FR2587343A1 - Analogues de 7-oxabicycloheptane oxa prostaglandines a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE DEVELOPPEE: (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE: A EST -CHCH- OU -(CH)-; M EST UN NOMBRE DE 1 A 8; N EST UN NOMBRE DE 1 A 4; R EST OH, C-CHOH,OCR (OU R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARYLALKYLE OU ALKYLAMINE INFERIEUR), C-ALKYLE OU -C-O-C-O-C-R (OU R ET R PEUVENT ETRE IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE, ARYLE OU ARYLALKYLE ET R EST UN RADICAL ALKYLE, O-ALKYLE OU ARYLE); R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARALKYLE, CYCLOALKYLE OU CYCLOALKYL-ALKYLE; ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, MAIS LORSQUE R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, N EST EGAL A 1. CES COMPOSES SONT DES AGENTS CARDIO-VASCULAIRES UTILISABLES, PAR EXEMPLE, DANS LE TRAITEMENT DES THROMBOSES.

Description

Analogues de 7-oxabicycloheptane oxa prostaglandines à action

thérapeutique La présente invention concerne des analogues de 7oxabicycloheptane oxa prostaglandines qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée I , CH2-A- ( C2)m-R ( I)n-O-R

R

et comprennent tous les stéréo-isomères, et dans cette formule A est CH=CH ou (CH2)2; m est un nombre de 1 à

O O

20. 3 3

8; R est -OH, -C-CH20H, -OCR (ou R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle ou aminoalkyle),

O O R4 O

il 1.' le 6 4 5 C-alkyle, ou -CO-C-O-C-R6(o R et R peuvent être R5 identiques ou différents et peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou arylalkyle et R6 est un radical alkyle, O- alkyle ou aryle); n est un nombre de 1 à 4; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, mais lorsque R2 est un radical alkyle inférieur, n est égal à 1. Ainsi, les composés de formule I de l'invention englobent cinq types fondamentaux de composés qui ont les formules développées suivantes:

25873-43

(CH2)m-OH II (CH)n-O-R1 1 2 R 2 -A- ( CH2) m-CCH2OH (CE)n-O-R1 III Iv ( CH)n-O-R1 12n R O il CH2-A- ( CH2)m-Calkyle

(RCH) -O-R1

n R O V o R4 O CH 2-A- (CH2)mCO-COCR

VI VI

(CH)n-O-R k2 n Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, tel qu'il est utilisé ici, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle,

isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4-4-diméthyl-

pentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogéné, tel que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant alkylthio, un substituant alkylamine (par exemple R3NH- ou (R) 2N- o R est un radical alkyle inférieur), un substituant haloaryle,

un substituant cycloalkyle (c'est-à-dire un radical cyclo-

alkylalkyle) ou un substituant alkylcycloalkyle.

Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de

carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclo-

butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-

octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux pouvant être substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy

inférieur.

Le terme "aryle" ou "Ar", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, tel qu'il

est utilise ici, désigne des radicaux aromatiques mono-

cycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore,

brome ou fluor) ou un radical alcoxy inférieur.

Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre radical, tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Les termes "CH2)m" et "(CH)ni comprennent des Les termes "(H2 n radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)m" et de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH)n" et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples des groupements (CH2)m et des groupements (CH)n (dans les cas appropriés) comprennent CH2, -CH-, -CH-, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4,

3 25

CH3 C2H5

CE CEI CE

3 1 3 1 3

-H- CH>, CCH2-CHCH27, ( CH2) (CH2)6' (C2)7CH2-

CH3 CH3

CH3 13 1H3

-(CH2)2-' C -CH2 -CHC-CH2( CH2) 2-i

CH3 63 C3 CH3

-CH 2-CH-CH-CH2-C, -CH2-CH2-H 2C-, etc. &3]H3 CH3 tH3 Le terme "aminoalkyle" désigne un radical alkyle, un groupement (CH2)m ou un radical arylalkyle en tant que O

groupement de liaison entre NH2 et -C-.

On préfère les composés de formule I dans laquelle A est (CH2)2 ou CH=CH, (CH2)m est (CH2)2_5,

CH 2 CH CH 2H 27

CH3,3,C3 C3

CH --C C CH- CH2,CH -CH, ou CH2CH--C-, R est un

CH3 CH3

2587343.

atome d'hydrogène, n est égal à 1, 2 ou 3, Ri est un radical pentyle, hexyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, phényle, benzyle, 2-phényléthyle ou 3-phénylpropyle et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés de la façon schématisée ci-dessous.

A. Lorsque n = 1, m est I et R est OH CHC

VII 12

R

CH OH Ethérifi-

2 ction R X

DH >

IX >

NaCN

DMSO 90-95,

19 heures DiBAL toluene -78 Argon 4 h.eures

CH 2OH

vii CH-O-R1

VI R CH-O-R

TsCl

CH2C12

Pyridine LiCl CH2Ci

CH-O-R

lx 12 R

CH2-CHO

XI a' h> Co -l ua Réaction xI d h'u'logation de Wadsworth-Emmons

(CH3O) 2P (O)CH2COOCH3

NaH, THF, argon 0 -> RT, 2 heures XII

- CH2-CH=CH-COOCH3

CH-O-R1

R CHil2- (CH2) 2-COOCH3 XIII Reduction LAH THF, argon 0 . >T.A, 3.5 heures v CH -A-CH OH

IA CH-O-R

R Réduction Pd/C

H2' CH3OH

XII ou XIII -J rv U{% n Co lAà wb B. Lorsque n = 1, a est > 1, A est CH=CH et R est OH CH2-CH=CH-(CH2)mCO2alkyle Ethérification KOH, xylène R'IX

XIV- CHOH

R -CH=CH-(CH2)m-CO2alkyle Réduction HLA Et20

CH2-CH-CH-(CH2) -OH

Co IB CH2N2 XV -> Et20 o

(CH2) CO2H

XV XVI t.n oe -.m tu C. Lorsque n = 1, m est > 1, A est -(CH2)2- et R est OH O (1) XVI Réduction C 2 (CH2)2 (CH 2)mOH H2/Pd/C H R1

CH30H IC 2

iR2 3 R o.0 ou MFI Ln ul -,4 o ue m4 O! HO- m(HD)- (zHO) HD

TZO-HD,

aIiXE OD-0 ( HD)- ( HD)-zHD VIAX 0N:H 0N HD H o- ( HO) O XII XT euTelAx 'HO0 UOTIVOT9J1?q14 H - l

HO- HZ)

VAX o 0TxTZ O0- (zHO)-E( HD)- HO

AIX (Z}

O/PcV EH uoilonpeu OC -4 o Ei4 UV,' UoTOflpJm o D. Lorsque n = 1, a est I à 8, A est -CIl=CH- et R est C-alkyle CH2-A-(CH2)mCG2alkyle XIV ' l2HOH R Etherification R1X > CH2-CH=CH-(CH2)mCO2alkyle

X I 12 -2 2

R Hydrolyse (LiOH, Hlc) (LiOH, HC1) CH2-CH=CH-(CH2) m-CO2H F FH O CH2CH=CH- (CH2>) m--CHN2 Activation du carbonyle 1) Chlorure d'oxalyle '

2) CH2N2

XV XVII Solvolyse Et20, HCl 0oo r%) Un ai -L- tià O CH2-CH=CH-(CH2)mc[CH2Ci

CH-O-R1

XVIIA 2

R O CH2-CH=CH- (CH2) m-U-alkyle

N CH-O-R1

ID R2

h) tA O tu 4.1- tu Réduction Zn, NaI, C > Ci3COOH -1- NJ l o E. Lorsque n est 1, X est I à 8, A est -(CH2}2- et R est C-alkyle Reduction

XIV' -

H2/Pd/C -CH2- (CH2)2- (CH2)mCO2alkyl Etherification R1X XIVA' CH2- (CH2) 2- (CH2)mCO2alkyle Hydrolyse (LiOH, HC1)

11 AH-0-R

XVIA ' R2

MAI 2(

31n -CH2- (CH2) 2- (CH2)m-CO2H

CH-O-R

XVA' 12

R rsque A est -(CH2)2-) FI w U1 -- W L>1 tl v ( 10 XVA' Activation du carbonylS 1) Chlorure d'oxalyle

2) CH2N2

XVII CH2- CH2) 2- (CH2) mCCH2cIl CH 2- (CH2) 2- (CH2) m-C-CH2cl

XVIIA'

O il CH2- (CH2) 2- (CH2) m-CCHN2

CH-O-R

R Réduction0 Rduction Zn, NaI,

CH3COOH

Solvolyse Et20, HC1 0 OCH-(CH)o2-CH2)-C-akyl CH2- (CH2) 2- (CH2)m-Calkyle Ln CD US tu IE

O R O

Il I l P. Lorsque n = 1, A est CH=CH ou (CH2)2, à est I à 8 et R est -C-OC-O-C-R R5 Estérification R O (C2H5)3N, NaI, DMF

0 R4 0

CH 2-A-(CH2)M 0- d 6 R

IF' CH-O-R'

R XV' ouXVA' XVAI& n- Ln Ln Co -4 W> G. orsque n - 1, A est CH-CH et R est C-CH 2-O G. Lorsque n. 1, A est CH-CH et R est C-CH2-OH Activation du carbonyle xv, 1) Chlorure d'oxalyle

2) CH2N2

2) CH2N2

2-CHUCH- (CH2)mC-CHN2 dOplacement à l'acétate dioxanne, acide acétique Cu(OAc)2, 90-95 XVII O O CH2-CH-CH-(CH2)m8-CH2OAC

CH-O-R

XVIII R12

solvolyse > K2CO3 O CH2-CH=CH- (CH2) m -CH2OH

- CHO-R

IG 12

R Fa 01% ru ul CD o4 Il. Lorsque n = 1, A est Reduction pd/C XVI II l

H2# CH3OH

SolVolyse Cl130O1 cl3 K2Co3 o Ilet Rest 20H (Cil2)2 et R est G-GH20 O

CH 2 (CH2) 2- (CH2 -CH2OAC

XIX

- CH-O-R

1 2 R O CH C- CH 2(CH2)m-CH 2-OH IlH rC Ln 4-' tu j-, -J I. Lorsque nest 1, Rest -O-R I. Lorsque n est I, R est -OC-R CH 2-CHCH- (CH2) m-OH Acylation ou amino-acide protégé

(DCC, ODMAP)

O HO 4 (HO-C-R -Nil-Pro)

IA, IB, IC

aH qJ CH2- (CH2)m-O-_-R

CH2-O-R

IJ I 2

13 12

R tn Up W 4A >I J. LorSju, est 2 à 4 - pour prepdrer les produits de départ; o > lOxyd.it ion dkt Collins ou CHO XX CH2-(CH2)2-(CH2) C02alkyle CHO _ XXA I-' o O Wittig C >

(C6H.) HP:CHOCH

CH2-A- (CH2) m-CO2alkyle HÀ

OCHA -

XXI ou XXIA (C XXII (lorsque A e ou XXIIA (lorsque A e CH2-A- (CH2) mCO2alkyl H2)n-1 O st -CH-CH-) zst -(CH2)2-) XIv XIVA : XlVA xiV' i, XIVA' (répéter n-! fois) W (i-Z (ZHO)- sa V anbsJol) YAIXX no (-HO'H3- 4sa V anbsJol) AIXX O-.- (C HoD) aleOD- (D) -- HD el rxzr s EsH" V-HZ ((HO)-,sa V enbsjol) VIIIXX no (HH- sa V anbsJOl) IIIXX HOZ HD-I-u {ZHDo) uoT:ie -TfTTqq-g eTtTçiTZOD-m (RHD) -V-CHD tlugN yIIxx "lxx r' ré oo LA Cu o 04l On peut préparer les composés de l1invention dans lesquels R est OH, m est 1 et n est 1, c'est-à-dire les composés de formule

O

IA CH2-A-CH2-OH

IA

10.CH-O-R

R

comme schématisé dans la séquence réactionnelle "A".

On utilise comme produit de départ le diol de

formule VII, que l'on prépare en faisant réagir le méso-

anhydride A

O O

O (préparé comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N S 4. 143.054 et 4.220.594) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de diisobutyl-aluminium en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le toluène

ou l'éther.

On éthérifie le diol de formule VII en le faisant réagir avec une base forte telle que l'hydrure de sodium en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, et avec un composé de formule B

B R1X

(dans laquelle X est Br, Cl, OS02CH3 ou

OSO2 CH3)

à des températures de 50 environ à 110 C environ, pour former l'éther de formule VIII. On chlore ensuite l'éther de formule

VIII en le faisant réagir avec du chlorure de para-toluène-

sulfonyle, du chlorure de lithium et une base organique telle que la pyridine, pour former le composé de formule IX. On fait ensuite réagir le composé de formule IX avec du cyanure de sodium, en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, à une température de 90 à 95 C pendant 2 à 24 heures, pour former le cyanure de formule X. On traite ensuite le cyanure de formule X par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DiBAL) à une température réduite d'environ -780 à environ - 20 C sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'argon, pour former l'aldéhyde de formule XI. On fait ensuite subir à l'aldéhyde de formule XI une réaction d'homologation de Wadsworth-Emmone dans laquelle on traite le composé de formule XI-par un composé du phosphore de formule C.

C (CH30)2P(O)CH2COOCH3

en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium et d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne sous une atmosphère inerte, d'argon par exemple, pour former l'ester de formule XII

_ - I CH2-CH=CH-COOCH3

CH-O-R1

R Lorsque dans le produit final A doit être CH=CH, on réduit le composé de formule XII en le traitant par de l'hvdrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, sous une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'argon, pour former le

composé de formule IA dans laquelle A est CH=CH.

