MX2007002096A

MX2007002096A - Derivados de amida de 3-fenil-dihidropirimido[4,5-d] pirimidinonas, su fabricacion y su uso como agentes farmaceuticos.

Info

Publication number: MX2007002096A
Application number: MX2007002096A
Authority: MX
Inventors: Stefan Scheiblich; Konrad Honold; Petra Rueger; Wolfgang Schaefer; Richard Engh; Hubert Hertenberger; Birgit Masjost; Manfred Schwaiger
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2007-03-29
Also published as: DE602005013248D1; ES2320570T3; ATE425166T1; US20070232611A1; KR20070039606A; EP1789416B1; US7655651B2; CN1980933A; BRPI0514738A; JP2008510690A; WO2006024486A3; EP1789416A2; CA2576818A1; WO2006024486A2; AU2005279336A1; CN1980933B; KR100853975B1; RU2007111757A

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de amida de las 3-fenil-dihidropirimido[4,5-d]pirimidinonas, a un proceso para su manufactura, a los medicamentos que los contienen y a su manufactura, asi como al uso de estos compuestos como agentes farmaceuticamente activos. Los presentes derivados son nuevos compuestos de la formula general (I) (ver formula I).

Description

DERIVADOS DE AMIDA DE 3-FENIL-DIHIDROPIRIMID0.4, 5- d.PIRIMIDINONAS, SU FABRICACIÓN Y SU USO COMO AGENTES FARMACÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de amida de 3-fenil-dihidropirimido [4, 5-d]pirimidinonas, a un proceso para su manufactura, a medicamentos que los contienen y a su manufactura así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunos de los heterociclos de nitrógeno bicíclicos substituidos ya son conocidos en el arte por su actividad inhibidora de la proteína cinasa, así como su actividad inhibidora de la tirosina cinasa. WO 01/29042 y WO 01/29041 describen derivados de dihidropirimido [4, 5-d]pirimidinona substituidos con alquilamino con una actividad inhibidora de p38. WO 99/61444 describe dihidropirimido [4 , 5-d]pirimidinonas, substituidas con aril y heteroarilaminas, sulfuros, sulfóxidos y sulfonas como inhibidores de cinasas dependientes de la ciclina (cdks) y tirosina cinasas. Las dihidropirimido [4, 5-d] pirimidinonas substituidas con aril y heteroarilamina también son descritas en WO 00/24744 como inhibidores de la tirosina cinasa p56lck de las células T. Las dihidropirimido [4, 5-d] pirimidinonas adicionales con actividad Ref..178591 inhibidora de tirosina cinasa son descritas en WO 04/18472, WO 04/41821, WO 04/41822, WO 04/41823, y WO 04/11465. Sin embargo subsiste una necesidad de nuevos compuestos con propiedades terapéuticas mejoradas, tales como una actividad mejorada, toxicidad reducida, mejor solubilidad y un perfil farmacocinético mejorado, por nombrar solo algunas . Los presentes derivados son nuevos compuestos de la fórmula general I fórmula I , en donde : R1 es -O- (CH2)m-N(alquilo)2; m es 1 , 2 ó 3 , R2 es hidrógeno; flúor; cloro; o (C?-C3) alquilo; el alquilo está substituido opcionalmente una o varias veces con halógeno; Q es alquileno o alquenileno; n es 0 ó 1 ; R3 es cicloalquilo; arilo o heteroarilo, el arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente una o dos veces por fenilo; piridilo; pirrolilo o indolilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo; halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de acuerdo con esta invención muestran actividad como inhibidores de la proteína cinasa, en particular inhibidores de la tirosina cinasa de la familia src, y por lo tanto pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por las tirosina cinasas. La familia de las tirosina cinasas exhibe un papel importante en la regulación de la señalización celular y la proliferación celular por la fosforilación de los residuos de tirosina de los péptidos y proteínas . La activación inapropiada de tirosina cinasas ya se sabe que va a estar involucrada en una variedad de estados de enfermedad incluyendo trastornos inflamatorios, inmunológicos, trastornos del SNC, o trastornos oncológicos, o enfermedades de los huesos. Véase por ejemplo Susva, M. , et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J. S., et al., Adv. Cáncer Res. 76 (2000) 61-119. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como agentes activos en la prevención y terapia de, por ejemplo, el rechazo de trasplantes, el síndrome inflamatorio del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, restenosis, asma alérgica, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, ataques, osteoporosis, hiperplasias benignas y cáncer tales como los cánceres colorrectal, de mama, pulmón, próstata, pancreático, gástrico, de la vejiga, ovarios, melanoma, neuroblastoma, cervical, del riñon o renal, leucemias o linfomas, o en la manufactura de medicamentos correspondientes . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables y sus formas enantioméricas, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contienen y su manufactura así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de la enfermedad, especialmente de las enfermedades y trastornos como se mencionaron anteriormente o en la manufactura de los medicamentos correspondientes . El término "alquilo" como se utiliza aquí significa un hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada, saturado, que contiene desde 1 hasta 6, preferentemente desde 1 hasta 3, átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo. Si el grupo alquilo está substituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, el mismo está substituido preferentemente con flúor o cloro, especialmente flúor. Los ejemplos son difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoro-etilo, perfluoro-etilo y semejantes. El término "halógeno" como se utiliza aquí significa flúor, cloro y bromo, preferentemente flúor o cloro, especialmente cloro. El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí significa un anillo de hidrocarburos, saturado, monocíclico, con 3 a 7, preferentemente 5 a 7, átomos del anillo. