LU84738A1 - Derives penem substitues,procede pour les preparer,medicaments pharmaceutiques ou veterinaires les contenant - Google Patents

Description

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tÄ I — —I ^GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

BrevetN°.........g.....4 7.....i 8 , du? avr.il 198.3.................... (1^¾¾)) Monsieur le Ministre , gSeSâ de l’Économie et des Classes Moyennes itre é ivré............................. Service de la Propriété Intellectuelle

wjj? LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête « La.....so.cié.té.....dl..te.......î......FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., Via Carlo...................... (1)

Imbonati 24, 1^ 2ol59 MILAN^ Italie, représentée par Monsieur

Jacques.....de....M.uÿ.s.er..,......a.gi.s.s.ant......e.n.....q.ualit.é.....de....man.da.t.a.ire............................................ (2) déposent) ce ..Sept ay.r.ll....l.9.Q.Q.....q.ua.tr.e.....Y..ln.g.t..-trois.................................................. (3) a.....15...................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : " Dérivés pénem substitués.* pr.Q.cé.d.é.....p.Q.ur.. l.é.s EX.äS3.Kß.K.i................................. (4) médicaments pharmaceutiques aà vétérinaires les contenant." __ 2. la délégation de pouvoir, datée de ......................................... le ..„.L®..................................

3. la description en langue......française..............................de l’invention en deux exemplaires; 4. .........../.................planches de dessin, en deux exemplaires; 5- la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...7.....a vr il.....13.8.3._________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : voir au verso ^ revendiqneQnt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) ____________br evet.........................................déposée(s) en (7) Gr ande -Br e bagne..................................................

le 8 avril 1982 sous le No. 82 lo41o .............................................................. (8) au nom de.....la.....déposante.................................................................................................................................................................................. (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg___________________________ -3S, boulevard......-Royal -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(10) sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les (\ annexés susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à.............L·___________________________________________mois. (11) V Le mandait a ire v γ > H. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du ; 7 (5? Φ-_" ': *-> Pr. le |îinistre./ = /'" ' ’ .·· . ·£ îde l’Économie et dé&fClasg^s Moyennes, 1 ‘ jr/ m. / — s j νς· ee f

a es»? J

·' * - Marco ALPE§IANI, Via Tolmezzo,2, MILAN Italie - Angelo BEDESCHI, Via Cola Di Rienzo 8, MILAN Italie - Maurizio FOGLIO, Via Petrarca 24, MILAN Italie - Giovanni FRANCESCHI, Via Paolo Giovio, 3o, MILAN Italie - Ettore PERRONE, Via Del Tago 8, MILAN Italie £ _ .

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REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet /

En GRANDE-BRETAGNE

Du 8 avril 1982 f Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : farmitalia carlo erba s.p.A.

pour: " Dérivés pénem substitués, procédé pour les préparer, - médicaments pharmaceutiques ou vétérinaires les contenant." te.

'V; / L'invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de composés pénem substitués, à de nouveaux composés pénem, à un procédé de préparation de ces derniers; elle couvre aussi tout médicament à usage pharmaceutique ou 5 vétérinaire les contenant.

Un premier objet de l'invention est un" nouveau : procédé pour la préparation de composés de formule (I)

Ri\_^Sx^ch2-y 10 vI I 0 ) 0^ N ^ c 00R^ dans laquelle : est un atome d'hydrogène ou un groupe organique ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy; 15 y est : a) un groupe -S-Het dans lequel Het est un anneau hétérocyclique saturé ou insaturê éventuellement substitué contenant au moins un hétéroatome choisi entre 0, S et N, 20 b) un groupe formyloxy ou acyloxy C2"cg carboxylique dans lequel le groupe acyle peut être insubstituê ou substitué par un halogène, un groupe C2-Cg acyle carboxylique, amino, hydroxy ou mercapto et dans lequel les groupes amino, hydroxy et mercapto peuvent 25 éventuellement être sous forme protégée , ^ c) un groupe C^-C^ alcoxy ou C^-C^ alkylthio, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: un halogène, un groupe formyle, C2~Cg acyle, amino, 30 hydroxy et mercapto, les groupes amino, hydroxy et mercapto pouvant éventuellement être sous forme protégée , ÿ d) un groupe pyridyle éventuellement substitué, ? e) un groupe azido ? "t 35 et tout sel des composés de cette formule (I) acceptables pour usage pharmaceutique ou vétérinaire.

i / 2

Un autre objet de l'invention est les nouveaux dérivés pénem qui entrent dans le cadre de la formule (I), leurs sels acceptables à usage pharmaceutique ou vétérinaire, un procédé pour les préparer, tout médicament à usage 5 pharmaceutique ou vétérinaire contenant ces nouveaux dérivés pénem.

Dans la formule (I) ci-dessus, le groupe organique R^ est spécialement un groupe hydrocarbure cycloaliphatique ou aliphatique éventuellement substitué.

10 Quand est un groupe hydrocarbure aliphatique il est de préférence un groupe alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les r suivants : les groupes hydroxy, amino, cyano, mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto pouvant être libres 15 ou protégés.

Comme groupes alkyles préférés pour Rx, on peut citer les groupes méthyle et éthyle, en particulier éthyle, et comme substituant particulièrement préféré pour ces groupes, on peut citer le groupe hydroxy éventuellement 20 protégé. Quand R^ est un groupe hydrocarbure cycloaliphatique, on prend de préférence un groupe monocyclo- alkyle, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : un groupe C-^Cg alkyle, par 25 exemple méthyle ou éthyle, un groupe hydroxy, amino, cyano, mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto étant libres ou protégés.

* Quand R2 est un groupe protégeant carboxy, il peut être un groupe quelconque qui forme avec la moitié 30 -C00- un groupe carboxy estérifiê. Comme exemples de groupes R2 protégeant carboxy on peut citer en particulier les groupes C^-Cg alkyle , par exemple méthyle , éthyle ou tert-butyle ; les groupes C^Cg alkyl halo-substitués , par exemple le 2,2,2-trichloroëthyle; les groupes C2-C4 alkényle, 35 par exemple allyle; des groupes aryle éventuellement substitués, par exemple phényle et p-nitro-phényle; des groupes aryl-C^-Cg alkyle éventuellement substitués, par exemple / 3 benzyle, p-nitro-benzyle, p-méthoxy-benzyle; des groupes 1 aryloxy-Cj-Cg alkyle, par exemple phénoxy-méthyle ; ou des groupes tels que les suivants : benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, trimêthylsilyle, diphényl-5 -tert-butyl-silyle, diméthyl-tert-butyl-silyle.

La définition de R2 comme groupe protégeant : carboxy inclut aussi tout résidu tel que, par exemple : acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle, conduisant à un groupe ester qui est connu pour être hydrolyse in vivo 10 et pour avoir des propriétés pharmacodynamiques favorables.

Quand Y est un groupe -S-Het comme défini ci--dessus, le groupe Het est spécialement : _ A) un anneau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un 15 hétëroatome choisi entre N, S et 0, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : a') hydroxy, C^-Cg alcoxy, halogène, C2”Cg acYle aliphatique ; 20 b') ci“c6 alkyle insubstitué ou substitué par un groupe tétrazolyle ou par un ou plusieurs substituants choisis entre le groupe hydroxy et un halogène ; c ' ) C2“Cg alkényle insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre le groupe 25 hydroxy et un halogène ; d') -S-R3 dans laquelle R^ est H2 ou un groupe C^-Cg alkyle ; ou w -S-CH2-COOR4 dans laquelle R4 est H2# un groupe C^-Cg alkyle, un groupe protégeant carboxy ; 30 e') -(CH2)m“COOR4 ou -CH=CH-C00R4 où m est zéro, 1, 2 ou 3 et R4 est tel que défini ci-dessus ; -(CH0) -CN ou “(CH0) -C0NHo dans lesquelles m est 2. m 2. m 2.

tel que défini ci-dessus ; ~ -(CH2)m-S03H où m est tel que défini ci-dessus ; .Rg c 35 f*) -(CRU)où m est tel que défini ci-dessus, et R5 chacun de R^ et de Rg,qui peuvent être les mêmes ou / 4 différents, représente C^-Cg a^-kyle, un 9roupe - suifo ou acyle aliphatique ou, quand l'un de Rg et R- est H-, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino ; 5 B) un anneau hétérobicyclique contenant au moins deux doubles liaisons dans lequel chacun des anneaux hëtéromonocycles s condensés, identiques ou différents, est un anneau hétéromonocyclique, pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi entre N, S et 0, cet 10 anneau hétérobicyclique étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi ceux de a'), b'), c'), d'), e') et f') définis ci-dessus.

Dans les définitions ci-dessus A) et B), les halogènes préférés sont : le chlore, le brome et l'iode ; 15 les groupes C^-Cg alkyles préférés sont le méthyle et l'éthyle; un groupe C2_C6 ^^ényle préféré est l'allyle ; un groupe acyle aliphatique préféré est l'acétyle ; un groupe protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes précédemment indiqués pour le substituant R£ ; 20 les groupes sulfo libre et carboxy susceptibles d'être présents peuvent être salifiés, par exemple comme sels de sodium ou de potassium.

Un anneau hétéromonocyclique de classe A) ci--dessus peut être, par exemple, un anneau, éventuellement 25 substitué, thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, imidazolyle, pyrazinyle ou triazinyle. Comme *·' substituants préférés dans ces anneaux, on peut citer par exemple un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : amino, hydroxy, oxo, —3-0112-C00H, un groupe 30 C^Cg-alcoxy, un groupe C^Cg-alkyle, de préférence le méthyle ou l'éthyle, où le groupe C^-Cg-alkyle peut être éventuellement substitué par un substituant choisi parmi les suivants : carboxy, sulfo, cyano, carbamoyle, amino, L méthylamino, diméthylamino, sulfoamino.

35 Un anneau hétérobicyclique de la classe B) ci- s -dessus peut être par exemple un radical tétrazolopyrida- zinyle éventuellement substitué par amino ou carboxy.

* 5 s Quand Y est un groupe C2“C6 acyloxy carboxylique, le groupe acyle est de préférence un groupe C2-Cg acyle aliphatique, en particulier acétyle, soit insubstitué, soit substitué à son tour par un groupe C9-C acyle, de préfé-5 rence un acyle aliphatique, en particulier 1’acétyle.

Quand Y est un groupe C1-Cl2 alcoxy ou C1-Cl2 - alkylthio, on préfère les groupes C^-Cg alcoxy et C^-Cg alkylthio, en particulier méthoxy, éthoxy, mëthylthio et éthylthio, éventuellement substitués comme mentionné plus 10 haut. Un groupe C^-Cg alkylthio substitué particulièrement préféré est, par exemple, éthylthio substitué par amino.

Quand Y est un groupe pyridyle non substitué, r c'est de préférence le 1-pyridyle.

Quand Y est un groupe pyridyle substitué, c'est 'y. 15 de préférence un groupe 1-pyridyle substitué par carbamoyle, en particulier par 4-carbamoyle.

Dans, la formule (I) ci-dessus, les groupes protégeant amino, hydroxy ou mercapto susceptibles d'être présents peuvent être ceux que lfon emploie usuellement 20 dans la chimie de la pénicilline et de la céphalosporine pour ce genre de fonctions. Ils peuvent être par exemple des groupes acyle , éventuellement substitués et spécialement substitués par un halogène, par exemple les groupes acétyle, monochloracétyle, dichloracétyle, trifluoracétyle, 25 benzoyle, p-bromophénacyle? les groupes triarylméthyle, .· en particulier triphénylméthyle ? les groupes silyle, en particulier triméthylsilyle, diméthyl-tert-butyl-silyle, * diphényl-tert-butyl-silyle ; et aussi des groupes comme les suivants : tert-butoxy-carbonyle, £-nitro-benzyloxycarbonyle, 30 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle et pyranyle.

En particulier, quand le substituant de la formule (I) est un groupe alkyle substitué par hydroxy, les groupes préférés protégeant la fonction hydroxy sont les b suivants : £-nitrobenzyloxycarbonyle; diméthyl-tert-butyl-35 silyle; diphényl-tert-butyl-silyle; triméthyl-silyle ; 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; benzyle; £-bromo-phënacyle; triphénylméthyle et pyranyle. Tous les groupes alkyle et alkényle, y compris la moitié hydrocarbure aliphatique des » 6 groupes alcoxy, alkylthio et acyloxy, peuvent être ramifiés ou droits. Ainsi qu'on l'a déjà dit, les sels acceptables à usage pharmaceutique ou vétérinaire des composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé de l'invention.

5 Ces sels peuvent être également des sels obtenus avec des acides, soit des acides inorganiques comme par exemple les - acides chlorhydrique ou sulfurique , ou des acides organiques comme par exemple les acides citrique , tartri-que , fumarique , méthanesulfonique et des sels obtenus 10 avec des bases, soit des. bases inorganiques comme par exemple les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino--terreux, en particulier les hydroxydes de sodium et de potassium, ou des bases organiques comme par exemple la triéthylamine, la pyridine, la benzylamine ou la collidine. 15 Les sels préférés sont lès sels des composés de formule (I) où R2 est H2 avec l'une des bases spécifiées ci-dessus, en particulier avec l'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium.

Tous les isomères possibles de formule (I), aussi 20 bien les isomères géométriques et optiques, et leurs mélanges, peuvent être obtenus par le nouveau procédé de l'invention. Les isomères préférés de formule (I) sont ceux qui ont la configuration 5(R) et quand, selon une caractéristique préférée de l'invention, est un groupe éthyle 25 substitué par ot-hydroxy, les configurations préférées sont : (5R, 6S, 8R) et (5R, 6R, 8S), en particulier (5R, 6S, 8R).

Selon le nouveau procédé qui est le premier 4 objet de l'invention, les composés de formule (I) sont préparés par réaction d'un composé de formule (II)

30 Ri^_/^/cVL

ji T 00 N ^ C00R2 dans laquelle Rx et R2 sont définis comme indiqué plus haut ^ 35 et L est le chlore, le brome ou un groupe hydroxy libre ou activé, avec un composé de formule (III) Y- H (III) 7 r » dans laquelle Y est tel que défini plus haut, ou un sel de ce composé, ou un dérivé réactif de ce composé et, si on le désire, par conversion d'un composé obtenu de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le 5 désire, par salification d'un composé libre de formule (I) ou, si on le désire, par l'obtention d'un composé-libre de - formule (I) à partir d'un sel de celui-ci et/ou, si on le désire, par séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en isomères distincts.

10 Un groupe hydroxy activé L dans un composé de formule (II) est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif ou d'un complexe réactif ou d'un acétal ,, réactif. Un dérivé réactif d'un composé de formule (III) est soit un composé de formule (III) où Y est -S-Het et où 'Z 15 le groupe mercapto du composé correspondant Het-S-H est sous forme activée, ou un composé de formule (III) où Y est le formyloxy ou un acyloxy C2-Cg carboxylique et où le groupe carboxy de l'acide carboxylique correspondant est sous forme activée.

20 Un dérivé réactif d'un composé de formule (III), comme défini ci-dessus, est utilisé uniquement pour la réaction avec un composé de formule (II) où L est un groupe hydroxy libre. Pour la réaction avec un composé de formule (II) où L est le chlore ou le brome ou un groupe hydroxy 25 activé, le composé de formule (III) est utilisé de prëfê’- „ rence tel quel ou sous forme d'un sel.

Quand le groupe hydroxy L dans le composé de * formule (II) est activé sous forme d'un ester réactif, il peut être un ester obtenu avec un acide sulfonique, par 30 exemple l'acide méthanesulfonique, £-toiuênesulfonique, trifluorométhanesulfonique ou £-bromobenzènesulfonique ; ou un ester obtenu avec un acide phosphorique, par exemple l'acide diarylephosphorique, en particulier l'acide diphênylephosphorique ; ou un ester obtenu avec un acide 35 carboxylique, par exemple l'acide acétique ou acétoacétique.

Quand le groupe hydroxy L est activé sous forme d'un complexe - réactif, il peut être, par * 8 ï exemple, un complexe phosphoreux entre le composé de formule (II) dans lequel L est un groupe hydroxy et le produit de l'addition d'un dérivé de phosphore trivalent avec un ester cl“C6 alkYle l'acide azodicarboxylique : ce produit 5 d'addition peut être, par exemple, un dérivé aryle, par un dérivé exemple phényle, ou/Cj-Cg alkyle de phosphore trivalent, par exemple la triphënylphosphine ou la tributylphosphine, combiné avec un azo-dicarboxylate diéthylique.

Quand le groupe hydroxy L est activé sous forme 10 d'un acëtal réactif, il peut être, par exemple, l'acétal mixte entre le composé de formule (II) où L est un groupe hydroxy, C^-Cg aliphatique, par exemple néopentylique, un alcool et du diméthylformamide.

De préférence le groupe hydroxy L dans un ^ 15 composé de formule (II) est activé sous forme d'un ester réactif de ce composé avec un acide sulfonique, par exemple l'un de ceux qui sont mentionnés plus haut ou sous forme d'un complexe réactif avec un dérivé de phosphore trivalent et un azo-dicarboxylate de Cj-Cg alkyle, par 20 exemple du type déjà mentionné plus haut.

ün dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het, par exemple un composé de formule Het-S-H, est, de préférence, un complexe entre le disulfure correspondant Het-S-S-Het où les deux groupes Het 25 sont les mêmes, et un dérivé C^-Cg alkyle ou aryle de phosphore trivalent, par exemple du type mentionné plus haut, en particulier par exemple la tributylphosphine.

* ün dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C2-C6 30 carboxylique, qui est un acide carboxylique, peut être, par exemple, un halogënure correspondant, en particulier un chlorure ou un bromure, ou l'anhydride ou un anhydride mixte.

ün sel d'un composé de formule (III) peut être le sel obtenu avec une base inorganique comme par exemple 35 un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de ^ préférence 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou le sel obtenu avec une base organique comme par exemple la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine.

9

La réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III), ou un sel de ces derniers, ou un dérivé réactif de ces derniers, peut s'accomplir dans un solvant organique approprié qui peut être, par exemple : 5 tétrahydrofuranne, dimëthylformamide, acétone, un hydrocarbure halogéné comme par exemple le dichlorométhane.

La température de réaction peut, de préférence, varier entre -40°C environ et +40°C environ, de préférence entre -20°C et +10°C. Parfois, par exemple dans le cas où 10 un composé de formule (III) est utilisé tel quel, la présence d'une base comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine, peut être nécessaire..

Quand pour la réaction d'un composé de formule (III) ou d'un sel de ce dernier, on utilise un composé de ^ 15 formule (II) dans laquelle L est le chlore ou le brome ou un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif avec un acide sulfonique ou phosphorique, du type spécifié plus haut, on peut obtenir tout composé de formule (I), c'est-à--dire ayant une valeur quelconque du substituant Y.

20 Quand, pour la réaction avec un composé de formule (III) ou un sel de ce dernier, on utilise un composé de formule (II) da,ns laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif avec un acide carboxylique comme spécifié plus haut, on peut obtenir un composé de 25 formule (I) dans laquelle Y est -S-Het, où Het est comme défini précédemment. Quand la matière de départ est un composé de formule (II) dans laquelle le groupe hydroxy L , est activé sous forme d'un complexe réactif ou d'un acëtal réactif du type précédemment décrit, on peut obtenir un 30 composé de formule (I) dans laquelle Y est -S-Het, où Het est tel que défini plus haut, ou Y est un alkylethio C^-C^ éventuellement substitué.

Comme il est évident de ce qui est rapporté ci-” -dessus, la réaction d'un composé de formule (II) dans 35 laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de formule (III) conduit, selon les valeurs possibles de Y dans ce composé (III), soit à un 10 « ï composé de formule (I) dans laquelle Y est -S-Het, où Het est tel que défini plus haut, ou à un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C2-C6 ^boxylique.

5 Conformément à une caractéristique préférée de l'invention, le nouveau procédé est utile pour la. prépara-- tion des composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe -S-Het, éventuellement substitué, où Het est tel que défini plus haut, soit : 10 a) par réaction d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het, ou d'un sel de ce dernier, avec un composé de formule (II) dans laquelle L est du chlore ou du brome ou un groupe hydroxy activé, de préférence un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif Ξ: 15 avec un acide sulfonique, ou sous la forme d'un complexe réactif obtenu par réaction avec un composé organophos-phoreux trivalent, de préférence la triphênylphosphine, et un ester d'acide azo-dicarboxylique, de préférence 1'azodicarboxylate diéthylique ; soit 20 b) par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de. formule (III) dans laquelle Y est -S-Het, c'est-à-dire un complexe entre le disulfure de ce dernier et un dérivé de phosphore trivalent, par exemple du type 25 précédemment spécifié.

Quand dans un composé de formule (II) ou dans 9 un composé de formule (III) est présent un groupe quelconque - qui peut interférer avec la réaction de déplacement du groupe L par le substituant Y, un tel groupe est protégé de 30 façon classique avant que la réaction ait lieu et, si on le désire, il est retiré à la fin de la réaction également d'une façon classique.

Les conversions éventuelles d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) comprennent, 35 par exemple, 1'enlèvement des groupes protecteurs suscep-^ tibles d'être présents, par exemple les groupes protégeant hydroxy, mercapto, amino et carboxy. L'enlèvement des groupes ί 11 r protecteurs peut être effectué par des méthodes connues comme par exemple les suivantes : hydrogénolyse, par exemple en présence de palladium sur charbon servant de catalyseur, ou par hydrolyse, soit hydrolyse acide, par 5 exemple avec de l'acide acétique ou de l'acide oxalique, ou hydrolyse neutre ou basique ou hydrolyse en conditions " réductrices, par exemple par l'emploi de Fe/NH^Cl ou de

Na2S2°4*

La salification éventuelle d'un composé libre 10 de formule (I), la préparation éventuelle d'un composé libre de formule (I) à.partir d'un sel de ce dernier, et la séparation éventuelle d'un mélange des isomères de ^ formule (I) en isomères distincts peuvent s'effectuer selon des méthodes connues et habituelles dans la chimie organi-7 15 que.

