LU85249A1 - Analogues substitues de 7-oxabicycloheptane-prostaglandine - Google Patents
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Description
Analogues substitués de 7-oxabicycloheptane—prostaglandine,
La présente invention concerne des analo-v gués de la 7—oxabicycloheptane—prostaglandine qui 5 sont des agents cardiovasculaires utiles , par exemple, pour le traitement des maladies thrombolytiques. Ces composés répondent à la formule structurale : ch2-a- (¾ ) m~C00R 10 1 \Jk\
ΐχΛ X(CH2>„-B-R
dans laquelle B représente un atome d*oxygène (—0-) '1 ou -S- où n* représente un nombre de 0 à 2, R re- i ~. » 15 (o) , présente un atome d*hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un métal alcalin ou un groupe trihydroxy- ^ _ l méthylaminométhane, R représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe 20 aryle, un groupe aralkyle, un groupe aralcényle, un groupe aralcynyle, un groupe cycloalkylalkyle, un groupe cycloalkylalcényle ou un groupe cycloalcynyle, A représente -CH=CH- ou -n représente un nombre de 1 à 4 et m représente un nombre de 1 à 8, 25 y compris tous les stéréoisomères de ces composés.
Les expressions "groupe alkyle inférieur" ou "groupe alkyle", utilisées dans la présente spécification, englobent à la fois les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée contenant jusqu*à 12 30 atomes de carbone, de préférence, 1 à 8 atomes de ^ carbone, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe t-butyle, le groupe iso-butyle, le groupe pentyle, le groupe hexyle, le 35 groupe isohexyle, le groupe heptyle, le groupe 4*4-
L
2 diméthylpentyle, le groupe octyle, le groupe 2,2,4-? triméthylpenty1e, le groupe nonyle, le groupe décy- le, le groupe undécyle, le groupe dodécyle, leurs Hl- différents isomères à chaîne ramifiée et analogues, 5 de même que Ces groupes comportant un substituant halo tel que F, Br, Cl ou I ou CF^ 9 un substituant alcoxy, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle (c,est-à-dire un substituant cycloalkyl-alkyle) ou un substituant alkylcycloalkyle.
10 Les expressions “groupe alcényle” et “groupe alcynyle", utilisées dans la présente spéci-fication englobent des groupes d*hydrocarbures analogues comportant une double ou une triple liaison 5- carbone-carbone, par exemple, le groupe 2-propényle, >; 15 le groupe 2-hexényle, le groupe 3-hexényle, le groupe 3-hexynyle et, dans le cas d*un substituant aryle ou t d*un substituant cycloalkyle comme défini ci-après, le groupe 3-phényl-2-propényle, le groupe 3-phényl-2-propynyle, le groupe 3-cyclohexyl-2-propényle et 20 le groupe 3-cyclohexyl-2-propynyle.
L1expression “groupe cycloalkyle“ englobe des groupes d*hydrocarbures cycliques saturés contenant 3 à 12 atomes de carbone, de préférence, 3 à 8 atomes de carbone, notamment le groupe cyclopropyle, 25 le groupe cyclobutyle, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle, le groupe cycloheptyle, le groupe cyclo-octyle, le groupe cyclodécyle et le groupe cyclododécyle, n1importe lequel de ces groupes pouvant être substitué par un ou deux atomes d*halogènes, Lm 30 ainsi que par un ou deux groupes alkyle inférieurs V. et/ou groupes alcoxy inférieurs.
L*expression “groupe aryle“ ou “Ar“, utilisée dans la présente spécification, désigne des groupes aromatiques monocycliques ou bicyeliques 35 contenant 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau, par /h 3 exemple, le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe phényle substitué ou le groupe naphtyle substitué dans lequel le substituant du groupe phényle 5 ou du groupe naphtyle peut être un groupe alkyle in-5 fêrieur, un atome d1 halogène (Cl, Br ou F) ou un groupe alcoxy inférieur.
Les expressions "groupe aralkyle", "groupe aryl-alkyle" ou "groupe aryl-alkyle inférieur", utilisées dans la présente spécification, désignent des 10 groupes alkyle inférieurs du type indiqué ci-dessus comportant un substituant aryle tel que le groupe 6 benzyle.
Les expressions " ( CH2 ) m" et 11 (CH2)n" englo- _ bent un radical à chaîne droite ou ramifiée contenant ^ 15 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH0) " et 1 à 4 atomes de carbone dans té m la chaîne normale dans le cas de "(CH0) " et ce radi— >' <it π cal peut contenir un ou plusieurs substituants alky— le inférieurs. Parmi les groupes (CEL) et (CH9).
<m m δ τι 20 il y a, par exemple, les groupes CH2, CK^CKU,, (CE^)^, (ch2)4, (ch2)5, (ch2)6, (ch2)7, -(ch2)2-ch-,
CH
çh3
-CH9-CH-, -CH9-CH - CH-CH„—, -CH0-CH-CH9-CH- et ana-1 I Δ I I L Z t ÎTT
25 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 = logues.
On prépare les composés de formule I (dans laquelle R est un groupe alkyle) par éthérification ou thioéthérification d*un composé de formule II : Z. 30 ^^-CH2-A-(CH2)m-C02 alkyle 35 0
/U
4 avec les groupes R*-OH ou R*SH désirés ou leurs - équivalents conformément à des procédés classiques.
La synthèse des éthers et des thioéthers s est basée sur la synthèse de Williamson ("J, Chem.
5 Soc.” 4* 229 (1852)) dans laquelle des éthers (et plus tard des thioéthers) ont été synthétisés par alkylation d*alcoxydes avec des halogénures d* alkyle :
R* (0 ou S)Na + R"X -» R* (0 ou S)RH + NaX
Dans la version moderne de cette synthèse, 10 on envisage 1*utilisation d* autres groupes qui s1éloignent, en plus d*halogénures· C*est ainsi qu*en ce qui concerne la formule XI ci—dessus, la réaction d*éthérification ou de thioéthérification englobe la réaction d*un composé de formule lia : ’ 15 CH2-A- (CH2 ) m-C02 alkyle \Hj^CH2)n-rCH2X IIa 20 dans laquelle X peut également représenter, outre le groupe hydroxy, -SH ou ses sels de sodium ou de potassium, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d’iode et un groupe alkyle, des groupes 25 aryl- et aralkyl-sulfonyloxy avec un composé complémentaire R^X pour former les composés suivants du type de la formule I : ^^^(CH2)-A-(CH2) -C02alkyle • - ai
CH2)n-0-R
\
III
!U * 5 ___^CH2-A-(CH2)mC02alkyle » \^j'(CH2)n-S-Rl
IV
On peut ensuite oxyder les thioéthers de formule IV en dérivés sulfinyle et sulfonyle 10 (n* = 1 ou 2 en formule I) répondant aux formules : CH2-A- (CH2 ) mC02alkyle 0^(c«2)n-f-Ri
O
v CH2-A-(CH2)m-C02alkyle 20 \ JLA 0 V1|X(CH2)n-S.R1 V 0
VI
25 On peut ensuite préparer les composés de formule I dans laquelle R représente un métal alcalin ou un atome d* hydrogène (acide libre) à partir des produits ci—dessus dans lesquels R est un groupe alkyle, par hydrolyse basique classique avec l*hy-'f 30 droxyde de sodium ou 1*hydroxyde de potassium pour former les sels de sodium et de potassium, tout en procédant ensuite à une acidification en acide libre.
On effectue habituellement 1*éthérification en faisant réagir le composé de formule II avec un 35 composé de formule R*X dans laquelle X est un atome
/U
6 de chlore, un atome de brome, un atome d’iode, un i· groupe méthylsulfonyloxy ou un groupe toluène-sulfo- nyloxy, en présence d’une base forte telle que ; l’hydroxyde de sodium ou l’hydroxyde de potassium, 5 dans un solvant approprié. Lorsqu’on effectue la réaction, on utilise le réactif R*X en un excès molaire variant entre 0,25 mole et 5 moles en employant un solvant tel que le xylène, le tétrahydro-furanne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. 10 Lorsque X est un atome de brome ou un atome de chlore, on peut adopter une éthérification de transfert de phases,auquel cas on utilise le tétrahydrofuranne **· comme solvant et un réactif de transfert de phases tel que Bu^NHSO^ ou (C^Hj-CH^ ) (CH^ )^NHS· Lorsque ^ 15 R* est un groupe aryle, il convient de faire réagir tout d’abord le groupe alcool du composé de formule II avec la triphénylphosphine et l’azodicarboxylate de diéthyle en solution avec un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, puis avec un R^(aryl)alcool 20 tel que le phénol. Comme on le sait généralement dans la technique, la séquence de réaction de l’ai— cool de formule II avec le composé R X en vue d’effectuer l’éthérification, peut être inversée en transformant l’alcool de formule II en un composé de 25 formule II dans laquelle le groupe alcool a été remplacé par un autre radical du groupe X, tout en effectuant ensuite une réaction avec un R^-alcool ou alcoxyde pour former le produit de formule I.
La thxoéthérification est habituellement ^ 30 effectuée en transformant tout d’abord l’alcool de formule XI en un autre dérivé de formule II-X comme indiqué ci-dessus et en effectuant ensuite une thio-éthérification avec un mercaptan RSH en présence d’une base ou avec un de ses sels de métaux alcalins.
L
7 L’oxydation du produit sulfure dans lequel * n1 = 0 en analogues sulfinyle et sulfonyle dans les quels n* est égal à 1 ou 2, est aisément effectuée c par réaction avec le periodate de sodium en présence 5 de méthanol et de tétrahydrofuranne pour former les dérivés sulfinyle et sulfonyle que l’on peut ensuite séparer par chromatographie ou par d’autres procédés classiques de séparation.
Les matières de départ de formule II dans 10 laquelle n est égal à 1 (groupe hydroxyméthyle),sont connues d’après le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4·143«054 et elles peuvent être préparées comme décrit dans ce brevet. On peut utiliser ces composés .. pour préparer des matières de départ de formule II
> 15 dans laquelle n est un nombre compris entre 2 et 4j par oxydation du groupe hydroxyméthyle en un aldéhyde moyennant une oxydation de Collins, par exemple, en faisant réagir le composé IX avec le trioxyde de chrome dans la pyridine pour former un produit inter-20 médiaire de formule : ^ CH2-A-(CH2)mC02alkyle
VII
25 \
On soumet l’aldéhyde de formule VII à une séquence d’homologation moyennant une réaction de Wittig en utilisant (C^Hj.) ^P^HOCH^j cette réaction 30 étant suivie d’une hydrolyse (n-l) fois, puis d’une réduction de l’aldéhyde en alcool en employant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol pour former la matière de départ de 35 formule II ï
L
8 Λ
+ U
Ο Φ fl)
CO -p H
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On forme le sel de tris (hydroxyméthyl)-^ aminométhane de l’un ou 1*autre des acides de for mule X de la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un solvant inerte 5 tel que le méthanol, avec le tris(hydroxyméthyl)- aminométhane, puis on élimine le solvant par évaporation pour obtenir le sel désiré*
Les composés de la présente invention comportent quatre centres d*asymétrie comme indiqué par 10 les astérisques en formule I. Toutefois, il est évident que chacune des formules décrites ci—dessus et qui ne comportent pas d*astérisque , représente toujours tous les stéréoisomères possibles* Toutes les différentes formes stéréoisomères rentrent dans | -- 15 le cadre de 1*invention.
On peut préparer les différentes formes stéréoisomères des composés de l’invention, notamment les formes cis-exo, cis-endo, de même que toutes les formes trans et paires stéréoisomères comme décrit 20 dans les exemples de mise en oeuvre ci—après, de même qu* en employant des matières de départ et en suivant les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique 4·143«054· On donnera ci-après des exemples de ces stéréoisomères,
25 - CH9-A-(CH9) -C09R
2 ' Z' m Z
\ J_(CH?) -B-R1 \ Z Tl
Z. 30 \ H
^ (cis-endo)
L
10
H
----CH2-A-(CH2)m-C02R
5 -H
\ (CH2)n-B-Rl (cis-exo)
10 H
^'^CH9-A-(CH9) -C09R
^ / a ^ m a , vr^ (cH2)n”B"Ri
- 15 \ I
\ H
ν'-** ^ (trans) CH9-A-(CH9) -co9r 2 v 2ym 2 20 ~~h X^'^T ~ h 25 " 0 (CH2)n-B-R1 (trans ) , Pour des raisons de commodité, le noyau de chacun des composés de 1*invention est représenté comme suit : L 30 : . <?
L
/ - 11 on comprendra également que le noyau des composés de 1*invention peut être représenté comme suit : : · <v
Les composés de la présente invention sont des agents cardiovasculaires utiles comme inhibiteurs 10 de l'agglomération des plaquettes, par exemple, pour le traitement de maladies thrombolytiques telles que les thromboses coronaires ou cérébrales. Ils peuvent
«S
également être des antagonistes sélectifs du récepteur k0 de thromboxane et des inhibiteurs de synthé- _ 15 tase exerçant, par exemple, vin effet vasodilatateur $ pour le traitement des maladies ischémiques du myo-
V
carde telles que l'angine de poitrine. Les composes de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. Ils peu-20 vent être administrés par voie orale ou par voie parentérale à différentes espèces de mammifères dont on sait qu'elles sont sujettes à de telles maladies, par exemple, les chats, les chiens et analogues et ce, en un dosage efficace se situant dans l'inter-25 valle allant d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence, d'environ 1 à 50 mg/kg et, en particulier, d'environ 2 à 25 mg/kg à raison d'une seule dose ou de deux à quatre doses quotidiennes divisées.
La substance active peut être utilisée dans ^ 30 une composition telle qu'un comprimé, une capsule, line solution ou une suspension contenant environ 5 à environ 500 mg (par unité de dosage) d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les combiner de la manière habituelle avec un véhi-35 cule, un support, un excipient, un agent liant, un L· 12 t agent de conservation, un stabilisant) , un arôme, s etc. physiologiquement acceptable comme le requiert la pratique pharmaceutique admise. De même, comme - indiqué dans la description ci-dessus, certains mem-5 bres font, en outre, office de produits intermédiaires pour d’autres membres du groupe.
Les exemples ci—après illustrent des formes de réalisation préférées de 1*invention.
Exemple 1 10 Acide [1β,2α(5Ζ),3a,4ß]-7-[3-[(hexyloxy)nw5thyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]—5-hepténoï que, ester hexylique.
A. Acide [lß,2a(5Z) ,3a*4ß]-*7~[3-(hydroxy-méthyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-ylJ- - 15 5-hepténoïque, ester méthylique (a) On a préparé un mélange de chlorure de N-acétylpyridinium en ajoutant goutte à goutte 9*6 if' ml (136 millimoles) de chlorure d’acétyle à 56 ml de
Ipyridine. A ce mélange, on a ajouté 5 g (27 milli-20 moles) de (exo)-3-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo [2,2,1]heptane-2-méthanol dissous dans 5 ml de pyridine. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1,5 heure et on l’a versé dans de la saumure. On a extrait le produit dans de 25 1*éther (3 x 200 ml) 3 on a lavé les extraits d1éther avec de 1*acide chlorhydrique à 5% (2 x 400 ml) et de la saumure (l x 200 ml) et on les a séchés sur du sulfate de sodium. Par concentration, on a obtenu une huile jaune que l’on a purifiée en 30 la faisant passer à travers une courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du dichlorométhane 3 rendement : 4*42 g d’une huile.
(b) A une solution de 4*42 g (19*6 milli- I moles) de l’huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne 35 contenant 50 ml d’eau, on a ajouté 31*1 g (97*8 milli-
U
13 moles) d1acétate mercurique. On a agité la suspension jaune formée pendant 10 minutes, puis on a versé tout le mélange dans une solution contenant 200 g d*iodure de potassium dans 2 litres d*eau.
5 Lors de 1*agitation, la couleur jaune a disparu et on a extrait le mélange avec du benzène (3 x 500 ml). On a lavé les extraits de benzène combinés avec une solution d1 iodure de potassium et de la saumure et on les a séchés sur du sulfate de sodium. Par con— 10 centration * on a obtenu 3*7 g d*une matière qui s*est cristallisée lorsqu*on l*a laissé reposer dans une glacière.
(c) On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur de l*hydrure de cal— j 15 cium) en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinylméthide de sodium (préparée en chauf-fant 300 mg d*hydrure de sodium dans 60 ml de dimé-thylsulfoxyde à 75°C, jusqu*à ce que le dégagement d*hydrogène cesse) à une solution de 5,32 g (12 mil-20 limoles) de bromure de 4-carboxybutyl-triphényl- phosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après la formation de la première couleur orange qui a duré plus de 10 secondes, on a ajouté une quantité équivalente d*une base pour former l*ylide. A cette 25 solution de couleur orange foncé, on a ajouté une solution du produit obtenu sub (b) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 45 minutes* On a arrêté brusquement la réaction par addition de 24 * 30 millimoles d*acide acétique et on a versé le mélange dans 300 ml de saumure, puis on l*a extrait avec de 1*éther (3 x 200 ml). Par concentration de ces extraits, on a obtenu une huile que l*on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu*à 35 ce qu*il se forme de 1*oxyde de triphénylphosphine
L
14 cristallin dans le mélange. On a lavé ce mélange z. avec du benzène et on l’a acidifié avec de 1*acide chlorhydrique à 10$. On a saturé la couche aqueuse avec un sel et on l’a extraite avec de 1*éther pour 5 obtenirj après séchage (sulfate de sodium) et concentration, 2,43 g d’un produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec de 1*hydroxyde de sodium aqueux à 10$ et on l’a réisolé par acidifi cation et extraction à l’éther. On a purifié le pro-10 duit sur 500 g de gel de silice avec un mélange 50/50 d’acétate d’éthyle et d’hexane comme éluant pour ; obtenir 600 mg d’un acide qui s’est cristallisé lors qu'on l’a laissé reposer. On a recristallisé deux fois cet acide dans un mélange d’acétate d’éthyle et j 15 de cyclohexane pour obtenir 320 mg de l’acide [1ß,2a(5Z),3α,4ß]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicy-’ ^ clo[2,2.,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque ; point de fis ion : 59-ô3°C.
Analyse î pour C^H^O^ 20 Calculé : C 66,11 ; H 8,72 Trouvé : C 66,06 j H 8,79·
On a ensuite transformé l’acide en ester méthylique correspondant par traitement avec du dia zométhane.
25 B. Acide flß,2q(5Z) ,3^^1-7^3-^^3-- oxy)-méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl “j -5-hept énoique , est er hexyli que .