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, preferentemente ciciohexilo o cicioheptilo. El término "arilo" como se utiliza aquí significa un anillo de hidrocarburos, aromático, monocíclico o bicíclico, con 6 a 10 átomos del anillo, tales como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. El término "heteroarilo" como se utiliza aquí significa un anillo aromático mono o bicíclico con 5 a 10 átomos del anillo, que contiene hasta 3, preferentemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S y los átomos del anillo restantes que son átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, tiofenilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo; piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y semejantes, especialmente isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, indolilo o benzotiofenilo. El término "alquileno" como se utiliza aquí significa un hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada, saturado, preferentemente de cadena recta que contiene desde 1 hasta 5, preferentemente desde 1 hasta 3, átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno; tetrametileno, pentametileño, metilmetileno, 1-metil-etileno, 2-metil-etileno, 1-etil-etileno, 2-etil-etileno, 1-propil-etileno, 2-propil-etileno, 1-metil-trimetileno, 2-metil-trimetileno, 1-etil-trimetileno, 2-etil-trimetileno, especialmente metileno, etileno o trimetileno. El término "alquenileno" como se utiliza aquí significa un hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada, insaturado, preferentemente de cadena recta que contiene desde 2 hasta 6, preferentemente desde 2 hasta 3, átomos de carbono. Los ejemplos de tales "alquenilenos" son vinileno (etenileno) , alileno, isopropenileno, 1-propenileno, 2-metil-l-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 2-etil-l-butenileno, 3-metil-2-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 4-metil-3-pentenileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno y 5-hexenileno especialmente vinileno (etenileno) , alileno, isopropenileno, 1-propenileño, 2-metil-l-propenileno. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Preferentemente en la totalidad de las modalidades de la invención R1 es -0- (CH2) 2-N(CH2-CH3) 2 y R2 es cloro. Una modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es 0. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es 1. Una modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 es cloro. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es -0-(CH2)2-N(CH2-CH3)2. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es cicloalquilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es O; y R3 es cicloalquilo. Tales compuestos son: (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; compuesto con ácido acético; y (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido cicloheptanocarboxílico; compuesto con ácido acético. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es arilo, el arilo está substituido opcionalmente una o dos veces por fenilo; piridilo; pirrolilo o indolilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo; halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo . Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una o dos veces por fenilo; piridilo; pirrolilo o indolilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo; halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es O; y R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una o dos veces por fenilo; piridilo; pirrolilo o indolilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo,• -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es 0; y R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una o dos veces por fenilo o piridilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Tales compuestos son: (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d] irimidin-3-il} -fenil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico; y (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido bifenil-2-carboxílico; compuesto con ácido acético; y (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido bifenil-3 -carboxílico; compuesto con ácido acético; y (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -amida del ácido 4 ' -ciano-bifenil-3-carboxílico. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es O; y R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una o dos veces por pirrolilo o indolilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -O-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es O; y R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquil?; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo; halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: R1 es -0-(CH2)2-N(CH2-CH3)2; n es 0; y R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquil?; -NH2 ; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo; halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo. Tales compuestos son: N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d] pirimidin-3-il} -fenil) -benzamida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -4-metoxi-benzamida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -4-ciano-benzamida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -4-morfolin-4-il-benzamida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -4- (4-metil-piperazin-l-il) -benzamid . Todavía otra modalidad preferida de la invención, son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es 1; y R3 es fenilo, el fenilo está substituido opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -O-alquilo; -NH2 ; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Tales compuestos son: N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -3-fenil-propionamida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -3- (4-hidroxi-fenil ) -propionamida; compuesta con ácido acético; y 3- (3-amino-fenil) -N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -propionamida; compuesta con ácido acético; y 3- (4-amino-fenil) -N- (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido[4, 5-d] pirimidin-3-il} -fenil) -propionamida; compuesta con ácido acético; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -4-fenil-butiramida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il) -fenil) -3 -fenil-acrilamida. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es 0 ; y R3 es naftilo, el naftilo está substituido opcionalmente una vez por fenilo o piridilo y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -O-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Tales compuestos son: (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido[4, 5-d]pirimidin-3-il>-fenil) -amida del ácido naftaleno-1-carboxílico; y (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-1 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido naftaleno-2-carboxílico; compuesto con ácido acético. Todavía otra modalidad preferida de la invención, son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: R3 es heteroarilo, el heteroarilo está substituido opcionalmente una o dos veces por fenilo o piridilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo; halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es 0 ; y R3 es isoxazol; pirazol o piridilo, el isoxazol; pirazol o piridilo están substituidos opcionalmente una o dos veces por fenilo o piridilo; y todos los grupos aromáticos están substituidos opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es 0 ; y R3 es indolilo o benzotiofenilo, el indolilo o benzotiofenilo está substituido opcionalmente una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -0-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno.

