MX2007001325A - Nuevos derivados de bencimidazol 2-amino y su uso como moduladores de canales de potasio activados con calcio, de baja conductancia. - Google Patents

Nuevos derivados de bencimidazol 2-amino y su uso como moduladores de canales de potasio activados con calcio, de baja conductancia.

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MX2007001325A
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tetrahydro
naphthylamine
disease
alkyl
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MX2007001325A
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Lene Teuber
Palle Christophersen
Dan Peters
Tina Holm Johansen
Karin Sandager Nielsen
Ulrik Svane Sorensen
Dorte Strobaek
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Neurosearch As
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Abstract

Esta invencion se relaciona con nuevos derivados de bencimidazol de 2-amino utiles como moduladores de canales de potasio de calcio-activado de baja-conductancia (canales SK). En otros aspectos la invencion se relaciona con el uso de estos compuestos en un metodo para terapia y con composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL 2-AMINO Y SU USO COMO MODULADORES DE CANALES DE POTASIO ACTIVADOS CON CALCIO, DE BAJA CONDUCTANCIA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con nuevos derivados de bencimidazol de 2-amino útiles como moduladores de canales de potasio de calcio-activado de baja-conductancia (canales SK) . En otros aspectos la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia y con composiciones farmacéuticas gue comprenden los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tres subtipos de canales de potasio de calcio-activado de baja-conductancia (canales SK) han sido clonados: SKI, SK2 y SK3 (cjue corresponden a KC N1-3 con el uso de la nomenclatura genómica) . La actividad de estos canales está determinada por la concentración de calcio intracelular libre ([Ca2+]?) por medio de calmodulin que está ligada a los canales en forma constitutiva. Los canales SK están regulados firmemente por [Ca2+]__; en el rango fisiológico estando cerrados en [Ca2+]_. hasta alrededor de 0.1 µM pero activado completamente en un [Ca2+]_. de 1 µM. Siendo selectivos para el potasio, los canales SK activos o abiertos tienen una influencia hiperpolarizada en el potencial de membrana de la REF.: 178005 célula. Los canales SK son ampliamente expresados en el sistema nervioso central. La distribución de SKI y SK2 muestra un alto grado de conicidencia y exhiben los más altos niveles de expresión en las áreas neocortical, límbica y del hipocampo en el cerebro de ratón. En contraste, los canales SK3 muestran altos niveles de expresión en los ganglios básales, tálamo y las neuronas monoaminérgicas del tronco cerebral por ejemplo el rafe dorsal, locus coeruleus y el área tegmental ventral (Sailer et al. "Comparative immunohistochemical distribution of three small-conductance Ca2+- activated potassium channel subunits, SKI , SK2 , and SK3 in mouse brain", Mol. Cell. Neurosci. 2004, 26, 458-469). Los canales SK también están presentes en varias células periféricas incluyendo el músculo esquelético, células de glándulas, células del hígado y linfocitos-T. La acción de hiperpolarizante de los canales SK activos juega un papel importante en el control del patrón de activación y capacidad de excitación de células excitables. Los inhibidores de canal SK tales como la apamina y bicuculina-metobromuro se han manifestado para incrementar la capacidad de excitación mientras que el abridor 1-EBIO es capaz de reducir la actividad eléctrica. En células no-excitables en donde la cantidad de influjo de Ca2+ por medio de trayectorias de voltaje-independiente es altamente sensible para el potencial de membrana, una activación de los canales SK aumentará la fuerza impulsora mientras que un bloqueador de los canales de SK tendrá un efecto de despolarización y así disminuir la fuerza impulsora para el calcio. Con Base en el importante papel de los canales SK en el enlace [Ca2+]? y potencial de membrana, los canales SK son un objetivo interesante para desarrollar agentes terapéuticos novedosos . La patente WO 03/094861 (Icagen Inc.) describe bis-bencimidazols y compuestos relacionados como moduladores de canal de potasio. Una revisión de los canales SK y de los moduladores de canal SK se puede encontrar en Ligeois, J.-F. et al .: "Modulation of small conductance calcium-activated potassium (SK) channels: a new challenge in medicinal chemistry", Química Medicinal Actual, 2003, 10, 625-647. Los moduladores conocidos de canales SK sufren por ser moléculas o péptidos (apamina, escilatoxina, tubocurarina, cloruro de decualinio, UCL 1684) grandes o cuentan con baja potencia (1-EBIO, riluzole) . De esta forma, existe una necesidad constante por compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Particularmente, existe una gran necesidad por ligandos selectivos, tal como moduladores de canal SK3.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la invención proporciona un derivado de 2-bencimidazol de amina de la fórmula I: o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son de acuerdo a lo definido más adelante. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufacturación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un desorden o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, en donde la enfermedad, el desorden o la condición es sensible a la modulación de los canales SK. En aún otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un desorden o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, en donde el desorden, la enfermedad o la condición es sensible a la modulación de los canales de SK, el método comprende el paso de administrar a tal cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamante eficaz de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Otros objetos de la invención serán evidentes para las personas experimentadas en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de 2-bencimidazol de amina en su primer aspecto, la presente invención proporciona derivados de 2-bencimidazol de amina de la fórmula I: o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R1 representa hidrógeno o alquilo; R2 representa el hidrógeno, alquilo o alcoxi; R3 representa a un grupo que contiene-anillo seleccionado de: en donde m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y en