害治療剤
を得る。このものはまたドーパミンＤ2受容体遮断薬お
よび／またはセロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬および
／またはセロトニン−ドーパミン遮断薬などと併用する
ことができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、精神***病におけ
る認知機能障害の治療剤、さらに詳しくは、タンドスピ
ロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る精神***病における認知機能障害の治療剤、ならびに
タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩の精
神***病における認知機能障害の治療のための使用に関
する。
る認知機能障害の治療剤、さらに詳しくは、タンドスピ
ロンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る精神***病における認知機能障害の治療剤、ならびに
タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩の精
神***病における認知機能障害の治療のための使用に関
する。
【０００２】
【従来の技術】精神***病(以下、***病と略称する場
合がある)は罹患率が一般人口の約１％と高く、精神神
経科領域における主要な疾患のひとつである。***病に
対しては、抗精神病薬投与が現在最も有用な治療法とし
て確立されている。これまでに抗精神病薬による治療は
主に幻覚・妄想など***病の陽性症状の軽減を目的と
し、いくつかの臨床症状評価スケールによる改善度など
が治療効果の指標として用いられてきた。しかし、***
病患者の社会復帰促進、ＱＯＬの向上のためには、意欲
減退、感情の平板化などの***病の陰性症状、さらに分
裂病の中核症状とも言われる認知機能障害の軽減が必要
とされる。特に短期記憶、注意、言語など認知機能およ
び情動の障害の改善は、電話番号などの暗記・運用、規
則正しい外来受信や処方薬の服用、入院加療後のスムー
スな職場への復帰などに不可欠な要素として認識されつ
つある。しかしながら、これらの障害の治療はきわめて
困難で、充分な効果を発揮する薬物はいまだ見出されて
いない。
合がある)は罹患率が一般人口の約１％と高く、精神神
経科領域における主要な疾患のひとつである。***病に
対しては、抗精神病薬投与が現在最も有用な治療法とし
て確立されている。これまでに抗精神病薬による治療は
主に幻覚・妄想など***病の陽性症状の軽減を目的と
し、いくつかの臨床症状評価スケールによる改善度など
が治療効果の指標として用いられてきた。しかし、***
病患者の社会復帰促進、ＱＯＬの向上のためには、意欲
減退、感情の平板化などの***病の陰性症状、さらに分
裂病の中核症状とも言われる認知機能障害の軽減が必要
とされる。特に短期記憶、注意、言語など認知機能およ
び情動の障害の改善は、電話番号などの暗記・運用、規
則正しい外来受信や処方薬の服用、入院加療後のスムー
スな職場への復帰などに不可欠な要素として認識されつ
つある。しかしながら、これらの障害の治療はきわめて
困難で、充分な効果を発揮する薬物はいまだ見出されて
いない。
【０００３】***病治療の第一選択薬として従来用いら
れてきたハロペリドール、クロルプルマジンなどの定型
抗精神病薬は、強力なドーパミンＤ2受容体遮断作用に
よる過剰な中脳−辺縁系ドーパミン神経伝達の抑制がそ
の薬理学的作用機序とされ、***病の陽性症状改善効果
が認められている。しかし、これらの薬物は陰性症状や
認知機能に対してはごく限られた効果しかないか、むし
ろそれらを増悪させる場合もある。一方、比較的最近に
なって用いられるようになったクロザピン、リスペリド
ンなどの非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬投与時に
高頻度に生じる錐体外路症状などの副作用の発現が少な
く、陰性症状や一部の認知機能改善効果をある程度持ち
合わせていることが近年明らかにされている。非定型抗
精神病薬のこのような特徴は、強力なセロトニン５−Ｈ
Ｔ2受容体遮断作用ならびに中等度のドーパミンＤ2受容
体遮断作用、つまりセロトニン−ドーパミン遮断薬(Ｓ
ＤＡ)としての薬理学的特性によるという仮説が現在最
も有力である[スミヨシら(Sumiyoshi T, Suzuki K, Sak
amoto H, Yamaguchi N, Mori H, Shiba K, YokogawaK),
Neuropsychopharmacology 1995, 12, pp 57-64]。
れてきたハロペリドール、クロルプルマジンなどの定型
抗精神病薬は、強力なドーパミンＤ2受容体遮断作用に
よる過剰な中脳−辺縁系ドーパミン神経伝達の抑制がそ
の薬理学的作用機序とされ、***病の陽性症状改善効果
