LV11465B - Heterocycle-containing amidine derivatives, their preparation and use - Google Patents

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LV11465B LVP-95-291A LV950291A LV11465B LV 11465 B LV11465 B LV 11465B LV 950291 A LV950291 A LV 950291A LV 11465 B LV11465 B LV 11465B
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Description

22

(VIII) (IX) bedeutet, N-(VIII) (IX) bedeutet, N-

X! fūr 0, S,· S0, S02, CH2, NH oder -N fūr 0, S, CH2 oderX! fur 0, S, · S0, SO 2, CH 2, NH oder -N fur 0, S, CH 2 oder

*2* 2

B fūr CH=CH, CH=N, S oderB fur CH = CH, CH = N, S oder

Het fūr einen Heterocyclus oder ein hecerocyclischesHet fūr einen Heterocyclus oder ein hecerocyclisches

System aus zwei oder drei kondensierten Ringen, das ein bis drei Subscituenten enchalten kann.System aus zwei oder drei kondensierten Ringen, das ein bis drei Subscituenten enchalten kettle.

Chirale Verbindungen der Formel I konnen in Form von Racematen, in enanciomerenreiner bzw. angereicherter Form und jeweils als Base oder als Salze mit anorganischen oder organischen, insbesondere physiologisch unbedenklichen Sāuren vorliegen. 3 LV 11465Chirale Verbindungen der Formel I cone in Form von Racematen, in enanciomerenreiner bzw. angereicherter Form and jeweils als Base or als Salze mit anorganischen oder organchen, insbesondere physiologisch unbedenklichen Sāuren vorliegen. 3 EN 11465

Als Heterocvclen bzw. als kondensierce Sysceme im Sinne der obigen Definition kommen vor aliem folgende Gruppen in Betracht:Als Heterocvclen bzw. als kondensierce Sysceme im Sinne der obigen Definition for commodity folgende Gruppen in Betracht:

(h) 4(h) 4

(i) (X3 = 0, S, CH2, S0, S02, ΝΚχο, CH2-CH2, CH=CH)(i) (X 3 = O, S, CH 2, S 0, SO 2, CH 2 -CH 2, CH = CH)

(o) (p) ς(o) (p) ς

(w) LV 11465 (X) 6(w) LV 11465 (X) 6

< j j > (kk) (U) 7 LV 11465< j j > (mm) (U) 7 EN 11465

<pp> (Q0)< pp > (Q0)

Dabei scehenDabei scehen

Rl und R2, die gleich oder verschieden sein kčnnen, fūr CFj, Halogen, R5, OR5, CORg, SRg, SORg, S02Rg, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch fūr die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknūpften zweibindigen Gruppen ~CRg=CRg-CH=»CH-, -CH = CRg-CR9=CH-, -CRg =CH-CRg =CH-, -o-chr10-ch2-, -o-ch2-o-, -o-ch2-ch2-o-, - (CH2)3.4-, -NH-CO-O-, -NH-C0-CH2-0-, -C0-CH2-0- oder -CO-CH2CH2-0- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch Ci_-C4-Alkyl substituiert sein kčnnen, R3 fūr Halogen, OH, CF3, R5, ORg, CORg, CONR5R7, CH20H, CH2-0-(C1-C4-Alkyl), SRg, SORg, S02Rg, S02NR5R7, ΝΉ-CO-(C1-C4-Alkyl), NH-S02-(C1-C4-Alkyl), NR5R7 oder C(0H)R5R7 steht, fūr einen heterocyclischen Fūnfring mic l bis 3 Heteroatomen und der Formel 8R 1 and R 2, d is c h a r i n d, f h CF 1, Halogen, R 5, OR 5, COR g, SR g, SORg, SO 2 R g, SO 2 NR 5 R 7, C (OH) R 5 R 7 O n g e r e n g e n t CRg = CRg-CH = CH-, -CH = CRg-CR9 = CH-, -CRg = CH-CRg = CH-, -o-chr10-ch2-, -o-ch2-o- ch2-ch2-o-, - (CH2) 3.4-, -NH-CO-O-, -NH-C0-CH2-O-, -CO-CH2-O- or -CO-CH2CH2-O- diese Gruppen ihrerseits auch durch C 1-6 C 1-4 alkyl substituted substituent, R3 fur Halogen, OH, CF 3, R 5, OR g, COR g, CONR 5 R 7, CH 2 OH, CH 2 -O- (C 1 -C 4 -alkyl), SR g, SORg, SO 2 R g, SO 2 NR 5 R 7, ΝΉ-CO- (C 1 -C 4 -alkyl), NH-SO 2 - (C 1 -C 4 -alkyl), NR 5 R 7 or C (O) R 5 R 7 styrene heterocyclyl fünfring mic l bis 3 Heteroatomen und der Formel 8

(worin D, E und G, die gleich oder verschieden sein kčnnen, CH, N, C-(C1-C4-Alkyl) oder C-Phenyl bedeuten und L 0 oder S isc), R4 fūr H, Halogen, NH2, NH- (Cļ-C4-Alkyl) , Ci_-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2, OH. C]_ -C4 -Alkoxy, Phenyl, R5 fūr H, Cļ · 2 ~AlkyX, Pydridyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C]_-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl oder Phenyl- (C]_ - C4 - Alkyl) ,(worin D, E and G, die gleich oder verschieden wall kčnnen, CH, N, C- (C 1 -C 4 -alkyl) or C-Phenyl bedeuten and L 0 or S isc), R 4 f H, Halogen, NH 2, NH - (C 1 -C 4 -alkyl), C 1-4 -alkyl, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, OH. C 1 -C 4 -Alkoxy, Phenyl, R 5 f H, C 2 · AlkyX, Pydridyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy or C 2 -C 5 -acyl substituted Phenyl- (C 1 - C 4 - Alkyl),

Rg fūr , Phenyl oder gegebenenf alls durch Halogen, C]_-C4-Alkyl, C1-C4*Alkoxy oder C2*C5-Acyl substituierces Phenyl, R7 fūr H oder Ci-Cl2-Alkyl, R9, R9 (die gleich oder verschieden sein kčnnen) fūr Η, OH, Cļ-C4'Alkyl, Cļ-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl, R10 fūr H oder C1-C4*Alkyl,Phenyl or Gegebenenf Alls Durch Halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 * Alkoxy or C 2 * C 5 -Acyl substituted Phenyl, R 7 f H H or C 1 -C 12 -alkyl, R 9, R 9 (die gleich oder verschieden) sein kčnnen) fur Η, OH, Cl-C4'Alkyl, C--C4-Alkoxy or C2-C5-Acyl, R10 F H or C1-C4 * Alkyl,

Rll, Ri2» die gleich oder verschieden sein kčnnen, fūr H, OH, Halogen, CF3, Cļ-C4-Alkyl oder Ci‘C4-Alkoxy, r13' r14' die gleich oder verschieden sein konnen, fūr H, Ci_ - C4 - Alkyl, - C4 - Alkoxy, Phenyl,R11, R122, d, H, OH, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl or C1-C4-Alkoxy, r13 'r14' die gleich oder verschieden falcon, fur H, Ci-C4 - Alkyl, - C4 - Alkoxy, Phenyl,

Naphthyl, wobei diese Ringsysceme ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, 9LV 11465 C1-C4-Alkoxy oder Pseudohalogene wie CN, CF3 substituiert sein kčnnen, oder fūr Pyridyl.Naphthyl, wobei diese Ringsysceme ein oder and urchin g riche gleiche or verse Fluorine, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, 9LV 11465 C1-C4-Alkoxy or Pseudohalogene w, CN3, CF3 substitutional ester, odor fyr Pyridyl.

Soweit Ai eine Doppel- oder Dreifachbindung enthālt, ist diese im allgemeinen nicht einem Heteroatom benachbart. Dementsprechend bedeutet A]_ in diesem Fall vorzugsweise Gruppen wie CH2-CH=CH-CH2 (cis oder trans) oder CH2-C=C-CH2·Soweit Ai eine Doppel oder Dreifachbindung enthālt, ist diese im allgemeinen nicht einem Heteroatom benachbart. Dementsprechend bedeutet A] in diesem Fall vorzugsweise Group wie CH2-CH = CH-CH2 (cis or trans) or CH2-C = C-CH2 ·

Wenn Aj_ fūr —N N— steht, hat X]_ dieseWenn Aj_ fur — N N - steht, six X] _ diese

Bedeutung nicht. Fails A mit einem Scickscoffatom der Gruppe Het verbunden ist (wie z.B. bei den Gruppen j bis o), ist A ūber ein C-Atom mit diesem Stickstoffatom verknūpft. Im vorliegenden Text ist die Gruppe A jeweils so geschrieben, -wie sie in die Formel I einzufūgen ist.Kommen Rļ, R2 und R3 nebeneinander vor, so bedeutet R3 in der Regel nur dann Wasserstoff, wenn mindestens einer der Reste Rļ, R2 nicht Wasserstoff ist.Bedeutung nicht. File A mit ein e from Scickscoffatom der Gruppe Het verbunden ist (wie z.B. bei den Gruppen j bis o), ist a C-Atom mit diesem Stickstoffatom verknūpft. Im vorliegenden Text ist die A jeweils so geschrieben, -wie in die Formel I einzufugen ist.Kommen Rl, R2 and R3 are no longer present, so bedeutet R3 in der Regel der Wasserstoff, wenn mindestens einer der Reste, R2 nicht Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Definitionen umfaSt Formel la:Verbindungen im Rahmen der obigen Definitionen umfaSt Formel la:

NHNH

worin ', xx', X2' und Het’ folgendes bedeuten:worin ', xx', X2 'und Het' folgendes bedeuten:

Ai': (CH2)2-6« CH2-C6H4-CH2i Z oder E CK2-CH=CH-CH2, CK2-C=C-CH2;A1 ': (CH2) 2-6' CH2-C6H4-CH2iO or CK2-CH = CH-CH2, CK2-C = C-CH2;

Het' e, eine Gruppe der obigen Formeln a, b f, g, k, n, wobei Ri, R2 . R3· die 10 gleich oder verschieden sein konnen, H, R5, OR5 oder COR5 bedeuten und Rļ und Ro gemeinsam auch einen ankondensiercen Ring bedeuten konnen.Het, a group of Gruppe der obigen Formeln a, b f, g, k, n, wobei R 1, R 2. R3 · die 10 gleich oder verschieden wall cone, H, R5, OR5, or COR5 bedeuten und Rö und Ro gemeinsam auch een ancondensation ring bed.