Les composés de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de composés connus ; ils peuvent être obtenus aussi par 20 exemple selon le procédé décrit dans la demande de brevet britannique n° 80 05476 de la déposante.

Un composé de formule (II) dans laquelle L est du chlore ou du brome peut être obtenu, par exemple par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle L est 25 un groupe hydroxy avec un agent approprié d'halogénation i qui peut être par exemple du chlorure de thionyle, un halogénure phosphoré, par exemple du tribromure de phosphore, * un mélange triphénylphosphine/tétrachlorure de carbone ou triphénylphosphine/tétrabromure de carbone.

30 Un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé peut être préparé par des méthodes connues et classiques à partir d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre.

Ainsi, par exemple, un composé de formule (II) 35 dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif avec un acide sulfonique ou carboxylique peut être obtenu par réaction avec un halogénure de sulfonyle » 12 approprié, de préférence un chlorure ou un anhydride sulfo-nique ou, respectivement, avec l'halogénure d'acyle carboxy-lique approprié, de préférence un chlorure ou un anhydride.

De même un composé de formule (II) dans laquelle 5 L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide phosphorique peut être préparé par - réaction du composé correspondant de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy avec un halogénure phosphoreux approprié, de préférence un chlorure. Les transfor-10 mations indiquées ci-dessus d'un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre en un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif sont exécutées de préférence dans un solvant anhydre comme par exemple : tétrahydrofurann^ τ 15 diméthylformamide, hydrocarbure halogéné, par exemple dichloromëthane, éventuellement en présence d'une base et de préférence d'une base organique comme, par exemple, la triêthylamine, la pyridine ou la lutidine.

Un composé de formule (II) dans laquelle L est 20 un groupe hydroxy activé sous forme d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif du type spécifié plus haut peut être obtenu par des processus classiques connus.

Dans de nombreuses circonstances le composé de formule (II) contenant le groupe hydroxy activé n'est pas 25 réellement isolé mais il réagit in situ (c'est-à-dire dans le même mélange en réaction au sein duquel il est obtenu à * partir du composé correspondant de formule (II) dans % laquelle L est un groupe hydroxy libre) avec le composé de formule (III) ou le sel de celui-ci : ceci se produit 30 habituellement par exemple quand on utilise un composé de formule (II) dans laquelle le groupe hydroxy est activé sous forme d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif du type décrit plus haut.

^ Les composés de formule (III) sont des composés 35 connus, ou ils peuvent être préparés par des méthodes connues c à partir de composés connus. Un dérivé réactif d'un composé de formule (III) comme défini ci-dessus peut être obtenu par des processus connus et classiques à partir d'un composé * 13 * libre de formule (III). De plus, ce dérivé réactif d'un composé de formule (III) n'est pas habituellement isolé mais il réagit in situ, c'est-à-dire au sein du mélange en réaction où il a été obtenu à partir du composé (III) , 5 avec le composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre.

' Les composés de formule (II) dans laquelle L

est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide sulfonique sont compris dans le cadre 10 de l'invention.

Un objet supplémentaire de l'invention est constitué par de nouveaux composés de formule suivante (la) ? \Y (la) CK N \COOR2 dans laquelle R'^ est un groupe alkyle C^-Cg substitué par un groupe hydroxy protégé ou libre ; 20 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy; Y1 est : 1) un groupe pyridyle éventuellement substitué, 2) un groupe -S-alk-NHg dans lequel alk représente un alkylène C^-Cg, 25 3) un groupe -S-Het' dans lequel Het' représente : * a) 1,3,4-thiadiazolyle soit non-substitué, soit substitué par un substituant choisi : (a') dans le groupe alkyle * C2”C6' (k1) dans le groupe alkyle C^-Cg substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié, (c') dans 30 le groupe carboxyméthylthio éventuellement salifié, (d1) dans le groupe ^ R' -ΝΓ_ dans lequel chacun de R' et de R" est \ indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Cg-Çg ; 35 b) 1,2,3-thiadiazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle Cg-Cg ; c) 1,2,3-triazolyle substitué par un groupe alkyle Cg-Cg ; * * 14 ΐ· « d) 1,2,4-triazolyle éventuellement substitué par un groupe R ' \Rn dans lequel R' et R" sont tels que définis plus haut ; 5 e) 1,3,4-triazolyle éventuellement substitué par un , groupe alkyle C^-Cg ; f) imidazolyle éventuellement substituée par un groupe alkyle C^-Cg ; g) thiazolyle éventuellement substituée par un ou 10 plusieurs substituants choisis parmi les suivants : / R' (a1) -NC dans lequel R' et R” sont tels que \ R" définis plus haut, (b1) un groupe alkyle C^-Cg ~ non-substitué, (c") un groupe alkyle 0,-0,,

v J. J

substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié; 15 h) tétrazolyle éventuellement substituée par : (a') un groupe alkyle C^-Cg non-substitué , (b1) un groupe alkyle C^-Cg substitué par un substituant choisi parmi les suivants : (i) un groupe carboxy éventuellement salifié, (ii) un groupe 20 sulfoamino ou un groupe sulfo éventuellement salifié, (iii) un groupe cyano, (iv) un groupe carbamoyle, .R* (v) -N^ dans lequel R' et R" sont tels que \ R" définis plus haut, (vi) tétrazolyle ; * i) pyrazinyle substitué par un groupe alkyle C^-Cq ou 25 un groupe alcoxy C^-Cg ; 1) 5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyle et 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazinyle tous deux éventuellement substitués par un groupe alkyle C1_C3 ? 30 m) tétrazolo-pyridazinyle éventuellement substitué par: (a') un groupe carboxy éventuellement salifié, ^ (b') un groupe -N C dans fequel R' et R" sont v Rn tels que définis plus haut, à condition que lorsque Y' est un groupe -S-Het' dans lequel Het’ est 35 1,2,3,4-tétrazol-5-yle substitué par un groupe 15 alkyle C^-Cg en position 1, alors R' ^ n'est pas un groupe o£-hydroxy-isopropyle , ainsi que les sels acceptables au point de vue pharmaceutique ou vétérinaire de ces composés.

5 Dans la formule ci-dessus (la) un groupe alkyle crc6 est, de préférence, un des suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle ; un groupe alkyle G2-Cg est de préférence un groupe éthyle ou isopropyle ; un groupe alkyle C^-C^ est de préférence un groupe méthyle 10 ou éthyle ; un groupe alkylène C^-C^ est de préférence l'éthylène ; un groupe alcoxy C^-Cg est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy ; * un groupe -ΝΓ est de préférence un groupe amino, ^ R" r 15 monométhylamino, diméthylamino ; un groupe sulfo ou carboxy salifié est de préférence salifié à l'aide d'un métal alcalin, en particulier le sodium, et les groupes protecteurs des fonctions hydroxy et carboxy peuvent être les mêmes que ceux spécifiés plus haut en référence à la 20 formule (I). De même les sels acceptables au point de vue pharmaceutique ou vétérinaire des composés de formule (la) peuvent être les mêmes que ceux indiqués plus haut pour les composés de formule (I) ; ils comprennent à la fois les sels des composés de formule (la) dans laquelle R2 est un atome 25 d'hydrogène et les sels des composés de formule (la) dans laquelle Het' représente un anneau hétérocyclique salifiable ou un anneau hétérocyclique contenant un substituant . salifiable aussi bien que les sels internes, par exemple les zwittérions.

30 Les sels préférés sont ceux des composés de formule (la) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène avec une base acceptable aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire, en particulier une base inorganique comme par exemple un hydroxyde d'un métal alcalin, 1'hydroxyde de 35 sodium ou 1'hydroxyde de potassium par exemple.

v De préférence dans la formule ci-dessus (la) R'^ représente un groupe OC-hydroxyéthyle, dans lequel le groupe hydroxy est soit libre, soit protégé, par exemple 16 par un groupe £-nitro-benzyloxycarbonyle ou tert-butyl-diméthylsilyle.

De préférence R2 est un atome d'hydrogène, un cation ou un groupe protégeant carboxy choisi parmi les 5 suivants : alkyle, £-nitro-benzyle, tert-butyldiphényl-silyle et acêtoxyméthyle.

* Quand Y' est un groupe pyridyle éventuellement substitué, c'est de préférence un groupe 1-pyridyle éventuellement substitué par un groupe carbamoyle, en particu-10 lier par 4-carbamoyle.

Quand Y', est un groupe -S-alk-NE^ comme défini plus haut, c'est de préférence un groupe -S-CH2-CH2-NH2.

Quand Y' est un groupe -S-Het', Het' représente de préférence les composés suivants : 15 2-carboxyméthy I -1, 3/-4”th i ad i azoII é ; 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl©' 5- carboxyméthylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yle; 2-amino-1,3-thiazol-5-yle; 4-methyl-5-carboxyméthyl-l,3-thiazol-2-yle; 20 tétrazol-5-yle; 1-méthyI-1,2,3/4-tétrazol-5-y le ; 1-carboxy-méthyI-1,2,3/4-tétrazol-5-yle ; 1-carboxy-éthyIJl,2,3/4-tétrazol-5-y le; 1-cyano-méthy I -1, 2, 3/ 4-tétrazol -5-?y le ; , 25 i-cyano-éthyI-1,2,3/4-tetrazol-5-yle; 1-sul pho-méthyl -1,2,3/ 4-'fcétr,azol -5-y le; 1-sul pho-éthy I -1,2> 3/ 4-"fc£"fcrazol -5-y le; 1-d i methy Iamî nométhyI-1,2,3/ 4-t£tr,azol-5-yle; 1-d i méthyIaminoéthyl-1,2,3/4-tétrazol-5-y Ie 7 - 30 1-aminocarbonyIméthyI-1,2,3/4-tétrazol-5-yle; 1- f2-aminocarbonylethyl)-l, 2, 3/ 4-tétrazoI -5-y I e; 6- méthoxy-pyrazyn-2-yle; . . i 17 5-oxo-6-hydroxy-2,5-*dihydro-l, 2,4-triazine-3~yle ; 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yle; 1.2.3.4- tétrazolo/l,5-b7pyridazine-6-yle ; 8-amino-l,2,3,4-tétrazolo/l,5-b/pyridazine-6-yle ; 5 8-carboxy-l,2,3,4-tétrazolo/l,5-b7pyridazine-6-yle.

Les composés préférés de formule (la)- sont ceux dans lesquels R' ^ est oc-hydroxyéthyle, avec le groupe hydroxy éventuellement protégé, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy et Y' est un groupe -S-Het' 10 dans lequel Het' est l'un des anneaux hétérocycliques cités - plus haut, ainsi que les sels acceptables aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire de ces composés, particulièrement les sels de sodium et de potassium.

D'autres composés préférés de formule (la) sont j 15 ceux dans lesquels R'x et R2 sont tels que définis ici sur cette page et Y' est -S-CE^-CHg-NI^, ainsi que les sels acceptables aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire de ces composés.

Tous les isomères possibles de formule (la), à 20 la fois les isomères géométriques et optiques, et leurs mélanges, ainsi que les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de formule (la) sont inclus dans le cadre de l'invention.

La configuration préférée des composés de formule 25 (ia) est la configuration (5R, 6S) et quand, selon une carac-, téristique particulièrement préférable, R'^ est un groupe oc-hydroxyéthyle, les configurations (5R, 6S, 8R) et (5R, 6R, » 8S) sont préférées, la configuration (5R, 6S, 8R) étant préférée davantage.

30 Comme exemples particuliers de composés préférés de l'invention, on peut citer les acides suivants : (5R,6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl7“2-/”(l-méthyl-l ,2,3,4-tétrazol--5-yl)-thiométhyl7-pénem-3-carboxylique ; (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-/Ï2-aminO”l,3,4-thiadiazol-35 -5-yi)-thiométhyl7-pénem-3-carboxylique ; (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7~2-/Ï5-carboxy-méthylthio- 1.3.4- thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7~pénem-3-carboxylique ; 18 (5Rj6S)-6-/l(R) -hydroxyéthyl7-2- (l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-penem-3-carboxyligue ; (5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxyêthyjy-2-/,l-(2-ami nocarbonyl éthyl )-, -1,2, 3, 4, tétpazoI-5-yi/-thiométhyl -penem-3-capboxyI ique; 5 (5R, 6s)-6-Zl(R)-hydpoxyéthyi/-2-/l-(2-cyanoéthyl)-l, 2, 3, 4- -tetrazol-5-yI-th i ométhyI-pénem-3-capboxyli que; (5R/ 6S)-6-^l(R)-hydroxyêthyi/-2-(5-carboxyméthyl-l,3,4--thi adi azol-2-yl ) — th i ométhy I -pénem-3-capboxyI ique ; (5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxyéthyjy-2-^l-(2-d» méthyI ami noéthyl)-10 -1,2,3,4-tétpazol-5-yi/-thiométhyl-pénem-3-capboxylique; (5R, 6S)-6-i/l(R)-hydpoxyéthyJL/-2-(l-carboxyméthyl-l,2,3/4“ -tétpazo i-5-yI)-th i ométhyI-pénem-3-capboxyIi que ; (5R/ 6S)-6-^I(R):-hydpoxygthyj7-2-ZΓ(2-carboxyéthyl )-1,2,3, 4-tétpazoI-5-yjj/-th i ométhyl-pénem-3-capboxy I ique ; 15 (5R, ôS)-6-Zl(R)-hydpoxyéthyJ,/-2-( 1-sulphométhyI -1,2,3,4- -tétpazoI-5-yI)—t h iométhyl-pénem-3-capboxyIi que ; (5R, 6S)-6-Zl(R)-hydpoxyéthyZ/-2-(4-capboxyméthyl-5-methyl--1,3-thί azol—2—y I)-th iométhyI-pénem-3-capboxyIique ; (5R, 6S)-6-Zl(R)-hydpoxyéthyjj/-2-(tétpazol o/l, 5-b/pypid-20 azi n-6-yi)—th iométhyl-pénem-3-capboxyIique; (5R, ôS)-6-/l(R)-hydpoxyéthyJ[/-2-(8-capboxytétPazol o/l, 5-b/ pÿri dazi n-6-yI)-thi ométhyI-pénem-3-capboxyIique ; * (5R, 6S)-6-Zl(R)“hydpoxyéthyJL/-2-(8-ami notétpazol o/l, 5-b/ pypi dazi n-6-yl)-thi ométhyI-pénem-3-capboxyIique ; 25 (5R,65)-6-/1(R)-hydroxyéthyl7-2-(6-méthoxy-pyrazin-2-yl)- thiométhyl-pénem-3-carboxylique ; (5R, 6S)-6-Zl(R)-hydpoxyéthyjy-2-(2-mét,hyl-5-oxo-6-hydpoxy- -2,5-di hydpo-1,2, 4-tpiazi n-3-yl)-thi ométhyl-pénem-3-cap- boxylique ; 19 (5R, 6S) -6-/Ï (R) ~hydroxyéthy]:7~2“ (4’-mëthyl-5~oxc>-6~hydroxy--4,5-dihydro-l, 2,4-triazine-3-yl) -thiométhyl-pénem~3~ -carboxylique; (5R, 6S) -6/ï (R) -hydroxyéthyl7~2-(2-aminothiazol-5-yl) - 5 -thiométhyl-pénem-3-carboxylique; ainsi que les sels acceptables aux points de vue pharmaceutique ou vétérinaire, en particulier les sels de sodium et de potassium.

Comme autres exemples de composés préférés de 10 l'invention, on peut citer l'acide (5R, 6S)-6-/Γ(R)-hydroxy-éthylÿ-2- (j$-aminoéthyl) ~thiométhyl-pénem-3~carboxylique ^ ainsi que ses sels acceptables dans les domaines pharmaceu tique ou vétérinaire.

.-N

' Les composés de formule (la) peuvent être 15 préparés par le nouveau procédé de l'invention qui implique une réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III). Les composés de formule (la) peuvent être préparés aussi par un procédé comprenant la cyclisation d'un composé de formule (IV) 20 r;........i- v S S[^ CVT' À-tu 0 (IV) 0 ^=pph3 C00R„ 2 * 25 dans laquelle R'R£ et Y' sont tels que définis plus haut,

Ph est un groupe phênyle et, si on le désire, la conversion d'un composé obtenu de formule (la) en un autre et/ou, si on le souhaite, la salification d'un composé libre de formule (la) ou l'obtention d'un composé libre de formule 30 (la) à partir de l'un de ses sels et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de formule (la) en isomères isolés.

La cyclisation d'un composé de formule (IV) peut t se faire par des procédés classiques connus, par exemple par 35 chauffage dans un solvant inerte comme, par exemple, un 20 hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, à des températures variant de 50°C environ à 140°C environ, comme il est mentionné par exemple dans la demande de brevet britannique publiée n° 80 05476 de la déposante.

5 La conversion éventuelle d'un composé de formule (la) en un autre, comme par exemple l'élimination -de groupes protecteurs susceptibles d'être présents, la salification éventuelle d'un composé de formule (la) et la préparation d'un composé libre à partir d'un sel, ainsi que la séparation 10 éventuelle d'un mélange d'isomères en isomères isolés, peuvent se faire comme mentionné plus haut pour les transformations analogues des composés de formule (I).

* Les composés de formule (IV) peuvent être préparés conformément à des méthodes connues, par exemple comme celles 15 décrites dans la demande de brevet britannique publiée n° 80 05476 de la déposante.

Les composés de formule (I) et (la) ont une activité antibactérienne élevée à la fois chez les animaux et chez les hommes contre les bactéries Gram + et Gram -20 comme les suivantes : staphylocoque, streptocoque, diplocoque, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus et Neisseria. Ils présentent aussi une activité élevée contre les microorganismes qui sont de forts producteurs de |}-lactamase tels que, par exemple : 25 Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM,

Enterobacter cloacae P 99 et Proteus indole +, et analogues, ainsi que contre les souches Pseudomonas aeruginosa.

. Par exemple on a constaté que le composé acide (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthylÿ-2-|tétrazolo/ï,5-b/pyridazine-30 -6-ylj-thiométhyl-pénem-3-carboxylique est particulièrement actif contre les bactéries Gram+ : en particulier, on a constaté pour le sel de sodium de ce composé, par exemple, des concentrations inhibitrices minimales de 0,002 pg/ml contre les Streptocoques pyogènes et pneumoniae et de 35 0,004 jig/ml contre les staphylocoques aureus non producteurs " et producteurs de pénicillinase. Avec le sel disodique de 21 de l'acide (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(2-méthyl-5-oxo--6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yl)-thio-mëthyl--pénem-3-carboxylique, par exemple, on a constaté une activité particulièrement favorable contre les bactéries 5 Gram- telles que, par exemple : Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 et Proteus vulgaris X 20.

D'autres exemples de composés pour lesquels des valeurs particulièrement favorables de concentrations 10 inhibitrices minimales ont été constatées à la fois contre les bactéries Gram+ et contre les bactéries Gram- sont les suivants : acide (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-/ï-(2- -aminocarbonyléthyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-yl7-thiométhyl--pénem-3-carboxylique, acide (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-15 “2-(5-carboxyméthylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique et acide (5R,6S)-6-/ï(R)-hydroxy-éthyl7-2-/ï-méthyl-l, 2, 3-4-tétrazol--5-yl) -thiométhyl/--pénem-3-carboxylique.

En raison de leur activité antibactérienne élevée 20 chez les animaux et chez les hommes à la fois contre les bactéries Gram+ et Gram-, les composés de 1'invention sont utiles dans le traitement des infections provoquées par ces microorganismes, par exemple les infections des voies respiratoires : bronchite, bronchopneumonie, pleurésie ; 25 les infections hépatobiliaires et abdominales : septicémie; , les infections du système urinaire : pyélonéphrite, cystite ; les infections obstétricales et gynécologiques, par exemple: l'infection du col, l'endométrite ; les infections des oreilles, du nez et de la gorge, par exemple : otite, 30 sinusite, parotidite.

La toxicité des composés de l'invention est tout à fait négligeable et par conséquent ils peuvent être utilisés avec sécurité dans le domaine thérapeutique.

Ils peuvent être administrés soit aux hommes, 35 soit aux animaux, sous une variété de formes, par exemple oralement sous forme de tablettes, de capsules, de gouttes, de sirops ; rectalement sous forme de suppositoires ; par r 22 voie parentérale, par exemple par piqûres intraveineuse ou intramusculaire (en solutions ou en suspensions), l'administration intraveineuse étant préférée dans 1¾ situations d'urgence ; par inhalation sous forme d'aérosols ou de 5 solutions pour nébuliseurs ; par voie intravaginale, par exemple sous forme de bougies ; comme topiques en-lotions, crèmes et onguents. Les compositions pharmaceutique ou vétérinaire contenant les composés de l'invention peuvent être préparées de manière classique à l'aide de véhicules 10 classiques ou de diluants comme ceux qui servent par exemple pour les céphalosporines.

Comme véhicules ou diluants classiques on peut citer par exemple : l'eau, la gélatine, le làctose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, 15 la cellulose, etc. Les doses journalières se situent dans la gamme de 1 mg environ à 100 mg environ par kg de poids du corps selon les différentes espèces animales, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du sujet à traiter, de la fréquence et de la voie d'administration.

20 Une voie préférée d'administration des composés de l'invention eèt la voie parentérale : dans ce cas les composés peuvent être administrés, par exemple pour l'homme adulte, en quantité allant de 100 mg à 200 mg environ par dose, de préférence 150 mg par dose, 1 à 4 fois par jour, en solution dans 25 un solvant approprié comme, par exemple, de l'eau stérile ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne pour les injections intramusculaires et de l'eau stérile, une solution saline physiologique, une solution de dextrose ou un fluide ou un électrolyte intraveineux classique pour les injections 30 intraveineuses. En outre, les composés de l'invention peuvent servir comme agents antibactériens de manière prophylactique, par exemple dans des compositions pour nettoyer ou désinfecter les surfaces, par exemple à une concentration de 0,2 % environ à 1 % environ par poids de 35 ces compositions, en solution ou en dissolution dans des c porteurs aqueux ou secs inertes classiques pour application par lavage ou par pulvérisation. Ils sont utiles aussi comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation des animaux.