が認められている。しかし、これらの薬物は陰性症状や
認知機能に対してはごく限られた効果しかないか、むし
ろそれらを増悪させる場合もある。一方、比較的最近に
なって用いられるようになったクロザピン、リスペリド
ンなどの非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬投与時に
高頻度に生じる錐体外路症状などの副作用の発現が少な
く、陰性症状や一部の認知機能改善効果をある程度持ち
合わせていることが近年明らかにされている。非定型抗
精神病薬のこのような特徴は、強力なセロトニン５−Ｈ
Ｔ2受容体遮断作用ならびに中等度のドーパミンＤ2受容
体遮断作用、つまりセロトニン−ドーパミン遮断薬(Ｓ
ＤＡ)としての薬理学的特性によるという仮説が現在最
も有力である[スミヨシら(Sumiyoshi T, Suzuki K, Sak
amoto H, Yamaguchi N, Mori H, Shiba K, YokogawaK),
Neuropsychopharmacology 1995, 12, pp 57-64]。
【０００４】***病の治療に際して、辺縁系ドーパミン
Ｄ2受容体遮断作用による陽性症状改善効果あるいはセ
ロトニン５−ＨＴ2遮断作用による陰性症状や認知機能
の改善効果の必要性は、個々の***病患者の症状により
その相対的割合が異なり、単一の薬物によってあらゆる
患者に理想的なバランスでの５−ＨＴ2／Ｄ2受容体遮断
効果を求めることの限界も指摘されている[カプールお
よびレミントン(KapurS, Remington G); Am. J. Psychi
atry, 1996; 153, pp. 466-76]。また、クロザピンは重
篤な副作用として無顆粒球症を引き起こす可能性があ
り、強力なＤ2受容体受容体遮断作用を有するリスペリ
ドンも高用量では定型抗精神病薬と同様錐体外路症状な
ど副作用の発現をきたしうる。
Ｄ2受容体遮断作用による陽性症状改善効果あるいはセ
ロトニン５−ＨＴ2遮断作用による陰性症状や認知機能
の改善効果の必要性は、個々の***病患者の症状により
その相対的割合が異なり、単一の薬物によってあらゆる
患者に理想的なバランスでの５−ＨＴ2／Ｄ2受容体遮断
効果を求めることの限界も指摘されている[カプールお
よびレミントン(KapurS, Remington G); Am. J. Psychi
atry, 1996; 153, pp. 466-76]。また、クロザピンは重
篤な副作用として無顆粒球症を引き起こす可能性があ
り、強力なＤ2受容体受容体遮断作用を有するリスペリ
ドンも高用量では定型抗精神病薬と同様錐体外路症状な
ど副作用の発現をきたしうる。
【０００５】タンドスピロンは、化学名を(１Ｒ,２Ｓ,
３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[４−[４−(２−ピリミジニル)−１−
ピペラジニル]ブチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘ
プタンジカルボキシイミドと称し、近年開発された５−
ＨＴ1A受容体アゴニストであり、その製法および抗不安
作用が特開昭５８−１２６８６５号公報に記載されてい
る。また、そのクエン酸塩はセロトニン作動性抗不安薬
としてすでに市販に供されている。なお、タンドスピロ
ンと同様の４−[４−(２−ピリミジニル)−１−ピペラ
ジニル]ブチル置換ジカルボキシイミド化合物である４
−[４−(２−ピリミジニル)−１−ピペラジニル)−１−
ピペラジニル]ブチル]−８−アザスピロ[４.５]デカン
−７,９−ジオン(一般名ブスピロン)またはその薬理学
的に許容される塩が、短期記憶改善剤として臨床的に用
いられており、また、他の医薬品について種々の患者、
例えば、老人病患者、アルツハイマー病患者、認知機能
障害患者に応用して、認知機能が改善したとの報告がな
されている(米国特許第４,６８７,７７２号)。
３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[４−[４−(２−ピリミジニル)−１−
ピペラジニル]ブチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘ
プタンジカルボキシイミドと称し、近年開発された５−
ＨＴ1A受容体アゴニストであり、その製法および抗不安
作用が特開昭５８−１２６８６５号公報に記載されてい
る。また、そのクエン酸塩はセロトニン作動性抗不安薬
としてすでに市販に供されている。なお、タンドスピロ
ンと同様の４−[４−(２−ピリミジニル)−１−ピペラ
ジニル]ブチル置換ジカルボキシイミド化合物である４
−[４−(２−ピリミジニル)−１−ピペラジニル)−１−
ピペラジニル]ブチル]−８−アザスピロ[４.５]デカン
−７,９−ジオン(一般名ブスピロン)またはその薬理学
的に許容される塩が、短期記憶改善剤として臨床的に用
いられており、また、他の医薬品について種々の患者、