On prépare les composés de formule IA dans laquelle A est (CH2)2, m est égal à 1, n est égal à 1 et R est OH, comme indiqué dans la séquence réactionnelle "A", dans laquelle on réduit le composé de formule X en le faisant réagir avec de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou d'un catalyseur similaire pour former le composé de formule XIII, que l'on réduit ensuite en le traitant par de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit ci-dessus pour former le composé de formule IA dans laquelle A est

(CH2)2.

Dans les séquences réactionnelles identifiées par les lettres "B" et "C", lorsque dans la formule I n est égal à 1, m est plus grand que 1, A est CH=CH et R est OH, on utilise comme produit de départ l'ester alkylique inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule XIV (o A est -CH=CH-, séquence réactionnelle "B") ou le composé de formule XIVA (o A est -(CH2)2, séquence réactionneile "C") (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143. 054). Ainsi, lorsque A est -CH=CH, on fait subir au composé de formule XIV une réaction d'éthérification, en le faisant réagir par exemple avec un composé B de formule B R1X (dans laquelle X est Cl, Br, I, OSO2CH3 ou OSO2CE3) en présence d'une base minérale forte telle que la soude ou la potasse, et d'un solvant approprié, pour former l'acide de formule XV que l'on traite par du diazométhane et de l'éther éthylique pour former l'ester de formule XVI. Pour former l'ester de formule XVa (o A est (CH2) 2, séquence réactionnelle "C"), on réduit le composé de formule XIV, par exemple à l'aide d'hydrogène sur un catalyseur à base

de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxy-

méthylé de formule XIVA (o A est (CH2)2) et on fait subir au composé de formule XIVA une réaction d'éthérification comme décrit ci-dessus pour former l'acide de formule XVA (o A est (CH2)2). Ensuite, on traite l'acide de formule XV ou XVA par du diazométhane et de l'éther éthylique pour former l'ester de formule XVI ou XVIA. On peut ensuite réduire l'ester de formule XVI ou XVIA en le faisant réagir avec

de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme décrit ci-

dessus pour former le composé de formule IB ou IC, respectivement. Ou bien, on peut simplement réduire l'ester de formule XVI en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former

le composé de formule IC.

Dans la mise en oeuvre des réactions précédentes, on utilise le composé hydroxyméthylé XIV ou XIVA dans un rapport molaire au composé B, c'est-àdire un rapport XIV ou XIVA:B, situé dans L'intervalle d'environ 0,8:.l à environ 1:5, en utilisant un solvant tel que le xylène, le tétrahydrofuranne (THF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou

le diméthylformamide (DMF).

Lorsque, dans R1X, X est le brome ou le chlore, on utilise une éthérification par transfert de phase, auquel cas on utilise comme solvant le tétrahydrofuranne et on fait appel à un réactif de transfert de phase tel que

Bu4NHSO4 ou (C6H5CH2)(CH3)3NHSO 4.

On peut préparer l'alcool de départ de formule XIV dans laquelle R2 est un radical alkyle inférieur en faisant réagir l'aldéhyde de formule D o CE -CH-2CH- (CH2)mCO2alkyle D CHO préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054, avec un halogénure d'alkyl magnésium E, de formule E R2MgX (dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome) à une température réduite, de moins de 0 C environ, en

présence d'un solvant organique inerte tel que le tétra-

hydrofuranne.

Dans les séquences réactionnelles identifiées par les lettres "D" et "E", lorsque dans la formule I n est égal à 1, on utilise comme produit de départ l'ester alkylique

inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-

dire le composé de formule XIV' (o A est -CH=CH-, séquence réactionnelle "D") ou de formule XIVA' (o A est -(CH2)2, séquence réactionnelle "E") (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143. 054). Ainsi, lorsque A est -CH=CH-, on fait subir au composé de formule XIV' une réaction d'éthérification, par exemple en faisant réagir un composé de formule B R1X (dans laquelle X est Cl, Br, I, OSO2CH3 ou OSO2 @ CH3) en présence d'une base minérale forte telle que la potasse ou la soude, et d'un solvant approprié, pour former l'ester de formule XVI'. Pour former l'ester de formule XVIA' (o A est (CH2)2, séquence réactionnelle "E'9, on réduit le composé de formule XIV', par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé de formule XIVA' (o Aest (CH2)2), et on fait subir au composé de formule XIVA' une réaction d'éthérification comme décrit ci-dessus pour former l'ester de formule XVIA' (o A est (CH2)2). Dans la mise en oeuvre

de la réaction précédente, on utilise le composé hydroxy-

méthylé XIV' ou XIVA' dans un rapport molaire à l'halogénure B, c'est-àdire un rapport XIV ou XIVA':A situé à l'intérieur de l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:5, en utilisant un solvant tel que le xylène, le tétrahydrofuranne (THF),

le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le diméthylformamide (DMF).

Lorsque, dans R1X, X est un atome de brome ou de chlore, on utilise une éthérification par transfert de phase, auquel cas on utilise comme solvant le têtrahydrofuranne et on fait appel à un réactif de transfert de phase tel que

Bu4NHSO4, ou (C6H5CH2)(CH3)3NHSO4.

On hydrolyse l'ester XVI' ou XVIA' en l'acide correspondant XV ou XVA', auquel on fait subir une réaction d'activation du carbonyle en faisant réagir XV' ou XVA' avec du chlorure d'oxalyle et du diazométhane pour former un composé diazo XVII ou XVII', auquel on fait subir une solvolyse en le traitant par de l'éther éthylique et de l'acide chlorhydrique à température réduite pour former une chlorocétone de formule XVIIA ou XVIIA', que l'on réduit à son tour en la faisant réagir avec de l'acide acétique en présence de zinc et d'iodure de sodium pour former les

composés ID ou IE de l'invention.

Dans la séquence réactionnelle "F", on peut préparer les composés de l'invention dans lesquels R est

O R4 O

-C-O-C-O-C-R6 en estérifiant l'acide XV' ou XVA' en le faisant

R

réagir avec un composé de formule F R O F 6 F Cl-C-O-C-R R5 en présence d'une base telle que la triéthylamine, d'iodure de sodium et de diméthylformamide, pour former le composé

IF de l'invention.

Dans la séquence réactionnelle "G", on peut préparer les composés de formule I dans laquelle n est égal O à 1, A est CH=CH et R est C-CH2OH, c'est-à-dire les composés de formule IG, en faisant subir au composé de formule XV' une réaction d'activation du carbonyle en faisant réagir XV' avec du chlorure d'oxalyle et du diazométhane pour former le composé de formule XVII, en traitant le composé de formule XVII par de l'acide acétique et du dioxanne en présence d'acétate de cuivre pour former l'acétate de formule XVIII, auquel on fait ensuite subir une solvolyse en le traitant par du méthanol et du carbonate de potassium pour former

le composé de formule IG.

Comme on le voit dans la séquence réactionnelle "H", on peut préparer les composés de formule I dans laquelle O- n est égal à 1, A est (CH2)2 et R est CCH2OH, c'est-à-dire les composés de formule IH, en réduisant l'acétate de formule XVIII en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium sur charbon pour former l'acétate de formule XIX, auquel on fait ensuite- subir une solvolyse comme décrit cidessus en ce qui concerne le composé

XVIII, pour former le composé de formule IH.

Dans la séquence réactionnelle "I", on peut préparer O les composés dans lesquels n est égal à 1 et R est OCR ou R est un radical alkyle, c'est-àdire les composés de formule IJ, en faisant subir à l'alcool de formule IA, IB ou IC une acylation en faisant réagir ce dernier avec l'anhydride d'acide approprié en présence d'une base organique telle

que la pyridine.

On peut préparer les composés de formule IJ dans laquelle R3 est un radical aminoalkyle, tel que -CH-CH2 NH2 en faisant réagir l'alcool IA, IB ou IC avec un amino acide protégé de formule G O R4 I! I!

G HOC-CH

NH-Pro

dans laquelle R4 est un radical alkyle inférieur ou aryl-

alkyle, et le groupement protecteur (Pro) peut être un radical tbutyloxycarbonyle ou un autre groupement protecteur classique, en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine, pour former le composé protégé de formule H H - i R On élimine ensuite des procédés classiques, par fluoracétique en présence de former le composé de formule AH- groupement protecteur le groupement protecteur par

exemple à l'aide d'acide tri-

chlorure de méthylène, pour IJ' o R4 Il I 2-CH=CH-(CH2 m -CH2OCH NH2 O-R1 IJ, On peut réduire le composé IJ' en le traitant par de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon pour former le composé de formule IJ" il 4

CH2 (2) 2 2)mCH2OC-

NE2

CH-O-R1

À2 On peut préparer les composés de formule iJ dans laquelle R3 est un radical aryle par acylation de l'alcool laquelle R es-t un radical aryle par acylation de l'alcool IJi IA à l'aide du chlorure ou de l'anhydride d'acide approprié,

dans des conditions normales.

Dans la séquence réactionnelle identifiée par la lettre "J", lorsque dans la formule I n est un nombre de 2 à 4, on utilise l'ester alkylique inférieur de départ contenant le groupement hydroxyméthylé, c'est-à-dire le composé de formule XIV, XIVA, XIV' ou XIVA' (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) pour former l'aldéhyde de formule XX (o A est -CH=CH-) ou de formule XXA (o A est -(CH2)2). Ainsi, pour former l'aldéhyde XX dans la formule duquel A est -CH=CH-, on fait subir au composé de formule XIV une oxydation de Collins, par exemple en faisant réagir XIV avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Pour former l'aldéhyde de formule XXA (o A est (CH2)2), on réduit le composé de formule XIV, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé XIVA (o A est (CH2)2), et on fait subir au composé XIVA une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde XXA (o A

est (CH2)2).

On utilise l'aldéhyde XX ou XXA pour préparer l'aldéhyde XXII ou XXIIA (o n est un nombre de 2 à 4) en procédant à une séquence d'homologation, par exemple une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe suivie d'une hydrolyse, (n-l) fois. On passe ainsi de l'aldéhyde XXII ou XXIIA (o n est un nombre de 2 à 4) aux composés de cette invention dans lesquels n est un nombre de 2 à 4, en réduisant l'aldéhyde XXII ou XXIIA à l'aide d'un agent

réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoboro-

hydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol pour former l'ester d'alcool XXIII ou XXIIIA, auquel on fait subir une réaction d'éthérification comme décrit ci-dessus pour former un composé de formule XXIV ou XXIVA. On peut ensuite utiliser l'ester XXIV ou XXIVA pour préparer les composés de l'invention, en utilisant des techniques tellles que celles qui sont décrites ici pour les esters de départ dans lesquels

n est égal à 1.

On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est un radical aryle, tel qu'un radical phényle ou phényle substitué, en faisant réagir l'alcool XIV ou XIVA ou XXIII ou XXIIIA avec de la triphénylphosphine et du di- éthylazodicarboxylate en solution avec un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, et ensuite, sans isoler des produits quelconques, en faisant réagir le mélange réactionnel ci-dessus avec un alcool arylique dans lequel le groupement hydroxy est fixé directement au noyau aromatique, tel que le phénol ou un phénol substitué, sous une atmosphère inerte, telle que l'argon ou l'azote, pour former l'ester de formule (XVzI', CH2-A-(CH2)m-COOalkyle

(XVI'I,

XVIA',

XXIV Ca

XXIVA) (CE) -O-R

R dans laquelle R est un radical phényle ou phényle substitué, que l'on utilise ensuite pour préparer les

composés de l'invention comme décrit ci-dessus.

On peut préparer l'alcool de départ XIV ou XIV'

CH3 CH3

dans laquelle (CH2)m est -CH2-C-CH2- ou 'CH2-CH-CH2- comme CH3 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054, ou bien en faisant subir à l'hémiacétal de formule J

O OH

o 0E une réaction de Wittig en traitant l'hémiacétal J par le

* produit de la réaction d'un bromure de carboxyalkyltriphényl-

phosphonium de formule K Br (C6H5)3P+CH2(CH2)m COOH

CH3 CH3

dans laquelle (CH2)m, est -CH2-C-CH2- ou -CH2-CH-CH2-

CH3 et du t-amylate de potassium, et ensuite avec du diazométhane, pour former l'alcool de formule XIVB O CH2 -CH=CH- CEH2)m'-Co2CH3 CH-OH On peut préparer les intermédiaires dans lesquels alkyle !

(CH2)m est un groupement de formule -(CH2)X-CH-

(dans laquelle x est un nombre de 1 à 7) en faisant simplement réagir un ester de formule XXVII (CH2)x+l-COOalkyle XXVII

(CH) -O-R

12 n R

préparé comme décrit ci-dessus, avec de la lithium diiso-

propylamine, puis en traitant le produit de la réaction avec de l'amide hexaméthylphosphoreux et un halogénure d'alkyle de formule L à température réduite alkyl-Hal K XIVB L dans laquelle Hal est un atome d'iode, de brome ou de chlore pour former l'ester de formule XXVIII O alkyla CH2-A-(CH2) x-CH-COalkyle

XXVIII

l0 0 (CH) n-O-R (dans laquelle-les radicaux alkyle ci-dessus

peuvent être identiques ou différents).

On peut préparer les intermédiaires dans lesquels (CH2)m est un groupement de formule alkyle (CH2)x-C- (dans laquelle x est un nombre de 1 à 7) en alkyle faisant réagir l'ester de formule XXVIII avec de la lithium diisopropylamine, puis en traitant le produit de la réaction par un halogénure d'alkyle L à température réduite, pour former l'ester de formule XXIX o alkyle X CE2-A- (CH2)x-<-COOalkyle XXIX alkyle

(CH) -0-R

12

(dans laquelle les différents radicaux alkyle

peuvent être identiques ou différents).