Tales compuestos son: (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -1-meti1-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; y (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico. Todavía otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: n es 1; y R3 es piridilo, el piridilo está substituido opcionalmente una a dos veces por -CN; -CHO; -OH; -O-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2; alquilo o halógeno. Tales compuestos son: N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -2-piridin-3-il-acetamida; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -2-piridin-4-il-acetamida; compuesta con el ácido acético; y N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il> -fenil ) -3-piridin-3-il-propionamida; compuesta con el ácido acético. Todavía otra modalidad de la invención es un proceso para la fabricación de los compuestos de acuerdo con esta invención. Los compuestos pueden ser preparados: (a) haciendo reaccionar el grupo amino en los compuestos de la fórmula general II II en donde R2 tiene el significado dado aquí anteriormente con un ácido carboxílico de la fórmula general III III en donde R3 tiene el significado dado aquí anteriormente para dar el derivado de amida de la fórmula IV IV (b) el grupo metilsulfonilo está substituido por las anilinas respectivas de la fórmula V en donde R1 tiene el significado dado aquí anteriormente, para dar los compuestos de la fórmula general I (c) si se desea, convertir el compuesto de la fórmula general I en una sal farmacéuticamente aceptable. (d) la sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, los cuales son el objeto de la presente invención, pueden ser preparados por cualquier proceso que se sabe que va a ser aplicable para la preparación de los compuestos relacionados químicamente. Tales procesos, cuando son utilizados para preparar un derivado de 3 - f enil dihidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidinona de la fórmula I , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable , son ilustrados por los siguientes esquemas y ej emplos representativos en los cuales , a menos que se establezca de otra manera , R1 , R2 , y R3 tienen el signi ficado definido aquí anteriormente . Los materiales de partida necesarios pueden ser obtenidos por los procedirnientos estándares de la química orgánica. La preparación de tales materiales de partida es descrita dentro de los ejemplos que se anexan. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un experto en química orgánica. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados a partir del éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico, el cual ya es conocido de WO 04/41823 , de acuerdo con los esquemas de reacción 1, 2 y 3 , en donde R1, R2, y R3 tienen los signi f icados dados anteriormente .

