CS235317B2

CS235317B2 - Method of substituted peneme derivatives production

Info

Publication number: CS235317B2
Application number: CS832505A
Authority: CS
Inventors: Marco Alpegiani; Angelo Bedeschi; Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-04-08
Filing date: 1983-04-07
Publication date: 1985-05-15
Also published as: HU194888B; IE830794L; ES8506022A1; NO842177L; PH21161A; AU1317883A; ES8405798A1; YU79883A; AU563030B2; PT76506B; PT76506A; SE8301924D0; DK153583D0; FI77866B; SE454176B; IL68307A0; DK153583A; CH655933A5; FR2524889A1; DE3312393A1

Description

^{(54) Z}pů^t°b výroby substituovaných ^penemových deriv^ů

Způsob výroby substituovaných penemových derivátů obecného vzorce I

Vyráběné sloučeniny obecného vzorce I jsou aitibakteriálně účinnými léčivy.

CH₂-y

COORj (I) a jejich farmaceuticky nebo veterinárně pouUitelrých solí, vyznačující se tím, že se necfojí reagovat sloučeniny obecného vzorce II ^CH2^—l (II)

o COOR2 v němž se sloučeninou obecného vzorce III

Ϊ-Η (III) nebo s její soU nebo s jejím reaktiirním derivátem, načež se popřípadě přemění získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se popřípadě volná sloučenina vzorce I uvolní ze své soU nebo/a směs iaomerů vzorce I se popřípadě rozdělí na jednoHivé isomery.

Předložený vynález ee týká . způsobu výroby substituovaných penemoirfch derivátů.

Předmětem předloženého vynálezu je nový způsob přípravy slouěenin obecného vzorce X

O

CH2-Y

COORj (X) v němž

R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy UhLíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, aminosloiuinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, nebo znamená monocykkoalkylovou akupLnu se 4'až 7 atomy uh.íku, která já popřípadě substituována '' 1 až 3 tubstitueotk zvolenými ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uh.íku, hydJrox;^sk^]^inou, amioosloiplnou, kkaocskupinou a merkaptoskupinou, přičemž ve vSech případech jsou ^ά™χΓβ^ρ1η^ aminostauploy a merkaptoskupiny přidány ve volné formě nebo ve formě chráněné chránOcí skupinou vybranou ze skupiny» která je tvořena (i) alkanylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, (ii) benzoe klovou skupinou nebo p-Sromfenacykovou skupinou, (iii) ^Ιω^ον^ skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v a^lové čámsi, (XVi) trialikl⁸lklCvvcu skupinou s 1 až 6 atomy uilíku v alkylových částech nebo (moooaCkykkdi-aryk)tilyCovcu skupinou cb8saující 1 až 6 atomů uhlíku v alkýlové č^e^s^ri a 6 až 10 atomů uh.íku v aryl^ových částech a (Vi) ter0^^03^6^omylovou skupinou, p-oircsbenzylo]ykterr bonzovou skupinou, 2,2,2<-trУc^C.reetCQkylcasbonklovcu skupinou, beozylovou skupinou nebo pyranylovou skupinou,

R2 znamená atom vodíku, popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uh.íku, popřípadě nitroskupinou substituovanou srpovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě oitrskupinou nebo me 1^:^10^10^ substituovanou ^^βΙ^Ιου^ skupinu ob a slující 1 až 6 atomů uhlíku v álkylové _ččási a. 6 až 10 . atomů uhlíku v azylové čásU., dále znamená arklcxkalkklovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové čtássi a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové čássi, popřípadě oitr o slupinou substituovanou Seozhkdrylcvou skupinu, alty!- nebo di-arklalkkltikyCovct skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkykových zbytcích a se 6 až 10 atomy uh.íku v arykových zbytcích, acetooykcvou skupinu, acetoxymetulovou skupinu, pivaloyOo:yraetUkkovou skupinu nebo ftalidyCovct skupinu,

X znamená

a) skupinu -S-Het, ve které Het zoameoá

A) pětičkenoý nebo Šestičlenný Ueteromonoc^ykkický ^kru^h akespon jedlou dvojnou vazbu a alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a popřípadě substituovaný jedním až třemi tubstitueotk zvolenými z:

a*) hydroxyskupiny, alkoxyskupiny з 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, alifatické acylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, b*) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována tetrazolylovou skupinou nebo jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem, c*) alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až 3 substituenty zvolenými ze skupiny» která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem, d*) skupiny -S-Rp kde Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny -S-CH^-COOR^, kde R* znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo chránící skupinu karboxyskupiny vybranou ze skupin uvedených ve významu subatituentu R₂ a výjimkou vodíku, e*) skupiny -(CH₂)_a-COOR^. nebo -CH=CE-COOR^, ve kterých m znamená číslo 0, 1,2 nebo 3 a R^ má shora definovaný význam, skupiny -(CH₂)_a-CN nebo -(СН₂)_д-С0КН₂, kde m má shora definovaný význam, skupiny kde m má shora definovaný

které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu э I až 6 atomy uhlíku, sulfoskupinu nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo jestliže jeden ze symbolů R^ a znamená vodík, může zbývající z nich znamenat také chránící skupinu aminoskupiny zvolenou ze substituentů (i) až (VI) uvedených shora ve významu symbolu Rp

B) heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, přičemž každý z nekondenzovaných heterocyklických kruhů, které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné je představován pětiČlenným nebo Šestičlenným heteromonocyklickým kruhem, obsahujícím alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a přičemž uvedený heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými z a'), b*), c*), d*), e*)a f*), tak jak jsou definovány shora,

b) formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, přičemž acylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, acylovým zbytkem karboxylové kyseliny se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo merkaptoskupinou, přičemž aminoskupiny, hydroxyskupiny a merkaptoskupiny jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, přičemž v úvahu přicházející chránící skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu R_f,

c) alkoxyskupinu β I ai 12 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, formylovou skupinou, acylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou a merkaptoskupinou, přičemž aminoskupiny, hydroxyskupiny a merkaptoskupiny jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, přičemž v úvahu přicházející chránící skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu R^, .

d) znamená popřípadě karbamoylovou skupinou substituovanou pyřidylovou skupina nebo

e) azidoskupinu, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně použitelných solí

Výhodnými alkylovými skupinami ve významu symbolu R jsou skupiny methylová a ethylová, zvláátě skupina ethylová a zvláště výhodným súbstiuuentem takových skupin je popřípadě chráněná hydroxyskupina.

Jestliže R znamená mooooykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, pak se jedná zvláště o cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, popřípadě substiuiovEnou až 3 substituenty vybranými. . ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atony uhlíku, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, přičemž hydro^y skupiny, aminoskupiny a merkaptoskupiny jsou příoomny ve volné nebo chráněné formě.

Jako příklady substituentu Rg lze zvláště uvést alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, například 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 . až 4 atomy uhlíku, například. allylovou skupinu, popřípadě substituované arylové skupiny, například fenylovou skupinu a p-nitrofenylovou skupinu, popřípadě substituované arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy ulhLíku v alkylu, jako například benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu ' a p-methoxybenszylovou skupinu, aryloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy Uhlíku . v alkylu a se 6 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, například fenoxymethylovou skupinu, nebo skupiny jako je benzhydrylová skupina, o-nitrobenzhydrylová skupina, acetonylová skupina, trimeUhyeilylová skupina, difenyl-terc.butyliilylová skupina a dimeehhy-terr.buutysilylová skupina.

Symbol Rg zahrnuje kromě toho například acetoxymethylovou skupinu, pivaloyloaymethylovou skupinu nebo ftalidyoovou skupinu, které vedou ke vzniku esterové skupiny, která se hydrolýzuje in vivo a má příznivé farmakkOCnoticlé vlastnosti.

Ve shora definovaných symbooech A a B jsou výhodnými halogeny chlor, brom a jod; výhodnými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy Uilíku jsou methylové a ethylové skupiny;

výhodnou alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy Uhíku je skupina allylová; výhodnou alifatickou acylovou skupinou se 2 až 6 atomy Uhlíku je skupina acetylová a volné sulfoskupiny a karboxyskupina mohou být popřípadě příoomny ve formě solí, například ve formě sodné nebo draselné soli.

Heteromonocykliclým kruhem shora uvedené skupiny A může být, například popřípadě substlUiovený thiazolylový, triazolylový, thLaďLazolyl^ový, tetrazolylový, imidazolylový, pyrazinylový nebo triazinylový kruh. Výhodnými substituenty takových kruhů jsou například 1 až 3 su^s^ltit^uenty zvolené ze skupiny, která je tvořena aminoskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, skupinou -S-CR-GOOH, al^x/skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ' a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, přičemž alkylové skupina s 1 až 6 atomy uh.íku je popřípadě substiuiována substitteantem zvoleiým ze skupiny, která je tvořena karboxyskupinou, sulfoskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou, metihylanino skupinou, . dimethylamínoskupinou nebo sulfotminoskupinou.

H^iterocykl^ický^m kruhem ze shora uvedené skupiny B) může být například tetrazolppyridazinylový kruh, který je popřípadě substituován aminoskupinou nebo kar0oχy8ku^pioou.

Jestliže Y znamená acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je odvozena od karboxylová kyseliny, pak acylovou skupinou je výhodné alifatická acylová skupina se až 6 atomy uhlíku, . zejména acetylová skupina, která bu3 není substituována nebo je substituována acylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně alif atikou acylovou skupinou, zejména acetylovou skupinou.

Jestliže Y znamená alkoxyskupinu з 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, pak je výhodná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioskupina 3 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina, ethoxyskupina, methylthioskupina a ethylthioskupina, popřípadě substituované jak je uvedeno shora· Zvláště výhodnou substituovanou alkylthiskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je například ethylthioskupina substituovaná aminoskupinou.

Jestliže Y znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, pak je touto skupinou výhodně 1-pyridylová skupina.

Jestliže Y znamená substituovanou pyridylovou,skupinu, pak je touto skupinou výhodně 1-pyridylová skupina substituovaná karbamoylovou skupinou, zejména karbamoylovou skupinou v poloze 4.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I mohou být chránicí skupiny aminoskupiny, hydroxyskupiny nebo merkaptoskupiny popřípadě přítomny ve formě, ve které se obvykle používají \ v chemii penicilinů a cefalosporinů pro tento typ funkce. Může se jednat například o chránicí skupiny definované shora ve významu symbolu R^ pod odstavci (i) až (Vi).

Zvláětě když substituentem R^ ve vzorci I je alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, pak výhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce jsou p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, dimethyl-terc.butylsilylová skupina, difenyl-terc.butylsilylová skupina, trimethylsilylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, benzylová skupina, p-bromfenacylová skupina, trifenylmethylová skupina a pyranylová skupina. \

Všechny alkylové a alkenylové skupiny, včetně alifatické uhlovodíkové části alkoxyskupiny, alkylthioskupiny a acyloxyskupiny, mohou mít řetězec rozvětvený nebo přímý.

Jak již bylo uvedeno, mohou se postupem podle tohoto vynálezu vyrábět také farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli sloučenin vzorce I. Těmito solemi mohou být jednak soli s kyselinami, a to bu3 s anorganickými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou nebo sírovou kyselinou, nemo s organickými kyselinami, jako například s citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, fumarovou kyselinou nebo methansulfonovou kyselinou, a jednak soli s bázemi, a to buš s anorganickými bázemi, jako například s hydroxidy alkalických zemin, zejména s hydroxidem sodným a hydroxidem draselným, nebo s organickými bázemi, jako například s triethylaminem, pyridinem, benzylaminem nebo kolidinem.

Výhodnými solemi jsou soli sloučenin, obecného vzorce I, v němž R₂ znamená vodík, se shora uvedenou bází, zvláště s hydroxidem sodným nebo s hydroxidem draselným.

Novým postupém podle vynálezu se mohou získat všechny možné isomery sloučenin vzorce I, a to jak geometrické isomery tak i optické isomery a jejich směsi. Výhodnými isomery sloučenin vzorce I jsou sloučeniny mající konfiguraci R(R), a jestliže.v souhlase s výhodným provedením postupu podle vynálezu, R^ znamená ethylovou skupinu substituovanou v poloze hydroxyskupinou, sloučeniny s konfigurací (5R, 6S, 8R) a (5R, 6R, 8S).

Postupem podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II ^R1\ /^S\s^ch2~^l coor₂ (II) (III) v němž mají shora uvedený význam, a znamená clh.or, brom nebo volnou nebo aktivovanou hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce.III

Y-H v němž má shora definovaný význam, nebo s Její sooi nebo s jejím reaktivním derivátem, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se popřípadě volná sloučenina vzorce I uvolní ze své sooi nebo/a směs isomerů vzorce I se popřípadě rozdělí na jednoolivé isomery.

Aktivovanou hydroxyskupinou L ve sloučenině obecného vzorce II je hydroxyskupina aktivována ve formě reaktivního esteru nebo reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu. Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III je iuS sloučenina obecného vzorce III, v němž Y znamená skupinu -S-Het, a v němž merkaptoskupina oddooíddjjcí sloučeniny Het-S-H je příoomna v aktivované formě, nebo sloučenina obecného vzorce III, v němž Y znamená foímyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, a v němž karboxyskupina odpooííajjcí karioxylové kyseliny je příoomna v aktivované formě.

Reaktivní derivát vzorce III, tak jak je definován shora, se používá pouze pro reakci se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu.. Pro reakci se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená clJLor nebo brom nebo aktivovanou hydroxyskupinu, se sloučenina vzorce III používá výhodně jako taková nebo ve formě sooi.

Jestliže hydroxyskupina L ve sloučenině vzorce II je aktivována -ve formě reaktivního esteru, pak se může jednat o ester se sulfonovou kyselinou, například s - methansiuLfonovou kyselinou, p-toluensuloonovou kyselinou, trifloomieetaansuioonovou kyselinou nebo p-brombenzen8ιπf’onoíou kyselinou, nebo o ester s fosforečnou kyselinou, například a diaryfoosoorečnou kyselinou, zejména a difenyioosfoecčnou kyselinou, nebo o ester s karboxylovou kyselinou, oapOítlкd s octovou kyselinou nebo s acetooctovou kyselinou.

Jestliže ^dro^skupina L je aktivována ve formě reaktivního kommlexu, pak - se může jednat například o komplex fosforu mezi sloučeninou vzorce II, v němž L znamená hy&roxyskupinu, a - edičním produktem derivátu trommocného fosforu s alkylesterem azodikarboxylové kyseliny, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíků. Takovým edičním produktem může být například ary.-, - například fený“- nebo alkylderivát s 1 až 6 atomy uM.íku v alkylu trojmocného fosforu, trifenyliotiin nebo tributy!^^^, například v kombinaci s dietHil-azodikarboxylátem.

Jestliže hydroxyskupina L je aktivována ve formě reaktivního acetolu, pak se může jednat nappíklad o •míěený acetal meel sloučeninou vzorce II, v němž I· znamená hydroxyskupinu, alkoholem s 1 až 6 atomy uhLíku, například neoportyУalkotoleк, a dimethyforrmamldem«

Výhodně je hydroxyskupina L ve sloučenině vzorce II aktivována ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou, například s některou ze shora uvedených sulfonových kyselin, nebo ve formě ' reaktivního komplexu s derivátem trojmocného fosforu a s alkylazodikarboxylátem obsahujícím* - 1 až 6 atomů uhLíku v alkylu, například shora uvedeného typu.

Reaktivním derivátem sloučeniny vzorce LIL, v němž I znamená skupinu -S-Het, to jest sloučeniny vzorce Het-S-H, je výhodně kommlex mezi odpovídajícím disulfidem Het-S-S-Het, v němž dvě skupiny Het mají stejný význam, a aryl- nebo alkylderivátem trojmocného fosforu, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhLíku, například shora uvedeného typu, zvláště pak například s třibutylfosfinem.

Reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III, v němž X znamená formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, kterou je karboxylové kyselina, může být například odpoovdaaící halogenid, zejména chlorid nebo bromid, nebo anlhydrid nebo smíšený ainh^t^i^id·

Solí sloučeniny vzorce III může být sŮL s anorganickou bází, jako například s hydroHdem alkalického kovu-nebo s hydroxidem kovu alkalické zeminy, výhodně s hydroxidem sodným ndbo s hydroxidem draselným, nebo sůl s organickou bází, jako například s triethylaminem nebo s N,N-disoopropyethyla.minnem.

Reakce mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce III, nebo její solí, nebo jejím reaktivním derivátem, se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například v tetrchydrofuranu, dimethylformamidu, acetonu nebo v halogenovaných uhlovodících, jako například v dichlormethanu.

Reak&iní teplota se může pohybovat mezi asi -40 °C a asi +40 °C, výhodně mezi -20 °C a +10 °C. V některých případech, například když se sloučenina vzorce III používá jako taková, může být žádoucí přítomnost báze, jako například trlehtylminu nebo pyridinu.

Jestliže se pro reakci se sloučeninou vzorce III nebo s její solí používá sloučeniny vzorce II, v němž L znamená chlor nebo brom nebo hydroχyakulinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo s fosforečnou kyselinou shora uvedeného typu, pak se získá jakákoli sloučenina vzorce I, tj. sloučenina s jakýmooi významem symbolu I.

Jestliže se pro reakci se sloučeninou vzorce III nebo s její solí používá sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru s karboxylovou kyselinou shora definovaného typu, pak se - může získat sloučenina vzorce I, v němž X znamená skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam. Jestliže ' výchozí látkou je sloučenina vzorce II, v němž je hydroxyskupina L aktivována ve formě reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu shora popsaného typu, pak se může získat sloučenina vzorce 1, v němž X znamená skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam, nebo v němž I znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku.

Ze shora uvedeného je zřejmé, že reakce sloučeniny vzorce IX, v němž L znamená volnou hydroχyakupinu, s reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III, vede podle významu atbзtittentt X ve sloučenině vzorce III, bu3 ke sloučenině vzorce I, v němž X znamená - - skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam, nebo ke sloučenině vzorce I, v němž X znamená formyloχyakupinu nebo acyloχyskulinu'se 2 až 6 atomy uhlíku, odvozenou od karboxylové kyseliny.

β

Podle výhodného provedení se nový způsob podle vynálezu - používá k.výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená popřípadě substituovanou skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam, bu3

a) reakcí sloučeniny vzorce III, v němž X znamená skupinu -S-Het, nebo její soli, se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená chLor nebo brom nebo aktivovanou hydroxyskupinu, zejména hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou, nebo ve formě reaktivního komplexu získaného reakcí s organooooforitou sloučeninou, výhodně s trifenylfosfOnem, a esterem azodikarboxylové kyseliny, výhodně s diethylazodikarboxylátem, nebo

b) reakcí sloučeniny .vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu, s reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III, v němž X znamená skupinu -S-Het, tj· s komplexem mezi jejím disulfieem a derivátem trojmocného fosforu, například shora uvedeného typu.