Die Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, insbesondere wie folgt: 1. Umsetzung einer Verbindung der Formel R4Verbindungen der Formel I Werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, insbesondere wie folgt: 1. Umsetzung einer Verbindung der Formel R4

(worin Het, R4, A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt fūr einen C]_-C4-Alkylrest oder fūr Benzyl steht) mit Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, oder in einem inerten Losungsmittel, etwa Dichlormethan,(worin Het, R4, A and B die obige Bedeutung foams and R etched C 1 -C 4 -alkyl ester or benzyl benzene) with Ammonia in einem Alcohol, Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, barley in einem in inert Losungsmittel, etwa Dichlormethan,

Tetrahydrofuran, Dioxan, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°C, vorzugsweise bei etwa 20°C. 2. Reduktion eines Amidoxims der Formel R4Tetrahydrofuran, Dioxan, and Temperatures zwischen etwa 0 and 50 ° C, vorzugsweise and etwa 20 ° C. 2. Reduction Elements Amidoxims der Formel R4

. NOH. NOH

c : x i nh2 (worin Het, R4, A und B die obige Bedeutung haben) durch Einwirkung von Wasserstoff in 11 u LV 11465c: x i nh 2 (worin Het, R 4, A and B die obige Bedeutung haben) durch Einwirkung von Wasserstoff in 11 u

Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin. 3. Verbindungen der Formel I, in der Xļ bzw. X2 0 oder S bedeuten, kčnnen auch gemāS dem SchemaGegenwart Passes Catalyst Wie Raney-Nickel, Palladium or Platin. 3. Verbindungen der Formel I, in der Xl bzw. X2 0 oder S bedeuten, kčnnen auch gemāS dem Schema

R4R4

Het - Z + f X I T ) bzw. NH NH2 (XV) B'Het - Z + f X I T) bzw. NH NH2 (XV) B '

Het · X1(2)-A*L + Z (XIV) (wobei A, B, Het, Xlt X2 und R4 die obige Bedeutung haben und L eine nucleofuge Abgangsgruppe, Z OH oder SH ist) erhalten werden.Het · X 1 (2) -A * L + Z (XIV) (wobei A, B, Het, Xe X 2 and R 4 d obe Bedeutung Foam and L e n nucleofuge Abgangsgrup, Z OH or SH s) erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt in Lčsungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 140°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.Dimethylsulfoxide, Dimethylformamide, Acetonitrile or Alcoholic Methanol, Ethanol or Propanol Unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride), and Temperatures zwischen etwa 0 und 140 ° C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.

Die Phenole oder Thiophenole kčnnen auch ~in Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich 12 z.B. Halogene, etwa Br, C1 oder Reste von Sulfonsāuren wie Methansulfonsāure,Die Phenole or Thiophenole kuchen auch ~ Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich 12 z.B. Halogen, etwa Br, C1 or Reste von Sulfonsuren wie Methanesulfonic acid,

Benzolsulfonsāure.Benzenesulfonic acid.

Die Ausgangsstoffe X und XI werden vorzugsweise aus den entsprechenden Nitrilen der FormelDie Ausgangsstoffe X and XI werden vorzugsweise aus den entsprechenden Nitrilen der Formel

HetHet

(XVI) (worin A, B, Het und R4 die obige Bedeutung haben) hergestellt, die ihrerseits beispielsweise analog der Umsetzung gemāS Verfahren 3 erhalten werden konnen. Der weitere Syntheseweg besteht in der Umsetzung der entsprechenden Nitrilen mit HC1 ūber die Stufe der Imidchloride bzw. der direkten Umsetzung mit z.B. Cļ-Cg-Alkoholen bzw. Benzylalkohol in Gegenwart einer Sāure wie HC1. Auch die Umsetzung der Nitrile mit H2S in Lčsungsmitteln wie Pyridin oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschliefiende Alkylierung bzw. Benzylierung fuhren zu Verbindungen der Formel X. Ausgehend von Carbonsaureauniden, die im ubrigen den Verbindungen der Formel X entsprechen, gelangt man auch durch Umsetzung mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat in einem Lčsungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur zu Verbindungen der Formel X.(XVI) (worin A, B, Het und R4 die obige Bedeutung haben) hergestellt, die ihrerseits beispielsweise analog der Umsetzung gemā Verfahren 3 erhalten werden conne. Der Weitere Syntheseweg bestikt in der Umsetzung der entsprechenden Nitrilen mit HCl ūber die Stufe der Imidchloride bzw. der direkten Umsetzung mit z.B. Zl-Cg-Alkoholen bzw. Benzyl alcohol in Gegenwart einer Sore wie HC1. Auch die Umsetzung der Nitrile mit H2S in Lčsungsmitteln wyr Pyridin or Dimethylformamide in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschliefiende Alkylierung bzw. Benzyl ester in the form of Verbindungen der Formel X. Ausgehend von Carbonsaureas, dehydrogenated, fortified with U.S. et al. vorzugsweise bei Raumtemperatur zu Verbindungen der Formel X.

Aus den Nitrilen XVI lassen sich durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol, 13Aus den Nitrile XVI Slowly Sich Durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Alcohol, z.B. Methanol, Ethanol, 13

II 13 IILV 11465II 13 IILV 11465

Propanol, Isopropanol, die entsprechenden Amidoxime der Formel XI erhalten.Propanol, Isopropanol, die Amidoxime der Formel XI erhalten.

Auch die Ausgangsstoffe der Formeln XII, XIII, XIV und XV sind nach konventionellen Verfahren herscellbar.Auch die Ausgangsstoffe der Formeln XII, XIII, XIV und XV sind nach konventionellen Verfahren herscellbar.

Die erfindungsgemāSen Verbindungen sind cherapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB4-antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher fūr die Anwendung vor aliem bei solchen Krankheiten, bei denen entzūndliche und/oder allergische Vorgānge eine Rolle spielen, beispielsweise IBD (inflammatory bowel diseases), allergische Rhinitis; ĀRDS (adult respiratory distress syndron), Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis, ferner zur Behandlung einer durch nichtsceroidale Antiphlogistika (NSAID) induzierten Gastropathie. Die neuen Verbindungen konnen auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, &2·Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihiscaminika und/oder PAF-Ancagoniscen. Die Verabreichung kann topisch, oral, cransdermal, nasal, parenteral oder inhalaciv erfolgen.Die erfindungsgemāSen Verbindungen sind cherapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB4-antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher fur die anwendung vor al als and solchen Krankheiten, and denen enthun dliche and / or allergic Vorgānge eine Rolle spielen, IBIS (inflammatory bowel diseases), allergic Rhinitis; ADR (adult respiratory distress syndron), Asthma, ulcerative colitis, Psoriasis, ferner zur Behandlung einer durch nichtsceroidale Antiphlogistics (NSAID) induzierten Gastropathie. Die neuen Verbindungen konne auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. Mit Antiallergics, Secretion, & 2 · Adrenergika, Inhalativ Anwendbaren Steroids, Antihiscaminics und / Barley PAF-Ancagoniscen. Die Verabreichung kettle topisch, oral, cransdermal, nasal, parenteral or inhalaciv erfolgen.

Die therapeutische oder prophylakcische Dosis ist -auSer von der Wirkungsstārke der einzelnen Verbindungen und dem KorpergewichC des Paciencen - abhāngig von der Beschaffenheit und Ernsthafcigkeit des Krankheicszustandes.The therapeututische oder prophylakcische Dosis ist-der von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem KorpergewichC des Paciencen - Abkhag von der Beschaffenheit und Ernsthafcigkeit des Krankheicszustand.

Die neuen Ver .ndungen kčnnen topisch, oral, transdermal, parenceral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in ūblichen Darreichungsforrnen vor, 14 z.B. in Zusammensetzungen, die im wesenc.li.chen aus einem inercen pharmazeutischen Trager und einer effekciven Dosis des Wirkstoffes bescehen, wie z.B. Tabletten, Dragēes, Kapseln, Oblaten, Pulver, Losungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemaSen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 20 und 200 mg/Dosis. Fūr die Inhalation sollen Pulver oder Lčsungen, die 0,5 % bis 5 % Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden, wobei die Dosis jeweils ca. 2 bis 20 mg Wirkstoff enthālt.Die neuen Ver .ndungen kčnnen topisch, oral, transdermal, parenceral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in ūblichen Darreichungsmaternen vor, 14 z.B. in zusammensetzungen, die im wesenc.li.chen aus einem inerten pharmazeutischen Trager und einer effekciven Dosis des Wirkstoffes bescehen, wie z.B. Tabletten, Drag, Capsule, Oblaten, Pulver, Losungen, Suspension, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Syrup, Suppositories usw. Meal whey is Dosis der erfindungsgemaSen Verbindungen mild and oral anwendung zwischen 20 und 200 mg / Dosis. Fur die Inhalation sollen Powder or Lcsungen, die 0.5% bis 5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden, wobei die Dosis jeweils ca. 2 bis 20 mg Wirkstoff enthalt.

Die neuen Verbindungen sind u.a. mic Antiallergika, Sekretolytika, &2-Adrenergika, inhalaciv anwendbaren Steroiden oder Antihiscaminika kombinierbar.Die neuen Verbindungen sind u.a. mic antiallergics, secretion, & 2-Adrenergika, inhalaciv anwendbaren Steroid oder or antihiscaminika kombierbar.

Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Moglichkeiten fūr die Formulierung der Darreichungsformen. 15LV 11465Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Moglichkeiten fūr die Formulierung der Darreichungsformen. 15LV 11465

Formulierunasbeispiele 1.For Formula One Wheat 1.

