LU85331A1

LU85331A1 - Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l'hypertension

Info

Publication number: LU85331A1
Application number: LU85331A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1984-04-20
Publication date: 1984-11-28
Also published as: MY100397A; US4617306A; HU192050B; IE840977L; IT8448082A0; SE465751B; PT78455A; CA1218932A; IL71601A0; NL188891C; NL8401155A; IE57468B1; GB2138678B; PT78455B; JPH0564124B2; US4797404A; DK201884A; AU571218B2; GB2138678A; GR81973B

Description

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La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique pour le h traitement de l'hypertension et de la migraine.

La présente invention concerne plus particulièrement une 5 nouvelle association médicamenteuse ayant des propriétés antihypertensives améliorées et comprenant de la co-dergocrine et un k antagoniste du calcium.

La co-dergocrine, ou dihydroergotoxine, est une substance pharmacologiquement active connue, disponible sur le marché. Les 10 essais pratiqués sur des animaux ont montré que la co-dergocrine modifie la neurotransmission cérébrale, et on sait qu'elle exerce une activité stimulante sur les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine et une activité de bloquage aux sites a-adrénorécepteurs. Elle améliore la fonction métabolique cérébrale affaiblie, effet qui 15 se manifeste par des modifications de l'activité électrique du cerveau, notamment dans l'électro-encéphalogramme.

Cet effet bénéfique sur 1‘EEG a été confirmé par des études expérimentales effectuées chez T homme. On a également trouvé que la co-dergocrine réduit le temps de circulation cérébrale. Des 20 essais cliniques ont montré que la co-dergocrine permet l'amélioration de nombreux symptômes de détérioration mentale, en particulier ceux liés a l'âge, par exemple dans les domaines des soins personnels, du comportement social, de l'état émotif et des capacités intellectuelles. On a également trouvé que la 25 co-dergocrine exerce un effet stabilisant sur le tonus des vaisseaux crâniens. Ce profil pharmacologique étant connu, la co-dergocrine a trouvé une très large application pour le traitement des fonctions mentales amoindries en particulier chez les personnes âgées.

Du point de vue chimique, la co-dergocrine est un mélange 30 1:1:1 en poids de dihydroergocryptine, de dihydroergocornine et de * 4 * 2 dihydroergocristine, la dihydroergocryptine étant elle-même un mélange d'isomères a et ß dans un rapport pondéral de 2:1 (α:β). La ^ co-dergocrine existe sous forme libre et de sel d'addition d'acide.

Pour une application pharmacologique, elle est généralement utilisée 5 sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en particulier sous forme de son méthanesulfonate, le méthane-suif onate de co-dergocrine, aussi connu sous le nom de mésylate de co-dergocrine (BAN), de méthanesulfonate de dihydroergotoxine, de mésylates d'ergoloïde (USAN) et d"‘Hydergine". D'autres sels 10 d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés corne 1'éthanesulfonate, le fumarate, le maléate, le tartrate et le chlorhydrate.

Les antagonistes du calcium comprennent une classe connue de substances physiologiquement actives caractérisées par leur 15 activité antagoniste ou de bloquage du calcium. De nombreux composés de ce type sont maintenant connus et ont trouvé une grande variété d'applications thérapeutiques, en particulier pour le traitement des troubles ou maladies cardio-vasculaires, par exemple pour le traitement de l'insuffisance coronarienne, des troubles de la 20 circulation cérébrale, de 1'hypertension et pour le traitement d'autres troubles de la circulation périphérique. Les antagonistes du calcium sont habituellement utilisés comme vasodilatateurs, par exemple pour le traitement de l'hypertension.

La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante 25 que les associations médicamenteuses comprenant a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, possèdent des propriétés pharmacologiques inattendues avec un profil 30 pharmacologique et thérapeutique spécialement favorable et - amélioré. On a trouvé en particulier que l'administration d'une association médicamenteuse comprenant un composé a) et un composé b) » > 3 comme indiqué plus haut, provoque une amélioration inattendue de l'activité vasodilatatrice et antihypertensive comme cela a été mis en évidence dans des essais effectués sur des animaux ainsi que dans des essais cliniques, par exemple comme décrit ci-après. L'adminis-5 tration simultanée des composés a) et b), par exemple sous la forme d'une composition pharmaceutique, présente donc un intérêt particulier, par exemple pour le traitement de l'hypertension.