Jestliže je ve sloučenině vzorce II nebo ve sloučenině vzorce III příoomna nějaká skupina, která by mohla být na překážku reakci spočívající ve výměně skupiny L substitueotem X, pak se taková skupina před reakcí běžným způsobem chrání a popřípadě se na - konci reakce běžným způsobem odstreií·

Případně přeměny sloučeniny vzorce- I na jinou sloučeninu vzorce I zahrnují například odstraňování případně přítomných chránOcích skupin, například chránOcích skupin hydroxyskupioy, merkaptoskupiny, aminoskupioy a karboxy skupiny· Odkrajování chránOcích skupin se může provádět známými mmtodami, jako například kydrogenolýzou, například v přítomnou paladia na aktivním uh.í jako katalyzátoru, nebo tydrolýzou, a to buď kyselou tydrolýzou, například octovou kyselinou nebo štavelovou kyselinou, nebo tydrolýzou za neutrálních nebo zásaditých podmínek, nebo tydrolázou za redukčních podmínek, například za použžtí železa a chloridu amonného nebo Na₂Ss⁰4‘

Případně přeměna volné sloučeniny vzorce I na sůl., případné uvolnění volné sloučeniny vzorce I z její soli, a případné dělení smmsi isomerů vzorce I na jednoolivě isomery mohou být uskutečněny podle známých a obvylkých postupů organické chemie·

Sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat známými metodami z nových sloučenin· Mohou se také získat například podle metody, která je popsána v naší publikované britské přihlášce vynálezu č. 80 05476·

Sloučenina vzorce II, v němž L znamená chlor nebo brom, se může získat například reakcí sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, s vhodným halogenačním činidlem, kterým může být například thLonylehLorii_r_halogeoid fosforitý, například bromid fosforitý, směs trifenylfosfinu a tetrachlorethanu nebo směs trifenylfosfinu a te trabromnethanu·

Sloučenina vzorce II, v němž L znamená aktivovanou hydroxyskupinu, se může připravovat ze sloučeniny vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu, známými a běžnými postupy·

Tak se může získat například sloučenina vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo s karboxylovou kyselinou, reakcí s vhodným sulfonylhalogenidem, výhodně se sulfonyL-'hLLoгidem, nebo s αηΐηγ^ϋ^ sulfooové kyseliny, nebo popřípadě s vhodným acylhalog* - idem odvozeným od karboxylové kyseliny, výhodně s chloridem karboxylové tyaelioy nebo anhydridem karboxylové kyseliny·

Podobně se může získat sloučenina vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivo- , vanou ve formě reaktivního esteru a fosforečnou kyselinou, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, s vhodným halogenidem fosforitým, výhodně s chloridem fosforitým. Shora uvedené přeměny sloučeniny vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu, na sloučeninu vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru, se provádějí výhodně к bezvodém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v dichlořmethanu, popřípadě v přítomnosti báze, výhodně organické báze, jako například triethylaminu, pyridinu nebo lutidinu.

Sloučenina vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu shora definovaného typu, se může získat známými standardními postupy.

V mnoha případech, když sloučenina vzorce II obsahuje aktivovanou hydroxyskupinu, není nutno provádět její izolaci, a může se nechat reagovat in šitu (tj. ve stejné reakční směsi, ve které byla získána z odpovídající sloučeniny vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu) se sloučeninou vzorce III nebo s její solí. К tomu dochází například obvykle tehdy, když se používá sloučeniny vzorce II, v němž je hydroxyskupina aktivována ve formě reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu shora popsaného typu.

Sloučeniny vzorce III jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat známými metodami ze známých sloučenin. Reaktivní derivát sloučeniny vzorce III, jak je definován shora, se může získat známým a běžným způsobem z volně sloučeniny vzorce III. Také uvedený reaktivní derivát sloučeniny vzorce III není obvykle nutno izolovat a může se použít к reakci in šitu, tj. ve stejné reakční směsi, ve které byl získán ze sloučeniny vzorce III, se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu·

Sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou, jsou novými sloučeninami.

Sloučeniny obecného vzorce Ia

(Ia) v němž

R( znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou volnou nebo chráněnou hydroxyskupinou,

R^ znamená vodík nebo chránící skupinu karboxyskupiny, a

I znamená

1) popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, nebo

2) skupinu -S-alk-NHg, ve které alk” znamená alkylenovou skupinu з 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

3) skupinu -S-Het*, kde Het* znamená

a) 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituováni substituentem zvoleným a*) z alkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, b*) alkylové skupiny в 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována karboxyskupinou popřípadě přítomnou vě formě soli, c*) z karboxymethylthioskupiny, která je popřípadě přítomna ve formě soli, ad*) skupiny

-N

X ,

R, ve které R a R znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu a 1 až 3 atomy Uh.íku;

b) 1,2,3-thladiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou β 1 až 6 atomy utdíku,

c) 1,2,3-triaoolyoovou skupinu, která je substituována skupinou s 1 až 6 atomy uhLíku,

d) 1,2,4-traazolyoovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou vzorce

R”, ve kterém R* a R maaí shora definovaný význam,

e) 13,4-traazolyoovou skupinu, která je popřípadě substituována al-kylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhLíku,

f) ieidizolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uKLíku,

g) t^hia^2^o]^y^:^(^irou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z

ve které R a R maj shora definovaný význam, b*) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhLíku, a c') alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována karboxyr-r. skupinou popřípadě přítomnou ve formě soU,

h) tetr azdylovou skupinu, která je popřípadě substituována a') neaubbtituovanou alkyloMu skupinou β 1 až 6 atomy uhlíku, nebo b*) alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou substitueneem zvolerým z

i) karboxysk^]^jLny popřípadě přítomné ve formě soH, ii) případně ve formě soli přítomné sulfoskupiny nebo tulfoaminotkupiay_l iii) ]nf'an^oítcuuinl, iv) karbamoylové skupiny,

v) skupiny vzorce

R'

X

ve kterém R* a R mmaí shora uvedený význam, a vL) tetraio^lové skupiny

i) pyrazinylovou skupinu, která ' je substituována alkylc^ou skupinou s 1 až 6 atomy udí ku nebo alklxytkupiaou s 1 až 6 atomy udí ku,

1) 5-oxo-6-hrdrroy-2_>5-di]^řhd^rrol_>2_>4-triaziiylovou skupinu a 5-oxo-6-hydroxy-é^S-dihydro-l^jé-triaziiyilovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou * 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

a) tetriZo1Lopyridiziny1ovou skupinu, která je popřípadě substituována a*) karboxyskupinou popřípadě přítomnou ve formě soli nebo b*) skupinou vzorce

ve kterém R* a R maj shora definovaný význam, s tím, že když 1* znamená skupinu -S-Heb, ve které Heb znamená 1,2,3,4-I^c^i^j^í^zoI^-^-yiovou skupinu substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou s 1 až é atomy uhlíku, pak R^ neznamená a· - 2UydroχyisopropyIovov skupinu, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně upotřebbtelné soli jsou novými sloučeninami.

Ve shora uvedeném vzorci la- je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhLíku výhodně skupina mettylová, skupina ethylová skupina n-propylová, skupina isopropylová nebo skupina isobutylová; alkylovou skupinou se 2 až 6 atomy - uhlíku je výhodně skupina ethylová nebo isopropylová') alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodně skupina methylová nebo ethylová. Alkenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodně skupina ethylenová. Alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je výhodně metho:xyskupina nebo ethoxyskupina.

Skupinou vzorce

aminoskupina, monooieehyyaminoslkipina nebo dimethylaminoskupina.

Kea^booxyskupinou nebo sulfoskuipinou příoomnou ve formě soli je výhodně karboxyskupina nebo sulfoskupina, která jako solitvorný kationt obsahuje alkalický kov, zvláětě sodík.

Chánnc! skupiny' hydroosylových a karbotylových funkcí mohou být představovány sten^ými skupinami jako byly uvedeny shora v souvvilosti se sloučeninami vzorce I.

Také farmaceuticky nebo veterinárně upotřebitelné soli sloučenin vzorce la mohou být stejné jako byly uvedeny shora pro sloučeniny vzorce I, a zahřmel jak soli sloučenin vzorce la, v němž Rg znamená vodík, tak i soli sloučenin vzorce la, v němž Heb představuje soH^orný heterocyklický kruh nebo heterocyklický kruh obsAh^jcí solitvorný subbtituent, stejně jako vnitřní soli, tj. sloučeniny obsahující obojetné ionty.

Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce la, v němž Rg znamená vodík, jsou - soli s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou bází, zejména anorganickou bází, jako - je například hydroxid alkalického kovu, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný·

Че shora uvedeném vzorci la znamená symbol ^R* výhodně -hydroxyethylovou skupinu, ve ^kter^ě je h^roxystopina bu3 volná nebo ctoáněná, například p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinou nebo terc.butyldimethhlsilylovou skupinou.

Symbol Rg znamená výhodně vodík, kationt nebo chrónicí skupinu karbooyskupiny zvolenou ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou, p-nitrobenzylovou skupinou, terc.butyldifeitylsilylovou skupinou a acetooymethylovou skupinou.

Jestliže Y* znamená popřípadě substituovanou pyřidylovou skupinu, pak je touto skupinou výhodně 1-pyri^dllová skupina, která je popřípadě stbstituována karbymoylovou skupinou, zejména kerbamoylovyu skupinou v poloze 4.

Jestliže Y* znamen^á sku^pinu -S-alk-NHg ja^k je definována s^hora, pa^k je touto skupinou výhodně skupina -S-CHg-CHg-NHg.

Jestliže ^γ* znamená s^kupinu -S-^Het*, pa^{1 H}et* znamená výhodě:

2-1β^ο:ο1θ1^1-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-aminoy113,44-hia^diazoУ-5-yl,

5- larbcconimtltylthio-1,3,4-hiiadiazo1-2-yl,

2-aminoy1,3--h^aaoУ-5-yl,

4- methhl-5-larby:^olmethyl-1 ,3-^^1^01.-2-71, tet.razol^-yl, l-mett^-l, 2,3,4-hehrazol-5’-ll,

-^karby:χyeethhl-12,3,4-te trazyy-5-yl,

1-larbo10'^,ltthl-1,2_>3,4-hthrazoУ-5-yУ,

1-lyanmethhl-1,2,3,4-hthrazo1-5-yl,

-lyann eth^l 1,2,3,4-hehrazoУ-5-yl,

1-sul f omet 1^-1,2,3,4-hehrazoУ-5-lУ,

-stУfyethl.-1,2,3,4-hthrazoУ-55yl,

1-dimehhylaminomethyl-12,3,4-tthrazoУ-5-yУ,

-dimetiyУamiooythhl-1,2,3,4-hehrazcУ-5--yl,

1-aminokaa’bo1nlmethyll1 ,2,3,4-hehгazoУ-5-yl,

-(2-aminoklaroyyllethl )-1,2,3,4-tetrazo1.-5-yУ,

6- methiyolyгazin-22yУ,

5- ooo-6-iydro:^oy-2,5-diiydro-12,4-triazin- 3-у1 ,

5-yoy-6-iydrУ10f-4,5^^у<1го- 12,4-hr0ai0n-3-lУ,

1,2,3,4-tetrazylo1 , 5-bbpyridaain-6-yy,

8-aér^(^^1,2,3,4-hthraiУlyC15-b)pyli^daain-6-yУ, nebo

8-larbyjQr-1,2,3,4-te tra^o [1,5 —b] pyridaain-6-уУ.

Výhodnými sioučeninami vzorce la jsou ta^kov^ě s^lУtδtn^on^y, ve ^lterýc^h R* znamená

-iydryχlehiylovyu skupinu, ve lterě je hldгo:olskupina popřípadě chráněna, Rg znamená vodík nebo chránící skupinu la^o^s^upiny a ^Y* znamená s^ku^pinu ve ^lteré ^He^e* znamená některý z he^n^Hiclých kruhů uvedených shora, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně pou^telné soli, výhodně sHi sodně a draseině.

DalSími výhodnými siouěeninami vzorce la jsou s^lyuδen^ony^, ve toerý^ ^R] a ^R ₂ mej ^shor^a na této stránce uvedený význam a ' Ί znamená s^ku^pinu -S-C^Hg-C^Hg-^-H ₂, a jeji^ farmaceuticky nebo veterinárně pou^telné soii.

Do rozsahu předioženěho vyndiezu spadají věechny možné isymery vzorce Ia, a to jak geomeerické tak i optické isomery a jejich smmsi jakož i metaaoУitl a meeabooické prelursory skončením vzorce Ia.

Výhodnou konfigurací pro sloučeniny vzorce Ia je (5R, 6S) konfigurace a v případě výhodného ^provedení, ^když ^R* zn^amená « -hydroxyethylovou s^ku^pinu, ⁽5R, 63, ^8R) a ⁽5R, 6R, 8S) konfigurace, a z těch jsou nejvýhodnější (5R, 6S, 8R) konfigurace.

Jako příklady výhodných sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu lze (5R,63)-6-[l (R-h^í^doxyeeh^l^l^í^-[(l-meetyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]penem-3-karboxylová kyselina, (5R, 6S)-6-[ 1 (Η-^όΓοχγθ^γΐ) -2- t(2-amino-1 ,3>4-thiaaiazzo-5-ryl) thi^om^th^:L] penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-⁶- [1 (R)-h^ydroxyethyl] -2- l^-karto^motltyHdo-l , ^ιο^ϊ)/^1- pe^- nein-3-karboxylová kyselina, (5,63)-6- [1 (Н)--у^о°у11Ьу11 -—(i ,2,3,4-tehoazol-5~ye) thiomethylpenem-3-karboxylová kyselina, (5R,⁶S)-⁶- ^[1 (R-U/ío ^[1 - ^-aminokarlbiyHtNrl — l ^^—•^obzoI-⁵¹/!^- Wi-^etlyrl^- penem-3-karboxylová kyselina, (5R,66)-6- [l (R)-hreiooye tetyl]-²2-1-(²-kyenee)vУ|-1 , 2,3,4-te0razol55lylt°ieettlyleenem> -3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-tl (R)-hy^ddoiχee¹)h'e]-2-(5-kaoboxymeehheL1 J3,4-thia^diazoi-2-ye)thi.omethylpenem-3-karboxylová kyseliny, (5R, ⁶S) -6-^[1 (НЭ-Ьу^оо^ЬЬу!¹-²- [l-( 2-^dimeth^ylaminoo^ehy^l|-¹,²,³, —tetrazol^-y^-] Unomethylpeyem-3-kвrboiχelová kyselina, .

(5Н,66)-^-б[ 1 (RJ-hydroxy ethyl] -²-(1-kao^bo:^χemeeh^hl-¹ ,2,3,⁴-tetrazol5¹lyl⁾t°ioet^ylУ^leeneo-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-(1 (R)-hy^drooyeehheL|1211 1-(²-kar^booχeehyl)-1 , 2,3,4-tetraz°l-5lyl] t°ieetУlLPe^enem- -3-karboxylová kyselina, (5R,63)-6- [1 (R)-hydroχeetУ^yl'- -2- (1 -sulf ometty!-1 )²,³,4-1θ0γθζο1-5ιΙ)1 ) i°ioetУУLleeneo-3-karboxylová kyselina, ⁽5^R,6S)-⁶-Ij (^R)-^yeiooxye^tyyl] -2-(⁴-^kao^b°^χlImt^^]yl-551ete^yye^|,3“lh^yazz°-2-yl)thiometl^yflpeyem-³-karbo:χelová hodina, ⁽5^R,^{6S)-6- 11(R)lyyd}oox^y e-^í] ⁽t-etrazolo 11^,5-^blp^yr^odizin-^-6^le) ^hhi°met^yyl^peyem-3¹kar^b°xylová tyselina, ⁽5^R,6S)-⁶-tl ^(R)1У^(^I^O)^χΊ^et^^y^^eL]l² ⁽⁸lk^I^^o^o°^χbt^ehozzl·Lo^{-) ,}5-^b]p^yriⁱazin-6-^ye)h^hiome^hh^yl^peУem-l-karboxylová kyselina, ⁽⁵R,6⁶)-6-fl ^(R)-lhe^ddo°^χe^ehye]-²-⁽81amino⁰etrazolo[^1,5-^b]^pyoiⁱaziu-6e^yl) tiioetytyl^nem-3-karboxylová kyselina, ⁽⁵3^6))-6ι]1 ^-^γοο^ιΜψΙ] ⁽⁶-me^ehyo^χellaalny¹-^-e) hУiomeh^yyl^peyem-31kaob°xylová kyselina, ^RóSJ-ó-tlCR^hydroaxethyll^-^-nettyl-S-oxo-ó-lhrdroxyyjS-dilhdro-l ,2,4-triazin-3-yl)hhimehhelpenem-3-kaoboxylová kyselina, (5R,6S) -6- (l(R)-he<i^r02xeehhel -2- (4-meehh^re-5-oxo-6-heiooxe-4,5-iiheiro-12,4-toiazin-3-yl)hhiomehhylpenem-3-kaobo:xelová tyse^ina, (5R6S)-6-[l (Hl-h/rroxe ehhel]^_2-(2ammlnothiazol55—|)l)ht_roiQщethylpθnemзЗ-]aιoгboxylová kyselina, a farmaceuticke nebo veheoináonS použitelné soli hěchho sloučenin, zejména soli sodné a soli draselné·

Jako další příklad výhodných sloučenin podle vynálezu lze uvést (5R,6S)-6-£l(R)-hedr°oxethheJ-2-(P -aminoeUhre)hhiomethylpenem-3-karbo:xrlovou kyselinu a její faomaacuticky nebo veheoiráoné upotřebitelné soli.

Sloučenine obecného vzorce Ia se mohou připravovat novým postupem podle vymálezu spočívajícím v reakci mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce III.

Sloučenine obecného vzorce la se nohou připravovat haké cyklizací sloučenine obecného vzorce IV

COORj v němž

R,, R₂ a Y' maaí shora uvedený význam a

Ph znamená feoyIevou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce la přemění na jinou sloučeninu vzorce la, nebo/a volná sloučenina vzorce la se popřípadě převede na sůl nebo se volná sloučenina vzorce la získá ze své soli, nebo/a směs isomerd vzorce la se popřípadě rozddlí na jednoílivé isomery·

CykHzace sloučenine obecného vzorce IV se může provádět známými běžnými poshupy, například zahříváním v inertním rozpouštědle, jako například v aromatickém uhlovodíku, j^ako benzenu neto topenu, při teplotách ^Itytaj^ích se od asi 5° °C do asi MO °C, jak je uvedeno například v naší publikované břitké přihlášce vynálezu 80 05476.

Případná přeměna sloučenine vzorce la na jinou sloučeninu vzorce la, například odehraněmí případně 'příoomných chrámcích skupin, případná přeměna sloučenine vzorce la na sůl a příprava volné sloučenine ze soli, stejoě jako případně dělení směsi isomerd na jednooiivé isomere se může provádět jak uvedeno shora pro analogické přeměny sloučenin vzorce I.

Sloučenine vzorce IV ' se mohou připravovat známými metodami, například postupem popsaným v naší publikované brUské přihlášce vynálezu č. 80 05476·

Sloučenine vzorce I a la mej vesokou anOiiakleriáloí účinnost jak v případě zvířah hak i lidí proti grampoeihivním a gram negativním bakteriím, jako jsou shafklokekk, streptekeky, diplokoky, Kleebsella, Escherichia cooi, Próteus mire^Hs, Sa^oonUa, Shigella, Ηβι^^Ι^ a Neesseria. Tyto sloučenine vykazují haké vesokou účinnost proti mikroorgani^^m, které ve značné míře produkují P -lakaemázu, jako jsou například

Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM, Enterobacter cloacae P 99, a inďolpoaitivní Próteus apod., stejně dobře jako proti kmenům Pseudomonas aeruginosa.

Tak bylo zjiětěno, že (5^R,6S)-6-[l (R-hddoxyetlthl-^-ttetrazolotl ,5-b]pyridazin-6yl)hhiometlyiPpenem-3*-karboxylová kyselina je zvláště účinná p^<^1^ii gramppsstivním , „ bakteriím. Tak například proti Streptococcus pyogenes a pneumoniae činí minimOlní inhibiční koncentrace této sloučeniny 0,002 ;&/ml· Proti StaptyPococeus aureus případně produkujícímu penncilirázu byla pro sodnou sůl uvedené sloučeniny zjištěna minimální inhibiční koncentrace 0,004 ug/ml. Pro dvoj^^nou sůl UR^SS-S-íl^vhddrojxdtthdl-2-(2-meih^rd-5-oxo-S-hyďro:x^-2,5-dihyd^(^-1,2,4-triazin-3yyl) tSiomehУylpenem-3-karboxylové kyseliny byla zjištěna například zvláětě vyTkající účinnost pr^i granmmgativním bakteriím, jako jsou například Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebssella pneumsniae ATCC 10031 a Próteus vulgiaris X 20.