Esquema de Reacción 1 Etapa 1: El éster etílico del ácido 4-metilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico fue preparado a partir del éster etílico del ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y metilamina en tetrahidrofurano (THF) bajo condiciones básicas con trietilamina a temperaturas entre 5 2C y la temperatura ambiente (RT (por sus siglas en inglés) ) . Etapa 2 : El (4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol fue preparado por la reducción del éster etílico del ácido 4-metilamino-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (THF) a temperaturas que varían desde 5 2C hasta la temperatura ambiente (RT) . Etapa 3 : El (4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol fue convertido a la (5-clorometil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -metil-amina con cloruro de tionilo en 1,1,1-tricloroetano a temperatura ambiente. etapa 5 etapa 6 etapa 7 R'x? NH, O CH, Esquema de Reacción 2 Etapa 4 : La (5-clorometil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -metil-amina se hizo reaccionar con los compuestos de la fórmula VI por la adición de yoduro de sodio y N-etildiisopropilamina en acetonitrilo o en solventes de polaridad semejante a un intervalo de temperatura entre -20 SC y 180 2C para dar los compuestos de la fórmula VII. Etapa 5 : Los compuestos de la fórmula VIII pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula VII por el tratamiento con 1, 1 ' -carbonildiimidazol y carbonato de potasio (K2C03) a un intervalo de temperatura desde 0 eC hasta 180 aC en acetonitrilo o en solventes de polaridad semejante tales como dimetil formamida o tetrahidrofurano. Alternativamente, se puede utilizar por ejemplo hidruro de sodio en dimetil formamida/tetrahidrofurano. Etapa 6 : Un grupo metiltio puede ser convertido en un grupo saliente adecuado por la oxidación al sulfóxido. Los compuestos de la fórmula VIII son convertidos a los compuestos de la fórmula IX con ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) como un reactivo oxidante en un solvente inerte tal como diclorometano (CH2C12) , THF o NMP en un intervalo de temperatura desde 0 SC hasta 150 2C para dar los compuestos de la fórmula IX. Etapa 7 : Los compuestos de la fórmula IX son reducidos a los compuestos de la fórmula II por hidrogenación utilizando Pd(CaC03) desactivado/C u otros catalizadores de Pd. La reducción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura entre 0 2C y 150 2C en solventes inertes tales como THF, CH2C12 o NMP.

Esquema de Reacción 3 Etapa 8 : Los compuestos de la fórmula II son unidos a los ácidos carboxílicos de la fórmula III para dar las amidas de la fórmula IV. Se utilizaron los reactivos comunes para la activación del ácido carboxílico tales como por ejemplo el clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , N,N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), N,N' -carbonildiimidazol (CDI), y cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi- [1, 3 , 5] triazin-2il) -4-metil-morfolin-4-io (DMTMM) en solventes inertes tales como THF, CH2C12, o NMP o en solventes polares tales como metanol (MeOH) o aún en agua. Algunas veces la dimetilaminopiridina (DMAP) fue agregada como un catalizador. Otro método de activación es la preparación de los cloruros ácidos correspondientes bajo condiciones básicas, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) . Algunos ácidos que llevan grupos funcionales, los cuales no fueron estables bajo las condiciones de la reacción, fueron protegidos con grupos protectores estándares tales como t-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo. Etapa 9 : Los compuestos de la fórmula IV fueron unidos a los compuestos de la fórmula (V) para dar los productos finales de la fórmula 1 en una reacción de substitución nucleofílica bajo la adición de HCl en éter dietílico o dioxano en solventes inertes, polares, tales como NMP o DMF a temperaturas que varían desde 0 2C hasta 180 2C. Ciertas cadenas secundarias en R3 pueden requerir la protección durante las secuencias de la reacción. Aquí, los procedimientos de protección y desprotección estándares que son bien conocidos en el arte pueden ser aplicados. Por ejemplo, las aminas primarias o secundarias pueden ser aplicadas en la forma protegida por t-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo, y el grupo protector puede ser removido como una etapa de reacción final por el tratamiento con un ácido semejante a HCl o TFA. Los compuestos de la fórmula general I pueden contener uno o varios centros quirales y pueden estar presentes entonces en una forma racémica o en una forma ópticamente activa. Los racematos pueden ser separados de acuerdo con los métodos conocidos en los enantiómeros . Por ejemplo, las sales diastereoméricas que pueden ser separadas por cristalización son formadas a partir de las mezclas racémicas por la reacción con un ácido ópticamente activo tal como por ejemplo el ácido D- o L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, la separación de los enantiómeros también puede ser lograda utilizando cromatografía sobre las fases de CLAR quirales que están disponibles comercialmente. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición acida o sales de adición básica convencionales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y son formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas, adecuadas. Las sales de adición acida incluyen por ejemplo aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de los ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y semejantes. Las sales de adición básica incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico en una sal es una técnica bien conocida para un experto en química farmacéutica para obtener la estabilidad física y química, la higroscopicidad, la fluidez y la solubilidad mejoradas, de los compuestos. Esto se describe por ejemplo en Stahl, P. H., y Wermuth, G., (editores), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvética Chimica Acta (VHCA) , Zürich, (2002) o Bastin, R. J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435. Los compuestos de acuerdo con esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración sin embargo, también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección. Las preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente pueden ser obtenidas procesando los compuestos de acuerdo con esta invención con los portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y semejantes pueden ser utilizados, por ejemplo, como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y semejantes. Dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, sin embargo, ningún portador es requerido usualmente en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de las soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y semejantes. Los portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y semejantes. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, sin embargo, conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes.