例えば、老人病患者、アルツハイマー病患者、認知機能
障害患者に応用して、認知機能が改善したとの報告がな
されている(米国特許第４,６８７,７７２号)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】精神***病患者のＱＯ
Ｌを向上させ、社会復帰をうながすために***病におけ
る認知機能を回復するのに有用な新しい薬物の開発が望
まれており、とくに、ドーパミンＤ2受容体遮断薬やセ
ロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬と併用して精神***病
患者の認知機能を改善し得る新しい薬物の開発が望まれ
ている。
Ｌを向上させ、社会復帰をうながすために***病におけ
る認知機能を回復するのに有用な新しい薬物の開発が望
まれており、とくに、ドーパミンＤ2受容体遮断薬やセ
ロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬と併用して精神***病
患者の認知機能を改善し得る新しい薬物の開発が望まれ
ている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、抗不安薬と
して市販されているタンドスピロンが、慢性精神***病
患者の記憶力に有益な効果を有することを発見し、タン
ドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩が精神分
裂病における認知機能障害の治療に有用であり、とく
に、一般的な抗精神病薬であるハロペリドール等の定型
抗精神病薬による維持療法を継続しながら、タンドスピ
ロンまたはその薬理学的に許容される塩を投与して認知
機能障害を改善し得ることを知り、本発明を完成した。
して市販されているタンドスピロンが、慢性精神***病
患者の記憶力に有益な効果を有することを発見し、タン
ドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩が精神分
裂病における認知機能障害の治療に有用であり、とく
に、一般的な抗精神病薬であるハロペリドール等の定型
抗精神病薬による維持療法を継続しながら、タンドスピ
ロンまたはその薬理学的に許容される塩を投与して認知
機能障害を改善し得ることを知り、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明の目的は、タンドスピロ
ンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
精神***病における認知機能障害の治療剤を提供するも
のである。本発明の他の目的は、タンドスピロンまたは
その薬理学的に許容される塩の、精神***病における認
知機能障害の治療のための使用、ことにドーパミンＤ2
受容体遮断薬および／またはセロトニン５−ＨＴ2受容
体遮断薬による維持療法においてタンドスピロンまたは
その薬理学的に許容される塩を併用することによる精神
***病における認知機能障害の治療のためのそれらの使
用を提供するものである。
ンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
精神***病における認知機能障害の治療剤を提供するも
のである。本発明の他の目的は、タンドスピロンまたは
その薬理学的に許容される塩の、精神***病における認
知機能障害の治療のための使用、ことにドーパミンＤ2
受容体遮断薬および／またはセロトニン５−ＨＴ2受容
体遮断薬による維持療法においてタンドスピロンまたは
その薬理学的に許容される塩を併用することによる精神
***病における認知機能障害の治療のためのそれらの使
用を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の認知機能障害の治療剤
は、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有する。タンドスピロンの薬理学的
に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、酪酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩等の有機
酸との塩が含まれ、なかでもクエン酸塩が好ましい。
は、タンドスピロンまたはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有する。タンドスピロンの薬理学的
に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、酪酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩等の有機
酸との塩が含まれ、なかでもクエン酸塩が好ましい。
【００１０】本発明の治療剤は経口的あるいは非経口的
に投与することができる。すなわち、通常用いられる投