Jako d^a^i^zí příklady sloučenin, pro které byly zjiStěny zvláště výhodné hodnoty minimálních inhibičních koncentrací jak proti grampositivním tak i proti grarningativním bakteriím lze uvést:

(5R ,6S )-S-Cl (R)-hylrroyeehhy[-2-Il-(( 2-lmieikaabbonleethd)-1,2,3,4-tetrazil-5-yl) hiometh^^Lpenem-3-karb orlovou kyselinu, (5R,6S)-S- [1 (R)-lhУlrrsyethhle--2(5-kaabsoymetleylthto-1,3)44thiaaiajzO“2-yl)thiometlh^rdpene^--^-k^^b<^:X^]Lovou kyselinu a (5^R,6S)-^S« (¹ (^R)^-h^ydroyethyl^e-^-2[1-me^el^hd-¹,2,3,⁴-t,etaazol-5dyl) toimrnettyl] pmem-3-k ar^xylovou kyselinu.

V důsledku své vysoké altiSakaeriáleí ύδΡηο^ί jak v případě zvířat tak i lidí proti irampo^ti-vním a gramngativním bakteriím jsou sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu použitelné k léčení infekcí, které jsou způsobovány uvedenými mikroorganismy, jako infekcí dýchacích cest, jako je například bronnlhtida, brsnehspneumonie a pleuritida; hepajoOSliáreíet a břišních infekcí, jako je například septikémie; infekcí močových cest, jako je například oyeeoneerrtii a eyeiitii; , porsdniekýet a gynekologických infekcí, jako je například cerviccti^ ' endo^^i^^ infekcí ušních, nosních a krčních, jako je například o^itis, a oajrsttii.

Tooicita sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu je zcela nepatrná a proti se mohou tyto sloučeniny úspěšně používat v terapii.

Sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat lidem , nebo zvířatům v různých dávkovačích formách, například orálně ve formě tablet, kappsí, kapek nebo siru^pů; re^átoě ve formě ^čípků; napřít ad totravenozně nebo i.ntramuskulárně ⁽ve formě roztok nebo suspenní) ^přⁱ.čem^ž totoavenozní apl^ace je výtodná v náhlých případech; inhalací ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozprašování; intravaginálně, například ve formě intrjvagieáleích tělísek; nebo místně ve formě lotionů, krémů a maasí.

Farmaaeetické nebo veterinární přípravky obsah^jcí sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu se mohou připravovat běžným způsobem za pobití běžných nosných látek nebo ředidel, které se například pro cefjliiOirCee.

Bě^žnými nosnými totkami nebo ře^dty jsou napří^kla^d voda^, ^latin^ toktoz^ škr^sby^,tořetoatá sůl s^teariv^é tyseton^ mmatek ros^ir^ sleje^, celu^loz^{a ap}od. Aplikov^é d^enni dávky se mohou pohybovat v rozsahu od asi 1 do asi 100 mg na 1 kg tělesné hmotnost. Přesná dávka se pro různé druhy ' živočichů stanoví v íávislsstc na věku, hmoieeiSi a stavu ošetřovaného subjektu a na frekvenci a způsobu aplikace.

Výhodným způsobem aplikace sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu je aplikace parenterální. V tomto případě se mohou sloučeniny aplikovat, například dospělým lidem, v množství od asi 100 mg do asi 200 mg na jednu dávku, výhodně v množství 150 mg na jednu dávku, jednou až čtyřikrát denně, a rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, jako je například sterilovaná voda nebo roztok 1idokainhydrochloridu pro intramuskulární injekce, a sterilovaná voda, fyziologický roztok chloridu sodného, roztok dextrosy nebo běžné kapaliny nebo elektrolyty pro intraveozní účely, pro intravenozní injekce- Mimo to se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu používat při profylaxi jako antibakteriální prostředky, například při čištění nebo jako povrchové desinfekční prostředky, například v koncentraci asi 0,2 až 1 % hmotnostní takové sloučeniny, přičemž uvedené sloučeniny jsou součástí směsi, nebo jsou suspendovány nebo rozpuštěny v běžných inertních absolutních nebo vodných nosičích určených pro aplikaci omýváním nebo postřikem· Navíc se dají uvedené sloučeniny používat také jako nutriční doplněk do krmiv pro zvířata·

Dále používané zkratky mají následující významy:

pNB THF EtOAc TBDMS TBDPS

p-nitrobenzyl tetrahydrofuran athylacetát terc·butyldimethy1silyl terc·butyldifeny1sily1

Příklad 1 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6- [i (R)-hydroxyethyl]-2-nitrobenzyloxykarbonyloxymethyl-2-penem-3-karboxylát

OTBDMS

OCOOpNB

COOpNB

OH

К roztoku 950 mg (1,41 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-tl(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxymethyl-2-penem-3-karboxylátu v tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 806 ul (14,1 mmol) octové kyseliny a 1,33 g (4,33 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu.

Výsledný roztok se míchá 22 hodin při teplotě místnosti.

Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok ee promyje 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát solankou, potom se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje v cyklohexanu. Po filtraci se získá 680 mg (86 % teorie) titulního produktu ve formě bílých krystalů·

UV spektrum (chloroform) 325 nm

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

S ppm 1,37 (3H, d, J = 6,0 Hz)

2,96 (1H, široký s, výměna s DgO)

3,92 (1H, dd, - - 2,0 a 6,0 Hz)

4,26 (1H, o)

5,30 (2H, s)

5,35 (2H, ABq, J = 14 Hz, separace vnitřních Čar = 14 Hz)

5,42 (2H_t ABq, J = 13 Hz, separace vnitřních čar »18 Hz)

5,68 (1H, d, J = 2,0 Hz)

7,56 (2H, d, J = 7,5 Hz)

7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz)

8,20 (2H, d, J = 7,5 Hz)

8,23 (2H, d, J = 7,5 to).

Příklad - 2

Sodná sůl (5R,6S)-6-ll(R)hhydooypthhyl]-h-by0rojmietthyPeenem-3-karboxyl.ové kyseliny

K roztoku 750 mg (1,34 mmol) p)eitrobnnzzl(5R,66)-6-I1(R)-lydroooenhhlI-22)p-netrobnnzylooykarbornУlooymentyl)penem-3-karboэolátu ve sO^íL 25 Ol ethylacetátu a 25 ml vody se přidá pevný tydrooennUličitan sodný v mnoství 112 mg (1,34 mmo) a 750 mg 5% paladia na dilí. Dvoufázová soěs se tydrogenuje za atoooférického tlaku po dobu 1 hodiny.

Poté se přidá dalších 750 mg 5% paladia na Udí a pak se pokj^j^<^i^;je v hydrogenaci po dobu I hodiny.

Reakční směs se potom zfiltruje a organická fáze se odloží. Vodná fáze se zahustí ve vakuu, přičemž zbude nahiédlý olej· Získaný olej se čistí na sloupci s obrácenou fází za vyrvání vodou. Ti tulní produkt se získá ve formě amoofní pevná látky. Výtěžek 210 mg, tj. 61,2% teorie.

UV spektrum (HgO) 259,306 nm

NMR spektrum	(DgO)
ď ppm	1,30	(3H, d, J = 7	Hz)
	3,88	(1H, dd, J = '	1 a 6	,3 Hz)
	4,23	(1H, o)
	4,63	(2H, ABq, J »	14,5	Hz, separace vnitřních čar = 4 Hz)
	5,62	(1H, d, J = 1	Hz)

Příklad 3 (5R,6S )-6-.(1 (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethyl-2-penem-3-karboxylová kyselina

OTBOMS

OTBDMS

К roztoku 110 mg (1,3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 25 ml vody se přidá

875 mg (1,3 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-ti(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl3-2-p-nitrobenzyloxykarbonylmethylpenem-3-karboxylátu, který je rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu.

Směs se hydrogenuje v přítomnosti 5% paladia na aktivním uhlí (875 mg) po dobu 2 hodin.

Potom se přidá dalších 875 mg 5% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje další dvě hodiny.

Po filtraci za použití křemeliny jako pomocného filtračního prostředku se vodná fáze oddělí, zahustí se ve vakuu a zbytek se čistí na sloupci s obrácenou fází. Získá se 252 mg (52 % teorie) sodné soli titulní sloučeniny ve formě bílého pevného

Vodný roztok sodné soli se okyselí octovou kyselinou a provede se extrakce ethylacetátem. Organické rozpouštědlo se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se volná karboxylová kyselina ve formě světle žluté pěny·

UV spektrum (chloroform) 324 nm

IČ spektrum (chloroform) 1 785, 1 710 cm'

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

p-nitrobenzyl(5R,6S)-6- [i(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl) -2-hydroxymethylpenem-3-karboxylát

OTBDMS I M ^OTBDPS

COOpNB

OTBOMS

O ^OH COOpNB

K roztoku 0,73 g (1 mmml) p-nitrobenzyHJpRjóSS-flUR-terc.butyldimethylsilyloxretlhy] -2-terc.butyldifenylsilylomeiethylpenem-3-kerboxylátu vt 20 ol tttralydrof uranu it postupně při tnpLotě +1⁰ °C ^při^dá 0,7 ml ⁽¹⁰ mnoU octově k^elin⁰ a ^0,95 g ⁽³ mnol⁾ miiydr^u tttrabutyaamoniuofluoridu a směs it míchá při itnjné tnpLotě až zOi^:í většina výchozí Látky (asi 3 hodiny, za iltdování chrometolrraií na ttnké vrstvě).

Rozponutědlo it odstraní za inížtného tlaku a zbyttk it rozdělí mezi tthyLacttát a vodný roztok hidrogennuhičitanu sodného. Organická fázt it odpeaí, zbyttk it čistí na sloupci silikaetiu za použití a cyklohtxanu jako tiučního činidla·

Získá st 345 mg (70 % mořit) titulní sLouČtniey vt formě bíié pěny.

NMR spnktruo (dtuttrovaný chloroform) δ PPm

0,05 (6H, s)

0,85 (9H, s)

1,25 (3H, d)

3,44 (1H, t, výměna s DgO)

3,78 (1H, dvo^tý d)

4,29 (1H, m)

4.64 (2H, d, po výměně s DgO přtchází na i)

5,32 (2H, ABq)

5.64 (1H, d)

7,60 (2H, d)

8,20 (2H, d)

Příklad 5 (R)-hydro:xoethyi] ^-kydroiyme t}h01pnnne-3“kaгboэylát

OTBDMS

OTBDPS

O

COOpNB

OH

O

COOpNB

Roztok 0,93 g (1 mmml) p-eitrlbeney0(5R,66)-66[1(R)-teгc.butyldieenhy0iilyllχiet^hУJ6 62-terc.buiyldifeoyliilylommet0ylpetme-3-karbllylátž vt 20 ml tttratydrofžr:’anu st míchá 20 hodin při mplotě místnosti v přítoonelti 1,14 ml (20 mamo) octové kyseliny a 1,89 g (6 mmml) trihydrátu tttrabutylaolniuefluoridu. R^ppoutědlo st potpm odstraní vt vakuu a zbyttk st rozdělí mezi nthilacntát a vodný roztok hi<d^гoβennUličitεnž ' sodného. Organická vrstva it prom^jt vodou, vysují st sínaiem sodným a odpaří st. Získá it sirupovitý prodat, kttrý st čistí triturací v malém m^oživ! dinhlorotthanu. Titulní iLoučneina st získá vt formě bílého prášku. Výtěžtk 290 mg (tj. 76 % ^ичп).

UV spektrum (ethanol 264,322 nm

IČ spektrum ý*** 3 4⁰⁰ až 3 200^, 1 780, 1 690 cm“¹

NMR spektrum (perdeuterovaný ethanol)

ÍPP^m	1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz)
	3,67 (1H, dvo^tý d, J = 1,5, 6,0 Hs)
	4,10 (1H, m)
	4,72 (2H, s)
	5,32 (2H, ABq, J f 14 Hz)
	5,59 (1H, d, J = 1,5 Hz)
	7,69 (2H, d, J = 7 Hs)
	8,18 (2H, d, J = 7 Hz)

Příklad 6 p-nitrobenzyK 5R,6S)-6- ( (R) -p-nitrebenzylokfkarbonyloyytthyll-h-tydroxymetlyrlpenem-3-rarroxylát

OCOOpNB

157 μΐ (2,76 mmol) octové kyseliny a 261 mg (0,827 mnol) tri hydrátu netrabunyamtniumflutrldu se postupné přidá k roztoku 220 mg (0,276 muml) l-bititbebzyl(5R6S)-6-[1(R)-l-ni tгobenzyltlyarrbotoloзynt^tnl-2-terc.butyddif bnylsilylonm^ntnylebneo-3-aarbo:ιl|У.átu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs ae míchá několik hodin při teplotě о1з^0811.

Zpracováním této směsi po 4 až 5 hodinách postupem popsaným v příkladu 1 se jako hlavní složka získá titulní produkt. Cřnrmmt obrali na silikagelu (za použití soOsí ethylacetátu a cykloheoanu jako eluěního Činidla) se získá Čistý produkt.

^[ = +^{66 o} (1,3 % v chloroformuu.

UV spektrum (meeihyenchlorid) Адах

269 (€ = 17 000) a

323 (£ = 6 800) nm,

IČ s^^rum (mett^enchlori^d) ^_тах

795 1 755 ^a 1 710 cm^-1

NMR spektrum (deuter^aný chloroform)

£ppm	1,51	(3H,	d, J = 6,5	Hz)
	3,55	(1H,	Široký s)
	3,97	(1H,	dvo^tý d,	J - 2,0	a 8,0 Hz)
	4,68	(2H,	s)
	5,19	(1H,	dvo^tý q,	J - 6,5	a 8,0 Hz)
	5,25	až 5	,45 (4H, m)
	5,65	(1H,	d, J » 2,0	Hz)
	7,4 až 8,	5 (8H, m)

Neelhí-li se reakce probíhat složka získá produkt (směs E, Z) deláí. dobu vzorce (15 hodin nebo více), pak se jako hlavní

OH

O

COOpNB

IČ spektrum ⁽v nujolu) 2 °

550-3

100,

800^, 1 785-1 760^, 1 705 a 1 685 cq*¹

NMR spektrum (deuterovaný chloroform) δ ppm

(Z) isooer:	1,95 (3H, t, J = 8,0 Hz) 4,65 (2H, s) 5,32 (2H, ABq, J = 14 to, 6,13 (1H, s) 6,46 (1H, q)
(B) isooer:	2,15 (3H, t, J = 7,5 to) 4,65 (2H, s) 5,32 (2H, ABq, J = 14 Hs)

sqparace vnitřních čar 6 Hz) separace vnitřních čar 6 Hz) 6,13 (1H, s) .

6,20 (1H, dvojitý q).

P ř íkla p-ni trobenzyl(5R, 6S)-6-[1 (R)vtydrojqre ttylj-2-tydrooyme thýlpenem-3-karbo3xrlát

OTBDMS

K roztoku 1,2 g (2,4 mmml) p-nitrobenzyl(5R,6S)-2-tydroxymeetyl-6-[ 1 (R)-teřc.butyldimeetylsilyookmettylj penem-3-karbojχlátu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá ' 1,47 . ml · (24 mnol) octové kyseliny a· 2,27. g (7,2 mimi) . te;tгabutyl.amoniumflulridu.

Výsledná směs se mích- .16 hodin při teplotě oíítnojti'.

Reakční . roztok se potom odj^ta^rí ve' vakuu .·a zbytek se· chromotojg·afu-e na ' silikšgel.u za použití .'soOsi ettylacet-tu a cykloheoBnu· jako elučního · činidla. Titulní ..produkt . se získá ve formě- světle žluté pevné látky. Výtěžek 775 . mg (85 . % teorie).

UV spektrum (ethanol) laay 26-4,322

NMR spektrum . (perdeuterovaný ethanol) ppm

1,45 (3H, d,.J.=6,5 Hz)

3,67 (1H,/dvo—Ltý d, J = 1,5, .6,0 Hz)

4,10 (1H, o) '

4,73 (2H, s)

5,32 (2H, ABq, J = 14 Hi, separace vnitřních dar 8 to)

5,59 (1H, d, J « 1,5 to)

7,69 (2H, d, J ' 7 Ha)

8,18 (2H, d, J » 7 Hz)

Sodná sůl (5R,6S)-6-[1(R)“yddro]yettyJ|-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové tyseliny

K roztoku 4'50 mg.(1,2 mol) p-nitdobenzyl^R^SŠó-llW-hyddOoyettylJi^-tyddooy·). mettylpenem-3-karb oblátu ve 25 ml ethylacetátu a ve 25 ml vody ae přidá 100 mg (1,2 mmol) tydrogennUtlčltenu sodn^ho^a Ί p^'ítlmnOti' 450 mg 5% paladia na uhlí se provádí tydrogenace. Reakce se pak provádí způsčbe® popsaným v'příkladu 2.

Ve formě amoofní pevné látky se získá titulní sloučenina. Výtěžek- 250 mg tj. -81 % teorie. ' , .

Tento produkt je shodný s produktem, který byl získán v příkladu 2.

•Příklad 9

Sodná sůl (5R,6S)-6)-[1(R)t}yydro2yret^yrl)-t-^цrcllOxo^I^βtlyflpnneo-3-karbll0fllvé tyseliny

Roztok 950 mg (0,17 mamš. p-nitrobyn«yl(5R,6S)-6-(1(R)-p-nitrobenzylO2yrkadblцylloyettyl)penem-3-kfia^,bo3o^rlátu se tydrogenuje postupem popsaným v příkladu 2. Získá se 230 mg (51,3 % teorie) titulní sloučeniny ve formě pevné látky.

Získaný produkt je shodný s produktem získaným v příkladu 2.

Příklad 10

DifeщУ.-tedc.butyl8ilyl((R,6S)-6-[((R).hydrooyettylj -2-tιyddooyoettylpeneIm-3-karbb]ιolát

K suspenzi 100 mg (0,4 mol) sodné soli (5R,6S)-6-[1(R)-ydroxyethyiy-2-ydroxymetyipenem-3-karborlové kyseliny ve 20 ml bezvodého tetraydrof uranu se přidá 104 μΐ (0,4 mol·) terc.butyldifenrlsilylchloridu.

Heterogenní směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnoosi. Potom se suspenze zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek veforoě oleje se čistí na sloupci silikagelu za pouUití sm$si ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního·činidla.

Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 150 m (77.,4 % teorie).

UV spektrum (chloroform) í-max 328 nm

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

Žppm 1,11 (9H,s)

1,32 (3H, d, . J = 6 Hz)

3,76 (1H, dvojitý d, J = 1,5, 6,0 Hz)

4,17 (1H, m)

4,53 (2H, s)

5,58 (1H, d, J = 1,5 Hz)

7,22 až 7,90 (10H, m)

Příklad 11

T^e^c.bx^t^t^]^(^i.fen^l3iTl3^(R,,)))66·^ti (R)-hydro3yethylJ-2-methansulfonyloэymethylpeoeo-3-karbooqrlát

OSO2CH3

COOTBOPS μΐ (0,32 mool) trie-Uyllaminu a 25 μΐ (0,32 mml·) οθΙΗ-ιο^ΓοιότΙοΙ-loridu se postupně ^přidá z^a chl^u ⁽-3° °C) k míchanému roztoku ' 15⁰ ° (°,31 шво1⁾ ^^i^-terc.bbtyllilyl(5R,6S)-6-t1(R)-lyddro2yretyl]2 2-^yrroyo^et-ylpeneo-3-klrbo:χrlátu v 5 ml bezvodého dichloroethanu. Průběh reakce se sleduje chπο10!Γ81Η na tenké vrstvě.