Los mismos también pueden contener aún otras substancias terapéuticamente valiosas. Una preparación farmacéutica es obtenida utilizando el siguiente procedimiento: 1. Se pesan 4.0 g de perlas de vidrio en un tubo GL hecho de la manera acostumbrada de 25.4 cm (las perlas rellenan la mitad del tubo) . 2. Se agregan 50 mg del compuesto, se dispersan con una espátula y se agitan en forma de remolino. 3. Se agregan 2 ml de una solución de gelatina (peso de las perlas: solución de gelatina = 2:1) y se agita en forma de remolino. 4. Se tapa y se envuelve en una lámina de aluminio para protegerla contra la luz. 5. Se prepara una contrabalanza para la molienda. 6. Se muele durante 4 horas, 20/s en un molino Retsch (para algunas substancias hasta 24 horas en 30/s) . 7. Se extrae la suspensión de las perlas con dos capas del filtro (100 µm) sobre un sujetador del filtro, acoplado a un vial del recipiente por centrifugación a 400 g durante 2 minutos . 8. Se mueve el extracto hasta el cilindro de medición. 9. Se repite el lavado con volúmenes pequeños (aquí etapas de 1 ml) hasta que el volumen final es alcanzado o el extracto es claro. 10. Se rellena hasta el volumen final con gelatina y se homogeneiza . El procedimiento de preparación descrito anteriormente produce micro-suspensiones de los compuestos de la fórmula I con tamaños de partícula entre 1 y 10 µm. Las suspensiones son adecuadas para aplicaciones orales y pueden ser utilizadas en pruebas farmacocinéticas in vivo. Actividad farmacológica La actividad de los compuestos de acuerdo con esta invención como inhibidores para las tirosina cinasas de la familia src fue mostrada utilizando el siguiente ensayo: Parámetros del ensayo del inhibidor del SRC: Mezcla de la reacción :_ ATP 5µM Péptido (Ro + Jal33-Ro) 10 µM Jal33-Ro 196 nM Ro 9.8 µM PT66 230 ng/ml Amortiguador de ensayo: MgC12 4 mM TCEP 2 mM HEPES 50 mM Tween 20 al 0.1 % pH 7.3 Enzima : 2.5 U/ml Inhibidor max . 25 µM min. 0.42 nM Material : Anticuerpo de fosfotirosina etiquetado con Eu - para el Lck Cisbio Mab PT66-K, - para Src EG&G Wallac PT66 Eu-Wl024 (todos disponibles comercialmente) .