与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、舌下錠、シロップ
剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与できる。あるいは、
液剤の形にしたものを注射剤として非経口的に投与でき
る。また、坐剤の形で直腸投与することもできる。上記
投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安
定剤等にタンドスピロンまたはその薬理学的に許容され
る塩を配合することにより製造することができる。ま
た、注射剤形として用いる場合には、許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。本
発明の治療剤の投与量、投与回数は、患者の症状、年
齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口の場合に
は通常は成人に対し、タンドスピロンとして１日あたり
概ね、１０〜６０ｍｇ、好ましくは２０〜４０ｍｇを投
与することができる。
に投与することができる。すなわち、通常用いられる投
与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、舌下錠、シロップ
剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与できる。あるいは、
液剤の形にしたものを注射剤として非経口的に投与でき
る。また、坐剤の形で直腸投与することもできる。上記
投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安
定剤等にタンドスピロンまたはその薬理学的に許容され
る塩を配合することにより製造することができる。ま
た、注射剤形として用いる場合には、許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。本
発明の治療剤の投与量、投与回数は、患者の症状、年
齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口の場合に
は通常は成人に対し、タンドスピロンとして１日あたり
概ね、１０〜６０ｍｇ、好ましくは２０〜４０ｍｇを投
与することができる。
【００１１】本発明の、タンドスピロンまたはその薬理
学的に許容される塩を有効成分とする認知機能障害の治
療剤は、精神病の治療に一般に用いられているドーパミ
ンＤ 2受容体遮断薬であるハロペリドール、クロルプラ
マジン等の定型抗精神病薬、あるいはセロトニン５−Ｈ
Ｔ2受容体遮断薬であるクロザピン、リスペリドン等の
非定型抗精神病薬、さらにはピペリデン等の抗パーキン
ソン病治療薬などによる維持療法と併用して用いること
もでき、このような他剤との併用に際しては、その用量
は上記単独投与の場合の投与量と同程度ないしそれより
も若干少ない量が用いられる。
学的に許容される塩を有効成分とする認知機能障害の治
療剤は、精神病の治療に一般に用いられているドーパミ
ンＤ 2受容体遮断薬であるハロペリドール、クロルプラ
マジン等の定型抗精神病薬、あるいはセロトニン５−Ｈ
Ｔ2受容体遮断薬であるクロザピン、リスペリドン等の
非定型抗精神病薬、さらにはピペリデン等の抗パーキン
ソン病治療薬などによる維持療法と併用して用いること
もでき、このような他剤との併用に際しては、その用量
は上記単独投与の場合の投与量と同程度ないしそれより
も若干少ない量が用いられる。
【００１２】
【実施例】本発明の認知機能障害の治療剤の実験例およ
び製剤例を示す。
び製剤例を示す。
【００１３】実験例 精神***病の治療中であったＤＭＳ−ＩＶ基準にある外
来患者５人(男性／女性＝３：２、年齢１６−４０歳)に
対して、タンドスピロン投与効果を調べた。すべての患
者は抗精神病薬(ハロペリドール、用量：４.１５±２.
７５ｍｇ／日)と、抗パーキンソン病治療薬としてピペ
リデン(用量(ベンゾトロピンと等量)：２.８０±０.８
４ｍｇ／日)の、少なくとも３ヶ月間の維持投与下にあ
った。患者の平均(ＳＤ)年齢は２７.８(８.７)歳であ
り、１２.４±２.２年間の教育を終了していた。罹患期
間は５.９±５.１年で、発症年齢は２２.０±４.４歳で
あった。診断は経験豊富な精神科医による面接と病歴を
基にして行った。アルコールおよび他の精神刺激作用の
ある薬物の濫用の経歴を有する患者、あるいは癲癇、脳
損傷、あるいは神経障害のある患者は本実験から除い
た。精神病理学および記憶機能の基礎算定後、患者にタ
ンドスピロン(３０ｍｇ／日、１日３回投与)の経口投与
を開始した。タンドスピロンの用量は４週間一定とし
た。他のすべての向精神性薬剤は本試験の期間中変更す
ることなく継続した。
来患者５人(男性／女性＝３：２、年齢１６−４０歳)に
対して、タンドスピロン投与効果を調べた。すべての患
者は抗精神病薬(ハロペリドール、用量：４.１５±２.