donde el anillo (s) de R3 independiente uno de otro son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi ; R4 y R5 independientes uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad especial, R1 representa hidrógeno o alquilo; R2 representa hidrógeno, alquilo o alcoxi; R3 representa a grupo que-contiene-anillo seleccionado de: en donde m es 0, 1 ó 2; n es O, 1, 2, 3 ó 4; y en donde las fracciones aromáticas de R3 independientes una de otra son opcionalmente substituidas con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi; R4 y R5 independientes uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad, R1 representa hidrógeno. En una segunda modalidad, R2 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R3 representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftil , en donde el anillo es opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa un grupo 1,2,3,4-tetrahidro-naftil substituido con alquilo, tal coo 2-metil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftaleno-1-il ó 4-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno-1-il . En una modalidad adicional, R3 representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftil substituido dos veces con alquilo, tal como 5 , 7-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno-1-il. En una modalidad adicional, R3 representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftil, en donde la porción aromática es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftil, tal como 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno-1-il . En una modalidad adicional, R3 representa un grupo 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftil substituido con halo, tal como 7-halo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno-1-il, tal como 7-fluoro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno-1-il ó 7-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno-1-il . En una modalidad aun adicional, R3 representa un grupo indanilo, en donde la porción aromática es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa indanilo, tal como indeno-1-il ó indeno-2-il. En una modalidad adicional, R3 representa indanilo substituido con halo, tal como 5-halo- indeno-1-il, tal como 5-bromo-indeno-l-il, 5-cloro-indeno-l-il ó 5-fluoro-indeno-1-il . En una modalidad adicional, R3 representa un grupo 6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5Jí-benzocicloheptenil, en donde el anillo es opcionalmente substituido con unos o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa un grupo 6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil, tal como 6,7,8,9-tetrahidro-5ff-benzociclohepteno-5-il . En una modalidad adicional, R3 representa en donde los dos anillos fenilo independientes uno de otro son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa difenilmetilo (en adelante llamado benzhidrilo) . En una modalidad adicional, R3 representa 2 , 2-difeniletil . En una modalidad aún adicional, R3 representa 3 , 3-difenilpropil . En una modalidad adicional, R3 representa En donde los dos anillos fenilo independientes uno de otro son sustituidos opcionalmente con uno o más halos, tal como cloro, o fluoro. En una modalidad especial R3 representa 4-halobenzhidril, tal como 4-clorobenzhidril . En una modalidad adicional, R3 representa 4-4 ' -dihalobenzhidril, tal como 4 , 4 ' -difluorobenzhidril . En una modalidad aun adicional, R3 representa 2 , 2-bis (4-halofenil) etil , tal como 2, 2-bis (4-clorofenil) etil ó 2 , 2-bis (4-fluorofenil) etil . En una modalidad adicional, n es 0, 1 ó 2. En una modalidad, n es 0. En una segunda modalidad, n es 1. En una tercera modalidad, n es 2. En una modalidad aun adicional, m es 0. En una segunda modalidad, m es 1. En una tercera modalidad, m es 2. En una modalidad aun adicional, R4 y R5 representan hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 representa hidrógeno y R5 representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad aun adicional, R4 representa alquilo, tal como metilo, y R5 representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad adicional, R4 representa hidrógeno y R5 representa halo, tal como fluoro. En una modalidad aun adicional, R4 representa trifluorometil y R5 representa trifluorometilo.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I, es un derivado de bencimidazol substituido con uno de R4 o R5 en la posición-5 del anillo bencimidazol y substituido con el otro de R4 ó R5 en la posición-6 del anillo bencimidazol. En una modalidad aun adicional, el compuesto de la fórmula I, es un derivado de bencimidazol substituido con uno de R4 ó R5 en la posición-5 del anillo bencimidazol y substituido con el otro de R4 ó R5 en la posición-7 del anillo de bencimidazol. En una modalidad especial el compuesto químico de la invención es N- (Bencimidazol--2--il -2 , 2-difeniletilamina; N- (Bencimidazol--2--il -2 , 2-bis (4-fluorofenil) etilamina; ?- (Bencimidazol--2--il -2 , 2-bis (4-clorofenil) etilamina; N- (Bencimidazol--2--il -3 , 3-difenilpropilamina; N- (Bencimidazol--2--il -1-indenilamina ; N- (Bencimidazol--2--il -2-indenilamina ; N- (Bencimidazol--2--il -5-fluoro-1-indenilamina ; N- (Bencimidazol--2--il -5-cloro-1-indenilamina; N- (Bencimidazol--2--il -5-bromo-1-indenilamina ; N- (Bencimidazol--2--il -1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftilamina ; N- (Bencimidazol--2--il Benzhidrilamina) ; N- (Bencimidazol--2--il -4-clorobenzhidrilamina; N- (Bencimidazol--2--il -4,4' -diclorobenzhidrilamina; N- (Bencimidazol--2--il -4,4' -difluorobenzhidrilamina ; N- (Bencimidazol--2--il -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5-H- benzociclohepteno-5-ilamina; (R) -N- (Bencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina; (S) -N- (Bencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -5, 7-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-1- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -4-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- [5, 7-Bis (trifluorometil)bencimidazol-2-il] -1,2,3,4- tetrahidro-1-naftilamina; (R) -N- (5-Metilbencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; (R) -N- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-1- naftilamina; N- (5-Fluorobencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -7-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades de acuerdo a lo descrito anteriormente está considerada dentro del alcance de la presente invención.