On a chauffé à .reflux une suspension de 0,56 g de Κ0Η en poudre dans 15 ml de xylène sec et » 30 on a séparé 7 ml de xylène par distillation. A ce mélange, on a ajouté une solution de 300 mg (l,12 millimole) de l’alcool-ester obtenu sub A dans 10 ml de xylène sec. On a chauffé le mélange obtenu à reflux et on a séparé 9 ml de xylène par distillation. 35 A ce mélange, on a ajouté 1 g (5*6 millimoles) de 15 mét hane-sulfonate de n-hexyle et on a chauffé le mélange obtenu à reflux pendant une heure et demie.
On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l’a dilué avec 60 ml de CE^C^· On a 5 versé la solution obtenue dans 50 ml de NaHCO^ saturé. On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse (2 x 60 ml) avec CE^C^« On a séché les extraits combinés de CILjC^ sur du MgS 0^, puis on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,9 g d’un pro-10 finit brut. On a soumis le produit brut à une chromatographie sur 33,4 g de gel de silice 60 avec un mélange 5ïl d’hexane et d’éther pour obtenir 390 mg (83$) de 1*ester hexylique sous rubrique.
Exemple 2 o- 15 Acide Γΐβ,2α(5Ζ) ,3κ,4ΒΊ-7-[3-Γ (hexyloxy)méthyl1-7- oxabicyclor2 ,2 ,llhept-2-yll-5-hepténo5!que, -«S.
A une solution agitée de 115 mg (0,27 millimole) de 1*ester hexylique de 1*exemple 1 dans 12 ml de tétrahydrofuranne distillé et 1,60 ml de 20 ^0, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 2,40 ml d’une solution aqueuse d*hydroxyde de lithium IN. On a purgé ce mélange avec de l’argon pendant 40 minutes et on l’a agité à la température ambiante pendant 24 heures, A ce moment, l’analyse par chro-25 matographie sur couche mince a révélé que la réaction n’était pas achevée, si bien que l’on a ajouté une quantité supplémentaire de 1 ml de méthanol et de 1 ml d’hydroxyde de lithium aqueux IN. On a maintenu le mélange réactionnel sous agitation pendant 4 v~ 30 heures supplémentaires, puis on l’a acidifié à un pH de 4 par addition d’une solution aqueuse de HCl IN, On a versé la solution obtenue dans 25 ml d’une solution saturée de NaCl et on l’a saturée avec du NaCl solide. On a extrait la couche aqueuse avec 35 EtOAc (4 x 40 ml). On a séché les extraits combinés
.U
16 d* BfcOAc sur du MgSO^ anhydre, on les a filtrés et on - les a concentrés sous vide pour obtenir 124 mg d’une ’i huile brute. On a soumis cette huile à une chroma tographie sur 20,6 g de gel de silice 60 en utilisant 5 un mélange 2:3 d'hexane et d*éther comme éluant pour obtenir 102 mg du produit désiré contaminé par une faible quantité d’alcool hexylique. On a mis le mélange sous un vide poussé pendant une nuit à la température ambiante pour obtenir 77 mg (8450 de 10 l’acide sous rubrique à l’état pur. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 8% CH^OH/CH^C^, ; R.£ = 0,74, iode.
Analyse : pour C20H34°4 Calculé : C 70,97 j H 10,12 c 15 Trouvé : C 70,60 ; H 9,89.
ΙΟ
Spectre de résonance magnétique nucléaire JC ^ (CDC13> 15 MHz) tau : 33,4, 22,6, 24,6, 129,4, 130,1, 26,7, 46,4, 79,4, 29,5, 80,1, 46,8, 71,3, 69,8, 31,7, 25,7, 29,7, 22,6, 14,0.
20 Exemple 3
Acide [lß ,2g(5,Z,) ,3«,4ßl-7-f 3-Γ (hexyloxy)méthyl~1-7-oxabicyclo[2 ,2 , l]hept-2-yl~]-5-hepténo3!que, ester hexylique.
On a dissous 503 mg (1,88 millimole) de 25 l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4β]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoi'que (préparé comme décrit à l’exemple l) dans 2,17 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on a ajouté 2,17 ml (15,46 millimoles) de bromure de >< 30 n-hexyle, 173,4 mg (0,51 millimole) de bisulfate de ~ tétrabutyl-ammonium (Bu^NHSO^) et 2,17 ml d’une solu- ~ tion de NaOH à 50%} puis on a agité vigoureusement le mélange à la température ambiante. Il s’est formé une solution brun légèrement jaunâtre qui, lorsqu'on 35 l’a agitée pendant une nuit, a formé un précipité
L
17 blanc·
On a versé le mélange réactionnel dans g- 25 ml de NaHCOg saturé. On a extrait le mélange avec CH2CI2 (4 x 25 ml). On a séché les extraits 5 combinés de CE^C^ (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 1.272 mg de l’ester hexylique d’acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-*[3~ [(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5“hepténo5!que. On a soumis ce dernier à une chro-10 matographie sur 40 g de gel de silice en utilisant un mélange 4*1 d’hexane et d’éther comme éluant pour obtenir le produit final.
Exemple 4 , Acide (lß ,2κ ,3« ,4ß)-7-[3-[ (hexyloxy)méthyl~l-7-oxa- i,· 15 bicyclof2,2 ,llhept-2-yl]heptanoi,queÎ ester hexylique.
A. Acide (lß,2q,3a;,4ß) -7- [ 3- [ (hydroxy ) -^ méthyll-7"Qxabicyclor2 ,2 ,1 ~]hept-2-yl1- heptanoïque, ester méthyligue A 800 mg (3 millimoles) de l’ester méthyli-20 que d’acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxyn^thyl)- 7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque préparé comme décrit à l’exemple 1 et dissous dans 120 ml d’acétate d’éthyle, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté l60 mg de charbon palladié à 5%, On a rem-25 placé l’atmosphère d’argon par une légère pression positive d’hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25°, on l’a filtré à travers un bouchon de célite et on l’a évaporé pour obtenir 730 mg (90%) du composé A sous rubrique.
N 30 B. Acide (ΐβ,2α,3α,4β)-7-[3-Γ(hexyloxy)- méthyll -7-oxabicyclo (~2 ,2 ,1 hept-2-yll - 5-heptanoique, ester hexylique En suivant le procédé de l’exemple 1, mais en substituant l’alcool-ester de la partie A à l’al-35 cool-ester de l’exemple IA, on a obtenu le produit 18 sous rubrique.
Exemple 5 -r Acide (18 ,2g ,3« ,4-S’ί —7— f 3-Γ (hexyloxy)méthyll-7-oxa- bicyclof2 ,2, l]hept-2-yl]heptano3!que 5 En suivant le procédé de l'exemple 2, mais en substituant l’ester hexylique de l’exemple 4 à l’ester hexylique de l’exemple 1, on obtient l’acide sous rubrique sous forme d’une huile [a]DJ = -3*1 (c = 1,37, CHClg) J chromatographie sur couche mince 10 (gel de silice, 8% CH30H/CH2C12 ; Rf = 0,74.
Analyse : pour C^H^O^
Calculé : C 70,55 5 H 10,66 Trouvé : c 70,30 ; H 10,70.
l
Spectre de résonance magnétique nucléaire °C
» s 15 (CDC13, 15 MHz) tau î 179,1, 33,9, 24,6, 27,6, 29,2, 29,3, 29,0, 47,0, 79,1, 29,7, 29,6, 80,1, 7 46,4, 71,2, 69,8, 29,3, 25,8, 31,6, 22,6, 14.
Exemple 6
Acide [~1β ,2k(5Z) ,36 ,46l-7-[3-[ (hexyloxy)méthyll-7-20 oxabicyclof~2 ,2 ,l1hept~2-yl1~5~hepténoxque «
En suivant le procédé des exemples 3 ef 2, mais en substituant l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ),3β,4β]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicy-clo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque à l’ester méthy-25 lique d’acide [lß,2g(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxym6thyl)-7“Oxabicyclo[2,2 ,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile.
Analyse ï pour * 30 Calculé : C 70,97 ; H 10,12
Trouvé : c 70,93 ; H 10,33.
13
- Spectre de résonance magnétique nucléaire C
(CDC13, 15 MHz) tau : 178,7, 33,4, 24,6, 26,6, 128,7, 129,9, 32,6, 47,9, 79,1, 29,5, 23,8, 80,5, 35 49,1, 71,7, 71,2, 31,6, 25,8, 29,9, 22,6, 13,9.
L· 19
Exemple 7
Acide Γ1Β «2tt (5Z) ,3α ,48~1-7-Γ3-Γ (méthyloxy)méthyl'l-7-^. oxabicyclof 2 ,2 ,l]hept-2-yl~|-5-hepténo:Lque
En suivant le procédé des exemples 1 et 2, 5 mais en substituant le méthane-suifonate de méthyle au méthane-suifonate de n—hexyle , on obtient le coin— r 21! posé sous rubrique sous forme d!une huile, [a]^ = +10,4 (c = 2,21, CHC13).
Analyse : pour î 10 Calculé : C 67,14 > H 9,01
Trouvé : C 67,03 J H 9,14.
13
Spectre de résonance magnétique nucléaire C (CDC13, 15 MHz) tau ; 178,3, 33,2, 24,4, 25,5, 129,5, 129,8, 26,5, 46,5, 79,1, 29,3, 29,3, 79,9, 15 46,2, 71,7, 58,6.
Exemple 8
Acide ΓIB,2q(5Z),3B,4Βΐ-7~Γ3-Γ(propyloxy)méthyll-7- oxabicyclof ,2 ,l1h.ept-2-yl~|-5-heptenoi‘que
En suivant le procédé de 1*exemple 6, mais 20 en substituant le bromure de n-propyle au bromure de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 9
Acide (ΐβ ,2α ,3α*4B)-7-[3-(butylQxy)méthyl1-7-oxa-bicyclof ,2, l~|hept-2-yl]heptanoïque 25 En suivant le procédé des exemples 4 et 5, mais en substituant le méthane-suifonate de n-butyle au méthane-suifonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 10 * 30 Acide fl B ,2q(5Z) ,3α; ,4Bl-7~[3~|~ (octyloxy)méthyll-7- ^ oxabicyclo\2 ,2,11 hept-2-yl] -5-hepténoi‘que c En suivant le procédé des exemples 1 et 2, mais en substituant le méthane-sulfonate de n-octyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le com-35 posé sous rubrique.
U
20
Exemple 11 £ Acide flß ,2g(5Z) ,3α ,4β1-7-[3~Γ (phényloxy)méthyl1-7- oxabicyclc>r2 ,2 ,l~]hept-2-yl~l-5-hepténoique (a) On ajoute du phénol (l mmole) à une 5 solution de triphénylphosphine (l mmole), d'azo- dicarboxylate de diéthyle (l mmole) et de 1*alcool du paragraphe A de 1*exemple 1 (1 mmole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on agite sous une atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23°C. On concentre le 10 mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on élimine les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le soumet à une chromatographie sur du gel de silice pour obtenir l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-15 [(phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5- hept éno ïque.
(b) En suivant le procédé décrit à l'exemple 2, on transforme l'ester obtenu sub (a) en composé sous rubrique.
20 _ Exemple 12
Acide flß,2q(5Z),36.4Β1-7-Γ3-Γ(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclofZ ,2, l~1hept-2-yll-5-hepténoi*que (a) On ajoute du phénol (l mmole) à une solution de triphénylphosphine (l mmole), d'azodi-25 carboxylate de diisopropyle (l mmole) et de 1Ίalcool du paragraphe A de l'exemple 1 (l mmole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on agite sous une atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23°C. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu 30 avec de l'éther et on élimine les solides. On con-centre le filtrat sous vide et on le soumet à une ; chromatographie sur du gel de silice pour obtenir l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ),3β*4β]-7“[3-[(phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-35 5-hepténoique.
A
f 21 (b) En suivant le procédé décrit à l*exem— „ pie 2, on transforme 1*ester obtenu sub (a) en com posé sous rubrique.
Exemple 13 5 Acide riB.2g(5Z) ,3a.4-61-7-Γ3-Γ(éthyloxy)méthyll-7- oxabicyclof2 ,2 ,l1hept-2-yl"]-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 3 et 2 , mais en substituant le bromure d*éthyle au bromure de n—hexyle, on obtient le composé sous rubrique, 10 Exemple 14
Acide Γΐβ,2α,3α,4Β’|—7— [3— [(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclo f2,2,1]hept-2-yllheptanoîque
En suivant le procédé de 1*exemple 11, mais en substituant 1*ester méthylique d*acide (ΐβ,2α,3α,4β)-15 7-[3“[(hydroxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]~ heptanoïque à 1*alcool du paragraphe (a) de 1*exemple 11, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 15
Acide Γΐ6,2α(5Ζ) ,3ß «46Ί-7-Γ3-Γ (benzyloxy)méthyl~l-7- 20 oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-hepténoi que
En suivant le procédé de 1*exemple 6, mais en substituant le bromure de benzyle au bromure de n-hexyle, on obtient le composé.sous rubrique.
Exemple 16 25 Acide ( 1 ß ,2q ,3α ,48 ) —7— [~3— Γ Çbenzyloxy)méthyl~l-7-oxabicyclof2 ,2,1 ~] hept-2-yl] heptanoique
En suivant le procédé des exemples 4 et 5, mais en substituant le méthane-suifonate de benzyle au méthane-suifonate de n-hexyle, on obtient 30 le composé sous rubrique.
Exemple 17 ? Acide f lß ,2q(5Z) ,3a «4ß]-7-[3-[ (cyclohexyloxy)méthyll- 7-oxabicyclo f2 ,2,11 hept-2-yll-5-hepténoxque
En suivant le procédé des exemples 1 et 2, 35 mais en substituant le méthane-suif onate de cyclo- '
A
22 hexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé bous rubrique.
Exemple 18 > Acide |~16,2α(5Ζ) .36 »4ßl-7-(~3-f~ (cyclopentyloxy)- 5 méthyl]-7-oxabicyclof2 32 31 ~|hept-2-yl]-5-hepténoîque
En suivant le procédé des exemples 1 et 2, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclo-pentyle au méthane-sulfonate de n-hexyle et en substituant 1*ester méthylique d*acide [1β,2α(5Ζ) ,3β,4β]-10 7- [ 3- (hydroxyméthy3)-7-oxabicyclo [ 2,2 ,1 ] hept-2-yl] - 5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d*Amérique n° 4·143*054) à l*ester méthylique d*acide [1β,2α(5Ζ),3α,4ß]-7-[3-(hydroxy-w méthyl)-7-oxabicyclo[2,2,1 ]hept-2-yl]-5-hepténoi’que, ; 15 on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 19 ^ Acide (ΐβ,2α,3α,43)-7~Γ3-Γ(cyclohexyloxy)méthyll-7- oxabicyclofZ a2 allhept-2-yl]heptanoîque
En suivant le procédé des exemples 4 et 5 9 20 mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclo- hexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 20
Acide [1β,2α(5Ζ) ,3α,4ß]-7-[3-[2.-(hexyloxy)ethyl]-7-25 oxabicyclo[2,2,11hept-2-yl]-5-hepténoîque.
A. Acide |~1β,2«(5Ζ) ,3α,4ΒΊ-7-Γ3-(2-οχο)-éthyll-7-oxabicyclof2 ,2,1 ]hept-2-yl]-5-hepténoi’que, ester méthylique. -ΐ
Dans un ballon sec à fond rond de 100 ml _ 30 et à trois tubulures contenant une barre d1 agitation^ ' on a ajouté, à sec, 12,9 g (37*7 mmoles) de chlorur|" de méthoxyméthyl-triphénylphosphonium (( ΟΗ^ΟΟΗ^ΟΙ") et 235 ml de toluène distillé (conservé sur des tamis moléculaires). On a agité la suspen-35 sion obtenue dans un bain de glace sous une atmos-
U
j - 23 phère d1argon jusqu’à ce qu’elle soit froide, puis a ajouté goutte à goutte une solution 1,55M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il s*est formé une solution rouge 5 brillant que 1* on a agitée à 0°C pendant 35 minutes supplémentaires. Ensuite, au moyen d’un entonnoir à robinet, au cours d’une période de 35 minutes, on a ajouté une solution de 4a97 g (18,8 mmoles) d*ester méthylique d*acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-formyl-7-10 oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]~5-hepténo3!que dans 60 ml de toluène, le bain de glace étant toujours maintenu en place. Ensuite, on a arrêté brusquement la réaction par addition de 2,3 g (39 mmoles) d*acide acétique dans 5 ml d’éther. Le mélange réactionnel a 15 viré immédiatement au jaune pâle et on l’a versé immédiatement dans 200 ml de NH^Cl saturé, puis on l’a ^ extrait avec de l’éther (4 x 200 ml). On a lavé les phases d’éther combinées avec une solution saturée de NaCl et on les a séchées (MgSO^) et concen-20 trées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphinq). On a trituré le solide blanc avec EfcOAc et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues étaient : (A) l’ester 25 méthylique d’acide [lß^2a(5Z) ,3cc,4ß]-7~[3-(2-oxo)- éthyl-7-oxabicyclo [2,2,1 ]hept-2-yl] -5-hepténo£que, (B) l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7~[3-( 2-mé thoxy) é thène-diyl ] - 7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2 -yl]—5—hepténoî!que et (C) l’ester méthylique d’acide 30 [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-(2,2-dim0thoxy)dthyl-7-oxa- bi cyclo [2,2,1 ]hept-2-yl] -5-hepténoïque,
On a traité chacun des composés (B) et (C) avec l’acide trifluoracétique pour transformer chacun d* eux en composé (A),
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/ 24 B. Acide [Iß ,2g(5Z),3a,4Β~1-7-Γ3-(2-Ιιν- - droxyéthyl)-7-oxabicyclof2,2,1]hept-2-yl 1 -5-hepté- noîque, ester méthyligue ». On a traité 1,4 g (5 mmoles) de l’aldéhyde 5 obtenu sub A dans 50 ml de méthanol avec 0,19 g (5 nunoles) de NaBH^ sous une atmosphère d*argon à 0°C. Après agitation à 0° pendant une heure, on a arrêté brusquement la réaction par addition de HCl 2N (a un pH de 2). On a éliminé le méthanol sous 10 vide et on a repris le mélange réactionnel dans de 1*éther. On a lavé la solution d1 éther avec du KHCO^ saturé, du NaCl saturé, puis on l’a séchée (MgSO^)· On a évaporé 1*éther pour obtenir le composé de la rubrique B.
: 15 c. Acide Γΐ6,2α(5Ζ),3α,4β]-7-Γ3-Γ2- (hexyloxy)éthyl]-7-oxabicyclor2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoi’que
En suivant le procédé des exemples 1 et 2, mais en substituant 1*alcool obtenu sub B ci-dessus 20 à l1alcool utilisé à 1*exemple 1, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 21
Acide [υ3^2α4J3]-7-r_3-r2-(hexyloxy)éthyl]-7-oxabicyclof2 ,2 ,l1hept-2-yl~|-5"hepténoique 25 “En suivant le procédé de 1*exemple 20, mais en substituant 1*ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ), 3 β ,4β]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque à l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Z), 3α , 4ß ] -*7“ [ 3-f ormyl-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-r j*. Λ ·9 30 heptenoxque, on obtient le composé sous rubrique. ·;
Exemple 22 «·.