TablettenTablet

Zusammensetzung: 20 Gew.-Teile 6 Gew.-Teile 474 Gew.-TeileZusammensetzung: 20 Gew.-Teile 6 Gew.-Teile 474 Gew.-Teile

Wirkstoff gemāS der ErfindungWirkstoff gem der Erfindung

StearinsāureStearic acid

TraubenzuckerTraubenzucker

Die Bestandteile werden in ūblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewūnschtenfalls kann der Wirkstoffgenalt erhoht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend verminderc oder erhčhc werden. 2. Suppositorien Zusammenseczung:Die Bestandteile werden in the Weiss zu Tablet 500 mg of Gewicht Blood. Gewunschtenfalls from the Wirkstoffgen erect, or vermindert and die Traubenzuckermenge entsprechend verminderc oder erhčhc werden. 2. Zusammenseczung Suppositories:

WirksCoff gemāS der Erfindung 100 Gew.-TeileWirksCoff GEMS der Erfindung 100 Gew-Teile

Lakcose, gepulvert 45 Gew.-TeileLakcose, gepulvert 45 Gew.-Teile

Kakao-Butcer 1555 Gew.-TeileKakao-Butcer 1555 Gew.-Teile

Die Bescandteile werden in ūblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet. 3. InhalationspulverDie Bescandteile werden in licblicher Weise zu Suppositories, 1,7 g of Gewicht Blinds. 3. Inhalationspulver

Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengrofie ca. 0,5 bis 7 μτη) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls uncer Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefūllt. Das Pulver wird aus ūblichen Inhalationsgerāten, z.B. gemāS DE-A 3 345 722, inhaliert. 16Micronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengrofie ca. 0.5 bis 7 μτη) Whey in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls uncertain Zusatz microniserter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefūllt. Das Pulver hears aus ūblichen Inhalationsgerāten, z.B. gemas DE-A 3 345 722, inhaliert. 16

Die erfindungsgemāSen Verbindungen wurden u.a. auf ihreDie erfindungsgemāSen Verbindungen wurden u.a. auf ihre

Wirkung in den nachstehenden Testen untersucht. a) LTB4 RezeptorverbindunastestWirkung in den nachstehenden Testen untersucht. a) LTB4 Receptor Buffer

Die Bindung νοη 3Η-ΒΤΒ4 (3nM) auf vitalen U937-Zellen (differenzierte, humane monozytire Zellinie mit natūrlich exprimierten LTB4-Rezepcoren) wird durch steigende Konzentration der Testsubstanz dosisabhāngig inhibiert (Inkubation 2h bei 0°C). Nach Abtrennung des ungebundenen 3H-LTB4 durch Membranfiltration wird die Radioaktivitāt des gebundenen LTB4-Rezeptor/3H-LTB4-Komplexes durch Szintilationsmessung quantifiziert.Die Bindung νοη 3Η-ΒΤΒ4 (3nM) auf vitalen U937-Zellen (differentiated by human monozytes, Zellinie mit natlich exprimierten LTB4-Rezepcoren) is a durch steigende Konzentration der Testsubstanz dosisabhāngig inhibitor (Inkubation 2h and 0 ° C). Nach Abtrennung des ungebundenen 3H-LTB4 durch Membranfiltration wird die Radioactivity des gebundenen LTB4-Receptor / 3H-LTB4-Complex Durch Sintilationmessung quantifiziert.

Die Bestimmung der Affinitāt (Inhibitionskonstante Kj_) erfolgte durch iterative Anpassung einer Verdrāngungskurve an die MeSwerte (Programm: "gekoppelte Massengleichgewichte" auf Wang-Computer). b) Aagreaacion von neutrophilen Granulozvten des MeerschweinchensDie Bestimmung der Affinitat (Inhibitionskonstante Kj_) erfolgte durch iterative Anpassung einer Verdrangungskurve an die MeSwerte (Program: "gekoppelte Massengleichgewichte" auf Wang-Computer). b) Granulozvten des Meerschweinchens Aagreaacion von neutrophilen

Induziert durch LTB4 in vitro (Zunahme der Lichttransmission im Aggregometer, aufgezeichnet in mm; je Experiment Doppelbestimmung): Hemmung 2 min nach Inkubation mit Prūfsubstanz in Polydiol/DMSO. c) Leukotrien-B4·induzierte Neutrophilen-Akkumulation am MāuseohrInduziert durch LTB4 in vitro (Zunahme der Lichttransmission im Aggregometer, aufgezeich mm in je Experiment Doppelbestimmung): Hemmung 2 min nach Inkubation mit Prūfsubstanz in Polydiol / DMSO. c) Leukotriene-B4 · induzierte Neutrophilen-Akkumulation am Māuseohr

Bewertung des neutrophilen Einstroms durch fotometrische Messung (mOD/min) der 17 LV 11465Bewertung des neutrophilen Einstrom durch fotometrische Messung (mOD / min) der 17 EN 11465

Myeloperoxidaseaktivitāt (Bradley et al.: J.Myeloperoxideactivates (Bradley et al., J.

Invest. Dermatol. 18, 206, 1982) in der Ohrhaut. Zunahme 6h nach topischer Behandlung des linken Ohres mit LTB4 (beidseitig je 250 ng) gegenūber dem rechten Ohr (2 x 5 μΐ Aceton als Losungsmittel).Invest. Dermatol. 18, 206, 1982) in der Ohrhaut. Zunahme 6h nach topischer Behandlung des linken Ohres mit LTB4 (up to 250 ng) gegenūber dem rechten Ohr (2 x 5 μΐ Aceton als Losungsmittel).

Substanzgabe per os in 1 %iger Tylose 300, 30 min vor LTB4~Reiz.Substanzgabe per os in 1% iger Silent 300, 30 min vor LTB4 ~ Once.

Die Ki*Werte aus Tēst a) liegen fūr die erfindungsgemāSen Verbindungen zwischen etwa 1 und 20 nmol/1, vorzugsweise unter 10 nmol/1. Hervorzuheben ist die gūnstige orale Wirkung der neuen Verbindungen.Die Ki * Werte aus Eat a) liegen fur die erfindungsgemäenen Verbindungen zwischen etwa 1 und 20 nmol / 1, vorzugsweise unter 10 nmol / 1. Hervorzuheben ist die gūnstige at Wirkung der neuen Verbindungen.

Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Herstellmoglichkeiten der erfindungsgemafien Verbindungen. In den Tabellen bedeutet BS Base, wāhrend die in den Salzen enthaltenen Sāuren wie folgt abgekūrzt sind: 1. AC, 2. MS, 3. FU, 4. FUI.Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Herstellmoglichkeiten der erfindungsgemafien Verbindungen. In den Tabe bedeutet BS Base, wahhrend die in den Salzen enthaltenen Sāuren wie folgt abgekūrzt sind: 1. AC, 2. MS, 3. FU, 4. FUI.

Die in den entsprechenden Salzen vorliegenden Anionen sind 1 . ch3coo(->, 2. CH3SO3 <’> 3 . HC-COO^*), · 4 . HC-COO(*}Die in den entsprechenden Salzen vorliegenden Anionen sind 1. ch3coo (- >, 2. CH3SO3 < '> 3. HC-COO ^ *), · 4. HC-COO (*}

(-)OOC-CH(-) OOC-CH

HOOC-CH 18HOOC-CH 18

Verfahren 1Verfahren 1

Beispiel 1Beispiel 1

SS

0-(CH2)2”00- (CH2) 2 ”0

9,6 g 4-[2-(2-Benzthiazolyloxy)-ethoxy]-benzonitril werden in 100 ml absolūtiem Dichlormethan und 100 ml absolutem Ethanol gelost. Bei ca. -15°C wird 4 Stunden HCl-Gas eingeleitet. Man lāBt ūber Nacht bei Raumtemperatur stehen, fugt ca. 800 ml Aether zu und dekantiert das Losungsmictel von den angefallenen Kristallen ab. Der Rūckstand wird in 50 ml Ethanol gelčst und nach Zugabe von 50 ml mit Ammoniak gesāttigtem Ethanol 1,5 Stunden unter RūckfluS gekocht. Das Losungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rūckstand aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert.9.6 g of 4- [2- (2-Benzthiazolyl) -ethoxy] -benzonitrile in 100 ml of absolute dichloromethane and 100 ml of absolute Ethanol gel. Bei ca. -15 ° C with 4 Stunden HCl-Gas eelseleite. I have a knife nacht bei raumtemperatur stehen, fugt ca. 800 ml Aether zu und decantier das Losungsmictel von den angefallenen Kristallen ab. Dissolve 50 ml of Ethanol gel and 50 ml of Ammonia gesatigtem Ethanol 1.5 Stunden unter RūckfluS gekocht. Das Losungsmittel wird im Vacuum abdestiller und der Reckstand aus Ethanol / Diethylether umkristallisser.

Man erhālt 2.5 g 4 - [2 -(2-Benzthiazolyloxy) -ethoxy] -benzamidin Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C.2.5 g of 4- [2- (2-benzthiazolylxy) -ethoxy] -benzamide Hydrochloride are obtained in the form of Schmelzpunkt von 205-207 ° C.