Definición de los Substituyentes En el contexto de esta invención halo representa fluoro, cloro, bromo o iodo. En el contexto de esta invención un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, univalente saturada. La cadena de hidrocarburo contiene preferiblemente desde uno hasta seis átomos de carbono (C_.-6-alquil), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo C_.--alquil, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención alquilo representa un grupo C?-3-alquil, el cuál en particular puede ser metilo, etilo, propilo o isopropilo. Alcoxi es O-alquil, en donde alquilo es de acuerdo a lo definido anteriormente. Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en cualquier forma apropiada para la administración prevista. Las formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente (en este caso fisiológicamente) aceptables, y formas de pre- o profármaco del compuesto químico de la invención. Ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin ser una limitación, las sales de adición acidas orgánicas e inorgánicas no-tóxicas tales como el hidro-cloruro, el hidrobromuro, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinnamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el derivado de naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el sali-cilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos suficientemente conocidos y descritos en el estado previo de la técnica. Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin ser una limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cinc, el aluminio, el litio, la colina, el lysinium, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene a un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden ser formadas por los procedimientos suficientemente conocidos y descritos en el estado previo de la técnica. En el contexto de esta invención "las sales de onium" de compuestos que contienen-N también son contempladas como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onium" preferidas incluyen las sales de alquil-onium, las sales de cicloalquil-onium, y las sales de cicloalquilalquill-onium. Los ejemplos de formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos apropiados de las sustancias de conformidad con la invención incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto precursor. Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Ejemplos de derivados apropiados son esteres o amidas. El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. Generalmente, las formas disolubles son consideradas equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención. Isómeros Esféricos Deberá ser apreciado por las personas experimentadas en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y que tales compuestos existen bajo la forma de isómeros. Más aun, los compuestos químicos de la presente invención pueden existir como enantiómeros en formas de (+) y (-) así como en formas cerámicas (±) . Los racematos de estos isómeros y los mismos isómeros individuales se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La invención incluye a todos esos isómeros y cualquier mezcla de los mismos que incluyen mezclas racémicas. Las formas racémicas pueden ser resueltas en antípodas ópticas por métodos y técnicas conocidos. Una forma de separar las sales isoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y liberación del compuesto de amina ópticamente activo por un tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas está basa en cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden de esa forma ser resueltos en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por la cristalización fraccionaria de sales d- o I- (tartratos, mandelatos, o el camforsulfonato) por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención se pueden resolver también por la formación de amidas diastereoméricas por la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de fenilalanina (+) o (-) , fenilglicina ( + ) o (-), ácido camfánico ( + ) o (-)o por la formación de carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similares.
Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos son conocidos en el estado previo de la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Los compuestos activos ópticos también pueden ser preparados con materiales de partida activos ópticos. Compuestos Etiquetados Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en su forma etiquetada o sin etiquetar. En el contexto de esta invención el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado generalmente en la naturaleza. La etiquetación permitirá una fácil detección cuantitativa del compuesto . Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, indicadores de radio, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para imágenes de receptores in vivo. El isómero etiquetado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radio-nucleido como una etiqueta.
Los positrones que emiten radionucleidos son todos candidatos para utilizarse. En el contexto de esta invención el radionucleido se selecciona preferiblemente de 2H (deuterio) , 3H ( tritio ) , 13C , 14C , 131I , 125I , 123I , y 18F . El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de los siguientes, Tomografía de emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés) , Tomografía de Imagen Computarizada por emisión de Fotón Único (SPECT, por sus siglas en inglés) , Espectroscopia por Resonancia Magnética (MRS, por sus siglas en inglés) , Imagen por Resonancia Magnética (MRI, por sus siglas en inglés) , y Tomografía Axial Computarizada de Rayos-X (CAT, por sus siglas en inglés) , o combinaciones de los mismos . Métodos de preparación Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos trabajados. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden ser fácilmente preparados por métodos convencionales a partir de químicos disponibles comercialmente. También un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención con el uso de métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones aquí descritas se pueden aislar con técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad Biológica Los compuestos de la invención pueden ser probados con respecto a su capacidad para modular los canales SK in vitro. La modulación funcional puede ser determinada por la medición del cambio de compuesto-inducido en SK en curso por la técnica pinzamiento por zonas de acuerdo a lo descrito en Str0baek et al.: "Pharmacological characterization of small-conductance Ca2+- activated K channels expressed in HEK293 cells", Revista Británica de farmacología (2000) 129, 991-999. De este tipo de medidas la potencia de un compuesto dado puede ser determinada como, por ejemplo, valores Ki o IC50 para bloqueadores/inhibidores y valores EC50 para los abridores/activadores . Datos similares pueden ser obtenidos de otras configuraciones de pinzamiento por zonas y de los canales expresados en forma endógena en varias filas de células . En una modalidad, los compuestos de la invención muestran una selectividad para SK3 sobre SKI y SK2. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención son moduladores de canal SK positivos, tal como moduladores de canal SK3 positivos. En una modalidad aun adicional, los compuestos de la invención son moduladores negativos, tal como moduladores de canal SK3 negativos. En una modalidad especial, los compuestos de la invención son bloqueadores de canal de SK, tal como bloqueadores de canal SK3.