Acide (iß ,2a,3a,46)-7-[3-[2-(hexyloxy)éthyl]-7-oxa-^ bicyclor2 ,2 ,l]hept-2-yl]-5-h.eptano3!que
En suivant le procédé de l’exemple 21, mais 35 en substituant l’ester méthylique d’acide (ΐβ,2α,->;'
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25 3aa4ß)-7-[ 3-formyl-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -~ heptanoïque à 1*ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ), 3 β)4β]-7-[3-f ormyl-7-oxabi cyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-^ hepténoïque, on obtient le composé sous rubrique.
5 Exemple 23
Acide Γΐβ,2α(5Ζ),3ß.461-7-Γ3-Γ2-(phényloxy)éthyl]- 7-oxabicyclor2 ,2 ,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le procédé de 1*exemple 11, mais en substituant 1* ester méthylique dl acide 10 [1β*2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[2-(hydroxy)éthyl]-7-oxa- bicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque à 11 ester méthylique d’acide [1β,2<χ(5Ζ),3α*4ß]-7-[3-(hydroxy-méthyl) -7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl] -5-hepténoïque, , on obtient le composé sous rubrique.
' 15 Exemple 24
Acide [lß,2g(5Z),3ß*46]-7-[3-[2-(phényloxy)éthyl]- 7-oxabicyclo Γ2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le procédé de 1*exemple 12, mais en substituant 1*ester méthylique d1acide 20 [lß,2a(5Z),3ß,4ß]—7—[3—[2—(hydroxy)6thyl]-7-oxa— bicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque à l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroxy-méthyl) -7-oxabi cyclo [2,2,1 ]hept—2—yl] -5—hepténoïque, on obtient le composé sous rubrique.
25 Exemple 25
Acide (1β , 2g, 3α.4ß)-7-Γ 3-Γ 2-(phényloxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le procédé de l’exemple 11, mais en substituant l’ester méthylique d’acide (ΐβ,2α, ** 30 3oc,4ß)—7—[3-[ 2— (hydroxy) éthyl] —7—oxabicyclo [2 ,2,1] — hept-2-yl]heptanoïque à l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z) ,3cc,4ß]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabi-cyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, on obtient le composé sous rubrique,
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26
Exemple 26 * Acide |~1β,2α(5Ζ) ,3a,4B~l-7-r3-r2-(benzyloxy)éthyn- 7-oxabicycloF2 ,2 ,llhept-2-yl~]-5-hepténoique
En suivant le procédé de 1*exemple 20, 5 mais en substituant le méthane-sulfonate de benzyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 27
Acide ΓΐΒ,2α:(5Ζ) ,3B ,4-Bl-7-r2-f2-(benzyloxy)éthyll-10 7-oxabicyclor2,2,l]hept-2-yl1-5-hepténoique
En suivant le procédé de 1*exemple 21, - mais en substituant le méthane-sulfonate de benzyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le com-posé sous rubrique, 15 Exemple 28
Acide |~16»2oi(5Z) ,3a,4ß1-7-r3-r2-(cyclopentyloxy)-> éthyll -7-oxabicyclo f2 ,2,11 hept-2-yl]-5-hepténo3Lque
En suivant le procédé de 1*exemple 20, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclo-20 pentyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 29
Acide |~1β,2κ(5Ζ) »3« ,43l-7~r3‘-r2"-(cyclohexyloxy)éthyl1-7-oxabicyclo f2 ,2 , l]hept-2-yll-5-hepténoi,que 25 En suivant le procédé de l1exemple 20, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclo-hexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 30 * 30 Acide Γΐβ^2α(5Ζ) ,3oc «46l-7-r3-r4~(hexyloxy)butyl~l-7- oxabicyelo [~2 ,2 ,l]hept-2-yl~]-5-hepténoique A. Acide Ι~1β«2α(5Ζ) ,3α«46Ί~7-[3-(3-οχο)- propyl-7-oxabi cyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-hept énoi'que, ester méthyligue
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27
En suivant le procédé de la partie A de » l'exemple 20, mais en substituant l'ester méthylique d'acide [ 1β,2α(5Z),3α ,4β ]-7“[3-(2-oxo)-éthyl-7-oxa-bicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque à l'ester 5 méthylique d'acide [1β,2α(5Z),3α,4β]-7—[3-formyl- 7—oxabicyclo [2 , 2,1 ] hept-2-yl] -5-hepténoîque, on obtient le composé de la rubrique A.
B. Acide Γΐβ,2α(5Ζ),3α,46~1-7-Γ3-(4-οχο)-butyl-7-oxabicyclof2 ,2 ,l~]hept-2-yl~l-5-hepténo5!que, 10 ester méthylique
En suivant le procédé de la partie A de l'exemple 20, mais en substituant l'aldéhyde de la partie A ci—dessus à l'ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]-15 hept-2-yl]-5-hepténoïque, on obtient l'aldéhyde de la rubrique B.
C. Acide [lß ,2_(xl5ZL)3aa4ß1~7--r3-(4~hydro- 'y xybutyl) -7-oxabicyclo [2 ,2,11 hept-2-yl] — 5-hepténo3!que , ester méthylique 20 En suivant le procédé de la partie B de l’exemple 20, mais en substituant l'aldéhyde de la rubrique B à l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ), 3α,4β]-7“[3-(2-οχο)éthyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, on obtient l'alcool de la rubrique 25 C. - D. Acide ri3,2g(5Z) ,3a.,4ß]-7-[3-[4- (hexyloxy)butyll-7-oxabicyclof2 ,2 ,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 1 et 2, 30 mais en substituant l’alcool de la partie C ci-dessus à l'alcool utilisé à l’exemple 1, on obtient le composé sous rubrique# L· 28
Exemple 31
Acide |~1Β,2α(5Ζ) ,3a « 4ß1 -7-Γ3-Γ4-(cyclohexyloxy)butyll-7-oxabicyclor2 ,2,1 ] hept-2-yl] -5—hepténofque * En suivant le procédé de 1*exemple 30, 5 mais en substituant le méthane—sulfonate de cyclo- hexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 32
Acide flß,2g(5Z) ,3a<,4B~l-7-r3-r4-(phényloxy)butyl'1-10 7-oxabicyclor2 ,2 ,l]hept-2-yl~| -5-hepténoique
En suivant le procédé de 1*exemple 11, mais en substituant 1*ester méthylique d* acide ^ [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-hydroxybutyl)-7-oxabi- cyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque à 1*ester 15 méthylique d*acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 33
Acide [ 1βί2α(5Ζ) ,3a,4ßl-7-r3-r4-(benzyloxy)butyll-20 7-oxabicyclo[~2 ,2 , llhept-2-yl~|-5-hepténo3!que
En suivant le procédé de l'exemple 30, mais en substituant le méthane-sulfonate de benzyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique* 25 Exemple 34
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide |~1β,2α(5Ζ) ,3α»4βΊ-7-|~3-Γ (hexyloxy)méthyl]-7-oxa-bicyclofZ,2,l]hept-2-yl1-5-hepténoïque
On traite une solution du composé formé 30 à l’exemple 2 dans du méthanol avec une quantité équivalente de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On élimine le solvant par évaporation pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'un solide ; point de fusion : 68,5-70°C, Chromatographie sur 35 couche mince (gel de silice, 8% CH^OH/CH^Cl^) ,L· 29
Rf = 0,74.
Analyse : pour :
Calculé : C 62,72 ; H 9,87 5 N 3,04
Trouvé : C 62,71 ; H 9,80 ; N 3,10.
5 Exemple 35
Acide [1β,2g(5Z),3a,AB~l-7-[3-[2-(pentyloxy)éthyrj-7-oxabicyclo[2 ,2 ,l~lhept-2-yl~l-5-hepténoïque A. Acide Γΐβ,2α(5Ζ),3α,4Βΐ-7-Γ3-Γ2-(pentyloxy)éthyl1-7-oxabicyclc>r2 ,2 ,l]hept-2-yl~|-5-10 hepténoïque, ester penfcyligue
On a chauffé à reflux un mélange de 0,36 g de KOH en poudre dans 15 ml de xylène sec sous une atmosphère d’argon et on a éliminé 8 ml de xylène par distillation. A ce mélange, on a ajouté une 15 solution de 200 mg (0,71 mmole) d1 ester méthylique d’alcool de la partie B de l’exemple 20 dans 17 ml de xylène sec. On a réduit le volume du mélange réactionnel à 15 ml en éliminant le xylène par distillation, Ensuite, au mélange réactionnel, on a 20 ajouté une solution de 0,5 g (3,55 mmoles) de mésy-late de pentyle dans 10 ml de xylène sec. On a chauffé ce mélange à reflux pendant 2 heures, 30 minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 50 ml d’une solution de NaHCO^ saturé et on l’a 25 extrait avec CI^C^ (3 x 60 ml). On a séché les extraits combinés de CH^C^ (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 33 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 5îl 1:1 30 d’hexane et d’éther comme éluant. On a ainsi obtenu 238 mg de l’ester pentylique sous rubrique (83$) sous - forme d’une huile incolore. Chromatographie sur couche mince ï gel de silice, mélange 1:1 d’hexane et d’éther.
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30 B. Acide [16,2g(5Z) ,3a.4.Bl»7-f3-f2-(pentyloxy)éthyl]~7-oxat>icyclor2,2 ,l~|hept-2-yl~l- 5-hepténoïque A une solution agitée de 238 mg (0,58 mmole) 5 de 1* ester pentylique de la partie A, de 26 ml de tétrahydrofuranne distillé, de 2,1 ml de CHLOH et de
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3,4 ml de ^0, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 6,4 ml d’une solution aqueuse d’hydroxyde de lithium IN. On a purgé vigoureusement ce mélange 10 avec de l’argon pendant 30 minutes et on l’a agité à la température ambiante pendant 7 heures* On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 3 par addition d’une solution aqueuse de HCl IN. On a versé la solution obtenue dans 50 ml d’une solution : 15 saturée de NaCl et on l’a saturée avec du NaCl soli de. On a extrait la couche aqueuse avec EfcOAc ; ^ (4x60 ml) · On a séché les extraits combinés I d'EfcOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a con centrés sous vide. On a ensuite effectué une chro-20 matographie sur 24 g de gel de silice 60 en utilisant 3% de CH^OH dans C^C^ comme éluant pour obtenir l8l mg (92$) de l’acide pur sous rubrique $ chromatographie sur couche mince : gel de silice, 4% CHgOH/C^C^, Rg = 0,30, vanilline.
25 Analyse i pour C2()H3404
Calculé : c 70,97 5 H 10,12 C2()H3404 0,22 H20 : C 70,16 5 H 10,14 Trouvé : C 70,16 j H 9*87.
13
Spectre de résonance magnétique nucléaire C 30 (CDC13, 15 MHz) tau î 173*5* 33*8, 24*7* 26,7, 129,5 130,1, 28,0, 43*8, 79,8, 29*5* 29,5, 80,3* 47,3* 29,7, 71,0, 70,3, 28,7, 22,4, 28,3* 13,9* 64*3, 28,3* 22,2, 28,3* 13,9· L· « 31
Exemple 36
Acide flß«2α(5Ζ),3α,4Βΐ-7-Γ(3-phénylpropoxy)méthyll-7-»oxabicyclo f2,2,1 ~j hept-2 -yl1-5 -hepténoique , A. Acide riß,2g(5Z),3a,4ß1-7-r(3-phenyl- 5 propoxy)méthyll-7-oxabicyclo|~2,2,l]hept-2-yl]-5- hepténoique , ester phénylpropylique
On a chauffé à reflux un mélange de 0,59 g de KOH en poudre dans 16 ml de xylène sec sous une atmosphère d'argon et on a éliminé 9 ml de xylène 10 par distillation, A ce mélange, on a ajouté une solution de 410 mg (l,53 mmole) de l'ester méthylique de l'alcool de la partie A de l'exemple 1 dans 10 ml de xylène sec. On a réduit le volume du mélange " réactionnel à 6 ml en éliminant le xylène par dis— 15 tillation. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté une solution de 1,66 g (7*58 mmoles) de mésy— late de 3-phénylpropyle dans 36 ml de xylène sec.
On a chauffé ce mélange à reflux pendant une heure.
On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 50 ml 20 d'une solution saturée de NaHCO^ et on l'a extrait avec CH2CI2 (3 x 50 ml). On a séché les extraits combinés de CH2C12 (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 40 g de gel 25 de silice 60 en utilisant un mélange 3'1 d'hexane et d'éther comme éluant. De la sorte, on a obtenu 0,6l g de l'ester phénylpropylique sous rubrique (81$) sous forme d'une huile incolore. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 2% CH^OH/ 30 CH2C12, Rf : 0,60, iode, B. Acide f 1β*2α(5Ζ) ,3α,4β~|-7"Γ (3-phényl-propoxy)méthyl] -7-oxabicyclo f 2,2,1 ~|hept-2-yl] -5-hepténoxque A une solution agitée de 610 mg (1,24 35 mmole) de l'ester phénylpropylique de la rubrique A, L, a 32 de 55 ml de tétrahydrofuranne distillé, de 4*40 ml de CH^OH et de 7*30 ml de H^O, sous une atmosphère d* argon, on a ajouté 13*7 ml d*une solution aqueuse d* hydroxyde de lithium IN. On a purgé vigoureuse-5 ment ce mélange avec de 1* argon pendant 30 minutes et on l*a agité à la température ambiante pendant 14 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec 100 ml d*une solution aqueuse d*hydroxyde de lithium 0,1N et on l*a lavé une fois avec 100 ml d*hexane.
10 On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 3 par addition d*une solution aqueuse de HCl IN et on l*a versé dans 100 ml d*une solution saturée de NaCl, On a saturé le mélange obtenu avec du NaCl solide et * on Ha extrait avec EfcOAc (4 x 150 ml). On a séché 15 les extraits combinés d*EfcOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a en-* suite effectué une chromatographie sur 44 g de gel de silice 60 en utilisant 4% de CH^OH dans C^Clg comme éluant pour obtenir 380 mg (82$) de 1*acide 20 sous rubrique à l*état pur. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, \% CH^OH/C^C^ *
Rf = 0,30, iode.
Analyse pour C^H^O^ : calculé : C 74*16 ; H 8,66 C23H32°4 °>35 H2° * C 72i94 5 H 8>7° 25 trouvé · C 72,94 5 H 8,49· > .. 13
Spectre de résonance magnétique nucléaire JC
(CDC13, 15 MHz) tau : 178,7* 33*4* 24,5, 25,7* 129*5* 130,1, 26,6, 46,3, 79*3* 29,5, 80,1, 46,8, 70,2, 69,9* 31*2, 32,3* 141*9* 128,4* 128,4.
30
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5 33
Exemple 37
Acide Γΐβ,2α;(5Ζ) ,3αa4ß1—7—Γ3—Γ(octyloxy)méthylV7-. oxabicyclof~2 ,2 ,l~lhept-2-yl]-5-hepténo:£que A. Acide f lß ,2a (5Z) ,3«,4ßl-7-T3-Γ (octyl- 5 oxy)méthyl]~7~oxabicyclor2 ,2 jl~lhept-2-yl~|.-5-hepté- noîque, ester octylique A une solution agitée de 508 mg (l,89 mmole) de 1*ester-alcool de la partie A de l'exemple 1 dans 2,69 ml de têtrahydrofuranne, on a ajouté, 10 dans l'ordre, 2,69 ml (15*6 mmoles) de bromure de n-octyle, 642 mg (1,89 mmole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et 2,69 ml d'une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium à 50$, On a agité ce " mélange à la température ambiante et à l’obscurité 15 pendant 19 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 25 ml d’une solution saturée de bicarbonate * de sodium et on l*a extrait avec quatre portions de 25 ml de CH2CI2, On a séché les extraits combinés de CH2CI2 (MgSO^), on les a filtrés et on les a con-20 centrés sous vide. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 39*6 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 3*1 d’hexane et d'éther comme éluant pour obtenir 333 mg (37$) d'ester octylique et 250 mg d'une bande mixte 25 d'ester octylique et de l'ester méthyliqüe correspondant, Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 3$ CH^OH/CH^C^, * ester octylique, 0,85 * ester méthyliqüe, 0,80, iode, B, Acide [lß,2q(5Z),3«,4ß]-7-[3"[(octyl- 30 oxy)méthyl]—7—oxabicyclo[2,2,1]hept-2—yl]—5—hepté— noxque A une solution agitée de 333 mg (0,70 mmole) de l'ester octylique de la partie A dans 31 ml de tétrahydrofuranne distillé, 2,50 ml de CH^OH et 4,1 ml 35 de H2O, sous une atmosphère d'argon, on a ajouté
A
34 T}70 ml d'une solution aqueuse d1 hydroxyde de lithium IN. On a purgé vigoureusement ce mélange avec de 1*argon pendant 20 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures 3 30 mi-5 nutes, On a hydrolysé le mélange de 1*ester octy- lique et de 1*ester méthylique correspondant exactement de la même manière* A une solution agitée de ce mélange (250 mg) dans 29 ml de tétrahydrofurarme distillé, 2,40 ml de CH^OH et 3*9 ml de H20, on a 10 ajouté 7*30 ml d*hydroxyde de lithium aqueux IN*
On a purgé vigoureusement ce mélange avec de 1*argon la* pendant 20 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures, 30 minutes, * On a combiné ces deux mélanges réactionnels 15 et on les a dilués avec une solution de 120 ml d*une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 0,1N et 50 ! - ml de Β^,Ο. On a extrait le mélange obtenu une fois avec 220 ml d'hexane. On a acidifié la couche aqueuse à un pH de 3 par addition d1une solution 20 aqueuse de HCl IN saturée avec du NaCl solide et on l'a extraite avec EtOAc (4 x 150 ml). On a combiné l'extrait d'hexane et les extraits d* EtOAc (l'extrait d'hexane contenait l'acide désiré), on les a séchés (MgSO^), on les a filtrés et on les a concen-25 très sous vide pour obtenir 0,53 g d'un produit brut. On a soumis ce dernier à une chromatographie sur 48 g de gel de silice 60 en utilisant 3% de CH^OH dans CH2C12 pour obtenir 222 mg (45$) de l'acide désiré sous rubrique. Chromatographie sur couche mince î 30 gel de silice, 4$ CH^OH/C^C^, = 0,40, vanilline.
