LU84747A1

LU84747A1 - Nouveaux derives du benzimidazole,leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Info

Publication number: LU84747A1
Application number: LU84747A
Authority: LU
Inventors: Libert Clinton Saunders; Peter James Warne; Barbara Joyce Broughton; Martin Arthur Heazell
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1982-04-15
Filing date: 1983-04-14
Publication date: 1983-12-05
Also published as: IT1164173B; AU1350883A; GB8310146D0; DK164283D0; KR840004407A; IL68405A0; DK164283A; ZA832638B; BE896465A; NL8301310A; SE8302084L; FI831258A0; ES521460A0; DE3313599A1; ATA135183A; FR2525218A1; GB2119790A; FI831258L; GR78209B; ES8504139A1

Description

f „ . * * ι

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzimidazole thérapeutiquement utiles, un procédé pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi comme médicaments.

5 Les nouveaux dérivés du benzimidazole sont les composés de formule générale :

H

t dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, ou un reste hydrocarboné tel qu'un radical alcoyle droit ou ramifié 10 contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, ou un radical -OR^ dans lequel R^ représente, un reste hydrocarboné tel qu'un radical alcoyle droit ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone^ par exemple de 1 à 6 ou de 7 à 20 atomes de carbone et plus spécialement de 7 à 10 atomes de carbone, ou tel qu'un radical aryle substitué ou 15 non substitué tel que phényle, et R représente un radical alcoyle a droit ou ramifié contenant de % à 8 et de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, ou plus spécialement R représente un atome, d'halogène (par exemple, chlore, fluor, iode ou plus particulièrement brome).

Quand R^ représente un radical phényle substitué, les 20 substituants convenables dudit radical phényle comprennent les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle, alcoxy, trifluorométhyle et nitro.

Les produits ont des propriétés pharmacologiques rem^r-- quables, en particulier des propriétés qui permettent d'envisager 25 une utilité importante dans le traitement des maladies arthritiques telles que l'arthrite rhumatoïde. En particulier, dans les essais de laboratoires, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs dans l'inhibition de la détérioration des articulations des membres chez le lapin. /)/ 2 > >· ' λ

Ces résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et qu'ils ne possèdent pas la capacité d'inhiber la détérioration des 5 articulations. De plus, les produits de formule générale (I) présentent de façon surprenante des propriétés pharmacologiques supérieures à celles des produits de structure proche auxquels on les compare.

Certains produits de formule générale (I) possèdent 10 aussi une activité analgésique, et ceci est un avantage lorsque ces produits sont administrés à des malades arthritiques.

Une autre propriété utile possédée par certains composés est leur capacité de réduire la prolifération des cellules des muscles lisses, ce qui est une indication de l'utilité contre 15 l'athérome.

Les propriétés bénéfiques des produits de formule générale (i) sont renforcées par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très faible toxicité chez les mammifères.

Les classes préférées des produits de formule générale 20 (I) comprennent celles dans lesquelles R^ représente : - un atome d'hydrogène - un radical nitro - un radical alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, isobu-t©xy, propoxy ou octyloxy ; ou 25 - un radical alcoyle, par exemple ir.éthyle ou t-butyle et celles dans lesquelles R représente : ό - un atome d'h-ilogène - un atome de jrome ... * „ - un atome de chlore, ou 30 - un atome de fluor, - et particulièrement celles dans lesquelles R représente un sùbs- fi* ±ituant en position para.

Les produits de formule générale (X) qui sont particulièrement importants comprennentles produits suivants : / (1[.

* 3 . * 1 t

- (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole A

- (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole B

- (bromo-4 benzoyl)-2 nitro-5 benzimidazole C

- (tert-butyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole D

5 - (chloro-4 benzoyl)-2 benzimidazole E

- (fluoro-4 benzoyl)-2 benzimidazole F

- (méthyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole G

- (propyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole H

- (bromo-3 benzoyl)-2 benzimidazole I

10 - (méthyl-3 benzoyl)-2 benzimidazole J

- (bromo-2 benzoyl)-2 benzimidazole K

- (méthyl-2 benzoyl)-2 benzimidazole L

- (bromo-4 benzoyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole M

- (bromo-4 benzoyl)-2 propoxy-5 benzimidazole N

15 - (bromo-4 benzoÿl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole 0

• - (bromo-4 benzoyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole P

- (bromo-4 benzoyl)-2 méthyl-5 benzimidazole Q

- (bromo-4 benzoyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole -R.

et

20 - (bromo-4 benzoyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole S

Les produits B,C,Q et plus spécialement A sont d'une importance remarquable.