Con base en la actividad observada en los experimentos de pinzamiento por zonas, el compuesto de la invención se considera útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un desorden o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, en donde la enfermedad, el desorden o la condición es sensible a la modulación de los canales SK. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: crisis de ausencia, pérdida de la memoria relativa a la edad, Enfermedad de Alzheimer, angina de pecho, arritmia, asma, ansiedad, ataxia, déficit de atención, calvicie, desorden bipolar, hiperexcitabilidad de la vejiga, obstrucción de la salida de vejiga, espasmos de vejiga, tumores cerebrales, isquemia cerebral, enfermedad pulmonar obstructora crónica, cáncer, desórdenes cardiovasculares, disfunción cognitiva, colitis, estreñimiento, convulsiones, espasmos de la arteria coronaria, enfermedad coronaria del corazón, fibrosis quística, demencia, depresión, diabetes tipo II, dismenorrea, epilepsia, disfunción gastrointestinal, desorden de reflujo gastroesofágico, insuficiencia de motilidad gastrointestinal de desórdenes de hipomotilidad gastrointestinal, pérdida de oído, hiperinsulinemía, hipertensión, supresión inmune, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor inflamatorio, claudicación intermitente, síndrome del intestino irritable, isquemia, enfermedad isquémica del corazón, deficiencias de aprendizaje, disfunción eréctil masculina, depresión maníaca, déficit de memoria, migraña, desórdenes de humor, enfermedades de la neurona motora, mioquimia, distrofia miotónica, distrofia muscular miotónica, narcolepsia, dolor neuropático, dolor, enfermedad de Parkinson, enfermedad poliquística del riñon, íleo postoperatorio, labor prematura, psicosis, desórdenes sicóticos, desórdenes renales, enfermedad de Reynaud, rinorea, diarrea secretora, crisis epiléptica, Síndrome de Sjorgren, apnea del sueño, espasticidad, desórdenes de sueño, ataque súbito, lesión traumática del cerebro, neuralgia del trigémino, incontinencia urinaria, desórdenes urinogenitales, espasmos vasculares, pérdida de la visión, y xerostomía. En la actualidad se ha contemplado que una dosificación apropiada del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de API por día, más preferiblemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de API por día, lo más preferiblemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo, no obstante, del modo exacto de administración, de la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso del cuerpo del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o del veterinario responsable. Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo sub-micromolar y micromolar, en este caso desde menos de 1 hasta aproximadamente 100 µM. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para utilizarse en terapias, puede ser administrado en la forma de compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con unos o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes, y/o otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con unos o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. El portador (es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el recipiente del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas apropiadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, por tópicos (incluyendo bucal y sub-lingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutáneo, subcutáneo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, inyección o infusión intraocular) , o aquellos en una forma apropiada para una administración por inhalación o insuflación, incluyendo administración en aerosol de polvos y líquido, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos apropiados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, en donde las matrices pueden estar en forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante convencional, portador, o diluyente, pueden ser colocados así en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificación unitaria del mismo. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, en forma de pastillas y polvos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no-acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas llenas con los mismos, todo para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria del mismo pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosificación diaria prevista a ser empleada. El compuesto químico de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral . Será obvio para las personas experimentadas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersibles. Un portador sólido puede tener una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas, o un material de encapsulamiento. En los polvos, el portador es un sólido dividido finamente, el cuál se encuentra en una mezcla con el componente activo dividido finamente. En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones apropiadas y son compactados en la forma y tamaño deseado. Los polvos y las tabletas preferiblemente contienen desde cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" tiene la intención de incluir la formulación del compuesto activo con el material de encapsulamiento como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin los portadores, está rodeado por un portador, el cuál se encuentra así en asociación con éste. De forma similar, se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y las pastillas se pueden utilizar como formas sólidas apropiadas para la administración oral.
Para preparar los supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, primero es fundida y el componente activo es dispersado homogéneamente en la misma, conforme se agita. La mezcla homogénea fundida después se vierte dentro de moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y por consiguiente se solidifica. Las composiciones apropiadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo los portadores como conocidos en la técnica que son apropiados . Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de conformidad con la presente invención, así, se puede formular para la administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección de bolus o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosis unitarias en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en envases de múltiples-dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para una constitución con un vehículo apropiado, por ejenripio estéril, agua libre-de-pirógeno, antes de su uso . Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregar agentes colorantes, saborizantes, de estabilización y de espesamiento apropiados, según se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden ser elaboradas por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión suficientemente conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida, previstas para una breve conversión antes de utilizarlas con preparaciones de forma líquida para una administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, intermediarios, enducolorantes artificiales y naturales, dispersores, espesantes, solubilizadores, y similares. Para una administración por tópicos a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede ser formulado como pomadas, cremas o lociones, o como parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes apropiados espesantes y/o de gelantes. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesantes, o agentes colorantes. Las composiciones apropiadas para administración por tópicos en la boca incluyen las pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues-bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por un medio convencional, por ejemplo con un gotero, pipeta o pulverizador. Las composiciones pueden ser proporcionadas en forma individual o en múltiples-dosis.
La administración al tracto respiratorio también puede ser alcanzada por medio de una formulación de aerosol en la cual el ingrediente activo es proporcionado en un empaque presurizado de un propulsor apropiado tal como un clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorofluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas apropiado. El aerosol convenientemente también puede contener un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada mediante la disposición de una válvula dosificadora. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base en polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como celulosa de hidroxipropilmetil y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitarias por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de ampolla de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En las composiciones previstas para administrarse al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeña por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por la micronización.
Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente se encuentran en formas de dosificación unitaria. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas, cápsulas empacadas, y polvos en frascos o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o la misma pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas, en una forma empaquetada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa y la infusión continua son las composiciones preferidas. Detalles adicionales sobre las técnicas para formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co . , Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad del ingrediente activo, la cuál mejora los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo ED50 y LD50, pueden ser determinadas por procedimientos estándares farmacológicos en cultivos celulares o animales experimentales. La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresado por la proporción LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos. La dosis administrada debe ser por supuesto ajustada cuidadosamente para la edad, peso y condición del individuo que está siendo tratado, así como la ruta de administración, forma y régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe ser por supuesto determinada por el médico. La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se está tratando, y se encuentra en la discreción del médico, y se puede variar mediante titulación de la dosificación para circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se ha contemplado que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente aproximadamente de 1 hasta aproximadamente 100 mg, lo más preferiblemente aproximadamente de 1 hasta aproximadamente 10 mg, son apropiados para los tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio se puede, en ciertos casos, obtener con una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación es considerado actualmente en aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son aproximadamente de 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y aproximadamente de 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de terapia En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o desorden o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, en donde la enfermedad, el desorden o condición es sensible a la modulación de los canales SK, y el método comprende administrar al cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto químico de la invención. Actualmente se contempla que los intervalos apropiados de dosificación son 0.1 hasta 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, lo cual depende como es habitual del modo exacto de administración, forma en la cuál se administró, la indicación hacia la cual es dirigida la administración, el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del médico o del veterinario responsable.