Verfahren 2Verfahren 2

Beispiel 2Beispiel 2

. CH3SO3H 3,85 g 4- [5-(5-Methyl-2-benzoxazolyl-mercapto]-pentyloxy-benzamidoxim Methansulfonat werden in 200 ml Methanol gelost. Nach Zugabe von Raney-Nickel wird bei 50°C unter Normalbedingungen so lange hydrierc bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (ca. 5 Stunden). Es wird vom Katalysator abgesaugc, das Losungsmittel abdestilliert und der Rūckstand aus Isopropylalkohol umkristallisierc. Das Methansulfonat des 4-[5-(5-Methyl-2-benzoxyzolyl-mercapto]-pentyloxy-benzamidin schmilzt bei 129-130°C. 20 Verfahren 3. CH3SO3H 3.85 g 4- [5- (5-Methyl-2-benzoxazolyl mercapto] -pentloxybenzamidoxime Methanesulfonate in 200 ml of methanol) Nach Zugabe von Raney-Nickel wort and 50 ° C unter Normalbedingungen so window hydrierc bis Mech Wasserstoff aufgenommen (ca. 5 Stunden) Espiritomed abdomen, das Losungsmittel abdestilliert und der Reckstand aus Isopropyl alcohol umcrystalline das Methanesulfonate des 4- [5- (5-Methyl-2-benzoxyzolyl-mercapto] -pentyloxy) benzamide schmylzt and 129-130 ° C. 20 Verfahren 3

Beispiel 3 C6h5Beispiel 3 C6h5

s-ch2-ch2- 0 —s-ch2-ch2- 0 -

J NH// "nh2 . HC1 . H20 1,6 g 2-Mercapto-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelost. Nach Zugabe von 270 mg Natriumhydrid-Dispersion (80 %ig) wird zunāchst eine halbe Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Man erwārmt dann auf 50°C und tropft langsam eine Lčsung 2 g 4-Bromechoxy-benzamidin, gelost in 40 ml absolutem Dimethylformamid zu. Man lāfit noch 2 Stunden bei 50°C nachreagieren, kuhlt ab und gieSt auf Eiswasser. Man saugt ab, suspendiert in Ethanol und gibt etherische Salzsāure bis zur sauren Reaktion zu. Die zwischenzeitlich geloste Verbindung fāllt als Hydrochlorid aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Wasser um. Nach dem Trocknen erhālt man 0,6 g 2 - [2 -(4-amidino-phenoxy)-ethylmercapto]- 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol als Hydrochlorid (Fp: 237 - 8°C).J NH // " nh2. HCl. H 2 O 1.6 g of 2-Mercapto-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole in 40 ml of absolutem Dimethylformamide gel. Nach Zugabe von 270 mg of sodium hydride-dispersion (80%) wunt zunāchst eine halbe Stunden bei Raumtemperatur gerurhrt. Man erwārmt dann auf 50 ° C and tropft langsam 2 g of 4-Bromechoxybenzamidine, gelost in 40 ml absolutem Dimethylformamide zu. I was treated with 2 Stunden and 50 ° C nachreagieren, abd gieSt auf Eiswasser. I am guarded by suspenders in Ethanol und gibt etherische Salzāure bis zur sauren Reaktion zu. Die zwischenzeitlich geloste Verbindung als Hydrochloride aus. I keep the ab and the crystalline salt a Wasser um. Nach dem Trockne et al. 0.6 g 2 - [2- (4-amidinophenoxy) -ethylmercapto] -5-phenyl-1,3,4-oxadiazole allyl Hydrochloride (Fp: 237-8 ° C).

Analog diesen Beispielen konnen folgende Verbindungen hergestellt werden: 21LV 11465Analog Diesen Beispielen conne folgende Verbindungen hergestellt werden: 21LV 11465

Tabelle ITabelle I

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

NN

AA

Nr.No.

Salz mit Fp.[°C] oderSalz mit Fp. [° C] barley

Base_ 1 -S-(CH2)3-0- HC1.H20 157-8 2 -S-(CH2)5-0- HC1 95-6 3 -S-(CH2)s-0- HC1.H20 98-9 4 -S-(CH2)4-0- HC1 143-4 5 -S-(CH2)2-0- HC1 218-9 22Base-1 -S- (CH2) 3-0-HC1H20 157-8 2 -S- (CH 2) 5 -O-HCl 95-6 3 -S- (CH 2) s -O-HC1.H 2 O 98-9 4 -S- (CH2) 4-O-HCl 143-4 -S- (CH2) 2-O-HCl 218-9 22

T a b e 1 1 e IIT a b e 1 1 e II

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

Nr. A Ra Rb Salz mic oder Base Fp.[°C] 1 -S-(CH2)3-0 c6h5 c6h5 HC1 219-20 2 e . -N N-(CH2)2-0- H H HC1 211 3 -0-(CH2)2-0- H H HC1 222 4 -S-(CH2)2-0- c6h5 H HC1.H20 102-3 5 -S-(CH2)3-0- C6H5 H HC1 108-9 6 -S-(CH2)4-0- C6r5 HC1 187-8 7 -S-(CH2)s-0- H C6«5 HC1 164 8 -S-(CH2)3-0- H csh5 HC1 172 9 -S-(CH2)4-0- H c6h5 HCt 183 10 -S-(CH2)4-0- c6h5 H HC1.H20 110-1No. Ra Rb Salz mic or Base Fp. [° C] 1 -S- (CH2) 3-0 c6h5 c6h5 HC1 219-20 2e. -N N- (CH 2) 2 -O-HH-HCl 211 -O- (CH 2) 2 -O-HH-HCl 222 4 -S- (CH 2) 2 -O-c 6 H 5 H H H 1 O 2 102-3 5 -S - (CH 2) 3- O-C 6 H 5 H HCl 108-9 6 -S- (CH 2) 4 -O-C 6 -C 5 HCl 187-8 7 -S- (CH 2) s -O-H 6 '5 HCl 164 8 -S - (CH2) 3-0-H csh5 HCl 172 9 -S- (CH 2) 4 -O-H c 6 H 5 HCt 183 10 -S- (CH 2) 4 -O-c 6 H 5 H

Nr. A 23No. The 23

RaRa

RbRb

Salz mit oder Base 11 -S-(CH2)2-0- CgH5 CgH5 HC1 12 -S-(CH2)4-0- Η H HC1 LV 11465Salz mit oder or Base 11 -S- (CH2) 2-O-C8H5 C8H5 HCl 12 -S- (CH2) 4-0- HC H HCl LV 11465

Fp.[°C] 258-9 156-7 24 T a b e 1 1 e III Verbindungen der Formel 24Fp. [° C] 258-9 156-7 24 H 1 B e 1 Verbindungen der Formel 24

1 S-(CH2)5-0 ch3 h1 S- (CH 2) 5-0 ch 3 h

Salz mit Fp.[°C] oder Base_ MS 129-30 2 S-(CH2)2)0Salz mit Fp. [° C] or Base_ MS 129-30 2 S- (CH2) 2) 0

HH

H HCl 244-5H HCl 244-5

t-C4H9 H 3 S-(CH2)5-0 BS 65-70 • h2o 4 -N N-(CH2)2-0- \_y H H 3 MS 3.07-9 5 0-(CH2)2-0 H H HCl 218-20 6 s-(ch2)g- 0 H H HCl 140-1 7 S-(CH2)5-0 H H HCl 184-5 8 s-(ch2)g-0 H H BS 130-1 9 S-(CH2)5-0 C1 H MS _ 160-2 10 S-(CH2)5-0 H ch3 MS 160-1 25 LV 11465t-C4H9H3S- (CH2) 5-0 BS 65-70 • h2o4 -N N- (CH2) 2-0- HH3 MS 3.07-9.0 0- (CH2) 2-0 HH HCl 218-20 6 s- (ch2) g- 0 HH HCl 140-1 7 S- (CH 2) 5-0 HH HCl 184-5 8 s- (ch 2) g-0 HH BS 130-1 9 S- (CH2 ) 5-0 C1H MS_160-210S- (CH2) 5-0 H ch3 MS 160-1 25 EN 11465

Nr. A Salz mit oder Base Fp.[°C] 11 S-(CH2)3-0 H H HC1 • h2o 128-30 12 S- (CH2)4 - 0 H H HC1 203 13 S-(CH2)2-0 H H HC1 187 14 S-(CH2)5-0 H H HC1 104-5 15 0-(CH2)3-0 H H HC1 H2o 114-5 16 0-<CH2)4-0 H H HC1 ,h20 180-1 17 S*(CH2)5-0 och3 H MS 142-4 18 S-(CH2)4-0 och3 H MS 163-4 19 S-{CH2)2- 0 ch3 H MS 177-8 20 S-(CH2)5-0 F H MS 145-7 21 S-(CH2)4-0 F H HC1 177-9 22 NH-(CH2)4-0 H H FUI 238 26No. Salz mit oder or Base Fp. [° C] 11 S- (CH 2) 3-0 HH HCl • h 2 O 128-30 12 S- (CH 2) 4 - H H HCl 203 13 S- (CH 2) 2-0 HH HCl 187 14 S- (CH2) 5-0HH HCl 104-515 0- (CH2) 3-0HH HCl H2o 114-5 16 0- < CH2) 4-0 HH HCl, h20 180-1 17 S * (CH2) 5-OCH3 H MS 142-418 S- (CH2) 4-OCH3 H MS 163-4 19 S- {CH2) 2- 0 CH3 H MS 177-8 20 S- (CH2) 5- 0 FH MS 145-7 21 S- (CH2) 4-0 FH HCl 177-9 22 NH- (CH2) 4-0 HH FUI 238 26

Tabeile IVTable IV

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

Nr. A Ra Rb Salz mit oder Base 1 (CH2)5*0 c6h5 H HC1 2 s-(ch2)2-o H c6h5 HC1 3 S-(CH2)5-0 H c6h5 HC1 4 S-(CH2)6-0 H c6h5 HC1 5 S - (CH2}4 - 0 • c6h5 c6h5 HC1 6 S-(CH2)5-0 csh5 H HCl .1/2 H20 7 S- (CH2)4-0 c6h5 H HCl 8 s- (CH2)4-0 H c6h5 HClNo. A R Rb Salz m / z Base 1 (CH 2) 5 * 0 c 6 H 5 H HCl 2 s- (ch 2) 2 -O H c 6 H 5 H 3 S- (CH 2) 5 H H 6 H 5 HCl 4 S- (CH 2) 6-0 H c6H5 HCl 5 S - (CH2} 4 - 0 • c6h5 c6h5 HCl6 S- (CH2) 5-0 csh5HCl1 / 2H2O7S- (CH2) 4-0 c6h5H HCl 8s- (CH2) ) 4-0 H c6h5 HCl

Fp.[°C] 161-2 190-1 160 166-7 170-1 109 142 146 27LV 11465[° C] 161-2 190-1 160 166-7 170-1 109 142 146 27LV 11465

Tabelle VTabelle V

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

/Ά /// Ά //

Nr. A Ra Salz mit oder Base Fp.[°C] 1 -S-(CH2)4-0- H HC1 172-3 2 -S-(CH2)3-0- H HC1 156-7 3 -S-(CH2)2-0- H HC1 177-8 4 -S-(CH2)5-0- H HC1 110-2 5 -0-(CH2)2-0- H HC1 205-7 6 -S-(CH2)6-0- H HC1 148,5 - 50,5 7 -0-(CH2)-C(CH3)2 H MS 220-2 ch2-0- 28 Nr.No. The Ra Salz is either Base Fp. [° C] 1 -S- (CH2) 4-O-HCl 172-3 2 -S- (CH2) 3- O- H HCl 156-7 3 -S- (CH 2) ) 2-O-HCl 177-8 4 -S- (CH2) 5-O-HCl 110-25 -O- (CH2) 2-O-HCl 205-7 6 -S- (CH2) 6 -0- H HCl 148.5-50.5 7 -O- (CH 2) -C (CH 3) 2 H MS 220-2 ch2-0- 28 Nr.