Analyse pour C^H^gO^ : calculé ; C 72*09 * H 10*45 C22H38°4 °î24 H20 : C 71*25 5 H 10,45 trouvé : C 71*25 5 H 10,20 :
U
35
Spectre de résonance magnétique nucléaire 5 (CDC13, 15 MHz)tau : 178,7, 33,8, 24,9, 26,2, 129.6, 130,0, 26,8, 46,5, 79,3, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 71,2, 69,9, 31,7, 29,7, 29,2, 28,7, 25,9, 5 22,6, 14,0, 64,4, 31,7, 29,7, 29,2, 28,2, 25,8, 22.6, 14,0.
Exemple 38
Acide Γlß .2¾(5Z),3α,431-7-Γ3~(cyclohexylméthoxy)-méthyll—7—oxabicyclo[2,2,11hept—2—yl]—5—hepténoique 10 1. Acide f~lß.2q(5Z) ,3a.46 1-7-Γ3-(cyclo hexylméthoxy) méthyll -7-oxabi cyclo [2,2,11 h.ept-2-yl] -" 5-hepténoîque, ester cyclohexylméthyligue
On a chauffé à reflux un mélange de 0,56 g v de KOH en poudre dans 15 ml de xylène sec sous une ? 15 atmosphère d*argon et on a éliminé 7 ml de xylène par distillation. A ce mélange, on a ajouté une , solution de 300 mg (1,12 mmole) de tester méthyli— que de 1*alcool de la partie A de 1*exemple 1 dans ; 10 ml de xylène sec. On a réduit le volume du mé- 20 lange réactionnel à 11 ml en éliminant le xylène par distillation. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté une solution de 2,47 g (12,9 mmoles) de mésylate de cyclohexylméthyle dans 10 ml de xylène sec. On a chauffé ce mélange à reflux pendant 5 25 heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 50 ml d,une solution saturée de NaHCO^ et on l*a extrait avec CH2C12 (3 x 50 ml). On a séché les extraits combinés de CH2C12 (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a ef— 30 fectué la purification par chromatographie éclair sur 35 g de gel de silice 60 en utilisant 1% CH^OH dans CH2C12 comme éluant. On a ainsi obtenu 0,46 g de 1*ester hexylique sous rubrique (93$) sous forme d*une huile incolore. Chromatographie sur couche 35 mince : gel de silice, 2% CH^OH/C^C^, = 0,80,
Ls·—-V.
36 lode, B. Acide [lB,2g(5Z) ,3α, 461-7-· Γ 3-( cyclo-hexylméthoxy)méthyll-7-oxabicyclo f2 ,2,11 hept—2-yl] - - 5-hepténoîque, 5 A une solution agitée de 460 mg (1,03 mmole) de 1*ester cyclohexylméthylique de la partie A, de 45 ml de tétrahydrofuranne distillé, de 3*80 ml de CH^OH et de 6,10 ml de H^O, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 11,4 ml d’une solution aqueuse 10 d*hydroxyde de lithium IN. On a purgé vigoureuse ment ce mélange avec de 1*argon pendant 20 minutes - et on l’a agité à la température ambiante pendant 16 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec * 83 ml d’une solution aqueuse d’hydroxyde de lithium ? 15 0,1N et on l’a lavé une fois avec 83 ml d’hexane.
On a acidifié la couche aqueuse à un pH de 3 par - addition d’une solution aqueuse de HCl IN et on l’a saturée avec du NaCl solide. On a extrait la couche aqueuse obtenue avec EtOAc (4 x 120 ml). On a séché 20 les extraits combinés d’EtOAc (MgSO^) , on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,32 g d’un produit brut. On a soumis ce dernier à une chromatographie sur 34*6 g de gel de silice 60 en utilisant 3% CH^OH dans CH2C12 comme éluant pour 25 obtenir 278 mg (77$) de- l’acide sous rubrique à l’état pur. Chromatographie sur couche mince = gel de silice, 4$ CH30H/CH2C12, Rf = 0,28, iode.
Analyse pour ^21^34°4 * ca-*-cu-^ : C 71*96 ; H 9*78 C21H34°4 0,31 H2° ; C 70,84 5 H 9,80 30 trouvé : C 70*84 * H 9*68.
13
Spectre de résonance magnétique nucléaire C (CDC13, 15 MHz) tau s 173*5, 33*7* 24,9, 25,3* 129,5* 129*9* 26,0* 46*4, 79*2, 29,6, 29,6, 79*2, 46*8* 70,0, 77*0, 37*9* 30*0, 26,7, 25,8, 26,7* 35 30,0, 69*3* 37*1* 29*1* 26,3* 25,6, 26,3, 29,1.
u 37
Exemple 39
Acide fla,2ß(Z) ,36.4α~1-7-Γ3-ΓΓ(l~méthylhexyl)oxyl-i méthyll-7~oxabicyclo f 2,2,11hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant les procédés des exemples 1 et 5 2 , mais en substituant le méthane—suifonate de 1— méthylhexyle au méthane—suifonate de n—hexyle, on obtient le composé sous rubrique, chromatographie Sur couche mince (gel de silice, 4$ CH-OH/CHLCln)
Rf « 0,47.
10 Analyse : pour ^21^36^4 calculé : C 71,55 S H 10,29 trouvé : C 71,73 5 H 10,21.
Spectre de résonance magnétique nucléaire JC
(CDC13, 15 MHz) tau : 178,8, 33,4, 24,6, 25,7, 15 129,4, 130,2, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 80,1, 47,1, 67,5, 75,9, 36,7, 25,3, 31,9, 22,6, 14,0, 19,7.
Exemple 40
Acide |~1α ,2ß (z) «3B,4α1-7-Γ3-Γ (3-hexynyloxy)méthyll-7-oxabicyclo|~2 ,2,11hept-2-yll-5-hepténoique 20 En suivant les procédés des exemples 1 et 2, mais en substituant le méthane-suifonate de 3-hexynyle, on obtient le composé sous rubrique sous forme d* une huile. Chromatographie sur couche mince (gel de silice, CH30H/CH2C12) Rf = 0,32.
25 Analyse : pour c2oH30°4 * calculé : C 71,82 5 H 9,04 trouvé ; C 71,66 ; H 9,21.
13
Spectre de résonance magnétique nucléaire C (CDC13, 15 MHz) tau : 178,9, 33,4, 22,0, 24,5, 30 129,5, 130,0, 26,7, 46,4, 79,4, 29,4, 29,5, 80,0 46,7, 69,0, 58,8, 76,1, 86,8, 22,0, 25,8, 13,4.
l·' 38
Exemple 41
Acide Γΐβ,2α(Ζ) ,3κ(Ζ) ,4Βΐ-7-Γ3-Γ(3-hexényloxy)-méthyl]-7-oxabicyclo Γ2 »2 » 11 hept-2—yl~] — 5—hepténoique En suivant le procédé des exemples 1 et 2, 5 mais en substituant le cis-3—hexène-1—mésylate au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile. Chromatographie sur couche mince (gel de silice, 4% CH^OH/ CH2C12) Rf = 0,3.
10 Analyse : pour C20H32°4 calculé : C 71,39 5 H 9,59 trouvé : C 71,10 ; H 9,59·
' Spectre de résonance magnétique nucléaire °C
* (CDC13, 15 MHz) tau : 178,9, 33,4, 24,5, 25,6, 15 129,5, 130,1, 27,7, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1, 46,7, 70,7, 69,8, 26,6, 133,6, 124,8, 20,6, 14,2.
Exemple 42
Acide [~lß»2q(z), 3(x(Z),43l"7*“f3~r(2-hexényloxy)-méthyl]-7-oxabicyclo f2 ,2 ,l1hept-2-yll-5-hepténoîque 20 En suivant le procédé des exemples 1 et 2, et en substituant le mésylate de 2-l-hex-2-ényle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on prépare le composé sous rubrique sous forme d’une huile. Chromatographie sur couche mince (gel de silice, 2% CH30H/CH2C12) 25 Rf = 0,22, vanilline.
Analyse ï pour C20H32°4 calculé : C 71,39 5 H 9,59 trouvé : C 70,97 5 H 9,64· 13
Spectre de résonance magnétique nucléaire C 30 (CDC13, 15 MHz) tau : 178,8, 33,4, 24,5, 25,8, 129,5, 130,1, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 69,3, 66,6, 133,5, 126,2, 29,5, 22,6, 13,6.
U
39
Exemple 43
Acide [1Β.2α:(Ζ) ,3cu4ff 1-7-[3-f2-propényloxy)méthyll-7-oxabicyclof2 ,2 ,llhept-2-yll-5-hepténoxque et ester méthylique 5 A une solution agitée de 310 mg (1,16 mmole) de l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ) ,3α, 4ß]**7“[3-(hydroxym0thyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque dans 1,34 ml de tétrahydrofuran— ne, on a ajouté, dans l’ordre, 1,34 ml de bromure 10 d’allyle, 107 mg d’hydrogénosulfate de tétrabutyl— ammonium et 1,34 ml d’une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium à 50%· On a agité le mélange à la température ambiante et à l’obscurité pendant 23 heures, puis on l’a versé dans 30 ml d’une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium et on l’a extrait deux fois avec des portions de 30 ml de chlorure de méthylène. On a séché les extraits combinés sur du sulfate de magnésium, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide jusqu’à siccité. On a effectué , 20 la purification par chromatographie éclair sur 35 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 2:1 d’hexane et d’éther comme éluant pour obtenir 220 mg du produit sous forme de l’ester méthylique $ chromatographie sur couche mince (gel de silice, hexane-25 éther (l:l), = 0,4* iode).
On a dissous l’ester dans 36 ml de tétra-hydrofuranne conjointement avec une petite quantité d’hydroquinone, 6 ml d’eau et 7 ml d’une solution aqueuse d’hydroxyde de lithium IN et on a agité à la 30 température ambiante pendant 5*5 heures, après quoi on a versé le mélange réactionnel dans 80 ml d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l’a saturé avec une quantité supplémentaire de chlorure de sodium solide. On a extrait la couche 35 aqueuse avec quatre portions d’acétate d’éthyle
U
$ 40 (125 ml chacune) , on l*a séchée sur du sulfate de magnésium, on l*a filtrée et on l*a concentrée sous vide. On a soumis le résidu à une chromatographie sur 30 g de gel de silice en utilisant 4% CH^OH/ 5 CH2Cl^, comme éluant pour obtenir 190 mg du produit sous forme de l1 acide. Chromatographie sur couche mince (gel de silice, hexane—éther (1:1)) = 0,15·
Analyse : pour c1yH26°4 calculé :C 69,36$ H 8,96 10 trouvé : C 69*72 5 H 9*05· 13
Spectre de résonance magnétique nucléaire C (CDC13, 15 MHz) tau s 178*9, 33,4, 24,5* 25,7* 129,5, 130,0, 26,6, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1, 46,7, ' 69,3, 72,0, 134,7, 117,0.
15 Exemple 44
Acide [~lß,2q(5Z) , 3<x »4ß1»7-f 3-Γ (hexylthio)méthyl~]-7~ oxabicyclo[2 ,2 allhept-2-yl]-5-hepténofquea ester méthylique A, Acide f Iß ,2q(5Z) ,3a»4ßl-7-f3--(hydroxy-20 méthyl)-7-oxabicyclo\2 ,2,1 lhept-2—yl] -5-hepténoi‘que (a) On a préparé un mélange de chlorure de N-acétylpyridinium en ajoutant goutte à goutte 9,6 ml (136 mmoles) de chlorure d’acétyle à 56 ml de pyridine* A ce mélange, on a ajouté 5 g (27 mmoles) 25 de (exo)-3-(2-méthoxy-éthényl)-7-oxabicyclo[2,2,l]-heptane-2-méthanol dissous dans 5 ml de pyridine.
On a agité 3e mélange obtenu à la température ambiante pendant 1,5 heure et on l*a versé dans de la saumure. On a extrait le produit dans de 1*éther (3 x 200 ml), 30 on a lavé les extraits d* éther avec de 1* acide chlorhydrique à 5% (2 x 400 ml) et de la saumure (l x 200 ml) et on les a séchés sur du sulfate de sodium.
Par concentration, on a obtenu une huile jaune que l*on a purifiée en la faisant passer à travers une 35 courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du
U
41 dichlorométhane 3 rendement : 4*42 g d*une huile.
(b) A une solution de 4*42 g (19,6 mmoles) de 1* huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d*eau, on a ajouté 31*1 g (97*8 mmoles) 5 d* acétate mercurique. On a agité la suspension jaune formée pendant 10 minutes, puis on a versé tout le mélange dans une solution contenant 200 g d’iodure de potassium dans 2 litres d*eau. Lors de 1* agitation, la couleur jaune a disparu et on a 10 extrait le mélange avec du benzène (3 x 500 ml).
On a lavé les extraits combinés de benzène avec une solution d*iodure de potassium et de la saumure et on les a séchés sur du sulfate de sodium. Par concentration, on a obtenu 3*7 g d*une matière qui 15 s* est cristallisée lorsqu*on l*a laissé reposer dans une glacière.
(c) On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur de l*hydrure de calcium) en ajoutant goutte à goutte une solution de 20 méthylsulfinylméthide de sodium (que l*on prépare en chauffant 300 mg d*hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde à 75° jusqu*à ce que le dégagement d*hydrogène cesse) à une solution de 5*32 g (12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl —-triphénylphosphonium 25 dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après la formation de la première couleur .orange durant plus de 10 secondes, on a ajouté une quantité équivalente d*une base pour former l*ylide. A cette solution orange , foncé3 on a ajouté une solution du produit de la 30 partie (b) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 45 minutes. On a arrêté brusquement la réaction par addition de 24 mmoles d*acide acétique et on a versé le mélange dans de la saumure (300 ml), 35 puis on l*a extrait avec de 1*éther (3 x 200 ml).
/L~\ 42
Par concentration de ces extraits, on a obtenu une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu* à ce qu*il se forme " de 1* oxyde de triphénylphosphine cristallin dans le 5 mélange. On a lavé ce mélange avec du benzène et on l*a acidifié avec de 1*acide chlorhydrique à 10$.
On a saturé la couche aqueuse avec un sel et on l’a extrait avec de 1*éther puis, après séchage (sulfate de sodium) et concentration, on a obtenu 2,43 g d*un 10 produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec de l*hydroxyde de sodium aqueux à 10$ et on l*a à nouveau isolé par acidification et extraction à 1*éther. On a purifié le produit sur 500 g de gel de silice avec un mélange 50:50 d*acétate d*éthyle 15 et d’hexane comme éluant pour obtenir 600 mg d*un acide qui s’est cristallisé lorsqu’on l’a laissé ^ reposer. On a recristallisé deux fois cet acide dans un mélange d’acétate d’éthyle et de cyclohexane pour obtenir 320 mg de l’acide [1β,2α(5Ζ),3ct,4ß]“ 20 7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]- 5-hepténoïque.
B. Acide (~ 1 ß ,2q(5Z) ,3« ,4ßl-7-f 3-(p-toluène-sulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclor2 »2,1 ]hept-2-yl~| -5- hepténoi'que, ester méthyligue 25 A une solution “de 300 mg (1,12 mmole) de l’alcool-ester de la partie A dans 4 ml de pyridine sèche, on a ajouté 427 mg (2,24 mmoles) de chlorure de tosyle. On a agité le mélange à la température ambiante sous une atmosphère d’argon pendant 10 heu-30 res. On a dilué le mélange réactionnel avec 300 ml d’éther, on l’a lavé avec une solution aqueuse de HCl IN (3 x 100 ml) et une solution aqueuse de NaOH 0,5N (3 x 100 ml). On a séché la couche d’éther sur du sulfate de magnésium anhydre et on l’a concentrée 35 sous vide. On a effectué la purification par chro-
U
43 matographie éclair sur 30 g de gel de silice 60 en * utilisant 50% d*hexane dans de l’éther comme éluant pour obtenir 450 mg du composé sous rubrique (95$)· Chromatographie sur couche mince : gel de 5 silice, 4% CH^OH dans CHL^C^, R^ = 0,80, iode.
C. Acide [lß,2q(5Z),3α ,4ßl-7-[3-[(hexyl-thio)méthyll-7-oxabicyclo[2 ,2 ,l]hept-2-yl~]-5-hepté-nojque, ester méthylique A une solution de 132 mg (1*17 mmole) de 10 t-butoxyde de potassium dans 10 ml de tétrahydrofu-ranne sec, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 378 mg (3*21 mmoles) de 1-hexane-thiol. A ce mélange, on a ajouté une solution de 450 mg (l,07 ^ mmole) du tosylate de la partie B dans 5 ml de ? 15 tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réaction nel à la température ambiante sous une atmosphère d’argon pendant 2,5 heures, puis on l’a chauffé à reflux pendant 5,5 heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 300 ml d’éther et on l’a 20 versé dans 100 ml d’une solution saturée de NaHCO^· " On a extrait la couche aqueuse avec de l’éther (2 x 100 ml). On a lavé les extraits combinés d’éther (500 ml) avec de 1’hydroxyde de sodium aqueux 0,5N (2 x 100 ml) et de la saumure (lOO ml), 25 puis on les a séchés (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,55 g d’une huile brute. On a effectué la purification par chromatographie sur 25,2 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 5 î1 d’éther de pétrole et 30 d’éther comme éluant pour obtenir 328 mg du produit sous rubrique sous forme d’une huile (84$)· Chromatographie sur couche mince = gel de silice, éther de pétrole : éther = 3’2, = 0,55, iode.
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44
Exemple 45
Acide [1β ,2g(5Z) ,3α «4Βΐ-7-[~3-Γ (hexylthio)méthyl 1--7-oxabicyclo f2 ,2,11 hept-2-yl] -5-hepténoi’que A une solution agitée de 328 mg (0,89 mmole) 5 de 1*ester méthylique de 1*exemple 1 dans 43*8 ml de tétrahydrofuranne et 6,67 ml de ΙΕ,Ο, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 8,40 ml d’une solution aqueuse d1 hydroxyde de lithium IN. On a purgé vigoureusement ce mélange avec de 1* argon pendant 20 minu— 10 tes et on l’a agité à la température ambiante pendant 12,5 heures. On a acidifié le mélange réactionnel ^ à un pH de 4 par addition d’une solution aqueuse de HCl IN et on l’a versé dans 50 ml d’une solution saturée de NaCl, On a saturé la solution obtenue 15 avec du NaCl solide et on l’a extraite avec EtOAc (4 x 50 ml). On a séché les extraits combinés d* EtOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 295 mg d*acide brut.
On a effectué Ta purification par chromatographie 20 éclair sur 25 g de siliCAR CC-7 en utilisant un - mélange 2:3 d’éther de pétrole et d’éther comme éluant pour obtenir le produit sous rubrique (250 mg, 79$) sous forme d’une huile. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, éther de pétrole : éther = ‘ 25 2:3 5 Rf = 0,25, iode.