Péptidos: Ro: NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2, y Jal33-Ro: Jal33-G-ácido aminocaprílico-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2, en donde Jal33 es LightCycler-Rojo 640-éster de N-hidroxi succinimida; por el cual ambos péptidos fueron sintetizados por un protocolo de síntesis del péptido de fase sólida, optimizado (Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412) sobre un sintetizador del péptido Zinsser SMP350. En resumen, el péptido fue ensamblado sobre 160 mg (22.8 µmol de la escala) de una fase sólida de poliestireno modificada con el Rink-Linker por conjugación repetida de un exceso de veinte veces de los aminoácidos cada uno protegido por grupos de terc-Bu, BOC- y O-terc-Bu lábiles, de acidez permanente y Fmoc-lábiles, de piperidina, temporales, dependiendo de la función de la cadena lateral. La secuencia del substrato AEEEIYGEFEAKKKK fue montada adicionalmente de manera N-terminal con los aminoácidos espaciadores de ácido aminocaprílico y glicina. Después de la segmentación del grupo protector temporal N-terminal, el péptido todavía fijado y protegido fue etiquetado con una cantidad de 1.5 veces de LightCycler-Rojo 640-éster de N-hidroxi succinimida (comprado de Roche Diagnostics GmbH) y trietilamina. Después de 3 horas, la resina fue lavada con dimetilformamida e isopropanol hasta que los eluidos de la resina azul se vuelven transparentes . El péptido totalmente protegido y etiquetado fue removido de la fase sólida y liberado de los grupos protectores permanentes por el tratamiento con una mezcla de ácido trifluoroacético al 80 %, etanoditiol al 10 %, tioanisol al 5 % y agua al 5 %. El substrato fue aislado finalmente por una purificación de CLAR de fase inversa, preparativa. La purificación produjo 12.2 mg del material azul puro de un solo pico de RP-HPLC (liofilizado) . La identidad fue probada por espectroscopia de masa MALDI [2720.0] . Enzimas : El Upstate Src (p60c"src, parcialmente purificado) fue comprado de UBI, Upstate Biotech, Inc. Ensayo de fluorescencia resuelto en el transcurso del tiempo: Lector: contador de multietiquetas Wallac Viktor 1420-040 de Perkin Elmer; Sistema de manejo de líquidos: Beckman Coulter, Biomek 2000. ATP, Tween™ 20, el ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinoetanosulfónico (HEPES) fue comprado de Roche Molecular Biochemicals, MgCl2 y MnCl2 fueron comprados de Merck Eurolab, el clorhidrato de tris (2-carboxietil) fosfina (TCEP) fue comprado de Pierce, las placas fluorescentes de volumen pequeño de 384 cavidades fueron compradas de Falcon. Descripción del ensayo: En primer lugar la enzima es pre-incubada durante 15 minutos a 15 °C en una solución acuosa con las cantidades correspondientes de los inhibidores de acuerdo con esta invención. Luego la reacción de fosforilación es empezada agregando una mezcla de reacción, que contiene ATP, el péptido y PT66, y se agita subsiguientemente. El procedimiento de esta reacción es verificado inmediatamente utilizando la espectroscopia de fluorescencia resuelta durante el transcurso del tiempo en un lector de placas con cavidades , adecuado . Los valores de IC50 pueden ser obtenidos a partir de las velocidades de reacción utilizando un ajuste de la curva no lineal (software XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK) ) .

Los medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, así como lo es un proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de la presente invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras substancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes . De acuerdo con la invención, los compuestos de la presente invención así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de la enfermedad. Con base en su inhibición de tirosina cinasa y su actividad antiproliferativa, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer en seres humanos o animales y para la producción de medicamentos correspondientes. La dosificación depende de varios factores tales como la manera de administración, las especies, la edad y/o el estado de salud individual. Los siguientes ejemplos y referencias son provistos para ayudar al entendimiento de la presente invención, el alcance verdadero de la cual es descrito en las reivindicaciones anexas . Se puede entender que se pueden hacer modificaciones en los procedimientos descritos sin apartarse del espíritu de la invención.

Ejemplos: A: Materiales de partida Ejemplo a {5- [ (2-cloro-5-nitro-fenilamino) -metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-metil-amina 15.85 g del clorhidrato de (5-clorometil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -metil-amina, 1.979 g de yoduro de sodio, y 34.49 ml de N-N-diisopropiletilamina se disuelven en 150 ml de acetonitrilo y se enfrían a 0 °C. 17.085 g de 2-cloro-5-nitro-fenilamina disueltos en 150 ml de acetonitrilo fueron agregados lentamente bajo agitación. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se evapora el solvente. El residuo se disuelve en una mezcla de agua/éster etílico del ácido acético (1:1), se agita y el producto cristalino se retira por succión y se seca durante 48 horas bajo vacío a 40 °C. Las dos fases del licor madre fueron separadas y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio, el solvente se evapora y el residuo se frota con éter dietílico. Ambos residuos fueron combinados y dieron el producto del título con un rendimiento del 97 %. XH RMN (400 MHz, CDCl3): d = 7.9540 (1H); 7.6400-7.5991 (2H) ; 7.4579-7.4359 (1H); 4.4058-4.3940 (1H); 4.1932-4.1806 (2H); 3.0746-3.0416 (3H); 2.5723-2.5279 (3H).