７５ｍｇ／日)と、抗パーキンソン病治療薬としてピペ
リデン(用量(ベンゾトロピンと等量)：２.８０±０.８
４ｍｇ／日)の、少なくとも３ヶ月間の維持投与下にあ
った。患者の平均(ＳＤ)年齢は２７.８(８.７)歳であ
り、１２.４±２.２年間の教育を終了していた。罹患期
間は５.９±５.１年で、発症年齢は２２.０±４.４歳で
あった。診断は経験豊富な精神科医による面接と病歴を
基にして行った。アルコールおよび他の精神刺激作用の
ある薬物の濫用の経歴を有する患者、あるいは癲癇、脳
損傷、あるいは神経障害のある患者は本実験から除い
た。精神病理学および記憶機能の基礎算定後、患者にタ
ンドスピロン(３０ｍｇ／日、１日３回投与)の経口投与
を開始した。タンドスピロンの用量は４週間一定とし
た。他のすべての向精神性薬剤は本試験の期間中変更す
ることなく継続した。
【００１４】ウェクスラー記憶スケール改訂版(Wechsle
r Memory Scale-Revised；ＷＭＳ−Ｒ)を用いて、タン
ドスピロン投与前(基礎値)および投与開始４週間後にお
ける記憶機能を算定した。ＷＭＳ−Ｒからの８項目のサ
ブテストを、被験患者の投薬状況を知らされていない熟
練した臨床心理士によりその都度行った；論理的記憶Ｉ
および言語対連合学習Ｉ(言語記憶)、図形記憶、視覚対
連合学習Ｉおよび視覚再生Ｉ(視覚記憶)、精神統制、数
唱および視覚記憶範囲(注意力／集中力)。練習効果の影
響を除外するために、男性健常者６人(平均±ＳＤ年齢
＝２３.０±３.３、範囲２０−２９年、教育、１５.３
±４.１年)に対し、上記のＷＭＳ−Ｒサブテストを４週
間間隔で２回行った。簡易精神医学評価尺度(Brief Psy
chiatric Rating Scale;ＢＰＲＳ；０−６スケール)の
１８項目バージョンと、副作用評価のため錐体外路症状
(Extrapyramidal Symptoms)に対するシンプソンアンガ
ススケール(Simpson Angus Scale;ＳＡＳ)を、投薬状況
と上記記憶機能検査の結果を知らされていない経験豊富
な精神科医により、ＷＭＳ−Ｒ試験施行時に行った。こ
れらの測定の測定者間(Interrater)の信頼性は０.８０
以上であった。被験者間因子(between subjects facto
r)として、診断(タンドスピロン投与患者対コントロー
ル被験者)に対する反復測定分散[変量]分析(ＡＮＯＶ
Ａ)を、また対象者内の因子(within-subjects factor)
として試験時(基礎値算定時対４週間後)を用いて、タン
ドスピロンのＷＭＳ−Ｒ試験の各測定に対する効果を評
価した。基礎値算定時および４週間後のＷＭＳ−Ｒ試
験、ＢＰＲＳスコア(総計、陽性および陰性スコア、
“抑うつ”、“不安”のサブスケール)およびＳＡＳス
コアの各測定間の比較は、ウィルコクソン符合ランク試
験(Wilcoxon signed rank test)を用いて行った。それ
らの結果を表１に示す。
r Memory Scale-Revised；ＷＭＳ−Ｒ)を用いて、タン
ドスピロン投与前(基礎値)および投与開始４週間後にお
ける記憶機能を算定した。ＷＭＳ−Ｒからの８項目のサ
ブテストを、被験患者の投薬状況を知らされていない熟
練した臨床心理士によりその都度行った；論理的記憶Ｉ
および言語対連合学習Ｉ(言語記憶)、図形記憶、視覚対
連合学習Ｉおよび視覚再生Ｉ(視覚記憶)、精神統制、数
唱および視覚記憶範囲(注意力／集中力)。練習効果の影
響を除外するために、男性健常者６人(平均±ＳＤ年齢
＝２３.０±３.３、範囲２０−２９年、教育、１５.３
±４.１年)に対し、上記のＷＭＳ−Ｒサブテストを４週
間間隔で２回行った。簡易精神医学評価尺度(Brief Psy
chiatric Rating Scale;ＢＰＲＳ；０−６スケール)の
１８項目バージョンと、副作用評価のため錐体外路症状
(Extrapyramidal Symptoms)に対するシンプソンアンガ
ススケール(Simpson Angus Scale;ＳＡＳ)を、投薬状況
と上記記憶機能検査の結果を知らされていない経験豊富
な精神科医により、ＷＭＳ−Ｒ試験施行時に行った。こ
れらの測定の測定者間(Interrater)の信頼性は０.８０
以上であった。被験者間因子(between subjects facto
r)として、診断(タンドスピロン投与患者対コントロー
ル被験者)に対する反復測定分散[変量]分析(ＡＮＯＶ
Ａ)を、また対象者内の因子(within-subjects factor)
として試験時(基礎値算定時対４週間後)を用いて、タン
ドスピロンのＷＭＳ−Ｒ試験の各測定に対する効果を評
価した。基礎値算定時および４週間後のＷＭＳ−Ｒ試
験、ＢＰＲＳスコア(総計、陽性および陰性スコア、
“抑うつ”、“不安”のサブスケール)およびＳＡＳス
コアの各測定間の比較は、ウィルコクソン符合ランク試
験(Wilcoxon signed rank test)を用いて行った。それ
らの結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】上記表１から明らかなように、タンドスピ
ロン投与患者と正常コントロール被験者との間では、年
齢および教育期間の平均値に有意な差はなかった(デー
タは表示せず)。診断×時間効果は言語対連合学習(Ｆ＝
８.３２、ｄｆ＝１.９、ｐ＝０.０２)および視覚記憶範
囲(Ｆ＝５.７９、ｄｆ＝１.９、ｐ＝０.０５)の各サブ