Conformément a ce qui précède, la présente invention concerne une association médicamenteuse comprenant: 10 a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Dans les associations médicamenteuses de l'invention, le 15 composant a) est de préférence un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de la co-dergocrine, par exemple ceux décrits plus haut. Le composant a) est plus préférablement le mésylate de co-dergocrine.

Les antagonistes du calcium appropriés pour une 20 utilisation selon l'invention sont ceux de formule I

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dans laquelle A est un reste de formule (a), (b) ou (c) , "iîX> ^ <?„ (b) (a) * '

Rl représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß, hydroxyalkyle en C2-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en 10 C3-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkylalkyle en C4-C8, phénylalkyle en C7-C9 ou phénylalcényle en C9-C12 dans lesquels le cycle phényle est non substitué ou porte 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, 15 R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô» phénylalkyle en C7-C10J cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkylalkyle en C4-C8, l'un des Symbol es R2 et R5 pouvant aussi représenter un groupe hydroxyal kyl e en C1-C4 ou un groupe cyano lorsque A représente un 20 reste b, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, -CN, -COOR7, -C0R8, -S(0)nR9 ou -COO-A-N(Rlo)Rll» n signifie 0, 1 ou 2, R6 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, 25 alcoxy en (4-C4, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en C1-C4, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, ami no, (alkyl en Ci-C4)amino, di(alkyl en C1-C4)amino, (alkanoyl en Ci-C5)amino, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle, (alkyl en (4-C4) sulfamoyle ou di(alkyl en C1-C4)-30 sulfamoyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, m signifie 0, 1 ou 2, f 5 R7, R8 et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Ci-Ce» alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6 > w cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, hydroxyalkyle en C2-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, hydroxyalcoxyalkyle en C4-C8» 5 amino(alkyle en C2-C6), (alkyl en Ci-C4)amino-alkyle en C2-C6, di(alkyl en C1-C4)aminoalkyle en C1-C4, phényle, phénylalkyle en C7-C10» un hétêrocycle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplémentaires, ou un groupe alkyle en C4-C4 10 éventuellement substitué par un hétérocycle a 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement 1, 2 ou 3 atonies d'azote supplémentaires, R7 pouvant aussi représenter un groupe trifluoroéthyle lorsque A représente un reste b, 15 A représente un groupe alkylène en Ci-Cß,

RlO et Ru représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-Cs> hydroxyalkyle en C2-C69 alcoxyalkyle en C3-C6, hydroxyalcoxyalkyle en C4-C8, 20 amino(alkyle en C2-C6), (alkyl en C1-C4)ami no-alkyle en C2-C6» di(alkyl en (4-C4)ami no-alkyle en C1-C4, phényle, ou phénylalkyle en C7-C10, ou bien

RlO et Ru forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle a 5, 6 ou 7 chaînons contenant éventuel-25 lement un autre hêtéroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre ou un groupe =N-Ri2, dans lequel R12 représente un groupe alkyle en C1-C4.

Les composés de formule I sont connus et sont décrits dans la littérature ainsi que leurs procédés de préparation.

30 Dans la formule I, les groupes alkyle en Ci-Cß contiennent de préférence de 1 a 4 atomes de carbone, plus préférablement 1 ou 2 atomes de carbone, les groupes méthyle étant » 6 tout particulièrement préférés. Les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio et alkylsulfonyle en C1-C4 contiennent de préférence 1 ou * 2 atomes de carbone. Les restes hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, amino et alkylamino des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, 5 hydroxyalcoxyalkyle, aminoalkyle et alkylami noalkyle représentés par R7 dans le groupement -COOR7, sont fixés de préférence sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a. Ils se trouvent de façon appropriée en position terminale. Les restes alkylène préférés des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, amino-10 alkyle et alkylaminoalkyle sont les restes éthylène et propylène. Le reste alkylène des groupes cycloalkylalkyle est de préférence un reste méthylène. Les restes cycloalkyle des groupes cycloalkylalkyle sont de préférence des restes cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohéxyle.Par halogène on entend le fluor, le chlore ou le brome, 15 en particulier le chlore.