Reakční směs se potom promyje vodným roztokem кlddogгnnU-iδitanu sodného a vodou. Organická fáze se oddděí, vysuěí se bezvodým síranem sodným a od^«^i^:S se ve vakuu při teplotě pod 1° °C. ^Získ^á se 15⁰ ° ⁽⁸⁶ % ^teo^:ⁱe) ·titu^í s^učenin¹ ve form^ě oleje.

UV spektrum (tri-hOrrmeO-ln) ^max

NMR spektrum (deutero^aný chloroform)

329 nrn *4

gppm	1,10	(9H, s)
	1,34	(3H, d, J » 6,5 Hz)
	3.10	(3H, s)
	3,81	(1H, dvo^tý d, J « 1,5, 6,0 Hz)
	4.21	(1H, m)
	5,17	(2H, ABq, J = 12 Hz, separace vnitřních 8ar 16 Hz)
	5,66	(1H, d, J = 1,5 Hz)
	7.21	až 7,85 (10H, m.

Příklad 12

Terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-Cl (R)-hfdrojxetlhlll“2- (1-methyl-1 tetrazol-5-yl) ~ thiomethyl penem-3-karb02qrlát

K roztoku 150 mg (0,27 mmO) tecc.Uuteliifenelsllyl(5R,6S)-6-ll(R)hierdcoxeethel]“2·-methansulfonelojymethllpenem-3-karbo:qrlátu ve 2 ml ethllacetátu se za míchání při teploto -³⁰ °c přidá rozto^k 415 ms ⁽⁰j3 mnml⁾ sotoá soli l-meeh^-S-merCkpPoo) ,²,3,4-tetca6 zolu v 5 ml bezvodého tetratlicofuranu.

Výsle^dn^á směs se ^ponec^há v didu 6 todin při tepLoto -3⁰ °c p ^potom se o^ipaří ve vakuu. Zbytek se vljme 5 ml ethllacetátu a roztok se opatrné pro^lje vodným hl<ii^oo^ennuiiiitanem sodným p vodou. Organická vrstva se vysuší Uezvodým síranem hořečnatým p odpaří se ve vakuu. Ve formě oleje se získá 97 mg (62 % teorie) titulní slouieninl.

UV spektrum (chloroform) λ_αβΧ 337 nm

NMR spektrum (deuterovaný chloroform) ³ ppm

1,13	(9H, s)
1,34	(3H, d, J = 6,0	Hz)
3,82	(1H, dvojitý d,	J =	2,0, 6,0	Hz)
3,85	(3H, s)
4,19	(1H, m)
4,6 <	(2H, ABq, J = 14	Hz,	separace	vnitřních
5,61	(1H, d, J = 1,5	Hz)

7, 24 až 7,83 (10H, m)

Příklad . 13

Sodná sůl (5R,66(-6-Il (R)-nediClyeehhe]-2- (1-meehyl-12,3,4-tetcazll656el)thlomethel pe nem-3-karbolqellvé kl^Hnl

Me

Roztok 95 mg (0,14 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydro2xethyl]-2-I(1-metlvl-lt^^^-tetrazoly-^-yDthiomethyl] penem-3-karbO)xlátu ve 2 ol tetrahydrofuranu ' a 1 ml octové ke^selhny se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se potom odj^í^i^zí ve vakuu při te^plotě ^pod ¹⁰ °C. Olejovi-tý ztyte^k te vyjme 1 ml 2% vodněo roztoku tytírogenuhličitanu sodného. Vodná fáze te promrje ethylacetáeem a organická fáze te dá stranou. Vodná fáze se potom chromaaografuje na sloupci s obrácenou fází. Elucí vodou se ve formě amorfní pevné látky získá 34 mg (tj. 67 % teorie) titulní sloučeniny.

UV spektrum (RO) ^ax 315 nm

NMR spektrum (RO)

Sppm	1,28	(3H,	d, J = 6,3 Hz)
	3,87	(1H,	dvooitý d, J = 1,4 a 6,3 Hz)
	4,10	(3H,	s)
	4,19	(1H,	m)
	4,40	(2H,	ABq, J = 16,0 Hz, separace vnitřních čar - 13 Hz)
	5,59	(1H,	d, J = 1,4 Hz)

Příklad 14

Sodná sůl (5R,6S)-6-Ll (R)-hylгooyeehhe]-2-[(1-met^hУ-1,2,3,4-tetrazor-5-ye)thhroet^h^relpen«^i^--^-^^iM?b<^jq^:Lové kyseliny

Metoda A:

Na suspenzi 100 mg .(0,37 шпо1) sodné soli (5R,6S)-6-[1(R)·hyrdroχeethel]^{^}2hyfdгrxyoet^hrelpenem-3“karb□rqelrvé kyseliny ve 20 ml absolutního tetr^ydrof uranu se působí 96 μΐ (0,37 mamo) terc.butyldiftnУ-silelchlrridu. Heterogenní směs se míchá 2 1' hodiny při teplotě místnc»^ i·

Su^spenze se zfiltruje a fiXtrát se omladí na -3° °C. ' К omlazenému roztoku se za míchání přhkape 52 μύ (0,37 mnml) trieUylaaohou a 29 μΐ (0,37 mmo) oethanouUfonelchloridu»Bo. >třiceti minutách se výsledná směs rozdělí mezi ethylacetátem a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. \

Organická fáze se pečlivě promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a ochladí se na.-30 °C. Poté se přidá roztok 55,2 mg (0,4 mamo) sodné soli 1-metth^rl-5-^^8^0-1¹2,3,4-tetrazolu v 10 ml tetrahydrofuranu. ^po ^{6 h}odin^ác^h při teplotě -³⁰ °C se směs odj^íO^^S ve vakuu a zbytek se vyjme' tthylacetáteo a ethelacetátrsý roztok se promyje vodou.

Vysušená organická fáze se odpaří ve vakuu a olejovltý zbytek se rozpustí ve 2 ni tetrahydrofuranu. Potom se přidá 1 ml octová kyseliny a 2 ml vody, roztok se míchá při teplotš místnosti po dobu 2 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Olejovltý zbytek se vyjme 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se ethylacetátem a čistí se přes sloupec в obrácenou fází. Získá se titulní sloučenina, která je shodná se sloučeninou popsanou v příkladu 13·

Metoda B:

К suspenzi 100 mg (0,37 mol) sodné soli (5R,6S)-6-11(R)-hydroxyethy11-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny v absolutním tetrahydrofuranu se přidá 150 ul (0,4 mmol) trimethylsilylchloridu. Heterogenní směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Suspenze se potom zfiltruje a filtrát se ochladí na -30 °C. Potom se к tomuto roztoku po kapkách za míchání přidá 52 μΐ (0,37 mmol) triethylaminu a 29 μΐ (0,37 mmol) methansulfony1chloridu a po 30 minutách se přidá roztok 55,2 mg (0,4 mmol) sodné soli 1-methyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolu v tetrahydrofuranu.

Výsledná směs se míchá 6 hodin při teplotě -30 °Cv Po tomto čase se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě obsahující hydrogenuhličitan sodný a toztok se čistí přes sloupec s obrácenou fází. Získá se titulní sloučenina, která je shodná se sloučeninou získanou podlé shora uvedené metody A.

Příklad 15 p-ni trobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-methylsulfonyloxymethylpenem-3-karboxylát

OSO₂CH₃

COOpNB

Na roztok 100 mg (0,178 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1 (R^p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl] -2-hydroxymethyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml absolutního dichlormethanu se postupně působící při teplotě -15 °C 58 mg (0,58 nunol) triethylaminu a 60 mg (0,58 mmol) methansulfonylchloridu. Po 10 ninutách se reakční směs promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a získá se titulní sloučenina ve formě světle žlutého sirupu.

UV spektrum (chloroform) >max 266,325 пи

NMR spektrum (deuterováný chloroform)

<S ppm	b51	(3H, d, J »	7 Hz)
	3,09	(3H, a
	4,02	(1H, dvojitý d, J » 2 a 7,5	Hs)
	4,92	a 5,64 (2H,	středy ABq, J ®	17 Hs)
	5,16	(1H, n)
	5,25	(2H, a)
	5,27	a 5,51 (2H,	středy ABq, J	15 Hs)
	5,71	(1H, d, J -	2 Hz)
	7,50	(2H, d, J «	8 Hz)
	$,60	(2H, d, J -	8 Hz)
	8,20	(4H, dva překrývající se d,	J - 8 Hs)

Hnotnostní spektrum (desorpce polem): moletolární signál m^e ^{637 (}M^{+) C}25^H23^K3°13^S2 (moletoriLtvá hmotnost 637)

Příklad 16 p-nLtr obeozyl(5R, 6S) -6-[1( R)-p-niroobenzyloxykarboinloiy ethylL-2-L -metthii-l^^jA-tetrazil-^5^-^jilhblm^€^'^ly^lppoi^<^m-3-karb^DX^l.á t

OCO2pNB

mg (0,3 mml) dihydrátu sodné soli 1-meeihl-^-meeraptilitrazilu se najednou přidá dt 20 mL ochlazeného roztoku meeylálu získaného postupem popsaným v příkladu 15 v tetrahydrofurpnu (38 mg, 0,06 mmH,

Po 1 hodině reakční doby př teplotě 0- °C se reakční směs odpipří a zbytek se chromptografuje na sloupci silkkegelu za použití s^s^i cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Ve formě světleilutého sirupu se získá titulní sloučenina. Výtěžek 29 mg (75 % teorie).

UV spektrum (chloroform)

266 p 330 nm

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

Sppm

1.

1,48 (3H, d, J = 7 Hz)

3,84 (1H, dvojitý d, J = 2 p 5,5 Hz)

3,96	(3H, a)
4,69	(2H, ABq,	J	3	14 Hz,	separace	vnitřních	čar	18	Hz)
5,20	(1H, m)
5,24	(2H, s)
5,27	.(2H, ABq,	J	s	13 Hz,	separace	vnitřních	čar	20	Hz)
5,61	(1H, d, J	=	2	ЙгЦ
7,51	(2H, d, J	a	8	Hz)
7,82	(2H, d, J	3	8	Hz)
8,02	(4H, dvp přelkrýraaící	se d, J	3 8 Hz)

Hnoonootní spektrum (desorpce polem)

Mo^lkúLární si^gnál m^e ⁶⁵7 ⁽M⁺).

Analýza: pro ^C26^K23^N7°10^S2 (vypočtená moleku^á hmoteMl 657).

Příklad 17 p-nktrobenzyl(5R,6S )-6-11 (R)-t-nilrc)beozyllχlkιpbbtolooχleltyl]-2--t-lllylsuftolιyllx:yinelhyl penem-l-kta? b ooy lát

OCOOpNB

K míchanému roztoku 56 mg (100 ^imol) p-nitrobencyl^RjóS)-6-11(R)-p-nitrobenzyloxykarbornrlojqretll] -2-ldroiymetllpenem-3-kiotbo2xlátu ve 2 mL dichlormethanu se při teplotě 0 °C postupné přidá 17 jd (120 ume!) treehtyominu o 21 mg (110 ume!) p-toluensU.frn^lCh.ltidu. Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá dalěí minoství trietlOaminu (10 pl) o dalších 13 mg p-toluentulfonflchlrridu o reokční směs se míchá 20 minut při teplotě 5 °C.

Po této době se organický roztok promuje 4% vodným roztokem hydrogeenuhlěitenu sodného sodného o potom solankou. Organická fáze se vysují síranem sodným o .. . zohuusí se ve vakuu·

ЗДп'ппв tarifováním zbytku no sloupci slliU^egelu zo pooustí směsi hexonu o ethyloeetátu joko eluČního činidlo se získá 42 mg (79 % teorie) světle-Slutého oleje.

UV spektrum (chloroform) lmox ^2<6*7, 327 nm ΐδ ^lttruM (film) ý_aax 1 795, 1 750, 1 710 cm“¹

NMR spektrum (deuterovoný chloroform)

íppm	1,50	(3H,	d,	J = 6,0 Hz)
	2,47	(3H,	s)
	3,82	(1H,	dvojitý d, 2,0, 6,0 Hz)
	5,00	ož 5	,55	(4H, 2AB₁)
	5.19	(1H,	m)
	5,31	(2H,	s)
	5,63	(1H,	d,	J * 2 Hz)
	7,27	ož 7	,82	(8H, m)
	8,22	(4H,	d,	J » 8 Hz)

Příklod 18 p-nitrr0ennyl(5R,66)-6-[l(R)-p-nitoobenzylrχrkεatOlynoзleteyt] -2-( l-aeteth-l, 2,3»4--e trozrl-5-yl) tlioIeθtlPeenem-3-korbrχrlάt ·

OCOOpNB V H

Í-J

CH₃

COOpNB

К roztoku 42 mg (0,059 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-t1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-p-tolylsulfonyloxymethylpenem-3-karboxylátu v tetrahydrofuranu ae přidá 52 mg (0,3 mmol) dihydrátu sodné soli 1-methyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátu a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se vysuěí síranem sodným a odpaří se. Získá se surový produkt, který se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 26 mg (68 % teorie) titulní sloučeniny, které je ve vdech směrech shodná se sloučeninou popsanou v příkladu 16.

Příklad 19 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l (R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyll-2-chlormethylpenem-3-karboxylát

OCOOpNB

К roztoku 210 mg (0,376 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl}-2-hydroxymethylpeneo-3~karboxylátu v 6 ml methylenchloridu a 6 ml tetrachlormethanu se přidá 108 mg (0,412 mmol) trifenylfosfinu.

Roztok se míchá 30 hodin při teplotě místnosti.

Odpařením organického rozpouštědla a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií (na silikagelu a za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla) se získá ve formě světle žlutého oleje 168 mg (77 % teorie) titulní sloučeniny.

UV spektrum /chloroform) X_nax 267, 329 nm

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

<5 ppm

1,50 (3H, d) 4,0 (1H, dvojitý d, J = 2,0 'a 7,0 Hz) 4,75 (2H, ABq, J « 13,5 Hz, separace vnitřních dar * 13 Hz) 5,20 (1H, ) 5,35 (2H, ABq, J 14 Hz, separace vnitřních čar = 8 Hz)

5,26 (2Н, s)

5,68 (1Н, d, J « 2 Hz)

7,52 (2H, d, J » 8 Hz)

7,62 (2H, d, J » 8 Нл) 8,20 (4H, d, J «8 Hz)

Příklad 20 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl penem-3-karboxylát

OCOOpNB


J—^N--	L
Q	COOpNB

OCOOpNB

150 mg (0,26 nmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyll-2-chlormethylpenem-3-karboxylátu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Potom se přidá 31,3 mg (0,16 mmol) dihydrátu sodné soli l-methyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolu a výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a 2 hodiny při teplotě 25 °C. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylасеtátu jako elučního činidla·

Ve formě bílé pěny se získá 152 mg (69 % teorie) titulní sloučeniny·

UV spektrum (chloroform) ²^6, 330 nm.

NMR spektrum (deuterovaný chkoroform)

1,48	(3H, d, J	Hz
3,64	(1H, dvojitý d, J « 2,0 a 5,5	Hz)
3,96	(зн, e)
4,69	(2H, ABq, J	^x 16 Hz, separace	vnitřních	čar *	16	Hz)
5,20	(1H, ш)
5,24	(2H, s)
5,27	(2H, ABq, J	* 13 Hz, separace	vnitřních	čar »	20	Hz)
5,61	(1H, d, J ·	2,0 Hz)
7,51	(3H, d, J -	6,0 Hz)
7,82	(2H, d, J	8,0 Hz)
6,02	(4H, d, J »	6,0 Hz)

Příklad 21 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-11(R)-p-ni trobenzyloxykarbonyloxy ethyl]-2-(1-me thyl-1,2,3,4-te trazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát

OCOpNB

O ^OH

COOpNB

OCOOpNB

O

COOpNB

СНл

Roztok 21,6 μΐ (0,137 mamo) ditthylazodikarboxylátu a 36 mg (0,137 mol) tri^ny!fosfinu v 1,5 OL Ottrahydromranu st míchá 30 minut při ^ploté 0 °C. К táto smOsi st přikapt při ^plotě 0 °C roztok 76,5 mg (0,137 mmD p-nitrobrnzyl(5R,6S,8R))66- Hp-nitrobenzylolykarbo!nУ.ll^|Qr^βthУL)-2-lyědro]ymetkyipnntm-3-karbo:lrlátu a 18,9 mg (0,137 miol) sodné soli l6aet]h0-56oenryotoo1l2,3,4-tttrazoiu v 1,0 OL Ottrehydrofuranu.

Výsltdný roztok st míchá 10 minut při ^plotě 0 °C potom st zahustí vt vakuu a zbyttk st čistí ο^ώοΟο^^Η na ttnké vrstvě. Získá st 61 mg (68 % tnorin) OituLní sLoučtniny vt formě bíLé pěny.

Tento produkt výkazujt s^jné sptktroskopické vlastnosti jako produkt popsaný vt shora uvndnném příkLadu 20.

P ř í k 1 a- . d 22 p-ei0rlbtnzy0 (5R,6S) -S-Oi-R^p-ni 0robnnzylOlyrkarboeylolymethil] -2-( l-oetthy.- 1,2,3,4-tttra6 zoL-5-y)) thiemetУilneneo636karblχУLát

OCOpNB

К roztoku 300 mg (0,536 msoD p6nitrobnizyl(5R,6S)-6-[1)R)enilrbnenoy0loykω?boeylolynthyl]26-Уdrllymt0hylpene!O-3“karboblátu v 10 ml οοο^^^Ι^ st přidá 1,07 maol bnzvodéhl 1·6oentv0l-56oerkapto~1,2,3,4-0ntrazoíiu a 1,07 msol dintlpeneylacetalu dioethrlformamidu. Reakční směs st míchá 3 hodiny př ^plotě mílnmi!, rozpouštědlo st odstraní a zbyttk st chrlmaaolg'afujn na silikagniu· V nízkém výtěžku st získá - OiOuLní sLoučtnina.

ΐδ spt^rxm ⁽oeϋ^βηοωοΓΐ^) ^^max ^{1 1 75}5 ^{1 710}

Produkt výkazujt s^jné hodnoty NMR sptktra a UV sptktra jako vzortk získaný způsobem popsaným v příkLadu 20«

Př říkL a d 23

Sodná sŮL (5R,66)-66 1t1(R))6hrddoolit0h0il-2- (16metth0-1,2,3,4-tβtrazol-5yL-)tiloenthyl penno-3-karbo]χУLové kyseliny

(

K roztoku 100 mg (0,15 mmol) p-nitrj)benzyl(5R,6S)-6-11(R)-p-nitoobenzylo:yykarbanyljolethyll-2-[(1-oeehyl-1,2,3,4-tetrasjl-(-ll)thjooettyll penem-3-karbo2oy-átu v 1,5 ml tetratydrofuranu se přidá 7,5 ol 1M vodného roztoku chloridu amonného a 0,25 g práškového ^železa a reatoní soěs se intenzivně mícrá při teplotně 0 °C.

Po 20 minutách se přidá daaěí onooitví (5 ol) 114 roztoku chloridu. amonného a práškového železa (1,1 g) a v mícháni se pokračuje po dobu 45 oinut. Směs se zfiltru-e a filtrát se promuje diethylethereo (dvakrát 30 ol). Organická vrstva se dá stranou a vodná fáze se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se čistí chroooaolrafií na sloupci (reversní fáze) za eluce vodou. Získá se 20 og (5R66))->6t1(R)-htlrrlyettytl-2-t(11-mthytl1,2,3,4-tetrazol5-yl)thjooetlyllJρoneo-3iarbooyllvé kyseliny. Působením mooárního onnoitví kldroleenUtičitanu sodného a vysušením ve vakuu se získá odp^lísa^! sodná sůl, která je shodná se sloučeninou získanou v příkladu 13.