Analyse : pour C20H34°3S
calculé · C 67,80; H 9,61 ; S 9,04 trouvé : C 67,80; H 9,85 ; S 9,14· 13
Spectre de résonance magnétique nucléaire °C * 30 (CDC13, 15 MHz) tau : 173,5, 33,1, 24,5, 25,6, 129.9, 128,8, 26,5, 45,9, 79,9, 29,2, 28,8, 78,3, 45.9, 69,5, 144,5, 129,7, 127,6, 132,1, 127,6, 129,7, 21,3, 51,1.
h 45
Exemple 46 i Acide (lB,2g.3a:,A8)-7-[3-[(hexylthio)méthyl'|-7- oxabicyclo [2 »2,11 hept-2—yl] -5—hepténoique, ester * méthyligue.
5 A. Acide (lß ,2« ,3α ,4ß)-7-(3-(hydroxy- méthyl) -7-oxabicyclo f2 ,2,1 ]hept-2-yl~] heptanoique, ' ester méthyligue.
A 800 mg (3 mmoles) de 1*ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z),3a,4P]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-10 oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténo£que, préparé comme décrit à 1* exemple 1 et dissous dans 120 ml c d*acétate d1éthyle, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté l60 mg de charbon palladié à 5%· On a échangé l’atmosphère d’argon contre une légère pres-c 15 sion positive d’hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25°, on l’a filtré à travers un bouchon de célite et on l’a évaporé pour obtenir 730 mg (90$) du composé de la rubrique A, B. Acide (ΐβ«2α,3α«4β)-7-Γ3-Γ(hexylthio)-20 méthyΠ -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -heptanoique, ester méthyligue
En suivant le procédé de l’exemple 1, mais en substituant l’alcool-ester de. la partie A à l’alcool-ester de l’exemple IA, on obtient le produit 25 sous rubrique.
Exemple 47
Acide ( 1B ,2g , 3α , 4ß ) -7- [ 3- [( hexyl thio)méthyl~l -7-oxa-bicyclo[2 ,2, l]hept-2-yl1 heptanoique
En suivant le procédé de l’exemple 45, 30 mais en substituant l’ester méthylique de l’exemple 46 à l’ester méthylique de l’exemple 45, on obtient l’acide sous rubrique.
A
/ L-’*’ 46
Exemple 48 f Acide [18 %2g(5Z) «3B ,4ΒΊ-7-[3-[ (pentylthio)méthyl]- 7-oxabicyclo[2 ,2 ,llhept-2-yll-5-hepténo£que, ester j méthyligue« 5 A· Acide ΓΐΒ,2α(5Ζ) ,3834ß1"7-f3--(hydroxy- méthyl)—7—oxabicyclo[2 «2 .llhept—2-yl]— 5—hepténoique, ester méthylique A une solution de 2,68 g d’acide [1β,2α(5Ζ), 3α , 4β ] -7- [ 3- (hydroxyméthyl) -7-oxabicyclo[2 ,2,1] hept-10 2-yl]-5-hepténoïque dans 175 ml de diméthylformamide, on a ajouté 13,16 g de dichromate de pyridinium. On c a agité ce mélange à la température ambiante pendant 19 heures, période au terme de laquelle on a ajouté une quantité supplémentaire de 8 g de dichromate de c 15 pyridinium. On a agité ce mélange pendant 24 heures supplémentaires. On a dilué le mélange réactionnel avec 500 ml d’éther et on a éliminé le précipité gommeux noir formé par filtration à travers un tampon de célite. On a concentré le filtrat sous vide. On 20 a fait passer l’huile brun foncé obtenue à travers 60 g de gel de silice 60 et on l’a éluée avec S% MeOH/C^C^ pour obtenir 1,86 g d'une huile brune.
On a purifié cette huile par chromatographie sur I50 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 25 1:1:0,01 de pentane, d’éther et d’acide acétique comme éluant. On a ainsi obtenu 0,63 g de l’ester méthylique d'acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7“[3-(carboxy)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoi*que et 0,31 g de l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Ζ),3ß,4ß]-7-30 [3-(carboxy)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepté- noïque.
1 o
> Spectre de résonance magnétique nucléaire °C
(CDC13, 15 MHz) tau : 177,0, 174,0, 130,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3, 46,2, 33,4, 32,3, 29,2, 26,6, 35 25,8, 24,7.
! t
L
47
Sous une atmosphère d’argon, on a refroidi, c à 0°C, une solution de 350 mg de 1*ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(carboxy)-7-oxa-bicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoî!que et de 0,35 ml 5 de triéthylamine dans 3 ml de tétrahydrofuranne sec.
A cette solution agitée, on a ajouté goutte à goutte 0,24 ml de chloroformiate d’éthyle. On a agité le mélange obtenu à 0°C pendant 50 minutes, puis on l’a dilué avec 20 ml d’éther anhydre. On a filtré le 10 mélange à travers un tampon de MgSO^ et on l’a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans 2 ml - d’EbOH absolu et 3*3 ml de tétrahydrofuranne sec. On a refroidi cette solution dans un bain de glace, puis on a ajouté 80 mg de NaBH^· On a agité le mélange 15 pendant 30 minutes à 0°C, puis on a retiré le bain de glace. Après 15 minutes, on a versé le mélange réactionnel dans 25 ml de HCl IN glacé. On a extrait à la couche aqueuse avec trois portions de 25 ml d’éther.
a On a combiné les couches d’éther, on les a séchées 20 sur du MgSO^, .on les a filtrées et on les a concen- - trées sous vide pour obtenir le produit brut. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 22 g de gel de silice en utilisant 1% MeOH/CH^Cl^ comme éluant. On a ainsi obtenu 250 mg de l’ester 25 méthylique d'acide [1β,2α(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque.
10
Spectre de résonance magnétique nucléaire °C - (CDC13, 15 MHz) tau : 174*1, 130,0, 128,5, 80,6, 78*7* 63*4* 51,7* 51*4* 47*8, 33*4, 32,7* 29,8, 26,6, 24,7, 30 23,7.
B. Acide [1β,2q(5Z),3B,4Bl-7-[3-(p-toluène-sulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]—5-hepténoîque, ester méthylique.
A une solution de 300 mg (1*12 mmole) de 35 l'ester méthylique d'acide [1β,2α(5Z),3β*4β]-7-[3-
JL
48 (hydroxyméthyl) --7-oxabicyclo[2,2 , l]hept-2-yl] -5-z hepténoxque obtenu sub A dans 4 ml de pyridine sèche, on ajoute 427 mg (2,24 mmoles) de chlorure de tosyle. On agite le mélange à la température 5 ambiante sous une atmosphère d'argon pendant 10 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther, on le lave avec une solution aqueuse de HCl IN (3 x 100 ml) et une solution aqueuse de NaOH 0,5N (3 100 ml). On sèche la couche d'éther sur 10 du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On effectue la purification par chroma-~ tographie éclair sur 30 g de gel de silice 60 en utilisant 50?o d'hexane dans de l'éther comme éluant pour obtenir 450 mg du composé de la rubrique B. ~ 15 C. Acide ΓΐΒ,2α(5Ζ),36.4Β1-7-Γ3-Γ(pentyl- thio)méthyll-7-oxabicyclo f 2,2,llhept-Z-yll-j-hepté-noique, ester méthylique A une solution de 132 mg (1,17 mmole) de . t-butoxyde de potassium dans 10 ml de tétrahydrofuran- 20 ne sec, sous une atmosphère d'argon, on ajoute 378 mg (3*21 mmoles) de 1-pentane-thiol. A ce mélange, on ajoute une solution de 450 mg (l,07 mmole) du tosylate , de la partie B dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante 25 sous une atmosphère d'argon pendant 2,5 heures, puis on le chauffe à reflux pendant 5*5 heures. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec 300 ml d'éther et on le. verse dans 100 ml d'une solution saturée de NaHCOg. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther 30 (2 x 100 ml). On lave les extraits combinés d'éther (500 ml) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,5N =. (2 x 100 ml) et de la saumure (100 ml), puis on les sèche (MgSO^), on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 0,55 g d'une huile brute.
35 On effectue la purification par chromatographie sur
A
49 25,2 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange c 5:1 d’éther de pétrole et d’éther comme éluant pour obtenir 328 mg du composé sous rubrique.
Exemple 49 5 Acide Γlß,2α(5Ζ),3β,4β1-7-Γ3-Γ(pentylthio)méthyll- 7-oxabicyclo[2,2,11hept-2-yl)-5-hepténoique A une solution agitée de 328 mg (0,89 mmole) de l’ester méthylique de l’exemple 48 dans 43,8 ml de tétrahydrofuranne et 6,67 ml de 1^0, sous 10 une atmosphère d’argon, on ajoute 8,40 ml d’une solution aqueuse d’hydroxyde de lithium IN. On purge ς vigoureusement ce mélange avec de l’argon pendant 20 minutes et on l’agite à la température ambiante pendant 12,5 heures. On acidifie le mélange réaction— 15 nel à un pH de 4 par addition d’une solution aqueuse de HCl IN et on le verse dans 50 ml d’une solution saturée de NaCl. On sature la solution obtenue avec >· du NaCl solide et on l’extrait avec EtOAc (4 x 50 ml), î - On sèche les extraits combinés d’EtOAc (MgSO^), on 20 les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir s 295 mg d’acide brut. On effectue la purification par chromatographie éclair sur 25 g de siliCAR CC-7 en utilisant un mélange 2:3 d’éther de pétrole et d’éther comme éluant pour obtenir l’acide.
25 “ Exemple 50
Acide flß,2«(5Z),3α,4Βΐ-7-Γ3-Γ(méthylthio)méthyl]-7- oxabicyclo[2 ,2 ,l~|hept-2-yl]-5-hepténoïque ^ . En suivant le procédé des exemples 44 et 45, mais en substituant le méthylmercaptan au 1-hexane-= 30 thiol»on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 51·
Acide f16,2q(gZ),36,46ΐ-7~[3-Γ(propylthio)méthyll-7-oxabicyclof 2,2 Îl~]hept-2-yl~|-5-hepténo3!que
En suivant le procédé des exemples 48 et 35 4-9f métis en substituant le propylmercaptan au 1-pentane-
A
50 thiol, on obtient le composé sous rubrique, î Exemple 52
Acide (lB.2a,3a,4B)-7-r34Îbutylthio)méthyl]~7-oxa-· bicyclo[~2 ,2 , llhept^-yll-heptanoique.
5 En suivant le procédé des exemples 46 et 47, mais en substituant le butylmercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 53
Acide ΓΐΒ.2α(5ζ) ,3α »4ß~l-7-[3-[ (octylthio)méthyl~l-7-10 oxabicyclor2 ,2 ,llhept-2-yll-5-hepténoxque
En suivant le procédé des exemples 44 et Λ 45, mais en substituant le l-oetane-thiol au 1-
hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique. Analyse î pour C22H38^3S
“ 15 calculé : C 69,06 ; H 10,01 ; S 8,38 trouvé : C 69,08 5 H 9,75 $ S 8,20 π
Spectre de résonance magnétique nucléaire °C (CDC13, 15 MHz) tau : 178,7, 32,6, 29,1, 29,4, 129,8, 129,8, 29,4, 46,9, 80,6, 29,7, 31,7, 80,4, 47,5, 20 33,4, 32,1, 29,1, 28,8, 26,7, 26,2, 24,5, 22,5, 13,9.
, Exemple 54
Acide flß,2q(5Z),3αι48ΐ-7-Γ3-Γ(phénylthio)méthyll-7-oxabicyclor2 ,2 »llhept-^-yll-^-hepténoi’que
En suivant le procédé des exemples 44 et ‘ - 25 45, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1- hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 55
Acide (lß,2α ,3α ,4ß)-7-f3-[~(phénylthio)méthyl1-7- oxabicyclo[232,1]hept-2-yl]-heptanoique ^ 30 En suivant le procédé des exemples 46 et 47, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-„ hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
U
51
Exemple 56
Acide [ΐβ,2α(ςζ)«3a,4ßl-7-f3-Γ(éthylthio)méthyl1-7~ oxabicyclo[2,2 ,l~|hept-2-yl]-5-heptanoîque
En suivant le procédé des exemples 44 et 5 45s mais en substituant lféthyl—mercaptan au 1—hexane— thiol,on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 57
Acide Γΐβ»2α(5Ζ),3ß,4Bl—7—Γ3—Γ(phénylthio)méthyll-7-oxabicyclo f 2 ,2 a 1 ] hept—2—yl] —5 —hepténoïque 10 En suivant le procédé des exemples 48 et 49, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-„ pentane-thiol, on obtient le produit sous rubrique.
Exemple 58
Acide Γΐ6.2α(5Ζ),3ß,4ßl-7-f3-Γ(benzylthio)méthyll-" 15 7-oxabicyclof2 ,2,11 hept-2-yl~l-5-hepténoîque
En suivant le procédé des exemples 48 et 49j mais en substituant le benzyl—mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le produit sous rubrique.
Exemple 59 20 Acide ( 1 ß ,2g ,3a ,4ß)-7-f~3-[ (benzylthio)méthyl~]-7-s oxabicyclo f2 ,2,1 ~|hept-2-yl]-heptanoique
En suivant le procédé des exemples 46 et 47j mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le produit sous rubrique.
25 Exemple 60
Acide Γΐβ»2α(5Ζ) ,3α ,4Bl-7-[3-[ (cycloh.exylthio)méthyl~1-7-oxabicyclor2 ,2,11hept-2-yl~]-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 44 et 45 3 mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au ~ 30 l-hexane-thiol, on obtient le produit sous rubrique.
Exemple 6l
Acide flß,2g(5Z),38,4β1-7-Γ3-Γ(cyclopentylthio)-méthyll-7-oxabicyclo [2 *2 * 1 Ihept—2-yl~j -5-hepténoi‘que En suivant le procédé des exemples 48 et 35 49, mais en substituant le cyclopentyl-mercaptan au
,L
52 1-pentane-thiol, on obtient le produit sous rubrique· * Exemple 62
Acide (1ß,2g,3a.4 B)-7-[ 3- [ (cyclohexylthio)méthyl]- ^ 7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -heptanoïque 5 En suivant le procédé des exemples 46 et 47, mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au l-hexane~thiol, on obtient le produit sous rubrique.
Exemple 63
Acide [lB.2g(ÇZ) .3a,46]-7-[3-[2-(hexylthio)éthyl1-10 7-oxabicyclo [2,2· l]hept-2-yl~1 -5-hepténoique.
A. Acide flß,2g(5Z) ,3a,4Β~1-7-Γ3-(2-οχο)- * éthyl-7-oxabicyclo [2,2,11 hept-2-yl] -5—hepténoique , ester méthyligue.
Dans un ballon sec à fond rond de 100 ml à 15 trois tubulures contenant une barre d'agitation, on a ajouté, à sec, 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((OCH^Cl ) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur des tamis moléculaires). On a agité la suspension obtenue dans 20 un bain de glace sous une atmosphère d'argon jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on a ajouté goutte à goutte une solution 1,55M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge brillant que l'on a agitée 25 à 0°C pendant 35 minutes supplémentaires. Ensuite, au cours d'une période de 35 minutes, au moyen d'un entonnoir à robinet, on a ajouté une solution de 4,97 g-(l8,8 mmoles) de l'ester méthylique d'acide [1β,2a(5Z),3α,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]-30 hept—2-yl]-5-hepténoïque dans 60 ml de toluène, le bain de glace étant toujours maintenu en place. Ensuite, on a arrêté brusquement la réaction par addition de 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel a viré immédiate-35 ment au jaune pâle, puis on l'a versé immédiatement ----V.
53 dans 200 ml de NH.Cl saturé et on l’a extrait avec 4 de 1*éther (4 x 200 ml). On a lavé les phases combinées d’éther avec une solution saturée de NaCl, on les a séchées (MgSO^) et on les a concentrées 5 pour obtenir une huile jaune dans un solide cris tallin blanc (oxyde de phosphine). On a trituré le • - solide blanc avec EtOAc et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1, Les fractions obtenues étaient : 10 (A) 1*ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ),3«,4ß]-7- [3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-% hepténoîque, (B) l’ester méthylique d’acide [lß,2oc(5Z) ,3oc,4ß]-7“ [3-(2-méthoxy)éthène-diyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-15 yl]-5-hepténoxque, et (C) l’ester méthylique d’acide [ΐβ,2α(5Ζ),3α,4β]-7~ [3-(2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque.
On a traité chacun des composés (B) et (C) 20 avec l’acide trifluoracétique pour transformer chacun d’eux en composé (A).
B. Acide [1β,2α(5Ζ),3α.4ßl-7-f3-(2-hydro-xyéthyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoîque, ester méthylique.
25 “On traite 1,4 g (5 mmoles) de l’aldéhyde obtenu sub A dans 50 ml de méthanol avec 0,19 g (5 mmoles) de NaBH^ sous une atmosphère d’argon à 0°C, Après agitation à 0° pendant une heure, on arrête brusquement la réaction par addition de HCl ' ‘ 30 2N (à un pH de 2). On élimine le méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l’éther*.
* On lave la solution d’éther avec du KHCO^ saturé et du NaCl saturé, puis on la sèche (MgSO^). On évapore l’éther pour obtenir le composé de la rubrique B.
Αλ 54 C. Acide Γlß .2α(5Ζ) ,3α ,4βΊ-7-Γ3-Γ2-(hexvl-_ thio)éthyll — 7-oxabicyclof2 ,2 ,llhept-2 — yll —5—hepténoxque,
En suivant le procédé des exemples 44 et 45 , mais en substituant 1* alcool de la partie B ci-dessus 5 à l’alcool utilisé à l’exemple 44, on obtient le com posé sous rubrique.
s · Exemple 64
Acide Γΐβ»2α(5Ζ) »3ß*4βΊ-7-Γ3-r2-(hexylthio)éthyl~|-7-oxabicyclofZ ,2 , l~]hept-2-yl] -5~hepténoi,que.
10 En suivant le procédé de l’exemple 63, mais en substituant l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ), s 3ß *4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2 ,l]hept-2-yl]-5- hepténoxque à l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z), 3a, 4 ß] -7“ [ 3-formyl-7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-15 hepténoîque, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 65
Acide (lß ,2g,3α,46)-7-Γ3-[2-(hexylthio)éthyl1-7- U - oxabicyclofZ ,2 ,l~|hept-2-yllheptanoi*que
En suivant le procédé de l’exemple 64j mais 20 en substituant l’ester méthylique d’acide (ΐβ,2α,3α, 4ß)“7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]hepta-noïque à l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]“ 7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoï-que, on obtient le composé sous rubrique.