La liaison multiple dans les groupes alcényle, alcynyle et phénylalcényle représentés par Ri ou -COOR7, est située de préférence sur une position autre que la position α,β. Les groupes alcényle et alcynyle contiennent de préférence de 3 a 5 atomes de 20 carbone. Le groupe alcényle signifie de préférence un groupe allyle ou 2-méthylallyle. Le groupe alcynyle signifie de préférence un groupe propynyle. Les groupes phénylalcényle ont de préférence la configuration trans et comprennent, par exemple, le groupe cinnamyle. Lorsque Ri représente un groupe phényle, il est de 25 préférence non substitué. Lorsque Ri est un groupe phényle portant 2 ou 3 substituants, ceux-ci sont de préférence les mêmes. Les hétérocycles comme R7, Rs et R9 sont par exemple des groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, 30 triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, 7 pyridazinyle, pi péri di nyle, morpholinyle et triazinyle. Lorsque Rio et Ru forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, cet hétérocycle est préférablement saturé et signifie un cycle Pyrrolidine, pi péridine, pipérazine, N-alkylpipérazine et 7 morpholine. R£ et R5 sont de préférence identiques. Rô signifie de préférence un halogène, un groupe alkyle, alcoxy, nitro ou v trifluorométhyle et est de préférence en position ortho ou méta par rapport a la liaison du reste A sur le reste dihydropyridine.

5 Lorsque A signifie un reste de formule a), Rg signifie de préférence 11 hydrogène.

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Les antagonistes du calcium préférés pour l'utilisation selon l'invention sont les composés n°7, 21, 22, 39, 41, 45, 48, 51 > a 57 inclus, 59, 60 et 65 à 68 inclus, en particulier les composés 21, 22, 51, 54, 55 et 65 a 67 inclus. L'antagoniste du calcium 5 particulièrement préféré pour l'utilisation selon l'invention est le composé n°65 [ester diméthylique de l'acide l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique ou "Nifédipine"].

Lorsque les antagonistes du calcium b) forment des sels 10 d'addition d'acides, ils peuvent être utilisés selon l'invention soit sous forme libre soit sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables sont, par exemple, les chlorhydrates, les bromhydrates, les acétates, les fumarates et les maléates.

15 Dans les associations médicamenteuses de l'invention, le rapport pondéral du composé a) au composé b) est de 1:1 a 1:50, de préférence de 1:2,5 a 1:25, plus préférablement de 1:5 a 1:10 (a:b).

Pour les associations médicamenteuses de l'invention, le rapport pondéral le plus approprié des composés a) aux composés b) 20 est: i) d'environ 0,5 à environ 10 mg de a) pour environ 0,5 a environ 100 mg de b); de préférence ii) d'environ 1,0 a environ 7,5 mg de a) pour environ 5,0 a environ 75 mg de b); plus préférablement 25 iii) d'environ 2,0 a environ 5,0 mg de a) pour environ 10 à environ 60 mg de b); spécialement iv) d'environ 2,0 à environ 4,0 mg de a) pour environ 10 à environ 30 mg de b); par exemple * v) environ 2,0 ou environ 4,0 mg de a) pour environ 20 mg de b).

30 Les associations médicamenteuses de l'invention sont administrées de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique contenant les substances actives en mélange avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de l'invention, peuvent 35 se présenter sous forme de doses unitaires, par exemple pour 16 leur utilisation en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension, et peuvent être avantageusement administrées 1 ou 2 * a 4 fois par jour, la quantité de composés a) et b) par dose unitaire étant telle que spécifiée sous i) a v) ci-dessus.

5 Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant les techniques galéniques classiques, par exemple par mélange des composés a) et b) éventuellement avec des excipients pharmaceutiques habituels tels que des charges, des agents de granulation, des 10 agents de désintégration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dispersion, des agents mouillants, des colorants et des agents de conservation.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent avantageusement sous forme solide, par exemple sous forme 15 de comprimés, de poudres, de granulés ou de capsules, ou également sous forme de suspensions ou d'émulsions. Elles se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, en particulier sous forme de doses unitaires pour une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules et analogues. De telles 20 formes peuvent aussi contenir les composés a) et b) séparément, par exemple dans des couches séparées ou dans des comprimés a double noyau ou dans des compartiments séparés a l'intérieur d'une gélule.