23

Les abréviations pNB, THF, EtOAc, TBDMS et TBDPS désignent respectivement les composés suivants : p-nitrobenzyle, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle, tert-butyl-diméthylsilyle et tert-butyldiphénylsilyle.

5 On donnera maintenant sans intention limitative une description de plusieurs exemples de mise en oeuvre des procédés de l'invention.

Exemple 1 (5R, 6S) -6-/I (R) -hydroxyéthyl7--2-nitrobenzyloxycarbonyloxy-10 méthyl-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

- OTBDMS ' OH

AL _^S\^v,OCOOpN B XL OCOOpNB

15 J Γ j| -» J Γ I

0' N I ^-COOpNB . CC^ N A.COOpNB

A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyl-dimethylsilyloxy§thyl/-2-p-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl-20 -2-pênem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (950 mg, 1,41 mmoles) dans THF, on a ajouté à 0°C en agitant de l'acide acétique (806 pl, 14,1 mmoles) et du fluorure de tëtrabutylammonium trihydraté (1,33 g, 4,33 mmoles).

On a agité la solution résultante pendant 22 1 23 heures à la température de la pièce.

On a éliminé le solvant organique sous pression réduite. On a fait dissoudre le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux à 4 % , deux fois avec de la saumure, on l'a fait sécher sur 30 Na2S0^ et on l'a concentré sous pression réduite. On a trituré le résidu dans du cyclohexane pour obtenir après élimination du solvant par filtration des cristaux blancs du produit indiqué en titre (680 mg, 86%).

24 UV (CHC1,) λ 325 nia 3 max RMN (CDC13) ci ppm 1,37 (3H, d, J= 6,0 Hz) 2,96 (1H, b.s., êch. , avec 3,92 (1H, dd, J= 2,0 et 6,0 Hz) 5 4,26 (1H, m) 5,30 (2H, s) 5,35 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation des lignes intérieures : 14 Hz) 5,42 (2H, ABq, J= 13 Hz, séparation 10 des lignes intérieures : 18 Hz) 5,68 (1H, d, J= 2,0 Hz) 7,56 (2H, d, J= 7,5 Hz) 7,61 (2H, d, J= 7,5 Hz) C 8,20 (2H, d, J= 7,5 Hz) 15 8,23 (2H, d, J= 7,5 Hz)

Exemple 2 acide (5R, 6S) -6-/Î (R) -hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-· -pénem-3-carboxylique, sel de sodium

OH OH

- 0^-N-Î^OOpNB ^C00Na A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxy-éthyl/-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl)-pénem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (750 mg, 1,34 mmoles) dans un mélange de ETOAc (25 ml) et d'eau (25 ml), on a ajouté NaHC03 sous forme solide (112 mg, 1,34 mmoles) et Pd/C à 5% (750 mg). Le mélange des deux phases a été hydrogéné c sous pression normale pendant i heure.

25

Une quantité supplémentaire de Pd/C à 5 % (750 mg) a été ajoutée ensuite et l'hydrogénation a été poursuivie pendant 1 heure.

Le mélange a été soumis à filtration et la 5 phase organique a été écartée. La phase aqueuse a été concentrée sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile brunâtre qui a été purifiée sur une colonne à inversion de phase avec de l'eau comme éluant. On a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe (210 mg, 10 61,2%).

UV (H20) X max 259, 306 nm RMN (D20) S ppm 1,30 (3H, d, J= 7 Hz) 3,88 (1H, dd, J= 1 et 6,3 Hz) r 4,23 (1H, m) 15 4,63 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, séparation des lignes intérieures = 4 Hz) 5,62 (1H, d, J= Hz)

Exemple 3 acide (5R, 6S)-6-/Î(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-20 - 2 - hy droxymë thy 1- 2 ->pénem-3 -carboxy ligue

OTBDMS OTBDMS

A3 Sv^

^ ^-p** ^^OCOOpNB I

25 -II-- ^COOH

^COOpNB

Une solution de bicarbonate de sodium (110 mg, 1,3 mmole) dans de l'eau (25 ml) a été ajoutée à une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthylÿ-30 -2-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (875 mg, 1,3 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml).

r. Le mélange a été soumis à hydrogénation sur du noir de charbon à 5% de palladium comme catalyseur (875 mg) 35 pendant 2 heures.

26

Une quantité supplémentaire du même catalyseur (875 mg) a été ajoutée et le mélange a été hydrogéné pendant quatre heures.

Après filtration à travers un filtre Hiflo, on 5 a séparé la phase aqueuse, on l'a concentrée sous vide et on a purifié le résidu résultant sur une colonne à inversion * de phase pour obtenir le sel de sodium du composé indiqué en titre sous forme d'un solide blanc (252 mg, 52 %).

Une solution aqueuse du sel de sodium a été 10 acidifiée avec de l'acide acétique et soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. Le solvant organique a été séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression - réduite, ce qui a permis d'obtenir l'acide carboxylique libre sous forme d'une mousse de couleur jaune clair.

r 15 UV (CHCl-j) X 324 nm ύ iuax IR (CHC10) 0 1785, 1710 cm"1 3 T max RMN (CDC13) J ppm 0,06 (3H, s) 0,90 (9H, s) 1,26 (3H, d, J= 6,0 Hz) 20 3,73 (1H, dd, J= 1,5, 5 Hz) 4,22 (1H, m) 4,67 (2H, s) 5,59 (1H, d, J= 1,5 Hz) «

Exemple 4 « 25 (5r, 6S)-6-/I(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- -hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

OTBDMS OTBDMS

-r->Svv^v^0TBDPS Λι_

I [T -► I

CK-N-VcOOpNB N ^COOpNB

27

Une solution de (5R, 6S)-6-/ï(R)-tert-butyl-dimëthylsilyloxyëthyl7-2~tert~butyldiphénylsilyloxyméthyl--pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,73 g, 1 mmole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) a été traitée séquentiel-5 lement à +10°C à l'aide d'acide acétique (0,7 ml, 10 mmoles) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté (0,95 g, 3 mmoles), puis on a agité le mélange à la même température jusqu'à ce que la plus grande partie de la matière de départ soit disparue (CCM, ^3 heures).

10 Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. L'évaporation de la phase organique, suivie d'une purification chromatographique (Si02, mélange acétate d'éthyle - cyclohexane comme éluant) ^ 15 a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche (345 mg, 70%).

RMN (CDC13) ci ppm 0,05 (6H, s) 0,85 (9H, s) 1,25 (3H, d) 20 3,44 (1H, t, éch. avec D20) 3,78 (1H, dd) 4,29 (1H, m) 4.64 (2H, d, chute à un s après éch. avec D20) 25 5,32 (2H, ABq) 5.64 (1H, d) 7,60 (2H, d) 8,20 (2H, d)

Exemple 5 30 (5R, 6S)-6-/Ï (R)-hydroxyéthyl/-2--hydroxy-méthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle 28

OTBDMS OH

JL 5 X g

OTBDPS

T —- r\ i

oÿÿL_ N-^COOpNB Οί^— N '-v.COOpNB

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyëthyl7-2-tert-butyldiphénylsilyloxyméthyl--pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,93 g, 1 mmole) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) a été agitée pendant 5 20 heures à la température de la pièce en présence d'acide - acétique (1,14 ml, 20 mmoles) et de fluorure de tétrabutyl-ammonium trihydraté (1,89 g, 6 mmoles). Le solvant a été - éliminé sous vide et le résidu a été réparti entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate 10 acide de sodium. La couche organique a été lavée à l'eau, séchée sur Na2S04, soumise à évaporation jusqu’à donner un sirop qui a été purifié par trituration dans une faible quantité de dichlorométhane. Le produit en titre a été rassemblé sous forme d'une poudre blanchâtre (290 mg; 76%).

25 UV (EtOH) λ 264, 322 nm max IR \) 3400-3200, 1780, 1690 cm"1 y max RMN (EtOH-d^) £ ppm 1,45 (3H, d, J= 6,5 Hz) 3,67 (1H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) 4,10 (1H, m) 30 4,72 (2H, s) 5,32 (2H, ABq, J= 14 Hz) 5,59 (1H, d, J= 1,5 Hz) 7,69 (2H, d, J= 7 Hz) 8,18 (2H, d, J= 7 Hz) * 29

Exemple 6 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-'nitrobenzyloxycarbonyloxyëthyl7-2--hydroxyméthyl-péneirt~3~carkoxylate de P-nitrobenzyle

5 OCOOpNB OCOOpNB

' "\,H ^S^/^OTBOPS

^_<_11 · a? \C00pNB

O ^ \;00pNB

10

De l'acide acétique (157 pi; 2,76 mmoles) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté (261 mg, 0,827 mmole) ont été ajoutés séquentiellement à une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyëthyl/-r 15 -2-tert-butyldiphénylsilyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (220 mg, 0,276 mmole) dans du tétrahydro-furanne (10 ml) et le mélange a été agité pendant plusieurs heures à la température de la pièce.

Le traitement après 4 à 5 heures, comme décrit 20 à l’exemple 1, a donné le produit indiqué en titre comme composant principal. La chromatographie sur gel de silice (mélange EtOAc-cyclohexane) a donné la matière pure.

Γύί~/ +66° (1,3% dans CHC13) UV (CÉÎ2CI2) Xmax 269 (£- 17,000) et 323 (δ» 6,Soo) nm, IR (CH Cl ) Λ 1795, 1755 et 1710 cm'1, ^ ù j mex RMN (CDCI 2) c5 PPm 1 r51 (3H, d, J= 6,5 Hz) 3;55 (1H, bs) 3,97 (1H, dd, J= 2,0 et 8,0 Hz) 4,68 (2H, s) 5,19 (1H, dq, J= 6.5 et 8,0 Hz) 5,25 - 5,45 (4H, m) 5,65 (1Ή, d, J= 2j 0 Hz) 7,4 - 8,5 (8H, m) 30

Quand on a laissé la réaction se poursuivre pendant une durée prolongée (15 heures ou plus) , on" a recueilli comme composant principal un produit d'élimination (mélange E, Z) 5 p.

0^ N XcOOpNB

IR (nujol) \ 3550-3100, 1800, 1785-1760/ 1705 max et 1085 cm RMN (CDCI 2) PPm (Z)isomer^ 1,95 (3H, t, J= 8,0 Hz) 4.65 (2H, s) 10 5,32 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation des lignes intérieures 6 Hz) 6.13 (1H, s) 15 6,46 (1H, q) (E)isomerô 2,15 (3H, t, J= 7,5 Hz^ 4.65 (2H/ s) 5,32 (2H, ABq, J= 14 Hz) separat ion des OQ lignes intérieures 6 Hz) 6.13 (1H/ s) 6,20 (1H, dq)

Exemple 7

(5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl.7-2-hydroxyméthyl-pénem-3-25 -carboxylate de p-nitrobenzyle : 0TBDMS 0H

^ ^ 0H Λη.

i 1 —~i 1

^COOPNB ^COOPNB

31 A une solution de (5R, 6S)-2-hydroxyméthyl-6--/ï(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (lf2 g, 2,4 mmoles) dans THF (50 ml) on a ajouté de l'acide acétique (1,47 ml, 24 mmoles) et du 5 fluorure de têtrabutylammonium (2,27 g, 7,2 mmoles).

Le mélange résultant a été agité à la - température de la pièce pendant 16 heures.

La solution a été soumise à évaporation sous vide et le résidu a été soumis à chromatographie sur gel 10 de silice à l'aide de mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluants et on a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'un solide de couleur jaune pâle (775 mg, 85%).

UV (EtOH) ^ max 264' 322 RMN (EtOH-dg) ci ppm 1,45 (3H, d, J= 6,5 Hz) 15 3,67 (1H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) 4,10 (1H, m) 4,72 (2H, s) 5,32 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation des lignes intérieures 8 Hz) 20 5,59 (1H, d, J= 1,5 Hz) 7,69 (2H, d, J= 7 Hz) 8,18 (2H, d, J= 7 Hz)

Exemple 8 (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthyl7-2-hydroxymëthyl-pénem-3-25 -carboxylate de sodium OH » -M-''M- I -> A_N_' 0^-N-\ KIB ^ N)00Na

ü xC00pNB

30

Une solution de (5R, 6S)-6-/1(R)-hydroxyéthyl/--2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (450 mg, 1,2 mmole) dans EtOAc (25 ml) et de l'eau (25 ml) contenant NaHCO^ (100 mg, 1^2 mmole) a été soumise à - 35 hydrogénation sur Pd/C à 5% (450 mg). La réaction a été conduite comme décrit à l'exemple 2. Le produit indiqué en titre a été obtenu sous forme d'un solide amorphe (250 mg, 81%) .

32

Le produit s'est révélé être identique à celui qui a été obtenu à l'exemple 2.

Exemple 9 (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthyl7-2-hydroxyméthyl-pénem-3-5 -carboxylate de sodium

0C02pNB |H

Α^3γ^0Η _^ j“ 10 -N-^\C00pNB ^ N \C00Na

Une solution de (5R 6S)-6-/I(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyl.7-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle {950 mg, 0,17 mmole) dans EtOAc (25 ml) a été soumise à 15 hydrogénation comme décrit à l'exemple 2 et on a obtenu le composé indiqué en titre sous forme solide (230 mg, 51,3%).

Cette matière s'est révélée être identique à celle du composé obtenu à l'exemple 2.

Exemple 10 2o (5R, 6S) -6-/1 (R) -hydroxyëthyl/-2-hydroxyméthyl~pénem-3--carboxylate de diphényl-tert-butylsilyle

OH JH

Aj ^ Aj ^

x-7Γ X0H -r T X0H

25 , i, I —► , i I

o^ N \C00Na N ^ COOTBDPS

Une suspension de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthylÿ--2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium (108 mg, 30 0,4 mmole) dans THF anhydre (20 ml) a été traitée avec du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (104 pi, 0,4 mmole).

Le mélange hétérogène a été agité pendant 2 h " à la température de la pièce. La suspension a été soumise à filtration et le filtrat a été soumis à évaporation sous - 35 vide jusqu'à l'obtention d'une huile qui a été purifiée sur une colonne de gel de silice à l'aide de mélanges EtOAc/cyclohexane comme êluants.

33

Le produit indiqué en titre a été obtenu sous forme d'une huile incolore (150 mg, 77,4 %).

UV (CHC1-) X 328 nm 3 n max _ RMN (CDCl,) c! ppm 1,11 (9H, s) 5 -3 1,32 (3H, d, J= 6 Hz) , 3,76 (1H, dd, J= 1,5 6,0 Hz) 4,17 (1H, m) 4,53 (2H, s) 5,58 (1H, d, J= 1,5 Hz) 7,22 - 7,90 (10H, m)

Exemple 11 Γ 15 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-méthanesulfonyloxyméthyl- -pënem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle 0H Th -i^S''V/>v>voso ch.

20 | -> ^ n _l 3

0^ \C00TBDPS \oOTBDPS

De la triéthylamine (45 H1, 0,32 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (25 |im, 0,32 mmole) ont été 25 ajoutés séquentiellement à une solution agitée de (5R, 6S)-, -6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de diphényl-tert-butylsilyle (150 mg, 0,31 mmole) dans du • dichlorométhane anhydre (5 ml) froid (-30°C). La progres sion de la réaction a été contrôlée par CCM.

30 Puis le mélange en réaction a été lavé avec une solution aqueuse de NaHCO^ et de l’eau. La phase organique a été séparée, séchée sur Na2S0^ anhydre, soumise à évaporation sous vide à une température inférieure à 10°C. On a obtenu le produit indiqué en titre sous forme d'une 35 huile (150 mg, 86%).

UV (CHC1,) λ 329 nm

<3 ITtclX

34 RMN (CDCl^) <$ ppm 1,10 (9H, s) 1,34 (3H, d, J= 6,5 Hz) 3,10 (3H, s) 3,81 (1H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) 5 4,21 (1H, m) 5,17 (2H, ABq, J= 12 Hz, séparation des lignes intérieures 16 Hz) 5,66 (1H, d, J= 1,5 Hz) 7,21 - 7,85 (10H, m).

10 Exemple 12 (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthy 1/-2--/ (1-méthyl-l,2,3,4--tétrazol-5-yl)-thiométhyl/-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle

OH OH

15 ^NÎ-^SY^S02CH3 D

I 2 i—► Γ î ^OOTBDPS 0^ \COOTBOPS «· 20 A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthy\J- -2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de tert--butyldiphénylsilyle (150 mg, 0,27 mmole) dans EtOAc (2 ml) on a ajouté § -30°C en agitant une solution du sel de sodium de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tëtrazole (41,5 mg, 0,3 mmole) 25 dans THF anhydre (5 ml).

, Le mélange résultant a été laissé au repos à -30°C pendant 6 heures puis on l'a soumis à évaporation sous vide. Le résidu a été repris dans EtOAc (5 ml) et lavé soigneusement avec NaHC03 aqueux et de l'eau. La couche 30 organique a été séchée sur Na2S04 anhydre et soumise à évaporation sous vide, ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'une huile (97 mg, 62%).

UV (CHCl-) λ 337 nm ; 5 ' max RMN (CDC13) ci ppm 1,13 (9H, s) 35 1,34 '(3H", d, J= 6,0 Hz) 3,82 (1H, dd, J= 2,0, 6,0 Hz) 3,85 (3H, s) Λ.

35 4,19 (1H, m) 4,6 (2H, ABg, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures = 17 Hz) 5,61 (1H, d, J= 1,5 Hz) 5 7,24 - 7,83 (10H, m).

Exemple 13 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyjÿ-2-/Tl-méthyl-l,2,3,4--tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-pénem-3-carboxylate de sodium

10 0H 2H

10 I N-N fu N-N

~WSvrsJiv H~rVs-Vy J—A-Îl Me * J— -1 Ae \COOTBDPS >COONa “ ^ Une solution de (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthyl/- -2-/Tl-méthyl-l ,2,3,4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl/-pénem-3--carboxylate de tert-butyldiphênylsilyle (95 mg, 0,14 mmole) dans THF (2 ml) , ^0 (2 ml) et de l'acide acétique (1 ml) a été agitée à la température de la pièce pendant 2 heures.

20

La solution a été soumise à évaporation sous vide à une température inférieure à 10°C. Le résidu huileux a été repris dans NaHC^ aqueux à 2% (1 ml) . La phase aqueuse a été lavée avec EtOAc et la phase organique a été écartée.

La phase aqueuse a été passée ensuite à travers une colonne 25 à inversion de phase. L'élution avec de l'eau a donné le - produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe (3.4 mg, 67%) .

w <h2°> λ max 315 nm RMN (D,0) cf ppm 1,28 (3H, d, J= 6,3 Hz) 30 3,87 (1H, dd, J=l,4 et 6,3 Hz) 4,10 (3H, s) 4,19 (1H, m) 4,40 (2H, ABq, J= 16,0 Hz, séparation de lignes intérieures = 13 Hz) > 35 5,59 (1H, d, J= 1,4 Hz) 36 • «

Exemple 14 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-/7l-méthyl-l,2,3,4--tétrazol-5-yl) -thiométhyl7-pénem-3-carboxylate de sodium

OH OH N-N

. 5 "^f·—,^ύ^οη Χλ—I * oJ—\ Me r \C00Na \C00Na

10 Procédé A

Une suspension de (5S, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyâthyl/--2-hydroxymëthyl-pénem-3-carboxylate de sodium (100 mg, 0,37 mmole) dans THF anhydre (20 ml) a été traitée à l'aide de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (96 pi, 0,37 mmole).

- 15 Le mélange hétérogène a été agité pendant 2 heures à la température de la pièce.

La suspension a été filtrée et le filtrat a été refroidi à -30°C. Et-^N (52 pi, 0,37 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (29 pl, 0,37 mmole) ont été ajoutés 20 goutte à goutte à cette solution, avec agitation. Après 30 minutes, le mélange résultant a été divisé entre EtOAc et une solution aqueuse de NaHCO^·

La phase organique a été soigneusement lavée à l'eau, séchée sur Na2S0^ anhydre, filtrée et refroidie à 25 nouveau à -30°C. Une solution du sel de sodium l-méthyl-5-’ -mercapto-1,2,3,4-tétrazole (55,2 mg, 0,4 mmole) dans THF

(.10 ml) a été ajoutée. Après 6 heures à -30°C le mélange a été soumis à évaporation sous vide et le résidu a été repris dans EtOAc et lavé à l'eau.

30 La phase organique séchée a été soumise à évapo ration sous vide et le résidu huileux a été dissous dans THF (2 ml). De l'acide acétique (1 ml) et de l'eau (2 ml) ont été ajoutés, la solution a été agitée à la température de la pièce pendant 2 heures puis soumise à évaporation 35 sous vide. Le résidu huileux a été repris avec NaHCO^ aqueux à 2%, lavé avec EtOAc et purifié à travers une colonne ä inversion de phase, ce qui a donné le produit indiqué en titre, identique à celui de l'exemple 13.

37

Procédé B

Une suspension de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyëthyl/--2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium (100 mg, 0,37 mmole) dans THF anhydre a été traitée à l'aide de 5 chlorure de triméthylsilyle (150 pi, 0,4 mmole). Le mélange hétérogène a été agité pendant 2 heures à la température de la pièce. La suspension a été filtrée et le filtrat a été refroidi à -30°C. Et^N (52 pi, 0,37 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (29 pl, 0,37 mmole) ont été ajoutés à 10 la solution, goutte à goutte, avec agitation, suivis après une demie heure d'une solution dans THF du sel de sodium de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole (55,2 mg, 0,4 mmole).