Příklad 24 p-oitribeozyl(5R,6S)-6-t1(R)-tydr jolettyl] -2-oethylsulOoIlllo\yoettllpeneo-3-karboзo^rlát

OH

COOpNB

Na roztok 100 og (0,27 oool) p-oitrlbeozyl(5R,6S)-6-[1(R)-tlrdrj0lettyll-2-^yrdrloy‘oettylpeneo---karb oblátu ve soOsi 4 ol oeetylenchllridž a 1 ol tetratydr Шитвом se působí při teplotě ⁰ °C za Oícliání ⁵⁶ ul ⁽°,4 mno^l) ^triet^^lг^aaoiož a 23 ul ⁽0,3 oool) oeehtaoužfonoichloridu až do úplné konverze (za sledování reakce ctroooaolrafií na tenké vrstvě). ‘

Roztok se zředí vodným roztokem hldrogennUtičitaou sodného a pečlivě se promuje vodou.

Vodná f.áze se dá stranou a vysušená organická fáze se odpaří ve vakuu. Ve formě žlutého Heje se získá titulní sloučenina.

NMRspektrum (deuteronaný chloroform)

1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz)

3,11 (3H, s)

3,84 (1H, dvojitý d, J = 1,5, 6,1 Hz)

4,25 (1H, o)

5,33 (2H, ABq, J = 12 Hz, separace vnitřních čar = 10 Hz)

5,38 (2H, ABq, J = 14 Hz, separace vnitřních čar 24 Hz)

5,75 (IH, d, J = 1,5 Hz)

7,61 (2H, d, J =8 Hz) '

8,02 (2H, d, J = 8 Hz).

Příklad 25 p-oitrjbenoyll5R,66)--6-1 (R)-^h^rlrrloeleytl-2-Ю -oeettl-114,3,4-tetrazjl-(-ll)thjooetkll]peneo-3-karbojoΊ-t

COOpNB

OH

COOpNB I

CH₃

К roztoku 70 m^g (0^,154 mol) F-nitrobeMyKSJRóS^-íldO-^droxyetltoll-Z-aettolaulfonyloxyaettylpenen^-karbcHQrlátu ve ² xL ethyLacetátu se sa oícháxd při teplotě -7⁰ °C přidá roztok 53,6 mg (0,3 aao!) dihydrátu sodně aoH 1-oetlvlL5-oerkapPo-1,2,3,4-tetrazolu v 5 OL tetr^thydroíuranu.

Po jediné hodině se nechá teplota rea^kčn sméíai vystoupit na -²⁰ °^C a míchá se přes noc při t^lotl -²⁰ °C_e

Roztok se potom odpeař ve vakuu. RetuPttpící pevný zbytek se vyjme tthllacttátta a ethylacetátový roztok se promrje vodným roztokem hydrueeuuiičltanu sodného.

Organická fáze se oddělí, vysuSÍ se bezvodým . síranem sodným, zlil buje se a filtrát se odpdí ve vakuu, žlutý olej se čistí sloupcovou chromatooraflí za pouuití smOsi et—rlacetátu a cykLohexanu jako eLučního činidla.

Takto se získá ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina ve výtěžku 40 mg (30 % teorie, vztaženo na 2-lyěroзqymthylděriiVá).

UV spektrum (chloroform) ' ^oax 255, 334 »·

NMR spektrum (d^t^ovaný chLoroform):

δΡΡ·

«,38	(JH,	d, J	a	6	Hz)
3.77	(1H,	dvojitý d, J i	1,0 a 6,0	Hz)
3,93	(3H,	s)
4,27	(2H,	ABq,	J	s	15 Hz,	separace	wiitřnícl	Čar “	16 Hs)
4.77	(2H,	ABq,	ύ	a	15 Hz,	separace	vnitřních	čar =	16 Hs)
5,30		s)
5,33	(2H,	ABq,	J	8	14 Hz,	separace	vnitřních	ča 3	9 H«)
5,64	(1H,	d, J	s	2	,0 Hz)
7,56	(2H,	d, J	=	8	Hz)
8,22	(2H,	d, J	s	8	Hz).

Příklad 26

Sodná sůl (5B,6S)-6-[l (Κ)-^-1^^® l-^rn^^^í^i-¹ ,2,3,4-te^trajo⁵-^lly¹)jhio^lt^lyl^eutea-3-karboxylové' Iq ssliny

ml 1M vodného roztoku chloridu amonného a 0,1 g práškového železa se přidá к roztoku 40 mg (0,083 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-ri.(R)-hydroxyethyl]-2-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylátu v tetrahydrofuranu· Reakční směs se intenzívně míchá 30 minut při teplotě místnosti a po této době se pokud je to žádoucí přidá další množství reakčních složek (za sledování chromatografií na tenké vrstvě). Když výchozí látka zmizí, směs se zfiltruje, filtrát se promyje ethyletherem (dvakrát 30 ml), zahustí se na malý objem za vysokého vakua a čistí se chromatograficky na sloupci (s reversní fází) za použití vody jako elučního činidla.

Ve formě amorfní pevné látky se získá 18 mg (59 % teorie) titulního produktu, který je shodný s produktem popsaným v příkladu 13, a to po působení hydrogenuhličitanu sodného a vysušení vymrazením.

Příklad 27

Terč · butyldifenylsilyl (5R,6S) -6-f 1 - (R) - terč · butyldime thylsilyloxy e thyl] -2-hydroxyme thylpenem-3-karboxylá t

OTBDMS

mg (78,6 mmol) sodné soli (5R,6S)-6- [i(R)-terč.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu.

Při teplotě místnosti se přidá 20,1 μΐ (78,6 mmol) terč.butyldifenylsilylchloridu.

Reakční směs se míchá 30 minut- a potom se přidá 5,5 д1 (39,3 mmol) triethylaminu a další množství (lOjul, 39,3 mmol) terč.butyldifenylsilylchloridu. Za půl hodiny se sraženina úplně rožpustí. Roztok se zahustí a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej (30 mg, 64 % teorie).

UV spektrum (chloroform) ^hax 331 nm

IČ spektrum (methylenchlorid) ¹ 790, 1 710 cm'

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

PPm

0,07	a 0,08	(3H, dva	s)
0,88	(9H, a)
1,10	(9H, s)
«,24	(3H, d,	J = 6,0	Hz)
3,50	(1H, t,	výměna í	3 D₂O)
3,77	(1H, dv	ojitý d,	J = 1,5 a 5j	,0 Hz)
4,24	(1H, m)
4,42	(2H, d,	singlet	po výměně s	D₂0)
5,63	(1H, d,	J = 1,5	Hz)

7,2 až 7,8 (ЮН, m)

Příklad 28

Terč.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[i (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-( 1 -methyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát

OTBDMS

COOTBDPS

К ledem chlazenému roztoku 47 mg (76,6 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[l(R)- terč, butyldimethylsilyloxye thyl -2-hydroxymethylpeneni-3-'karboxylátu v 4,5 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 11 jíl (78,6 mmol) triethylaminu a 6,1 д1 (78,6 mmol) methansulfonylchloridu. Roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a potom se najednou přidá 27,4 mg (157,2 mmol) 1-methyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolu ve formě dihydrátu sodné soli. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C 75 minut.

Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Ve formě’ bílé pěny se získá titulní sloučenina. Výtěžek 34 mg (60 % teorie).

UV spektrum (chloroform) ^ínax 33θ nm

Tento produkt se přímo používá pro příští stupeň (dvojnásobná desilylace).

Příklad 29

Sodná sůl (5R,6S)-6- [i(R)-hydroxyethyl] -2-(I-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny

К roztoku 34 mg (0,049 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá Ю ml 50% vodného roztoku octové kyseliny. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří к suchu ve vakuu. Zbytek se vyjme 1 ml destilované vody ochlazené ledem а к roztoku se přidá hydrogenuhličitan sodný za míchání až к dosažení hodnoty pH 7,5. Roztok se promyje ethylacetátem a potom se chromatografuje na sloupci (s reversní fází). Ve formě amorfní pevné látky se získají 4 mg (22 % teorie) titulní sloučeniny.

Příklad 30

Acetoxymethyl(5R,6S)-6- [t (R)-terc. butyldimethylsilyloxy ethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát

ОСОСН₃

K míchanému při teplotě 0 °C roztoku 36 mg (0,)37 meol) v 0,5 mi tetrahydrofuranu se přidá 216 μ (0,137 mml) dietlylazodikarbo;oУ(áts·

Směs se míchá 30 oinut při teplotě 0 °C a potoo se přidá k roztoku 59 mg (0,137 mmol) acetooyaeehyl(5R,6S)-66) 1 (R)-teic.butyloetlylsily0oxytltylJ-2-^yrooxm^ιet^yl22-peneo-3-karbo^ylátu a 13,9 mg (0,137 meoo) sodná sol! 1-oeetyl-5-oerkapt0-1,2,3,4-tetrazolu ve 2 Ol tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reak&ní soés se míchá 15 oinut při teplotě 0 °G.

Výsledný roztok se zahnutí za sníženého tlaku a potoo se čistí sloupcovou chrooatogra fií na silkkagelu za pouustí sOěií hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 38 mg (58 % teorie) titulní - sloučeniny ve formě bílé pěny.

UV spektrum (chloroform) 335 no iC spektrum (chloroform) $_maX 1 ^{785 -} 1 ⁷⁶⁰, 1 720 cm*

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

gppm	0,05	(6H, _e)
	0,87	(9H, s)
	1,19	(3H, d, J » 6,0 Hz
	2,18	(3H, s)
	3,68	(1H, dvooitý d, J = 2,0 a 4,0 Hz)
	3,92	(3H, s)
	4,21	(1H, m)
	4,72	(2H, ABq, J * 14,5 Hz, separace vnitřních čar	15 Hz)
	5,54	(1H, d, J » 2,0 Hz)
	5,92	(2H, ABq, J = 6,0 №z, separace vnitřních čar —	1 Hz)

Příklad 31 p-nitrobenzyK5R,6S)-6-(i (Ní)ppnniorobenzyloayarboojyloayrethyl-2-a_acetoxoneUydpeneo-^-karbosylát

OCOgpNB

^OH

COOpNB o

,S

OCOjpNB

V H

o ^ОСОСНз

COOpNB

K roztoku 350 mg (0,58 mnol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-pnnLÍtrobenzyloyyksrbonyloxyethyl]22-hydro:yymethylP^enem~3-karbo3qyLátu v 5 ol absolutního oeblZencdoridu se postupné přidá 140 mg pyridinu a 80 mg acetanhydridu a potom se reakční směs míchá 6 hodin při teplotě místnaS!· ReakCní směs ee promuje vodným roztokem hhdrogenuuhičitanu sodného (3x5 Ol) a vodou (1x5 ml)· Organická fáze se vysuěí símm sodným, odpaří se a olejov^ý zbytek se čistí sloupcovou chromatolrraií za použití sOs^i cyklohexanu a ethylacetátu jako sL-učního činidla· Ve formě sirupu se získá 200 mg titulní sloučeniny·

UV spektrum (95 % ethanol) lm_ax 265 a 321 nm

IČ s^pe^ktrum teMorof οι° ^ax ^{1 795, 1 75}0 ^{1 715, 1} ⁶¹⁰ a 1 ⁵⁸⁵ cm^-'

NMR spektrum (deuterovaný chloroform) tfppm 1,50 (3H, d, J = 7 Hz)

2,11 (3H, s)

4,01 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 7,5 Hz)

5,11	a 5,50 (2H,	středy ABq, J =	14	Hz)
5,15	(1H, m)
5,24	a 5,38 (2H,	středy ABq, J =	12	Hz)
5,28	(2H, s)
5,70	(1H, d, J =	1,8 Hz)
7,55	(2H, d, J =	8 Hz)
7,S4	(2H, d, J =	8 Hz)
8,22	(4H, d, dva	piřelkrývajcí se	d·	J a 8 Hz)

Příklad 32

Sodná sůi (5R,6S)-6-tl (R)-nydro:χhetnyi]-2-aeelOhmetllp<ubeo-3-kar0lχhllvé kyseliny

OCOCH3

COOpNB

K roztoku 850 mg p-eitrlbenzyh(5R,6S)-6s[1(R).)p-nitrobenzyilχhkarbolnhioχhelhi·)2“ -acetoэhmethyipenbo-3)kι&rboJχгlátu ve sOí^í 20 ml ethylacetátu a 20 O vody obsíOihuící 100 mg h^^<^^z^^<^o^<^e^iuuii(^:L1^a^nu sodného se přidá 0,8 g 5% paladia na uhí· Směs se hydrogbuujb jednu hodinu při atmosférickém tlaku. Potom se přidá druhá část katalyzátoru (0,4 g) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 30 minut. Směs se zfiltruje, vidná fáze se promuje bthhSacbtáteo, zahuutí se při teplotě místnosti za sníženého tlaku a potom se čistí sloupcovou chrimaaolraafí (reversní fáze) za pouužtí vody jako eL-učního činidla· Získá se 250 mg titulní sloučeniny ve formě βοο^ι^ pevné látky·

Elementární anOLýze pro nalezeno 40,62 % C, 4J4% H, 4,29 % N;

vypočteno 40,36 % C, ’ 4,31 % H, 2,27 % H.

NMR spektrum (DgO)

JpP^m

1,3! (3H, d, J = 6,5 Hz)

2,14 (3H, s)

3,94 (1H, dvojty d, J = 1,4 a 6,4 Hz)

4,26 (1H, m)

5,28 (2H, ABq, J = 14,4 Hz, separace vnitřních čar = 17,6 Hz)

5,68 (1H, d, J = 1,4 Hz).

Příklad 33 ^sůl (5^R6⁶)-6-[ 1 (^R)-h^ndib^ln^ehylⁿ“^-2( 1-oe^eny^nl1 ,2,3,4-^tetraztl5^-nyl) t^oioetty^llebneo3-aarboynltvé kyseliny

K roztoku 10 mg (0,032 mamo) sodné soli (5(66)-06^ (R)-Undr<bl^rne^urnl-2-acetolnoet^u^гllebem-3-aaгbo:lnlové kyseliny v 1 ml absolutního acetonbtrilž se přidé~ 4,5 mg (0,04 mamo) bezvodého 1-meetynl5-meгkaptl-b_>2,3,4-teniastlž a potom 1,8 μΐ (0,032 mmo) octové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 90 minut k varu pod zpětiým chladičem, potom se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme des^^vanou vodou, roztok se upraví přidáním Un^<drogennžtlčitabž sodného na pH 7,5 a potom se dvakrát fiaacitnžje na sloupci s reversní fází za p^u^uíi^:! vody jako elučního činidla.

Frakce obsahující titulní sloučeninu se Ι^ΠΙ^^Ι, přičemž se získá 1,5 mg (12 % teorie) titulní sloučeniny, která vykazuje stejné spektroskopické vlastnosti jako vzorek získaný z příkladu 13. V následnících frakcích se získá velmi ma-lé onb0iSví výchozího 2-aceto:nyoethy lpenemu.

Příklad 34 l-llitrt0ebzyl(5R6S)-6- [i (R)-l-niirobenznlblnkaiOotnno^l^řnel'h^гnl”2-acetoэyoethylleneo-3-kaibtlnlát

OCOjpNB

O COOpNB

K roztoku 420 mg (0,7 mnml) p-nitribenzyl^R^S)·^- [i (R)-p-yitrobeУzylO2ykjrbolneloxyehУyl]-lyУyd°o:ymθhhylleУeo-3-iarbOiyrláhu v 5 ml absolutního meetylenchloridu se postupně přidá 0,05 ml (0,35 mml) hrieУ^yrjιmiУU a 0,02 ml (1,5 mmi) diketenu. směs se míchá 1 hodinu při teplotě míítnoosi, roztok se odpjjří ve vakuu za vzniku . hnědého oleje, který se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promuje vodou.

Organická vrstva se oddděí, vysuáí se bezvodým síranem sodným a odpijří se ve vakuu· Olejivitý zbytek se cyrommjoigafuje na silikagelu za použití smě^i cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla.

Titulní sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 260 вд» tj· 55 % teorie·

UV spektrum (chloroform) ²⁶⁵ * ЗП nm ič spektrum (chloroform) ^ax ^{1 79}5 1 ⁷⁵⁰> ¹ 7²0 ^{1 60}5^{, 1} 5⁸⁰ cm'

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

S ppm	1,52	(3H,	d, J = 6,5	Hz)
	2,31	(3H,	s)
	·3,59	(2H,	s)
	4,06	(1H,	^о°1)^ d,	J - 2a 6,5 Hz)
	5,04	ai 5,	,70 (5H, m)
	5,51	(2H,	s)

5,73 (1H, d, J = 2 Hz)

7,55 (2H, d, J = 8 Hz)

7,64 (2H, d, J = 8 Hz)

8,20 (4H, dva přebývající se d, J = 8 to).

Příklad 35 )°dná sŮL (5R,бS)-61[((R-yeydroxyeUyL]-22jacetoac°to5m^hУУlleoleml3-ijoboxyl°vé kyseliny

OH

OCOjPNB

COONa

COOpNB

K roztoku 250 mg l·lOihrobeozyl(5R>6S)-16-[((R)plУ[ih0obbonzyloзyriarbolyreoiχet)y’lL-12-acetoiymetУylpeУeo-3-k1Moboiχlátu v 10 ml ehyllaceháhu se přidá vodný roztok 30,9 mg Uedrogenyhhičihjnu sodného v 10 ml vody a 200 mg 5® pmljdij na Dí· Výsledná směs se hydrogenuje 1 -hodinu při atmosférickém tlaku· Pi této době se přidá dalších 100 mg katalyzátoru a v se pokračuje tak dlouho dokud se spotřebovává vodík· Potom se katalyzátor Oďiltruje, vodná fáze se odddlí a primy je se ethyl jee)á)teo·

Organická fáze se odloží a vodná fáze se ve vakuu· Od p půrek se čistí chromatograficky na sloupci s reversní fází za poožití vody jako elučního činidla· Vodný roztok se odp^ř· Získá se 40 ng ' titulní - sloučeniny ve formě morfiní pevné látky·

UV s^pektrum (95 % et^hanol) ^2max 260 na (£-4 630)

305 nm (C4 890)

NMR spektrum (Dg0)

1,29	(3H,	a,	J « 6,5 Hz)
2,32	(3H,	s)
3,92	(1H,	dvojti d, J « 1,5, 6,0 Hz)
4,24	(IH,	e)
5,15	ai 5	,53	(2H, středy ABq, J = 15 Hz)
5,65	(1H,	d,	H = 1,5 Hz),

P ř í k 1 ad' 36

S^odná sůl ⁽5R, ⁽Η)-^άι*03φαΜφ1|-2-(^methyl-¹»^^Áe^tetr ¢2^-5-^1) thiomethylpenem- 3-kar bogrlét

OH

jť^OCOC^COCHg ^XOONi

mg (0,3 mamo) dihydrátu sodné son 1-meethyi^-moreakaotl'!,3,44tétrazolu se přidá k pufrovaniému (pH 6,8) vodnému roztoku 35 mg (0,1 mamo) sodné soH (5R,6S)-6-ti (RJ-hydroxyethy1]2--aetroaetroχnethyloene^-3-ksr‘brχy1ové kyseliny· Roztok se zahřívá pod atmosférou dusíku 30 minut pfrl teplotě 52 °C za vsniku surové . reakční aamei, která obaluje nezreagované výchozí látky a titulní sloučeninu· Titulní sloučenina se získá ze surové, shOsí frakcionací na sloupci . (a reversní fází) za pobití vody jako elučního činidla·

Příklad 37 p-nitrobenzyl^R, 6S) -6- [i (R)-p-nitrobenzylrχykшrborn1ι>oyeeth1]-2m[i (2-aminokarboinrlethyl)-1,2,3, ^strazco-S-mrl] thiometbyloenelmЗ-kιмrboJQrlát

OCO₂pNB

О

OSO₂CH₃

COOpNB

0C0₂pNB

COO pNB é_H2CH2CONH2

К roztoku 38 mg (0,06 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-mesyloxymethyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu ae při teplotě místnosti přidá 80 mg (0,3 mmol) triethylamoniové soli 1-(2-aminokarbopylethyl)-5-merkaptotetrazolu. Po 30 minutách se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Titulní sloučenina se zíaká ve formě sirupu.