Les lettres A à S sont attribuées aux composés pour faciliter les références ultérieures dans la description.

25 Dans les essais, les produits de formule (i), quand ils sont administrés oralement deux fois à des souris, chaque fois à la dose indiquée dans le tableau I ci-dessous, réduisent de 50 % l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris , * incubées. Ceci est une mesure de l'antagonisme ou de la réduction 30 des taux de lymphokines et est indicatif de l'utilité dans le traitement de malades arthritiques. Dans 3 essais, les produits ont été comparés avec le produit A pour donner une indication de l'activité ./ relative.

4 f * w , / A l

Composé Dose orale (mg/kg de poids corporel d’animal) étudié -------------------- — --

Essai 1 Essai 2 Essai 3 inférieur à _ A 5 *0 B 4 ç inférieur à environ E 10 „ environ F 10 environ K 10 ’ ,, environ M 10 „ inférieur à io 0 2

Dans les tests de toxicité aigue par voie orale, le produit est administré oralement à des souris à différentes doses et les souris sont observées pendant 3 jours. Aucune mort ne survient quand le produit A ou le produit B est administré à une dose 15 allant jusqu'à 1 000 mg/kg de poids animal donnant des doses léthales 50 % (DL,_q) très supérieures à 1 000 mg/kg.

Ees produits de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues.

0 j.insi, selon un aspect de la présente invention, les 20 produits de formule (I) sont préparés par oxydation des produits de formule générale (II)

H

<0^/^ OH /j/ / 5 . > ' Λ κ dans laquelle R^ er R^ sont définis comme précédemment ou d'un de leur sels, de préférence un sel d'addition avec un acide, par exemple un halohydrate tel que le chlorhydrate. L'oxydation peut être effectuée par traitement avec une solution préparée à partir de 5 trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau, de préférence en présence d'acétone et à une température égale ou inférieure à la température ambiante.

De préférence, l'oxydation est réalisée par traitement avec un mélange de bichromate d'un métal alcalin, par exemple le *0 bichromate de sodium, et d'un acide, par exemple l'acide acétique glacial, de préférence à température élevée, par exemple entre 80 et 120°C.

Les produits de formule générale II peuvent être obtenus par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple les 15 méthodes décrites par SINNUR et coll., Monatsh. Chem. (1966), 97 , 417.

Ainsi, les produits de formule générale II peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule générale : hocot-€Z^ (nu 20 dans laquelle R est défini comme précédemment, avec un produit de lit formule générale :

NH

„.XX, dans laquelle R^ est défini comme précédemment, dans un milieu acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique dilué 2N à 6N. ' - 25 Selon un autre aspect de l'invention, les produits de

formule générale (I) peuvent être obtenus par réaction de produits de formule générale : H

.«> y Λ i 6 dans laquelle est défini comme précédemment, avec des produits de formule générale : X-CO-^ (VI) 2 dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un £m> 5 atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, en présence d'une base telle qu'un mélange de pyridine et triéthylamine, de préférence dans des conditions anhydres sous une atmosphère inerte, à une température inférieure à la température ambiante, de préférence à une température comprise entre 0 et 15°0, suivie de chauffage avec ^0 une solution alcaline aqueuse, par exemple une solution de soude.

Les produits de fo'rmule générale (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être obtenus par application ou adaptation de méthodes connues.

Par expression "méthodes connues" tel qu'employée dans 15 la présente description, on entend les méthodes utilisées ou décrites , · dans la littérature.

Les exemples suivants illustrent la préparation des produits de formule générale (I) et l'exemple de référence illustre la préparation des intermédiaires.

20 EXEMPLE 1

Produits A,B et C

A une solution agitée de 52,5 g de (-) (bromo-4 -hydroxybenzyl )-2 benzimidajsole, préparé comme décrit par SINNUR et coll., (loc. cit.), dans 250 cm3 d'acétone, maintenue à une 25 température comprise entre 10 et 15°C au moyen d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution préparée à partir de trioxydi de chrome, d'acide .sulfurique et d'eau /en ajoutant goutte à goutte 94 cm3 d'acide sulfurique concentré à une solution agitée de 106 g de trioxyde de chrome dans 200 cm3 d'eau, refroidie extérieurement 30 par un bain de glace, puis en diluant jusqu'à un volume de 400 cm3 par addition d'une nouvelle quantité d'eau/. Ce mélange est encore agité à une température comprise entre 10 et 15°C pendant 30 minutes après la fin de l'addition puis pendant 3 heures à température / ambiante . / \jj

T

7 t 4 ,

On verse alors dans 700 cm3 d'eau. Le solide qui se forme est séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché puis recristallisé dans l'acétone pour donner 24 g de (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole sous forme d'aiguilles crème fondant à 224-226°C.