25 Exemple 66
Acide Γΐβ,2α(5Ζ),3α,4Bl-7-r3-r2-(phénylthio)éthyl]-7-oxabicyclof2,2,l]hept—2—yl]—5—hepténoxque
En suivant le procédé.de l’exemple 63, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-hexane-thiol, 30 on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 67
Acide Γlß ,2g(5Z) ,36 ^4ß~1—7—Γ3—Γ2-(phénylthio)éthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yll-5-hepténoïque
En suivant le procédé de l’exemple 64, mais 35 en substituant le phényl-mercaptan au 1-hexane-thiol,
A
55 on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 68
Acide (l3,2a,3a,4.B)-7-r3-r2-(phénylthio)éthyl~|.-7-oxabicyclofZ ,2 «llhept^-yll-heptanoique.
5 En suivant le procédé de 1*exemple 65 * mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 69
Acide ΓΐΒ<2α(5Ζ~) ,3a,4Bl-7-[3-[2-(benzylthio)éthyll-10 7-oxabicyclof2 ,2 ,ilhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le procédé de 1*exemple 63> s mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-hexane- thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 70 15 Acide flß ,2g (5Z) ,3ß .4-ß 1 —7— f3-Γ2-(benzylthio)éthyl~l-7~oxabicyclor2 ,2 ,llhept~2<-yll-5-hepténoique
En suivant le procédé de 1*exemple 649 mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1—hexane— thiolj on obtient le composé sous rubrique.
20 Exemple 71
Acide Γΐβ»2α(5Ζ),3¾,461-7-^3-Γ2-(cyclopentyl—thio)-éthyl] -7-oxabicyclo f2 ,2,1 ] hept-2-yl] -hepténolque En suivant le procédé de 1*exemple 63f mais en substituant le cyclopentyl-mercaptan au 1-25 hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 72
Acide Γ1β,2α(5Ζ),3α,4ßl-7-[3-[2-(cyclohexylthio)-éthyl! —7-oxabicyclo f 2 , 2,1 ] hept-2-yl] -5-hepténoxque En suivant le procédé de 1*exemple 633 * ' 30 mais en substituant le cyclohexyl—mercaptan au 1— hexane-thiol, on obtient le produit sous rubrique, / 56
Exemple 73 % Acide flß,2g(5Z) ,3a,4ßl-7-[3-[4-(hexylthio)butyri-7- oxabicyclo[2 ,2 ,l~jhept-2-yl~]-5-heptenolque.
A. Acide ΓΐΒ,2α(5Ζ) .4β1-7-Γ3-(3-οχο)- s* 5 propyl-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5—hepténoïque, ester méthyligue»
En suivant le procédé de la partie A de 1*exemple 63* mais en substituant 1*ester méthylique d'acide [lß,2a(5Z),3cX;4ß]“7-[3-(2-oxo)ethyl-7-oxa- 10 bicyclo[2,2,l]hept-2—yl]—5—hepténoîque à l'ester méthylique d'acide [1β32α(5Ζ),3a,4ß]-7“[3-formyl-7-oxabicyclo[2i2il]hept-2-yl]-5-hepténoïque3 on obtient le composé de la rubrique A.
B. Acide flß,2g(5Z),3oc,4ßl-7-r3-(4-oxo)- 15 butyl—7—oxabicyclof 2,2,1 ~jhept-2—yl] — 5— hepténo5!que3 , ester méthylique.
En suivant le procédé de la partie A de l'exemple 63} mais en substituant l'aldéhyde de la partie A ci-dessus à l'ester méthylique d'acide 20 [lß,2α(5Ζ),3a?4ß]-7“[3-formyl-7-oxabicyclo[2i2il]- hept-2-yl]-5-hepténoïque5 on obtient l'aldéhyde de la rubrique B, C. Acide Γΐβ,2α(5Ζ),3α,43ΐ-7-Γ3-(4-hydro-xybutyl) -7-oxabicyclo [2,2^1] hept-2-yl] — 5-hept énoi'que a 2S ester méthylique.
En suivant le procédé de la partie B de l'exemple 63; mais en substituant l’aldéhyde de la rubrique B à l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z)a 3α;4β]-7-[3“(2-οχο)éthyl]-7-oxabicyclo[2 f291]hept- ? ‘ 30 2-.yl]-5-hepténoxquej on obtient l’alcool de la ru brique C.
' /k y 57 D. Acide Γΐβ*2α(5Ζ) ,3α,4-ß1-7»r3"f4-(hexyl-thio)butyll-7-oxabicyclor2 ,2 ,l1hept-2-yl]-5-hepté-noïque.
En suivant le procédé des exemples 44 ©b 5 45t mais en substituant l’alcool de la partie C ci- dessus à l’alcool utilisé à l’exemple 449 on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 74
Acide [ΐβ,2α(5Ζ) ,3α,4ß1-7-r3-[~4-(cyclohexylthio)-10 butyll-7-oxabicyclo f2 ,2 ,l1hept-2-yl~|~5-hepbénoîque
En suivant le procédé de l'exemple 739 . mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au 1- hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 75 15 Acide Γΐ6,2α(5Ζ) ,3cc,46l-7~[3-[4-(phénylthio)butyll-7-oxabicyclor2 ,2 ,l]hept-2-yll-5-hepténo3!que
En suivant le procédé de l’exemple 733 mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-hexane-thiola on obtient le composé sous rubrique.
20 Exemple 76
Acide |~lß,2q(5Z) ,3a<4ßl-7-[3-f4~(benzylthio)butyl1-7-oxabicyclo f2 ,2,1 ~|hept-2-yl] -hepténoique
En suivant le procédé de l’exemple 73» mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-hexane-25 thiol} on obtient le composé sous rubrique.
Exemples 77 , 78 et 79
Acide [lß,2g(5Z) ,3α ,4ß]-7-[3-[ (hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo [2 ,2 , l~jhept—2—yl~]~ 5~hepténo3?que, ester méthyligue (isomère se déplaçant rapidement), c 30 acide [1β.2α(5Ζ).3«,46]~7-[3-[(hexylsulfinyl)méthyl]- 7-oxabicyclo[2 ,2,1 ]hept-2-yl]-5-hepténofüque, ester méthyligue (isomère se déplaçant lentement), et acide Γ1B,2g(5Z),3a»43l-7~[3-[(hexylsulfonyl)méthyΠ-7-oxabicyclof2 ,2 ,l]hept-2-yl1-5-hepténoxque, ester 35 méthylique.
L· 58 A une solution de 634 mg (1,72 mmole) de s, 1*ester méthylique décide [lß,2a(5Z) *3ct*4ß]-7“ [ 3- [ (hexylthio ) méthyl]-7-oxabicyelo [2,2,1] hept-2-yl]-5-hepténoîque (que l’on prépare comme décrit à 5 1*exemple 44) dans 6,78 ml de méthanol, à une tem pérature de 0°C, pendant 4 minutes, on a ajouté goutte à goutte 8,37 ml d,une solution aqueuse de periodate de sodium 0,5M, Ensuite, on a ajouté 2 ml de tétrahydrofuranne et on a agité le mélange 10 réactionnel obtenu à la température ambiante pendant 15 heures. Par filtration, on a éliminé un précipité , blanc et on l’a lavé avec de 1*éther (3 x 50 ml).
On a lavé le filtrat avec 60 ml d*une solution aqueuse saturée de NaHCO^ et on l’a séché sur du sulfate de ma— 15 gnésium anhydre. Par concentration sous vide, on a obtenu 648 mg d’un produit brut huileux. On a soumis ce dernier à une chromatographie sur 54*16 g de gel de silice 60 en utilisant 0,5-1% de CH^OH dans CK^C^ comme éluant. On a ainsi obtenu 211 mg (32%) de 20 sulfoxyde (isomère se déplaçant rapidement) (exemple 77)* I42 mg (21%) de sulfoxyde (isomère se déplaçant lentement) (exemple 78) et 165 mg (24%) de sulfone (exemple 79)· Ces produits étaient des huiles qui se sont solidifiées lorsqu’elles ont été 25 conservées au congélateur. Chromatographie sur couche mince = gel de silice, 1% CHgOH/CH^C^ * ! sulfoxyde de l’exemple 77 · 0,28 \ sulfoxyde de 1’exemple 78 ï 0,21 ; sulfone de l’exemple 79 î 0*74* iode, 5 ' 30 Exemple 80
Acide Γ 1Β,2α(5Ζ) ,3«·46ΐ-7-Γ3-Γ (hexylsulfonyl)méthyl]-1 7-oxabicyclo [2.2.11 hept-2-yl] -5-hept énoique A une solution agitée de 165 mg (0,41 mmole) de l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z)*3ß*4ß]“7- 35 [3-[ (hexylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-
A
59 yl]-5-hepténoïque (exemple 79) dans 20,3 ml de té-trahydrofuranne et 3,09 ml de H2O, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 3,90 ml d’une solution aqueuse d’hydroxyde de lithium IN. On a purgé vi-5 goureusement ce mélange avec de l’argon pendant 10 minutes et on l’a agité à la température ambiante pendant 6 heures· On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 4 par addition d’une solution aqueuse de HCl IN et on l’a versé dans 30 ml d’une solution 10 saturée de NaCl. On a saturé la solution obtenue avec du NaCl solide et on l’a extraite avec EtOAc - (4 x 50 ml). On a séché les extraits combinés d’EtOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir I65 mg d’acide brut.
^ 15 On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 20 g de gel de silice 60 en utilisant 3% CH20H dans CH2C12 comme éluant. On a ainsi obtenu l’acide sous rubrique (145 mg, 91$) qui s’est solidifié lors de sa conservation au congélateur.
20 Chromatographie sur couche mince = gel de silice, 4% CH30H/CH2C12, Rf 0,32, iode.
Analyse î pour C^H^O^S
calculé : C 62,18 5 H 8,8l ; S 8,29 trouvé : C 61,99 ; H 9,01.5 S 8,33· 25 Spectre de résonance magnétique nucléaire °C (CDClg, 15 MHz) tau î 178,4, 33,1, 24,3, 26,7, 128,9, 130,3, 28,0, 39,9, 79,8, 31,1, 28,8, 80,9, 47,0, 54,1, 51,7, 29,4, 27,1, 22,2, 21,9, 13,7.
Exemple 8l v ' 30 Acide (~lß,2tt(5Z) ,3α.481—7~f3-[(hexylsulfinyl)méthyll- 7-oxabicyclo [2 ,2,1 ]hept-2-yl~|-5-hepténoi'que (isomère se déplaçant rapidement).
A une solution agitée de 211 mg (0,55 mmole) de l’ester méthylique d’acide [1β,2α(5Ζ) ,3<X, 35 4ß]“7-[3-[ (hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,lj-
: L
6θ hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère se déplaçant rapi-dement), préparé comme décrit à 11 exemple 77, dans 27 ml de tétrahydrofuranne et 4,11 ml de ^0, sous une atmosphère d*argon, on a ajouté 5? 19 ml d*une 5 solution aqueuse d* hydroxyde de lithium IN. On a purgé vigoureusement ce mélange avec de 1* argon pendant 10 minutes et on l*a agité à la température ambiante pendant 6 heures. On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 4 par addition d* une solution 10 aqueuse de HCl IN et on l*a versé dans 50 ml d*une solution saturée de NaCl. On a saturé la solution obtenue avec du NaCl solide et on 1* a extraite avec "f
EtOAc (4 x 100 ml). On a séché les extraits combinés d* EfcOAc (MgSO^)? on les a filtrés et on les a con- 15 centrés sous vide pour obtenir 216 mg d*acide brut.
On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 20,2 g de gel de silice 60 en utilisant 2% de CH g 0H dans GHL^C^ comme éluant pour obtenir 1*acide sous rubrique (172 mg, 85$) sous forme d*un 20 solide blanc. Chromatographie sur couche mince = gel de silice, 4$ CHgOH/Œ^d^, Rp ï 0,10, iode.
Analyse : pour C^qH^^O^S : calculé : C 64,83 J H 9,25 ; S 8,65 trouvé î C 64,71 ï H 9,17 5 S 8,55· 13
25 Spectre de résonance magnétique nucléaire C
(CDC13, 15 MHz) tau : 176,8, 33,3, 24,5, 26,9, 129,0, 130,2, 28,4, 41,1, 80,1, 31,2, 28,3, 80,4, 47,1, 52,7, 52,7, 29,6, 26,7, 22,6, 22,3, 13,8.
Exemple 82 30 Acide flß ,2q(5Z) ,3cx ^4ß1~7"f3-r (hexylsulfinyl)méthyll- 7-oxabicyclof2 ,2 ,l'|hept-2-yll-5~hepténoi,que (isomère se déplaçant lentement).
A une solution agitée de 142 mg (0,37 mmole) de 1*ester méthylique d*acide [1β,2α(5Ζ) ,3κ,4β]—7*“ 35 [3-[(hexylsulfinyl)méthyl]-7”oxabicyclo[2,2,l]hept- 61 2-yl]-5“hepténoïque (isomère se déplaçant lentement), préparé comme décrit à l1 exemple 78, dans 18,2 ml de Λ tétrahydrofuranne et 2,77 ml de I^O, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 3*50 ml d,une solution 5 aqueuse d*hydroxyde de lithium IN, On a purgé vigoureusement ce mélange avec de 1*argon pendant 15 minutes et on l’a agité à la température ambiante pendant 4 heures, 40 minutes. On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 4 par addition d’une 10 solution aqueuse de HCl IN et on l’a versé dans 30 ml d’une solution saturée de NaCl, On a saturé la - solution obtenue avec du NaCl solide et on l’a ex traite avec EbOAc (3 x 70 ml), On a séché les extraits combinés d’EfcOAc (MgSO^), on les a filtrés » 15 et on les a concentrés sous vide pour obtenir 152 mg d*acide brut. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 20,8 g de gel de silice 60 en utilisant 4$ de CH^OH dans QE^C^ comme éluant pour obtenir l’acide sous rubrique (116 mg, 85$)· 20 Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 4% CH^OH/CH^Cl^y Rp : 0,6, iode.
Analyse : pour C2qH,^0^s calculé : c 64,83 J H 9,25 ; S 8,65 trouvé : C 64,44 ; H 9,15 > S 8,58.
1 7
25 Spectre de résonance magnétique nucléaire °C
(CDC13, 15 MHz) tau : 33,4, 24,6, 26,7, 129,0, 130,3, 27,1, 41,8, 80,0, 31,3, 28,4, 81,7, 47,3, 52,8, 52,8, 29,4, 27,1, 22,4, 22,4, 13,8.
Exemple 83 30 Acide [1Β,2α(5Ζ),3a,4ßl-7-[3-[(méthylsulfinyl)méthyll- 7-oxabicyclo[2,2,l1hept-2-yl]-5-hepténoxque (isomère se déplaçant rapidement),
En suivant le procédé des exemples 44, 77 et 8l, mais en substituant le méthyl-mercaptan au 35 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique,
U
62
Exemple 84 * Acide 16,2g(5Z).3«,46ΐ~7-Γ3-Γ(octylsulfinyl)méthyll- 7-oxabicyclo f 2,2,1 ~1hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère se déplaçant; lentement) .
5 En suivant le procédé des exemples 449 77 et 82, mais en substituant le 1-octane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 85
Acide |~IB ,2g (SZ) ,3B ,4ßl-7-[3-[ (phénylsulfinyl)méthyll-10 7~oxabicyclor2,2tl1hept>-2-yl]-5~hepténoique (isomère se déplaçant rapidement).
En suivant le procédé des exemples 485 77 et 8l, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique. 15 Exemple 86
Acide |~1β ,2α(5Ζ) , 3α ,4β1-7-Γ3-Γ (éthylsulfinyl)méthyll-7-oxabicyclo[~2,2 .llhept-^-yll-S-hepténoique (isomère se déplaçant lentement).
En suivant le procédé des exemples 48, 77 20 et 82, mais en substituant 1*éthyl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 87
Acide (ΐβ,2α«3α,,46)-7-[3-[~ (heptylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2 ,2,llhept-2-yll-5-heptanoïque (isomère 25 se déplaçant rapidement).
En suivant le procédé des exemples 46, 77 et 8l, mais en substituant le 1-heptane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 88 v_ 30 Acide Γΐ(3,2α(5Ζ) ,3α ,4ß1-7-f3-f (benzylsulfinyllméthyll- 7-oxabicyclo|~2 ,2 .llhept-Z-yll-S-hepténoique
En suivant le procédé des exemples 44> 77 et 8l, mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
h 63
Exemple 89
Acide [lß,2g(5Z) «3ß ,4ß]-7-[3-[ (benzylsulfinyl)méthyl~l-7-oxabicyclo[2,2,1 ~]hept-2-yl~l-5-hepténoique (isomere se déplaçant lentement), 5 En suivant le procédé des exemples 48, 77 et 82, mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 90
Acide Γΐ6,2α(5Ζ),3α,4β~1-7-[3-[(cyclohexylsulfinyl)- 10 méthyll-7-oxabicycloΓ2 ,2,1 ~[hept-2-yl]-5-hepténoique3 (isomère se déplaçant rapidement).
En suivant le procédé des exemples 44, 77 et 8l, mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubri- 15 que.
Exemple 91
Acide [lß,2g(5Z) .3ou46]-7-[3-[(cyclopentylsuli:inyl)-méthyll»7~Q3cabicyclor2 ,2, l~lhept-2-yl~l-5-hepténoïque (isomère se déplaçant rapidement).
20 En suivant le procédé des exemples 44* 77 et 8l, mais en substituant le cyclopentyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 92 ~25 Acide Γΐβ,2α(5Ζ) ,3α,4ß~j-7-[3-[(octylsulfonyl)méthyll- 7-oxabicyclo (2,2,1] hept-2-yll -S-hepténoi’que
En suivant le procédé des exemples 44, 77 et 80, mais en substituant 1*octyl-mercaptan au 1— hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
* 30 Exemple 93
Acide flß,2g(5Z),3«,4ß1-7-f3-f(propylsulfonyl)-méthyll-7-oxabicyclof2 ,2,1 lhept-2-yl]-5-hepténoi‘que.
En suivant le procédé des exemples 44* 77 et 80, mais en substituant le propyl-mercaptan au 1- ' r 35 hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
A
64
Exemple 94
Acide Γΐ8·.2α(5Ζ) «3α .4Β1-7-Γ3-Γ (phénylsulfonyl)-* méthyll-7~oxabicyclo f2,1,1 ]hept-2-yll-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 44* 77 5 et 8θ, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 95
Acide [1Β,2α(5Ζ) ,3α,4-ß 1—7~-ff (benzylsulfonyl)-méthyll-7-oxabicyclo[2,2,11hept-2-yl]~5~hepténoxque 10 En suivant le procédé des exemples 443 77 et 80, mais en substituant le benzylmercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique, “ Exemple 96
Acide [IB ,2α(5Ζ),3a ,4Bl-7-[3-[(cyclohexylsulfonyl)-15 méthyll-7-oxabicyclo[2,2,llhept-2-yl]-5-hepténoïque En suivant le procédé des exemples 44> 77 et 80, mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
20 Exemple 97
Acide Γΐβ»2α(5Ζ) ,3ß »4Βΐ-7-[~3-Γ (heptylsulfonyl)-méthyll-7-oxabicyclo[2,2,1lhept-2-yll-5-hepténolque En suivant le procédé des exemples 48, 77 et 80, mais en substituant le 1-heptane-thiol au 25 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 98
Acide [lß,2g(5Z),33 *4ß]-7-[3-[(benzylsulfonyl)-méthyll-7-oxabicyclo[2,2 ,llhept-2-yll-5-hepténoxque En suivant le procédé des exemples 489 77 30 et 80j mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-pentane-thiol3 on obtient le composé sous rubrique.