Ejemplo b 3- (2-cloro-5-nitro-fenil) -l-metil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 20.796 g de la {5- [ (2-cloro-5-nitro-fenilamino) -metil] -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il} -metil-amina fueron disueltos en 500 ml de acetonitrilo, 25.375 g de carbonato de potasio y 19.847 g de N,N-carbonildiimidazol (CDI) fueron agregados, y la solución se calienta a 50 °C durante 24 horas. El solvente se seca sobre sulfato de sodio, se evapora, y el residuo se extrae con éter dietílico para dar el producto del título con un rendimiento del 96 %. Ejemplo c 3- (2-cloro-5-nitro-fenil) -7-metanosulfonil-l-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona 1.4 g de 3- (2-cloro-5-nitro-fenil) -l-metil-7-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-2-ona fueron disueltos en 75 ml de diclorometano, se enfrían a 0 °C, y se agregan 3.305 g de ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) . La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se apaga por extracción con 150 ml de una solución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado. El residuo se extrae con éter dietílico y el producto del título se obtuvo con un rendimiento del 70 %.

XH RMN (400 MHz, CDCl3) : d = 8.4417-7.7268 (4H) ; 4.8703-4.8451 (2H) ; 3.5581 (3H) ; 3.3765 (3H) . Ejemplo d 3- (5-amino-2-cloro-fenil) -7-metanosulfonil-l-metil-3,4-dihidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 5.94 g de la 3- (2-cloro-5-nitro-f enil) -7-metanosulfonil-l-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirimido [4, 5-d]pirimidin-2-ona fueron disueltos en 200 ml de tetrahidrofurano. Se agrega Pd(CaC03)/C a la solución la cual fue tratada entonces con hidrógeno (1 atm) durante 18 h. La solución fue filtrada entonces y el solvente se evapora. El residuo se extrae con éter dietílico y el producto del título fue obtenido con un rendimiento del 98 %. Ejemplo e [ 4-cloro-3- (7-metanosulf onil-l-metil-2-oxo-l, 4-di-hidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il) -fenil] -amida del ácido bifenil-4-carbcocLlico 0.2 g de la 3-(5-amino-2-cloro-fenil)-7-metanosulfonil-l-metil-3,4-(lü. (±ro-lH-pirip do[4,5-d]pirimidin-2-ona fueron disueltos en 50 ml de diclorometano. Se agregan 0.137 g del ácido bifenil-4-carboxílico y 0.042 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) . La solución fue enfriada a 0 °C y 0.128 g de clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil )-N-etilcarbodiimida (EDCI) , disueltos en 20 ml de diclorometano, fueron agregados lentamente. La mezcla de reacción se agita durante 24 h bajo nitrógeno. La reacción se apaga por la extracción con 100 ml de una solución acuosa de carbonato de potasio. Las fases fueron separadas, la fase acuosa se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo (EtOAc) ) para dar el producto del título con un rendimiento del 28 %. XH RMN (400 MHz, CDCl3) : d = 8.3772-7.3794 (14H) ; 4.9021-4.7663 (2H) ; 3.5745-3.5592 (3H) ; 3.3662 (3H) . B: Productos finales Ejemplo 1 La (4-cloro-3-{7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-l-metil- 2-QxD-l#4-dihidro-2H-pirimido[4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil)-amida del ácido bifenil-4-carboxilico 0.1 g de la 4- (2-dietilamino-etoxi)-fenilamina fue disuelto en 1 ml de N-metilpirrolidinona (NMP) y se enfría a 0 °C. 300 µl de una solución de HCl acuoso en éter dietílico fueron agregados y agitados durante 45 minutos. La [4-cloro-3- (7-metanosulfonil-l-metil-2-oxo-l,4-<±Lhidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-3-il) -fenil] -amida del ácido bifenil-4-carboxílico se disuelve en 2 ml de NMP y se agrega a la solución mencionada anteriormente y la mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 24 horas. La reacción se apaga por la adición de 5 ml de una solución saturada de carbonato de sodio y la fase acuosa fue extraída con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para dar el producto del título con un rendimiento del 35 %.