On peut utiliser les esters de formule XIVB, XXVII, XXVIII et XXiX comme intermédiaires dans la préparation des composés de l'invention, en utilisant les techniques qui sont indiquées ci-dessous en ce qui concerne les comoosés dans lesquels (CH2)m ne comporte pas de substituants alkyle. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il sera évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comporte. pas

d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-

isomères possibles. Toutes les diverses formes stéréo-

isomères entrent dans le champ d'application de l'invention.

Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et

toutes les formes trans ainsi que les couples stéréo-

isomères, peuvent être préparés comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4.143.054. tes exemples de ces stéréo-isomères sont

indiqués ci-dessous.

IQ CH 2-A-(CE2)M-R

Ie H

(I^H)n-O-Rl H)-0-

(cis-exo) 0. H --CH2-A-(CH2)m-R I.(CH) -O-R1

12 n R (cis-endo) Ig

- -CH2-A-(CH2)M-R

R (C) -o-R 2 4 H H (trans) Ih u CH2 2A ( CH2)m-R H

(CH) -O-R

n2 R (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité; on se rendra compte également que le noyau des composés de l'invention pourrait être représenté sous la forme 0o Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, ils inhibent par exemple l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, et ils sont donc utiles dans le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, ou pour inhiber la bronchoconstriction, telle que celle qui est associée à l'asthme. Ce sont aussi des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inhibiteurs sélectifs

de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vaso-

dilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. De plus, les composés de l'invention sont utilisables comme analgésiques, à la manière de l'aspirine et de l'indométhacine, comme indiqué par les seuils de réaction à la pression dans l'oedéme des pattes

arrière [Réf: Winter et al, J. Pharmacol, Exp. Ther.

150:155:. iG5 et comme agents anti-inflammatoires.chez les mammifères, comme indiqué par l'oedème induit par la carraghénine chez le rat [Réf.: Winter et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369, 1963]. On peut les utiliser pour diminuer l'enflure, la sensibilité, la douleur et la rigidité des articulations dans des affections telles que l'arthrite rhumatoade. Les composés de cette invention, lorsqu'ils sont

utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho-

diestérase de 'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, peuvent être utilisés pour la préparation de concentrés plaquettaires et pour prolonger la durée de

conservation de ceux-ci.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple à l'homme, au chat, au chien, et aux animaux similaires, iune Jose efficace qui se situe dans l'intervalle Do$SoSicque d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, suivant un régime comportant une dose unique ou 2 à 4 doses

quotidiennes fractionnées.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces de mammifères ci-dessus, en quantités d'environ 0,1 à mg/kg et en dose unique ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres servent en outre d'intermédiaires pour la

préparation d'autres membres du groupe.

Les exemples suivants représentent des formes de réalisation de l'invention. Toutes les températures sont

exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

(la,2B,3B,4a)-4-[3-[Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]butanol

A. (1a,28,3B,4a)-cis-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-

diméthanol A une suspension de 11,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (300 mmoles, 1,6 éq.) dans 400 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 32 g de

cis-exo-hexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-l,3-dione (méso-

anhydride) (190 mmoles) dans 400 ml de THF sec, en une heure.

On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 18 heures, on l'a refroidi à 0 C et on l'a stabilisé en lui ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium, puis on a filtré. On a lavé le solide avec trois fractions de ml de chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée pour obtenir 32 g du diol du titre sous la forme

d'un solide incolore.

B. (la,2e,38,4a)-3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptane-2méthanol On a refroidi à 0 sous azote une suspension d'hydrure de sodium à 50 % (16,7 g ou 0,35 mole; lavé au préalable avec de l'éther) dans 350 ml de diméthylformamide sec, et on l'a traitée goutte à goutte par une solution du

diol de la Partie A (50 g; 0,316 mole) dans 150 ml de di-

méthylformamide sec. On a agité le mélange réactionnel à 0 pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant minutes, après quoi on a ajouté du bromure de n-hexyle (59,8 ml ou 70,3 g; 0,42 mmole ou 1,33 éq.). On a ensuite agité le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, à 120 (bain d'huile) pendant 15 heures, on l'a refroidi et on l'a stabilisé avec 300 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 25 %. On a extrait la suspension résultante trois fois avec 1,0 1 d'éther, on a séché les extraits organiques sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer en un sirop. Rendement: ,0 g. On a chromatographié (gravité) le mélange de produits bruts dans une colonne de gel de silice (Woelm; 1,2 kg), en éluant la colonne avec 24,3 1 d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On a rassemblé les fractions voulues et on les a fait évaporer pour obtenir 26,94 g d'un composé homogène (CCM). On a obtenu 28,7 g supplémentaires de l'alcool du titre contenant une trace d'un autre constituant, à partir d'autres fractions, ce qui a donné un rendement total de 72,6 %. On a obtenu un échantillon analytique en distillant 1,0 g de substance sur un appareil

de Buchi GKR-50 (température 2250; 0,4 mm).

RMN de H (270 MHz, CDC13): 0,89 (t, 3H, J = '} 8, H21) 1,29-1,7 m, 12H) 2, 2 (m, 2H, J = "- 4,0, H8 + H13) 3,3-3,80 (m, 7H, -, H7, H14 + H16) 4,23 (d, 1H, J = X 4,0, H9) 4,29 (d, 1H, J = X 4,0, H12) Anal. - calc. pour C14H2603: C, 69,38; H, 10,81 %

Trouvé: C, 6,9,36; H, 10,60 %.

C. Chlorure de (la,28,3B,4a)-3-[(,heyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]heptane-2-méthyle

On a agité 5,0 g (20,6 moles) de (1a,2e,30,4a)-3-

(hexyloxy)méthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol (de la Partie B), 4,73 g (24,8 mmoles ou 1,2 éq.) de chlorure de para-toluènesulfonyle, 873 mg (20,6 mmoles) de chlorure

de lithium et 3,3 ml de pyridine sèche, dans 15 ml de di-

chlorométhane, à la température ambiante sous azote pendant 24 heures. On a partagé le mélange réactionnel entre 250 ml d'éther et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a réextrait la phase aqueuse avec 250 ml d'éther, on a séché l'ensemble des extraits organiques sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtre, et on a fait évaporer

le filtrat limpide en un sirop. Rendement: 5,3 g.

On a fait subir au mélange de produits bruts une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1), en éluant la colonne avec 6,0 1 d'un mélange 1:9 d'éther éthylique et d'hexane puis avec 6,0 1 d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'hexane. On a rassemblé les fractions contenant le produit voulu et on les a fait évaporer pour obtenir 3,35 g (62,4 %) du composé du titre sous la forme d'une huile homogène (CCM) avec des données

spectrales de H1 et de C13 concordantes.

D. (la,2B,3B,4a)-3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

heptane-2-acétonitrile On a chauffé à 90-95 (bain d'huile) sous argon pendant 19 heures, en agitant, une solution du composé chloré de la Partie C (3,35 g; 12,8 mmoles) et de cyanure de sodium

(1,29 g; 2,05 éq.) dans 4,6 ml de diméthylsulfoxyde sec.

On a refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a dilué avec 12 ml d'eau et on l'a extrait deux fois avec 75 ml d'éther. On a séché les extraits organiques sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on a concentré le filtrat limpide sous vide pour obtenir 3,18 g d'une huile

jaune clair.

On a fait subir à cette huile une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-l), en éluant la colonne avec 7,5 1 d'un mélange 1:2 d'éther éthylique et d'hexane. On a rassemblé les fractions voulues et on les a concentrées pour obtenir 3,06 g (95 %) du composé cyané du titre sous la forme d'une huile jaune clair homogène (CCM) avec des données spectrales RMN de H1 et de C13 concordantes.

E. (1c,2e,30,4a)-3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]heptane-2-acetaldéhyde On a dissous 1,5 g (5,97 mmoles) du composé cyané de la Partie D dans 7,0 ml de toluène sec, on a refroidi, on a agité dans un bain à - 7'80 (glace sèche et acétone) sous argon, et on a traité goutte à goutte par 5,4 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (25 % en poids dans du toluène; 9,49 mmoles ou 1,5 éq.). Au bout de 4,0 heures, on a stabilisé le mélange à - 78 avec 6,0 ml de chlorure d'ammonium à 25 %, on a agité pendant 30 minutes, on a réchauffé à 0 environ, on a acidifié avec 16 ml d'acide

chlorhydrique 1 N, et on a agité pendant 30 minutes environ.

On a ensuite extrait le mélange deux fois avec 50 ml de di-

chlorométhane, on a lavé les extraits organiques avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 1, 45 g (95,4 %) de l'aldéhyde du titre sous la forme d'une huile jaune homogène (CCM) avec

des données spectrales RMN de H1 et de C13 concordantes.

F. Ester méthylique de l'acide [la,2B(2E),3B,4a]-4-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-

buténoique On a mis en suspension 420 mg (8,75 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % sur de la paraffine dans 60 ml de tétrahydrofuranne distillé sec, on a refroidi à 0 sous

argon et on a traité goutte à goute par du triméthyl-

phosphonoacétate (2 ml; 12,14 mmoles). On a agité la suspension épaisse à 0 pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant une heure, puis on l'a à nouveau refroidie à 0 . On l'a ensuite traitée goutte à goutte par une solution de l'aldéhyde de la Partie E (2,0 g; 7,86 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange à 0D pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant deux heures, puis on l'a acidifié avec 2,0 ml d'acide acétique glacial. On l'a ensuite agité pendant 30 minutes, on l'a fait évaporer à siccité sous vide, et on a partagé le solide résultant deux fois entre 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 400 ml d'éther. On a lavé la phase organique avec 200 ml d'eau, on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtrée sur un lit de gel de silice (Baker; 30 ml) et on l'a fait évaporer à siccité pour obtenir 2,48 g (100 %) de l'ester du titre sous la forme d'une huile avec un spectre RMN de 13C concordant.

G. Ester méthylique de l'acide [la,2B,3B,4a]-4-[3-[(hexyl-

oxy)méthyl.]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-butanoique On a dissous 2,48 g (7,86 mmoles) de l'ester du titre de la Partie F dans 140 ml de méthanol sec et on a hydrogéné la solution à la pression atmosphérique et à la température ambiante en présence de palladium à 5 % sur charbon (420 mg) pendant 3 à 4 heures. On a filtré la suspension et on l'a concentrée en une huile homogène (CCM) (2,49 g; 96,6 %) avec un spectre RMN de 13C concordant qui

révélait l'absence de la double liaison.

H. (la,28,3B,4a)-4-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]butanol On a ajouté goutte à goutte une solution de l'ester réduit de la Partie G (2,1 g; 6,72 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (420 mg; 11,1 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec à 0 sous argon. On a agite le mélange réactionnel à 0 pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant 3 heures, et on l'a stabilisé en lui ajoutant successivement 0,42 ml d'eau, 0,7 ml de soude à 10 % et 1,26 ml d'eau. On a séparé par filtration les précipités granuleux et on les a lavés avec de petites quantités d'éther. On a dilué le filtrat avec 300 ml d'éther, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtré et on l'a concentré pour obtenir une huile homogène (CCM) (1,9 g;100 %). On a fait subir au produit (1,4 g) une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1), en éluant avec 1,5 1 d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'hexane puis avec 2,0 1 d'un mélange 3:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir, après séchage sous vide, l'échantillon analytique du produit du titre sous la forme d'une huile limpide (1,25 g) avec des données spectrales

1 13

de masse, de RMN de H, de RMN de C3 et d'IR concordantes.

Anal. - calc. pour C17H3203: C, 71,79; H, 11,34 %

Trouvé: C, 71,56; H, 11,29 %.

Spectre RMN de H1 (270 MHz, CDC13): 6 0,91 (t, 3H, J = 9; H21) 1,2-2,09 (m, 21H, -, -) 3,25-3,42 (m, 4H, -, H14 4 H16) 3,63 (t, 2H, J = ' 6, H4) 4,28 (d, 1H, J = " 4, H) 4,40 (d, 1H, J = ' 4, H12) Exemple 2

[lR-ilar,28(5Z),3B,4a]1-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

i2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-1-ol

A. Ester méthylique de l'acide [lR-[la,2B(Z),3e,4a]]-7-

t3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique

(1).3aR-[l-(1R,2S,5R),3aa,4a,7a,7ac]]-Octahydro-1-

[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxy-

isobenzofuranne On a chauffé au reflux pendant 24 heures sous azote, avec un piège de Dean-Stark contenant un tamis moléculaire

dans le dispositif, une solution d'(exo)-octahydro-4,7-époxy-

sobern.zfurann -1-ol préparé comme décrit dans le brevet ves Eats-Unis d'Amérique N 4.143.054 (21 g, 0,13 mole),

de lévo-menthol (20,2 g, 0,13 mole) et d'acide para-toluène-

sulfonique (traces) dans 500 ml de benzène. On a refroidi la solution, on l'a lavée avec 200 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, puis on l'a concentrée sous vide. On a recristallisé le résidu dans 300 ml de méthanol pour obtenir

g de [3aR-[1-(lR,2S,5R),3aa,4a,7c,7aal]]-octahydro-1-

[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxyisobenzo-

furanne, p.f. 109-111 C.

(2) [3aS-(3aa,4",7a,7aa)]-Octahydro-l-benzyloxy-4,7-époxy-

isobenzofuranne On a chauffé à 120 C sous azote pendant 4 heures

une solution de [3aR-[1-(lR,2S,5R),3aa,4a,7a,7au]]-octahydro-

1-[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxy-iso-

benzofuranne (de la Partie (1)) (11,8 g, 0,04 mole) et d'acide paratoluènesulfonique (traces) dans 120 ml d'alcool benzylique. Au bout de ce temps, la CCM (gel de silice; mélange 1:1 d'éther et d'hexane) révélait l'absence totale de produit de départ. On a refroidi le mélange, on l'a dissous dans de l'éther, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5 % et de la samure, on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide. On a éliminé par distillation l'excès d'alcool benzylique. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 700 ml de gel de silice LP-l, en éluant avec des mélanges de 20 % et de 50 % d'éther et d'hexane, pour obtenir 750 mg du composé du titre

sous la forme d'une huile.

CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'hexane et d'éther,

Rf= 0,25; pulvérisation de vanilline et chaleur.

(3) [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)]-Octahydro-4,7-époxyisobenzo-

furann -1-ol On a agité sous une atmosphère d'hydrogène un mélange du composé du titre (2) (7,8 g, 0,032 mole) et de 1 g de palladium à 10 % sur charbon dans 250 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que 700 ml d'hydrogène aient été consommés. On a filtré le mélange et on l'a concentré sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair avec 500 ml de gel de silice LP-l, en éluant avec un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, pour obtenir

3,8 g du composé du titre, optiquement actif, p.f. 125 C.

[l]aID 440, [a]Hg365 = - 122 (c = 10 mg/ml, méthanol).

CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, Rf = 0,2; pulvérisation de vanilline et chaleur.

(4) [l1R-(la,2$,3B,4a)]-3-(Hydroxyméthyl)-2-(2-méthoxy-

éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane

On a traité une suspension de chlorure de méthoxy-

méthyltriphénylphosphonium (28,1 g, 0,082 mole) dans 700 ml de toluène par une solution de diisopropylamide de lithium [préparé à partir de n- butyl lithium 1,6 M (51 ml, 0,082 mole) et de diisopropylamine (14,25 ml, 0,10 mole) dans du pentane] dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par le composé du titre (3) (3,7 g, 0,024 mole) dissous dans 20 ml de toluène. On a agité le mélange à la température ambiante pendant deux jours. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans de la saumure, on l'a acidifié à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on l'a extrait avec trois fois 500 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés et on les a concentrés sous vide. On a trituré le résidu avec un mélange d'hexane et d'éther et on l'a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on a chromatographié le résidu sur 300 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:1 de pentane et d'éther, puis avec de l'éther, pour obtenir le produit du titre voulu, contaminé par de l'oxyde de phosphine. On a distillé ce produit sous vide pour obtenir

3 g du composé du titre, p.e. 90 C sous 0,01 mm.

D + 44 , [aHg365 = + 138 (c = 11 mg/ml, MeOH) CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane; Rf = 0,2; pulvérisation de vanilline

et chaleur.

(5)' 4aS-(4a,5at,8e,8aa)]-Octahydro-5,8-époxy-(lH)-benzo-

vrann-3-ol On a agité à la température ambiante sous azote pendant 2 heures une solution du composé du titre (4) (3 g, 0,016 mole) dans 30 ml d'acide trifluoracétique à 20 % dans l'eau. On a rendu la solution alcaline avec du bicarbonate de sodium solide. On a ensuite saturé de chlorure de sodium la solution aqueuse et on l'a extraite avec 6 x 200 ml de

dichlorométhane. On a concentré sous vide les extraits réunis.

L'huile résultante contenait des quantités appréciables de produits d'hydrolyse partielle. On a fait subir à cette substance un second traitement par du TFA comme ci-dessus, et après une seconde élaboration comme précédemment on a obtenu un solide que l'on a recristallisé dans le cyclohexane pour

obtenir 2,4 g du composé du titre, p.f. 104-105 C.

[a]D = - 27,2 t[]Hg= 0 (c = 7,9 mg/ml, MeOH)

(6) Ester méthylique de l'acide [lR-[la,2e(5Z),30,4"]]-7-

[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique

On a traité une suspension de bromure de 4-carboxy-

butyltriphénylphosphonium (18,8 g, 0,0434 mole) dans 36 ml de diméthylsulfoxyde anhydre par une solution d'ion dimsyl fraîchement prépare, à 15 C, jusqu'à ce qu'une coloration orange persiste. On a ajouté un second équivalent d'ion dimsyl pour former l'ylure voulu. On a agité le mélange rouge foncé à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par le composé du titre (5) (2,4 g, 0,0141 mole). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a stabilisé avec une solution de 2,58 g d'acide acétique glacial dans 10 ml d'éther. On a versé le mélange dans 1000 ml de saumure, on l'a acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait avec 5 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré sous vide les extraits réunis. On a dissous le résidu dans du bicarbonate de sodium à 5 % et on l'a extrait avec 2 x 100 ml de benzène et 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite acidifié la solution aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite avec 7 x 200 ml d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on les a concentrés sous vide. On a dissous le résidu dans 300 ml d'éther et on l'a refroidi pendant une nuit. On a séparé par filtration les sels de phosphine qui avaient précipité. On a traité le filtrat par un excès de solution de diazométhane et on a agité à la température ambiante pendant une heure. On a stabilisé le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5 %, puis on l'a concentré sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 600 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, puis avec de l'éther,pour obtenir

3 g du composé du titre.

[]D = + 11,2 0, 1[]Hg365 = 0 (c = 16,9 mg/ml MeOH) CCM: gel de silice; éther; Rf = 0,4; pulvérisation de

vanilline et chaleur.

(7) Acide [lR-[la,2B(Z),30,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque On a distillé 80 ml de xylène sec contenant de la potasse en poudre (2,0 g, 35 mmoles), en agitant, pour éliminer 40 ml de xylène environ. On a ensuite ajouté une solution de l'alcool optiquement actif de la Partie 6 (1,073 g, 4,0 mmoles) dans 20 ml de xylène sec, et on a

continué la distillation pour éliminer encore 20 ml de xylène.

On a ensuite ajouté une solution de mésylate de n-hexyle (3,6 g, 20 mmoles) dans 10 ml de xylène, ce qui a provoqué une réaction modérément exothermique. Un dépôt gélatineux n'a pas tardé à apparaître. Au bout de 1,5 heure, on a refroidi le mélange, on l'a dilué avec 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau, et on l'a acidifié à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a séparé la couche chlorure de méthylène et on a extrait la couche aqueuse avec 3 x 75 ml de chlorure de méthylène. On a ensuite réuni les solutions dans le chlorure de méthylène, on les a lavées successivement avec de petites quantités de saumure et d'eau, on les a séchées sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir l'acide du titre sous la forme d'une huile contaminée principalement par des impuretés dérivées du mésylate de n-hexyle. Un examen comparatif de CCM (gel de silice, mélange 4:96 de méthanol et de chlorure de méthylène) a révélé que l'ester n-hexylique ou l'ester méthylique de

l'acide du titre étaient absents dans ce mélange.

(8) Ester méthylique de l'acide [lR-[la,20(Z),3e,4a]]-7-

[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yu-5-

heptenoique On a dissous 1,35 g de l'acide de la Partie (7) dans environ 30 ml d'éther éthylique, et on a ajouté un excès modéré d'une solution de diazométhane dans de l'éther éthylique. Au bout de 5,0 minutes, on a détruit l'excès de

diazométhane en agitant 2 à 3 gouttes d'acide acétique glacial.

Après avoir fait évaporer le solvant, on a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LP-1, 40 g), en éluant la colonne avec un mélange 15:85 d'éther et d'hexane, en contrôlant les fractions par CCM, pour isoler l'ester méthylique du titre à l'état légèrement impur (430 mg, 31 %) et l'ester méthylique du titre à l'état pur (958 mg, 68 %)1 sous la forme d'huiles avec des données spectrales d'IR, de RMN de H1 et de RMN de C13 concordantes et [t]D25 + 5, 47 (c = 2,01 dans le chloroforme). Le rendement

total était de 99 %.

Anal. - calc. pour C21H3604: C, 71,55; H, 10,29

Trouvé: C, 71,29; H, 10,37.

Spectre RMN de H1 à 270 MHz (CDC13): ô 0,9 (t, 3H, J = 8,5, CH3) 1,3 (s, 8 à 9H, CH2) 2,03 (m, 5H, J = " 9,0, CH2CH=) 2,31 (t, 2H, J = 8,5, CH2 COO) 3,33 (m, 4H, J = 9,0, CH2O) 4,66 (s, 3H, COOCH3) 4,3 (dd, 2H, J = " 5,0 (A = 59), H9 et H12) ,4 (m, 2H, J = " 5,0, 14, H5 et H6). 1. Le spectre RMN de H1 révélait la présence de 3,5 à 4 %

de l'isomère à double liaison trans.

B. Ester méthylique de l'acide [lR-[Il,2e(2(R,S),5Z),3e,4a]]-

7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicycloi2.2.1]hept-2-yl]-2-

méthyl-5-hepténolque On a refroidi et agité dans un bain-à - 78 (glace sèche et acétone) sous azote une solution de diisopropylamine (4,0 mmoles, 404 mg) dans 75 ml de THF sec, et on a ajouté du butyllithium 1,7 M dans de l'hexane (3,0 mmoles, 1,8 ml). Au bout de 5 minutes, on a ajouté goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de l'ester de la Partie A (3, 0 mmoles, 1,05 g) dans 12 ml de THF sec. Au bout de 15 autres minutes,

on a ajouté de l'iodure de méthyle (pur, 12 mmoles, 1,8 g).

Au bout de 1,5 heure, on a laissé la solution se réchauffer à la température ambiante, en 30 minutes environ. On a ensuite versé le mélange dans 150 ml de saumure saturée et on l'a extrait avec 3 x 80 ml d'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés à l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (1,0 g). D'après la CCM, il s'agissait d'un mélange comprenant essentiellement trois composés: le composé du titre B (majeur), le composé du titre A (mineur) et le produit d'autocondensation polaire de l'ester de départ. De plus, des impuretés mineures, plus polaires

que ce produit de condensation, étaient présentes.

On a fait subir à ce mélange une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1) pour isoler, respectivement, le composé du titre (650 mg, 59,5 %), le composé du titre A (100 mg, 9,5 %) et le produit de condensation (160 mg, 15,8 %) avec des données spectrales

de RMN de Hi concordantes.

C. Ester méthylique de l'acide [lR-[la,2S(5Z),3e,4a]]-7-

[3-f(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-

diméthyl-5-hepténoique On a refroidi et agité dans un bain à - 78 C (glace

sèche et acétone) sous atmosphère d'azote, une solution d'iso-

propylamine sèche (2,0 mmoles, 202 mg) dans 12 ml de THF sec, et on a ajouté du n-butyllithium 1,7 M dans de l'hexane (1,8 mmole, 1,06 ml). Au bout de 5 minutes, on a ajouté, en minutes, une solution du composé de la Partie B (1,77 !oeOies, S50 mgi dans 6,0 mi de THF. Au bout de 10 minutes, on a ajouté de l'iodure de méthyle (6 mmoles, 850 mg). Au bout de 1,5 heure, on a réchauffé la solution à la température ambiante, en 30 minutes environ. On l'a ensuite ajoutée à ml d'acide chlorhydrique à 2 %, et on l'a extraite avec 3 x 40 ml d'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés avec 2 x 20 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le composé du titre à l'état impur, sous la forme d'une huile (640 mg, %). On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1) pour isoler: le composé du titre (400 mg, 59,3 %), un mélange du composé de la Partie B et du composé du titre (1:1 environ, 140 mg, 11 %) et le composé de la Partie B (80 mg, 12,8 %). Le composé du titre était homogène (CCM, mélange 1:1 d'éther éthylique et d'hexane) et ses spectres RMN de H1 et de C13 étaient

concordants avec la structure.

D. [lR-[la,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol On a ajouté lentement une solution du composé de la Partie C (530 mg, 1,39 mmole) dans 10 ml d'éther sec, à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (57 mg, 1,5 mmole) dans 25 ml d'éther sec, dans un bain de glace. On a ensuiteretiré le bain de glace et on a agité

la suspension à la température ambiante pendant une heure.

On l'a ensuite à nouveau refroidiedans le bain de glace et on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à ce qu'une solution limpide se forme. On a séparé la couche éthérée et on a extrait la couche aqueuse une fois avec 25 ml d'éther. On a mélangé les solutions éthérées, on les a lavées avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, on les a séchées sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 pm, 20 g), en éluant la colonne avec de tl'hexane et avec un mélange 1:4 d'éther et d'hexane pour isoler, après évaporation et séchage sous vide, l'échantillon analytique du composé du titre sous la forme d'une huile (460 mg, 93,5 %)', [a]D25 (-)7,24 (c, 4,6; CHC13) avec des données spectrales de masse, IR, de RMN de H et

de RMN de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C22H4003 (P.M. 352,56)

C, 74,95; H, 11,44 %

Trouvé: C, 74,64; H, 11,24 %. Spectre RMN de H (CDC13, FX-270): 6 0,86 (s, t; 9H, -, H21 + H22 + H23 3,30 (m, 6H, -, Hi + H14 + H16 4,16 (d, 1H, J = 4,0, H9) 4,36 (d, 1H, J = 4,0, H12) ,31 (m, 2H, -, H5 + H6).

Exemple 3

Acétate du [lR-[la,2$(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepten-l-ol On a mélangé une solution de l'alcool de l'Exemple 2 (300 mg) dans 3,0 ml de dichlorométhane avec 1,5 ml de pyridine et 0,75 mi d'anhydride acétique. Au bout de 8 heures, on a dilué le mélange avec 75 ml d'éther, on l'a lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % froid, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre, et on l'a fait évaporer pour obtenir le produit sous la forme d'une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 pm, 15 g), en éluant la colonne successivement avec de l'hexane et avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther et d'hexane pour isoler, aprés séchage sous vide, l'échantillon analytique du composé du titre sous la forme d'une huile homogène (CCM) (320 mg, 95 %), [a]D25 (-) 6,9 D (c, 5,0; CHC13) avec des données spectrales de masse, d'IR,

de RMN de H1 et de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C24H4204 (P.M. 394,60): C, 73,05; H, 10,73 %

Trouvé: C, 73,00; H, 10,67 %.