AA

RaRa

Salz mit oder BaseSalz mit oder Base

Fp.[°C] 8 S-(CH2)5-0 OC2H5 HC1 142-3 9Fp [° C] 8 S- (CH2) 5-0 OC2H5 HCl 142-3 9

165 29LV 11465165 29LV 11465

Tabelle VITabelle VI

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

Nr. A Ra Rb Rc Salz mit oder Base Fp.[°C] 1 (CH2)4-0 H H H HC1 170 2 (ch2)4-o H H ch3 HC1 81 3 CH2-CH=CH H H H HC1 145-55 ch2 -0 4 ch2-c=c-ch2-o H H H HC1 .i-C3H7OH 148-52 5 (CH2)4-0 C1 C1 H HC1 185-7 6No. A R Rb Rc Salz mit oder or Base Fp. [° C] 1 (CH2) 4-0 HHH HCl 170 2 (ch2) 4-o HH ch3 HCl 81 3 CH 2 -CH = CH HHH HCl 145-55 ch 2 -0 4 ch2-c = c-ch2-o HHH HCl .i-C3H7OH 148-52 5 (CH2) 4-0 C1C1 H HCl 185-7 6

Η Η H HC1 180-90Η Η H HCl 180-90

Η Η H HC1 259-64 7 30Η Η H HCl 259-64 7 30

T a b e 1 1 e VIIT a b e 1 1 e VII

Nr. A Ra Rb X Salz mit oder Base ?p.[°C] 1 S-(CH2)3-0 H H S HC1.H20 170 2 S-(CH2)4-0 H H s HC1 186-7 3 0-(CH2)2-0 H H s HC1 209-10 4 0-(CH2)4-0 H NH C NH2 s 2HC1 274-5 5 0-(CH2)4-0 och3 och3 s HC1 >81-2 6 S - (CH2)2 - 0 H H s HC1.H20 188-9 7 S-(CH2)2-0 H H 0 hci.h2o 237-8 8 S-(CH2)3-0 H H 0 HC1 175 9 S-(CH2)4-0 H H 0 HC1 182No. A R a R b X Salz mit od or Base p [° C] 1 S- (CH 2) 3-0 HH H H H 2 O 170 2 S- (CH 2) 4-0 H H s HCl 186-7 3 0- (CH 2) 2-0 HH s HCl 209-10 4 0- (CH 2) 4-0 H NH C NH 2 s 2 HCl 2 274-5 5- (CH 2) 4-0 och 3 och 3 s HCl > 81-2 6 S - (CH 2) ) 2 - 0 HH s HC1H2O 188-9 7 S- (CH2) 2-0 HH 0 hci.h2o 237-8 8 S- (CH2) 3-0HHO HCl 175 9 S- (CH2) 4- 0 HH 0 HCl 182

31 T a b e 1 1 e VIII31 T a b e 1 1 e VIII

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

Nr.No.

LV 11465LV 11465

Salz rait Fp.[°C] oder Base_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 -S-(CH2)2-0--S-(CH2)3-0--S-(CH2)4-0--S-(CH2)5-0--s-(CH2)4-0--S-(CH2)g-0--S-(CH2)4-0--S-(CH2)5-o--S-(CH2)5-o--S- (CH2)4- 0 --S-(CH2)5-0--S-(CH2)4-O- CH3 c6h5 c6h5 c6h5ch3 c6h5 4-(CH30)-C6H4 4-<CH30)-C6H4 3-(CH30)-C6H4 3- (c:-:3o) -c6h4 2-(CH30)-C6H4 2- (CF3) -C6H4Salz raft Fp. [° C] or Base_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 -S- (CH 2) 2 -O- (CH 2) 3-0 - S- (CH 2) 4 0 - S- (CH2) 5-0 - s - (CH2) 4-0 - S- (CH2) g-O - S- (CH2) 4-0 - S- (CH2) 5- o - S- (CH2) 5-o-S- (CH2) 4- 0 - S- (CH2) 5 -O- (CH2) 4-O- CH3 c6h5 c6h5 c6h5ch3 c6h5 4- ( CH3O) -C6H4-4 < CH30) -C6H4 3- (CH3O) -C6H4 3- (c: - 3o) -C6H4 2- (CH3O) -C6H4 2- (CF3) -C6H4

2HC1 HC1 HC1 BS HC1 FUI HC1 HC1 HC1 HC1 HCf FU 162-4 207-8 164 121-2 158-9 * 221-2 157-8 119-21 92-4 100-2 45-9 211 322HCl HCl HCl BS HCl FUI HCl HCl HCl HCl HCl FU 162-4 207-8 164 121-2 158-9 * 221-2 157-8 119-21 92-4 100-2 45-9 211 32

Nr. 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 A Salz mit oder Base Fp. [°C -S-(CH2)4-0- 3-(CF3)-C6H4 FU 210 -S-(CH2)5-0- 3-(CF3)-C6H4 FU 202-3 -S-(CH2)4-0- 2 -Naphthyl HC1 112-3 -s-ch2-^Vch2o c6h5 FUI 229-33 U -S-(CH2)5-0- 2-Naphchyl FUI 220-1 . -S-(CH2)5-0- 2-(CF3)-C6H4 FUI 213 -S-<CH2)4-0- l-Naphthyl FUI 226-7 -S-(CH2)5-0- 1-Naphchyl FUI 218-9 -S0-(CH2)5-0- c6h5 FU 232 -S-(CH2)2-0- c6h5 FU 239-40 -S-(CH2)3-0- 2-(CF3)-C6H4 FUI 222-3 -S-(CH2)6-0- 2-(CF3)-C6H4 FUI 226-7 -S0-(CH2)5-0- c6h5 FUI 215-6 -S-(CH2)5-0- 2-(CH3)-C6H4 FUI 227 -S-(CH2)5-0- 4-(CF3)-C6H4 FUI 228-9 -S-(CH2)5-0- 2- (C2 H 5) -C6H4 FUI _ 225 -S-(CH2)5-0- 2-(n-C3H7)-C6H4 FUI 224 29 33 LV 11465No. 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 A Salz mit oder or Base Fp. [° C -S- (CH2) 4-O-3- (CF3) -C6H4FU 210 -S- (CH2) 5-O-3- (CF3) -C6H4FU 202-3 -S- (CH2) 4 -0- 2 -Naphthyl HCl 112-3 -s-ch2- Vch2o c6h5 FU 229-33 U -S- (CH2) 5-O-2-Naphchyl FUI 220-1. -S- (CH 2) 5 -O-2- (CF 3) -C 6 H 4 FU 213 -S- < CH 2) 4-O-Naphthyl FUI 226-7 -S- (CH 2) 5 -O-1-Naphchyl FUI 218-9 -SO- (CH2) 5-O-c6h5 FU 232 -S- (CH2) 2-O-c6h5 FU 239-40 -S- (CH2) 3-0- (CF3) -C6H4 FUI 222-3 -S- (CH2) 6-O- (CF3) -C6H4FUI 226-7 -SO- (CH2) 5-O- c6h5 FU 215-6 -S- (CH2) 5-0- 2 - (CH 3) -C 6 H 4 FU 227 -S- (CH 2) 5 -O-4- (CF 3) -C 6 H 4 FU 228-9 -S- (CH 2) 5 -O- (C 2 H 5) -C 6 H 4 FU 1 _ 225 -S- (CH2) 5-O-2- (n-C3H7) -C6H4FUI 224 29 33 EN 11465

Nr . A Ra Salz mir oder Base Fp. [°C] 30 -S-(CH2)5-C- 2-(n-C3H7)-3-(CH3O)-C6H3 FUI 223-4 31 -S-(CH2)5-0- 2-(CH30)-4-(CH30)-C6H3 FUI 211-2 32 -S-<CH2)5-0- 3-(CH30)-4-<CH30)-C6H3 FUI 213 33 -S-(CH2)5-0- 2-(CH30)-5-(CH30)-C6H3 FUI 219 34 -S-(CH2)5-0- 3-(CH30)-5-(CH3O)-C6H3 FUI 215 35 -S-(CH2)5-0- 2- (11-C3H7) - 3 -0H- CgH3 HC1 154-7 36 FUI 228,5-9 37 -S-(CH2)5-0- 2-(CH30)-6-(CH30)-C6H3 FUI 212 38 -S-(CH2)5-0- 2-(CH30)-3-(CH30)-CgH3 FUI 225 34No. A Ra Salz stands for Base Fp. [° C] 30 -S- (CH2) 5-C-2- (n-C3H7) -3- (CH3O) -C6H3FU 223-431 -S- (CH2) 5-0- (CH30) -4- (CH 3 O) -C 6 H 3 FU 211-2 32 -S- < CH 2) 5 -O-3- (CH 3 O) -4- < CH 3 O -C 6 H 3 FU 213 33 -S- (CH 2) 5-0 - 2- (CH 3 O) -5- (CH 3 O) -C 6 H 3 FU 219 34 -S- (CH 2) 5 -O-3- (CH 3 O) -5- (CH 3 O) -C 6 H 3 FU 215 35 -S- (CH 2) 5 -O-2- (11-C3H7) -3-OH-C8H3 HCl 154-7 36 FU 228.5-9 37 -S- (CH2) 5-O- (CH3O) -6- (CH3O) - C 6 H 3 FU 212 38 -S- (CH 2) 5 -O-2- (CH 3 O) -3- (CH 3 O) -CgH 3 FU 225 34