Le composé a) est présent dans les compositions pharmaceutiques de l'invention de préférence sous forme d'une solution 25 solide, par exemple obtenue selon le procédé général décrit dans la DOS n° 29 50 145. De telles solutions solides sont obtenues par dissolution du composé a) avec une matière polymère appropriée pharmaceutiquement acceptable et éventuellement avec un éther polyoxyalkylénique du stérol pharmaceutiquement acceptable, dans un 30 alcanol inférieur, et élimination par évaporation de l'alcanol inférieur pour obtenir la solution solide désirée.

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Les matières polymères pharmaceutiquement acceptables appropriées pour la préparation de telles solutions solides sont en , particulier les polymères de la poly-N-vinylpyrrolidone-2- non réticulés ayant un poids moléculaire moyen de 10.000 a 100.000, 5 spécialement de 11.500 a 40.000, plus préférablement de 20.000 a 30.000. Les alcanols appropriés pour l'utilisation dans le procédé sonten particulier le mêthanol et l'éthanol. Les éthers polyoxy-alkyléniques du stérol appropriés sont en particulier les éthers polyoxyalkyléniques du cholestérol, spécialement les éthers 10 polyoxyéthyléniques du cholestérol, en particulier le produit disponible sur le marché sous la marque "S0LULAN C-24".

La solution solide comprenant le composé a) obtenue selon le procédé décrit plus haut est de façon appropriée séchée et récupérée sous forme d'une poudre, obtenue par exemple par broyage, 15 et est mélangée au composé b) et éventuellement a d'autres diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. La composition ainsi obtenue est alors mise sous la forme désirée, par exemple sous forme de capsules, de comprimés, de granules ou de granulés. De telles formes sont munies de façon appropriée d’un enrobage gastro-20 résistant, c'est-à-dire un enrobage résistant à la dissolution par les sucs gastriques, selon les procédés généralement décrits dans la DOS n° 29 50 154.

Bien que l'on préfère généralement des formes solides telles que décrites plus haut, la présente invention comprend 25 également les compositons liquides, par exemple les solutions pour injections.

Conformément à ce qui précède, la présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, procédé selon lequel on 30 associe un composé a) et un composé b) dans une forme pharmaceutique, par exemple par admixtion desdits composés 18 a) et b) avantageusement en présence d'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple par: ï 1. dissolution dans un alcanol inférieur d'un composé a) et d'une matière polymère appropriée pharmaceutiquement acceptable et, 5 éventuellement, d'un éther polyoxyalkylènique du stérol pharmaceutiquement acceptable; 2. évaporation de 1'alcanol inférieur pour obtenir une solution solide contenant le composé a) et ladite matière polymère, éventuellement en association avec ledit éther polyoxy- 10 alkylénique du stérol; 3. récupération de ladite solution solide essentiellement sous forme de poudre sèche; 4. mélange de ladite poudre sèche avec un composé b); et 5. formulation du mélange obtenu via l'étape 4 en une forme 15 solide, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de granules ou de granulés; et, si nécessaire, 6. enrobage gastro-résistant de ladite forme solide.

La présente invention a également pour objet un conditionnement ou système de conditionnement adapté pour faciliter 20 l'administration simultanée d'un composé a) et d'un composé b) tels que définis plus haut, lesdits composés étant sous forme de doses unitaires séparées dans ledit conditionnement ou système de conditionnement. De préférence, le conditionnement ou système de conditionnement contient les instructions pour l'administration 25 simultanée d'une dose quotidienne prédéterminée des substances actives a) et b). Les instructions peuvent par exemple être imprimées directement sur le conditionnement ou système de conditionnement.

Comme indiqué précédemment, on a trouvé de façon 30 surprenante que les associations médicamenteuses de l'invention contenant a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, possèdent des propriétés pharmacologiques/thérapeu-35 tiques particulièrement intéressantes, par exemple une activité 19 antihypertensive, et ont un profil pharmacologique/thérapeutique particulièrement avantageux, par exemple comme ceci a été mis en v évidence par la durée de l'activité et la tolérance.