EJEMPLOS La invención es ilustrada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no tienen el objetivo de limitar en alguna forma el alcance de la invención de conformidad con las reivindicaciones. General: Los procedimientos representan procedimientos genéricos utilizados para preparar los compuestos de la invención. Las abreviaturas usadas son las siguientes: Ac : acetilo DMSO: dimetiisulfóxido Et: etilo mp: punto de fusión MW: microonda rt : temperatura ambiente THF: tetrahidrofurano Procedimiento A 2-Clorobencimidazol y la amina requerida (disponible comercialmente o preparado por medio del procedimiento B) fueron suspendidos en acetonitrilo en un frasco cerrado y calentados a 150-200°C por 15-30 minutos con el uso de irradiación de microondas (MW) . Después se enfría hasta rt, el sólido precipitado fue filtrado y recristalizado de una mezcla de CH3CN/MeOH para proporcionar el producto deseado como una sal HCl. Alternativamente, el precipitado de la mezcla de reacción fue purificado por cromatografía de columna o por LCMS preparativa para proporcionar el 2-aminobencimidazol N-sustituido deseado como el compuesto precursor. Un ejemplo del Procedimiento A, la preparación de N-(bencimidazol-2-il) -2 , 2-bis (4-clorofenil) etilamina, se muestra en la Fórmula 1. Fórmula 1 Procedimiento B Para una solución de la cetona o aldehido en MeOH se agregó HCl de O-metilhidroxilamina y se agitó a rt durante la noche. El agua fue agregada y la mezcla fue extraída con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas en vacío. La oxima cruda fue disuelta en THF seco y se agregó gota a gota una solución de borano en THF. Después se agitó por 30 minutos bajo ? en rt, la mezcla de reacción fue calentada hasta 60°C y agitada durante la noche seguida por enfriamiento a rt . El ?aOH acuoso ÍM fue agregado y la mezcla fue calentada por 1 hora a 60°C. ?aHC03 acuoso fue agregado y la solución fue extraída con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS0 ) , filtradas y concentradas en vacío para proporcionar la amina deseada que se debe utilizar de acuerdo a lo descrito en el Procedimiento A. Esta amina fue utilizada ya sea sin purificación o purificada por cromatografía de columna. Un ejemplo del procedimiento B, la preparación de 2,2-bis (4-clorofenil) -etilamina, se muestra en la Fórmula 2.
Procedimiento C Para una solución de 2-aminobencimidazol y el aldehido respectivo en CH3CN fue agregado triacetoxiborohidruro de sodio y una cantidad catalítica de AcOH. La mezcla de reacción fue calentada por medio de irradiación MW a 100°C por 30 minutos. NaHC03 acuoso fue agregado, la mezcla se agitó y extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS0 ) , filtradas, concentradas en vacío y purificadas por LMCMS de preparación para proporcionar el 2-aminobencimidazol N-sustituido deseado como el compuesto precursor. Un ejemplo del Procedimiento C, la preparación de N- (bencimidazol-2-il) -2 , 2-difeniletilamina, se muestra en la Fórmula 3.
Fórmula 3 Procedimiento D Una mezcla de un isotiocianato (preparado por la reacción de la amina correspondiente con tiofosgeno) y una fenilenodiamina substituida apropiada en diclorometano seco fue agitada a rt durante la noche y evaporada hasta un estado seco. La tiourea resultante entonces fue purificada por ejemplo por cromatografía de columna o reaccionada adicionalmente como material crudo. Así, la tiourea fue disuelta en THF, se agregó un par de reactivos tal como diciciohexilcarbodiimida (DCC) , y agitado a temperatura de reflujo durante la noche. NaHC03 acuoso fue agregado y la solución fue extraída con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas en vacío para proporcionar el 2-aminobencimidazol crudo el cual posteriormente fue purificado por cromatografía de columna o LCMS de preparación.
Un ejemplo del procedimiento D, la preparación de N-[5, 7-bis (trifluorometil) -bencimidazol-2-il] -1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, se muestra en la Fórmula 4. Figura 4 Ejemplo 1 W- (Bencimidazol-2-il) -2, 2-difeniletilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-aminobencimidazol y de 2 , 2-difenil-acetaldehído acetaldehído por el Procedimiento C o alternativamente de 2-clorobencimidazol y 2 , 2-difeniletilamina por el Procedimiento A. En el último caso, el producto crudo fue purificado por recristalización de EtOAc/MeOH y aislado como la sal de HCl (sólido blanco, mp 153.5-154.5°C) . MS(ES+)m/z 314 ( [M + 1]+, 100). X?MR (DMSO-d6) 54.14 (m, 2H) , 4.39(t, ÍH) , 7.18-7.44 (m, 14H) , 9.00 (m, lH) , 12.7 (br s, lH) . Ejemplo 2 iV- (Bencimidazol-2-il) -2, 2-bis (4-fluorofenil) etilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 2 , 2-bis (4-fluorofenil) etilamina (preparado por el Procedimiento B de 2 , 2-bis (4-fluoro-fenil) acetaldehído) por el Procedimiento A (20 minutos a 170°C) . El producto fue aislado con LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, mp 155-157°C) . MS(ES+)m/z 350 ( [M + I]+, 100). 