5 /Analyse élémentaire : trouvé; C 56,0 ; H 3,0 ; N 9,4 % ; calculé; C 55,8 ; H 3,0 ; N 9,3 % - Spectre IR : 1655,1583,838, ?40 cm“1. Spectre RMN dans le diméthylsulfoxyde deutéré : singulet large à 13,5 ppm (échangeable avec D^O) ; doublet à 8,55 ppm (J = 8 cycles/ seconde) 5 doublet à 7,85 ppm (J =: 8 cycles/seconde) et multiplet 10 à 7,2-8,0 ppm - Spectre de masse : m/e 300/302, 272/274, 221,193, I83/I85, 155/157, 110,5, 96,5 - Spectre U.V. : 327 nm (19300), 277 nm (12500)7-

En opérant de la même manière, mais en remplaçant le (ί) (bromo-4 o(-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole, utilisé comme produit *5 de départ, par des quantités convenables de (-) (bromo-4 t*-hydroxy-benzyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole et de (ί) (bromo-4 o<-hydroxy-r benzyl)-2 nitro-5 benzimidazo.le respectivement (tous deux préparés comme décrit par SINNUR et coll., loc. cit.), sont préparés ; - (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole fondant à 20 204-205°C (avec décomposition) - /Analyse élémentaire : trouvé : C 54,0 ; H 3,2 ; N 8,3 %, calculé : C 54,4 ; H 3,35 ; N 8,5 % -Spectre IR : 3290, 1623, 1580, 1260, 835, 760 cm"1/, et : - (bromo-4 benzoyl)-2 nitro-5 benzimidazole fondant à 25 296-297°C (avec décomposition) (Analyse élémentaire : trouvé : C 48,5 ; H 2,2 ; N 12,1 %, Calcule : C 48,6 ; R 2,3 · N 12,1 °/o -Spectre IR : 3280, I63O, l6l8, 1580, 1325, 835, 770, 730 cm”1.

EXEMPLE 2

Produit A et D

3° On ajoute, par petites portions, 9,6 g de chlorure de bromo-4 benzoyle à une suspension agitée à 2,6 g de benzimidazole dans 35 cm3 de pyridine anhydre contenant 6,12 cm3 de triéthylamine anhydre sous atmosphère d'azote, maintenue à 5-lO°C au moyen d'un bain de glace. .

35 Cette température est maintenue pendant 30 minutes - / / I / après la fin de l'addition puis le mélange est agité pendant 3 héuMs 8 *

X

Le mélange est alors traité par 4,4 cm3 d’une solution aqueuse de soude 7,5 N et est ensuite agité et chauffé au reflux pendant 1 heure. Il est alors refroidi et versé dans 50 cm3 d'un mélange eau-glace. Le précipité jaune beige formé est séparé par 5 filtration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,3 g de (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole sous forme d'aiguilles crème fondant à 223-225°C (Analyse élémentaire : trouvé ·: C 55,8 ; H 2,9 ; N 9,5 % calculé : C 55,8 ; H 3,0 ; N 9,3 90.

En opérant de la même manière, mais en remplaçant le 10 chlorure de bromo-4 benzoyle utilisé comme produit de départ par le chlorure de tert-butyl-4 beazoyle, on prépare le (tert-butyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 298-299°C (avec décomposition)-(Analyse élémentaire : trouvé : C 77,8 ; H 6,6 ; N 10,2 %, Calculé : C 77,7 ; H 6,5.; N 10,1 % - Spectre IR ; 2970, 1640, 1600, 1265, 15 1170, 855, 74ο cm"1).