U
65
Exemple 99 ï Acide [lß,2ff(5Z) ,3ß .481 — 7—Γ3—[ (cyclopentylsulfonyl)- méthyll -7-oxabicyclo [2,2,1 lhept-2-yl] -5-hepténoique En suivant le procédé des exemples 48, 77 5 et 80, mais en substituant le cyclopentyl—mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 100
Acide rlß ,2k(5Z) ,38 ·,4-ß 1—7— Γ3— Γ (phénylsulfonyl)-10 méthyll-7-oxabicycloΓ2,2 ,l1hept-2~yl]-5-hepténoi'que En suivant le procédé des exemples 48, 77 et 80, mais en substituant le phényl-mercaptan au T5' 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 101 15 Acide (18,20:,3^348)-7-^3-Γ (cyclopropylsulfinyl)- méthyl]-7-oxabicyclof2 ,2,11hept-2—yll-5-heptanoique En suivant le procédé des exemples 46, 77 et 80, mais en substituant le cyclopropyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubri-20 que.
Exemple 102
Acide (lß ,2g ,.½ ,48)-7-[3-[ (benzylsulfinyl)méthyll-7-oxabicyclo[~2,2,11 hept-2-yl] -5-heptanol‘que
En suivant le procédé des exemples 47* 77 25 et 8l, mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 103
Acide [lß,2g(5Z),3a,4ßl-7-[3-r2-(benzylsulfinyl)-éthyll-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yll-5-hepténoique * 30 En suivant le procédé des exemples 63* 44* 77 et 8l, mais en substituant le 1—pentane—thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Λ 66
Exemple 104 y Acide [~lß,2g(5Z) ,3α »4βΊ-7·-Γ3-[2—(phénylsulfonyl)- éthyl~l-7-oxabicyclor2,2,1lhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 63* 44* 5 77 et 80* mais en substituant le phénylmercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 105
Acide [Ίβ,2α(5Ζ) ,3α *43l-7-T3-[2-(cyclohexylsulfonyl)-éthyl~l-7—oxabicyclof2 ,2 , llhept-2-yl~]-5—hepténoïque 10 En suivant le procédé des exemples 63* 44* 77 et 80, mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubri- *» que.
Exemple 106 15 Acide [lß ,2g(5Z) ,3α ,4ßl-7-[3-[2-(benzylsulfinyl)- éthyl]-7-oxabicyclo |~2,2,l]hept-2-yll-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 63* 44* 77 et 81j mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
20 Exemple 107
Acide [lß ,2g(5Z) ,3ß ,4ßl-7-[~3-l~2-(butylsulfonyl)-éthyl~[-7-oxabicyclo [2 ,2 ,l]hept-2-yll-5-hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 63* 48* 77 et 80, mais en substituant le butyl-mercaptan au 25 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 108
Acide flß,2g(5Z),33,431-7-Γ3-Γ2-(phénylsulfinyl)-éthyl] -7-oxabicyclo [~2 3 2,1 ~]hept-2-yl] -5-hepténoïqué
En suivant le procédé des exemples 63* 48* " 30 77 et 81, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique,
/L
y' 68
Exemple 114 * Acide (lB,2g,3a,4ß)-7-[3-[2-(cyclohexvlsulfonyl')- éthyl~]-7-oxabicyclo[2 ,2 ,llhept-2-yl]-,Î)>-heptanoxqüe
En suivant le procédé des exemples 63, 48, 5 77 et 80, mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au 1—hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 115
Acide f~lß,2g(5Z) ,3a%4ßl-7-[3-[4-(pentylsulfonyl)-10 butyll -7~oxabicyclo f2,2 , 1 lhept-2-yl~| -5-hepténoique
En suivant le procédé des exemples 73 * 63* „ 44 * 77 et 80, mais en substituant le pentyl-mercap- tant au 1—hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
15 Exemple 116
Acide f~lß,2g:(5Z) ,3a,4ß1-7-[3--[4-(cyclohexylsulfinyl)-butyll-7~oxabicyclo[2,2 «llhept^-yll-S-hepténoique
En suivant le procédé des exemples 73* 63, 44* 77 et 81, mais en substituant le cyclohexyl-20 mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 117
Acide [lß ,2g(5Z) ,3a ,4ß~l-7-|~3-[4~(phénylsulfinyl)-butyll-7-oxabicyclo [~2 ,2 «llhept^-yll^-hepténoique 25 En suivant le procédé des exemples 73* 63, 44* 77 et 8l, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique._
Exemple 118 * ’ 30 Acide |~lß ,2g (5Z) ,3α ,4Βΐ·-7-·[ 3-r4-(benzylsulfonyl)- butyll -7-oxabicyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5"hepténoi‘que
En suivant le procédé des exemples 73* 63, 44* 77 et 80, mais en substituant le benzyl-mercap-tan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous 35 rubrique.
A
69
Exemple 119 *·. Acide |~16,2g(5Z) ,33,4ßl-7-|~3-Γ4-(cy dopent ylsulfi- nypbutyll -7-oxabicyclo f 2,2,11 hept-2-yl~l -5-hepté-noïque 5 En suivant le procédé des exemples 73, 63» 48, 77 et 81, mais en substituant le cyclopentyl-mercaptan au 1—pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 120
Acide [lß,2g(5Z) ,3ß.4ß1-7-[3-r4-(benzylsulfinyl)-butyl] -7-oxabicyclo f2,2,1 ] hept-2-yl] -5-hepténoique % En suivant le procédé des exemples 73* 63* 48, 77 et 80, mais en substituant le benzyl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubri-„ *5 que.
Exemple 121
Acide flß,2g(5Z),3ß.4ß1-7-r3-f4-(propylsulfinyl)-butyl]-7~oxabicyclof2,2 »1]hept—2-yl]-5—hepténoïque
En suivant le procédé des exemples 73» 63» 20 48, 77 et 81, mais en substituant le propyl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 122
Acide flß,2g(5Z),33,46l-7-r3-f4-(phénylsulfonyl)-25 butyll -7*joxabi cyclo [2,2,1] hept-2-yl] -5-hepténoîque
En suivant le procédé des exemples 73» 63» 1 48, 78 et 80, mais en substituant le phényl-mercaptan au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
; · 30 Exemple 123
Acide (lß,2g.3g,4ß)~7-.['3-.|'4-.(nonylsulfinyl)butyl1-7-oxabicyclo f 2,2,1Ί hept-2 -yl] -5 -hept anoique
En suivant le procédé des exemples 73» 63» 46, 77 et 8l, mais en substituant le 1-nonane-thiol 35 au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
L
70
Exemple 124
Acide (lB .2g:<3a<4-B)-7»r^~['4-«-(pen-fcylsulfonyl)butyll~ * 7-oxabicyclo[~2 ,2 Îl]hept-2-yl'|~5..heptanoique
En suivant le procédé des exemples 73* 63* 5 46, 77 et 80, mais en substituant le 1-pentane-thiol au 1—hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 125
Acide (lß ,2g ,3a «4B)-7-[3-[4-(phénylsulfinyl)butyl1-10 7-oxabicyclo Γ2,2,1]hept-2-yll-5-hepténoîque
En suivant le procédé des exemples 77j 63* 46, 77 et 8l, mais en substituant le phényl-mercaptan . au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique*
Exemple 126 15 Acide (1β ,2α ,3« ,4ß)-7-r3-r4-(cycloh.exylsulfonyl)- ^ b utyl]-7-oxabicyclo [~2,2, 1 ~] hept-2-yl~] -5-heptano£que
En suivant le procédé des exemples 73» 63* 46 j 77 et 80, mais en substituant le cyclohexyl-mercaptan au 1 -hexane-thiol, on obtient le composé 20 sous rubrique.
Exemple 127
Acide [lß.2g(5Z),3α«4ß]-7-[3~[Γ(cyclohexylméthyl)- thio]méthyl]-7-oxabicyclof2 ,2,11hept-2-yl]-5-hepté-noique.
25 A. Acide [Ίβ,2α(5Ζ),3α ,4Βΐ-7-Γ3-ΓΓ(cyclo- hexylméthyl)thio1méthyll-7-oxabicyclof2 ,2 ,l~lhept—2— yll-5-hepténoi‘que, ester méthyligue.
A une solution de 88 mg (θ,7β mmole) de t-butoxyde de potassium dans 5 ml de tétrahydro-“· 30 furanne sec, sous une atmosphère d*argon, on a ajouté 277 mg (2,13 mmoles) de cyclohexylméthane-thiol (pré-· paré à partir de cyclohexyl-méthanol par le procédé de Volante î Tetrahedron Letters 1981, 22, 3119)· A ce mélange, on a ajouté une solution de 300 mg 35 (0,71 mmole) de l*ester méthylique d*acide [1β,2α(5Ζ),“ 71 3α, 4β] -7-[ 3- (p-toluène-sulfonyloxyméthyl) -7-oxa-bicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténofque, préparé comme décrit à Itexemple 44B, dans 5*5 ml de tétra-; hydrofuranne sec. On a chauffé le mélange réaction- 5 nel à reflux pendant 7 heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 250 ml d'éther et on l'a versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHCO^·
On a extrait la couche aqueuse avec de 1*éther (2 x 100 ml). On a lavé les extraits combinés 10 d'éther (450 ml) avec une solution aqueuse d'hydro-xyde de sodium 0,5N (2 x 100 ml) et de la saumure (100 ml). On a séché les extraits d*éther sur du MgSO^ anhydre et on les a concentrés sous vide pour obtenir un produit huileux. On a effectué la puri— 15 fication par chromatographie sur 20,2 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 3s1 d'hexane et d1éther comme éluant pour obtenir 253 mg de 1*ester mêthylique de la rubrique A sous forme d'une huile (94$). Chromatographie sur couche mince ï gel de 20 silice, éther de pêtrole/éther (3:2), = 0,70, iode.
B. Acide [lß ,2q(5Z) ,3a«4Bl-7-[3-[ f (cyclo-hexylméthyl)thiol méthyll -7"Qxabi,cyclo f 2 ,2 a 1 ] hept-2-yll —5-hepténoïque 25 A une solution agitée de 243 mg (0,64 mmole) de 1*ester mêthylique de la partie A dans 31,4 ml de tétrahydrofuranne et 4*80 ml de 1^0, sous une atmosphère d* argon, on a ajouté 6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN, On a 30 purgé vigoureusement ce mélange avec de l'argon pendant 25 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures. On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 5 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et on l'a versé dans 40 ml d'une 35 solution saturée de NaCl. On a saturé la solution
L
72 obtenue avec du NaCl solide et on l*a extraite avec EfcOAc (4 x 50 ml). On a séché les extraits combinés d* EtOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 253 mg d*acide brut, 5 On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 20,6 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 2:3 d*éther de pétrole et d*éther comme éluant pour obtenir le produit sous rubrique à 1* état pur (II7 mg, 50$) conjointement avec 108 mg (46$) de 10 fractions mixtes dont le produit sous rubrique était f le composant principal. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, éther de pétrole/éther (2:3),
Rp = 0,32, iode.
Analyse : pour COiH„.0_S
o4 3 15 calculé : C 68,85 3 H 9,29 ; S 8,74 trouvé : C 68,90 ; H 9,43 3 S 8,66.
Spectre de résonance magnétique nucléaire °C (CDC13, 15 MHz) tau : 178,7, 32,9, 24,6, 26,1, 129,7, 129,9, 29,5, 47,1, 80,4, 26,7, 26,3, 80,7, 20 47,6, 33,4, 40,4, 38,0, 32,9, 29,5, 26,1, 29,5, 32,9.
Exemple 128
Acide [1β.,2α(5Ζ) «3«.4β]-7-[3-[ (2-phényléthvl)thio]- méthyl:[-7-oxabicyclo[2 ,2 , l]hept-2-yl~j -S-hepténolque. A. Acide ΓΐΒ,2α(5Ζ),3a.4Bl-7-[3-fΓ(2-25 phényléthyl)thio 1 méthyll -7~oxabicyclo |~2,2,11 hept-2- yll-5-hepténoique, ester méthyligue.
A une solution de 55,7 mg (0,50 mmole) de t-butoxyde de potassium dans 5 ml de tétrahydrofuran-ne sec, sous une atmosphère d*argon, on a ajouté s 30 I85 mg (l,35 mmole) de phényléthane-thiol, A ce mélange, on a ajouté une solution de 189 mg (0,45 mmole) de llester méthylique d*acide [1β,2α(5Ζ), 3α,4β]-7-[3-(p-toluène-sulfonyloxyméthyl)-7-oxabi-cyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, préparé comme 35 décrit à 1*exemple 44B,dans 6 ml de tétrahydro—
U
73 furanne sec* On a chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures, 30 minutes# On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec l60 ml d’éther et on l’a versé dans 60 ml d’une solution saturée 5 de NaHCOg# On a extrait la couche aqueuse avec de 1*éther (2 x 60 ml). On a lavé les extraits combinés d* éther (280 ml) avec une solution aqueuse d’hydroxy-de de sodium 0,5N (2 x 60 ml) et de la saumure (75 ml)· On a séché les extraits d* éther sur du MgSO^ et on 10 les a concentrés sous vide pour obtenir un produit huileux# On a effectué la purification par chromatographie sur 21,6 g de gel de silice 60 en utilisant , un mélange 5ïl d1 éther de pétrole et d*éther comme I éluant pour obtenir 157 mg du composé de la rubrique 15 A sous forme d’une huile (90%). Chromatographie sur couche mince : gel de silice, éther de pétrole/éther (2:1), Rp = 0,60, iode# B. Acide Γΐβ,2α(5Ζ),3«,4β1-7-Γ3-ΓΓ(2-phényléthyl)thiolméthyll -7-oxabicyclof2 ,2 »llhept-20 2-yll -5-hepténol'que# A une solution agitée de 150 mg (0,39 nrniole) de 1* ester méthylique de la partie A dans 19 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé et 2,91 ml de H^O, sous une atmosphère d*argon, on 25 a ajouté 3*64 ml d’une solution aqueuse d1 hydroxyde de lithium IN# On a purgé vigoureusement ce mélange avec de l’argon pendant 25 minutes et on l’a agité à la température ambiante pendant 6 heures# On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 5 par «= 30 addition d’une solution aqueuse de HCl IN et on l’a versé dans 40 ml d’une solution saturée de NaCl#
On a saturé la solution obtenue avec'du NaCl solide et on l’a extraite avec EtOAc (4 x 60 ml). On a séché les extraits combinés d’EfcOAc (MgSO^), on les 35 a filtrés et on les a concentrés sous vide pour
U
74 obtenir 147 mg d’acide brut. On a effectué la purification par chromatographie éclair sur 20 g de gel de silice 60 en utilisant 2% de CHjOH dans CH2CI2 comme éluant pour obtenir le produit sous 5 rubrique (122 mg, 84#) sous forme d’une huile.
Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 6% CH30H dans CH2C12, Rf = 0,32, iode.
Analyse : pour C22H30°3S
calculé : C 70,55 3 H 8,07 5 S 8,56 10 trouvé : C 70,54 5 H 8,08 ; S 8,48.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, 15 MHz) tau : 179,0, 33,4, 24,5, 26,2, 129,9, 129,7, 26,7, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,3, 34,1, 36,4, 140,5, 128,4, 126,3, 128,4, 128,4-15 Exemple 129
Acide [lß,2q(5Z) , 3<X ,4ß~l-7-[3-[ Γ (3-phénylpropyl)thio~l-méthyll-7-oxabicyclo[2.2,11hept-2-yll-5-hepténoïaue.
A. Acide ΓΐΒ»2α(5Ζ) ,3a ,4β~1-7-Γ3"Γ r(3-phé-nylpropyl)thiolméthyll-•7-oxabicyclo f2,2,11 hept-2~ 20 yll-5-hepténoïque, ester méthylique.
A une solution de 88 mg (0,78 mmole) de t-butoxyde de potassium dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, sous une atmosphère d’argon, on a ajouté 324 mg (2,13 mmoles) de 3-phénylpropyl-mercaptan. A ce 25 mélange, on a ajouté une solution de 300 mg (0,71 mmole) de l’ester méthylique d’acide [lß,2a(5Z), 3oc,4ß]-7-[3- (p-toluène-sulfonyloxyméthyl) -7-oxa-bicyclo[2,2,l]hept-2-yl]~5-hepténoïque dans 7 ml de tétrahydrofuranne sec. On a chauffé le mélange réac-30 tionnel à reflux pendant 6 heures, 30 minutes# On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 250 ml d’éther et on l’a versé dans 100 ml d’une solution saturée de NaHC03# On a extrait la couche aqueuse avec de l’éther (2 x 100 ml). On a lavé les extraits 35 combinés d’éther (450 ml) avec une solution aqueuse L ' 75 d'hydroxyde de sodium 0,5N (2 x 100 ml) et de la saumure (100 ml)· On a séché les extraits d'éther sur du MgSO^ et on les a concentrés sous vide pour obtenir un produit huileux· On a effectué la puri-5 fication par chromatographie sur 25 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 3*1 d'hexane et d'éther comme éluant pour obtenir 280 mg du composé de la rubrique A sous forme d'une huile (98$)· Chromatographie sur couche mince î gel de silice, 10 éther de pétrole/éther (2:1), = 0,60, iode* B. Acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β1-7-Γ3--ΓΓ(3- phénylpropyl)thiol méthyll-7-oxabi cyclo f2 ,2,1 ]hept-2-yl~| -5-hepténoique· A une solution agitée de 280 mg (0,70 15 mmole) de l'ester méthylique de la partie A dans * 34j4 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé et 5,30 ml de H20, sous une atmosphère d'argon, on a ajouté 6,60 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN· On a purgé ce mélange avec de l'ar— 20 gon pendant une heure et on l'a agité à la température ambiante pendant 3 heures· On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 5 Par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et on l'a versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaCl. On a saturé 25 la solution obtenue avec du NaCl solide et on l'a extraite avec EtOAc (4 x 60 ml)· On a séché les extraits combinés d*EtOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 280 mg d'acide brut· On a effectué la purification par _· 30 chromatographie éclair sur 29 g de gel de silice 60 en utilisant 2% de CH^OH dans CH2C12 comme éluant pour obtenir le produit sous rubrique (205 mg, 76$)· Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 6% CH30H/CH2C12, Rf = 0,34, iode·
L
35 76
Analyse : pour C^H^OgS
* calculé : C 71,09 3 H 8,30 ; S 8,25 trouvé : C 70,81 ; H 8,36 ; S 8,14.