UV spektrum (chloroform) ^{266 8} 332 nm

IČ spektrum (chloroform) 'J „ 3 500 , 3 400, 1 790, 1 750, 1 710 až 1 695, 1 605 cm’ max

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

Sppm 1,47 (3H, d, J « 7 Hz)

2,7 (2H, t, J « 7 Hz)

3,83 (1H, dvojitý d, J ’ 2 a 5,5 Hz)

4,3 až 5,0 (4H, m)

5.2 (1H, a)

5,25 (2H, s)

5.3 (2H, 2 středy ABq)

5,62 (1H, d, J = 2 Hz)

7,5 a 7,81 (každý 2H, d, J = 8 Hz)

8,0 (4H, dva překrývající d, J = 8 Hz)

Hmotnostní spektrum (desorpce polem):

Molekulární signál a/e 714 (M*).

^28^6¹½⁰) 1^S2 vypočtená molekulová hmotnost M: 714

Příklad 38

Sodná sůl (5R,6S)-6- [1(R)-hydroxyethyl]-2- [i(2-aminokarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylově kyseliny

OCOopNB

COOpNB c_HzCH2CONH2

К roztoku 100 mg (O,14 nmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-í1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2- 1-(2-aminokarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl thiomethylpenem-3-karboxylátu v 5 ml acetonitrilu se přidá roztok 73 mg (0,42 mmol) NagSgO^ a hydrogenuhličitanu sodného v 4,2 ml destilované vodě.

Směs se míchá při teplotě místnosti a reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, vodný roztok se promyje ethylacetátem a chromatografii na sloupci (reversní fáze) ae získá titulní sloučenina.

UV spektrum (HgO) Д315 nm spektrum (technika KBr) 9 3 400, 1 770 a 1 695 a 1 610 cm”'

Hmotnostní spektrum (deeorpce polem)

Molekulární signál m/e (volná kyselina) 400 (M⁺) ^С13^Н16«6°5³2 vypočtená molekulová hmotnost M 400·

Analogickým způsobem se vyrobí sodná sůl (5R,6S)-6-[i(R)-hydroxyethyl]-2-Il-(2-aminokarbpnylmethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl ]thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny.

Příklad 39

Sodná sůl (5R,6S)-6- [1 (R)-hydroxyethylI-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethylpenem-3Tkarboxylové kyseliny

O

OH

O

COONa

0,1 ml terc·iuty^ydifenУ·siIyIcU1rrid se přidá k suspenzí 100 mg sodné soli (5R,6S)~ -6- [i (R)-^Uyrгo:^χye^tUy¹]2²uy^rr _Γo:^yme^hUylpenee·2³2^kαr^bo:^χyloté k^yselin^y v ^bezvo^dám tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě ms^l^i^c^st^i., načež se nerozpustný podd od^^ruje, a к ^fiytrátu, och-azenému na -³⁰ °^C, se přtáá 0,°³ ml me^h^u^aou^VI^(^I^o^^y12 chloridu a potom po 30 minutách roztok 60 mg sodné soli 52eetlhrl22-eerkQpto-1 ^^-thiadiazolu v tetrahydrof uranu.

Směs se udržuje přes noc při táploté ^- -³° °C, potom se o^dpaří ve vato^ rozdší se mezi ethylacetát a vodu, - - a organická fáze se odpsaí. Získá se surový terc^butyldifenyl“ silylester titulní sloučeniny. DeeUylací vodnou octovou kyselinou a čištěním jak popsáno v příkladu 14 se získá titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.

UV spektrum (^0) •_lmax 314 nm

NMR spektrum (DgO)

δ PP^m	1,37 (3H, d)
	2,77 (3H, s)
	3,87 (1H, dvooitý d)
	4,30 (1H, m)
	4.62 (2H, ABq)
	5.62 (1H, d)

Příklad 40 p-nihrrⁱenoy^y(5R,6S)-^--[ 1 ⁽R))^-hydoз^r,eth^hU]·122[1-(22^-kyn_e0^etU)I⁾,2,³,442herаiz^rI²5^2y1]^tuireetlhУ1peoee-³“kaг^b02Qrlát

K míchanému roztoku 35 μ (0,2 mamo) Ν,Ν-diSropropy^yehy1iаeinv v 1 m^y iiso^yvhoíUr ^dicU^yoreet^hanu se př^á ³⁷ mg (0,1 mmU p-oi^hrr^benzy^y(5R,6S))·6-^[1(R)-^Uydroз^χrУ^ehuyI-²·²2UydroxymeelhιУ·PθneIm2зkkariryУát· Potom se přidá 25 μ (0,15 mamo) anhydridu trifiuorm^t^l^f^r^s^i^ulf^onové kyseliny, reakční směs se míchá 20 minut při teplotě mííthesi, ochladíse na ledové lázni a přidá se daaší mnoství (26 μΐ, tj. 0,15 mamo) riisoprrpy^yehy1iaeinv a potom ihoed23 mg (0,15 mamo) 5-eerrkpto-O-(22]2kαne0ehU)I) ,2,³,4-tetrizrlv· Po dvou hodinách při teplotě 0 °C se přidá 10 ^ml e^hU^ylicetá^hv a výs¹e^doý rrz^hr^k se pos^ptá promje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové ve vodě a 5% vodným roztokem sodného.

Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahuutí se ve vakuu a zbytek se - frαkcirovje na silk^kigeIv za pouští síÍsí ethylacetátu a cyklohexanu jako el-učního činidla. Ve formě pěny se získá 35 mg (68 % teorie) titulní sloučeniny.

IČ spektrum (chloroform) ^ma_X 2 240, 1 795, 1 755, 1 710 cm'

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

δρρ»	1 »37	(3H, d, J » 7 Hz)
	3,20	(2H, t, J « 7 Hz)
	3,77	(1H, dvojitý d, J »	2 a 6 Hz)
	4,30	(1H, m)
	4,62	(2H, t, J » 7 Hz)
	4,8	(2H, ABq, J » \|5 Hz)
	5,30	(4H, s.+ ABq)
	5,65	(1H, d, J = 2 Hz)
	7,6 >	a 8,23 (každý 2H, d,	J a 8 Hz)
i к 1 a d	41

Sodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2- [1-(2-kyanethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiométhylpenem-3-karboxylové kyseliny

ch₂ch₂cn

mg (0,068 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[l-(2-kyanethyl)-1,2, 3 4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylátu se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a к tomuto roztoku se za intenzivního míchání přidá 1,5 nl 1M vodného, roztoku chloridu amonného a 0,1 g práškového železa. Po 30 minutách se filtrát ve vakuu a odparek se chromatografuje na sloupci a obrácenou fází za použití vody jako elučního činidla. Získá se 12 mg (45 % teorie) volné kyseliny odpovídající titulnímu produktu:

Hmotnostní spektrum: (desorpce polem)

Molekulární signál m/e 382 (Ц*)·

C^jH^N^O^Sg g vypočteno: 382.

Reakcí volné kyseliny s ekvimolárním množstvím hydrogenuhličitanu sodného a vysušením vymrazením se získá odpovídající sodná sůl [UV spektrum (HgO) Лц_ах 315 nm]

Analogickým postupem se získá: sodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[V-(2-kyanmethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylová kyseliny·

P ř í к 1 a d 42

Dvojsodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl] -2-(5-karboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thíomethylpenem-3-karboxylové kyseliny

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

О

II

OS-CH₃

COOtBDPS

Roztok 41,6 mg (0,2 mmol) 2-merkapto-5-karboxymethylthio-l,3,4-thiadiazolu a 56 pl (0,4 mmol) triethylaminu v absolutním tetrahydrofuranu se při teplotě -30 °C pod atmosférou argonu přidá к roztoku 85 g (0,15 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-methansulfonyloxymethylpenem-3-karboxylátu v tomtéž rozpouštědle. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě -30 °C, potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se extrahuje vodou·

Organická vrstva se odloží a vodná vrstva se okyselí octovou kyselinou a dvakrát se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Tento extrakt se vysuší síranem sodným, zahustí se, zbytek se vyjme 3 ml tetrahydrofuranu a míchá se 2 Jjodiny s 352» vodným roztokem octové kyseliny. Reakční směs se zahustí za vysokého vakua, na zbytek se působí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až к pH 7,5 a rozdělí se na sloupci s reversní fází 2a použití vody jako elučního činidla· Získá se 22 mg (32 % teoxie) titulní sloučeniny·

UV spektrum (RO) 314 nm

NMR spektrum (DgO) íppm 1,25 (3H, d)

3,85 (1H, dvojitý d, J ^a 1,5 a 6 Hz)

3,97 (2H, s)

4,2 (1H, m)

4,55 (2H, s)

5,57 (1H, d, J « 1,5 Hz).

Analogickým způsobem se vyrobí: dvojsodná sůl (5R,6S)-6- [i (R)-hydroxyethyl]-2-(5-karboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny.

Příklad 43

Sodná sůl (5R,6S)-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny

O

CO ON a

К 80 mg (0,3 mmol) sodné soli (5R,6S)-6- [1(R)-hydroxy ethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylivé kyseliny se postupně přidá 78 pl terc.butyldifenylsilylchloridu, 42 μΐ triethylaminu, 24 μΐ methansulfonylchloridu a nakonec 43 mg (0,35 mmol) sodné soli lH-5-merkap -merkapto-1,2,3-triazolu postupem popsaným v příkladu 14.

Takto získaný silylester titulní sloučeniny se přímo rozštěpí působením směsi kyseliny octové a vody po působení vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a čištění chromatografií přes sloupec LiChroprep RP-18 skýtá požadovanou sodnou sůl. Výtěžek 49 mg (47 % teorie).

UV spektrum (H₂O) l_max 314 nm

IČ spektrum (technika KBr) í_raax 3 420, 1 770, 1 610 cm“¹

Hmotnostní spektrum (desorpce polem)

Molekulární signál m/e (volná kyselina) 328 (M⁺).

^G11^Ht2^N4°4^S2 vypočtená molekulární hmotnost M 328.

Příklad 44

Acetoxymethyl(5R,6S)-6- [i(R)-hydroxyethyl]-2- [l-(2-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylát

6h₂CH₂N(CH₃I₂ cooch₂ococh₃ pg (0,3 mmol) triethylaminu a 17 pl (0,22 mmol) methansulfonylchloridu se postupně přidá к vychlazenému roztoku (0 °Ο 60 mg (0,2 mmol) acetoxymethyl(5R,6S)-6-[i (R)-hydroxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylátu ve směsi 4 ml dichlormethanu a 1 ml tetrahydrofuranu· Když zmizí výchozí látka (na základě sledování chromatografií na tenké vrstvě), promyje se roztok vodným hydrogenuhličitaném sodným, potom vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek po odpaření se rozpustí v 5 ml ethylacetátu, roztok se 63 mg (0,3 mmol) hydrochloridu 5-merkapto-1-(2-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolu a 84 jul (0,6 mmol) triethylaminu v 1 mol tetrahydrofuranu.

Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -20 °C, zahřeje se na teplotu místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se· Zbytek se Čistí chromatografií s reversní fází za použití směsi aceton!tri^u a vody jako elučního Činidla· Takto se získá 58 mg (61 % teorie) titulní sloučeniny ve formě pěny.

UV spektrum (ethanol Amax 335 *** ΐδ spektrum (v nujolu) $_Щах 1 785, 1 760, 1 720 cm“^

NMR spektrum (perdeuterovaný ethanol):

$ppm 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz)

2.9 (6H, s)

3,65 (3H, t + dvojitý d)

4.10 (1H, m)

4,7 (5H, t ♦ ABq)

5,55 (1H, d, J » 1,5 Hz)

5,9 (2H, ABq, J « 6,0 Hz)

Příklad 45

Dvojsodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1-karboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylově kyseliny

Postupem popsaným v příkladu 14 se 100 mg (0,37 mmol) sodně soli (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny postupně esterifikuje terc.butyldifenylailylchloridem, mesyluje, poté se uvádí v reakci se 64 mg (0,4 mmol) 1-karboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiolu v přítomnosti 0,14 ml (0,6 mmol) diisopropylethylaminu, a silylester se popřípadě hydrolyzuje směsí tetrahydrofuranu, vody a octové kyseliny· Zpracováním a čištěním přes sloupec s reversní fází se dospěje ke 40 mg (25 % teorie) titulní sloučeniny.

UV spektrum (RO) ^_aax 315 nm

NMR spektrum (RO)

Jppm 1,26 (3H, d, 6,3 Hz)

3,65 (1H, dvojitý d, J· 1,4 a 6,3 Hz)

4.2 (1H, m)

4,4 (2H, ABq)

5.3 (2H, s)

5,60 (1H, d, J » 1,4 Hz).

Příklad 46

Dvojsodná sŮL (5R,6S)-6-[1 (R)-hdrooyethyl]-2-[l-(2-karbo:oethyl)-1»2> 3,4-tetrazol-55yl]thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny .

CQCNa cHjCHjCOONa

Jestliže se při postupu popsaném v předclróze jícím příkladu použije místo 5-merkapto-l-karboedmeetid-l^jl^-tetraoolu 5-meekkppt-(-(2-karbo:xdettyll-1 ,2,3,4-tetraoolu, pak se oíská sloučenina uvedená v názvu.

UV spektrum (HgO) ? 315 nm

NMR spektrum (DgO)

Sppm 1,3 (3H, d)

2,85 (2H, t)

3,9 (1Н1 dvojott d)

4,2 (1H, m)

4,4 (4H, b)

5,58 (1H, d, J » 1,4 Hz)

Hnotnnasní spektrum (desorpce polem):

Molelnuárnní signál ⁽volná kyselima^{1 401 (}Lj⁺⁾.

^C13^íí15^N5^O6^S2 ^počtená mooetauLová hmoonost £ 401.

Příklad 47 p-n tr obenzýl (5R,6S) -6- [1(R) -p-niboobenodloeykprboindo:vdethdL|-2- (1 -pyrddinimi) metlyrlpenem-3-kar0o:ιgd.át-cWLoгiV

COOpNB

Seveoogoafia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

К roztoku 58 mg (0,1 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-chlormethylpenem-3-karboxylové kyseliny v 0,2 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 0,8 mg jodidu draselného a 0,1 ml pyridinu· Reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylether za míchání, přičemž se vyloučí sraženina nahnědlého prášku, která se izoluje, promyje se etherem a čistí se přes sloupec s reversní fází za použití směsi acetonitrilu a vody jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.

UV spektrum (ethanol) A_max 264, 330 cm'

IČ spektrum (technika KBr) $_Ββχ 1 795, 1 750, 1 710 cm“'

Příklad 48 (5R, 6S) -6- [ 1 (R) -hydroxy ethyl]-2- ( 4-karbamoyl-1 -pyridinium) me thylpenem-3-kar boxy lát

Suspenze 100 mg (0,37 mmol) sodné soli (5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny v absolutním tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti s 96 (0,37 mmol) terc.butyldifenylailylchloridu. Nerozpustný podíl se od>

filtruje a na filtrát se působí při teplotě -20 °C 67 я¹ mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a 55 pl (0,4 mmol) triethylaminu. Po 30 minutách se přikape roztok 49 mg (0,4 mmol) nikotinamidu v bezvodém dimethylformamidu a výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se к reakční směsi přidá 10 ml ethylacetátu a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, poté se promyje solankou, vysuěí se síranem sodným a potom se míchá po dobu 2 hodin v absolutním tetrahydrofuranu, který obsahuje 5 mg 10-crown-6-etheru a 10 mg bezvodého fluoridu draselného. Směs se odpaří na mplý objem a zbytek se titruje s diethyletherem. Pevný podíl se izoluje, rozpustí se v destilované vodě a čistí se přes sloupec s reveosní fází za použití vody jako elučního činidla. Takto se získá titulní sloučenina.

NMR spektrum (DgO)

1,30	(3H,	d,	J « 6,5 Hz)
3,90	(1H,	dvojitý d, J « 1,4 a 6,5 Hz)
4,22	(1H,	n)
5,36	až 5	,66	(2H, ABq)
5,60	(1H,	d,	J « 1,4 Hz)
8,30	až 9	,08	(4H, a).

Příklad 49

Dvojná sůl (5R,6S)-6-[l (R)-hydroxyethyl]-2-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny

mg (0,3 maol) sodné soli (5^,<^S^)-č^-I[1(R)-^hy^dx^oxye1^hy^l]-^:^-^ld^<^i^oy^i^(»ťy|lpttaenkarbox^*lové kyseliny v absolutním tetrihydrofursnu se míchá s 78 μ. terc.butyldifenflsilylchloridu po dobu 2 hodin. Potoo se nerozpuštěný podíl odfiltruje, filtrát se ocHLadí na ^-30 °C, přitá se ⁴² μΐ PrlsU^lminu a ²⁵ μΐ oe^aasslfio^chlor^u a reakční směs se dále míchá 10 oinuP při teplotě -20 °6 a po tomto čase se po částech přidá 72 mg (0,3 mO.) dvoj sodné sooi 1-siu.fomePřtttil,2|3,4--ePrazoC-5-tlioll. Reakční směs se míchá 6 hodin ^při tepLotě -²⁰ °C, доРоо se odp^I ve vakuu a zb^yte^k se trUguje s etberem. Izolovaný pevný produkt se vyjme smOsí tptríh:yríroiuraol, vody a octové kyseliny (2:2:1), míchá se 2 hodiny při teplotě místnost, odp^I se ve vakuu, odparek se vyjme 2% vodným roztokem tydrogeenutičitanu sodného, roztok se pro^je ettylacePáPeo a potom se clelmaPolrrfujp přes sloupec s reversní fází, čímž se získá titulní prodUkt.

UV spektrum (HgO) 315 nm ΐδ s^kPrum ^ectoika ЮВг) ί^^χ 3 4⁰0 1 770 a ' 6 1 0 cm”'

Analogickým způsobem 1 se připraví dvojsodné sůl (5,66)-06-1(R)-hldíooχlPhyll--2( ^И^рРЦ.-1,2,3,4-1^0---^y^yl^)”^!^Ο^ριι”^1x^1^j^e^em^-^ÍJ-l^ir^t^c^xyl^c^vé kyseliny.

Vynechá-i se působení vodného roztoku tldrogepouličitanl na finální prlíU-t, pak se 0 získají odíllídíjjcí volné kyseliny:

(5R,66)--6[ 1 (R^-h^ť^i^ť^oxiet^l^l^-í^-íl-sUf^om^ett^li-l ,2,3,4-tρtгazol-5lyl)tliopttУllpnneo-3-karboxylová kyselina [Hnoonootní spektrum (deso^ce polem)

Mooelo!ární signál w^e 423 (£⁺) °π^Η,Λ°Α vypočtená mo0elklIlvá hmoonost £ 423] a (5,,63)-6--1 (R)-lldrocχlPhll]-2-(1-sllf (ethyl-1 ,2,3,4-PePru-l-l-yDohi orné tlypennem-J--arblχyIlvá kyselina.

Příklad 50

Dvojsodná sůl (5R,6S(-6-[ 1(R)6hydicoyeehhl]-2-[1-)(26sulfopminnletyll-)1,2,3,46t^et^i»azal656 . -elJthiometeyPeneem-3▼karUoχelové ^selinl·

Za pouUití stejného postupu jako je popsán v příkladu 49, avšak s dvojsečnou solí 56meerkpPool-)2-зulflamiiLnlehyll-1,2,3,46te·tcazelu místo 56meerkpPOl1-sulfomeethe“1,2,3, ^te^ez^u se sodná sůl (5R,6S)-66[1 (R)-hedrlχeethel']62-^erdroэeraethylpenem-)3·6kpcUlχellvé hlseH-nl přemění na titulní sloučeninu. Výtěžek 20

UV spektrum (HgO) ^_max 314 nm

Iδ^Sppk^ktCulm (tecto^a MBO _mQX 3 ⁴²0 1 77° a 1 ⁶¹⁰ cm“'

Hmoonnotní spektrum (desorpce polem)

М^ек^ёт! signál m^e ⁽voln^á k^laelina⁾ 452 (M⁺).