• EXEMPLE 3

Produits A et D

On ajoute en une seule fois une solution de 105 g de bichromate de sodium dihydraté dans 610 cm3 d’acide acétique glacial 20 à 95-300°C,à une solution agitée de 132 g de (-) (bromo-4 -hydroxy-benzyl)-2 benzimidazole dans 610 cm3 d'acide acétique glacial à 95-100°C. Le mélange est agité et chauffé sur un bain de vapeur pendant 10 minutes et est ensuite versé dans 3000 cm3 d'un mélange eau-glace. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé suc-25 cessivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de . sodiuir 2N et avec de l'eau, et est ensuite recristallisé dans un mélange d'eau et de diméthylformamide pour donner 88 ς de (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole sous forme.d'aiguilles crème fondant à 224-226°C. (Analyse élémentaire : trouvé : C 56,1 ; H2,9 ; N 9,2 ; 30 Calculé : C 55,8 ; H 3,0 ; N 9,3 %).

En opérant de la même manière, mais en remplaçant le (-) (bromo-4 o(-hydroxÿbenzyl)-2 benzimidazole utilisé comme produit de . départ par une quantité convenable de (i) (tert-butyl-4 o(-hydruxy- / 9 ; t À benzyl)-2 benzimidazole, on prépare le (tert-butyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 298-299°C (avec décomposition) après recristallisation dans le diméthylformamide aqueux (Analyse élémentaire : Trouvé : C 78,1 ; H 6f4 ; N 10,1 % ; Calculé : C 77,7 ; H 6,5 ; 5 N 10,1 %).

EXEMPLE 4

Produit B, et E à S

En opérant de la même manière que celle décrite à l'exemple 3, mais en remplaçant le (î) (bromo-4 o(-hydroxybenzyl)-2 benzi-10 midazole utilisé comme produit de départ par des quantités convenables de : (-) (bromo-4 oi-hydroxybenzyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole (-.) (chloro-4c< -hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (-) (fluoro-4e<-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole 15 (-) (méthyl-4o<-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (-) (propyl-4c*-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (-) (bromo-3 o(-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (-) (méthyl-3 -hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (-) (bromo-2 o( -hydroxybenzyl ) -2 benzimidazole 20 (-) (méthyl-2 e<-hydroxybenzyl )-2 benzimidazole (-) (bromo-4 σί,-hydroxybenzyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole (-) (bromo-4 o(-hydroxybenzyl )-2 propoxy-5 benzimidazole (-) . (bromo-4 e<-hydroxybenzyl)-2 is.obutoxy-5 benzimidazole (-) (bromo-4 c<-hydroxybenzyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole 25 (-) (bromo-4 -hydroxybenzyl)-2 méthyl-5 benzimidazole (-) (bromo-4 oC-hydroxybenzyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole et, (-) (bromo-4 »(-hydroxybenzyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole, éventuellement sous forme de leur chlorhydrate, on prépare : le (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole fondant à 205~207°C 30 (Analyse élémentaire : trouvé : C 54,3 ; H 3,3 ; N 8,4 % ;

Calculé : C 54,4 ; H 3,35 ; N 8,5 % - Spectre I.R. : -3290, 1623, / 1580, 1260, 835, 760 cm"1). if/ * 10 „ Λ

A

le (chloro-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 223-224°C

(Analyse élémentaire : trouvé : C 65>5 ; H 3,4 ; N 10,9 % j Calculé : C 65,5 ; H 3,5 ; N 10,9 % - Spectre I.R. : 1655, 1585, 840, 740 cm

5 le (fluoro-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 215-2l60C

(Analyse élémentaire s trouvé : C 70,0 ; H 3,7 , N 11,7 % ? Calculé : C 70,0 ; H 3,8 ; N 11,7 % “ Spectre I.R. : 1658, 1595, 845, 740 cm

le (méthyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 252-253°C

10 (Analyse élémentaire : trouvé : C 76,5 5 H 4,95 ; N 11,7 % ;

Calculé : C 76,25 ; H 5,1 5'N 11,9 % - Spectre I.R. : 1650, 1Ô05, 840, 750 cm"1)

le (propyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à I76-178°C

(Analyse élémentaire : trouvé : C 77,4 ; H 6,1 ; N 10,6 % ; 15 Calculé : C 77,2 ; H 6,1 ; N 10,6 % - Spectre I.R. : 1640, 1600, 850, 740 cm“1) le (bromo-3 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 194-195°0 (Analyse élémentaire : trouvé : C56,0 ; H 2,95 5 N 9,3% ;