H RMN (400 MHz, [D6]-DMSO): µ = 10.5435 (1H) ; 9.3936 (1H) ; 8.1320-7.4312 (15H); 6.8899-6.8675 (2H) ; 4.7106-4.5572 (2H) ; 3.9919-3.9610 (2H); 2.7685-2.7376 (2H) ; 2.5724-2.4969 (4H) ; 1.8853 (3H) ; 0.9921-0.9565 (6H) . Ejemplo 2 De acuerdo con el procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 1 y utilizando los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: Lista de referencias Bastin, R. J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427- 435 Biscardi, J. S., et al., Adv. Cáncer Res. 76 (2000) 61-119 Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412 Stahl, P. H., and Wermuth, G. , (editors) , Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvética Chimica Acta (VHCA) , Zürich (2002) Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495 WO 00/24744 WO 01/29041 WO 01/29042 WO 04/11465 WO 04/18472 WO 04/41821 WO 04/41822 WO 01/41823 WO 99/61444 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula I fórmula general I fórmula I, caracterizado porque: R1 es -0-(CH2)m-N(alquilo)2; m es 1, 2 , ó 3 , R2 es hidrógeno; flúor; cloro; o (C?-C3) alquilo, el alquilo está substituido opcionalmente una o varias veces con halógeno; Q es alquileno o alquenileno; n es 0 ó 1 ; R3 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido una o dos veces por fenilo, piridilo; pirrolilo o indolilo y todos los grupos aromáticos están opcionalmente substituidos una a tres veces por -CN; -CHO; -OH; -O-alquilo; -NH2; -NH-alquilo; -alquil-NH2/ alquilo, halógeno; piperidinilo; piperazinilo; N-metil-piperazinilo o morfolinilo; y todas las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cloro.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cloro; y R1 es -0-(CH2)2-N(CH2-CH3)2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es el: (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; compuesto con el ácido acético; (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido cicloheptanocarboxílico; compuesto con el ácido acético; (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-1 , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-3-il} -fenil) -amida del ácido bifenil-4-carboxílico; (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -1-meti1-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido bifenil-2-carboxílico, compuesto con ácido acético; (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido bifenil-3-carboxílico, compuesto con ácido acético; (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -amida del ácido 4 ' -ciano-bifenil-3-carboxílico; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -benzamida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d] pirimidin-3 -il} -fenil) -4-metoxi-benzamida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -4-ciano-benzamida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -4-morfolin-4-il-benzamida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -4- (4-metil-piperazin-l-il) -benzamida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d] pirimidin-3-il}-fenil) -3-fenil-propionamida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d] pirimidin-3-il} -fenil) -3- (4-hidroxi-fenil) -propionamida; compuesta con el ácido acético; 3- (3-amino-fenil) -N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -propionamida; compuesta con el ácido acético; 3- (4-amino-fenil) -N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4 , 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -propionamida; compuesta con el ácido acético; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -4-fenil-butiramida; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4,5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -3-fenil-acrilamida; (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il} -fenil) -amida del ácido naftaleno 1-carboxílico; (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido naftaleno-2-carboxílico; compuesta con el ácido acético; (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d] pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico; N- (4-cloro-3-{7- [4- (2-dietilamino-etoxi ) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -2-piridin-3-il-acetamida; y N- (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -l-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -2-piridin-4-il-acetamida; compuesta con el ácido acético; y N- (4-cloro-3- {7- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -1-metil-2-oxo-1 , 4-dihidro-2H-pirimido [4, 5-d]pirimidin-3-il}-fenil) -3-piridin-3-il-propionamida; compuesta con el ácido acético .
5. Un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar el grupo amino en los compuestos de la fórmula general (II) II en donde R2 tiene el significado dado aquí anteriormente en la reivindicación 1, con un ácido carboxílico de la fórmula general III III en donde R3 tiene el significado dado aquí anteriormente en la reivindicación 1, para dar el derivado de amida de la fórmula IV IV (b) el grupo de metilsulfonilo está substituido por las anilinas respectivas de la fórmula V en donde R1 tiene el significado dado aquí anteriormente en la reivindicación 1, para dar los compuestos de la fórmula general I (c) si se desea, convertir el compuesto de la fórmula general I en una sal farmacéuticamente aceptable.
6. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como los ingredientes activos junto con los adyuvantes farmacéuticamente aceptables .
7. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento del cáncer.
8. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento del cáncer.
9. El uso de uno o más compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento del cáncer.