Les avantages intéressants de l'association mêdica-5 menteuse a base des composés a) et b) ont été mis en évidence dans des essais classiques effectués sur des animaux, par exemple selon la méthode décrite par R. Hof et coll., dans Basic Res. Cardiol. 7£, (1980) 747-756 et 76, (1981) 630-638 et dans J. Cardiovasc.

Pharmacol. 4. (1982) 352-362, en utilisant la méthode des micro-10 sphères chez le chat anesthésié. Dans cet essai, on observe la vasodilatation coronarienne et la réduction de la pression sanguine après administration par voie intraveineuse d'une association médicamenteuse selon l'invention et comprenant les composés a) et b) dans un rapport pondéral de 1:1 a 1:50, en particulier de 1:5 a 15 1:10, a des doses comprises entre environ 3 et environ 300 jig/kg.

L'efficacité surprenante des associations de l'invention peut aussi être mise en évidence chez le rat éveillé spontanément hypertendu, selon la méthode décrite par G.M. Tschirki et coll., dans Arzneimittelforschung 18 (1968) 1285. Dans cet essai, les 20 associations selon l'invention comprenant les composés a) et b) dans un rapport pondéral de 1:1 a 1:50, en particulier de 1:5 a 1:10, provoquent une baisse de la pression sanguine lorsqu'elles sont administrées à des doses comprises entre environ 1 et environ 100 jig. De plus, cette activité est de façon surprenante plus 25 puissante et dure plus longtemps que lorsque les composés a) et b) sont administrés séparément aux doses correspondantes.

Les associations de l'invention peuvent donc être utilisées en thérapeutique pour le traitement ou la prophylaxie de l'hypertension, par exemple comme agents antihypertenseurs.

20

On a aussi trouvé de façon surprenante que les compositions de l'invention exercent une activité vasodilatatrice avantageuse sur les vaisseaux capillaires dans la région de la carotide, la vasoconstriction provoquée par la sérotonine étant 5 réduite et les troubles qui y sont associés étant inhibés. Les associations de l'invention peuvent donc être utilisées pour la prophylaxie ou le traitement de la migraine et des céphalées vasculaires, par exemple des algies vasculaires de la face, et en particulier pour le traitement thérapeutique d'intervalle 10 (prophylaxie) de la migraine.

Les propriétés avantageuses des associations de l'invention ont également été mises en évidence dans des essais cliniques, par exemple après administration des composés a) et b) seuls ou en association a des groupes de patients souffrant d'hyper-15 tension. Dans un de ces essais, les patients ont reçu des doses unitaires individuelles comprenant i) 2 mg de mésylate de co-dergocrine plus 20 mg de "Nifédipine"; ou ii) 4 mg de mésylate de co-dergocrine plus 20 mg de "Nifédipine"; 20 ou iii) 20 mg de "Nifédipine" seule; ou iv) 2 ou 4 mg de mésylate de co-dergocrine seule.

Chaque patient a reçu deux doses unitaires quotidiennes, administrées chacune le matin et le soir pendant la durée de 25 l'essai. Les doses ont été administrées par voie orale et ont été prises avec un peu de nourriture et de liquide. On a mesuré les paramètres suivants pour chaque patient a intervalles réguliers immédiatement avant l'essai (c'est-a-dire avant la médication) et . pendant l'essai: 30 - pression sanguine - pouls - fréquence cardiaque - volume du coeur/temps - résistance périphérique 35 - volume des battements cardiaques 21

Des mesures sont encore effectuées après la fin de l'essai. On compare les résultats obtenus avant et après la médication (témoin) avec ceux obtenus pendant l'essai et on établit la corrélation entre l'efficacité des médications individuelles 5 appliquées [(i), (ii), (iii) ou (iv)] les unes par rapport aux autres.

Pour le traitement ou la prophylaxie de l'hypertension v ou de la migraine on administre a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé et b) 10 un antagoniste du calcium ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, de préférence simultanément, par exemple sous la forme d'une composition pharmaceutique comme décrit précédemment.