Calculé : C 55,8 ; H 3,0 ; N 9,3 % - Spectre I.R. : 1655, 930, 20 740, 730 cm"1)

le (méthyl-2 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 164-165°C

(Analyse élémentaire : trouvé : C 76,3 , H 5,0 ; N 11,8 % ; Calculé : C 76,25 ; H 5,1 ; N 11,9 % - Spectre I.R. î 1625, 157-5, 845, 740 cm"1)

25 le (bromo-2 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 222-224°C

(Analyse élémentaire : trouvé : C 56,0 ; H 2,9 ; N 9,2%. ;

Calculé : C 55,8 ; H 3,0 ; N 9,3 % - Spectre I.R.,: 1680, 1590, 758, 740 cm“1)

_ le (méth.yl-2 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 229-231°C

30 (avec décomposition)-(Analyse élémentaire : trouvé : C 76,5 ; H 5,0 ; N 11,9 % ; Calculé : C 76,25 ; H 5,4 N 11,9 % - Spectre I.R. : 1660, 770, 745 cm"1) le (bromo-4 benzoyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole fondant à 188~189°C , * 11 »

A

Calculé : C 55,7 ; H 3,8 ; N 8,1 % - Spectre I.R. : 3220, 1620, 1585, 1270, 805, 765 cm"1) le (bromo-4 benzoyl)-2 propoxy-5 benzimidazole fondant à 178-179°C (Analyse élémentaire : trouvé : C 57,1 5 H 4,2 ; N 7,8 % ; 5 Calculé : C 56,8 ; H 4,2 ; N 7,8 % - Spectre I.R. : 3320, 1620, 1585, 1265, 810, 765 cm"1) le (b.romo-4 benzoyl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole fondant à 194-196°C (Analyse élémentaire : trouvé : C 58,4 ; H 4,6 ; N 7,5 % ;

Calculé : C 57,9 5 H 4,6 ; N 7,5 % - Spectre I.R. : 3320, 1620, 10 1585, I27O, 810, 765 cm"1) le (bromo-4 benzoyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole fondant à 132-133°C (Analyse élémentaire : trouvé : C 61,5 ; H 5,8 ; N 6,5 5» ;

Calculé : C 61,5 ; H 5,9 ; N 6,5 % - Spectre I.R. : 3310, I63O, 1585, 1275, 800, 770 cm"1) 15 le (bromo-4 benzoyl)-2 méthyl-5 benzimidazole fondant à 204-205°C , (avec décomposition) - (Analyse élémentaire : trouvé : C 57,1 ; H 3,3 ; N 8,6 % ; Calculé : C 57,2 ; H 3,5 ; N 8,9 % - Spectre I.R. : 1630, 1585, 840, 760 cm'1) le (bromo-4 benzoyl)-2 t-butyl-5 benzimidazole fondant à 193-194°C 20 (Analyse élémentaire : trouvé : C 60,9 ; H 4,8 ; N7,8% ;

Calculé : C 60,5 ; H 4,8 5 N 7,8 % - Spectre I.R. : 3310, I63O, 1585, 870, 845 cm"1), et le (bromo-4 benzoyL)-2 phénoxy-5 benzimidazole fondant à 189-190°C (Analyse élémentaire : trouvé : C6l,0 ; H 3,3 ; N 7,0 ji ; 25 Calculé : C 61,1 ; H 3,3 i N 7,1 % - Spectre I.R. : 3310, 1620, 1585, I26O, 82Ο, 77Ο cm ), respectivement.

EXEMPLE DE REFERENCE 1

Les alcools suivants de formule générale (II) ont été préparés par action de l'acide mandélique substitué ou non substi-30 tué correspondant de formule générale (III) sur 1'ortho-phénylène-diamine substituée ou non substituée correspondante de formule générale (IV) dans l'acide chlorhydrique aqueux : (-) (tert-butyl-4 e4-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole sous forme de / chlorhydrate fondant à 234-236°C ( J/ 4 12 * * (-) (propyl-4 θ(-hydroxybenzyl )-2 benzimidazole fondant à 100-102°C (-) (bromo-3 <?(-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 247-248°C (avec décomposition) (-) (méthyl-3 o(-hydroxybenzyl )-2 benzimidazole, sous forme de 5 chlorhydrate fondant à 223-225°C (avec décomposition) (-) (méthyl-2 o( -hydroxybenzyl)-2 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 204-205°C (avec décomposition) v (ί) (bromo-4 C<-hydroxybenzyl )-2 éthoxy-5 benzimidazole sous forme de chlorhydrate fondant à 2l8-2l9°C (avec décomposition) 10 (-) (bromo-4 «^-hydroxybenzyl)-2 propoxy-5 benzimidazole sous forme de chlorhydrate fondant à 2l6-2l8°C (avec décomposition) (-) (bromo-4 »(.-hydroxybenzyl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 227-229°C (avec décomposition) (-) (bromo-4 »(.-hydroxybenzyl)-.2 octyloxy-5 benzimidazole, sous 15 forme de chlorhydrate fondant à 215-217°C (avec décomposition) (-) (bromo-4 o(-hydroxybenzyl)-2 méthyl-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 225-227°C (avec décomposition) (-) (bromo-4 «»(-hydroxybenzyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 232-233°C et 20 (-) (bromo-4 D<-hydroxybenzyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 221-223°C (avec décomposition)