1NMR (DMSO-d6) 53.90 (m, 2H) , 4.46 (t,lH), 6.50 (m, ÍH) , 6.80-6.90 (m, 2H) , 7.07-7.18 (m, 6H) , 7.35-7.42 (m, 4H) , 10.5 (s, ÍH) . Ejemplo 3 N- (Bencimidazol-2-il) -2, 2-bis (4-clorofenil) etilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 2 , 2-bis (4-clorofenil) etilamina (preparado por el Procedimiento B de 2 , 2-bis (4-cloro-fenil) acetaldehído) por el Procedimiento A (20 minutos a 170°C) . El producto fue aislado por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, mp 189-190°C) . MS(ES+)/r¡/z 382 ( [M + 1]+, 100). 1NMR (DMSO-d6) 53.91 (m, 2H) , 4.47 (t,lH), 6.52 (m, ÍH) , 6.81-6.90 (m, 2H) , 7.06-7.18 (m, 2H) , 7.33-7.36 (m, 8H) , 10.6 (s, ÍH) . Ejemplo 4 N- (Bencimidazol-2-il) -3, 3-difenilpropilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 3 , 3-difenil-propilamina por el Procedimiento A. A la mezcla de reacción fue agregado HCl acuoso diluido y CH2C12. Desde la fase CH2C12 un precipitado fue aislado por filtración produciendo el compuesto del tratamiento en forma pura como su sal de HCl (mp 136.5- 137.5°C). MS(ES+)m/z 328 ( [M + 1]\ 100). XNMR (DMSO-d6) 52.43 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 4.15 (t,lH), 7.15-7.35 (m, 14H) , 9.00 (m, ÍH) , 12.7 (br s, lH) . Ejemplo 5 N- (Bencimidazol-2-il) -indenilamina El compuesto del tratamiento fue preparado de 2-clorobencimidazol y 1-aminoindeno racémico por el Procedimiento A (15 minutos a 200°C) . El producto fue aislado con LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 195.5-197°C) . MS(ES+) m/z 250 ( [M + 1]+, 100). XNMR (DMSO- d6 ) 51.90 (m, ÍH) , 2.55 (m, ÍH) , 2.83 (m, ÍH) , 2.95 (m, lH) , 5.36 (m, ÍH) , 6.82-6.97 (m, 3H) , 7.11-7.31 (m, 6H) , 10.70 (s, ÍH) . Ejemplo 6 N- (Bencimidazol-2-il) -2-indenilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 2-aminoindeno por el Procedimiento A (15 minutos a 150°C) . El producto fue aislado con LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, pp 246-249°C) . MS (ES+) m/z 250 ( [M + 1]+, 100). 1K¡MR (EMSO- d6) 52.91 (dd, 2H) , 3.29 (dd, 2H) , 4.35 (m, lH) , 6.80-6.92 ( , 3H) , 7.10-7.17 (m, 4H) , 7.22-7.25 (m, 2H) , 10.60 (s, ÍH) .
Ejemplo 7 N- (Bencimidazol-2-il) -5-fluoro-1-indenilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y l-amino-5 bromoindeno racémico (preparado por el Procedimiento B de 5-fluoro-1-indenona) por el Procedimiento A (30 minutos a 170°C) . El producto fue aislado con LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 207-208°C) . MS(ES+) m/z 268 ( [M + 1]+, 100). XNMR (DMSO- d6) 51.93 (m, ÍH) , 2.55 (m, ÍH) , 2.82 (m, lH) , 2.97 (m, ÍH) , 5.32 (m, ÍH) , 6.80-6.99 (m, 4H) , 7.05-7.15(m, 3H) , 7.26-7.30 (m, lH) , 10.7(s, ÍH) .
Ejemplo 8 N- (Bencimidazol-2-il) -5-cloro-l-indenilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y l-amino-5-cloroindeno racémico (preparado por el procedimiento B de 5-cloro-l-indenona) por el Procedimiento A (30 minutos a 170°C) . El producto fue aislado con LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 242-243°C) . MS(ES+) m/z 284 ( [M + 1]+, 100). 1KMR (DMSO- d6) 51.92 (m, ÍH) , 2.55 (m,lH), 2.83 (m, ÍH) , 2.95 (m, ÍH) , 5.32 (m, ÍH) , 6.81-6.97 (m, 3H) , 7.10-7.21(m, 3H) , 7.26-7.33 (m, 2H) 10.8(s, ÍH) .
Ejemplo 9 N- (Bencimidazol-2-il) -5-bromo-l-indenilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y l-amino-5-bromoindeno racémico (preparado por el procedimiento B de 5-bromo-1-indenona) por el Procedimiento A (30 minutos a 170°C) . El producto fue aislado por LCMS de preparación para dar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 242-243°C) . MS(ES+)/p/z 328 ( [M + 1]+, 100). XNMR (DMSO- d6) 51.92 (m, ÍH) , 2.50 (m,lH), 2.83 ( , ÍH) , 2.95 (m, ÍH) , 5.35 (m, ÍH) , 6.82-7.02 (m, 3H) , 7.12-7.35(m, 4H) , 7.46 (s, lH) 10.7(s, lH) . Ejemplo 10 N- (Bencimidazol-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina por el Procedimiento A (10 minutos a 170°C seguido por 15 minutos a 200°C) . El producto fue aislado de la mezcla de reacción cruda por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 230-234°C) . MS(ES+)m/z 264 ( [M + 1] + , 100). XNMR (DMSO-d6) 51.73-1.82 (m, lH) , 1.85-1.96 (m, 2H) , 2.01-2.09 ( , ÍH) , 2.70-2.85 (m, 2H) , 5.04 (m, lH) , 7.01-7.05 (m, 2H) , 7.12-7.28 (m, 5H) , 7.33-7.37 (m, lH) , 8.05 (br s, ÍH) .