Spectre RMN de H (CDC13, FX-270): 6 0,90 (t, 3H, J = X 7,0, H21) 0,93 (s., 6H, -, H22 + H23) 2,03 (q, 4H, J = n 7,0, H4 + H7) 2,07 (s, 2H, -, H25) 3,35 (m, 4H, -, H14 + H16) 3,79 (s, 0,86H, -, H1) 3,80 (s, 0,14H, -, H1) 4,18 (d, 0,86H, J = % 4,0, H9 4,25 (d, 0,14H, J = " 4,0, H9) 4,40 (d, 1H, J = 4,0, H12) ,33 (m, 1H, -, H5 + H6).

Exemple 4

[1R-[lc,2B,30,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-l-heptanol

On a agité une solution de [lR-[la,2B(5Z),3B,4a]]-

7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]2,2-

diméthyl-5-heptén-l-ol (préparé comme décrit dans l'Exemple 2) (227 mg) dans 20 ml de méthanol, avec 30 mg de palladium à 5,0 % sur charbon, pendant 18 heures sous atmosphère d'hydrogène. On a ensuite filtré le mélange sur un lit de Celite, que l'on a lavé avec du méthanol. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a fait évaporer pour obtenirle composé du titre. On a fait subir à celui-ci une chromatographie dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 pm, 15 g) , en éluant la colonne avec de l'hexane et des mélanges 1:4 et 3:7 d'éther et d'hexane pour isoler, après séchage sous vide, l'échantillon analytique du composé du

titre sous la forme d'une huile (207 mg, 90,8 %), -

[a]D25 (-) 3,59 (c, 5,1; CHC13) avec des données spectrales

d'IR, de masse, de RMN de H et de RMN de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C22H4203: C, 74,52; H, 11,94 %

Trouvé: C, 74,51; H, 11,84 %.

Spectre RMN de H (CDCI3), FX-270): 8 0,87 (s, 6H, -, H22 + H23) 0,89 (t, 3H, J = X 8,0, H22) 2,03 (tt, 1H, J = " 8,0, non attribué) 3,29 (s, 2H, -, H1) 3,33 (m, 4H, -, H14 + H16 4,23 (d, 1H, J = X 4,0, H9)

4,39 (d, 1H, J = X 4,0, H12).

Exemple 5

[lR-[la,2B(2(R,S),5Z),36,4aj-7-i3-i(Hexyloxy)méthyi]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-méthyl-5-hepténol On a agité dans un bain de glace une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 mmoles, 76 mg) dans 15,0 ml d'éther sec, et on a ajouté, en une minute, une solution d'ester méthylique d'acide [lR-[la,2e(2RS),5Z,3e,

4a]]-7-[3-(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-

méthyl-5-hepténoique (préparé comme décrit dans les Parties A et B de l'Exemple 2 (1,19 mmole, 435 mg) dans de l'éther sec. Au bout de 5 minutes, on a retiré le bain de glace et on a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure. On l'a ensuite à nouveau refroidi dans.le bain de glace et on a ajouté 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, lentement et avec précaution (dégagement de gaz). On a ensuite séparé la couche éthérée et on a extrait la couche aqueuse avec 2 x 20 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium, et on les a fait évaporer pour obtenir l'échantillon analytique du composé du titre sous la forme d'une huile (390 mg, 97 %), []D = (-)4,21 (c, 2,16; CHC13), avec des données spectrales d'IR, de masse, de RMN de H1 et de

RMN de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C21H3803 (P.M. 338,53):

C, 74,51; -H, 11,31%

Trouvé: C, 74,34; H, 11,34 %.

Spectre RMN de H (FX-270, CDC13): 6 0,90 (t, 3H, J = 8,0; H21) 0,93, 0,95 (deux d, 3H, J = 8,0, H22) 3,40 (m, 6H, --, H14 + H16 + H1) 4,21 (singulet, 1H, ---, H9) 4,40 (d, 1H, J = ' 4,0, H12) ,36 (m, 2H, ---, H5 + H6).

Exemple 6

[l1R-[la,28(Z),3e,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténol On a ajouté une solution d'ester méthylique d'acide

[lR-[la,2B(Z),3,4a1]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoïque (préparé comme décrit dans la Partie A(8) de l'Exemple 2) (1,0 mmole, 352 mg) dans 5,0 ml d'éther sec, à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 mmoles, 76 mg) dans 10 ml d'éther sec, dans un bain de glace. Au bout de 6 minutes, on a retiré le bain de glace et on a agité la suspension à la température ambiante pendant 1 heure. On l'a ensuite à nouveau refroidie dans le bain de glace et on a ajouté 10 ml d'acide

chlorhydrique à 10 %, goutte à goutte et très précautionneuse-

ment (dégagement de gaz). On a ensuite séparé la couche éthérée et on a extrait la couche aqueuse avec une fois 20 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés à l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir l'échantillon analytique du composé du titre sous la forme d'une huile homogène (CCM) (308 mg, 95 %), [a]D23 = (-)2,02 (c, 2,13; CHC13), avec des données spectrales d'IR, de masse, de RMN

de Hl et de RMN de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C20H3603 (P.M. 324,51)

C, 74,02; H, 11,18 %

Trouvé: C, 73,99; H, 11,14 %.

Spectre RMN de H (FX-270, CDC13): 6 0,89 (t, 3H, J = 8,0, H21) 3,35 (m, 4H, J = 8,0, H14 + H16) 3,63 (t, 2H, J = 8,0, H1) 4,20 (d, 1H, J = 4,0, H9) 4,40 (d, 1H, J = 4,0, H12) ,38 (m, 2H, --, H5 + H6)

Exemple 7

[1R-[la,2B(Z),30,4a]]-8-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-l-hydroxy-6-octén-2-one

A. Chlorure de [lR-[la,20(Z),38,4a]1-7-[3-[(hexyloxy)méthyl-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoyle et

rlR-.la,28(Z),3B8,4al]-8-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

22.2.1!hept-2-yl]-l-diazo-6-octén-2-one On a mélangé avec du chlorure d'oxalyle (0,87 ml,

mmoles) une solution d'acide [lR-[la,2B(Z),30,4i]]-7-[3-

* [(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 2(A)(7) (500 mg, 1,48 mmole) dans 10 ml de benzène sec. Au bout de 2 heures, on a fait évaporer la solution sous vide. On a dilué l'huile résiduelle avec 15 ml d'éther sec et on a ajouté un excès à peu près triple d'une solution sèche de diazométhane. Le

dégagement d'azote s'est calmé au bout de 10 minutes environ.

On a ensuite concentré la solution et on l'a séchée sous vide pour obtenir la diazocétone du titre sous la forme d'une huile (520 mg, 96,8 %) . Un examen par CCM (gel de silice; mélange 3:2 d'éther éthylique et d'hexane) a révélé l'absence de l'acide de départ, la présence d'une quantité majeure de la diazocétone et d'une très petite quantité d'une impureté moins polaire. Le spectre IR a révélé des pics très marqués à 2104

(N=N) et 1645 (C=O) cm1, caractéristiques des alpha-diazo-

cétones. On a utilisé cette substance dans l'étape suivante

sans autre caractérisation.

B. [lR-[la,2B(Z),3B,4a]]-8-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yll]-l-acétyloxy-6-octén-2-one On a mélangé-une solution de la diazocétone impure de la Partie A (520 mg, 1,43 mmole environ) dans 15 ml de dioxanne sec avec 1,5 ml d'acide acétique glacial et 10 mg d'acétate de cuivre, et on a chauffé progressivement dans un bain à 90- 95 . Un dégagement vigoureux d'azote a commencé à cette température et s'est calmé en quelques secondes. Au bout de 10 autres minutes, on a versé le mélange dans 60 ml de saumure et on l'a extrait avec 3 x 50 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés à l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (500 mg). Un examen par CCM a révélé la présence de l'impureté mineure présente dans le produit de départ, la présence principale de l'acétoxycétone du titre et de quantités mineures d'impuretés très polaires; le produit de départ était absent. On a purifié cette substance par chromatographie dans une colonne de gel de silice (25 g; Baker, 74 à 250 pm) en utilisant des mélanges d'éther éthylique et d'hexane pour l'élution afin d'isoler l'impureté (30 mg, 5,7 %) et l'acétoxycétone homogène (CCM) du titre (442 mg, 78,3 %). Les spectres RMN de H et de C13 (CDC13) du composé du titre (PM 374,53; C23H3805) étaient concordants

avec la structure attribuée.

C. [lR-[la,2e(Z),38,4a]]-8-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-l-hydroxy-6-octén-one On a agité une solution de l'acétoxy cétone de la Partie B (246 mg, 0,623 mmole) dans 5,0 ml de méthanol avec du carbonate de potassium anhydre (85 mg, 0,623 mmole) sous

atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 5 minutes.

On a ensuite dilué le mélange avec 30 ml de saumure et on l'a extrait avec 3 x 20 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés à l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir l'échantillon analytique homogène (CCM) du composé du titre sous la forme d'une huile (206 mg, 94 %), [a]D25 = + 3,95 (c, 1,9; CHCl3) avec des données spectrales d'IR,

de masse, de RMN de HI et de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C21H3604 (P.M. 352,52):

C, 71,55; H, 10,30 %

Trouvé: C, 71,73; H, 10,18 %.

Spectre RMN de H (CDC13; FX-270): 6 0,90 (t, 3H, J = 8,0, H21) 2,41 (t, 2H, J = 8,0, H2) 3,35 (m, 4H, J = 8,0, H14 + H16) 3,20 (s, 1H, -OH) 4,15 (d, 1H, J = 4,0, H) H9 4,40 (d, 1H, J = X 4,0, H12) 4,21 (d, 2H, J = % 4, 0, H22) ,38 (m, 2H, --, H5 + H6). Exemple 8

[1R-[la,2s(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(Phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1(hept-2-ylu-2,2-dimthyl-5-heptén-1l-ol (a) On ajoute 1 mmole de phénol à une solution

de 1 mmole de triphénylphosphine, 1 mmole de diéthylazodi-

carboxylate et 1 mmole de l'alcool du titre F provenant de l'Exemple 1, dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C. On concentre le miélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le chromatographie sur gel de silice pour obtenir

l'ester méthylique de l'acide [la,2B(5Z),3B,4a]-7-[3-[(phényl-

oxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique.

(b) En suivant le mode opératoire exposé dans l'Exemple 2, on transforme l'ester de la partie (a) en le

composé du-titre.

Exemple 9

[la,2B(Z),3B,4a]-4-[3-[(Benzyloxy)méthyll-7-oxabicyclo-

[2.2.]lhept-2-yl]butanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de

benzyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 10

[la,28,3e,4c]-4-[3-[(Cyclohexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]butanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais

en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de cyclo-

hexyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 11

laR-[lai,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(Propoxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-ylj-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de propyle,

on obtient le composé du titre.

Exemple 12

Acétate du [lR-[la,2e(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(éthoxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de

méthyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 13

Acétate du [lR-[la,28(5Z),3e,4=]]-7-[3-[(cycloheptyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-

1-ol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de cyclo-

heptyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 14

Acétate du [lR-[la,2B(5Z),3B,4c]1-7-[3-[(benzyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de benzyle,

on obtient le composé du titre.

Exemple 15

[lR-[l1,20,3B,4a]]-7-[3-[(Cyclopentylméthyloxy)méthyll-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yll-2,2-diméthyl-l-heptanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4 mais

en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de cyclo-

pentylméthyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 16

[lR-[la,2B(Z,R,S),3B,4la]1-7-[3-[(Cyclohexyloxy)méthyll-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-méthyl-5-hepténol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais

en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de cyclo-

hexyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 17

[lR-[l1,2c(Z),3a,4B]]-7-[3-[(Propoxy)méthyll-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2-méthyl-5-hepténol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de propyle,

on obtient le composé du titre.

Exemple 18

[lR-[la,28(Z),3B,4a]-7-[3-[(Méthoxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de méthyle,

on obtient le composé du titre.

Exemple 19

f1R+î-,2>7BZ,3Bf 4Il-73-3-HCycl*ûhe oxymé éhYi<-7--oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais

en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de cyclo-

hexyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 20

[lR-[la,2B(Z),30,4a]]-7-[3-[(Benzyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de benzyle,

on obtient le composé du titre.

Exemple 21

[1R-[la,2B(5Z),3e,4a]1-7-[3-[(Cyclohexylméthyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-]-5-hepténol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais

en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de cyclo-

hexylméthyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 22

[lR-[Ia,2B(Z),3B,4a]-7-[3-[(Phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténol En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 8, mais en remplaçant l'ester de la Partie A(8) de l'Exemple 2 par l'ester de la Partie A de l'Exemple 8, on obtient le

composé du titre.