Le mélange résultant a été agité à -30°C pendant 6 heures, après quoi il a été soumis à évaporation sous vide 15 jusqu'à siccité. Le résidu a été dissous dans de l'eau contenant NaHCO^ et la solution a été passée à travers une colonne à inversion de phase ce qui a donné le produit indiqué en titre qui s'est révélé être identique à celui qui a été obtenu par le procédé A ci-dessus.

20 Exemple 15 (5R, 6S)-6-/I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-méthyl-sulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

QC0opNB 0C0 pNB

il J H

25 ^ \__|>*SV^\0S02CH3 _ o^1-N \cOflpNB N \:00pN8

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyl-30 oxycarbonyloxyéthyl7-2-hydroxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (100 mg, 0,178 mmole) dans du dichloro-méthane sec (5 ml) a été traitée séquentiellement à -15°C avec de la triëthylamine (58 mg, 0,58 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (60 mg, 0,58 mmole). Après 10 minutes 35 le mélange de réaction a été lavé, avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec de l'eau. La phase organique séchée (Na~S0.) a été soumise à évaporation sous vide jusqu'à donner le composé indiqué en titre sous forme d'un sirop jaune pâle.

38 UV (CHC13) ^ max 266, 325 nm RMN (CDC13) ci ppm 1,51 (3H, d, J= 7 Hz) 3,09 (3H, s) 4,02 (1H, dd, J= 2 et 7,5 Hz) 5 4,92 et 5,64 (2H, centres de ABq, J= 17 Hz) .

5,16 (1H, m) 5,25 (2H, s) 5,27 et 5,51 (2H, centres de ABq, 10 J= 15 Hz) 5,71 (1H, d, J= 2 Hz) 7,50 (2H, d, J= 8 Hz) ' 7,60 (2H, d, J= 8 Hz) 8,20 (4H, deux d surimposés, 15 J= 8 Hz) MS (FD m/e 637 (M+). C25H23N3°13S2 nécessite M, 637

Exemple 16 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2--/l-methyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl-thiométhyl7~pénem-3-20 -carboxylate de p-nitrobenzyle OCO.pNB OCO-pNB _

.2 V 2K N-N

25 ςΛ-N -ll 0^"-\ CH.

\C00pNB xC00pNB 3

Du sel de sodium bihydraté de l-méthyl-5-mercapto--tétrazole (52 mg, 0,3 mmole) a été ajouté en une seule fois à une solution froide (20 ml) dans THF du mésylate obtenu à 30 l'exemple 15 (38 mg, 0,06 mmole).

Après une heure à 0°C, le mélange en réaction a été soumis à évaporation et le résidu a été chromatographié sur du gel de silice à l'aide du mélange cyclohexane/EtOAc comme éluant. On a obtenu le produit indiqué en titre sous 35 forme d'un sirop jaune pâle (29 mg, 75%).

39 UV (CHC1,) X 266 et 330 nm •j max RMN (CDClg) cÎ ppm 1,48 (3H, d, J= 7 Hz) 3,84 (1H, dd, J= 2 et 5,5 Hz) 3,96 (3H, s) 5 4,69 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation , de lignes intérieures 18 Hz) 5,20 (1H, m) 5,24 (2H, s) 5,27 (2H, ABq, J= 13 Hz, séparation 10 de lignes intérieures 20 Hz) 5,61 (1H, d, J= 2 Hz) 7,51 (2H, d, J= 8 Hz) 7,82 (2H, d, J= 8 Hz) 8,02 (4H, deux d surimposés, 15 J= 8 Hz) MS (FD) m/e 657 (M+) . ^26H23N7®10^2 n®cess;*-te M, 657.

40

Exemple 17 (5R, 6S)-6-/I (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-p-tolyl sulfonyloxymëthyl-pénem--3-carboxylate de p-nitrobenzyle

5 OCOOpNB OCOOpNB

fsY^0l-{o)"CH3 J— l-\ oJ—"-\

xC00pNB u xîOOpNB

10 Ä une solution agitée de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p- -nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-hydroxyinéthyl-pénem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (56 mg, 100 pmoles) dans du dichlorométhane (2 ml) à 0°C, on a ajouté séquentiellement de la triéthylamine (17 pi, 120 pmoles) et du chlorure de c 15 p-toluènesulfonyle (21 mg, 110 pmoles). La solution résul tante a été agitée à 0°C pendant 15 minutes. Une quantité supplémentaire de triéthylamine (10 pi) et de chlorure de p-toluênesulfonyle (13 mg) a été ajoutée puis le mélange a été agité pendant vingt minutes à 5°C.

20 Après cette durée, la solution organique a été lavée à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium aqueus à 4 % puis avec de la saumure. On a fait sécher la phase organique sur Na2S04. et on l'a concentrée sous vide.

La chromatographie du résidu sur gel de silice 25 (avec le mélange hexane/acétate d'éthyle comme ëluant) a , donné une huile de teinte jaune clair (42 mg, 79%).

UV (CHC1,) λ 267, 327 nm , 3 max IR (film) ^ max 1795, 1750, 1710 cm"'1 RMN (CDC13) J ppm 1,50 (3H, d, J= 6,0 Hz) 30 2,47 (3H, s) 3,82 (1H, dd, J= 2,0 , 6,0 Hz) 5,00-5,55 (4H, 2ABq) 5,19 (1H, m) 5,31 (2H, s).

35 5,63 (1H, d, J= 2 Hz) 41 7,27 - 7,82 (8H, m) 8,22 (4H, d, J= 8 Hz)

Exemple 18 (5R, 6S)-6-/I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-5 -(1-méthyl-l,2,3,4-tëtrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle

OCOOpNB OCOOpNB

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyl-: oxycarbonyloxyéthyl7~2-p-tolylsulfonyloxyméthyl-pënem-3- 15 -carboxylate de p-nitrobenzyle (42 mg, 0,059 iranole) dans du tétrahydrofuranne a été traitée à l'aide du sel de sodium bihydraté de l-mëthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole (52 mg, 0,3 mmole). Le mélange a été agité pendant 3 heures a la température de la pièce, le solvant a été concentré sous 20 vide et le résidu partagé entre EtOAc et NaHC03 aqueux.

La phase organique a été séchée (Na2S0^) et soumise à évaporation jusqu'à donner un produit brut qui a été purifié à travers une colonne de gel de silice (EtOAc/CgHl2) > ce qui a donné 26 mg (68%) du produit indiqué 25 en titre, identique sous tous ses aspects à l'échantillon décrit à l'exemple 16.

Exemple 19 (5R, 6S)-6-/Î(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2--chlorométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

30 OCOOPNB °.C00PNB

JL H , Jh s v—^Ύ^οη _^ N xoopnb \coopnb A une solution de (5r, 6S)-6-/ï(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyëthy]l7-2-hydroxymêthyl-pënem-3-carboxy- 42 late de p-nitrobenzyle (210 mg, 0,376 miriole) dans du chlorure de méthylène (6 ml) et du tétrachlorure de carbone (6 ml), on a ajouté de la triphënylphosphine (108 mg, 0,412 mmole).

On a agité la solution pendant trente heures à 5 la température de la pièce.

L'évaporation du solvant organique et .la purification du résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice, élution avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle) a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une huile 10 de teinte jaune léger (168 mg, 77%).

UV (CHC1,) λ 267, 329 nm RMN (CDCI3) cf ppm 1,50 (3H, d) 1 4,00 (1H, dd, J= 2,0 et 7,0 Hz) 4,75 (2H, ABq, J= 13,5 Hz, séparation 15 de lignes intérieures : 13 Hz) 5.20 (1H, m) 5,35 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures : 8 Hz) 5,26 (2H, s) 20 5,68 (1H, d, J= 2 Hz) 7,52 (2H, d, J= 8 Hz) 7,62 (2H, d, J= 8 Hz) 8.20 (4H, d, J= 8 Hz)

Exemple 20 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2--/Tl-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-pénem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle 0C00PNB 0C00PNB _

« V N-N

Ah Aÿ ^ I I

AA1__* x_ -N-1 0^-N l CH3

COOPNB 'COOPNB

43

Du (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-éthyl/--2-chloromêthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (150 mg, 0,26 mmole) a été dissous dans du tétrahydrofuranne (5 ml) à 0°C. On a ajouté (31,3 mg, 0,18 mmole) du sel de 5 sodium bihydraté de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole et la solution résultante a été agitée pendant une he.ure à 0°C et 2 heures à 25°C.

Le solvant organique a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été Chromatographié sur gel de silice 10 à l'aide du mélange toluène-acétate d'éthyle comme éluant.

On a obtenu le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche (152 mg, 89%).

UV (CHC13) ^ max 266, 330 nm RMN (CDC13) ci ppm 1,48 (3H, d, J= Hz) Ξ 15 3,84 (1H, dd, J= 2,0 et 5,5 Hz) 3,96 (3H, s) 4,69 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures: 18 Hz) 5,20 (1H, m) 20 5,24 (2H, s) 5,27 (2H, ABq, j= 13 Hz, séparation de lignes intérieures : 20 Hz) 5,61 (1H, d, J= 2,0 Hz) 7,51 (2H, d, J= 8,0 Hz) 25 7,82 (2H, d, J= 8,0 Hz) 8,02 (4H, d, J= 8,0 Hz) »

Exemple 21 (5R, 6S)-6-/I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl·oxyéthyl·7“2--(méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pënem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle 44

OCOOpNB OCOOpNB

f I N-N

A|^sY\sjoj -sA N-\ çyA N-\ CH- 0 \C00pNB v \θΟρΝΒ

Une solution de azodicarboxylate de diéthyle (21,6 pi; 0,137 mmole) et de triphénylphosphine (36 mg, 0,137 mmole) dans du tétrahydrofuranne (1,5 ml) a été agitée à 0°C pendant trente minutes. A ce mélange on a 5 ajouté goutte à goutte à 0°C une solution de (5R, 6S, 8R)--6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl)-2-hydroxyméthyl--pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (76,5 mg, 0,137 mmole) * et du sel de sodium de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole (18,9 mg, 0,137 mmole) dans du tétrahydrofuranne (1,0 ml).

10 La solution résultante a été agitée à 0°C

pendant dix minutes, puis concentrée sous vide et purifiée par chromatographie préparative sur couche ce qui a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche (61 mg, 68%).

15 Cette matière partage les mêmes propriétés spectroscopiques que l'échantillon précédemment décrit à l'exemple 20.

Exemple 22 « (5R, 6S)-6-/Î(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl7-2- 20 -Çl-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiomëthyl-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle

0C02pNB 0C02pNB N-N

25 AT, _ w I Λ_N_CH-

0^ N N)00pNB ^COOpNB

Une solution de (5R, 6S)-6-/ï(R)nitrobenzyloxy-carbonyloxyéthyl7-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de 30 p-nitrobenzyle (300 mg, 0,536 mmole) dans de 1'acétonitrile ,- 45 (10 ml) a été traitée à l'aide de l-méthyl-5-mercapto-l,2, ,3,4-tétrazole anhydre et d' acétal de diméthylformamide dinéopentylique (1,07 mmole chacun).

Après agitation pendant 3 heures à la température 5 de la pièce, on a éliminé le solvant sous vide et on a , soumis le résidu à chromatographie sur gel de silice ce qui a donné le produit indiqué en titre avec un rendement faible. IR (CH9C19) ^ _ 1795, 1755, 1710

^ ^ IïlclX

Le produit a montré les mêmes spectres RMN et UV 10 que l'échantillon obtenu à l'exemple 20.

Exemple 23 (5R, 6S)-6-/I(R)“hydroxyéthyl/-2-/Tl-méthyl-l,2,3,4--tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-pénem-3-carboxylate de sodium 15 OCCLPNB -N 0H N" Ni -y^ju ^ i,j I CH, -* ^ M I CH3 ” ^COOPNB 3 ^ N ^COONa 20 A une solution de (5R, 6s)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyl oxycarbonyloxyéthyl/-2-/Tl-méthyl~l,2,3,4-tétrazol-5-yl)--thiométhyV-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (100 mg, 0,15 mmole) dans THF (1,5 ml) on a ajouté à 0°C en agitant 25 vigoureusement une solution aqueuse 1 M de NH^Cl (7,5 ml) et de poudre de fer (0,25 g).

. Après 20 minutes on a ajouté une quantité supplé mentaire d'une solution de chlorure d'ammonium aqueux 1 M (5 ml) et de poudre de fer (1,1 g) et on a continué a agiter 30 pendant 45 minutes.

On a filtré le mélange et on a lavé le filtrat avec Et2Û (2 x 30 ml). La couche organique a été écartée r et la phase aqueuse a été soumise à évaporation sous vide jusqu'à siccité.

- 35 Le résidu a été purifié sur une colonne à inver sion de phase à l'aide d'eau comme éluant ce qui a donné 46 l'acide (5R, 6S)-6-/ï(R)-hydroxyethyl/-2-/7l-methyl-l,2,3,4--tétrazol-5-yl)-thiomëthyl7-pénem~3-carboxylique (20 mg) , qui, par traitement avec une quantité molaire équivalente de carbonate acide de sodium et séchage sous vide, a été 5 converti en sel de sodium correspondant identique à l'échantillon obtenu à l'exemple 13.

Exemple 24 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyëthyl7-2-mêthylsulfonyloxyméthyl--pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

10 OH OH

0S02CH3

! -► I I

04?—"-^OOPNB N ^coopnb c 15

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï (R)-hydroxyéthyl_7--2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (100 mg, 0,27 mmole) dans un mélange de CH2C12 (4 ml) et de THF (1 ml) a été traitée à 0°C avec agitation à l'aide de 20 Et^N (56 jal, 0,4 mmole) et de chlorure de méthanesulfonyle (23 fil, 0,3 mmole) jusqu'à accomplissement total de la réaction ( surveillance par CCM ).

La solution a été diluée à l'aide de NaHCO^ aqueux et lavée soigneusement à l'eau.

25 La phase aqueuse a été écartée et la phase organique séchée a été soumise à évaporation sous vide ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'une huile jaune.

RMN (CDC13) ppm 1,45 (3H, d, J= 6,5 Hz) 30 3,11 (3H, s) 3,84 (1H, dd, J= 1,5 6,1 Hz) 4,25 (1H, m) 5,33 (2H, ABq, J= 12 Hz, séparation de lignes intérieures = 10 Hz) 35 5,38 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures = 24 Hz) 47 5,75 (1H, d, J= 1,5 Hz) 7,61 (2H, d, J= 8 Hz) 8,02 (2H, d, J= 8 Hz).

Exemple 25 5 (5R' 6S)~6~/ÎjR)-hydroxyëthyl/-2V(l-méthyl-l,2,3,4- -tétrazol-5-yi) -t:hiomëthyl7-pënein-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

Jh S" N—N

10 -^*S'||^^OS02CH3 -N--1 -k-L CH, 0 NÎOOPNB 0 \;OOPNB 3 , A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-· 15 -2-méthylsulfonyloxymëthyl-pénem~3~carboxylate de p-nitro- benzyle (70 mg, 0,154 mmole) dans de l’acétate d'éthyle (2 ml) on a ajouté à -70°C en agitant une solution du sel de sodium bihydraté de l-méthyl~5-mercapto~l,2,3-4-tétrazole (53,6 mg, 0,3 mmole) dans THF (5 ml).

20 Après 1 heure on a laissé le mélange en réaction se réchauffer jusqu'à -20°C et on l'a agité pendant une nuit à -20°C.

On a soumis la solution à évaporation sous vide. Le résidu solide résultant à été repris dans de l'acétate 25 d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution aqueuse de NaHCO^· 9

On a séparé la phase organique, on l'a fait sécher sur Na2S0^ anhydre, on l'a filtrée et on l'a soumise à évaporation sous vide jusqu'à obtention d'une huile jaune qui a été purifiée par chromatographie sur colonne à l'aide 30 du mélange acétate d'éthyle-cyclohexane comme éluant.

On a obtenu le composé indiqué en titre sous forme d'une huile incolore (40 mg, rendement général 30% sur la base de l'intermédiaire 2-hydroxyméthyle).

48 ÜV (CHCI3) X max 255, 334 nm RMN (CDCl^) ci ppm 1,38 (3H, d, J= 6 Hz) 3.77 (1H, dd, J= 1,0 et 6,0 Hz) 3,93 (3H, s) 5 4,27 (2H, ABq, J= 15 Hz, séparation L‘ de lignes intérieures : 16 Hz) 4.77 (2H, ABq, J= 15 Hz, séparation de lignes intérieures : 16 Hz) 5,30 (2H, s) 10 5,33 (2H, ABq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures : 9 Hz) 5,64 (1H, d, J= 2,0 Hz) 7,56 (2H, d, J= 8 Hz) 8,22 (2H, d, J= 8 Hz) 15 Exemple 26 (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl7~2- (l-mëthyl--l ,2,3,4-tétrazol--5-yl)-thiomëthyl-pënem--3-carboxylate de sodium J*—"-V iH3 v—N-\ 3 \C00pNB \ COONa * Une solution aqueuse 1 M de NH^Cl (2 ml) et de poudre de fer (0,1 g) a été ajoutée à une solution dans THF 20 de (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl/-2-(l-mëthyl--l ,2,3,4-tétra-zol-5-yl)-thiomêthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (40 mg, 0,083 mmole). Le mélange a été agité vigoureusement pendant 30 minutes à la température de la pièce, durée après laquelle une quantité supplémentaire de réactifs a été 25 ajoutée, si nécessaire (contrôle par. CCM). Quand la matière de départ a disparu, on a filtré le mélange, on a lavé le filtrat à l'aide d'éther éthylique (2 x 30 ml), on l'a concentré jusqu'à un faible volume sous vide élevé et on 49 l'a purifié sur une colonne à inversion de phase en éluant avec de l'eau.

Le produit indiqué en titre, identique à l'échantillon décrit à l'exemple 13, a été obtenu par traitement ä 5 l'aide de carbonate acide de sodium et séchage en atmosphère froide sous forme d'un solide amorphe blanc (18 mg, 59%).

Exemple 27 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-hydroxy-méthyl-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle

10 OTBDMS OTBDMS

Jh ! H

\-'"N_>δγ^0Η

7 _N_\ -** [ I

0^ ^\c00Na N ^NîOOTBDPS

- 15

Du sel de sodium de l'acide (5R, 6S)-6-/ï(R)--tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylique (30 mg, 78,6 mmoles) a été mis en suspension dans du tétrahydrofuranne anhydre (4 ml).

20 On a ajouté à la température de la pièce du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (20,1 |il, 78,6 mmoles).

Après agitation pendant trente minutes, on a ajouté de la triéthylamine (5,5 |il, 39,3 mmoles) et une quantité supplémentaire de chlorure de tert-butyldiphényl-25 silyle (10 jil, 39,3 mmoles). En l'espace d'une demie-heure le précipité était complètement dissous. On a concentré la solution et on a soumis le résidu à chromatographie sur du gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane — -acétate d'éthyle, ce qui a donné une huile incolore (30 mg, 30 64%).

UV (CHC1-) λ 331 nm 3 max IR (CH9C10) ^ 1790, 1710 cm“1 - ^ z max RMN (CDC13) Cf ppm 0,07 et 0,08 (3H, deux s) 0,88 (9H, s) 35 1,10 (9H, s) j 50 1.24 (3H, d, J= 6,0 Hz) 3,50 (1H, t, éch. avec D20) 3,77 (1H, dd, J= 1,5 et 5,0 Hz) 4.24 (1H, m) 5 4,42 (2H, d, singulet après éch.

avec D20) 5,63 (1H, d, J= 1,5 Hz) 7,2 - 7,8 (10H, m)

Exemple 28 10 (5R, 6S)-6-/Î(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- -(1-méthy1-1,2,3,4-tëtrazol-5-yl)-thiométhyl~pënem-3--carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle OTBOMS OTBDMS ^^

« 4h \ÿ S I II

Y_^Ύ^-οη 'd

XOOTBDPS xCOOTBDPS

A une solution refroidie par de la glace de 20 (5R, 6S)-6-/1(R)-tert~butyldiméthylsilyloxyêthyl7-2-hydroxy- méthyl-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle (47 mg, 78,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (4,5 ml) on a ajouté de la triéthylamine (11 pl, 78,6 mmoles) et du chlorure de mëthanesulfonyle (6,1 P1' 78,6 mmoles). On a 25 agité la solution pendant dix minutes à 0°C, puis on a ajouté en une seule fois du sel de sodium bihydraté de l-mëthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole (27,4 mg, 157,2 mmoles).

On a agité le mélange résultant à 0°C pendant soixante-quinze minutes.

30 Le résidu obtenu après évaporation du solvant a été purifié par chromâtigraphie sur colonne (colonne de gel de silice, êlution avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle) qui a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse blanche (34 mg, 60%) .

35 UV (CHCI.3) \ 338 nm.

3 * max

Ce produit a été utilisé directement pour l'opération suivante (double désilylation).

51

Exemple 29 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyëthyl7-2-(1-mëthyl-l,2,3,4-tétrazol--5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium

5 OTBDMS OH

• Xl^slol «Üjp X JiûT ΐζ 'COOTBDPS \;00Na 10

Une solution de (5R, 6S)-6-/1(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthyl/-2-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)--thiométhyl-pénem-3-carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle ' (34 mg, 0,049 mmole) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) a été traitée à l'aide d'acide acétique aqueux à 50% (10 ml). Le ’ 15 mélange a été agité pendant 20 heures à la température de la pièce puis soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccitê. Le résidu a été repris dans de l'eau distillée glacée (1 ml) et on a ajouté du carbonate acide de sodium en agitant pour porter le pH jusqu'à 7,5. La solution a été 20 lavée à l'aide d'acétate d'éthyle puis passée à travers une colonne à inversion de phase (LiChroprep. RP-18 Marck) ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe (4 mg, 22%).