Tabelle IXTabelle IX

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

Salz mit Fp.[°C] oderSalz mit Fp. [° C] barley

Base_ (CH2)4-0 HC1 181 (CH2)4-0 HC1 219 (CH2)4-0 HC1 213-4 (CH2)4-0 . HC1 213-4 .2,5 H20 (CH2)4-0 HC1 228-30 35 Nr. HetBase_ (CH2) 4-0 HCl 181 (CH2) 4-0 HCl 219 (CH2) 4-0 HCl 213-4 (CH2) 4-0. HCl 213-4.2.5 H 2 O (CH 2) 4-0 HCl 228-30 35 Nr. Het

N— ΝλN— Νλ

c6h5 LV 11465 A Salz mit Fp.[°c] oder _Base_ (CH2)4-0 HC1 189-90 (CH2)4-0 HC1 248-50 S-(CH2)3-0 HC1 143-5 H20 S-(CH2)2-0 2HC1 233-5 S-(CH2)2-0 HC1 145 H20 10c6h5 LV 11465 A Salz mit Fp [° C] or _Base_ (CH2) 4-0 HCl 189-90 (CH2) 4-0 HCl 248-50 S- (CH2) 3-0 HCl 143-5 H20 S- ( CH2) 2-0 2HCl 233-5 S- (CH2) 2-0 HCl 145 H 2 O 10

Nr. HetNo. Het

AA

Salz mit oder BaseSalz mit oder Base

Fp.[°C] 11Fp [° C] 11

:N (CH2) 2 - o HCi 235 N \ \: N (CH2) 2 - o HCi 235 N \ t

CH30 OCH3CH30 OCH3

S-(CH2)2-0 2HC1 • h2o 271S- (CH2) 2-0 2HCl • h2o 271

(CH2)2'0 HCi h2o(CH2) 2'0 HCl h2o

(CH2)2-0 HCI .1/2 174-4 278-9 h2o(CH2) 2-0 HCl .1 / 2 174-4 278-9 h2o

S-(CH2)2-0 HCI 293 37 LV 11465S- (CH2) 2-0 HCl 293 37 LV 11465

Nr. Het A Salz mit Fp.[°C] oder _Base_No. Het A Salz mit Fp. [° C] or _Base_

S-(CH2>2-°S- (CH2 > 2- °

BS 161-2 (CH2)2'0 S-(CH2)2-0 HC1 .H20 HC1 .h20 257 253-4 38 Nr.BS 161-2 (CH2) 2'0 S- (CH2) 2-0 HCl .H2O HCl.

Het A Salz mit oder BaseHet A Salz mit oder Base

Fp. [°C] 19Fp. [° C] 19

C6HC6H

(CH2)5-0 FUI 233-5 20 C H ' 6 5(CH2) 5-0 FUI 233-5 20 C H 6 6

(CH2 ) 4 Ό FUI 227-8 21 , N, S-(Ch2)4-0 HC1 263(CH2) 4 Ό FUI 227-8 21, N, S- (Ch2) 4-0 HCl 263

NN

NN

*6 «5* 6 «5

23 HC1 148-923 HCl 148-9

(CH2)4-0 FUI 226-7 0 39 Nr.(CH2) 4-0 FUI 226-7 0 39 Nr.

HetHet

AA

Salz oder Base 24Salz oder Base 24

0-(CH2)5-0 FUI0- (CH2) 5-0 FUI

0- (CH2)4 *0 HC10- (CH2) 4 * 0 HCl

0-(CH2)5-0 FUI0- (CH2) 5-0 FUI

0-(CH2)4-0 HC1 280- (CH2) 4-0 HCl 28

0-{CH2)5-0 FUI0- {CH2) 5-0 FUI

0-(CH2)5-0 FUI LV 11465 it Fp.[°C] 234 (Zers.) 120-2 237-8 (Zers.) 178 223-4 (Zers.) 219-20 (Zers.) 40 Nr.0- (CH2) 5-0 FUI LV 11465 IT Fp [° C] 234 (Zers.) 120-2 237-8 (Zers.) 178 223-4 (Zers.) 219-20 (Zers.) No 40 .

Het A Salz mir oder BaseHet A Salz mir oder Base

Fp.[°C] 30Fp [° C] 30

0-(CH2)4-0 FUI 229-30 {Zers.)0- (CH2) 4-0 FUI 229-30 {Zers.)

3131

0-(CH2)4-0 HC1 157 32 S-(CH2)5-0 HC1 148-9 330- (CH2) 4-0 HCl 157 32 S- (CH2) 5-0 HCl 148-9 33

HH

0-(CH2)5-0 HC1 130-20- (CH2) 5-0 HCl 130-2

0-(CH2)2-0 HC1 188-9 350- (CH2) 2-0 HCl 188-9 35

// N S-(CH2)5-0 HC1 149-50 \// N S- (CH 2) 5-0 HCl 149-50 \ t

NN

C 6C 6

H 5 41 Nr.H 5 41 Nr.

HecHec

36 n_N C H 6 5 LV 11465 A Salz mit Fp.[°C] oder Base (CH2)5-0 HC1 150-1 37 n. S-(CH2)5-0 HC1 174-5 38 39 4036 n_N C H 6 5 EN 11465 A Salz mit Fp [° C] or Base (CH2) 5-0 HCl 150-1 37 n. S- (CH2) 5-0 HCl 174-5 38 39 40

C 6 H 5C 6 H 5

-N-N-N-N

N 0-(CH2)5-0 FUI 236-7 S-(CH2)4-0 HC1 150-1 S-(CH2)5-0 HC1 119-21 41 S-(CH2)4-0 HC1 154-5 0 42 Nr.N0- (CH2) 5-0 FU 236-7 S- (CH2) 4-0 HCl 150-1 S- (CH2) 5-0 HCl 119-21 41 S- (CH2) 4-0 HCl 154-5 0 42 No

HetHet

AA

Salz oder Base t Fp. [<*C]Salz oder Base t Fp. [< * C]

43 S-(CH2)5-0 AC 105-343 S- (CH2) 5-0 AC 105-3

206-8 43 IILV 11465206-8 43 IILV 11465

Tabelle XTabelle X

Verbindungen der FormelVerbindungen der Formel

Nr. Ra Rb RC A Salz mit oder Base 1 c6h5 H H -(CH2)4-0 HC1 2 C6«5 H H -(CH2)5-0 BS 3 C6«5 c6h5 H - (CH2)4- 0 FU 4 c6h5 c6h5 H -(CH2)5-0 FU 5 H H c6h5 -(CH2)4-0 FUI 6 2-(CH30)-C6H5 H H -(CH2)5-0 2HC1 7 c6h5 H H - CH2 - - CH2O FU 8 3-(CH30)-C6H5 H H -(CH2)5-O FUI Fp[°C] 129-30 249-50 215-8 244-5 226-7 246-7 231-2 235 44 Nr. RaNo. Ra Rb RC A Salz mit oder or Base 1 c6h5 HH - (CH2) 4-0 HCl 2 C6 «5 HH - (CH2) 5-0 BS 3 C6« 5 c6H5 H - (CH2) 4- 0 FU 4 c6h5 c6h5 H - (CH2) 5-0 FU 5HH c6h5 - (CH2) 4-0 FU6 2- (CH3O) -C6H5HH - (CH2) 5-02HCl7c6h5 HH-CH2 - - CH2O FU8 3- (CH30) ) -C6H5HH - (CH2) 5-O FUI Fp [° C] 129-30 249-50 215-8 244-5 226-7 246-7 231-2 235 44 Nr. Ra

Rb RcRb Rc

AA

Salz mit oder BaseSalz mit oder Base

Fp[°C]Fp [° C]

9 H9 H

HH

C6H5 -(CH2)5-0 FUI 220-1C6H5 - (CH2) 5-0 FUI 220-1

10 H10 H

HH

c6h5 -ch2- -ch2o FUI 223 45LV 11465c6h5 -ch2-ch2o FUI 223 45LV 11465

Patentansprfirhp 1. Amidinderivate der Fcrmel R4Patentansprfirhp 1. Amidinderivate der Fcrmel R4

NH (I)NH (I)

Het - A •nh2Het - A • nh2

B in der (II) (III) A fūr eine der Gruppen Xl-Ai-X2 X2-Ai-XiB in der (II) (III) A fu n der der Gruppen Xl-Ai-X2 X2-Ai-Xi

(IV) wobei A^ eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphatische C2-Cg-Gruppe bedeutet, die auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder eine der Gruppen 46(IV) wobei A ^ eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphatische C2-Cg-groups bedeutet, die auch euple Dreifachbindung enthalten kettle, or eine der Gruppen 46

(VIII) (IX) bedeutet, •N N- \ /(VIII) (IX) bedeutet, • N N- \ t

Xl fūr 0, S, SO, gO2> ch2' 1711 oder X2 fūr 0, S, CH2 oder -0— \ fūr CH=CH, CH=N,X1 fur 0, S, SO, gO2 > ch2 '1711 or X2 fur 0, S, CH2 or O-fur CH = CH, CH = N,

BB

Het fūr einen Heterocyclus oder ein heterocyclischesHet fūr einen Heterocyclus oder ein heterocyclisches

System aus zwei oder drei kondensierten Ringen, das ein bis drei Substituenten enthalten kann, R4 fūr H, F, Cl, Br, J, NH2, NH-(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, OH, Cļ-C4-Alkoxyr C]_-C4-Alkyl, Phenyl, 47 LV 11465System aus zwei oder drei condensierten Ringen, das ein bis drei Substituenten enthalten kettle, R4 fur H, F, Cl, Br, J, NH 2, NH- (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, OH, Cl-C4-Alkoxyr C] - C4-Alkyl, Phenyl, 47 LV 11465