^C12^H13^M6°7^S3 vlpoětená m^o-ekulová hodnost M 452.

Příklad 51

Dvoja^ná sůl (5R,6S)-6-[l (R)6heiгoJχeethel“26(46kacU(lχemteyle5-meteyll1»1“16tiazol-6-6Ί)6 thi ome thyl penem-3-karU orlové

PSO2CH3

COOTBDPS

mg (0,25 mamo) dvojsodné soM 2-DeekapOto4-kea!·borymoteyl-55moteylyЦЗ3thiazolu se po Mstech pHdá ^při tep^t-S -³⁰ °C к míchanému rozttóu 11° °^{g (0,}2 moo^o) ^rc^butyldifeny-811y1(5R,61)-6-[ 1 (R)mhydrrχ-et]hfl]-2-methensulfrny1rχymtty11oenm-Зm3araobrl·<tu v absolutním tetrahydrofuranu· Po 6·hodinách při teplot) -30 °C a 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogeenhličitanu sodného· Vodné vrstva se za chlazení ledem okysslí 5% roztokem citrónové kyseliny s okarnOitě se extrahuje čerstvým ethylacetáteo· fydrolýze terč· tartyldifenylsiiylesteru se provede 50$ vodným roztokem octové kyseliny (ze sledování chromoaoorafií na tenké vrstvě)· Nadtytek octové kyseliny se odstraní ve vakuu a zbytek se zcela znauuralizuje vodným roztokem hydrogenuunčitanu sodného· Elucí sloupce s reversní fází vodou a vysušením za vyhrazení se získá titulní produkt·

Elemeenární analýza: ^5^4^05)3^2 * 2 H^O nalezeno vypočteno

36,43 * C, ^677 % H, 5,52 И;

36,28 % C, 3,65 % H, 5,64 % N.

Příklad 52

Sodná sůl (5R»6S)-6- |Ί(R)-hydrorχyenyl]-2-(tetrazrir [1J5-b]oyridazin-6-yl)iOioetthyOeuneD'□-karboxylové kyseliny

o COONa

Podle postupu, který je popsán v příkladu 14, se nechá reagovat 80 mg (0,3 mnol) sodná sol.i (5R,61)-6-[( »R)-Уd’dooxe®tУym]“2-dyrгo:metthy0eneem-3-kerbrxy1rvé kyseliny se 78 jíl terc^bu ty ld He^lsily! chloridu, 24 μΐ meehannih:forn’1chloridh_> 42 μΐ treeUnaaDinu a 57 mg (0,35 m^moú sodné soK 6mDeeka^pOoretrazrlr 1,5-b py^^ez^^ DeeUylace se konečně provede mícháním roztoku surového produktu ve 2 Oi tetrihydr obranu s 1,5 ml 50% vodného roztoku octové kyseliny po dobu 90 minut při teplotě místno^i· Reakční směs se zahuusí ve vakuu, vyjme se vodným roztokem hydrogeeuUliδitauh sodného a tento roztok se chromátografuje přes sloupec s reversní fází za poouití vody jako elučního činidla· Takto· se získá titulní sloučenina·

ič spektrum ⁽technika KBr) ?_Dax	3 430,	1 765, 1 605 cn“
NMR spektrum (Dg0)		-
Jppn 1,24 (3H, d)
3,82 (1H, dv<oitý , d,	J » 1,5	a 6,1 Hz)
4,22 (1H, d)
5,60 (1H, d, J - 1,5	Hz)

7_t68 (1H, d, J « 9,6 Hz) β,3β (1H, d, J = 9,6 Hz)

Příklad 53

Dvojsodná sůl (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(8-karboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny

COONa

O COONa

Jestliže se v předchozím příkladu použije místo sodné aoli 6-merkapto-tetrazolo 1,5 [i , 5-b] pyridazinu 74 mg (0,4 mmol) 6-merkapto-8-karboxytetrazolo [i ,5-b] pyridazinu a 112 pl (0,8 mmol) triethylaminu, pak se získá titulní sloučenina ve formě amorfního práěku. Výtěžek 27 % teorie.

NMR spektrum (RO)

Jppm 1,3 (3H, d)

3,9 (1H, dd)

4.2 (1H, m) 4,45 (2H, ABq) 5,6 (1H, d)

8.2 (IR, a).

Příklad 54

Sodná sůl (5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyethyl]-2-(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl$thiomethyl-penem-3-karboxylové kyseliny

O

COONa

O

COONa mg (0,3 mmol) sodné soli (5R>6S)-6-[l(R)-hydro)qret]yrl1-2-hydroxymethyl-penem-3-karboxylové kyseliny se přemění na odpooídající tedc.butyldifernlsSlylested míchánío po dobu 2 hodin za působení 78 ul (0,3 mmol) tedc.butyldifenylsilylchlodidu v bezvodém tetrahydrofuranu. Potom se k surové deakční smési přidá 62 μΐ (0,3 mami) difenylchlod^fos^fátu a ^{42 μ}Ι ⁽⁰,3 mmU t-diett^ml-nu ^při tepLotě -2⁰ °C a vše se míchá 15 minut za c^hla^du a ³⁰ minut při ^tep^Lo^té ^ms1^i^c^o^si. Potam se dozto^k znovu ochladí n^a -2⁰ °C a přidá se doztok 50,5 mg (0,3 mml) 8-aoinoo6-αmrkkptotetΓdZzOo[1,5-blpydidazinu a 83 ^μ1 (0,6 miml·) tdiel^yltaoinu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc ^při taplota ^-20 °^C a pot^é se zahustí ve va^kuu a zb^yte^k se dozdělí mezi ethylacetát a vodný doztok hyddogenuuiičitanu sodného. Organická vrstva obsahhuící.terc.buuyldifenylLsiylested titulního oroduktu se vysuší síranem sodným, filtrát se zbaví dozpouutědla·a zbytek se přímo vyjme sOí^:í tetralyirofuranu, octové kyseliny a vody (1:1:1,5 ml). Po dokončení hyddolýzy sillΊesters (za sledování ch^ť^i^attoedfiií ne tenké vrstvě) se sudová směs zahnutí ve vakuu, zneuSratizuje se vodným doztokem lldrooennUličittnu sodného a potom se chromatoedtficky čistí na sloupci s reversní fází. Takto se získá titulní sloučenina ve formě pěny.

iC s^^rum ⁽ЮВг⁾ ^max ' ⁷⁶0 1 ⁶⁶0^, 1 625 cm^-'

NMR spektnm (D^O)

J^ppm 1,30 (3H, d)

3,77 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 6,5 Hz)

4,18 (1H, m)

4,55 <2H, šidoký s)

5.50 (1H, d, J = 1,8 Hz)

6.50 (1H, s)

Příklad 55

Dvojsodná sůl (5R6S)-6-[1(R)-lydгoxoletyllI-2-( 2-oethyl-5-ooj-6)·lyddjOl-)2,5-iilyidj)1 ,2, 4)tr^,iaznn--lyl)li0iomellL)0-^penemзЗk]t_aгbioyljíé kyseliny

OCO₂pNB 1 H
	^[Z/ ^Ss'OSO^-jCH_;j
o' ^N	XOOpNB

K doztoku 63 mg (0,1 mamo) p-nitdjbenzyl-(5R,6S)-6-Ll(R)o-nnitdbennlyOoyk^karbjnyljoyetlyl]---methtnsulfor¾llo:lyoetlyl-peneo)3-ktrboxylátu ve 3 ml absolutního tetralψ’ddofudtnu (^htazené^ ^na -30 °^C s^e přidá doztok 24 mg ⁽⁰J⁵ mami) ²-oetlt^1ll-³-oed^kaptb-⁵-ooo^-6-^lydrooy^^-^Мгсн) ,2,4-tdiazinu a 42 μΐ (0,3 moD tdiel^ylt^aoinu v tomtéž djzoouStё^dle.

P^o 30 ^minutá^ch při tapLotě -3⁰ °^C se nectá dea^kční směs zaliMt, na te^plotu místná o ti. a potom se zahnutí ve vakuu. Zbytek se vyjme etlyltcetáteo, ethylacetátDvý doztok se orommje vodou, vysuší se sídenem sodným a odpeří se.

Po čištění odparku ctaOrnatografií na sloupci в reversní fází se takto získaný di-p-nitrobenzyl-aeziprodUct, rozpuštěný v 1 aL tetrihydrofuranu intenzívně· míchá s 5 m 111 vodného roztoku clhLotidu amoNného a 0,3 g práškového železa.

Po dokončení reakce (za sledování ch'omítorraafí na tenké vrstvě) se ke směsi přidá vodný roztok hydrogeeuuHČitanu sodného, směs se zfiltruje, filtrát se promrje . ettylacetátem, zahuutí se na sirup a ten se čistí přes sloupec Li^Chropirep· RP-18 za poouití vody jako elučního činidla. Takto se získá titulní sloučenina.

NMR spektrum (DgO) (přístroj 200 - MHz)

Jppm	1,25	(3H,	d)
	3,65	(3H,	s)
	3,82	(1H,	dvojtý d, J 3 1,6 a 5,9 Hz)
	4,20	(1H,	a)
	4,59	(2H,	ABq, J = 14,5 Hz) separace vnitřních čar 14,9 Hz)
	5,55	(1H,	d, J 3 1,6 Hz).

Vypuštěním působení hydrogeenuUčitanu sodného a přímým čištěním směsi po hydrolýze se získá odpo^ídaící (5R,6S)-6- 1(R)-hydroryeehll]-2-(2-íeetlrl-5-rxr-6-lydroχf-2₎5-dilydro-1,2, é-tríazin^-yl)tlioíethýl-peneí-3-ktrbrxylrvá kyselina.

Podobným způsobem byly připraveny volné kyseliny sloučenin, které jsou popsány v příkladech 13, 38, 41, 42, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54 a 65, tj.

(5R,6S)---[ 1 (R)-lydrtryythyl]--2- (1-^m^eihlL-1,2_>3,4-eettaro-55-yl)iOioetliyLl]>ennem-3-. -karboxylová kyselina, (5R,66 )--6- 1 (R)-lydro>χletlll-2-r1-(2-lyanríeehllL)1 ,2,3,4-eettarol5-yythtrioeellyl-eneeí-3“ktrbrxllrvá kyselina, (5R6S )-6-[1(R)-lldrrJχletlll-2-[ 1_(2-kytnormteyl I-I^ ,3,4-tetrazrl-5lyll tOioeellyLloenneí^-kafboxylová kyselina, · (5И,66)--б[ 1 (R)-lydrorχlehlll-2-(5-kttbr^χlιmttylthlor1.,3_>4-(tlitdia2zrl2-yl) tliríet1’lrl-peneí-3-·karbr:χylrvá kyselina, (5R,6S)-6-[1 (R-hydrogry eihH -2- 5 5-karbrxyíβethll 1,3,4-tlitditzorl2-yУ) tlioíetlyl-peneí-3-ktrbrχllrvá kyselina, (5R6S)-6-[l (R)-lyrdrrxyetlrl]-2-11ktarbrχyíeehll-112,3,4-tettazo--5lyl)iOiíeelУlloenneí-3-ktt^,boxllrvá kyselina, (5R6S)-6-~1 (R)-]hrlrtryβteylУL.-2-1(2-kttbωχrlehllL)-1,2,3,4-tettzro---lyt metHy 1-eneem-3-ktt’brxylrvá kyselina, (5R,ι6S)-6-[1(R)-lldrorχrlehlll-2-(4-katbrJχymteyll5-l-íteyll1,3-thlatorl2-yl)tlioíet1hУ.-penem-O-karboxylová kyselina, (5R66)-6_r[L [1,5-b]olridtzin-6-yl)ltrioetllyl-»eneeí-3-ktrbrxylová kyselina, (5R,6S)-6-[ 1 (R)-hydroxyethyl]-2-(8-karboxytetrazolo [1,5-b]pyridezin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyradizin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[1-(2-sulfoaninoethyl)-1,2,3,4-tetrazol*5-yl]thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[1-(2-aminokarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[ 1 (R)-hydroxyethyl]-2-[ 1-( 2-aninokarbony lne thyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yll-thionethylpenen-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyll-2-[1-(2-dinethylaninoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethyl— -penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[1-(2-dimethylaminonethy1)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)thionethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina a (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioaethyl-penen-3-karboxylová kyselina·

Příklad 56 p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- [1 (R) -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1, 2,3,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-karbqxylát

OCO₂pNB

К roztoku 100 ng (0,18 nnol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxye thyl ]-2-hydr oxymethyl-penen-3-karboxy lá tu v 10 ni absolutního dichlormethanu se postupně při teplotě -25 °C přidá 28 μΐ (0,20 nnpl) triethylaminu a 14 μΐ (0,18 nnol) nethansulfonylchloridu· Teplota sněei se poton nechá vystoupit na teplotu místnosti, načež se sněs pronyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se·

Odparek se rozpustí v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu а к tomuto roztoku se přidá další množství (2β μΐ) triethylaminu a potom 32 mg (0,2 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazinu. Po 3 hodinách míchání při teplotě 0 °C se rozpouště·· dlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje (silikagel, ethylасеtát jako eluční činidlo). Tímto způsobem se získá titulní sloučenina ve formě pevného bílého produktu.

IČ spektrum (chloroform, fcapalný film) 1 765, 1 750, 1 710, 1 665 cm“¹.

NMR spektrum (CDCR) ffppm 1,46 (3H, d, J « 7 Hz)

3,42 (3H, s)

3,97 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 7,0 Hz)

4,47 (2H, ABq, J » 15 Hz, separace vnitřních čar 7 Hz)

5,07 až 5,47 (5H, m)

5.60 (iH, d, J = 1,7 Hz)

7,49 (2H, d, J » 8,5 Hz)

7.60 (2H, d, J = 8,5 Hz)

8,16 (4H, d, J « 8,5 Hz).

Hydrolýzou chránících skupin způsobem popsaným v příkladu 55 se dospěje к (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylové kyselině.

Příklad 57 p-nitrobenzyl-(5R,6S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2~(2-aminothiazol)-5-yl)~ -thiomethyl-penem-3-karboxylát

OCO₂pNB

O

OSO₂CH₃

COOpNB

OCO₂pNB

s

COOpNB

Za použití 63 mg (0,1 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[ 1 (R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-methansulfonyloxymethyl-penem-3-karboxylátu a 20 mg (0,5 mmol) 2-amino-5-merkaptothiazolu jako výchozích látek se postupem popsaným v příkladu 56 dospěje к 26 mg (42 % teorie) titulní sloučeniny.

UV spektrum (ethanol) ^max 325 u®

Ιδ spektrum (nujol) ^ax ^{3 200 až 3} *⁰⁰> ^{1 785}> ^{1 755}< ’ ⁷¹⁰ β“¹

Hmotnostní spektrum (desorpce polem)

Molekulární signál m/e 673 (M⁺)

Analýza pro ^С29^Н23^М5°^3 ^J vypočtená molekulová hodnost M 873

Hrlrolýzou získané sloučeniny postupem popsaným v příkladu 55 se dospěje k (5R6S)-6-[ 1 )R)-he<dϊΌoχlt^h'll2-(2-íminlthiazll-5-yl)thiomltyyltponoπl-3-karblχlllvé kyseHně.

Příklad 58

Allll-(5R_>6S)-[1(R)lerrc.UueylOimltlylsellXle;lellLyl]·mel_βaOan8fOOolLlXoloeet]yLtpeneo-3“ -karbo^^t

OtBDMS I H

Na roztok 200 mg allyl(5R»6S)-6-[1(R)-terc.butyldi-ethylyilylo:yfetlyl]22-y/drlxyoetthlpenem-3-karbojxlálu v 10 ml absolutního dichlormethanu prošlého ethanolu se působí při teplotě -40 °C ptd atmosférou dusíku 77 μΐ trieUy-Pa-inu p potom 41 μΐ -oeylchloridu. Teplila se nechá vystoupit na 20 °C, načež se směs pro-j vodou, vysuší se síranem sodným p rozpouštědlo se odppaí, přičemž se získá Hej, který se běžně používá jako lakový pro reakce s ^^βο^Ιοί-ί sloučeninami síry jak ' je uvedeno například v následujících příkladech.

Vzorek tohoto produktu vypištěný chrunoaolraPií na krátkém sloupci vykazuje následující spektrální vlastnosti:

UV spektrum (chloroform) λ-axc 328 om, C = 6 249)

1c setrům (filo) 1 793 , 1 710 , 1 590 , 1 300 a 1 175 on¹.

Příklad 59

Allyl-( 5R,6S)-6- [1 (R)-t erc. butyldioethelyllyl j^ettyLL-22- (4-шet^yL155l0xo-6-^ydrlχe-4,5diheídrOl112,4-traaznnз-lL)l)-itioшetlyl-poneo-3-aarblχelát

OtBDMS

H

OtBDMS .OH

K ochlazenému rozhoku 100 mg 6-iydroeχe--meгkaplo-e-aet]Uti-4,5-dihhdro--1_>2,44-rilzIo-5-oou a 0,157 ml hrj^eUelami^nu ve 20 ml hetrtóedrofuraou se přidá rozhok 240 mg allel(5R,6S)-6-[1(R)-teгc.jueydiimailkIiselelkUУiehyl2-m-mithonjuOfoIIolckomeikIl-uoueo-3-karioχeláhu v lémže rozpou^ěd^ a reakční soěs se udržuje přes noc přibližně oa tepletě 0 °C. Rozpon utkalo se polom odp^O^Í u zbyhek se rozdděí mezi ehiklαcetáteo a vedu. Odd-hraněním rozpouštědla z vysušených organických ex^a^ů a následnici chrornoaoerrafí na silika^el-u za oo^ujit^:í soOei ethklacetátj a ceklehexanu jako eluěoíhe činidla se získá útulní sloučenina ve formě bílé aooofní pevné látke.

UV spektrum (chloroform) ^iC s^ktrim (chlor¢^0°

Am.·, 280 ( £ » 9 103) a 321 nm . (h= 8 738) шах $Bax ³ 2^ ’ 79<0 1 710 ^a 1 590 ев^-1.

NMR spektrum (duuturevαný chloroform)

Sppa	0,06	(6H,	s)
	0,89	(9H,	s)
	1, 22	(3H,	d)
	3,14	až 3	,53 (2H, o)
	3,46	(3H,	s)
	3.72	(1H,	dvoOihý d, J = 2 a 4 Ha)
	4,28	(1H,	m)
	4,50	(2H,	slřed ABq).
	4,72	(2H,	o)
	5,58	(1H,	d, J = 2 Hz) a
	II, 0	(1H,	široký s)

Příklad 60

А11у1- (5R,6S) -6-[ 1(R )-!/1οοοχ/1)!1]-2-(4-080!/ι55-οοο-6-!/οο₃οχ4 - 5-ddhhdro-1,2,44-г1121о-3-yl) ireoolei^kI-ouoneo-3-kario2Qrlát

Ni rozhok 130 mg lllкl(5R,6S)-6-[1(R)-teoc.ijtкliioet)hre8iIкlexкethкl]-2-(4-oethe.-5-exe-6-ikOroэqrk4,5-Oihedгoo112,4-trlar0n--kylireioueikyl-poemm-3kαr*iex;klát u ve 3 O )ctratydrefuranu se působí 0,14 O ochevé i 228 mg triik0rátu hetoabutyamiooixmfluoridu. Po 18 hodinách p^i teoletě oíatnooti se svěs odpaří k suchu ve vakuu - a odparek se frakcieouje přes sloupec silikogelu (Merck 60 HR 230 až 400 mesh; 0 « 1,5 co, výtka 12 cm)* Eluce se provádí SistýO uhhklαcetát·o a ehhaoolu v poměru 9:1. Takt? se získá hitulní sloučenina.