Ejemplo 11 N- (Bencimidazol-2-il)bencidrilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y bancidrilamina por el Procedimiento A. El producto fue aislado por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, mp 255-258°C) . MS(ES+)m/z 300 ( [M + 1]+, 100). XNMR (DMSO- d6) 56.20 (d, ÍH) , 6.75-7.65 (m, 15H) , 10.5(s, ÍH) . Ejemplo 12 N- (Bencimidazol-2-il)4-clorobenzhidrilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de HCl de 2-clorobencimidazol y 4-clorobenzhidrilamina por el Procedimiento A. El producto fue aislado por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, mp 180-184°C) . MS(ES+)Í?/Z 334 ( [M + 1]+, 100). XNMR (DMSO- d6) 56.18 (d, ÍH) , 6.80-6.90 (m,2H), 7.08-7.14 (m, 2H) , 7.20-7.40 (m, 9H) , 7.66 (d, ÍH) , 10.6(s, ÍH) . Ejemplo 13 N- (Bencimidazol-2-il)4-4 ' -diclorobenzhidrilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 4-4 '-diclorobenzhidrilamina (preparada por el Procedimiento B de 4-4 ' -diclorobenzofenona) por el Procedimiento A. El producto fue aislado por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, mp 176-180°C) . MS(ES+)m/z 368 ( [M + 1]+, 100). 1NMR (DMSO- d6) 56.19 (d, ÍH) , 6.82-6.90 (m, 2H) , 7.10-7.16 (m, 2H) , 7.40 (s, 8H) , 7.69 (d, ÍH) , 10.6 (s, ÍH) . Ejemplo 14 N- (Bencimidazol-2-il)4-4' -difluorobenzhidrilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 4-4 '-diclorobenzhidrilamina (preparada por el Procedimiento B de 4-4 ' -difluorobenzofenona) por el Procedimiento A. El producto fue aislado por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre (sólido blanco, mp 241-243°C) . MS(ES+)tn/z 336 ( [M + 1] + , 100). 1NMR (DMSO- d6) 56.20 (d, lH) , 6.80-6.91 (m,2H), 7.09-7.20 ( , 6H) , 7.38-7.43 (m, 4H) , 7.69 (d, ÍH) , 10.6(s, ÍH) . Ejemplo 15 N- (Bencimidazol-2-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-5-ilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro- 5N-benzociclohepteno-5-ilamina (preparada por el Procedimiento B de 1-benzosuberona) por el Procedimiento A (reflujo en tolueno por dos días) . El producto fue aislado de una mezcla de reacción por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 203-205°C) .
MS(ES+)/n/z 278 ( [M + 1] + , 100). XNMR (DMSO-d6) dl.28-1.39 (m, ÍH) , 1.65-2.02 (m,5H), 2.83-2.97 (m, 2H) , 5.03 (t, ÍH) , 6.77-6.89 (m, 2H) , 7.05-7.29 (m, 7H) , 10.6(s, lH) . Ejemplo 16 (R)-iV-(Bencimidazol-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y (R) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina por el Procedimiento A (40 minutos a 170°C) . El producto fue filtrado y lavado con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del tratamiento como una sal de HCl (sólido blanco, mp 264-265°C) . l?S ( ES+ ) m/z 264 ( [M + 1]+, 100). Ejemplo 17 (S)-N-(Bencimidazol-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y (S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina por el Procedimiento A (reflujo en tolueno por dos días) . El producto fue purificado por LCMS de preparación, se agregó HCl y se aisló como una sal de HCl (sólido blanco, mp 257- 258°C) . MS(ES+)m/z 264 ( [M + 1] + , 100). Ejemplo 18 N- (Bencimidazol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2- clorobencimidazol y 2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (preparado por el Procedimiento B de 2-metil-l-tetralona) por el Procedimiento A. El producto fue aislado por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de estereoisómeros (sólido blanco, mp 256-257°C) . MS(ES+)m/z 278 ( [M + 1]+, 100). Ejemplo 19 N- (Bencimidazol-2-il) -5, 7-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftila ina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 5 , 7-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (preparado por el Procedimiento B de 5,7-dimetil-1-tetralona) por el Procedimiento A (60 minutos a 170°C seguido por 20 minutos a 200°C) . El producto fue purificado por recristalización para proporcionar el compuesto del tratamiento como una base libre y como una mezcla de enatiómeros (sólido blanco, mp 250-252°C) . MS(ES+)/p/z 292 ( [M + 1]+, 100) . Ejemplo 20 N- (Bencimidazol-2-il) -4-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 4-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (preparado por el Procedimiento B de 4-metil-l-tetralona) por el Procedimiento A. El producto fue aislado por recristalización para proporcionar el compuesto del tratamiento como una sal de HCl y como una mezcla de estereoisómeros (sólido blanco, mp 276°C) . MS(ES+)/n/z 278 ( [M + 1]+, 100) . Ejemplo 21 N- [5, 7 -Bis (trif luorometil )Bencimidazol-2-il] -1,2,3,4-tetrahidro- l-naf tilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 3 , 5-bis (trif luorometil) -1, 2-diaminobenceno y 1-isotiocianato-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidronaf taleno por el Procedimiento D. El compuesto del tratamiento fue aislado por cromatografía de columna como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido, dec. >240°C) .
MS(ES+)m/z 400 ( [M + 1] + , 100) . Ejemplo 22 (R)-W-(5-Metilbencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 3 , 4-diaminotolueno y (R) -1-isotiocianato-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno por el Procedimiento D. El compuesto del tratamiento fue aislado por cromatografía de columna como la base libre (sólido blanco opaco, mp 91-93°C) . MS(ES+)m/z 278 ( [M + 1]+, 100) .