Exemple 30 25 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2- Μ—I Ι·1Ί|··.··Ι !.. |/Τ~ Ι,ι,ι l. I. | | | Μ,—ΙΐΓίίΐ -(1-méthyl-l,2,3,4-tëtrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3--carboxylate d1acétoxyméthyle OTBDMS OTBDMS ^^ 0*—*-\ -\ CH3 \COOCH2OCCH3 υ \cooch2 j 0 0C0CH3 j 52

De 1 'azodicarboxylate de diéthyle (216 jil, 0,137 mmole) a été ajouté à une solution agitée de triphénylphosphine (36 mg, 0,137 mmole) dans du tëtrahydrofuranne (0,5 ml) à 0°C.

5 Le mélange a été agité à 0°C pendant 30 minutes " puis ajouté à une solution de (5R, 6S)-6-/ï(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl7-2-hydroxyméthyl--2-pënem-3--carboxylate d'acétoxyméthyle (59 mg, 0,137 mmole) et du sel de sodium de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole (18,9 mg, 0,137 10 mmole) dans du tëtrahydrofuranne (2 ml) à 0°C. Le mélange a été agité à 0°C pendant quinze minutes.

La solution résultante a été concentrée sous 41 pression réduite puis purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice, élution avec le mélange hexane · s 15 -acétate d'éthyle) ce qui a donné le composé indiqué en titre sous forme d'une poudre blanche (38 mg, 58%).

UV (CHCIt) λ ' 335 nm •j max IR (CHCl-j ) x) 1785, 1760, 1720 cm"1

«3 * lu 3.X

RMN (CDC13) cf ppm 0,05 (6H, s) 20 Of87 (9H, s) 1,19 (3H, d, j= 6,0 Hz) 2,18 (3H, s) 3,68 (1H, dd, J= 2,0 et 4,0 Hz) 3.92 (3H, s) 25 4,21 (1H, m) 4,72 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures: 15 Hz) 5,54 (1H, d, J= 2,0 Hz) 5.92 (2H, ABq, J= 6,0 Hz, sépara- 30 tion de lignes intérieures C: 1 Hz) 53

Exemple 31 (5R, 6S)-6-/Î(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2---acétoxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p~nitrobenzyle

OCO pNB OCO.pNB

5 f 2 f 2 Y-_ NI-^ ^V^^*0C0CH3 -N--1 Cr N,

u \C00pNB \)OOpNB

10 Une solution de (5R, 6S)-6-/ï(R)“p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyëthy3-7-2-hydroxyméthyl-pënem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (350 mg, 0,58 mmole) dans CH2C12 sec (5 ml) a été traitée séquentiellement avec de la pyridine (140 mg) et de l'anhydride acétique (80 mg) puis agitée à la ^ 15 température de la pièce pendant six heures. Le mélange a été lavé à l'aide de NaHCO^ aqueux (3x5 ml) et d'eau (1x5 ml). La phase organique séchée (Na2S0^) a été soumise à évaporation et le résidu huileux a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane- 20 -acétate d'éthyle) ce qui a donné le produit indiqué en titre sous forme d'un sirop (200 mg).

UV (EtOH 95%) \ 265 et 321 nm '* max IR (CHC1,) \) 1795, 1750, 1715, 1610 et 1585 cm"1 j ma.x RMN (CDC13) cÎ ppm 1,50 (3H, d, J= 7 Hz) 25 2,11 (3H, s) 4,01 (1H, dd, J= 1.8 et 7,5 Hz) • 5,11 et 5,50 (2H, centres de ABq, J= 14 Hz) 5,15 (1H, m) 30 5,24 et 5,38 (2H, centres de ABq, J= 12 Hz) 5,28 (2H, s) 5,70 (1H, d, J= 1,8 Hz) 7,55 (2H, d, J= 8 Hz) 54 7,64 (2H, d, J= 8 Hz) 8,22 (4H, d, deux d surimposés, J= 8 Hz)

Exemple 32 „ 5 (5R, 6S) -6-/Î (R) -hydroxyéthyl7-2--acétoxymëthyl-pénem-3- -carboxylate de sodium

0C0opNB OH

-J H 4h

Y-r-^S>r<\0C0CH. J-r^^v^^OCOCH

10 I -J—> j__η 3 \C00pNB ^«COONa

Du catalyseur Pd/C 5% (0,8 g) a été ajouté à une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-15 éthyl7-2-acétoxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (850 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle (20 ml) et d'eau (20 ml) contenant du bicarbonate de sodium (100 mg). Le mélange a été soumis à hydrogénation sous pression atmosphérique pendant une heure. Une seconde partie du même 2o catalyseur (0,4 g) a été ajoutée ensuite et l'hydrogénation a été poursuivie pendant 30 minutes encore. Le mélange a été filtré, la phase aqueuse a été lavée à l'aide d'acétate d'éthyle, concentrée sous vide à la température de la pièce puis passée à travers une colonne à inversion de phase avec 25 de l'eau comme ëluant. Le composé indiqué en titre a été •3 obtenu de cette façon sous forme d'un solide amorphe (250 mg).

• Analyse élémentaire Trouvé: C, 40,62; H, 4,14; N, 4,29%

Cll^l2N06SNa,H2^ nêcessite C, 40,36; H, 4,31; N, 4,27% 30 RMN (D20) ci ppm 1,31 (3H, d, J= 6,5 Hz) 2,14 (3H, s) 3,94 (1H, dd, J= 1,4 et 6,4 Hz) 4,26 (1H, m) 5>28 (2H> ABq, J= 14,4 Hz, séparation 35 de lignes intérieures : 17,6 Hz) 5,68 (1H, d, J= 1,4 Hz) 55

Exemple 33 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol--5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium

0H °H

. 5 4h ^ -L J jn f—r^Sr^ococH '—f 0J—I—A. -1 H3 \C00Na 0 XOONa 10 Une solution de (5R, 6S) -6--/Ï (R) -hydroxyéthyl/- -2-acêtoxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium (10 mg, 0,032 mmole) dans de 1'acétonitrile sec (1 ml) a été traitée r à l'aide de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazole anhydre (4,5 mg, 0,04 mmole) suivi d'acide acétique (1,8 jil, * 15 0,032 mmole). Le mélange a été tenu sous reflux pendant 90 minutes puis soumis à évaporation sous vide, repris dans de l'eau distillée, porté au pH 7,5 à l'aide de NaHC03 puis fractionné deux fois sur une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant.

20 Les fractions contenant le produit indiqué en titre ont été lyophilisées ce qui a donné 1,5 mg (12%) de ce produit qui a montré les mêmes propriétés spectroscopiques que celles de l'échantillon obtenu à l'exemple 13. Une quantité moyennement importante du 2-acétoxyméthyl-pénem de 25 départ a été récupérée dans les fractions qui ont suivi le > produit.

Exemple 34 (5R,6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2--acétoacétoxyméthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

30 OCCLpNB 0C0 pNB

J H -J H

, ^00pNB \oop J

56 A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-hydroxyinéthyl-pénem-3"Carboxy-late de p-nitrobenzyle (420 mg, 0,7 mmole) dans CH2CI2 sec (5 ml), on a ajouté séquentiellement de la triéthylamine 5 (0,05 ml, 0,35 mmole) et du dicétène (0,02 ml, 1,5 mmole).

f Apres agitation pendant 1 heure à la température de la pièce on a fait évaporer sous vide la solution qui a laissé une huile brunâtre qui a été reprise à l'aide d'acétate d'éthyle puis lavée à l'eau.

10 La couche organique a été séparée, lavée à l'aide de Na2S0^ anhydre puis soumise à évaporation sous vide ä nouveau. Le résidu huileux a été Chromatograph!é ï sur gel de silice à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle comme ëluant. Le produit indiqué en titre a été 15 obtenu sous forme d'une huile incolore (260 mg, 55%).

UV (CHClJ A 205/ 317 nm v 3 max 1 IR (CHClJ O 1795/ 1750, 1720, 1605, 1580 an 3 y max

RiMN (CDCI J r PPm 1.52 (3H, d, J= 6,5 Hz) 20 3 0 2,31 (3H, s) 3,59 (2H, s) 4,06 (1H, dd, J= 2 et 6,5 Hz) 5,04 - 5,70 (5H, m) 25 5,51 (2H, s) 5,73 (1H, d, J= 2 Hz) 7,55 (2H, d, J= 8 Hz) 7,64 (2H, d, J= 8 Hz) 30 8,20 (4H, deux d surimposés, J= 8 Hz)

Exemple 35 v (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyëthyl7“2-acëtoacétoxymëthyl- 35 -pënem-3-carboxylate de sodium i» 57

0C02pNB OH

'XoOpNB -> Gr ^COONa ) A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-acétoacétoxyméthyl-pénem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (250 mg) dans de l'acétate 10 d'éthyle (10 ml), on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (30,9 mg dans 10 ml) et Pd/C à 5% (200 mg). Le mélange résultant a été soumis à hydrogêna-ζ tion sous pression atmosphérique pendant 1 heure. Après cette durée, une autre partie du même catalyseur (100 mg) 15 a été ajoutée et la réaction a été poursuivie jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé. Le catalyseur a été filtré et la phase aqueuse a été séparée puis lavée à l'aide d'acétate d'éthyle.

La phase organique a été écartée mais la phase 20 aqueuse a été soumise à évaporation sous vide. Le résidu a été purifié à travers une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme .éluant. La solution aqueuse a été soumise à évaporation et a laissé le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe (40 mg).

25 uv (EtOH 95%) X 260 nm (£ 4630), 305 nm (4890) '« max • RMN (D20) J ppm 1/29 (3H, d, J= 6,5 Hz) 2,32 (3H, s) 3,92 (1H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz) 4,24 (1H, m) 30 5,15 - 5,53 (2H, centres de ABq, J= 15 Hz) 5,65 (1H, d, H= 1,5 Hz) 58

Exemple 36 (5R, 6S)-6-/Ï(r)-hydroxyëthy1/-2-(1-mëthyl-l,2,3,4--tétrazol~5-yi)-thiométhyl-pënem-3-carboxylate de sodium

OH OH

5 -Ah Ah N—N

\'-f^^V^0C0CHoC0CH AH-“A,3 2 3

'Y-^ -\ ^ //-N-(j;H

CT ^XOONa O7 ^COONa υπ3 10 Du sel de sodium dihydraté de l-mëthyl-5- -mercapto-1,2,3,4-tëtrazole (45 mg, 0,3 mmole) a été ajouté à une solution aqueuse tamponnée (pH 6,8) de (5R, 6S) -6-/Ï (R) - mm -hydroxyéthyl/-2-acétoacétoxyméthyl-pênem-3-carboxylate de sodium (35 mg, 0,1 mmole).

La solution a été chauffée sous azote pendant 30 minutes à 52°C, ce qui a donné un mélange brut de la matière de départ n'ayant pas réagi et du produit indiqué en titre; ce dernier a été fractionné sur une colonne à inversion de phase (LiChroprep. RP-18 Merck) à l'aide d'eau 20 comme éluant.

Exemple 37 (5R, 6S)-6-/Î(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2--/I(2-aminocarbonyléthyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-yl/--thiométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

OCO.pNB 0C0 pNB

j 2 J 2 N-►

oso2ch3 Λ—-LQJ

J-1-!1 -► J-N-!1 ÔH CH CONH

0^ XcOOpHB 0* \00pNB 2 A une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-mésyloxyméthyl~2-pënem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (38 mg, 0,06 mmole) dans THF sec (5 ml·)', on a ajouté à la température de la pièce 35 du sel triëthylammonium de 1-(2-amino-carbonyléthyl)-5--mercaptotétrazole (80 mg, 0,3 mmole). Après une demie 59 heure le mélange en réaction a été soumis à évaporation sous vide. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle comme éluant, ce qui a donné le produit indiqué en titre 5 sous forme d'un sirop.

*' uv (CHCl-j) \ 266 et 332 nm 3 n max IR (CHC1-.) O 3500, 3400, 1795, 1750, 1710- j V IuctX .

-1695, 1605 cm"1 RMN (CDC13) cf ppm 1,47 (3H, d, J= 7 Hz) 15 2,7 (2H, t, J= 7 Hz) 3,83 (1H, dd, J= 2 et 5,5 Hz) 4,3 - 5,0 (4H, m) * 5,2 (1H, m) 5,25 (2H, s) 20 5,3 (2H, centre de ABq) 5,62 (1H, d, J= 2 Hz) 7,5 et 7,81 (chacun 2H, d, J= 8 Hz) 8,0 (4H, deux d surimposés, 25 j= 8 Hz) MS (FD) m/e 714 (M+) . C28^26^8^11^2 n^cessi't;e M, 714.

Exemple 38 * (5R, 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl7-2-/ï-(2-aminocarbonyléthyl)- 30 -1,2,3,4-tétrazol-5-yl7-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium

0C02pNB OH

iVpJfrrh J- N-1......Wnh, J—N-\ 0 COOpNB XC00Na :- 60

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyéthylÿ-2-/ï-(2-aminocarbonylëthyl)-1,2,3,4--tétrazol-5-yl7-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitro-benzyle (100 mg, 0,14 mmole) dans de l'acétonitrile (5 ml) 5 a été traitée à l'aide d'une solution de ^26^0^ (73 mg, 0,42 mmole) et de NaHCO^ dans de l'eau distillée (4,2 ml).

Le mélange a été agité à la température de la pièce sous contrôle par CCM. Quand la réaction a été presque terminée, le solvant a été évaporé sous vide, la solution 10 aqueuse a été lavée à l'aide d'acétate d'éthyle puis passée à travers une colonne à inversion de phase pour donner le produit indiqué en titre.

UV (H20) X 315 nm IR (KBr) \) 3400, 1770 et 1695 et 1610 cm“1 15 MS (FD) m/e (acide libre) 400 (M+) . ^13^16^^5^2 n^cessite M, 400.

En procédant de manière analogue, on a obtenu du (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthyl/-2-/ï-(2-aminocarbonyl-mëthyl) -1,2,3,4-tétrazol--5-yl7“thiométhyl-pénem-3-carboxy-20 late de sodium.

Exemple 39 (5R, 6S)-6-/Ï(R)~hydroxyéthyl7-2-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol--2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium

OH OH

25 JF J N-N

\~]^Sy^~0H ïT!^SÎ^S~^s^CH:i

J—li.—I J— —I

0 COONa 0 XOONa 20 Du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (0,1 ml) a été ajouté à une suspension de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxy-éthyl7-2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium (100 mg) dans du tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation pendant 2 heures à la température de la pièce, la matière non dis-35 soute a été éliminée par filtration et le filtrat, refroidi à -30°C, a été traité à l'aide de chlorure de méthanesulfonyle 61 (0,03 ml) suivi après 30 minutes d'une solution du sel de sodium de 5-méthyl-2-mercapto--l,3,4-thiadiazole (60 mg) dans du tëtrahydrofuranne.

Le mélange a été conservé pendant une nuit à 5 -30°c puis soumis ä évaporation sous vide, partagé entre f EtOAc et de l'eau ; la phase organique a été évaporée à nouveau ce qui a donné l'ester brut tert-butyldiphénylsily-lique du produit indiqué en titre. Une désilylation avec de l'acide acétique aqueux et une purification comme 10 décrit à l'exemple 14 ont donné le composé final sous forme d'un solide amorphe.

UV (H90) \ ^ 314 nm s RMN (D20) J PPm 1,37 (3H, d) 2,77 (3H, s) 15 3,87 (1H, dd) 4,30 (1H, m) 4.62 (2H, ABq) 5.62 (1H, d)

Exemple 40 20 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthy^7~2-/ï-(2-cyanoéthyl)-1,2,3,4- -tétrazol-5-yl7~thiométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitro-benzyle

OH OH

J—H-Λ <3?—1H-\ iH2CH2CN

u 'COOpNB 'COOpNB

30 Du (5R, 6S)-6-/ï(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxy~ méthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (37 mg, 0,1 mmole) a été ajouté à une solution agitée de N,N-diiso-propyléthylamine (35 jil, 0,2 mmole) dans du dichlorométhane sec (1 ml). On a ajouté ensuite de l'anhydride de i 35 trifluorométhane sulfonique (25 pl, 0,15 mmole), on a agité le mélange à la température de la pièce pendant 20 minutes, on l'a refroidi dans un bain de glace et on l'a / 62 traité à l'aide d'une quantité supplémentaire de diiso-propyléthylamine (26 pl, 0,15 mmole), immédiatement suivie de 5-mercapto-l-(2-cyanoéthyl)-1,2,3,4-tétrazole (23 mg, 0,15 mmole). Après 2 heures à 0°C, on a ajouté de l'acétate 5 d'éthyle (10 ml) et la solution résultante a été lavée séquentiellement avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% d'acide citrique et une solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium. La couche organique a été séchée sur Na2S0^, concentrée sous vide et le résidu a été fraction-10 né par chromatographie sur gel de silice (mélange acétate d'éthyle - cyclohexane) ce qui a donné le composé indiqué en titre (35 mg, 68%) sous forme d'une mousse.

" IR (CHCIt) \) 2240, 1795, 1755, 1710 cm-1

•J ÏÏ13.X

15 RMN (CDC13) cf ppm 1,37 (3H, d, J= 7 Hz) 3,20 (2H, t, J= 7 Hz) 3,77 (1H, dd, J=2 et 6 Hz) 4.30 (1H, m) 4,62 (2H, t, J= 7 Hz) 2Q 4,8 (2H, ABq, J= 15 Hz) 5.30 (4H, s+ ABq) 5,65 (1H, d, J= 2 Hz) 7,6 et 8,23 (chacun 2H, d, J= 8 Hz) 25 ’ Exemple 41 (-5R, 6S) -6-/I (R) -hydroxyéthyl/-2-/ï“ (2-cyanoéthyl) -1,2,3,4- »

-tétrazol-5-yl7-thiomëthyl-pénem-3-carboxylate de sodium 30 OH OH

An ” H"

J—h—]\ 4h,cÎ-V CWN

v’ COOpNB .. ° COONa (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthy_l7-2-/ï- (2-cyanoéthyl) -1,2,3,4-tétrazol-5-yl/-thiomëthyl-pénem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (35 mg, 0,068 mmole) en solution dans du 63 tétrahydrofuranne (15 ml) a été traité à l'aide d'une solution aqueuse 1 M de NH^Cl (1,5 ml) et de poudre de fer (0,1 g) pendant une agitation vigoureuse. Après 30 minutes le filtrat a été soumis à évaporation sous vide puis passé 5 à travers une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant, ce qui a donné 12 mg (45%) de l'acide libre correspondant au produit indiqué en titre : MS (FD) m/e 382 (M+) . C^H^NgO^ nécessite M, 382.

10 Le traitement de l'acide libre avec une quantité molaire équivalente de carbonate acide de sodium et un séchage à froid a donné le sel de sodium correspondant ? /UV (1^0 ) λ max 315 nm7.

En procédant de manière analogue, on a obtenu s. 15 le (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl/~2-/ï- (2-cyanométhyl) - -1,2,3,4-tétrazol-5-yl7-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium.

Exemple 42 acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7~2-(5-carboxyméthylthio-20 -1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique

OH OH

Ay i 1 il 25 '-fc i-S-CH.COONa I II 3 I 11

/-N— 0—vs-"-A

'COOTBDPS υ 'COONa

Une solution de 2-mercapto~5-carboxyméthylthio-30 -1,3,4-thiadiazole (41,6 mg, 0,2 mmole) et de triéthylamine (56 pl, 0,4 mmole) dans du tétrahydrofuranne anhydre a été ajoutée à -30°C sous argon à une solution de (5R, 6S)-6--/l (R) -hydroxyéthy]-7-2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3--carboxylate de tert-butyldiphénylsilyle (85 g, 0,15 mmole) 35 dans le même solvant. Après agitation pendant 5 heures à -30°C, le mélange en réaction a été concentré sous vide, repris dans de l'acétate d'éthyle et soumis à extraction à l'aide d'eau.

64

La couche organique a été écartée, la couche aqueuse a été rendue acide à l'aide d'acide acétique et soumise deux fois à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle frais. L'extrait a été séché (Na2S04), concentré, repris 5 dans THF (3 ml) et agité pendant 2 heures avec de l'acide acétique aqueux à 35%. Le mélange en réaction a é.të concentré sous vide élevé, traité à l'aide d'une solution saturée de NaHCO^ jusqu'au pH de 7,5 puis fractionné par une colonne à inversion de phase avec de l'eau comme éluant 10 ce qui a procuré le composé indiqué en titre (22 mg, 32%).

ÜV (H„0) > 314 nm 2 Λ max RMN (D20) ci ppm 1,25 (3H, d) 3,85 (1H, dd, J= 1,5 et 6 Hz) 3,97 (2H, s) X5 4,2 (1H, m) 4,55 (2H, s) 5,57 (1H, d, J= 1,5 Hz).

En procédant de manière analogue on a obtenu acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthylÿ-2-(5-carboxyméthyl-20 -1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-pënem-3-carboxylique, sel disodique.

Exemple 43 (5R, 6S) -6-/I (R) -hydroxyéthy3./-2- (lH-l,2,3-triazol-5-yl) --thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium

25 OH

Ah \ÿ J '

J_ _il * J-N-i A

30 V 'COONa COONa

Du (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxy-méthyl-pénem-3--carboxylate de sodium (80 mg, 0,3 mmole) a été traité séquentiellement à l'aide de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (78 pl) , de triéthylamine (42 jal) , 35 de chlorure de méthanesulfonyle (24 PD et finalement de 65 sel de sodium de 1H-5-mercapto-1,2,3-triazole (43 mg, 0,35 mmole) conformément au processus expérimental décrit à l'exemple 14.