テストで有意であった。さらに、視覚対連合学習、論理
的記憶、数唱および視覚再生の各サブテストにおける診
断×時間効果には有意傾向を認めた。すなわち、タンド
スピロン４週間投与により、言語対連合学習のスコア
が、精神***病患者で３２.５％増加し、論理的記憶(４
９.２％)、視覚対連合学習(３１.６％)および視覚再生
(４.３％)のサブテストで改善傾向を示した。一方、コ
ントロール被験者においてはそのような変化は観察され
なかった。対照的に、コントロール被験者は数唱(１０
％)と視覚記憶範囲(２０.８％)の各サブテストで基礎値
測定時より４週間後で良いスコアを示したが、精神***
病患者ではこれらのスコアに変化は見られなかった。タ
ンドスピロンを投与された***病患者においては、ＢＰ
ＲＳスコア(総計、陽性、陰性スコア、ならびに抑うつ
および不安の下位テスト)およびＳＡＳスコアに有意な
変化はなかった。
ロン投与患者と正常コントロール被験者との間では、年
齢および教育期間の平均値に有意な差はなかった(デー
タは表示せず)。診断×時間効果は言語対連合学習(Ｆ＝
８.３２、ｄｆ＝１.９、ｐ＝０.０２)および視覚記憶範
囲(Ｆ＝５.７９、ｄｆ＝１.９、ｐ＝０.０５)の各サブ
テストで有意であった。さらに、視覚対連合学習、論理
的記憶、数唱および視覚再生の各サブテストにおける診
断×時間効果には有意傾向を認めた。すなわち、タンド
スピロン４週間投与により、言語対連合学習のスコア
が、精神***病患者で３２.５％増加し、論理的記憶(４
９.２％)、視覚対連合学習(３１.６％)および視覚再生
(４.３％)のサブテストで改善傾向を示した。一方、コ
ントロール被験者においてはそのような変化は観察され
なかった。対照的に、コントロール被験者は数唱(１０
％)と視覚記憶範囲(２０.８％)の各サブテストで基礎値
測定時より４週間後で良いスコアを示したが、精神***
病患者ではこれらのスコアに変化は見られなかった。タ
ンドスピロンを投与された***病患者においては、ＢＰ
ＲＳスコア(総計、陽性、陰性スコア、ならびに抑うつ
および不安の下位テスト)およびＳＡＳスコアに有意な
変化はなかった。
【００１７】上記結果に示されるように、ＷＭＳ−Ｒ検
査の注意／集中機能を反映する数唱および視覚記憶範囲
のサブテストのスコアは、コントロール被験者において
のみ基礎値と比較した場合、第４週においてわずかに増
加した。一方、***病患者群では４週間の間隔で再試験
した場合の数唱および精神統制の各サブテストのスコア
では変化はなく、この結果は、定型抗精神病薬の持続投
与を受けている慢性精神***病の患者に、同じ４週間の
間隔を空けて２度ＷＭＳ試験を施した以前の他施設での
研究結果と一致する。
査の注意／集中機能を反映する数唱および視覚記憶範囲
のサブテストのスコアは、コントロール被験者において
のみ基礎値と比較した場合、第４週においてわずかに増
加した。一方、***病患者群では４週間の間隔で再試験
した場合の数唱および精神統制の各サブテストのスコア
では変化はなく、この結果は、定型抗精神病薬の持続投
与を受けている慢性精神***病の患者に、同じ４週間の
間隔を空けて２度ＷＭＳ試験を施した以前の他施設での
研究結果と一致する。
【００１８】タンドスピロン投与により、精神***病患
者における記憶機能に関連したＷＭＳ−Ｒサブテストの
スコアが改善した。この効果は、言語記憶のスコアにお
いて最も顕著であった。
者における記憶機能に関連したＷＭＳ−Ｒサブテストの
スコアが改善した。この効果は、言語記憶のスコアにお
いて最も顕著であった。
【００１９】精神***病における記憶機能に対するタン
ドスピロンの効果の説明には、少なくとも２つのメカニ
ズムが考えられる。１つは、前述したように、５−ＨＴ
1A自己受容体に作用することによるセロトニン神経系活
動の調節を介した大脳皮質におけるＤＡ伝達機能の促進
である。もう１つは、大脳皮質または海馬にあるシナプ
ス後５−ＨＴ1A受容体に対するタンドスピロンの直接効
果である。大脳皮質５−ＨＴ1A受容体が増加していると
いう死後脳研究の結果から、***病患者において後シナ
プス性のセロトニン神経伝達異常が存在することが示唆
されている。したがって、シナプス後５−ＨＴ1A受容体
に対するアゴニストとしての作用をもつタンドスピロン
は、大脳皮質および／または海馬におけるセロトニン神
経伝達を正常化することによって、精神***病患者にお
ける認識機能の幾つかの領域を改善するとも考えられ
る。さらに、５−ＨＴ1Aアゴニストは大脳皮質における
アセチルコリンの神経伝達を増強するという報告もあ
り、タンドスピロンの記憶機能改善効果と関連している
可能性がある。
ドスピロンの効果の説明には、少なくとも２つのメカニ
ズムが考えられる。１つは、前述したように、５−ＨＴ
1A自己受容体に作用することによるセロトニン神経系活
動の調節を介した大脳皮質におけるＤＡ伝達機能の促進
である。もう１つは、大脳皮質または海馬にあるシナプ
ス後５−ＨＴ1A受容体に対するタンドスピロンの直接効
果である。大脳皮質５−ＨＴ1A受容体が増加していると
いう死後脳研究の結果から、***病患者において後シナ
プス性のセロトニン神経伝達異常が存在することが示唆
されている。したがって、シナプス後５−ＨＴ1A受容体
に対するアゴニストとしての作用をもつタンドスピロン
は、大脳皮質および／または海馬におけるセロトニン神
経伝達を正常化することによって、精神***病患者にお
ける認識機能の幾つかの領域を改善するとも考えられ