Exemple 23

[lR-[l e a,2B(Z),3B,4a]]-8-[3-[(Benzyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1lhept-2-yl]-l-hydroxy-6-octén-2-one En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 7, mais en remplaçant le bromure d'hexyle par 'le bromure de

benzyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 24

[LR-[lu,2B(Z),30,4a]]-8-[3-[(Cyclopropyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-l-hydroxy-6-octén-2-one En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 7, mais en remplaçant le bromure d'hexyle par le bromure de

cyclopropyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 25

[iR-[l,,2s(Z),33,4t]]-8-[3-[(Cyclohexyléthyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-l-hydroxy-6-octén-2-one En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 7, mais en remplaçant le bromure d'hexyle par le bromure de cyclohexyléthyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 26

[1R-[la,2B(Z),30,4a1]]-8-[3-[(Butyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.]lhept-2-yl]-l-hydroxy-6-octén-2-one En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 7, mais en remplaçant le bromure d'hexyle par le bromure de

butyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 27

Ester d'acide benzoique du [lR-[Ia,2C(5Z),3e,4a]]-7-[3-

[(Phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yll-2,2-

diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure

de benzoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 28

(la,25,35,4a)-7-[3-[(Benzyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-1-ol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et , mais en remplaçant le bromure d'hexyle par le bromure de-

benzyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 29

[lR-[la,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-(2-(Hexyloxy)éthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol

A. Ester méthylique de l'acide [la,2S(Z),3e,4a]-7-[3-(2-

oxo)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl -5-hepténoique Dans un ballon à 3 cols et à fond rond de 100 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a ajouté 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((C6H5)3P ±CH2OCH3Cl-) séché et 235 ml de toluene distillé (conservé sur tamis moléculaire). On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, et on a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml '28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. il s'est formé une solution rouge vif, que l'on a agitée à 0 C pendant encore 35 minutes. On a ensuite ajouté une solution de 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester

méthylique d'acide [la,28(Z),35,4a]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant le bain de glace en place. On a ensuite stabilisé la réaction en ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel a immédiatement viré au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, et on a extrait avec 4 x 200 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on les a séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues

étaient (A) l'ester méthylique de l'acide [la,20(Z),3B,4a]-

7-[3-(2-oxo)éethyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique,

(B) l'ester méthylique de l'acide [la,2B(Z),3B,4a]-7-[3-(2-

méthoxy)éthèndiyi]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique,

et (C) l'ester méthylique de l'acide [la,28(Z),3B,4a]-7-[3-

(2,2-dimethoxy)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique.

On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique aqueux pour les transformer

respectivement en le composé (A).

B. Ester méthylique de l'acide [la,25(Z),3B,4a]-7-[3-(2-

vyoxyethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept2y -5-hepténoique On a traité l'aldéhyde (1,4 g, 5 mmoles) de la Partie A dans 50 ml de méthanol par du borohydrure de sodium (0,19 g, 5 minoles) dans une atmosphère d'argon à 0 C. Apres avoir agité à 0 C pendant une heure, on a stabilisé la réaction en ajoutant -e l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2). On a chassé e metnanal sous vide et on a repris le mélange re-ac:onne. sar. te L'zther. On a lavé la solution éthérée avec s:e ?u on au. de bicarbonate de potassium, une solution saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C. [lR-[la,28(5Z),3B,4a]]-7-[3-[2-(Hexyloxy)éthyl]7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie (7) de l'Exemple 2 par l'alcool de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé

du titre.

Exemple 30

[lR-[lB,2a,3a,4B]]-7-[3-[2-(Hexyloxy)éthyll-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-1-heptanol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et

4, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [la,2B-

(Z),3B,4a]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide (la,28,

3B,4a)-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

heptanoique, on obtient le composé du titre.

Exemple 31

[1R-[la,2B(Z),3B,4a]]-7-[3-[2-(Benzyloxy)éthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 29, mais en remplaçant le bromure de n- hexyle par le bromure

de benzyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 32

[lR-[la,2B(Z),38,4a]]j-7-[3-[2-(Cyclohexyloxy)éthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 29, mais en remplaçant le bromure d'hexyle par le bromure

de cyclohexyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 33

[lR-[la,2B(Z),38,4a]]-7-[3-[4-(Hexyloxy)butyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-1-ol

A. Ester méthylique de l'acide!lc,2eSZ),3B,4x-7-[3-(3-

oxo)propyl-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 29, mais en remplaçan: l'ester méthylique de l'acide

[la,2e(Z),30,4a]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [la,2e-

(Z),3e,4a-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

5-hepténoique, on obtient le composé du titre A.

B. Ester méthylique de l'acide [l1,2B(Z),3e,4a]-7-[3-(4-

oxo)butyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 29, mais en remplaçant par l'aldéhyde de la Partie

A ci-dessus l'ester méthylique de l'acide [la,2$(Z),3B,4a-

7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient l'aldéhyde du titre B.

C. [lR-[la,2B(Z),30,4e]]-7-[3-[4-(Hexyloxy)butyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol En suivant le mode opératoire de la Partie B de l'Exemple 29, mais en remplaçant par l'aldéhyde du titre B

l'ester méthylique de l'acide [lx,2B(Z),30,4c]-7-[3-(2-oxo)-

éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient l'alcool du titre C. Exemple 34

[lR-[la,2B,3B,4a]1-7-[3-[4-(Cyclohexyloxy)butyll-7-oxabicyclo-

[2.2.ll]hept-2-yl1-2,2-diméthyl-1-heptanol En suivant le mode opératoire des Exemples 29, 33 et 4, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure

de cyclohexyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 35

[lR-[la,2B(Z),30,4]]-7-[3-[4-(Benzyloxy)butyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-l1-ol En suivant le mode opératoire des Exemples 2, 29, 33 et 34, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le

bromure de benzyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 36

Ester L-phénylalanylique du [lR-[la,20(5Z),30,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-

5-heptén-1-ol

A. Ester N-t-butoxy carboxyl-L-phénylalanylique du [1R-

flat,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

i2.2.1lhept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-heptén-1-ol On a agité à 0 sous azote pendant une heure une solution de N-t-BOC-L-phénylalanine (451 mg; 1,7 mmole),

de dicyclohexylcarbodiimide (350,8 mg; 1,7 mmole) et de 4-

diméthylaminopyridine (209,8 mg, 1,7 mmole) dans 15 ml de tétrahydrofuranne distillé sec. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de l'alcool obtenu dans l'Exemple 2 (300 mg; 0,851 mmole) dans 10 mi de tétrahydrofuranne sec, et on a agité le mélange réactionnel à 0 sous azote pendant 2 heures. On a séparé par filtration les précipités qui s'étaient formés, et on a fait évaporer le filtrat limpide à siccité. On a dissous le semi-solide obtenu dans 100 ml de dichlorométhane, on l'a lavé successivement avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau, 20 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et 20 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de

magnésium anhydre et on l'a fait évaporer à siccité.

On a fait subir au mélange de produits ci-dessus une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1), en éluant la colonne avec 1,5 1 de mélange 1:9 d'éther éthylique et d'hexane puis avec 2,0 1 d'un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane. On a rassemble les fractions voulues (CCM) et on les a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile (388 mg, 76 %) dont le spectre RMN de H1 était concordant pour l'isomère à double liaison 5,6-cis pur [une quantité supplémentaire (134 mg) éluée ultérieurement était un mélange 1:1 des isomères 5,6-cis et 5,6trans. Le

rendement était donc quantitatif].

B. Ester L-phénylalanylique du [lR-[la,2B(5Z),30,4a1]]-7-

[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-

diméthyl-5-heptén-l-ol On a dissous une solution du composé de la Partie A (330 mg; 0,55 mmole) dans 12 ml de dichlorométhane sec, on l'a refroidie à 0 sous azote, on l'a traitée par 2,4 ml d'acide trifluoracétique, et on l'a agitée pendant une nuit à 0 . On a fait évaporer le mélange réactionnel à siccité et on a dissous l'huile obtenue dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé la solution avec 30 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et avec 30 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer à siccité. On a réuni le produit brut à celui que l'on avait obtenu dans un essai antérieur (0,096 mmole) et on a chromatographié l'ensemble (302 mg) dans une colonne de gel de silice (Baker; 100 ml), en éluant la colonne avec 50 ml de chlorure de méthylène puis avec 500 ml d'un mélange 98:2 de chlorure de méthylène et de méthanol. On a rassemblé les fractions voulues, on les a fait évaporer et on les a séchées sous vide pour obtenir un -

échantillon analytique du composé du titre (297,4 mg; 92,2 %) sous la forme d'une huile homogène (CCM) avec des données -1 spectrales d'IR (1733 cm, pic très marqué, C=O), de masse

1 13

et de spectre RMN de H et de C concordantes.

Anal. - calc. pour C31H49 NO4:

C, 74,51; H, 9,88; N, 2,80 %

Trouvé: C, 74,56; H, 9,91; N, 2,67 %.

Spectre RMN de H (CDC13, FX-270) 0,91 (t, 9H, -, H21, H22 + H23) 1,22-2,1 (m, 21H, -, -) 2,88 (q, 1H, J = ' 8,0, H26) 3,08 (q, 1H, J = " 8,0, H26) 3,26-3,42 (m, 4H, -, H14 + H16) 3,80 (m, 1H, J = 7,0, H25) 3,83 (d, 2H, J = 4,0, H1) 4,18 (d, 1H, J = X 4, H9) 4,40 (d, 1H, J = 4, H12) ,33 (m, 2H, -, H5 + H6) 7,16-7,36 (m, 5H, -, protons aromatiques)

Exemple 37

Ester de glycine du [1R-[la,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-I(propyloxy)-

nmethylI-7-oxabicyclo[22.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 36, mais en remplaçant le mésylate de n-hexyle par le mésylate de propyle et la Na-t-BOC-L- phénylalanine par la t-BOC-glycine,

Dû on obtient le composé du titre.

Exemple 38

Ete- d'alanine du 'lR-1!a,2C(5Z),3B,4u]]-7-[3-[(cyclohexyl-

: -.:X: yi' -7-ox:abicvclot2.2.lihept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-

hepténol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 36, mais en remplaçant le mésylate de n-hexyle par le mésylate de cyclohexyle et la Na-t-Boc-L-phénylalanine par la t-BOC-

alanine, on obtient le composé du titre.

Exemple 39

Ester d'histidine du [lR-[la,2B(5Z),3e,4"]]-7-[3-](benzyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 36, mais en remplaçantle mésylate de n-hexyle par le mésylate

de benzyle et la Na-t-BOC-L-phénylalanine par la bis-t-Boc-

histidine, on obtient le composé du titre.

Exemple 40

Ester de proline du [lR-[la,2e,38,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-l-heptanol En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 36, mais en remplaçant la Na-t-BOC-Lphénylalanine par la

t-Boc-proline, on obtient le composé du titre.

Exemple 41

Ester de lysine du [lR-[la,20,3B,4a]]-7-[3-[(butyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-l-heptanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 36, mais en remplaçant le mésylate de nhexyle par le mésylate de butyle et la Na-t-BOC-L-phénylalanine par la bis-t-Boc-lysine,

on obtient le composé du titre.

Exemple 42

Ester de leucine du [lR-[la,2e,3s,4a]]-7-[3-f(cyclopentyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-l-heptanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 36, mais en remplaçant le mésylate de nhexyle par le mésylate de

cyclopentyle et la Na-t-BOC-L-phénylalanine par la t-Boc-

leucine, on obtient le composé du titre.

Exemple 43

Ester 3-(1-oxopropoxy)propylique de l'acide [1R-[la,2B(Z)-

3B,414]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

2,2-diméthyl-5-hepténoique

A. [3aR-[1-(lR,2S,5R),3aa,4a,7a,7acaj Octahydro-l-[[5-minéthyl-

2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxyisobenzofuranne On a chauffé au reflux pendant 24 heures sous azote une solution d'(exo)-octahydro-4,7époxyisobenzofurann-l1-ol préparé comme décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4.143.054 (21 g, 0,13 mole), de lévo-menthol (21 g, 0, 18 mole) et d'acide para-toluènesulfonique (traces) dans 500 ml de benzène, avec un piège de Dean-Stark contenant un tamis moléculaire dans l'installation. On-a refroidi la solution, on l'a lavée avec 200 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, puis on l'a concentrée sous vide. On a recristallisé le résidu

dans 300 ml de méthanol pour obtenir 10 g de [3aR-[l-(lR,2S,-

R),3a",4a,7a,7aa]]-octahydro-l-[[5-méthyl-2-(l-méthyléthyl)-

cyclohexyl]oxy]-4,7-époxyisobenzofuranne, p.f. 109-111 C.

B. [3aS-(3aa,4a,7a, 7aa)]Octahydro-l-benzyloxy-4,7-époxy-

isobenzofuranne On a chauffé à 120 C sous azote pendant 4 heures

une solution de [3aR-[l-(lR,2S,5R),3aa,4a,7a,7aal]]octahydro-

1-[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxy-iso-

benzofuranne (de la Partie A) (11,8 g, 0,04 mole) et d'acide paratoluènesulfonique (traces) dans 120 ml d'alcool benzylique. Au bout de ce temps, la CCM (gel de silice; mélange 1:1 d'éther et d'hexane) indiquait l'absence complète de produit de départ. On a refroidi le mélange, on l'a dissous dans de l'éther, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5 % et de la saumure, on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide. On a chassé par distillation l'excès d'alcool benzylique. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 700 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec des mélanges à 20 % et 50 % d'éther et d'hexane, pour obtenir 750 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf =

0,25; pulvérisation de vanilline et chaleur.

C. [3aS-(3aa,4a,7a,7a)]Octahydro-4,7-époxyisobenzofurann-

1-oi On a agité sous une atmosphère d'hydrogène un melange du composé du titre B (7,8 g, 0,032 mole) et de palladium à 10 % sur charbon (1 g) dans 250 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que 707 ml d'hydrogène aient été consommés. On a filtré le mélange et on l'a concentré sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair avec 500 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, pour obtenir

3,8 g du composé du titre optiquement actif, p.f. 125 C.

["]D = - 440, ' [a]Hg365 = - 122 (c = 10 mg/ml, MeOH).

CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, Rf = 0,2; pulvérisation de vanilline et chaleur.