L'ester silylique ainsi obtenu du produit 5 indiqué en titre a été clivé directement à l'aide du mélange acide acétique-eau, ce qui a donné, après traitement avec du NaHCO^ aqueux et purification à travers une colonne

LiChroprep RP-18 le sel de sodium désiré (49 mg, 47%).

UV (H,0) \ wav 314 nm 2 a max 10 IR (KBr) >0 3420, 1770, 1610 cm-1 v max ' MS (FD) m/e (acide libre) 328 (M+) . cuHi2N4°4^2 n®cess^-te M, 328.

Exemple 44 (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthyl/-2-/î-(2-diméthylaminoéthyl)-15 -1,2,3,4-tétrazol-5-yl7-thiométhyl"pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle

OH 0H

I -*T I

o*“N-\ J—N-1 ch2ch2n(ch3)2 C00CH 0C0CH. C00CHo0C0CH,, 25 De la triéthylamine (42 pg, 0,3 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (17 pl, 0,22 mmole) ont été a-joutés séquentiellement à une solution froide (0°C) de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxyméthyl~pénem-3--carboxylate d'acétoxyméthyle (60 mg, 0,2 mmole) dans un 30 mélange de dichlorométhane (4 ml) et de tétrahydrofuranne (1 ml). Quand la matière de départ a disparu (CCM), on a lavé la solution à l'aide de NaHCO^ aqueux, puis à l'aide d'eau, on l'a fait secher et on l'a soumise à évaporation.

Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (5 ml), 3 5 refroidi à -30°C puis traité à l'aide d'une solution de chlorhydrate de 5-mercapto-l-(2-diméthylaminoéthyl)-1,2,3,4--tétrazole (63 mg, 0,3 mmole) et de triéthylamine (84 pl, 0,6 mmole) dans du tétrahydrofuranne (1 ml). Le mélange a 66 été agité pendant une nuit à -20°C, réchauffé jusqu'à la température de la pièce, lavé avec de l'eau, séché (Na2S0^) et soumis à évaporation ce qui a donné un résidu qui a été purifié par chromatographie sur colonne à inversion de 5 phase (avec le mélange acétonitrile-eau comme éluant).

On a obtenu ainsi le produit indiqué en titre sous forme d'une mousse croustillante (58 mg, 61%).

UV (EtOH) \ 335 nm Λ max IR (nujol) λ) 1785, 1760, 1720 cm ^ v max 10 RMN (EtOH-dg) ci ppm 1,45 (3H, d, J= 6,5 Hz) 2.9 (6H, s) ; 3,65 (3H, t + dd) 4.10 (1H, m) “ 4,7 (5H, t + ABq) 15 5,55 (1H, d, J= 1,5 Hz) 5,9 (2H, ABq, J= 6,0 Hz)

Exemple 45

Sel disodique de l'acide (5R, 6S)-6-/1(R)-hydroxyéthy1/-2--(1-carboxyméthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiomëthyl-pénem-20 ~3-carboxyligue

OH OH

: ΛVr- /—L. !”·

En suivant le processus expérimental décrit à l'exemple 14, on a estérifië séquentiellement du (5R, 6S)--6-/Ï (R) -hydroxyéthyl/-2"-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de sodium (100 mg, 0,37 mmole) à l'aide de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle, on .1'a.soumis à une opération de mésylation, on l'a laissé réagir avec du 1-carboxyméthyl--1,2,3,4-tétrazole-5-thiol (64 mg, 0,4 mmole) en présence 67 de diisopropyléthylamine (0,14 ml, 0,8 mmole) et l'ester silylique a été éventuellement hydrolysé à l'aide du mélange THF-H^O-AcOH, La suite du traitement et la purification à travers une colonne à inversion de phase ont donné 5 le composé indiqué en titre (40 mg, 25%).

UV (H~0) > 315 nm 2 M max RMN (D20) V PPm 1/28 (3H, d, 6,3 Hz) 3,85 (1H, dd, J= 1,4 et 6,3 Hz) 4.2 (1H, m) 10 4,4 (2H, ABq) 5.3 (2H, s) 5,60 (1H, d, J= 1,4 Hz)

Exemple 46

Sel disodique de l'acide (5R, 6S) -6-^/ï (R) -hydroxyéthyl7~2-15’ -/ï(2-carboxyéthyl)-1,2,3,4-tétrazol-5-yl/-thiométhyl--pénem-3-carboxylique

QH OH

Λ" . Λ S. ï 11 J N _.....Il -N-il CH2CH2C00Na CK“ \00Na ° bOONa

Quand on a utilisé du 5-mercapto-l-(2-carboxy-25 éthyl)-1,2,3,4-tétrazole à la place de 5-mercapto-l-carboxy-méthyl-l,2,3,4-tétrazole, le procédé décrit à l'exemple précédent a donné le composé indiqué en titre.

UV (H2°> λ max 315 nm 30 RMN (D20) ci ppm 1,3 (3H, d) 2,85 (2H, t) 3,9 (1H, dd) - 4,2 (1H, m) 4,4 (4H, m) 35 5,58 (1H, d, J= 1,4 Hz) 68 MS (FD) m/e (acide libre) 401 (M+) . c13Hi5N5°gS2 nécessite M, 401.

Exemple 47 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-5 - ( 1-pyridinium) -méthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, chlorure

0C02pNB 0C02pNB

^ Lms

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyl- t. ^5 oxycarbonyloxyéthyl7-2-chlorométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (58 mg, 0,1 mmole) dans DMF sec (0,2 ml) a été traitée à 1'.aide d'iodure de potassium (0,8 mg) et de pyridine (0,1 ml). Le mélange a été agité pendant 40 heures à la température de la pièce. De l'éther éthylique a été 2o ajouté pendant agitation pour faire précipiter une poudre brunâtre qui a été recueillie, lavée à l'aide d'éther et purifiée à travers une colonne à inversion de phase (à l'aide du mélange acétonitrile-eau comme éluant) ce qui a donné le produit indiqué en titre.

PS UV (EtOH) 264, 330 cm’1 ^ 3 '* max IR (KBr) O 1795, 1750, 1710 cm’1 V max * Exemple 48 (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthyl7-2-(4-carbamoyl-l-pyridinium)--méthyl-pénem-3-carboxylate

30 OH OH

L ^ π U-^S^'y^OH |-1 |Γ^Ϊ)/Ο/^0ΝΗ2 , J-N ——l .................. J-N —-k ^ \oONa 0 XC00 69

Une suspension de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthylÿ--2-hydroxymëthyl-pënem-3-carboxylate de sodium (100 mg, 0,37 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec a été agitée avec du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (96 pg, 0,37 mmole) 5 pendant 2 heures à la température de la pièce. La matière non dissoute a été éliminée par filtration et le filtrat a été traité à -20°C à l'aide d'anhydride trifluorométhane-sulfonique (67 pl, 0,4 mmole) et de triéthylamine (55 pl, 0,4 mmole). Après 30 minutes, une solution de nicotinamide 10 (49 mg, 0,4 mmole) dans DMF anhydre a été ajoutée goutte à goutte et le mélange résultant a été agité pendant une nuit à la température de la pièce. De l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée de NaCl (5 ml) ont été km* ajoutés ensuite. La couche organique a été séparée, lavée 15 à nouveau à l'aide de saumure, séchée (Na9S0 ) puis agitée ^ ·<£ 4 pendant 2 heures dans THF sec contenant 18-Crown-6 (5 mg) et KF anhydre (10 mg). Le mélange a été soumis à évaporation jusqu'à un faible volume et le résidu a été trituré avec de l'éther éthylique. Le solide a été recueilli, mis en solution 20 dans de l'eau distillée et purifié sur une colonne à inversion de phase à l'aide d'eau comme éluant, ce qui a donné le produit indiqué en.titre.

RMN (D20) cf ppm 1,30 (3H, d, J= 6,5 Hz) 3,90 (1H, dd, J= 1,4 et 6,5 Hz) 25 4,22 (1H, m) 5,36 - 5,66 (2H, ABq) 5,60 (1H, d, J= 1,4 Hz) 8,30 - 9,08 (4H, m)

Exemple 49 30 Acide (5R, 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthy 1/-2--(1-suifométhy1-1,2,3, ,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique

OH OH

Λ h s Ah . j i| |—>S'SV/^0H------------ '-1 A— -t -N-\ CH SO Na 0 \C00Na ^ COONa 70

Du (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-hydroxy-méthyl-pénem-carboxylate de sodium (80 mg, 0,3 romole) dans THF sec a été agité avec du chlorure de tert-butyldiphényl-silyle (78 pi) pendant 2 heures. Les matières insolubles 5 ont été éliminées par filtration, le filtrat a été refroidi jusqu'à -30°C, traité à l'aide de NEtg (42 pl) et de chlorure de méthanesulfonyle (25 pi) puis agité pendant 10 minutes supplémentaires à -20°C, après cette durée on a ajouté par fractions du sel disodique de 1-sulfométhyl-10 -1,2,3,4-tétrazole-5-thiol (72 mg, 0,3 mmole). Le mélange a été agité pendant 6 heures à -20°C puis soumis à évaporation sous vide et trituré avec de l'éther. Le solide recueilli a été repris dans un mélange de THF, d'eau et d'acide acétique (2:2:1), agité pendant 2 heures à la 15 température de la pièce, soumis à évaporation sous vide, repris à l'aide d'une solution aqueuse à 2% de NaHCO^, lavé à l'aide d'acétate d'éthyle puis passé à travers une colonne à inversion de phase, ce qui a donné le produit indiqué en titre.

20 UV (Ho0) à 315 nm 2 n max IR (KBr) O 3400, 1770 et 1610 cm-1 * iïïcîx

En procédant de manière analogue, on a préparé le sel disodique de l'acide (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyV--2(l-sulfoéthyl-1,2,3,4-tëtrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-25 -carboxylique.

* En omettant le traitement final à l'aide de

NaHCO^ aqueux on a obtenu les acides libres correspondants: l'acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(1-sulfométhyl--1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique 30 /MS (FD) m/e 423 (M+). cnHi3N5°7S3 nécessite M, 423_7 ; et l'acide (5R, 6S)-6-/Ï (R)-hydroxyëthyl7*-2-( 1-sulfoéthyl--1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique.

Exemple 50 ...........................

35 Acids (5R; 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl7-2-/î-(2-sulfoamino-éthyl) -1,2,3,4-tétrazol-5-y3.7-thiométhyl-pénem-3-carboxy-lique, sel disodique 71

OH OH

\f N-N

_J1 J-N-k iH2-CHfNH-S.03Na COONa ^ COONa

En suivant le même processus que celui décrit à l'exemple 49 mais en utilisant le sel disodique de 5-mercapto-l-(2-sulfoaminoéthyl)-l,2,3,4-tétrazole au lieu 10 de 5-mercapto-l-sulfométhyl-l,2,3,4-tétrazole, le (5R, 6S)- -6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/“2-hydroxyméthyl-pénem~3-carboxylate de sodium a été converti en produit indiqué en titre î- avec un rendement isolé de 20%.

UV (H00) 314 nm 2 rx max ' 15 IR (KBr) 0 3420, 1770 et 1610 cm-1 v max MS (FD) m/e (acide libre) 452 (M+). Cl2Hl3Ng07S3 nécessite M, 452.

Exemple 51

Acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7~2-(4-carboxyméthyl-5-20 -méthyl-1,3-thiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique, sel disodique

OH OH

l s if—f™1 25 Y-f* ‘VY^\0S0oCH- f I 23 I ^S^-CHoC00Na v-M —v-*—\ COOTBDPS COONa

On a ajouté du sel disodique de 2-mercapto-4-30 -carboxyméthyl-5-méthyl-1,3-thiazole (58 mg, 0,25 mmole) par fractions à -30°C à une solution agitée de (5R, 6S)-6--/ï(R)-hydroxyéthyl/-2-méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3--carboxylate de tert-butyldiphênylsilyle (110 mg, 0,2 mmole) s dans du tétrahydrofuranne sec. Après 6 heures à -30°C et 35 3 heures à la température de la pièce on a partagé le mélange entre EtOAc et NaHC03 aqueux. La couche aqueuse a 72 été rendue acide à l'aide d'acide citrique à 5% refroidi par de la glace et on l'a soumise immédiatement ä extraction à l'aide d'acétate d'éthyle frais.

L'hydrolyse de l'ester tert-butyldiphênylsily-5 lique a été réalisée avec de l'acide acétique aqueux à 50% (contrôle par CCM). L'excès de HOAc a été éliminé sous vide et le résidu a été neutralisé complètement à l'aide de NaHCOg aqueux.

L'élution avec de l'eau à partir d'une colonne 10 à inversion de phase et le séchage par le froid a permis d'obtenir le produit indiqué en titre.

Analyse élémentaire Trouvé: C, 36,43; H, 3,67; N, 5,52 % - C-^H.2^0 néces site C, 36,28 ; 15 H, 3,65 ; N, 5,64 % .

Exemple 52

(5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(tétrazolo/ï,5-b/--pyridazine-6-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium OH OH

20 \__θΛ|

À-N-1 -N-A

0y \ 0X \ COONa COONa 25 En suivant la procédure expérimentale décrite à " l'exemple 14, on a laissé du (5R, 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl/ -2-hydroxymëthyl-pënem-3-carboxylate de sodium (80 mg, 0,3 mmole) réagir avec du chlorure de tert-butyldiphényl-silyle (78 jil) , du chlorure de mêthanesulfonyle (24 jil) , 30 de la triéthylamine (42 pl) et du sel de sodium de 6-mercaptotétrazolo-/ï,5-b7-pyridazine (57 mg, 0,35 mmole). Une opération de désylation a été exécutée finalement par agitation d'une solution du produit brut dans THF (2 ml) avec de l'acide acétique aqueux à 50% (1,5 ml) pendant 35 90 minutes à la température de la pièce. Le mélange en réaction a été concentré sous vide, repris dans NaHCO^ 73 aqueux et passe à travers une colonne à inversion de phase, avec de l'eau comme éluant, ce qui a permis d'obtenir le produit indiqué en titre.

IR (KBr) 3430, 1765, 1605 cm“1 v max ' 5 RMN (D20) S ppm 1,24 (3H, d) 3,82 (1H, dd, J= 1,5 et 6,1 Hz) 4,22 (1H, m) 4,66 et 4,96 (chacun 1H, d, J= 12 Hz) 5,60 (1H, d, J= 1,5 Hz) 10 7,68 (1H, d, J= 9,6 Hz) 8,38 (1H, d, J= 9,6 Hz) 'b

Exemple 53

Acide (5R, 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl7-2-(8-carboxytétrazolo--/I,5-b/-pyridazine-6-yl)-thiométhyl-pénem-3--carboxylique, 15 sel disodique OH OH 900Na

Vrsr-

cf?—N v · y ^ V

COONa ^OONa

Le composé en titre a été obtenu sous forme de poudre amorphe (rendement 27%) quand de la 6-mercapto--8-carboxytétrazolo-/I,5-b7-pyridazine (74 mg, 0,4 mmole) et de la triéthylamine (112 |il, 0,8 mmole) ont été utilisées 2° dans l'exemple précédent à la place du sel de sodium de 6-mercaptotétrazolo-/ï,5-b7~pyridazine.

RMN (d20) cf ppm 1,3 (3H, d) 3,9 (1H, dd) 4.2 (1H, m) 25 4,45 (2H, ABq) 5,6 (1H, d) 8.2 (1H, s) , 74 Exemple 54 (5r, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(8-aminotétrazolo-~/I/5-b7-pyridazine-6-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium 5 NH0 OH OH I 2

Λ H Λ H

Du (5R, 6S)-6~/l(R)-hydroxyethyl/-2~hydroxy-méthyl-pénem~3~carboxylate de sodium (80 mg, 0,3 mmole) a été converti en son ester tert-butyldiphénylsilylique par agitation pendant 2 heures avec du chlorure de tert-butyl-15 diphénylsilyle (78 P1, 0,3 mmole) dans THF anhydre. Du chlorophosphate de diphényle (62 pl, 0,3 mmole) et de la triéthylamine (42 pl, 0,3 mmole) ont été ajoutés à -20°C au mélange brut et l'ensemble a été agité pendant 15 minutes à froid et pendant 30 minutes à la température de la pièce. 20 La solution a été refroidie à nouveau à -20°C et traitée avec une solution de 8-amino~6-mercaptotétrazolo-/ï,5-b/--pyridazine (50,5 mg, 0,3 mmole) et de triéthylamine (83 pi, 0,6 mmole) dans THF (3 ml). Après une nuit d'agitation à -20°C, le mélange en réaction a été concentré sous vide et 25 divisé entre EtOAc et NaHCO^ aqueux. La couche organique, contenant l'ester tert-butyldiphénylsilylique du produit irtdiqué en titre a été séchée sur Na2S0^, libérée du solvant et le résidu a été repris directement dans un mélange de THF, AcOH et H20 (1:1:1, 5 ml). Après achèvement de 30 l'hydrolyse de l'ester silylique (contrôle par CCM), on a concentré le mélange brut sous vide, on l'a rendu neutre avec suffisamment de NaHCOg aqueux puis on l'a purifié par chromatographie sur colonne à inversion de phase, ce qui a permis d'obtenir sous forme d'une mousse le produit indiqué s 35 en titre.

75 IR (KBr) \) max 1760, 1660, 1625 cm 1 RMN (D20) cf ppm 1,30 (3H, d) 3,77 (1H, dd, J= 1,8 et 6,5 Hz) 4,18 (1H, m) 5 4,55 (2H, br s) 5.50 (1H, d, J= 1,8 Hz) 6.50 (1H, s)

Exemple 55

Acide (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyethyl/-2-· (2-méthyl"5~oxo-6-s 10 -hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, sei disodique s OCO.pNB OH CH.

X X

y-^-poSQ2CH3 jn^Jps-OC

COOpNB υ oOONa

Une solution de (5R, 6S)-6-/1 (R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyéthyl7-2-méthanesulfonyloxyméthyl~pénem-3--carboxylate de p-nitrobenzyle (63 mg, 0,1 mmole) dans THF 15 sec (3 ml), refroidie à -30°C, a été traitée avec une solution de 2-méthyl-3-mercapto-5-oxo--6-hydroxy-2,5-dihydro--1,2,4-triazine (24 mg, 0,15 mmole) et de triéthylamine (42 pi, 0,3 mmole) dans le même solvant.

Après 30 minutes à -30°C, on a laissé le mélange 20 se réchauffer jusqu'à la température de la pièce puis on l'a concentré sous vide. Le résidu a été repris avec de.l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché (Na2S04) et soumis à évaporation.

Après purification par chromatographie à inver-25 sion de phase, le produit intermédiaire di-p-nitrobenzyle ainsi obtenu, dissous dans THF (1 ml) a été agité vigoureusement avec une solution aqueuse 1 M de NH^Cl (5 ml) et de poudre de fer (0,3 g) .

76

Après achèvement de la réaction (contrôle par CCM), le mélange a été traité avec NaHCO^ aqueux, filtré et le filtrat a été lavé avec de l'acétate d'éthyle, concentré jusqu'à devenir un sirop qui a été purifié à 5 travers une colonne LiChroprep. RP-18 avec de l'eau comme éluant , ce qui a donné le produit indiqué en titre.

RMN (d20) J pprn 1,25 (3H, d) (appareil de 200 MHz) 3,65 (3H, s) 3,82 (1H, dd, J= 1,6 et 5,9 Hz) 10 4,20 (1H, m) 4,59 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures 14,9 Hz) 5,55 (1H, d, J= 1,6 Hz) 15 En omettant le traitement avec NaHCO^ et en purifiant directement le mélange de l'hydrolyse, on a obtenu l'acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(2-méthyl-5-oxo-6--hydroxy-2,5-dihydro-l, 2,4--triazine-3-yl) -thiométhyl-pénem--3-carboxylique.

20 De même, l'acide libre des composés décrits dans les exemples 13, 38, 41, 42, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54 et 65 a été préparé, nommément les acides : (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7“2-/Tl-méthyl-l,2,3,4-tétrazol--5-yl)-thiomëthyl7-pénem-3-carboxylique ; 25 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-/ï-(2-cyanoéthyl)-1,2,3,4- , -tëtrazol-5-yl7-thiométhyl-pénem-3-carboxylique ; (.5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl7~2-/ï- (2-cyanométhyl) -1,2,3,4--tétrazol-5-yl7~thiométhyl-pénem-3-carboxylique; (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7~2-(5-carboxyméthylthio-l,3,4-30 -(thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique; (5R, 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl7-2-(5-carboxyméthyl-l,3,4--thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique ; 77 (5R, 6S)-6-/T(R)-hydroxyéthyJ/-2-(1-car boxycnethy1-1,2,3,4--tetrazol-5-yl)-thiom£thyl-pênem-3-carboxylic^ie; (5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxyéthyj/-2-/l(2-carboxyéthyl)-l,2,3/4- -tétrazoi-5-yJ/-thioinethyl-péneni-3-carboxyl ique; 5 (5R, 6S)-6-/.l(R)~hydroxyéthyjy-2-(4-carboxymêtbyl-5-méthyl- -1,3-thi azol-2-yl)-thi ométhyI-p£nem-3-carboxyIi que; (5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxy£thyJ/-2-(t£trazoi o/l, 5-b/pypi dazt n--6-yI)-thi omêthyl-plnem-3-carboxyIique; (5R, 6S)-6-/l(R)-HydroxySthyJ/-2~(8-cerboxyt6trazol o /l,5-b/ 10 pyridazin-6-yl)-th«om£thyI-pénem-3-carboxyI»que; (5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxyethyil/-2-(8-ami notétrazol o /1,5-b/ pyp i dazi n-6-y1)-th i oraethyI-pénem-3-carboxyIi que; (5R, 6S ) - 6-/1 ( R>-hydroxyethyl7-2-/ï-(2-sulfoaminoethyl)-1,2, 3.4- tétrazol-5-yl7-thiom^thyl-penem-3-carboxylique; 15 (5R> 6S)-6-/l (R)-hydroxyéthy 17-2-/1-(2-aminocarbonylS'thyl)-l, 2.3.4- tétrazol-5~yi7-thiométhyl-penem-3-carboxylique; (5R, 6S)-6-/1 (R)-hydroxyéthyl7-2-/ï-(2-aminocarbonylmethyl)- 1.2.3.4- tétrazol-5-yl7-tl1iom^'<:;byl-penem-3-carboxylique ; (5R, 6S)-6-/1(R)-hydroxyéthy i7-2-/l-(2-dimêthylamino^thyl)-1, 2.0 2, 3,4-tétrazol-5-yl_7-thiomethyl-pënem-3-carboxylique; ,(-SR, 6S)-6-/1 (R)-hydroxyéthy 1^7-2-/1-(2-dimethylantinomêthyl )--1,2,3,4-tetrazol-5-y,l7-thiomethyl-penem-3-carboxylique> (5R,· 6S)-6-/1(R)-hydroxy£thyl7-2-(6-méthoxy-pyrazin-2-yl)- thiomêthyl-pénem-3-carboxylxque; 25 ( 5R, 6S )-6-/1 ( R) -hydroxyéthy 1^7-2-( 2-araino-1,3,4-thia diazol- -S-yl)-thiomethyl-pénem-3-carboxyligue et (5R, 6S)-6-/1(R)-hydroxyethyl7-2-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomëthyl-penem-3-carboxylique.