' Spectre de résonance magnétique nucléaire 5 (CDC13, 15 MHz) tau ï 179,0, 33,4, 24,7, 26,7, 129,7, 129,8, 29,5, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,1, 31,9, 26,2, 34,7, 141,4, 128,4, 128,4, 125,8, 128,4, 128,4.
Exemple 130 10 Acide f lß,2g(ζζ) ,36 -46]-7-[3-Γ Γ(cyclohexylméthyl)-thiol —méthyll -7-oxabicyclo [2,2,1] hept—2-yl] -5— i hepténoique.
En suivant le procédé des exemples 48 et 49, mais en substituant le cyclohexylméthane—thiol 15 au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
' Exemple 131
Acide flß ,2a;(5Z) ,3ß «46Ί-7-Γ3-ΓΓ (3-cyclohexylpropyl)-thiolméthyl]-7-oxabicyclof2 ,2,1 ~]hept-2-yl]-5-hepté-20 noique
En suivant le procédé des exemples 48 et 49, mais en substituant le 3-cyclohexylpropane-thiol au 1-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
25 Exemple 132
Acide (1β Ι|2κ,3α^4β)-7·-[3"[Γ (2-çyclohexyléthyl)thiol-méthyll-7-oxabicyclo f2,2,1]hept-2—yll—5—heptanoique En suivant le procédé des exemples 46 et 47, mais en substituant le 2-cyclohexyléthane-thiol 30 au 1—hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
fs 77
Exemple 133 ^ Acide Γ16,2g(5Z),36.4Β1-7-Γ3-ΓΓ(2-phényléthyl)thio]- méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5—hepténoique T En suivant le procédé des exemples 48 et 5 49f mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1—pentane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 134
Acide flß,2a(5Z) ,3ß«48Ί-7-Γ3-Γ Γ(3-phénylpropyl)thio]-méthyl]—7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]—5—hepténoïque En suivant le procédé des exemples 48 et « 49» mais en substituant le 3-phénylpropane-thiol au 1—pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
-, Exemple 135 ^ *5 Acide (lß ,2g ,3<% «4β)-7-[3-* [ Γ (2-phényléthyl)thio]- méthyl]-7-oxabicyclor2,2, l]hept—2—yl]-5—heptanoïque En suivant le procédé des exemples 46 et 47? mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique, 20 Exemple 136
Acide (lß ,2α,3««4β)-7-[3-[ Γ (3-phénylpropyl)thio1-méthyl]-7-oxabicyclo [~ 2 SZ,1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le procédé des exemples 46 et 48, mais en substituant le 3-phénylpropane-thiol au 25 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 137
Acide |"lßa2g(5Z) , 3α «4ß]-7~[3-[ (cyclohexylméthyl)-sulfinyllméthyl]-7-oxabicyclof2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère se déplaçant lentement) 30 En suivant le procédé des exemples 44, 77 et 81, mais en substituant le cyclohexylméthane-thiol au 1—hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
A
/ 78
Exemple 138
Acide Γ1 ß ,2g (5Z) , 36 »4ß 1 -7-Γ3-Γ Γ (cyclohexylméthyl)-suif inyll méthyll -7-oxabicyclo f~2.2.11 hept-2-yll -5-hepténoique (isomère se déplaçant rapidement), 5 En suivant le procédé des exemples 4-8, 77 et 81, mais en substituant le cyclohexylméthane-thiol au 1—pentane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 139 10 Acide ri6,2a(5Z)s36,48l-7-r3-rr(2-phényléthyl).- sulfinyll méthyll -7-oxabicyclo [2 ,2,1] hept-2-yll -5-hepténol'que (isomère se déplaçant rapidement), ] v
En suivant le procédé des exemples 44, 77 et 81, mais en substituant le 2-phényléthane-thiol | v | 15 au l-pentane-thiol, on obtient le composé sous i rubrique.
Exemple 140
Acide Γ 1β,2α(5Ζ) ,3α»4β1-7-Γ3-|~ Γ (3-phénylpropyl)-sulf inyll méthyl] -7-oxabicyclo [~2 , 2 a 11 hept-2-yll -5— 20 hepténoique (isomère se déplaçant lentement).
En suivant le procédé des exemples 48, 77 et 82 3 mais en substituant le 3-phénylpropane-thiol au l-pentane-thiol, on obtient le composé sous rubrique, 25 Exemple 141
Acide (Iß52g;a3u»4ß)~7~[3-[r (2-phényléthyl) suif inyll -méthyll -7-oxabicyclo [~2 ,2 ,llhept—2-yll-5-heptanoïque (isomère se déplaçant rapidement).
En suivant le procédé des exemples 46, 77 ;T . 30 et 81, mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1—hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique, A, 79
Exemple 142
Acide r 16 (5Z) < 4-ß 1—7— Γ3-[ [ (cyclohexylméthyl)- sulfonyl1méthvll-7-oxabicyclo|~2 .Z.llhept-Z-yll-S-hepténoique .
5 En suivant le procédé des exemples 44» 77 et 80, mais en substituant le cyclohexylméthane— thiol au 1— hexane—thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 142 10 Acide [IB ,2g(5Z) ,3a.48l-7-[3-[[(2-phényléthyl)sul- fonyl]méthyl1-7-oxabicyclof2 ,2, l]hept-2-yl]-5-hepté-noi'que.
En suivant le procédé des exemples 44» 77 et 80, mais en substituant le 2-phényléthane-thiol t 15 au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique .
Exemple 144
Acide Γΐβ»2α(5Ζ),3«»4β1~7-Γ3“ΓΓ(3-phénylpropyl)-sulfonyl1méthyll-7-oxabicyclor2,2, l~jhept-2-yl~l-5- 20 hepténoique.
En suivant le procédé des exemples 44» 77 et 80, mais en substituant le 3-phénylpropane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
25 Exemple 145
Acide [1β ,2g(5Z) §3α,46ΐ-7-[3-[·2-[ (cyclohexylméthyl)- . thioléthyl]-7‘-oxabicyclo['2 ,2, l~|hept-2-yl~|-5-hepté-nolque.
En suivant le procédé des exemples 63 et v 30 64» mais en substituant le cyclohexylméthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
A
80
Exemple 146
Acide [18 ,2g(5Z),3a ,4ß]-7-[3-[2-[ (cyclohexylméthyl)-sulfinyl]éthyll-7-oxabicyclo|~2,2, l~lhept-2-yl~l-5-c hepténoique.
5 En suivant le procédé des exemples 63* 44* 77 et 8l, mais en substituant le cyclohexylméthane— thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous .rubrique.
Exemple 14-7 10 Acide [1β,2α(5Ζ),3α<4Bl~7-f8-[2-r(cyclohexylméthyl)- sulfonyl1éthyl~l-7-oxabicyclo[2 ,2, llhept-2-yl]-5- hept énoi'que.
a*.
En suivant le procédé des exemples 63* 44* 77 et 80, mais en substituant le cyclohexylméthane-15 thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 148
Acide (~ 1B .20:(52) ,3a ,4ß1-7-[3-[2-[ (2-phényléthyl)-thio1éthyll-7-oxabicyclo['2 ,2 ,llhept-2-yl1-5-hepté-20 noïque.
En suivant le procédé des exemples 63 et 44* mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 149 25 Acide [1β,2α(5Ζ),36,4p]-7-[3-[2-[(2-phényléthyl)- sulfinyl]éthyl]-7“Oxabicyclo[2,2,1 ]hept-2-yl~j-5-hepténoïque.
En suivant le procédé des exemples 63* 44* 77 et 81, mais en substituant le 2-phényléthane-v, 30 thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
l· ’ 8ι
Exemple 150
Acide [lß ,2g(5Z) , 3« «4Bl-7-f2-[ (3-phénylpropyl)-thioléthyl~l-7-oxabicyclo[2 ,2, l~lhept-2-yll-5-hepté- c. noi’que.
5 En suivant le procédé des exemples 63 et 44a mais en substituant le 3-phénylpropane~thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique·
Exemple 151
Acide [lß32g(5Z)a3tta43l-7~f3~Γ2-[(3-pbénylpropyl)-10 sulfinyl1éthyll-7-oxabicyclo[~2 ,2 , llhept-2-yl"|-5-hepténoïque.
En suivant le procédé des exemples 63a 44a 77 et 81, mais en substituant le 3-phénylpropane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous 15 rubrique.
Exemple 152
Acide [lB.2g(5Z) ,3a,4Bl-7-[3-[2-[(2-phényléthvl)-sulfonyl]éthyl]-7-oxabicyclo['2,2, l1hept-2-yl~]-5-hepténoïque.
20 En suivant le procédé des exemples 63a 44a 77 et 80, mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 153 25 Acide f 1β,2α(5Ζ) ,3α,4ß~l-7-f3~-Γ2-|~(3-phénylpropyl)- sulf onyll éthyll -7-oxabicyclo [~2 ,2,1 ]hept-2-yl] -5-hepténoïque.
En suivant le procédé des exemples 63, 44a 77 et 80, mais en substituant le 3-phénylpropane-w - 30 thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
82
Exemple 154
Acide [18 <2g(5Z) ,3<% »4ß]-7-[3-[4-[ (cyclohexylméthyl)-thio]butyl~|--7~oxabicycloC2 ,2 ,l]hept-2-yl~l-5-hepté-noi'que.
5 En suivant le procédé des exemples 73# 63 et 44# mais en substituant le cyclohexylméthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 155 10 Acide [1(3 ,2g (5Z) ,3a: .48]-7-[3-[4-[ (cyclohexylméthyl)-sulfinyl'|butyll-7-oxabicyclo|~2 ,2, l"lhept-2-yl1-5-hepténoïque.
En suivant le procédé des exemples 73# 63# 44# 77 et 81# mais en substituant le cyclohexylmétha- 15 ne-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé.
v sous rubrique.
Exemple 156
Acide |~1β,2α(5Ζ) ,3α,4ßl-7-[3-[4-[ (cyclohexylméthyl)-sulfonyl1butyl1-7-oxabicyclo[2 ,2, l~lhept-2-yl~]-5-.
20 hepténoi'que.
En suivant le procédé des exemples 73# 63# 44# 77 80, mais en substituant le cyclohexyl- méthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
25 - Exemple 157
Acide Γΐβ,2α(5Ζ) ,3α,4ß1-7“[3-[4-[(2-phényléthyl)-thio1butyl1-7~oxat>icycl°r^ »2 # l]hept-2-yl~|-5-hepté-noi’que.
En suivant le procédé des exemples 73# 63 30 et 44# mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1-hexane-thiol# on obtient le composé sous rubrique.
83
Exemple 158
Acide [lB,2g(5Z) ,3a*4B]-7-r3--[4--[(2-phényléthyl)-sulfinyl]butyl]-7--oxabicyclor2 ,2 ,l]hept-2~yn-5-Γ hepténoi’que.
5 En suivant le procédé des exemples 73* 63, 44* 77 et 8l, mais en substituant le 2-phényléthane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple 159 10 Acide riB,2tt(5Z),3g,4Bl-7-r3-[4-[(2-phényléthyl)- sulfonyllbutyll-7--oxabicyclo[2 ,2 ,llhept-2-yll-5-hepténoi'que.
En suivant le procédé des exemples 73* 63* - 44j 77 et 80, mais en substituant le 2-phényléthane- 15 thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.
Exemple l60
Acide [~lß ,2q(5Z) ,3cc ,4Bl-7-[3-[2-(heptylthio)éthyl~l-7-oxabicyclo[2 ,2 ,l1hept-2-yll-5-hepténoi,que et son 20 ester méthyligue.
En faisant réagir 1*ester méthylique de 1* acide [1β, 2a(5 Z),3α,4ß]-7-[3-(2-hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque (voir exemple 20B) avec du chlorure de tosyle comme décrit - 25 à l'exemple 44B et avec de 1'heptane-thiol conformément au procédé de l'exemple 440* on obtient le produit sous rubrique sous forme de l'ester méthylique et sous forme d'une huile incolore ; chromatographie sur couche mince (gel de silice, hexane/ 30 éther (2:1)), Rf = 0,45. L'hydrolyse effectuée conformément au procédé de l'exemple 45 donne l'acide libre sous forme d'une huile 5 chromatographie sur couche mince (gel de silice, 3% CH^OH/CEL^C^) *
Rf = 0,23.
A
84
Analyse : pour C22H38°3S
calculé : C 69,06 ; H 10,01 ; S 8,38 trouvé : C 68,80 j H 9j99 î S 8,24. Spectre de résonance magnétique nucléaire C 5 (CDC13, 15 MHz)tau : 178,8, 33,4, 22,5, 24,5, 129,5, 130,1, 26,6, 46,1, 80,1, 29,7, 29,7, 80,1, 47,3, 32,3, 31,7, 31,7, 29,5, 28,8, 32,3, 28,8, .
26,6, 13,9.
Exemple l6l 10 Acide [lß,2g(5Z),3a(E),4ß1-7-[3-[[(3"Phenyl-2- propényl)thio~|méthylloxabicyclo[2 ,2, llhept-2-yl]- 5-hepténoique et son ester méthylique.
VT
En suivant le procédé de 1*exemple 44 et en substituant le 3-phényl--2-propényl-thiol au 1-15 hexane-thiol utilisé à l'exemple 44(C), on obtient ^ l'ester méthylique sous rubrique ; chromatographie sur couche mince (gel de silice, hexane/éther (2:1)), \
Rf = 0,35, tandis que, en poursuivant par le procédé d'hydrolyse décrit à l'exemple 45, on obtient l'acide 20 libre sous rubrique j chromatographie sur couche
mince (gel de silice, 3% CH3OH/CH2Cl2), Rf = 0,25. Analyse : pour C^H^O S
calculé : C 71,46 j H.7,82 ; S 8,30 trouvé : C 71,31 i H 7,87 3 S 8,26.
25 . A\
Claims (28)
1. Composé répondant à la formule structurale : ' CH2-A-(CH2)m-C02R cet (CH2 )n-B-Rl 10. compris tous ses stéréoisomères, formule dans laquelle A représente -CH=CH- ou -(CH^)^- 5 B représente un atome d'oxygène (-0-) ou un groupe -S- r où. n' est un nombre compris entre 0 et 2 ; 15. est un nombre compris entre 1 et 8 ; n est un nombre compris entre 1 et 4 J R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un métal alcalin ou un groupe tris(hydroxy— méthyl)aminométhane et R* représente un groupe alkyle, 20 un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aralcényle, un groupe aralcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkylalkyle, un groupe cycloalkylalcényle ou un groupe cycloalkylalcynyle.
2. Composé suivant la revendication 1 dans lequel B représente -0-.
3· Composé suivant la revendication 1 dans lequel B représente -S-.
4· Composé suivant l'une quelconque des I _ 30 revendications 1 à 3) dans lequel A représente ! -CH=CH-,
5· Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 39 dans lequel R représente H.
6. Composé suivant l'une quelconque des 35 revendications 1 à 3, dans lequel n est égal à 1. h
7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel n est égal à 2. & j
8, Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à dans lequel n est égal à 3 5 ou 4·
9· Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3» dans lequel A représente -CH=CH-, m est un nombre compris entre 2 et 4j n est égal à 1 ou 2, R représente H et R* représente 10 un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle.
10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3j dans lequel A représente w -CH=CH-, m est égal à 3} n est égal à 1, R représente r H, CH^ ou C^H^ et R1 représente un groupe alkyle 15 inférieur.
^ . 11. Composé suivant la revendication 1, * à savoir l'acide [1β,2α(5Ζ) ,3oci4ß]“7“[3-[(hexyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque ou son ester hexylique.
12. Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [Ιβ,2α(5Z) 33α: fl4ß]-7-[3-[2-(pentyl-oxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque.
13· Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[(3-pbényl-2 5 propoxy)méthyl] -7-oxabicyclo [2,2,1 ]hept-2-yl] -5— hepténoïque.
14· Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[(octyloxy)-méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque. 30
15· Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(cyclohexyl- méthoxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-„ hepténoïque.
16, Composé suivant la revendication 1, 35 dans lequel A représente -CH=CH-, m est égal à 35 U n est égal à 1, n* est égal à 1 et représente un groupe alkyle inférieur.
17» Composé suivant la revendication 1, % dans lequel A représente -CH=CH-, m est égal à 3, 5. est égal à 1, n* est égal à 2 et R* représente un groupe alkyle inférieur.
18. Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [1β,2α(5Ζ),3α>4ß]-7-[3-[(hexyl-thio)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepté-10 noïque ou son ester méthylique.
19· Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[(hexyl-sulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-Γ hepténoïque ou son ester méthylique.
20. Composé suivant la revendication 1, ^ à savoir l'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[(hexyl- sulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-7“ hepténoïque ou son ester méthylique.
21. Composé suivant la revendication 1, 20. savoir l'acide [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[[(cyclo- hexylméthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique.
22. Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-[[(2-phényl-25 éthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique.
23. Composé suivant la revendication 1, à savoir l'acide [ΐβ,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-[[(3-phénylpropyl)thio]méthyl]-7-oxabi cyclo[2,2,1]hept- ^ 30 2-yl]-5-hepténoïque ou son ester méthylique.
24. Procédé en vue d'inhiber l'agglomé- ^ ration des plaquettes et la bronchoconstrietion, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, au système circulatoire d'un hôte mammifère, une quan-35 tité efficace d'un composé suivant la revendication L 1 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables»
25. Composition en vue d’ inhiber 1'agglo- ν' meration des plaquettes et la bronchoconstriction, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité 5 efficace d’un composé suivant la revendication 1 ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu’un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel,
26, Procédé en vue d’inhiber l’agglomé— 10 ration des plaquettes, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à un hôte mammifère, une quantité efficace d*un composé suivant la revendication . 1 ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
- 27« Procédé en .vue d'inhiber la broncho- *v 15 constriction associée à l'asthme, caractérisé en ce ^ qu'il consiste à administrer, à un hôte mammifère, une quantité efficace d’un composé suivant la revendication 1 ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables· 20
28, Procédé en vue d'inhiber l'agglomé ration des plaquettes et la bronchoconstriction en inhibant la production de thromboxane A2 en bloquant l'action de la synthétase de thromboxane, caractérisé * en ce qu’il consiste à administrer, à un hôte mammi-25 fère, une quantité efficace d’un composé suivant la revendication 1 ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, . UAXMq !
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