D. [lR-(la,2B,3B,4a)]-3-(Hydroxyméthyl)-2-(2-méthoxy-

éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane

On a traité une suspension de chlorure de méthoxy-

* méthyltriphénylphosphonium (28,1 g, 0,082 mole) dans 700 ml de toluène par une solution de diisopropylamide de lithium [préparé à partir de n- butyl lithium 1,6 M (51 mi, 0,082 mole) et de diisopropylamine (14,25 ml, 0,10 mole) dans du pentanel dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l'a traité par le composé du titre C (3,7 g, 0,024 mole) dissous dans ml de toluène. On a agité le mélange à la température ambiante pendant deux jours. On a ensuite versé le m4lange réactionnel dans de la saumure, on l'a acidifié à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on l'a extrait avec 3 x 500 mi d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous vide. On a trituré le résidu avec un mélange d'hexane et d'éther et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on a chromatographié le résidu sur 300 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:1 de pentane et d'éther puis avec de l'éther, pour obtenir le produit voulu du titre B, contaminé par de l'oxyde de phosphine. On a distillé ce produit sous vide pour obtenir 3 g du composé du titre D,

p.e. 90 C sous 0,01 mm.

[]D = + 44 [e]Hg = + 138 (c = 11 mg/ml), MeOH).

[('I+40, -a] 365 CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane; Rf = 0,2; puivérisation de vanilline et chaleur.

E. [4aS-(4aa,5a,8a,8aa)]Octahydro-5,8-époxy-(lH)-benzopyran-

3-ol On a agité à la température ambiante sous azote pendant 2 heures une solution du composé du titre D (3 g, 0,016 mole) dans 30 ml d'acide trifluoracétique à 20 % dans l'eau. On a rendu la solution alcaline avec du bicarbonate de sodium solide. On a ensuite saturé la solution aqueuse de chlorure de sodium et on l'a extraite avec 6 x 200 ml de dichlorométhane. On a concentré sous vide l'ensemble des extraits. L'huile résultante contenait des quantités notables de produits d'hydrolyse partielle. On a fait subir à cette substance un second traitement à l'acide trifluoracétique comme ci-dessus, et après une seconde élaboration comme précédemment, on a obtenu un solide que l'on a recristallisé dans le cyclohexane pour obtenir 2,4 g du composé du titre

E, p.f. 104-1050C.

laiD = + 27,2 , [a]Hg365 = 0 (c = 7,9 mg/ml, MeOH).

F. Ester méthylique de l'acide [lR-[la,2B(5Z),3B,4a]]-7-

[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique

On a traité une suspension de bromure de 4-carboxy-

butyltriphénylphosphonium (18,8 g, 0,0434 mole) dans 36 ml de diméthylsulfoxyde anhydre par une solution d'ion dimsyl fraîchement préparée, à 15 C, jusqu'à ce qu'une coloration orange persiste. On a ajouté un second équivalent d'ion dimsyl pour former l'ylure voulu. On a agité le mélange rouge foncé à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par le composé du titre E (2,4 g, 0,0141 mole). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a stabilisé avec une solution de 2,58 g d'acide acétique glacial dans 10 ml d'éther. On a vers5a le mélange dans 1000 ml de saumure, on l'a acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a -xr 'avec 5 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré zcul!Oe l'ennsri-;ile des extraits. On a dissous le résidu :ia:.d. bcarcna-e de sodium à 5 % et on l'a extrait avec 2 x 100 ml de benzène et 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite acidifié la solution aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a extrait avec 7 x 200 ml d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium et on a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans 300 ml d'éther et on a refroidi pendant une nuit. On a séparé par filtration les sels de phosphine qui avaient précipité. On a traité le filtrat par un excès de solution de diazométhane et on a agité à la température ambiante pendant une heure. On a stabilisé le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on a lavé avec

du bicarbonate de sodium à 5 %, puis on a concentré sous vide.

On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur du gel de silice LP1 (600 ml), en éluant avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther puis avec de l'éther, pour obtenir 3 g du composé

du titre.

[aID = + 11,2 , O[et]H = Ho (c = 16,9 mg/ml, MeOH).

CCM: gel de silice; éther; Rf = 0,4; pulvérisation de

vanilline et chaleur.

G. Ester hexylique de l'acide [lR-[la,2B(Z),30,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de 0,93 g de potasse en poudre dans 25 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 12 ml de xylène. Au mélange résultant on a ajouté une solution de 500 mg (1,86 mmole) de l'ester méthylique d'alcool du titre F dans 16 ml de xylène sec. On a réduit de 12 ml le volume du mélange réactionnel en chassant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 1,68 g (9,30 mmoles) de mésylate d'hexyle dans 16 ml de xylène sec. On

a mis le mélange au reflux pendant une heure et 15 minutes.

On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 100 ml d'une solution saturée -de bicarbonate de sodium et on a extrait avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des extraits au chlorure de méthylène avec 1 x 200 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 46 g de gel de silice 60, en

utilisant comme éluant un mélange 5:1 d'hexane et d'éthane.

Cela a donné 0,62 g de l'ester hexylique du titre (79 %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, mélange de 2 % de méthanol et de chlorure de méthylène, Rf = 0,80, iode.

H. Acide lR-[la,20(Z),3e,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A une solution agitée de 517 mg (1,12 mmole) de-

l'ester hexylique de la Partie G, de 55 ml de THF distillé, de 4,40 ml de méthanol et de 7,20 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 13,50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes, et on l'a agité à la température ambiante pendant 15 heures. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a versé la solution résultante dans 120 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on a saturé de chlorure de sodium solide. On a extrait la couche aqueuse avec 4 x 150 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits à l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 40 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le produit voulu, contaminé par une petite quantité d'alcool hexylique. On a aspiré le produit sous un vide poussé pendant 60 heures environ à la température ambiante pour obtenir 350 mg (85 %) de l'acide du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol

et chlorure de méthylène, Rf = 0,42, iode.

[ai]D = + 5,2 (CHC13).

Anal. - calc. pour C20H3404: C, 70,92; H, 10,12 %

Trouvé: C, 70,66; H, 9,99 %.

I. Ester méthylique de l'acide [lR-[la,2B(Z),38,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique On a dissous dans de l'éther éthylique (30 ml

environ) de l'acide [lR-[la,2B(Z),3B,4c]]-7-[3-[(hexyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (1,35 g, 4 mmoles, préparé comme décrit dans la Partie H), et on a ajouté un excès modéré d'une solution de diazométhane dans

l'éther. Au bout de 5 minutes, on a détruit l'excès de diazo-

méthane en ajoutant 2 à 3 gouttes d'acide acétique glacial.

Apres avoir fait évaporer le solvant, on a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LP-1, 40 g), en éluant la colonne avec un mélange 15:85 d'éther et d'hexane, en contrôlant les fractions par CCM, pour isoler l'ester du titre à l'état légèrement impur (430 mg, 31 %) et l'ester du titre à l'état pur -(958 mg, 68 %) sous la forme d'huiles avec des données spectrales d'IR,

1 13

de masse, de RMN de H1 et de RMN de C13 concordantes et

a]D = + 5,47 (c = 2,01; CHC13).

Anal. - calc. pour C21H3604: C, 71,55; H, 10,29 %

Trouvé: C, 71,29; H, 10,37 %.

Spectre RMN de H à 270 MHz (CDC13): 6 0,9 (t, 3H, J = 8,5, CH3) 1,3 (s, 8 à 9 H, CH2) 2,03 (m, 5H, J = % 9,0, CH2CH=) 2,31 (t, 2H, J = 8,5, CH2 COO) 3,33 (m, 4H, J = 9,0, CH2O) 4,66 (s, 3H, COOCH3) 4,15 (d, 1H, J = - 5,0, H9) 4,38 (d, 1H, J = % 5,0, H12) ,4 (m, 2H, J = - 5,0, 14, H5 et H6)

J. Ester méthylique de l'acide [!R-[il,2B(2(R,S),5Z),3S,-

4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-

yl]-2-méthyl-5-hepténoique On a refroidi et agité dans un bain à - 78 (glace

sèche et acétone), sous azote, une solution de diisopropyl-

amine (4,0 mmoles, 404 mg) dans 75 ml de THF sec, et on a ajouté du butyl lithium 1,7 M dans de l'hexane (3,0 mmoles, 1,8 ml). Au bout de 5 minutes, on a ajouté goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de l'ester de la Partie I (3,0 mmoles, 1,05 g) dans 12 ml de THF sec. Au bout de 15 autres minutes, on a ajouté de l'amide hexaméthylphosphorique

(0,5 ml) et de l'iodure de méthyle (pur, 12 mmoles, 1,8 g).

Au bout de 1,5 heure, on a laissé la solution se réchauffer à la température ambiante, en 30 minutes environ. On a ensuite versé le mélange dans 150 ml de saumure saturée et on a extrait avec 3 x 80 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (1,0 g). D'après la CCM, il s'agissait d'un mélange d'essentiellement deux composés: l'ester du titre (produit majeur), et l'ester de l'Exemple 60 (produit mineur). De plus, des impuretés mineures, plus polaires, étaient présentes. On a fait subir à ce mélange une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1) pour isoler, d'une part l'ester du titre (650 mg,

59,5 %), d'autre part l'ester de la Partie I (100 mg, 9,5 %).

K. Ester méthylique de l'acide [lR-[la,20(Z),38,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-

diméthyl-5-hepténoique On a refroidi et agité dans un bain à - 78 (glace

sèche et acétone), sous atmosphère d'azote, une solution d'iso-

propylamine sèche (2,0 mmoles, 202 mg) dans 12 ml de THF sec, et on a ajouté du n-butyl lithium 1,7 M dans de l'hexane (1,8 mmole, 1,06 ml). Au bout de 5,0 minutes, on a ajouté, en 5 minutes, une solution de l'ester méthylique d'acide

!R-, la,23(2(R,S),5Z),3a,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-méthyl-5-hepténoique préparé comme décrit dans la Partie J (1,77 mmole, 650 mg) dans 6,0 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes, on a ajouté de l'iodure de méthyle (6,0 mmoles, 850 mg). Au bout de 1,5 heure, on a réchauffé la solution à la température ambiante, en 30 minutes environ. On l'a ensuite ajoutée à 75 ml d'acide chlorhydrique à 2 %, et on a extrait avec 3 x 40 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec 2 x 20 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait evapnorer pour contenr l'ester méthylique du titre à l'état mr e une ue 40 mg, 95 %9). On a fait subir à ce mélange une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-1) pour obtenir: l'ester du titre (400 mg, 59,3 %), un mélange de l'ester de la Partie J et de l'ester du titre (1:1 environ, 140 mg, 11 %) et l'ester de la Partie J (80 mg, 12,8 %). L'ester du titre était homogène (CCM, mélange 1:1 d'éther et d'hexane) et ses spectres RMN de H

et de C13 étaient concordants avec la structure.

L. Acide [lR-[la,28(Z),38,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoique On a mélangé une solution de l'ester de la Partie K (233 mg, 0,612 mmole) dans 4,0 ml de THF avec 4,0 ml d'hydroxyde de lithium 1 N, et on a agité sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. On n'a observé aucune hydrolyse

par CCM d'un aliquote acidifié (acide chlorhydrique dilué).

On-a donc ajouté de l'hydroxyde de lithium monohydraté solide (12 mmoles, 504 mg) et on a agité le mélange au reflux pendant 48 heures, ce qui a provoqué une hydrolyse complète. On a ensuite refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré (à pH 2,5), on l'a dilué avec 20 mi de saumure, et on l'a extrait avec 3 x 20 ml d'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec 2 x 100 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (210 mg). On a fait subir à celle-ci une chromatographie dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 Pm, 10 g) , en éluant la colonne avec de l'hexane puis avec des mélanges 15:85 et 1:3 d'éther et d'hexane, pour isoler l'acide du titre homogène (CCM) sous la forme d'une huile (200 mg, 89 %), [a]D23 = (+) 1,16 (c, 2,2; CHC13), avec des données spectrales d'IR, de masse,

de RMN de H et de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C22H3804 (P.M. 366,54)H

P 22 3804 (P.M 36,5)

C, 72,08; H, 10,46 %

Trouvé: C, 72,16; H, 10,37 %.

Spectre RMN de H (FX-270, CDC13): 0,90 (t, 3H, J - 8,0, H21) 1,23 (s. 6H, - H22 H23) 2,03 (m, 4H, J = X 8,0, H4 + H7) 3,35 (m, 4H, J = X 8,0, H14 + H16) 4,2 (d, 1H, J = " 4,0, H9) 4,43 (d, 1H, J = 4,0, H12) ,35 (m, 1H, -, H5 + H6)

M. Ester 3-(1-oxopropoxy)propylique de l'acide [lR-[la,-

2B(Z),30,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2. 1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoïque On a chauffé à 70 (température d'un bain d'huile) sous azote pendant 6 heures un mélange de l'acide de la Partie L (300 mg, 0,818 mmole), de triéthylamine (0,65 ml, 4,64 mmoles), de propionate d'a-chloro-n-propyle (388 mg, 2,57 mmoles) et d'iodure de sodium (260 mg, 1,73 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide sec. On a refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a versé dans de l'eau, on l'a saturé de chlorure de sodium et on l'a extrait avec 3 x 100 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans une colonne de g de gel de silice (LPS-1) en éluant avec un mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 255 mg (64,9 %) d'un échantillon analytique, homogène d'après la CCM, du composé du titre, [a] D23 + 2,2 (c, 1,02; CHCl3) avec des données spectrales de masse, d'IR (1757 cm1, pic C=O très

marqué) de RMN de H1 et de RMN de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C28H4806: C, 69,96; H, 10,07

Trouvé: C, 69,92; H, 9,93.