78

Exemple 56 (5R, 6S)-6-/Î(R)-p-nltrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-- (4-mëthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yl)~ -thiométhyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

5 0C0 PNB OCO.pNB

Vr 10 —\ —Y ch3

COOpNB COOpNB

Une solution de (5R, 6S)-6-/ï(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyéthyl/-2-hydroxymëthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (100 mg, 0,18 mmole) dans du dichlorométhane sec (10 ml) a été traitée séquentiellement à -25°C avec de 15 la triêthylamine (28 pl, 0,20 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (14 pl, 0,18 mmole). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température de la pièce puis on l'a lavé avec une solution diluée de NaHCOg, on l'a séché (Na2S04) et on l'a soumis à évaporation.

20 Le résidu a été dissous dans THF sec (5 ml), traité avec une seconde quantité de triéthylamine (28 pii suivie de 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro--1,2,4-triazine (32 mg, 0,2 mmole). Après 3 heures d'agitation à 0°C, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu 25 a été soumis à chromatographie (gel de silice, acétate » d'éthyle comme éluant ) pour donner le composé indiqué en titre sous forme d'un solide blanc.

IR (CHCl^ film liquide) 1785, 1750, 1710, 1685 cm 1

.5 ITlciX

RMN (CDC13) cf ppm 1,46 (3H, d, J= 7 Hz) 30 3,42 (3H, s) 3,97 (1H, dd, J= 1,8 et 7,0 Hz) 4,47 (2H, ABq, J= 15 Hz, séparation des lignes * 35 intérieures 7 Hz) 79 5,07 - 5,47 (5H, m) 5.60 (1H, d, J= 1,7 Hz) 7,49 (2H, d, J= 8,5 Hz) 7.60 (2H, d, J= 8,5 Hz) 5 8,16 (4H, d, J= 8,5 Hz).

L'hydrolyse des groupes protecteurs comme décrite à l'exemple 55 a conduit à l'acide (5R, 6S)-6--/I(R)-hydroxyéthyl/-2-(4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5--dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3-10 -carboxylique.

Exemple 57 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2--(2-aminothiazol-5-yl)-thiomêthyl-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

15 0C0 pNB 0C02pNB

Ah Ah ΛΥ“2

Y-|-^s\/\0S02CH3 Y_JL_.S

J_1—l >J—1—I

20 0 'COOpNB <K XOOpNB

En partant de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyéthyl7-2-méthanesulfonyloxyméthyl-pënem-3-carboxy-late de p-nitrobenzyle (63 mg, 0,1 mmole) et de 2-amino-5--mercapto-thiazole (20 mg, 0,5 mmole), le processus expéri- 25 mental décrit ä l'exemple 56 a conduit au composé indiqué en titre (28 mg, 42%).

UV (EtOH) Λ maK 325 nm IR (nujol) 3200-3400, 1785, 1755, 1710 MS (FD) m/e 673 (M+). C27H23N5°10S3 nécessite M, 673.

30 L'hydrolyse du composé obtenu exécutée selon le . processus de l'exemple 55 a conduit à l'acide (5R, 6S)-6- -/ï (R) -hydroxyéthyl7-2- (2-aminothiazol--5-yl) -thiométhyl-^ -pénem-3-carboxylique.

80

Exemple 58 (5R, 6S)-6-/X(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-2--méthanesulfonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate d1allyle

°TBDMS OTBDMS

5 . L s

f\l-0^ N^VOSO CH

I 2 3 i_N.-1 -> 1 k_\\ cr \co<w^ ov 10 Une solution de (5R, 6S)-6-/l(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyI.7_2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylate d'allyle (200 mg) dans du dichlorométhane sec exempt d'éthanol (10 ml) a été traitée à -40°C sous azote à l'aide de triéthylamine (77 |il) puis de chlorure de mésyle 15 (41 μΐ). On a laissé la température s'élever à 20°C, on a lavé le mélange avec de l'eau, on l'a fait sécher sur Na2S0^ et on a fait évaporer le solvant pour obtenir une huile qui a été utilisée avantageusement telle quelle pour des réactions de déplacement avec des nucléophiles de soufre comme 20 mentionné, par exemple, dans les exemples qui suivent.

Un échantillon purifié par chromatographie à circuit court a montré les propriétés spectrales suivantes: UV (CHC1,) > 328 nm (£ = 6,249)

J Iüd.X

IR (film) max I793, l710' 1590' 1360 et 1175 αΐΐ1_1· , 25 Exemple 59 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyldimëthylsilyloxyéthyl7-2-- (4-méthyl-5-oxo-6--hydroxy-4,5~dihydro-l ,2,4-triazine-3-yl) --thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle

OTBDMS

TBDMS j

—î'-S''y^''oso ch ^S

0^—Ï-\

s σ 000^^-^ ............0 coo^^' J

? 81

Une solution froide de 6-hydroxy-3-mercapto-4--méthyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazine-5-one (100 mg) et de triéthylamine (0,157 ml) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) a été ajoutée à une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-5 -butyldiméthylsilyloxyëthyl7-2-méthanesulfonyloxyméthyl- -pénem-3-carboxylate d'allyle (240 mg) dans le même solvant, puis le mélange a été conservé une nuit à 0°C approximativement. On a fait évaporer le solvant et on a partagé le résidu entre EtOAc et de l'eau. L'élimination du solvant 10 à partir des extraits organiques séchés, suivie d'une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyl --cyclohexane) a procuré le composé indiqué en titre sous => forme d'un solide amorphe, blanc.

UV (CHC1-) 280 (H =9,103) et 321 nm j ΓΠ3.Χ (£ =8,738) 15 IR (CHC1, film) V 3210, 1790, 1710 et 1590 cm"1 3 max RMN (CDC13) ci ppm 0,06 (6H, s) 0,89 (9H, s) 1,22 (3H, d) 3,14 - 3,53 (2H, m) 20 3,46 (3H, s) 3.72 (1H, dd, J=2 et 4 Hz) 4,28 (1H, m) 4,50 (2H, centre de ABq) 4.72 (2H, m) » 25 5,58 (1H, d, J= 2 Hz) et 11,0 (1H, large s) .

4

Exemple 60 (5R, 6S)-6-/Î(R)-hydroxyéthy 1/-2-(4-mëthyl-5-oxo-6-hydroxy--4,5-dihydro-l, 2,4-triazine-3--yl) -thiométhyl-pënem-3--carboxylate d'allyle 82 OTBDMS 0ίί J /-N /OH J /-^./011 \ >Vs/T J \ b π T π T A° "“λοο^ 0^- '•“Λο^^ΐ

Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyl-dimëthylsilyloxyéthyl7-2-- (4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-1Q -dihydro-1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle (130 rag) dans du tétrahydrofuranne (3 ml) a été traitée à l'acide acétique (0,14 ml) et au. fluorure de tëtrabutylammonium trihydratë (228 mg). Après 18 heures à la température de la pièce, on a fait évaporer le mélange 15 jusqu'à siccité sous vide et on l'a fractionné au moyen d'une colonne à gel de silice (Merck 60 HR 230-400 Mesh ; 0 = 1,5 cm, h =12 cm). L'élution avec de l'acétate d'éthyle net puis avec le mélange EtOAc/EtOH 9:1 a procuré le produit indiqué en titre ; 20 UV (EtOH) X a 251 (*= 7,840) et 318 nm (£= 7,770)

ItlcLX

IR (CHC1, film) ^ 3400 br, 1785, 1710 br cm"1 ô rrtcix RMN (CDC13) ef ppm 1,34 (3H, d) 3,44 (3H, s) 3,78 (1H, dd, J=2 et 6,5 Hz) 25 4,22 (1H, m) » 4,47 (2H, large s) 4,72 (2H, m) 5,25 et 5,40 (chacun 1H, large d) 5,62 (1H, d, J= 2 Hz) 30 5,96 (1H, m) et 11 (1H, large s).

83

Exemple 61

Acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(4-méthyl-5-oxo-6--hydroxy-4 ,5-dihydro-l,2 ,4-triazine-3-yl) -thiométhyl--pénem-3-carboxylique, sel de sodium OH ΌΗ

JL /V“ Λ « ,-v0H

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6-v V CHi ! ^ "-\ CH, ° 3 CO Na 3

On a ajouté de la triphénylphosphine (10 mg) et v du palladium tétrakis (triphénylphosphine) (O) (10 mg) à une solution de (5R, 6S)-6-/Ï (R) -hydroxyéthyjL/-2-(4-méthyl-ï -5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine~3--yl)-thiométhyl- 15 -pénem-3-carboxylate d'allyle (60 mg) dans un mélange 2:1 de tétrahydrofuranne et de dichlorométhane (1,5 ml). Après agitation pendant 30 minutes, on a ajouté une solution 0,5 M d'éthylhexanoate de sodium dans le mélange tétra-hydrofuranne/dichlorométhane 1:1 (0,3 ml).

20 Le mélange a été agité pendant quelques minutes puis laissé au repos pendant 1 heure à -30°C. Le précipité solide a été isolé par des centrifugations répétées et lavages avec du dichlorométhane frais, puis séché sous vide ce qui a procuré 56 mg du produit indiqué en titre ; 25 UV (H,0) 304 nm (£= 8,330) ï'R (KBr) >) 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610 max et 1580 cm” .

Exemple 62 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyldimêthylsilyloxyéthyl7-2--(2-méthyl-5-oxo-6-tert-butyldiphënylsilyloxy-2,5-dihydro-30 -1,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d'allyle

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84 OÎBDMS 0TBDM3

I A H C /Nx/OTBDPS

r^T"0H_^ *- " —\o^ o^- *·-\.00___ .

A) Une solution de 2-mêthyl-3-mercapto-6-hydroxy- -2,5-dihydro-l,2,4-triazine-5-one (0,8 g) dans du tétra- 10 hydrofuranne sec (25 ml) a été agitée pendant 30 minutes avec de la triéthylamine (0,835 ml) et du chlorure de tert- -butyldiphénylsilyle (1,53 ml). Le mélange en réaction a été partagé entre NaHCO- aqueux 1% et de l'acétate d'éthyle. v ο L'élimination du solvant hors de la couche organique sèche 15 a laissé un résidu que l'on a fait cristalliser par trituration avec du pétrole léger, ce qui a donné la 2-mêthyl-3--mercapto-6-tert-butyldiphénylsilyloxy-2,5^-dihydro-l ,2,4- i -triazine-5-one (1,34 g), p.f. 135°C (décomposition) ; UV (CHCl ) \ 276 (¢=20,820) et 320 sh (£=4,460) nm 3 1 max 20 IR (CHC13) S) max 1720, 1580 cm“1 RMN (CDC13) ci ppm 1,1 (9H' s) ' 3,4 (3H, s), 7,2 - 7,7 (10 H, m), 9,9 (1H, br s) 25 B) Une solution de triphénylphosphine (472 mg) dans ·» THF distillé sec (12 ml) a été traitée à 0°C avec de l'azo-* dicarboxylate d'éthyle (282 ul, en solution dans 2 ml du même solvant). Après 1 heure d'agitation à 0°C, ce mélange a été ajouté avec agitation à une solution du produit obtenu 30 en A) (630 mg) et de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-tert-butyldiméthyl-silyloxyëthyl7-2-hydroxymêthyl-pênem-3-carboxylate d'allyle (600 mg) dans du THF distillé sec (6 ml).

Aussitôt après la fin de l'addition la réaction était terminée, (contrôle par CÇM, SiO2, EtOAc/CgH^ 1:2); 35 le solvant a été éliminé et la matière brute a été libérée de certains contaminants polaires par chromatographie éclair (Si02, acétate d'éthyle - cyclohexane), ce qui a procuré 1 g du produit indiqué en titre ; , 85 UV (CHC13) Λ max 333 nm IR (CHC1-. film) ^ 1787, 1705, 1665 cm“1 .j 1 ΓΠ3Χ RMN (CDCl^) ci ppm (inter alia) 3,30 (3H, s) 3,66 (1H, dd) 4,20 (1H, m) 4,65 (4H, m) 5,15 - 5,50 (2H, m) 5,54 (1H, d) 5,70 - 6,15 (1H, m)

V

Exemple 63 (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyl7-2- (2-méthyl-5-oxo--6-hydroxy--2,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl-pénem-3--carboxylate d'allyle

OTBDMS

1 H3C\ /^otbdps

Ah c n ! | I s _> /,- N------X(;oa^^

OH

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1--^ V^sYn Y

* -\o 86

La matière bis-silylée obtenue à l'exemple 62 (1 g), en solution dans du têtrahydrofuranne sec (l6 ml) a été agitée pendant 22 heures à la température de la pièce en présence d'acide acétique (0,76 ml) et de fluorure de 5 têtrabutylammonium trihydraté (1,26 g). Le solvant a été éliminé sous vide, le résidu a été repris dans une petite quantité d'eau (^ 10 ml) et on l'a fait passer à travers une colonne à inversion de phase (Merck LiChroprep RP-18; 0 2 cm, h=10 cm), en éluant d'abord avec de l'eau puis

10 avec le mélange H^O/EtOH 4:1 et finalement avec Ë^O/EtOH

2:1. Le produit indiqué en titre a été obtenu des dernières fractions par élimination de l'éthanol suivie d'un séchage - au froid (350 mg) ; IR (CHC1, film) 0 3400 br, 1750, 1700 br cm-1.

ό " ïïlclX

15 Exemple 64

Acide (5R, 6S)-6-/Ï (R) -hydroxyéthy 1.7-2-(2-méthyl-5-oxo-6--hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl--pénem-3-carboxylique, sel disodique 25

OH

Äh H3C^/S/°Ha —► Ί r s_x.n /- q------ 30 0 cogN$

Une solution de (5R, 6S)-6-/ï(R)-hydroxyéthy1/--2- (2'-méthyl--5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazine-3--yl)-thiomêthyl-pénem-3-carboxylate d'allyle (300 mg) dans 35 un mélange de têtrahydrofuranne (5 ml) et de dichlorométhane (2 ml) a été traitée par agitation avec de la triphényl- 87 phosphine (30 mg) et du palladium tétrakis (triphényl-phosphine) (O) (30 mg), aussitôt suivie par une solution 0,5 M d1 éthylhexanoate de sodium dans le mélange THF/C^C^ 1:1 (2,86 ml). Le précipité blanc a été recueilli par 5 centrifugation, trituré dans et centrifugé à nouveau (deux fois) , puis dissous dans une petite quantité· d'eau et passé à travers une colonne à inversion de phase (Merck LiChroprep RP-18), l'éluant étant de l'eau distillée. Les fractions contenant du produit (Merck Kieselgel 60 F 254 10 silanisé, CHCl3/CH3OH/HCOOH 90:15:10, Rf=0,3) ont été recueillies et soumises à évaporation jusqu'à obtention du produit indiqué en titre : v UV Λ 277 et 308 (sh) nm 1 max IR (KBr) Ό 3420, 2960, 2920, 1760, 1640 et 1605 cm"1; Y max ' ' ' 15 RMN (D30) (appareil 200 MHz) ci ppm 1,25 (3H, d) 3,65 (3H, s) 3,82 (1H, dd), J=l,6 et 5,9 Hz) 4,20 (1H, m) 20 4,59 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures 14,9 Hz) 5,55 (1H, d, J= 1,6 Hz ’ Exemple 65

En partant de précurseurs appropriés et en 25 suivant la procédure expérimentale décrite aux exemples 58 à 61 (procédé A sur le tableau suivant) ou celle décrite dans les exemples 62 à 64 (procédé B sur le tableau), les composés mentionnés sur le tableau qui suit ont été obtenus : 88 » _____ g i* **» - s - cm cm -P < .eSo»"· — e 5,,¾ ro - κι - η +J - ΐ] ~ - c

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Exemple 66

En suivant une procédure analogue à celle qui a été décrite aux exemples 58 à 61 on a synthétisé les composés dont la liste suit : 5 acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(1-méthyl- -imida.zol-2-yl)-thiométhyl-pénem-3-cafboxylique, .

isolé sous forme de sel de sodium; UV (H~0) 315 nm 2 A max RMN (200 MHz, D20) Jppm 1/21 (3H, d, J= 6,4 Hz) 10 3,72 (3H, s) 3,76 (1H, dd, J= 1,4 et 6 Hz) 4,13 (2H, ABq, J- 14 Hz, i séparations de lignes intérieures 36 Hz) 15 4,14 (1H, m) 5,51 (1H, d, J= 1,4 Hz) 7,04 et 7,21 (chacun 1H, d, J= 1,3 Hz) ; acide (5R, 6S)-6-/ï(R)-hydroxyéthy 1/-2-/ï-(1,2,3,4- 20 -tétrazol-5-yl)-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-ylJ/-thiométhyl- -pénem-3-carboxylique, isolé sous forme de sel de sodium; UV (Ho0) λ 256 et 314 nm.

2 max

En remplaçant 1'éthylhexanoate de sodium par un excès molaire d'acide acétique, les composés mentionnés ci- 25 -dessus ont été isolés sous forme d'acides libres. En outre, * on a préparé aussi les suivants : acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(3-amino-l,2,4- -triazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique ; UV (Ho0) λ 262 et 310 nm ; 2 »» max ' 30 acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(1,2,3-thiadiazol- -5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique ; UV (Ho0) \ 330 nm 2 ''max MS (FD) m/e 345 (M+) ^iihhN3®4®3 nécessite M 345.

Exemple 67 35 (5R, 6S)-6-/I(R)-tert-butyl-dimëthylsilyloxyéthyl7-2-

Zlii^xlIlt£?^£iz§ZΣMi^lîi2î!iÉίίîZ2££ÉίlêSz2zE^£Ë22Ziâ!ËË_^5liÖê_ 92 OTBDMS OTBDMS _ ^ h » h « h 'i

JlJ.T -i ΧΓ-Χ * 0 Syk3 -► ^ ^coo-ch2-ch=ch2 •coo-ch2-ch=ch2

Une solution de 4(R)-(l,2,4-triazol-5-yl)--thioacétylthio-3(S)-1(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthyl)-10 -1-(1-allyloxycarbonyl)-1-triphénylphosphoranylidêneméthyl)- -azétidine-2-one (0,45 g) dans du toluène (50 ml) a été tenue sous reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures.

* Une chromatographie sur colonne courte, sur gel de silice avec le mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 15 (8:2) comme éluant a donné 0,25 g du composé pur indiqué en titre ; RMN (CDClj) , <^ppm = 0,06 (6H, s) , 0,89 (9H, s), 1,35 (3H, d, J= 7 Hz), 3,88 (1H, dd, J= 2 et 5 Hz), 4,25 (1H, m), 4,6 (4H, m), 5,1 - 5,4 (2H, m) , 20 5,50 (1H, d, J= 2 Hz), 5,6 - 6,1 (1H, m), 8,17 (1H, br s).

Exemple 68 (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/-2-(l,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d1allyle 25 . OTBDMS a ~—il OH N-η

A-N-\ H -N-H

30 ü COO-CH -CH=CH_ ^ C00-CH.-CH=CHo 2 L ~ 2 2

Une solution du composé obtenu à l'exemple 67 (0,380 g) dans du tétrahydrofuranne (8 ml) a été traitée avec de l'acide acétique (0,5 ml) et du fluorure de tétrabutylammonium trihydraté (0,69 g) jusqu'à ce que la 35 matière de départ ait disparu (contrôle par CCM) (14 à 24 heures). Le mélange en réaction a été soumis à évaporation 93 sous vide puis chromatographié (colonne de SiC^/ mélange acétate d'éthyle-cyclohexane) ce qui a donné le composé indiqué en titre ; IR (CHC13 film) 3380 br, 1785, 1715 cm"1.

5 Exemple 69

Acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(1,2,4-triazol-5-yl)--thiométhyl-pénem-3-carboxyligue, sel de sodium N— 0H Nj—n χΙΙ_χ h COOGH -CH=CH_ 0*^ cOONa- 2 *

Une solution de l'ester allylique obtenu à l'exemple 68 (0,2 g) dans du tétrahydrofuranne (1 ml) a été traitée séquentiellement avec de la triphënylphosphine (0,07 g) et du palladium tétrakis (triphënylphosphine) (0) (0,07 g), suivis après quelques minutes d’une solution 0,5 M d'éthylhexanoate de sodium dans 1:1 THF/dichloro- 20 méthane (2,1 ml). Après agitation pendant 15 mn, de l'éther éthylique a été ajouté pour faire précipiter le composé indiqué en titre sous forme d'une poudre jaunâtre qui a été recueillie par filtration, lavée plusieurs fois avec du dichlorométhane et séchée sous vide ; 25 UV (Ho0) X 314 nm , 2 max IR (KBr) V 1765 et 1620 br cm“1.