Pour cette utilisation en thérapeutique, les doses 15 quotidiennes exactes des composants a) et b) dépendent naturellement de l'antagoniste du calcium choisi, du mode d'administration, de la condition a traiter et de l'effet désiré. Toutefois, des résultats satisfaisants sont obtenus en administrant des doses unitaires comme décrit plus haut [ par exemple contenant d'environ 0,5 à environ 20 10 mg, de préférence d'environ 1,0 a environ 75 mg, plus préféra blement d'environ 2,0 à environ 5,0 mg, et spécialement d'environ 2,0 a environ 4,0 mg du composant a) et d'environ 0,5 a environ 100 mg, de préférence d'environ 5,0 à environ 75 mg, plus préférablement d'environ 10 a environ 60 mg, et spécialement d'environ 10 a 25 environ 30 mg du composant b)], 1 ou 2 à 3 fois par jour. Les doses quotidiennes particulièrement préférées pour le composé a) sont de Tordre de 2,0 à 12,0 mg et pour le composé b) ["Nifédipine"] de Tordre de 10 a 60 mg.

Les exemples suivants illustrent la présente invention 30 sans en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius.

22 EXEMPLE 1

Préparation de comprimés contenant 2 mg de mésylate de co-dergocrine et 20 mg de "Nifédipine"

Composition de chaque comprimé 5 Constituant Quantité (mg) a) mésylate de co-dergocrine 2,00 b) éther polyoxyéthylénique du cholestérol ("Solulan C-24") 0,14 10 c) polyvinylpyrrolidone 4,50 d) Ester diméthylique de l'acide 1,4- di hydro-2,6-diméthyl-4-(2-ni trophényl) pyridine-3,5-dicarboxylique ("Nifédipine") 20,00 e) éther polyoxyéthylénique du cholestérol 15 ("Solulan C-24") 15,57 f) Cellulose 7,93 i» g) Amidon de maïs 2,29 h) Lactose 109,07 i) Cellulose 70,19 20 j) Si02 amorphe ("Aérosil") 3,98 k) Stéarate de magnésium 4,29

Total 239,96 mg

Les constituants a) à c) sont mélangés sous forme d'une solution 25 solide.

Les constituants d) a g) sont mélangés sous forme de granulés.

La solution solide et les granulés sont ensuite comprimés ensemble avec les constituants h) a k) supplémentaires. Les diverses étapes sont mises en oeuvre de la façon suivante: * 23 A) Préparation de la solution solide:

On ajoute 15,0 g de a), 1,5 g de b) et 33,95 g de c) (poids mol. moyen = 25.000) a 250 ml de méthanol dans un flacon de 1 litre, et on relie le flacon a un évaporateur rotatif. On chauffe 5 le contenu du flacon a 60° avec rotation du flacon, sur un bain d'eau a 60°, ce qui donne une solution limpide. On évapore le , méthanol sous pression réduite à 60° jusqu'à ce que le contenu du flacon ait une consistance sirupeuse. On place la masse obtenue dans une capsule d'évaporation, on la laisse reposer pendant 2 heures a 10 la température ambiante, on la sèche ensuite a 30° et sous environ 1 torr pendant 12 heures dans une étuve, on la broyé en poudre et on la sèche encore.

B) Préparation des granulés:

On dissout dans du méthanol 43,48 g de i) et 34,13 g de 15 e). On met en suspension 17,39 g de f) et 5,0 g de g) dans la solution obtenue et on évapore le mélange a siccitê.

C) Préparation des comprimés:

On mélange a fond 19,17 g du granulé obtenu selon B), 2,79 g de la solution solide en poudre obtenue selon A), 45,81 g de 20 h), 29,48 g de i), 1,67 g de j) et 1,8 g de k) et on les compresse sous forme de comprimés de 239,96 mg ayant la composition indiquée plus haut.

Les comprimés obtenus peuvent éventuellement être rendus gastro-résistants avec une solution d'enrobage ayant la composition 25 suivante:

Composition Quantité (g) 1) acéto-phtalate de cellulose 90,00 30 m) phatalate de di-n-butyle 22,50 n) acétone 240,00 o) éthanol 21,00 p) dichlorométhane 526,50

Total 900,00 g 24

La solution d'enrobage est appliquée sous une pression de pulvérisation de 1,0 à 1,5 bar à l'aide d'un pistolet de pulvérisation en utilisant les techniques connues de pulvérisation a intervalles, jusqu'à ce que chaque noyau du comprimé ait un enrobage 5 de 10 mg comprenant 1) plus m).