La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (I) en association avec un support ou 25 un enrobage pharmaceutiquement acceptable. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie topique ou intraarticulaire.

Les compositions solides pour l'administration orale 30 comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fecule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactos^^^^/^ * 13 * « t Λ

Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.

5 Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent 10 contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs 15 des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'exci-> pients.

Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant le ou les produit(s) actif(s).

20 Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses stériles aqueuses ou non/comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques 25 injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration ' à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation 30 d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile. Ces compositions peuvent être ad-ministrées aussi bien par voie intraarticulaire que par les voies / 35 intraveineuses et intramusculaires habituelles. !jy f / 9 14 «. «

Font également partie de la présente invention les compositions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éventuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, 5 laques ou crèmes destinées à être appliqués localement, par exemple sur la surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'arthrite.

Le pourcentage d’ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue 10 une proportion telle que l'on .ait un dosage convenable pour obtenir l'effet antiarthritique désiréT Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. Généralement les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 % en poids d'ingrédient actif, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés. 15 La dose à employer dépend de l'effet antiarthritique • désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement.

Chez l'adplte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg et plus spécialement entre 1 et 10 mg) de composé de formule générale (I) par kg de poids 20 corporel et par jour.

Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdomadaire* selon les souhaits du médecin traitant.

L'exemple de composition suivant illustre les composi-25 tions pharmaceutiques selon la présente invention.

EXEMPLE DE COMPOSITION 1

Or prépare de la manière habituelle des capsules pour * administration orale en remplissant des capsules en gélatine N° 2 contenant chacune 155 mg de la composition suivante : 30 - (brorao-4 benzoyl )-2 benzimidazole- .................. 50 mg - fécule de pomme de terre .......................... 100 mg - stéarate de magnésium .............................. 2,5 mg - Aérosil ............................................ 2,5 jftg/ $

P

»

P

15 *

Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I) au lieu du/ composé A. A/

T

Claims

1. Nouveau dérivé du benzimidazole, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : H - ^Sr 2 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un.radical nitro, 5 un reste hydrocarboné ou un radical -OR^ dans lequel R^ représente un reste hydrocarboné, et représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 8 atomes de carbone ou un atome d'halogène.

2. Le (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole , 3,0 Ie (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 nitro-5 benzimidazole le (tert-butyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole le (chloro-4 benzoyl)-2 benzimidazole le (fluoro-4 benzoyl)-2 benzimidazole 15 le (méthyl-4 betizoyl)-2 benzimidazole le (propyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole le (bromo-3 benzoyl).-2 benzimidazole le (méthyl-3 bentzoyl)-2 benzimidazole le (bromo-2 behsoyl)-2 benzimidazole 20 le (méthyl-2 be:izoyl)-2 benzimidazole le (bromo-4 bensoyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 propoxy-5 benzimidazole - le (bromo-4 benzoyl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole 25 le (bromo-4 benzoyl)-2 méthyl-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole / le (bromo-4 benzoyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole λ/ f f 17 l A

3. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole selon la revendication caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule générale : H ,-OO-rC^ 5 dans laquelle R et R sont définis comme à la revendication 1 ou 1 2 un de ses sels pour transformer le radical hydroxyméthylène de ce composé en radical carbonyle, puis isole le produit obtenu.

4. Procédé de prépration d'un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé 10 de formule générale : H xx> dans laquelle est défini comme à la revendication 1 avec un composé de formule générale : x co -<I> 15 dans laquelle R^ est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, puis isole le produit obtenu.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, dans le composé de formule générale : x - 00 2 - 20 X représente un atome de chlore.

6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, en association avec un support ou un enrobage / pharmaceutiquement acceptable. f\f/ T