- max

En opérant d'une manière analogue et en partant des intermédiaires appropriés obtenus selon les procédures décrites aux exemples 67 et 68, on a préparé aussi les 30 composés mentionnés dans les exemples 38, 42, 44, 48, 49, 56, 57, 65 et 66.

Exemple 70 (5R, 6S) -6-/Ï (R) -hydroxyéthyj.7~2- (l-méthyl-l ,2,3,4-tétrazol--5-yl)-thiométhylpénem-3-carboxylate d'acëtoxyméthyle 94 OU N_N OH N-8

Xil^v-ΑΛ XL, TT i -*» TT i j., Λ'Α~—N-k. CH- A-N-k - cn3 υ >o2»a 3 X02eH20C0CH3 AL^JU ^ J I iï^ ^3 0^ N ^002ΟΗ20.000Η3 A) Une solution de (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl/--2-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhylpënem-3--carboxylate de sodium (3,1 g) dans du diméthylformamide sec (25 ml) a été conservée pendant une nuit en présence 5 d'acétate de bromométhyle (2,2 g). Après 2 heures supplémentaires à la température de la pièce, le mélange en réaction a été partagé entre de la saumure et de l'acétate d'éthyle. Après plusieurs lavages avec de la saumure, la phase organique a été séchée et soumise à évaporation 10 jusqu'à l'obtention d'un résidu qui a été trituré avec le mélange éther éthylique/pétrole léger, ce qui a permis » d'obtenir le composé indiqué en titre sous forme d'une poudre blanche ; IR (KBr) 1795, 1760, 1720 cm"1 15 RMN (acétone d-6) , ci ppm (inter alia) : 1,25 (3H, d) , 2,06 (3H, s), 3,75 (1H, dd) , 5,83 (2H, ABq), 5,69 (1H, d, J= 1,5 Hz) B) Une solution de (5R,6S)-6-/l(R)-tert-butyl-dimëthylsilyloxyéthyl/-2-(1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)- 20 -thiométhylpénem-3-carboxylate d'acétoxymëthyle (1 g) / obtenu comme décrit à l'exemple 30_/ dans THF sec, a été agitée pendant 20 heures à la température de la pièce en présence d'acide acétique (1 ml) et de fluorure de tétra- 95 butylammonium (1,5 g). L'élimination du solvant et le partage entre l'acétate d'éthyle et de l'eau, suivis d'une évaporation, ont fourni le composé indiqué en titre.

Exemple 71 5 En suivant une procédure analogue à celle décrite sous A) de l'exemple 70 ou l'une de celles décrites à l'exemple 30 ou à l'exemple 70 en B), on a obtenu les composés dont la liste suit : (5R, 6S) - 6-/ 1 (R) -hydroxyéthy3./-2- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) -10 -thiomëthyl-pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle , (5R, 6S) -6-/ 1 (R) -hydroxyéthy3.7*-2- (2-méthyl-5-oxo-6--hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazine-3-yl)-thiométhyl--pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle , (5R, 6S)-6-/ 1(R)-hydroxyéthyl7-2-(tétrazolo-^ï,5-b/-15 -pyridazine-6-yl)-thiométhylpénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle.

Exemple 72 (5R, 65) -6-/Ï(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2--(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)-thiométhyl-20 -pénem-3-carboxylate d'allyle

0TBDMS OTBDMS

25 2 2 * De la triphénylphosphine (131 mg, 0,5 mmole) et du azodicarboxylate de diéthyle (78 pl, 0,5 mmole) dans 1,8 ml de tétrahydrofuranne distillé sec ont été laissés en réaction pendant 30 minutes à 0°C. A ce mélange on a 30 ajouté du (5r, 6S)-6-/ 1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthy]-7-2-hydroxyméthylpênem-3-carboxylate d'allyle (100 mg, 0,25 mmole) dans THF (5 ml), suivi aussitôt de p-nitrobenzyl-Γ carbonate de cystêamine (100 mg, 0,4 mmole). On a laissé le mélange se réchauffer à la température de la pièce tout 35 en agitant. Après 30 minutes, on a éliminé le solvant sous vide et on a chromatographié le résidu (gel de silice, 96 acétate d1 éthyle - cyclohexane) pour obtenir le produit indiqué en titre sous forme d'un sirop jaunâtre.

IR (film) \) max 1790, 1750, 1710 cm * 5 RMN (CDC13) cf ppm 0,06 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1/32 (3H, d) , 2,56 (2H, t, J= 7 Hz), 3,40 (2H, t de doublets, J= 7 Hz), 3,85 (1H, dd, J= 2 et 6,5 Hz), 4,0-4,3 (3H, m), 4,65 (2H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,25 (2H, s), 1Q 5,60 (1H, d, J= 2 Hz), 5,70-6,15 (1H, m), 7,60 et 8,30 (chacun 2H, d, J= 9 Hz) ppm.

- Exemple 7 3 15 (5R, 6S)-6-/I(R)-hydroxyéthyl7-2-(2-aminoéthyl)-thiométhyl- -pënem-3-carboxylate de sodium

OTBDMS OH

Jh Ah

Af >^,^3 ^ ^HCOOpNB y 20 Γ I w J I_ï 0** ” CO'^A & ” \0 ,Na 2 2

Une solution de (5R, 6S)-6-/“l(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthyl7-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonyl-25 aminoéthyl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate d’allyle (150 mg, 0,23 mmole) dans THF (2 ml) a été agitée pendant 24 heures avec de l'acide acétique (100 |il) et du fluorure de tëtrabutylammonium (165 mg).

L'élimination du solvant et une chromatographie 30 en circuit court a donné du (5R,6S)-6-/ 1(R)-hydroxyéthylÿ--2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)-thiomêthyl-pénem--3-carboxylate d'allyle avec un rendement presque quantitatif. Cette matière a été dissoute dans un mélange de THF (1 ml) et de dichlorométhane (1 ml), puis on a ajouté sous argon 35 de la triphénylphosphine (8 mg) et du Pd-tétrakis-triphényl-phosphine (0) (8 mg) suivis aussitôt par de l'éthylhexa- noate de sodium (36 mg). Après agitation pendant 5 minutes, , on a dilué le mélange avec de l'éther éthylique et on l'a filtré, ce qui a permis de recueillir du (5R, 6S)-6-/l(R)- 97 -hydroxyéthyl/-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoêthyl)--thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium (70 mg) sous forme d'une poudre blanche. Ce composé a été mis en solution directement dans un mélange de THF (5 ml) et 5 d'un tampon phosphaté au pH 7 (5 ml) puis agité sous atmosphère d'hydrogène avec Pd/C à 10% (deux fractions, de 50 mg chacune, ajoutées à 15 minutes d'intervalle).

Le catalyseur a été éliminé par filtration, les ligueurs ont été lavées avec de l'acétate d'éthyle et la phase 10 aqueuse a été concentrée sous vide puis chromatographiée sur une colonne à inversion de phase avec de l'eau comme éluant. Les fractions contenant du produit (UV, λ max ; 314 nm) ont été recueillies et séchées au froid, ce qui a donné 20 mg du produit indiqué en titre ; 1 15 IR (KBr) ί max 1770, 1610 cm-1, UV (H20) max 314 nm.

Exemple 74

La réaction du (5R,6S)-6-/ï(R)-tert-butyl-diméthylsilyloxyéthyl7-2-hydroxyméthylpénem-3-carboxylate 20 d'allyle avec un thiol hétérocyclique approprié et le complexe préformé entre de la triphénylphosphine et de 1'azodicarboxylate de diéthyle, suivie d'un clivage séquentiel des groupes protégeant silyloxy et allyloxy, conformément au procédé général illustré par les exemples 25 qui précèdent, a permis d'obtenir les corps suivants : (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(pyrazine-2-yl)-thiométhyl--pénem-3-carboxylate de potassium ; UV (Η20) ^ max 250 (£ = 10,344) et 319 (t = 8,682) nm; IR (KBr) Ό max 3400, 1760, 1600 cm-1; RMN (D20) cf ppm 1,26 (3H, d, J= 6,5 Hz), 30 3,07 (1H, dd, J= 1 et 4 Hz), 4,2 (1H, m), 4,54 (2H, s), 5,47 (1H, d, J= 1 Hz), 8,32-8,06 (3H, m, Ar) ; (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-(4-ëthyl-l,3,4-triazol-3-yl) --thiométhyl-pénem-3-carboxylate de potassium ; UV (H^O) λmax ; , 98 316 nm (£= 5.600); IR (KBr) \? max 3420, 1765, 1600 cm S 1 RMN (d20) <J ppm 1,26 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,42 (3H, t, ; J= 5,6 Hz), 3,77 (1H, dd, J= 1,6 et 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, ! J= 5,6 Hz), 4,2 (1H, m), 4,2 et 4,43 (2H, chacun d, 5 j= 14 Hz), 5,52 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,55 (1H, s);

acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2“(5-carboxyméthylthio--1,3,4-thiadiazol-2“yl) -thiomëthyl-pénem--3-carboxylique, sel dipotassique; IR (KBr) max 3380, 1755, 1610 cm 'S

RMN (D20) cJ ppm 1,25 (3H, d) , 3,85 (1H, dd, 1,5 et 6 Hz), 10 3,97 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (1H, d, J= 1,5 Hz).

Claims (23)

1. 99
2. 1. Procédé pour la préparation d’un composé de formule suivante (I) R. ^CH0-Y 5 1 \2 Π I (l) (K N L\Cq0R2 dans laquelle : est un atome d'hydrogêne ou un groupe organique ;
3. 10 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy; Y est : a) un groupe -S-Het dans lequel Het est un anneau hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué contenant au moins un hétéroatome 15 choisi entre 0, S et N, b) un groupe formyloxy ou acyloxy C2-Cg carboxylique dans lequel le groupe acyle peut être insubstituë ou substitué par un halogène, un groupe C2~Cg acyle carboxylique, amino, hydroxy ou mercapto et dans lequel 2o les groupes amino, hydroxy et mercapto peuvent éventuellement être sous forme protégée , c) un groupe C^-C^ alcoxy ou C^-C^2 alkylthio, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: . 25 un halogène, un groupe formyle, C^-C^ acyle, amino, hydroxy et mercapto, les groupes amino, hydroxy et t mercapto pouvant éventuellement être sous forme protégée , d) un groupe pyridyle éventuellement substitué, 30 e) un groupe azido ; ainsi que les sels de ce composé acceptables pour usage pharmaceutique ou vétérinaire, ce procédé consistant en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) 100 » \_^S-^/CH^L (11.) yy- -l Cr ^C00R2 dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus et L est du chlore, du brome ou un groupe hydroxy libre ou activé, avec un composé de formule (III) Y-H (III) 5 dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, ou un sel de ce composé, ou un dérivé réactif de ce composé, après quoi ~ on convertit, si on le désire, un composé obtenu de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, on salifie un composé libre de formule (I) ou, si 10 on le désire, on obtient un composé libre de formule (I) à partir d'un sel de ce dernier et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en isomères séparés.
4. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en 15 ce que le groupe hydroxy activé L dans le composé de formule (II) est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif ou d'un complexe réactif ou d'un acétal réactif.
5. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'ester réactif est un ester obtenu avec un acide f 20 sulfonique ou phosphorique ou carboxylique.
6. 4. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le complexe réactif est un complexe comprenant un dérivé de phosphore trivalent et un ester alkyle C^-Cg de l'acide azodicarboxylique.
7. 5. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que 1'acétal réactif est 1'acétal mixte entre le composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy et l'alcool néopentylique, et le diméthylformamide.
8. 6. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en 30 ce que le dérivé réactif du composé de formule (III) est un 101 composé de formule (III) dans laquelle Y est un groupe -S-Het, et constitué par le complexe entre le disulfure de ce dernier Het-S-S-Het et un dérivé aryle ou alkyle Ci-C6 de phosphore trivalent.
9. 7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule·(III) est un composé de formule (III) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy carboxylique, et est constitué par un halogénure ou l'anhydride ou l'anhydride 10 mixte de l'acide carboxylique correspondant.
10. 8. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (1), caractérisé en ce . qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est du chlore ou du brome ou un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide sulfo-nique ou phosphorique, avec un composé de formule (III) tel quel ou sous forme d'un sel.
11. 9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle 20. est un groupe -S-Het ou un groupe alkylthio C^-C^ coirane défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy activé sous forme d'un ester réactif obtenu avec un acide carboxylique, ou sous forme d'un complexe 25 réactif ou scus forme d'un acêtal réactif, avec un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het ou un groupe alkylthio C]~C12/ te^ 3ue^ ou sous forme d'un sel. ’ 10. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y 30 egt un groupe -S-Het, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est -S-Het. " 11. Procédé selon la revendication 1 pour la 35 préparation d'.un composé de formule (I) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C2_Cg carboxylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle L est un groupe hydroxy libre avec un dérivé réactif d'un composé de formule (III) dans laquelle Y est un groupe formyloxy ou acyloxy C2~Cg carboxylique.
12. 12. Composé de formule générale (la) 102 R‘iv-/!5ν^"γ'
13. 5 Cia) N ^coor2 dans laquelle R'^ est un groupe alkyle C^-Cg substitué par un groupe hydroxy protégé ou libre ;
14. 10 R2 est un atoIne d'hydrogêne ou un groupe protégeant carboxy? Y* est : 1. un groupe pyridyle éventuellement substitué, 2. un groupe -S-alk-NE^ dans lequel alk représente un alkylène C^-C^, 15 3) un groupe -S-Het' dans lequel Het' représente : a) 1,3,4-thiadiazolyle soit non-substitué, soit substitué par un substituant choisi : (a') dans le groupe alkyle C2~Cg, (b1) dans le groupe alkyle C^-C^ substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié, (c1) dans 20 le groupe carboxymêthylthio éventuellement salifié, (d') dans le groupe ^ R' -N^ dans lequel chacun de R' et de R" est \ RII indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C^-C^ ; 25 ..b) 1,2,3-thiadiazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle C^-Cg ; c) 1,2,3-triazolyle substitué par un groupe alkyle C^-Cg ; d) 1,2,4-triazolyle éventuellement substitué par un groupe R' 30 L. \ R" dans lequel R' et R" sont tels que définis plus -haut ; e) 1,3,4-triazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle C^-Cg ; 103 f) imidazoiyle éventuellement substituée par un groupe alkyle C^-Cg ? g) thiazolyle éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : / R' 5 (a1) -NC dans lequel R' et R" sont'tels que "s R„ définis plus haut, (b') un groupe alkyle C^-Cg non-substitué, (c*) un groupe alkyle C^-C^ substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié; h) tétrazolyle éventuellement substituée par : 10 (a1) un groupe alkyle C^-Cg non-substitué , (b') un groupe alkyle substitué par un substituant choisi parmi les suivants : (i) un groupe r carboxy éventuellement salifié, (ii) un groupe sulfoamino ou un groupe sulfo éventuellement salifié, *•5 (iii) un groupe cyano, (iv) un groupe* carbamoyle, (v) -NCT dans lequel R' et R" sont tels que \ R.l définis plus haut, (vi) tétrazolyle ; i) pyrazinyle substitué par un groupe alkyle C^-Cg ou un groupe alcoxy C^-Cg i 20 1) 5-oxo-6~hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyle et 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazinyle tous deux éventuellement substitués par un groupe alkyle CrC3 ; m) tétrazolo-pyridazinyle éventuellement substitué par: » 25 (a') un groupe carboxy éventuellement salifié, (b1) un groupe -N C dans bquel R* et R" sont \ R„ tels que définis plus haut, à condition que lorsque Y' est un groupe -S-Het' dans lequel Het' est 1,2,3,4-tétrazol-5-yle substitué par un groupe u 30 alkyle C^-Cg en position 1, alors R1^ n'est pas le groupe Ql-hydroxy-isopropyle , * et les sels de ce composé à usage pharmaceutique ou vétérinaire. 104 I *
15. 13. Composé ayant la formule (la) selon la reven- i dication 12 dans laquelle R*^ est ûC-hydroxyéthyle, avec le ! groupe hydroxy éventuellement protégé, R2 est un atome d'hydrogêne ou un groupe protégeant carboxy, Y est un 5 groupe -S-Het' où Het' est un des anneaux hétérocycliques (a) à (m) de la revendication 12, et les sels de ce composé à usage pharmaceutique ou vétérinaire.
16. 14. Composé de formule (la) selon la revendication 13 dans laquelle le composé est un isomère (5R, 6S) et dans 10 laquelle l'atome de carbone portant le groupe hydroxy libre ou protégé dans la moitié ûc-hydroxyéthyle est en configuration R.
17. 15. Composé faisant partie du groupe des acides suivants : 15 (5R,6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-/(2-amino-l,3,4-thiadiazol- -5-yl)-thiométhyV-pénem-3-carboxylique; (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7-2-/T5-carboxy-méthylthio--1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-pénem-3-carboxylique; (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthyl7~2-(1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-20 -thiométhyl-pënem-3-carboxylique; ( 5R/ 6S)-6-/l(R)-hydroxyéthyjy-2r/l-(2-ami nocarbonyl éthyl )--1/ 2,3, 4/ tétrazol -5-yJ_/-thi omëthyI-penem-3-carboxyl ique? ( 5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxyéthyJ_/-2-/l- (2-cyanoéthy I )-1,2,3,4--tétrazol-5~yi-thi omëthy!~pénem-3-carboxyIί que; 25 (5R, 6S)-6-/l(R)-hydroxyéthyJ_/-2-(5“Carboxyméthyl-1,3, 4- -thiadiazol-2-yl)-thi omethy I-pénem-3-carboxyI i que ; (5R, 6S)-6-/1(R)-hydroxyéthy//-2-/l-(2-di m£thyI ami noéthyI )--1,2,3,4-tétrazo i-5-y\J-thi ométhyl-pénem-3-carboxyIique; ( 5R, 65)-6-/1 (R )-hydroxyéthyj/-2-(l-carboxyméthyI -1,2,3,4- 30 -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylique ; (5R, 6S)-6-/1(R)>hydroxyéthyJ/-2-/l-(2-carboxyéthy I)-1,2,3, 4-tétrazol -5-yJ_/-thi ométhy I -pénem-3r.car boxyI ique ; ( 5R, 6S)-6-/l (R )-hydrbx'yéthyj_/-2-(l-sul phométhyl -1,2,3,4--tétrazol-5-yl)-thiomëthyl-pénem-3-carboxylique ; 105 (5R, 6S)-6-/l (R)-hydroxyethyj[y-2-(4-carboxymethyl -5-methyl --1, 3-thi azo I — 2 — y-l ) — t h i omet h y I -pénem-*3-carboxy I ί que ; (5R, 6S)-6-*i/l(R)-hydroxyéthyjy“2-(t^trazoJ o/Jl, 5-b/pyr· i d-azin-6-yl)—th iomethy I-pénem-3-carboxyI i que· 5 (5R, ôS)-6-/l(R)-hydroxyéthyJ_/-2-(8-carboxytetrazolo/l,5-b/ pyr i daz i n-o- y I ) -t:h i. omet h y I -péne(n-3-car*boxy I ique ; (5R, 6S)-6-/T(R)-hyd roxyethyJ_/-2-(8-ami notétrazoi ο£ΐ, 5-b/ pyr*î dazi n-6-y I )-th i omethy I -péném-3-carboxyIique / - (5R,6S)-6-/l(R)-hydroxyethyl/-2-(6-nt£thoxy-pyrazin-2-yl)- 10 thiomethyl-penem-3-carboxylique ; (5R, 6S)-6-/7(R)-hydroxyethyjy-2-(2-met,hÿl-5-oxo-6-hydroxy- -2, 5-di hydro-1,2, 4-tri azin-3~y I)-thîometliyI-plnem-3-car- boxyI i que ; (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthy1/-2-(4~méthyl-5-oxo-6-hydroxy-15 -4,5-dihydro~l,2, 4-triazine-3-*yl)-thiométhyl-pénem~3--carboxylique; (5R, 6S)-6/ï(R)-hydroxyéthyl7~2-(2-aminothiazol-5-yl)--thiomëthy1-pénem-3-carboxylique; et les sels de ces composés à usage pharmaceutique ou 20 vétérinaire. * 16. Acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyêthyl/-2- -/Tl-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiom§thyl/-penem-3--carboxylique et ses sels à usage pharmaceutique ou vétérinaire.
18. 17. Acide (5R, 6S)-6-/Ï(R)-hydroxyéthy17-2- - φ-aminoéthyl)-thiométhyl--pénem-3-carboxylique et ses ^ sels à usage pharmaceutique ou vétérinaire.
19. 18. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 12 caractérisé en ce 30 que ce procédé est celui de la revendication 1. 9 106
20. 19. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 12, ce procédé consistant en ce qu'on réalise la cyclisation d'un composé de formule (IV)
21. 5 R,K_11 π T <*v, Λ-Nv 0 \r=PPh3 COOR « 10 où R'i' R2 et Y' sont te^s Çjue définis dans la revendication 12 et Ph est un groupe phényle, ~ puis, si on le désire, on convertit un composé obtenu de formule (la) en un autre composé et/ou, si on le désire, 15 on salifie un composé libre de formule (la) ou on obtient un composé libre d'un sel de ce composé et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (la) en isomères séparés.
22. 20. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant un véhicule et/ou un diluant approprié caractérisée en ce qu'elle contient aussi comme principe actif un composé de formule (la) selon la revendication 12 ou un sel de ce composé à usage pharmaceutique ou vétérinaire.
23. 21. Composé de formule (II) selon la revendication 1 caractérisé en ce que L est un groupe hydroxy activé sous t forme d'un ester réactif obtenu avec l'acide sulfonique. ç