Ejemplo 23 (R) -N- (5-Dimmetilbencimidazol-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-1-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 4, 5-dimetilfenilenodiamina y (R) -1-isotiocianato-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno por el Procedimiento D. El compuesto del tratamiento fue aislado por cromatografía de columna como la base libre (sólido, mp 121-124°C) . MS(ES+)i7¡/z 292 ( [M + 1]+, 100) . Ejemplo 24 N- (5-Fluorobencimidazol-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-1-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 4-fluorofenilenodiamina y 1-isotiocianato-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno por el Procedimiento D. El compuesto del tratamiento fue aislado por cromatografía de columna como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido, mp 220- 221°C) . MS(ES+)m/z 282 ( [M + 1] + , 100). Ejemplo 25 N-(Bencimidazol-2-il)-7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 7-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (preparado por el Procedimiento B de 7-cloro-l-tetralona) por el Procedimiento A. El producto fue purificado por LCMS de preparación para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco). MS(ES+)/n/z 298 ( [M + 1]+, 100). XNMR (DMSO-d5) dl.72-1.95 (m, 3H) , 2.02-2.09 (m, lH) , 2.67-2.80 (m, 2H) , 5.00 (m, lH) , 6.82-7.18 (m, 8H) , 10.6(s, lH) . Ejemplo 26 N- (Bencimidazol-2-il) -7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftilamina El compuesto del tratamiento fue preparado a partir de 2-clorobencimidazol y 7-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina (preparado por el Procedimiento B de 7-fluro-l-tetralona) por el Procedimiento A. El producto fue purificado por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del tratamiento como la base libre y como una mezcla de enantiómeros (sólido blanco, mp 181°C) . MS(ES+)?n/z 282 ( [M + 1]\ 100) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un derivado de 2-bencimidazol de amina de la fórmula I: o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque R1 representa hidrógeno o alquilo; R2 representa el hidrógeno, alquilo o alcoxi; R3 representa a un grupo que contiene-anillo seleccionado de: en donde m es 0 , 1 ó 2 ; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en donde el anillo (s) de R3 independiente uno de otro son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi ; R4 y R5 independientes uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi.
  2. 2. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno
  3. 3. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa hidrógeno
  4. 4. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftilo, en donde el anillo es opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi .
  5. 5. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 representa un grupo indanilo en donde la porción aromática es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi.
  6. 6. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 representa un grupo 6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5fí-benzocicloheptenilo, en donde el anillo es opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi.
  7. 7. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 representa en donde los dos anillos fenilo independientes uno de otro son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo y alcoxi .
  8. 8. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R4 y R5 representan hidrógeno .
  9. 9. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- ( Bencimidazol--2--il -2 , 2-difeniletilamina; N- ( Bencimidazol--2--il -2 , 2-bis (4-fluorofenil) etilamina; ?- Bencimidazol--2--il -2 , 2-bis (4-clorofenil) etilamina; N- Bencimidazol--2--il -3 , 3-difenilpropilamina; N- Bencimidazol--2--il -1-indenilamina; N- Bencimidazol--2--il -2-indenilamina; N- Bencimidazol--2--il -5-fluoro-1-indenilamina ; N- Bencimidazol--2--il -5-cloro-1-indenilamina ; N- Bencimidazol--2--il -5-bromo-1-indenilamina; N- Bencimidazol--2--il -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina; N- Bencimidazol--2--il Benzhidrilamina) ; N- Bencimidazol--2--il -4-clorobenzhidrilamina; N- (Bencimidazol--2--il -4,4' -diclorobenzhidrilamina; N- (Bencimidazol--2--il -4,4' -difluorobenzhidrilamina; N- (Bencimidazol--2--il 6,7,8,9-tetrahidro-5 -H- benzociclohepteno-5-ilamina; (R) -N- (Bencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina; (S) -N- (Bencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -5 , 7-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -4-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina ; N- [5, 7-Bis (trifluorometil )bencimidazol-2-il] -1,2,3,4- tetrahidro-l-naftilamina; (R) -N- (5-Metilbencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; (R) -N- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-1- naftilamina; N- (5-Fluorobencimidazol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-1- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; N- (Bencimidazol-2-il) -7-fluoro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l- naftilamina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El uso de un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o cualquiera de sus isómeros, o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento.
  12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un desorden o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, en donde la enfermedad, el desorden o la condición es sensible a la modulación de los canales SK.
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la enfermedad, desorden o condición sensible a la modulación de los canales SK es: crisis de ausencia, pérdida de la memoria relativa a la edad, Enfermedad de Alzheimer, angina de pecho, arritmia, asma, ansiedad, ataxia, déficit de atención, calvicie, desorden bipolar, hiperexcitabilidad de la vejiga, obstrucción de la salida de vejiga, espasmos de vejiga, tumores cerebrales, isquemia cerebral, enfermedad pulmonar obstructora crónica, cáncer, desórdenes cardiovasculares, disfunción cognitiva, colitis, estreñimiento, convulsiones, espasmos de la arteria coronaria, enfermedad coronaria del corazón, fibrosis quística, demencia, depresión, diabetes tipo II, dismenorrea, epilepsia, disfunción gastrointestinal, desorden de reflujo gastroesofágico, insuficiencia de motilidad gastrointestinal de desórdenes de hipomotilidad gastrointestinal, pérdida de oído, hiperinsulinemía, hipertensión, supresión inmune, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor inflamatorio, claudicación intermitente, síndrome del intestino irritable, isquemia, enfermedad isquémica del corazón, deficiencias de aprendizaje, disfunción eréctil masculina, depresión maníaca, déficit de memoria, migraña, desórdenes de humor, enfermedades de la neurona motora, mioquimia, distrofia miotónica, distrofia muscular miotónica, narcolepsia, dolor neuropático, dolor, enfermedad de Parkinson, enfermedad poliquística del riñon, íleo postoperatorio, labor prematura, psicosis, desórdenes sicóticos, desórdenes renales, enfermedad de Reynaud, rinorea, diarrea secretora, crisis epiléptica, Síndrome de Sjorgren, apnea del sueño, espasticidad, desórdenes de sueño, ataque súbito, lesión traumática del cerebro, neuralgia del trigémino, incontinencia urinaria, desórdenes urinogenitales, espasmos vasculares, pérdida de la visión, ó xerostomía.
  14. 14. Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o desorden o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, en donde la enfermedad, el desorden o condición es sensible a la modulación de los canales SK, caracterizado porque comprende el paso de administrar al cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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