る。さらに、５−ＨＴ1Aアゴニストは大脳皮質における
アセチルコリンの神経伝達を増強するという報告もあ
り、タンドスピロンの記憶機能改善効果と関連している
可能性がある。
【００２０】ＢＰＲＳおよびＳＡＳスコアによって示さ
れるように、本研究では、タンドスピロンによる精神症
状および錐体外路症状における有意な変化は見られなか
ったが、より多数の被験者を対象とした研究により、精
神***病患者の精神症状および／または錐体外路症状に
対するタンドスピロンの効用が明らかになると考えられ
る。結論として、少数の被験者で行った今回の予備的研
究により、抗精神病薬による治療に５−ＨＴ1Aアゴニス
トを併用することが、精神***病患者の記憶障害の一部
を改善するのに有効であることが示唆された。
れるように、本研究では、タンドスピロンによる精神症
状および錐体外路症状における有意な変化は見られなか
ったが、より多数の被験者を対象とした研究により、精
神***病患者の精神症状および／または錐体外路症状に
対するタンドスピロンの効用が明らかになると考えられ
る。結論として、少数の被験者で行った今回の予備的研
究により、抗精神病薬による治療に５−ＨＴ1Aアゴニス
トを併用することが、精神***病患者の記憶障害の一部
を改善するのに有効であることが示唆された。
【００２１】製剤例１〜３フィルムコート錠の製造 表２に示す処方にしたがって、クエン酸タンドスピロン
の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンとカルメロース
カルシウムを流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコ
ール(部分けん化物)の水溶液をスプレーして造粒し、整
粒して、顆粒を製造する。この顆粒に、ステアリン酸マ
グネシウムを添加して混合し、打錠することで錠剤に成
形する。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０、濃グリセリン、黄色三二酸化鉄(５ｍｇ
錠の場合のみ)、酸化チタン、カルナウバロウと精製水
から調製したコーティング液をスプレーすることで、フ
ィルムコート錠を製造する。
の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンとカルメロース
カルシウムを流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコ
ール(部分けん化物)の水溶液をスプレーして造粒し、整
粒して、顆粒を製造する。この顆粒に、ステアリン酸マ
グネシウムを添加して混合し、打錠することで錠剤に成
形する。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０、濃グリセリン、黄色三二酸化鉄(５ｍｇ
錠の場合のみ)、酸化チタン、カルナウバロウと精製水
から調製したコーティング液をスプレーすることで、フ
ィルムコート錠を製造する。
【００２２】
【表２】(処方)
【００２３】製剤例４〜６フィルムコート錠の製造 表３に示す処方にしたがって、クエン酸タンドスピロン
の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンと低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し、ポ
ビドン(Ｋ値 ３０)の水溶液をスプレーして造粒し、整
粒して、顆粒を製造する。この顆粒に、ステアリン酸マ
グネシウムを添加して混合し、打錠することで錠剤に成
形する。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０、濃グリセリン、黄色三二酸化鉄(５ｍｇ
錠の場合のみ)、酸化チタンと精製水から調製したコー
ティング液をスプレーして、フィルムコート錠を製造す
る。
の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンと低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し、ポ
ビドン(Ｋ値 ３０)の水溶液をスプレーして造粒し、整
粒して、顆粒を製造する。この顆粒に、ステアリン酸マ
グネシウムを添加して混合し、打錠することで錠剤に成
形する。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０、濃グリセリン、黄色三二酸化鉄(５ｍｇ
錠の場合のみ)、酸化チタンと精製水から調製したコー
ティング液をスプレーして、フィルムコート錠を製造す
る。
【００２４】
【表３】(処方)
【００２５】製剤例７細粒の製造 クエン酸タンドスピロンの粉砕品、乳糖、トウモロコシ
デンプンを混合し、トウモロコシデンプン水溶液を加熱
し糊化したものを加えて練合し、押し出し成形し乾燥
し、整粒し細粒を製造する。
デンプンを混合し、トウモロコシデンプン水溶液を加熱
し糊化したものを加えて練合し、押し出し成形し乾燥
し、整粒し細粒を製造する。
【００２６】製剤例８持続性顆粒の製造 表４に示す処方にしたがって、クエン酸タンドスピロン
の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンを混合し、ポリ
ビニルアルコール(部分けん化物)水溶液を加えて練合
し、押し出し成形しマルメライザーにて整粒して、乾燥