Rll' r12* die gleich oder verschieden sein kčnnen, fūr Η, OH, F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-Alkyl oder -Alkoxy, stehen, (wobei chirale Verbindungen in Form von Racematen, enanciomerenreiner bzw. angereicherter Form vorliegen konnen), jeweils als Base oder als Salze mit anorganischen oder organischen Sāuren. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Het fūr die Gruppen (a) bis (z): r2R11 'r12 * die gleich oder verschieden wall kčnnen, fur Η, OH, F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-Alkyl or Alkoxy, stehen, (wobei chirale Verbindungen in Form von Racematen, enanciomerenreiner bzw. Angereicherter Form vorliegen konnen), jeweils als Base oder als Salze mit anorganischen oder organchen Sāuren. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Het fur die Gruppen (a) bis (z): r2

(C) r2(C) r 2

Ν''

N (d) 48N (d) 48

RlR1

*3* 3

N (j) (X3 = 0, s, ch2, so. S02, NR2q' ch2-ch2/ CH=CH)N (j) (X3 = 0, s, ch2, i.e. SO2, NR2q 'ch2-ch2 / CH = CH)

(JO (1) LV 11465(JO (1) LV 11465

(t)(t)

II

51 LV 1146551 EN 11465

5252

(ΡΡ> (<W) und und R2, die gleich oder verschieden sein kčnnen, fūr CF3, Halogen, 1*5, OR5, CORg, SRg, SORg, S02Rg» SO2NR5R7, C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch fūr die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknūpften zveibindigen Gruppen -CRg=CR9-CH=CH-, -CH=CRg-CRg=CH-, -CRg^CH-CRg^CH-, -o-chr10-ch2-, -o-ch2-o-, -o-ch2-ch2-o-, -(CH2)3.4-, -NH-CO-O-, -NH-C0-CH2-0-, -C0-CH2-0- oder -C0-CH2CH2-0- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch Ci-C4-Alkyl substituiert sein kčnnen. R3 fūr Halogen, OH, CF3, R5, ORg, CORg, CONR5R7, CH2OH, CH2-0-(C1-C4-Alkyl), SRg, SORg, S02Rg, S02NR5R7, NH-CO-(C1-C4-Alkyl), NH-S02-(C1-C4-Alkyl), NR5R7 oder C(OH)R5R7 steht, fūr einen heterocyclischen Fūnfring mic 1 bis 3 Heteroatomen und der Formel(ΡΡ > (< W) und und R2, die gleich oder verschieden sein kčnnen, fur CF3, Halogen, 1 * 5, OR5, CORg, SRg, SORg, SO2Rg »SO2NR5R7, C (OH) R5R7 or gemeinsam auch fūr die what benachbarten C-Atomen des Benzolrings tinknūpften fishingbigGroup -CRg = CR9-CH = CH-, -CH = CRg-CRg = CH-, -CRg ^ CH-CRg ^ CH-, -o-chr10-ch2-, -o -ch2-o-, -o-ch2-ch2-o-, - (CH2) 3.4-, -NH-CO-O-, -NH-C0-CH2-O-, -C0-CH2-O-, - C0-CH2CH2-0- stehen, wobei diese Group ihrerseits auch durch C 1 -C 4 -alkyl substituted by a substituent on the wall. R fur Halogen, OH, CF 3, R 5, OR g, COR g, CONR 5 R 7, CH 2 OH, CH 2 O- (C 1 -C 4 - Alkyl), SRg, SORg, SO2Rg, SO2NR5R7, NH-CO- (C1-C4-Alkyl), NH-SO2- (C1-C4-Alkyl), NR5R7 or C (OH) R5R7 steht, Fur-ring heterocyclischen Funfring mic 1 bis 3 Heteroatomen und der Formel

,D = E, D = E

-N oder-N oder

oderbarley

G (worin D, E und G, die gleich oder verschieden sein kčnnen, CH, N, C-(C]_-C4-Alkyl) oder C-Phenyl bedeuten und L 0 oder S ist), 53 53 LV 11465 R4 fūr H, Halogen, C1-C4-Alkyl, NH2, NH- (C]_-C4-Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl)2, OH, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, R5 fūr H, Cļ-Ci2-Alkyl, Pyridyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5*Acyl substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C!-C4-Alkyl),G (worin D, E and G, die gleich oder verschieden kčnnen, CH, N, C- (C 1 -C 4 -alkyl) or C-Phenyl bedeuten und L 0 or S s), 53 53 LV 11465 R4 fur H, Halogen, C 1 -C 4 -alkyl, NH 2, NH- (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, OH, C 1 -C 4 -Alkoxy or Phenyl, R 5 f H, Cl- C12-Alkyl, Pyridyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy or C2-C5 * Acyl substituted Phenyl or Phenyl- (C1-C4-Alkyl),

Rg fūr Ci-C12-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl, R7 fūr H oder -Alkyl,Rg fu C1-C12-Alkyl, Phenyl or gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy or C2-C5-Acyl substituted with Phenyl, R7 fur H oder-alkyl, \ t

Rg, R9 (die gleich oder verschieden sein konnen) fūr Η, OH, C]_-C4-Alkyl, Cļ-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl, RļO fūr H oder C]_-C4-Alkyl,R9, R9 (die gleich oder verschieden falcon) fur Η, OH, C]-C4-alkyl, C--C4-Alkoxy or C2-C5-Acyl, RļO f H H or C 1 -C 4 -alkyl,

Rll< r12' die gleich oder verschieden sein konnen, fūr H, OH, Halogen, CF3, Cļ_-C4-Alkyl oder C]_-C4 -Alkoxy,Rll < r12 'die gleich oder verschieden falcon, fur H, OH, Halogen, CF 3, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -Alkoxy,

Rl3' r14» die gleich oder verschieden sein konnen, fūr H, Ci-C4-Alkyl, -C4-Alkoxy, Phenyl,R13 'r14 », d, H, C 1 -C 4 -alkyl, -C 4 -Alkoxy, Phenyl,

Naphthyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C]_-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder Pseudohalogene wie CN, CF3 substituiert sein konnen, oder fūr Pyridyl. 3 .Naphthyl, wobei diese Ringsysteme eer oder and gesic gleiche oder verschieden Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 Alkoxy or Pseudohalogene wie CN, CF3 substitutional fatty acid, or fur Pyridyl. 3.

Heterocyclen enthaltende Amidinderivate der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin B fūr CH=CH, R4 fūr Wasserstoff,Heterocyclic enthaltende Amidinderivate der Formel (I) nach Anspruch 1 or 2, worin B fur CH = CH, R4 fur Wasserstoff,

Het fūr eine Gruppe der obigen Formeln a, b, e, f, g, k, n, wobei RlfR2,R3, die gleich oder verschieden sein konnen, H, R5, 0R5 oder CORs bedeuten und Rx und R2 gemeinsam auch einen ankondensierten Ring bedeuten konnen, und A fūr die Gruppe -X1-A1-X2- stehen, worinHet fūr eine Gruppe der obigen Formeln a, b, e, f, g, k, n, wobei RfR2, R3, die gleich oder verschieden wall, H, R5, OR5 or CORx and Rx and R2 gemeinsam auch ee bedeuten konnen, und A fur die Gruppe -X1-A1-X2- stehen, worin

Aj., Χχ und X2 folgendes bedeuten: Αχ (CH2) 6_a, CH2-CgH4-CH2-, (Z) - oder (E)-CH2-CH=CH-CH2, CH2-CsC-CH2; Χχ 0, S; X2 0, S. 4. Die Verbindungen der Formel,, 2, and X2 folgendes bedeuten: Αχ (CH2) 6-a, CH2-C8H4-CH2-, (Z) - or (E) -CH2-CH = CH-CH2, CH2-CsC-CH2; Χχ 0, S; X2 0, S. 4. Die Verbindungen der Formel

NN

c6h5 55 LV 11465c6h5 55 EN 11465

S \_S- (CH2)5-0-RxS \ _S- (CH2) 5-0-Rx

HNHN

V 0 N-(CH2)4-0-RxV 0 N- (CH 2) 4 -O-Rx

)-S- (CH2) 5-o-rx worin Rx) -S- (CH2) 5-o-rx worin Rx

NH \=/ NH2 bedeutet, und ihre Sāureadditionssalze. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4. 6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln fūr die Behandlung von Krankheiten, bei denen entzundliche und/oder allergishe Vorgānge eine Rolle spielen, insbesondere Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis, und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einer durch nichtsteroid-ale Antiphlogistiķa induzierten Gastropathie.NH = / NH2 bedeutet, and lust for the Sahureadditionssalze. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4. 6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln fur die Behandlung von Krankheiten Asthma, ulcerative colitis, Psoriasis, and zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einer durch nichtsteroid ale Antiphlogist induzierten Gastropathie.

Claims (6)