Spectre RMN de H (CDC13, FX-270): s 0,88 (t, 3H, J = ' 8,0, H21) 0,97 (t, 3H, J = 8, H26) 1,15 (t, 3H, J = 8, H29) 1,20 (s, 6H, H22 + H3) H23) 2,34 (q, 2H, J = 8, H28) 3,38 (m, 4H, H14 +H16) 4,'18 d, 1H, J = 4,0, H9 de l'isomère à double liaison 5,6-cis, 85,7%) 4,23 (d, H9 de l'isomère à double liaison trans,

14,3 %)

4,40 (d, 1H, J = % 4,0, H12) 5,33 (m, 2H, H5 + H6)

6,74 (t, 1H, J = % 4,0, H24).

Exemple 44

Ester 3-(2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)propylique de l'acide

[1R-[la,20(Z),30,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoique A. Triméthylacétate d'achloropropyle A une solution agitée de chlorure de pivaloyle (17,07 ml, 138,5 mmoles) et de 35 mg de chlorure de zinc dans ml de dichlorométhane sec à 0 (bain de glace), sous azote, on a ajouté une solution de propionaldéhyde (10 ml, 138,6 mmoles) dans 35 ml de dichlorométhane, petit à petit (3 ml toutes les 3 minutes). Une fois l'addition terminée, on a progressivement réchauffé la solution à la température ambiante et on l'a agitéependant 2 heures. On a versé la solution résultante dans une solution de carbonate de sodium à 10 % et on a extrait avec du pentane. On a lavé l'extrait au pentane avec de la saumure, on a séché sur chlorure de calcium anhydre, on a filtré et on a distillé. Apres avoir fait distiller le pentane, on a distillé le résidu sous vide (5 mm de mercure) pour otenir 14 g du composé du titre, p.e. 55-60 , avec des

données spectrales concordantes (RMN de H1 et RMN de C 13).

B. Ester (2,2-diméthyl-l1-oxopropoxy)propylique de l'acide

[1R-[la,28(Z),3e,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyll-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoîque On a chauffé à 90 (température d'un bain d'huile) sous azote pendant 6 heures un mélange agité de l'acide de

la Partie L de l'Exemple 43 (200 mg, 0,545 mmole), de triéthyl-

amine (0,64 ml, 3,30 mmoles), de triméthylacétate d'a-chloro-

propyle (488 mg, 3,27 mmoles) et d'iodure de sodium (188 mg, 1,25 mmole) dans 3 ml de diméthylformamide sec. On a refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a versé dans de l eau, on ia saturLd 1 ioLuree sodiu c on l'.... t avec 3 x 75 ml d'éther éthylique. On a rassemblé les extraits éthérés et on les a lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans une colonne de 200 g de gel de silice (LPS-1), en éluant avec un mélange 5:95 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir, après séchage sous vide, 245 mg (88,6 %) d'un échantillon analytique, homogène d'après la CCM, du composé du titre, [a]D23 + 2,1 (c =1,49, CHC[3)

D -1.

avec des données spectrales de masse, d'IR (1755 cm, pic C=O très marqué), de RMN de H1 et de RMN de C13 concordantes (moins de 2 % de l'isomère à double liaison 5,6-trans étaient

présents d'après le spectre RMN de H 1).

Anal. - calc. pour C30H5206: C, 70,82; H, 10,30 %

Trouvé: C, 70,80; H, 10,21%.

Spectre RMN de H (CDC13, FX-270): 6 0,90 (t, 3H, J = X 8,0, H21) 0,98 (t, 3H, J = % 8,0, H26) 1,20 (s, 9H, H28 + H29 + H30) 1,24 (s, 6H, H22 + H23) 2,01 (m, 4H, H4 + H7) 3,36 (m, 4H, H14 + H16) 4,18 (d, 1H, J = X 4,0, H9) 4,43 (d, 1H, J = ' 4,0, H12) ,34 (m, 2H, H5 + H6) 6,72 (t, 2H, J = ' 6,0, H2)

Exemple 45

1R-la,-28(5Z),3,4"1]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.llhept-2-yl]-3,3-diméthyl-6-octén-2-one

A. [lR-[la,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

czclo[2.2.1]hept-2-yl]-3,3-diméthyl-l-diazo-6-octén-3-one

On a mélangé une solution de l'acide [lR-[la,2e(Z)-

3.),4,]]-7-'3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

'l -2,2-diméthvl-5-hepténoique (préparé comme décrit dans la Partie L de l'Exemple 43) (500 mg, 1,48 mmole) dans 10 ml -e er.2ne sec, avec du chlorure d'oxalyle (0,87 ml, 10 rmoile. Au bout de 2 heures, on a fait évaporer la solution sous vide. On a dilué l'huile résiduelle avec 15 ml d'éther sec et on a ajouté un excès à peu près triple d'une solution sèche de diazométhane dans de l'éther. Le dégagement d'azote s'est calmé au bout de 30 minutes environ. On a ensuite concentré la solution et on l'a séchée sous vide pour obtenir la diazocétone du titre sous la forme d'une huile (520 mg, 96,8 %). Un examen par CCM (gel de silice; mélange 3:2 d'éther et d'hexane) a révélé l'absence de l'acide de départ et la présence principale de la diazocétone. Le spectre IR a révélé des pics très marqués à 2108 (N=N) et 1648 (C=O) cm1, caractéristiques des alpha- diazocétones. On a utilisé cette

substance dans l'étape suivante sans autre caractérisation.

B. [lR-[la,2e(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-l-chloro-3,3-diméthyl-6-octén-3-one On a refroidi et agité dans un bain de glace une solution de la diazocétone de la Partie A (450 mg, 1,15 mmole) dans 30 ml d'éther, et on a fait barboter lentement un courant d'acide chlorhydrique sec jusqu'à ce que le produit de départ ait disparu (5 minutes environ). On a ensuite dilué avec de l'éther, on a réchauffé à la température ambiante et on a lavé avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer pour obtenir le

composé du titre sous la forme d'une huile (436 mg, 94,7 %).

Celle-ci ne contenait que des traces de deux impuretés (CCM), et on l'a utilisée dans l'étape suivante sans autre purification Espectre de masse, (M+H) = 399; spectre RMN

de H-, 9FX-270, (CDC13): 6 4,05 (s, 2H, CH2C1).

C. [lR-[la,28(5Z),38,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3,3-diméthyl-6-octén-2-one On a agité une solution du composé de la Partie B (430 mg, 1,08 mmole) dans 20 ml d'acide acétique glacial avec 400 mg d'iodure de sodium et 1,5 g de poudre de zinc pendant 1,0 heure. On a ensuite dilué le mélange avec 100 ml d'éther et on a filtré sur un lit de Celite. On a lavé les sin es contenus dans l'entonnoir avec de petites quantités d'eéter. On a lavé les eaux de lavage et le filtrat réunis avec de l'eau, avec-une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, on les a séchés sursulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (385 mg). On a fait subir à celleci une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (LPS-l), en éluant avec un mélange 15:85 d'éther et d'hexane pour isoler, après séchage sous vide, l'échantillon analytique du composé du titre, sous la forme d'une huile (362 mg, 92 %), (environ 9 % de l'isomère à double

liaison 5,6-trans étaient présents (spectre RMN de H)).

[a]D23 (+) 1,14 (c, 5,8; CHC13) avec des données spectrales de masse, d'IR (1706 cm, pic C=O très marqué),

de RMN de H1 et de RMN de C13 concordantes.

Anal. - calc. pour C23H4003: C, 75,77; H, 11,05

Tr,ouvé: C, 75,72; H, 11,02.

Spectre RMN de H1 (FX-270, CDC13): d 0,90 (t, 3H, J = ' 7,0, H21) 1,17 (s, 6H, -, H22 + H23) 2,13 (s-, -, 24 de l'isomère 5,6-trans) 2,15 (s, -,, H24 de l'isomère 5,6-cis) 3,37 (m, 4H, -, H14 + H16) 4,17 (d, 0,9H, J = 4, 0, H9 de l'isomère 5,6-cis) 4,22 (d, 0,1H, J = ' 4,0, H9 de l'isomère 5,6trans)

4,35 (d, 0,1H, J = ' 4,0, H12 de l'isomère 5,6-

trans) 4,50 (d, 0,9H, J = 4,0, H12 de l'isomère 5,6-cis) ,33 (m, 2H, -, H5 + H6) Exemples 46 à 51 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 43, mais en remplaçant le mésylate d'éthyle par le composé indiqué dans la colonne A du Tableau I ci-dessous, et en remplaçant le propionate d'achloro-n-propyle par le composé indiqué dans la colonne B ci-dessous, on obtient le produit indiqué

dans la colonne C ci-dessous.

TABLEAU I

Colonne A Ri-2-CH Il 3 o O Ex. 1 No. R1 46. C5Hl 4* 5 il

47. C9H19

9 19

48. 6

48. C6H4CH2

49. C H

6H5 50. 0

51. CH 3

Colonne B R 0

I IL 6

Ci-C-O-C-R R5 R5 H C2H5 C6H5 H CH3 R6 CH3 C3H7 C37 CH30 C2H50 C2H5 CH3 R H CH3 H

C6H4CH2

C6H5 CH3 CH3 R1 L,) -ome dans Colonne A

R4 R5 R6

comme dans Colonne B Colonne C o -J Co U'l3 Ln Oo H LM i Exemples 52 à 57 En suivant le mode opératoire des Exemples 43 et , mais en remplaçant le mésylate d'hexyle par le composé indiqué dans la colonne III du Tableau II ci-dessous, et en remplaçant le diazométhane par le diazoalcane indiqué dans la colonne B ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans

la colonne C ci-dessous.

TABLEAU II

Colonne A o

R -S-CH

R1 C 4H9 C afH1 C8H17

C 6H4CH2

6 4 2 C HIl C6tC5 on <T Cll2 CH] Colonne B AlkylCOOH alkyl C 3H7 c3" C4Il9 C5Hl C2H5 Colonne C

CH2-0-R

R1 comme dans Colonne A

CH3 CH3

3 3

(CH) V -C-alkyl o alkl1 comme dans Colonne B comme dans Colonne 8 CH3 C6H13 tn PO la - À 0 Ex. No. 52. 53. 54. 55. 56. 57. oo o

Claims (22)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule développée CEH2-A-(CH2)mR (CH)n-O-R1 12n

R

y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2)2-; m est un nombre de 1 à 8; n est un nombre de 1 à 4

O O

" "I 3 3

R est OH, C-CH2OH, OCR (ou R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle ou alkylamine inférieur),

O O R4 O

le il ' " 6 4 5 C-alkyle ou -C-O-C-O-C-R (o R et R peuvent être identiques R5 ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou arylalkyle et R6 est un radical alkyle, O-alkyle ou aryle); Ri est un radical alkyle

inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-

alkyle; et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, mais lorsque R2 est un radical alkyle inférieur,

n est égal à 1.

2. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel A est -CH=CH.

3. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R2 est un atome d'hydrogène.

4. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel n est égal à 1.

5. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel A est (CH2)2 et R est OH.

6. Composé selon la revendication 1, dans la formul.e duquel n est égal à 1, R est OH et R est un radical

alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle.

7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 1, R est OC-alkyle et R est un radical

alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle.

8. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 1, R est CCH2OH et R est un

radical alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle.

9. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R est C-alkyle.

10. Composé selon la revendication 1, dans la

O R 0

formule duquel R est -C-O-C-O-C-R6.

R5

11. Composé selon la revendication 1, qui est le

[la,2B,3B,4a]-4-[3-[(hexyloxy)méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]butanol, y compris tous ses stéréo-isomères.

12. Composé selon la revendication 1, qui est le

[lR-[la,2B(5Z), 3B, 4a]] -7-[3-[(hexyloxy)méthyll]-7-oxabicyclo-

[2.2.i]hept-2-yll]-2,2-diméthyl-5-heptén-l-ol, y compris tous

ses stéréo-isomères.

13. Composé selon la revendication 1, qui est le

[lR-[la,2B(5Z),3B,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yll]-2,2-diméthyl-5-heptén-l1-ol ou son acétate,

y compris tous ses stéréo-isomères.

14. Composé selon la revendication 1, qui est le

lR-[la,2B,3B,4a]1-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-1-heptanol, y compris tous

ses stéréo-isomères.

15. Composé selon la revendication 1, qui est le

[lR-[la,2B(2+,5Z),3B,4&]]-7-[(3-hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2-méthyl-5-hepténol, y compris tous ses stéréo-isomeres.

16. Composé selon la revendication 1, qui est le

[lR-[li,2B(SZ),3B,4a]]-7-!3-[(hexyloxy)-méthyl!-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténol, y compris tous ses stéréo-

isomères.

17. Composé selon la revendication 1, qui est la [lR-[la,28(5Z), 3e,4c]]-7-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-l-hydroxy-6octén-2-one, y compris tous

ses stëréo-isomères.

18. Composé selon la revendication 1, qui est

l'ester phénylalanylique du [lR-[la,2B(5Z),3e,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-

diméthyl-5-hepténol, y compris tous ses stéréo-isomères.

19. Composé selon la revendication 1, qui est

l'ester 3-(1-oxopropoxy)propylique de l'acide [lR-[la,28(Z)-

38,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoique, y compris tous ses stéréo-

isomères.

20. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester 3-(2,2diméthyl-l-oxopropoxy)propylique de l'acide

[lR-[la,28(Z),38,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoique, y compris tous

ses stéréo-isomères.

21. Composé selon la revendication 1, qui est la

[iR-1ia,2S(5Z),30,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-3,3-diméthyl-6-octén-2-one, y compris tous

ses stéréo-isomères.

22. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.