し顆粒を製造する。得られた顆粒を流動層コーティング
機に投入し、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０、塩化メチレンとエタノールか
らなるコーティング液をスプレーして持続性顆粒を得
る。
の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプンを混合し、ポリ
ビニルアルコール(部分けん化物)水溶液を加えて練合
し、押し出し成形しマルメライザーにて整粒して、乾燥
し顆粒を製造する。得られた顆粒を流動層コーティング
機に投入し、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０、塩化メチレンとエタノールか
らなるコーティング液をスプレーして持続性顆粒を得
る。
【００２７】
【表４】(処方)
【００２８】
【発明の効果】タンドスピロンまたはその薬理学的に許
容される塩は、精神***病患者、とくにドーパミンＤ2
受容体遮断薬、セロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬また
はＳＤＡなどで治療中の患者に投与することにより、記
憶機能等の改善効果が示され、精神***病における認知
機能障害の治療に有用である。
容される塩は、精神***病患者、とくにドーパミンＤ2
受容体遮断薬、セロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬また
はＳＤＡなどで治療中の患者に投与することにより、記
憶機能等の改善効果が示され、精神***病における認知
機能障害の治療に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ // Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12
Claims (4)
- 【請求項１】 タンドスピロンまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とする精神***病における認知機
能障害の治療剤。 - 【請求項２】 有効成分がクエン酸タンドスピロンであ
る請求項１記載の治療剤。 - 【請求項３】 精神***病における認知機能障害の治療
のためのタンドスピロンまたはその薬理学的に許容され
る塩の使用。 - 【請求項４】 ドーパミンＤ2受容体遮断薬および／ま
たはセロトニン５−ＨＴ2受容体遮断薬および／または
セロトニン−ドーパミン遮断薬(ＳＤＡ)と併用する請求
項３の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000198116A JP2002020291A (ja) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | 認知機能障害の治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000198116A JP2002020291A (ja) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | 認知機能障害の治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002020291A true JP2002020291A (ja) | 2002-01-23 |
Family
ID=18696325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000198116A Pending JP2002020291A (ja) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | 認知機能障害の治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002020291A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2022045336A1 (ja) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | 大日本住友製薬株式会社 | パーキンソン病の運動合併症治療薬 |
-
2000
- 2000-06-30 JP JP2000198116A patent/JP2002020291A/ja active Pending
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| US8658700B2 (en) | 2002-09-16 | 2014-02-25 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine |
| WO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
| JPWO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2006-05-11 | 那波 宏之 | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
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