kur: Aļ ir lineāra vai sazarota divvērīga alifātiska C2-6-alkilgrupa, kas var saturēt vienu divkāršo vai trīskāršo saiti, vai ari vienu no šīm grupām:where: A 1 is a linear or branched double aliphatic C 2-6 alkyl group which may contain one double or triple bond, or one of the following groups: t-\ (VIII) (IX)(VIII) (IX) Xi X2 ir O, S, SO, SO2, CH2, NH vai irO, S, CH2vai -0 B ir CH=CH, CH=N, S vai Het ir heterocikls vai heterocikliska sistēma ar diviem vai trim kondensētiem cikliem, kas var saturēt 1-3 aizvietotājus, R4 ir H, F, Cl, Br, I, NH2, NH-iC^-alkilgrupa), N(C1.4-alkilgrupa)2, OH, C-ļ^-alkoksigrupa, C.,_4-alkilgrupa, fenilgrupa, Rn-i un R12 , kas var būt vienādi vai dažādi, ir Η, OH, F, Cl, Br, I, CF3, C-j.4-alkilgrupa vai C^-alkoksigrupa, pie tam hirālie savienojumi var būt racemātu, tīru enantiomēru vai, attiecīgi ar vienu izomēru bagātinātu maisījumu veidā, gan kā bāzes, gan sālis ar neorganiskām vai organiskām skābēm. 2 LV 11465X 1 X 2 is O, S, SO, SO 2, CH 2, NH or irO, S, CH 2 or -O B is CH = CH, CH = N, S or Het is a heterocycle or heterocyclic system with two or three condensed rings which may contain 1-3 substituents, R4 is H, F, Cl, Br, I, NH2, NHC1-6alkyl), N (C1-4alkyl) 2, OH, C1-4alkoxy, C, _4 -alkyl, phenyl, R 11 and R 12, which may be the same or different, are, OH, F, Cl, Br, I, CF 3, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, and the chiral compounds may be in the form of racemates, pure enantiomers or, as appropriate, mixtures enriched with one isomer, both as bases and as salts with inorganic or organic acids. 2 EN 11465 2. Savienojumi pēc 1. punkta, kuros Het ir grupas (a) - (z) Ri2. Compounds according to claim 1, wherein Het is groups (a) - (z) Ri RiRi (b)(b) 33 (i) (X3 = 0, S, CH2, S0, S02, NR10, CH2-CH2> CH=CH)(i) (X3 = O, S, CH2, S0, SO2, NR10, CH2-CH2 > CH = CH) 3. Heterocikliski amidīni ar formulu (I) pēc punkta 1 vai 2, kuros: B ir CH=CH, R4 ir ūdeņraža atoms, Het ir viena no no grupām ar jau minētajām formulām a, b, c, e, f, g, k, n, kur R·,, R2, R3) kas var būt vienādi vai dažādi, ir H, R5, OR5 vai COR5, vai arī un R2 abi kopā veido kondensētu ciklu un A ir grupa -Χι-Α·,-Χ2-, kurā: Ai ir (CH2)2.6, CH2-C6H4-CH2, (Z)- vai (E)-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C =C-CH2; X1 ir O, S; X2 ir 0, S.3. Heterocyclic amidines of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein: B is CH = CH, R4 is hydrogen, Het is one of the formulas a, b, c, e, f, g, already mentioned k, n, where R 1, R 2, R 3), which may be the same or different, is H, R 5, OR 5 or COR 5, or both R2 together form a fused ring and A is a -Χι-Α ·, -Χ 2 - wherein: Al is (CH2) 2.6, CH2-C6H4-CH2, (Z) - or (E) -CH2-CH = CH-CH2, CH2-C = C-CH2; X1 is O, S; X2 is 0, S. 4. Savienojumi ar formulu ch3Compounds of formula ch3 NN S-(CH2)5'0-Rx N . S-(CH2)5-0-Rx c6h5 s N—S- (CH2)5-o-Rx 0 N-(CH2)4-0-Rx HNS- (CH2) 5'-Rx N. S- (CH2) 5-O-Rx c6h5s N-S- (CH2) 5-o-Rx 0 N- (CH2) 4-0-Rx HN 9 kur Rx ir9 where Rx is NH2 NH kā arī to sālis ar skābēm.NH2 NH as well as their salt with acids. 5. Ārstniecības līdzeklis, kas atšķiras ar to, ka tas satur savienojumu pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem.A medicament, characterized in that it contains a compound according to any one of the preceding claims. 4 II LV 114654 II EN 11465 55 (hh) (it) 6 (99) IIun LV 11465 1 1 3(hh) (it) 6 (99) II and LV 11465 1 1 3 Cpp) Cpq) 7 II R-, un R2, kas var būt vienādi vai dažādi, ir CF3, halogēna atoms, R5 , OR5, COR6, SR6i SORe, S02R6. S02NR5R7, C(OH)R5R7, vai arī abi kopā ar blakusesošajiem benzola gredzena C-atomiem veido divvērtīgas grupas -CR8=CR9-CH=CH-, -CH=CR8-CR9=CH-, -CR8=CH-CR9=CH-, -O-CHR10-CH2-, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -(CH2)3.4-, -NH-CO-O-, -C0-CH2-0- vai -C0-CH2CH2-0-, pie kam šīs grupas var būt aizvietotas ar C-,.4-alkilgrupu, R3 ir halogēna atoms, OH, CF3, R5 , OR6, COR6, CONR5R7, CH2OH, CH^O-iC^-alkilgrupa), SR6, SOR6, S02R6, S02NR5R7, NH-CO-iC^-alkilgrupa), NH-SO^C^-alkilgrupa), NR5R7vai C(OH)R5R7, pieclocekļu heterocikls ar 1-3 heteroatomiem un formuluCpp) Cpq) 7 II R- and R 2, which may be the same or different, are CF 3, halogen, R 5, OR 5, COR 6, SR 6i SORe, SO 2 R 6. SO2NR5R7, C (OH) R5R7, or both together with the adjacent C-atoms of the benzene ring form a divalent group -CR8 = CR9-CH = CH-, -CH = CR8-CR9 = CH-, -CR8 = CH-CR9 = CH -, -O-CHR 10 -CH 2 -, -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, - (CH 2) 3.4 -, -NH-CO-O-, -CO-CH 2 -O- or -C0-CH2CH2-O-, wherein these groups may be substituted by C, 4-alkyl, R3 is halogen, OH, CF3, R5, OR6, COR6, CONR5R7, CH2OH, CH2O- -alkyl), SR 6, SOR 6, SO 2 R 6, SO 2 NR 5 R 7, NH-CO 1 C 1-4 alkyl), NH-SO 2 C 1-6 alkyl), NR 5 R 7 or C (OH) R 5 R 7, a five-membered heterocycle with 1-3 heteroatoms and a formula vaior E·E · vaior (kur D, E un G, kas var būt vienādi vai dažadi, ir CH, N, C-(C-,.4-alkil-grupa) vai C-fenilgrupa, un L ir 0 vai S), R4 ir H, halogēna atoms, C1_4-alkilgrupa, NH2, NH-iC^-alkilgrupa), N(Ci.4-alkilgrupa)2, OH, C-^-alkoksigrupa vai fenilgrupa, R5 ir H, Ci.12-alkilgrupa, piridilgrupa, fenilgrupa, kas neobligāti aizvietota ar halogēna atomu, C^-alkilgrupu, Ci.4-alkoksigrupu vai C2.5-acilgrupu, fenil-(C-,.4-alkilgrupa), Re ir C-i_12-alkilgrupa, fenilgrupa,kas neobligāti aizvietota ar halogēna atomu, C^-alkilgrupu, Ci.4-alkoksigrupu vai C2_5-acilgrupu, R7 ir H vai C-|.12-alkilgrupa, R8 un R9, kas var būt vienādi vai dažādi, ir H, OH, C-^-alkilgrupa, C-,.4-alkok-sigrupa vai C2.5-acilgrupa, R10 ir H vai C^-alkilgrupa, R-n un R12 , kas var būt vienādi vai dažādi, ir H, OH, halogēna atoms, CF3, C^-alkilgrupa vai Cļ^-alkoksigrupa, R13 un R14 , kas var būt vienādi vai dažādi, ir H, C^-alkilgrupa, C^-alkoksi-grupa; fenilgrupa vai naftilgrupa, kuras var var būt aizvietotas ar vienu vai vairākiem vienādiem vai dažādiem aizvietotājiem no grupas: fluora atoms, hlora atoms, broma atoms, C^-alkilgrupa, C^-alkoksigrupa vai pseidohalogēns, kā CN, CF3; piridilgrupa. 8 LV 11465(wherein D, E and G, which may be the same or different, are CH, N, C- (C 1-4 alkyl) or C-phenyl, and L is O or S), R 4 is H, halogen, C 1-4 alkyl, NH 2, NH-C 1-4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2, OH, C 1-4 alkoxy or phenyl, R 5 is H, C 1-12 alkyl, pyridyl, phenyl optionally substituted with halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 2-5 acyl, phenyl- (C 1-4 alkyl), R e is C 1-12 alkyl, phenyl optionally substituted with halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or C 2-5 acyl, R 7 is H or C 1-12 alkyl, R 8 and R 9, which may be the same or different, are H, OH, C 1-4. -alkyl, C 1-4 -alkoxy or C 2-5 -acyl, R 10 is H or C 1-6 -alkyl, R 11 and R 12, which may be the same or different, are H, OH, halogen, CF 3, C C1-6alkyl or C1-4alkoxy, R13 and R14, which may be the same or different, are H, C1-4alkyl, C1-4alkoxy; phenyl or naphthyl, which may be substituted by one or more identical or different substituents from the group: fluoro, chloro, bromo, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or pseudoalogen, such as CN, CF 3; pyridyl. 8 EN 11465 6. Savienojumu pēc jebkura no 1.-4. punktam pielietojums ārstniecības līdzekļu ražošanai, kas paredzēti tādu slimību ārstēšanai, kuras saistītas ar iekaisuma un/vai alerģiskām parādībām, sevišķi astmas, kolīta čūlu, psoriāzes ārstēšanai, kā arī tādu ārstniecības līdzekļu ražošanai, kas paredzēti nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu izraisīto gastropātiju ārstēšanai. 10 1 II ILV 11465 Heterocvclen enchaltende Amidinderivate. ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung becrifft neue, Heterocyclen enchaltende Amidinderivate, ihre Herscellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimicteln. Die neuen Amidinderivate entsprechen der Formel R4 I MH6. A compound according to any one of claims 1-4. for use in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with inflammatory and / or allergic conditions, in particular for the treatment of asthma, colitis ulcers, psoriasis, and the manufacture of medicaments for the treatment of non-steroidal anti-inflammatory gastropathies. 10 1 II ILV 11465 Heterocvclen enchaltende Amidinderivate. Dermatologic and Verwendung Die Erfindung becrifft neue, Heterocyclen enchaltende Amidinderative, adherent Herscellung nach Conventional method and method Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimicteln. Die neuen Amidinderative entsprechen der Formel R4 I MH 'B' in der A fūr eine der Gruppen Xl-Ai-X2 (II) Χ2*Α1-χ1'B' in der A fu n e der Gruppen Xl-Ai-X2 (II) Χ2 * Α1-χ1 (III) (IV) wobei Aļ_ eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphacische C2*Cg-Gruppe bedeutet, die auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enchalten kann, oder eine der Gruppen(III) (IV) wobei Ali_ eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphacische C2 * Cg-groupe bedeutet, die auch eine Doppel-oder Dreifachbindung enchalten kettle, barley ein der Gruppen
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