EXEMPLE 2 , Préparation de comprimés contenant 4 mg de mésylate de co-dergocrine et 20 mq de "Nifédipine"

On répète le procédé de l'exemple 1 mais en employant les 10 quantités suivantes a l'étape C): 19,17 g des granulés obtenus selon l'étape B, 5,58 g de la poudre obtenue selon l'étape A, 44,16 g de h), 28,34 g de i), 1,67 g de j) et 1,8 g de k). Les comprimés obtenus contiennent chacun les quantités suivantes (mg) des composés a) a k) spécifiés à 15 1'exemple 1: a) - 4,00; b) - 0,28; c) - 9,00; d) - 20,00; e) - 15,57; f) - 7,93; g) - 2,29; h) - 105,14; i) - 67,48; j) - 3,98; k) - 4,29 TOTAL: 239,96 mg.

Si désiré, les comprimés peuvent avoir un enrobage 20 gastro-résistant comme décrit a l'exemple 1.

Claims

25
1. Une association médicamenteuse comprenant: a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; et 5 b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. > 2. Une association selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant a) est le mésylate de co-dergocrine.
3. Une association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composant b) est l'ester diméthylique de 1'acide l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique.
4. Une association selon l'une quelconque des 15 revendications 1 a 3, caractérisée en ce que les composants a) et b) sont présents dans un rapport pondéral a:b compris entre 1:1 et 1:50.
5. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement 25 acceptable.
6. Une composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composant a) est le mésylate de co-dergocrine.
7. Une composition selon la revendication 5 ou 6, 30 caractérisée en ce que le composant b) est Tester diméthylique de 1'acide l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique. * 26
8. Une composition selon Tune quelconque des revendications 5 a 7, caractérisée en ce que les composants a) et b) sont présents dans un rapport pondéral a:b compris entre 1:1 et 1:50.
9. Une composition selon Tune quelconque des revendications 5 a 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à * 10 mg de composant a) et de 0,5 à 100 mg de composant b).
10. Une composition selon Tune quelconque des revendications 5 a 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous 10 forme d'une dose unitaire.
11. Une composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que les quantités des composants a) et b) sont telles que spécifiées à la revendication 9.
12. Un procédé de préparation d'une composition telle que 15 spécifiée à Tune quelconque des revendications 5 a 11, caractérisé' en ce qu'on associe le composé a) et le composé b) dans une forme pharmaceutique, par exemple par admixtion desdits composés a) et b) avantageusement en présence d'un diluant ou véhicule pharma-ceutiquement acceptable.
13. Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend 1. la dissolution dans un alcanol inférieur d'un composé a) et d'une matière polymère pharmaceutiquement acceptable appropriée et, éventuellement, d'un éther polyoxyalkylénique du stérol 25 pharmaceutiquement acceptable; 2. l'évaporation de Talcanol inférieur pour obtenir une solution solide contenant le composé a) et ladite matière polymère, éventuellement en association avec ledit éther polyoxyalkylénique du stérol; 3. la récupération de ladite solution solide essentiellement sous forme de poudre sèche; 4. le mélange de ladite poudre sèche avec un composé b); et im 27 » 5. formulation du mélange obtenu via l'étape 4 en forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de granules ou de granulés; et, si nécessaire, 6. l'enrobage gastro-résistant de ladite forme de dose solide.
14. Une composition selon l'une quelconque des revendications 5 a 11, pour l'utilisation comme médicament.
15. Une composition selon la revendication 14, pour 1'utiiisation comme agent anti-hypertenseur et agent antimigraineux.
16. Un conditionnement ou système de conditionnement adapté pour faciliter l'administration simultanée d'un composé a) et d'un composé b) tels que définis a l'une quelconque des revendications 1 a 3, lesdits composés étant sous forme de doses unitaires séparées dans ledit conditionnement ou système de 15 conditionnement.
17. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.