UV spektrum (ethanol) 251 (€ = 7 840) a 318 (c= 7 770) na·

IČ spektrum (chloroform, film) VB_ax

400 Široký, 1 785, 1 710 Široký ί^'· ř|jíR spektrum (CDCl^) fppm

1,34 (3H, d)

3,44 (3H, a)

3,78 (1H, dvooitý d, J = 2 a 6,5 Ha)

4,22 (1H, m),

4,47 (2H, široký s),

4,72 (2H, o)

5,25 a 5,40 -(každý 1H, široký d)

5,62 (1H, d, J = 2 Hz)

6,96 (1H, m) a (1H, široký s)·

Příklad 61

Sodná sůl (5R,(6))66[ 1 (R)-hydI‘ooyetthlL“2-(4-meth^,l-5-lXl-6-hyirlχy-4,5-dihydro-1,2,4-trLazLn-3-yl)thiomethyl-penem-3-karbo:χylové kyseliny

mg trifenylfosfinu a 10 mg tetrakie-(trifenylfos:LOn)palaiLa se přidá k roztoku mg (5R,66)-6-[1(R)-hydiooyethhl]-2-(4-met^hl-5-oxo-6-lh'diooy-4,5--iLhdio-1,2,44-riazin_ ve směsi 1,5 ml tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 2:1· Po 30 minutách míchání se přidá 0,3 ml 0,5 M roztoku natriumethylhexanoátu ve směsi tetrahydrofuraou a dichlormethanu V poměru 1:1·

Reakční směs se m^há 5 minut a ^potom se ^pooec^há v klita ¹ todiou ^při te^plot^ě -3⁰ °C· Vyloučená pevná látka se izoluje odstředěním, promrje se čerstvým iichlormethaulem, a oačež se vysuží ve vakuu· Takto se získá 56 mg titulní sloučeniny·

UV spektrum (voda) \аах 304 nm (£ = 8 330)

IČ ^ektrurn (te°h^oika KBr) 9_max 3 420, 2 960, 2 920, 1 760, 1 700, 1 610 a 1 580 cm“’.

Příklad 62

Allyl-(5R,6S)-6- [1 (R)-tere.SjtyldCmee^hesildlsieeeheeL-2-¢2-mettyl-5-SiS-6-teгc.Sujyl,5-dihddro-1 , 2,4-erCjíde-3-yl )thdomethyl-oenem-3“karbotylát

OtBDMS

Ot BDPS

A) Roztok 0,8 g 2-meettd“3-meekaa0o-6shhdro:>orid_>2-ddhhdro-112(44triazie-5“Onj ve 25 ni absolutního tetrahydrofuranu se míchá 30 minut s 0;835 ml trietleLjaminu a 1,53 ml eeгe.Sjtyldifen^гe.iile[Lctlsгidj. Reakční směs se rozddlí mezi 1% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. , Odstraněním rozpouštědla z vysuSené organické vrstvy se získá zbytek, který krystaluje tritu^cí s petroletherem, přičemž se získá 1,34 g 2-oeetfd--“ϊ]mrk8ajoei-t-rc.butylddfeeed8Slyliχe~2,5-ditedгo-1,2,4-^1^i^:^í^zn^«^!^-^(^n^u o teplotě tání 135 °C za rozkladu. .

^UV s^^rum (c^-oroform) r ^{, 276} ( £ = ^{20 820)} a ³²⁰ ( ^£ = 4 ⁴⁶⁰⁾ nm nax rameno

IC spe^ktrum ⁽e^tlsroform⁾ л_щах ¹ 720, 1 580 cm*'.

NMR spektrum (deuterovaný chloroform)

5ppm	1.1 (9H, s) 3,4 (3H, s) 7.2 až 7,7 (10H, m) 9,9 (1H, široký s).

Β) K roztoku 472 mg erCfeedlfiifiej ve 12 Ol absolutního deзti0ovanéhi eetгahydrifuranu se přidá při tepLotě 0 °C 282 μΐ ettylazodCkjrSoзifláeu, který je rozpuštěn ve 2 O stejného roz^pouutědla. ^Po ¹ hodid^ míc^ní při tohoto ⁰ °C ss tonto rií^eo^k př^idá opět za míchání k roztoku produktu, který byl získán podle odstavce A) (630 mg) a 600 mg aLlyL(5R,SS)-6- [ 1 (R)-terc. butyldImetltУ[si:e[Oieytteyl] -t-lí¾rdridmmettyloeenem-3-k arSiiyláeu v 6 OL absolutního eetratydrolUιranu.

Podle etromajesrraie na tenké vrstvě za pouužtí silika^to a sméěi ethylacetátu a cyklo^ei^u v poměru 1:2 jako rozpouštědla je reakce ukončena těsně po přídavku reakčních složek. Roiposjšědlo se odstraní a surový produkt se zbaví některých polárních nečistot p^:^]^oS_a<^:£ (sHlkagel·, směs ethylacetátu a ceklotexaeuj. Takto se získá 1 g titulní sloučeniny.

UV spektrum (chloroform) \>ax 333 nm.

IČ spektrum ⁽e^hloroform^, film) ^_mex ^{1 787}t ' ^{705, 1 665} cm*

NMR spektrum (deuterovaný chloroform) ppm (mimo jiné) 3,30 (3H, a)

3,66 (Ш, dvojitý d)

4,20 (1H, rn)

4,65 (1Ш, rn)

5,15 až 5,50 (2H, m)

5,54 (1H, d)

5,70 áž 6,15 (1H, m).

Příklad 63 (5R, 6S)-6- [ 1 (R) -hydrojqre ttyl] -2- (2-mee^he-0-oxo-6-hydro:χy-2,5-dihydi^<^-1,2,4-triazin-3-yl )thiomtthyl-ptntm-3-karbojxlét

Bis-8iey0vvaný prodUkt získaný v příkladu 62 (1 g) se rozpustí v 16 ) absolutního tttratydrofurenu a tento roztok se míchá 22 hodin při teplotě nístnooti v příOomnosti 0,76 octové kyseliny a 1,26 g tr Hydrátu tttrabutyamoniui)luoridu. Rozpouštědlo st odstraní vt vakuu, zbyttk st vyjmt malým mnostvím vody (meněím ntž 10 ml) a ttnto roztok st chromatografujt přts slouptc s revertní fází (Mertk LiChroprtp MP-8j 0 2 cm, výSka 10 cm), za vymýtání nejdřívt-vodou, potom smésí vody a tthanolu v poměru 4:1 a kontčně směsí vody a tthanolu v poměru 2:1. Titulní prodhkt st získá z posltdních frakcí odstraněním tthanolu vysuštním za vymaaenn. Výtěžtk 350 mg

IČ ^ptlkti^im (c^hloroform^{, f}ilm) 9_иах 3 400 šⁱroký^, 1 ⁷5R 1 7⁰⁰ ělroký cm“'.

P ř í k - 1 a d 64

Dvojsodná sůl ^,63)-6- 1(R)-hy<dгcoχeethe)-2-(2-methel-0-oxo-6-hedroJye2,0-dihydro-1,2,4-trazzin-3-yl)0h)ometllyPtnenemзЗ-Zrbboxylové kyseliny

ONa

O .COO-O4^

O

COONa

К roztoku 300 mg allyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethylI-2-(2-methyl-5·oxo-6-hydroχy·-2,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 2 ml dichlormethanu se za míchání přidá 30 mg trifenylfosfinu a 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a těsně poté 2,86 ml 0,5M roztoku natriumethylhexanoátu ve směsi tetrahydrofuranu a methylenchloridu v poměru 1:1· Bílá sraženina se izoluje odstředěním, trituruje se se v methylenchloridu a znovu se odstředí (dvakrát), potom se rozpustí v malém množství vody a chromatografuje se přes sloupec s reversní fází (Merck LiChroprep RP-18) za použití destilované vody jako elučního Činidla. Frakce obsahující produkt (R_f = 0,3» silanovaný silikagel Merck 60 F 254, rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu a kyseliny mravenčí v poměru (90:15:10) se spojí a odpaří se za vzniku titulního produktu.

UV spektrum 277 ⁸ 3θθ (rameno) nm iC (KBr) 3 420, 2 960, 2 920, 1 760, 1 640 a 1 605 cm’¹.

NMR spektrum (D^O) (přístroj 200 MHz)

ér ppm	1,25	(3H,	d)
	3,65	(3H,	s)
	3,62	(1H,	dvojitý d, J = 1,6 a 5,9 Hz)
	4,20	(18,	m)
	»,59	(28,	ABq, J = 14,5 Hz, separace vnitřních čar 14,9 (Hz)
	5,55	(18,	d, J = 1,6 Hz).

Analogickým způsobem je popsán v příkladu 64 se vyrobí sodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylové kyseliny vzorce

UV spektrum (voda) ^_max 314 nm.

IČ*spektrum (technika KBr) ^_max ¹ 765 ^{a 1} ^20 cm’¹.

Příklad 65

Za použití odpovídajících prekursorů se postupem popsaným v příkladech 56 až 61 (metoda A v následující tabulce) nebo postupem popsaným v příkladech 62 až 64 (metoda В v následující tabulce) získají sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:

SR

O

CC^Na

Označení

R Metoda UV spektrum,

ПИ X_may (voda) ič spektrum, NMR spektrum cm“’^_max (KBr) (D₂0) Гppm

FCE 22752 A¹⁵ 315

N—N stejná data jako v příkladu 45

CH₂CO₂№

FCE 22753	a’>	314
	N—N II —У N
	I CH₂CH₂CO₂Na
FCE 22859²)	A N—N II ¹¹ —< N	315
	\| ^CH₃ ch₂ch₂nh '-СНз

stejná data jako v příkladu 46

765, 1630 Široký

1,29	(3H,	d)
2,93	(6H,	s)
3,73	(2H,	t)
3,88	(1H,	dvojitý
J = Ϊ	! a 4	,5 Hz)
4,25	(1H,	m)
4,57	(2H,	ABq)
4,90	(2H,	t)
5,64	(1H,	d,
J = 2 Hz)	e

FCE 22754

A 312

430, 3 080,	1,24 (3H, d)
040, 2 960,	3,82 (1H, dvojitý
920 , 2 850,	d, J 1,5 a 6,1 Hz)
765, 1 605,	4,22 (1H, m)
570	4,66 a 4)96 (každý

1H, d, J = 12 Hz)

5,60 (1H, d,

J = 1,5 Hz)

7,68 a 8,38 (každý

1H, d, J = 9,6 Hz)

FCE

A

299

326

3	500	až	3 150,	1,30	(3H, d),
1	760,	1	660,	3,77	(1H, dvojitý
1	625,	1	570.	d, J	= 1,8 a 6,5 Hz)
				4,18	(1H, o)
				4,55	(2H, Široký s)
				5,50	(1H, d,
				J » '	1,8 Hz)
				6,50	(1H, s)
3	430,	3	040,	1 ,38	(3H, d)
2	960,	2	920	3,77	(1H, dvojitý d)
2	860,	1	765,	3,97	(3H, s)
1	620,	1	570,	4,3 i	ÍIH, m)
1	550,	1	520,	4,60	(2H, ABq)
1	490			5,55	(1H, d)
				7,83	až 8,03 (2H, m)

Označení	R	Metoda	UV spektrum, nm A_max (voda)	lč spektrum,	NMR spektrum (DgO)Jppm
cm 0 ^¥ma:	_c (KBr)
AM 5441/25^{1 2 3)}		A		3 430, 2	960,	1,37 (3H, d)
	N—N II II			2 920, 2	860,	2,77 (3H, s)
				1 765, 1	570	3,87 (1H, dvojitý
	ch₃					4,30 (1H, щ)
						4,62 (2H, ABq)
						5,62 (1H, d)
FCE 22923³)	N--N	A	-	3 420, 3	300,	1,38 (3H, d)
	Л A			3 180, 2	960,	3,92 (1H, dvojitý
	^b nh₂			2 920, 2	860,	4,28 (1H, ш)
				1 765, 1	560,	4,42 (2H, s)
						5,64 (1H, d)
AM 5441/56³⁾	N—N II II	В	314	1 765, 1	605	-
	1' —1* N
	1
	1 H
FCE 22988³⁾	N—N	В	315	3 400, 1	770,

l| IL I 695, 1 610

I

CH₂CH₂CONH₂

FCE 22862³⁾	N--N ^A	316	3 430,	2 960,	1,29 (3H, d)
	II		2 920,	2 Θ50,	3,23 (2H, t)
	—-V N		2 250,	1 765,	3,84 (IH, dvojitý
	1		1 615,		J = 1,4 0 6 Hz)
	CHgCHgCN				4,20 (1H, ш)

4,54 (2H, ABq, J = 14,2 Hz, separace vnitřních čar 12 Hz)

4,8 (2H, t)

5,58 (1H, d, J = 1,4 Hz)

1. Během syntézy se karboxylové skupina na heterocyklickém thiolovém zbytku chrání formou allylesteru·

2. Izolace se provádí ve formě vnitřní soli s 3-penemkarboxylátovým aniontem·

3. Izolace se provádí ve formě draselné soli za použití káliumethylhexanoátu.

Příklad 66

Postupem, který je popsán v příkladech 56 až 61 se připravjí sloučeniny, které se uvádějí v následujícím výčtu:

(5R,-6S)-6-[¹ (R)-^hy^dro]Qre^ei'^hrl¹-2-(¹-met^thlimiddaol-2-yl)^thiome^thyl-penem-3-^karbo:^xylová kyselina, izoluje se ve formě sodné soli

UV spektrum (voda) λ_Ββχ 315 nm

NMR spektrum (200 Wiz, RC)

íppm	1,21 (2H, d, J - 6,4 Hz)
	3,72 (3H, a)
	3,76 (1H, dvooitý d, J * 1,4 a 6 Hz)
	4,13 (2H, ABq, J = 14 Hz, separace vnitřních čar 36 Hz)
	4,14 (1H, m)
	5,51 (1H, d, J = 1,4 Hz)
	7,04 a 7,21 (každý 1H, d, J = 1,3 Hz).

⁽5R,6S)-6-[ ¹ W-hldroyittyl]-²-^-11 ^^é-tetrazol-S-yD-methrl-¹ ^^^-^^^ζοΧ--^!!thiomethll-penem-3-^karboxylová tyselina, izoluje se ve formě sodné soli

UV spektrum (voda) Aaax -56 ^a 314 nm.

Nahiaaí-6i se natriιmtthylhtxanoát molárním nadbltkem octové ^seliny, iooluuí se shora uvedené sloučeniny ve formě volných kyselin.

Kromě. toho byty připraven také následující kyseli^:

(R)-^lyíroxyet^^hУ ^2-(3-^1^)-1, ^-,⁴6trioool-5-’yll-0hiomlthy^ptpetem-3-karbt^χy[ lová tyselina

UV spektrum (voda) Anax ²^^{2 a} 310 nm a toR^S)-⁶—^{1 (}R)6hydroo^χlth^ll]-2-⁽1_l2_^>3-^tlia^íiazo⁰-5-yl⁾thiomttl^yl-pentm-3-kar^boχ^ylov^ákyselina

UV spektrum (voda) 330 nm.

^r max

Hnotnossní spektrum (desorpce polem)

Mo^kuU-ární signál m^/e 345 ⁽M⁺⁾

Analýza: pro C^Hjigg^Sg vlpočtená mo^pekiul.ová hmotnost ji 345.

Příklad 67

Aceto^o^ety^ (5R,6S) -6- [1 (R) 6lydrtlχrr MhlJ-2- (1 -mett!!-1,2,3,4-tttrazt^p65[·yl)lh0ootttyl·[ ^οοο-^θ^ο^χΊΑ t

А

A) Roztok 3,1 g natrium(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu v 25 ml absolutního dimethylformamidu se udržuje přes noc v přítomnosti brom-methylacetátu (2,2 g)· Po dalších 2 hodinách setrvání reakční směsi při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi solanku a ethylacetát. Po několikanásobném promytí solankou se organická fáze vysuší a odpaří se, načež se zbytek trituruje se směsí ethyletheru a petroletheru. Tímto způsobem se získá titulní sloučenina ve formě bílého prášku.

iC spektrum (technika KBr) 1 795, 1 760, 1 720 cm”¹.

NMR spektrum (perdeutovaný aceton) fppm (kromě jiného):

1,25 (3H, d)

2,06 (3H, s)

3,75 (1H, dvojitý d),

5,83 (2H, ABq)

5,69 (1H, d, J » 1,5 Hz).

B) Roztok 1 g acetoxymethyl-(5R,6S)-6-ri(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(1 -methyl-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylátu, který byl získán způsobem popsaným v příkladu 30, v absolutním tetrahydrofuranu, se míchá 20 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 1 ml octové kyseliny a 1,5 g tetrabutylamoniumfluoridu. Odstraněním rozpouštědla a rozdělením mezi ethylacetátem a vodu, a následujícím odpařením se získá titulní sloučenina.

Příklad 68

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci A) v příkladu 67 nebo jako je popsán v příkladu 30 a v příkladu 67 v odstavci B) se získají sloučeniny uvedené v dalším výčtu: acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(1,2,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylát acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethylI-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylát a acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[ 1 (R)-hydroxyethylI-2-(tetrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát·

Příklad 69

Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-terč·butyldioethylailyloxyethyll-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyleminoethyl) thiomethyl-penem-3-karboxylát

OTBDMS V H

OTBDMS

131 mg (0,5 mmol) trifenylfosfinu a 78 μ (0,5 mmol) diethylazodikarboxylátu v 1,8 ml absolutního destilovaného tetrahydrofuranu se nechá reagovat 30 minut při teplotě 0 °C. К této směsi se přidá 100 mg (0,25 mmol) allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl3-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu, načež se přidá 100 mg (0,4 mmol) cysteamin-p-nitrobenzylkarbonátu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti za míchání· Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního činidla· Titulní produkt se získá ve formě nažloutlého sirupu· ΐδ spektrum (film) j_Bax 1 790, 1 750, 1 710 cm’.

NMR spektrum (deuterovaný chloroform) ppm

0,06 (6H, a)

0,94 (9H, a)

1,32 (3H, d)

2,56 (2H, t, J ’ 7 Ha)

3,40 (2H, t dubleti, J - 7 Ha)

3,85 (1H, dvojitý d, J = 2 a 6,5 Ha)

4,0 až 4,3 (3H, m)

4,65 (2H, m)

5,1 až 5,4 (2H, )

5,25 (2H, a)

5.60 (1Ы, d, J » 2 Ha)

5,70 až 6,15 (1H, a)

7.60 a 8,30 (každý 2H, d, J 9 Ha).

Příklad 70

Natrium-(&R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyll-2-(2-aminoethyl)-thiomethyl-penem-3“karboxylát

OTBDMS

Roztok 150 mg (0,23 mmol) allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-terc.butyld±methylsilyloxyethyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonylanainoethyl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá 24 hodin se 100 jíl octové kyseliny a 165 mg tetrabutylamoniumfluoridu. Odstraněním rozpouštědla a chromatografií na krátkém sloupci se získá allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonylaminoethyl)thiomethyl-penem-3-karboxylát v téměř kvantitativním výtěžku. Tato sloučenina se rozpustí ve směsi 1 ml tetrahydrofuranu a 1 ml dichlormethanu a potom se přidá pod atmosférou argonu β mg trifenylfosfinu a 8 mg tetrakis-trifenylfosfinpaladia a konečně 36 mg natriumethylhexanoátu. Po 5 minutách míchání se směs zředí ethyletherem a zfiltruje se, přičemž se ve formě bílého prášku získá 70 mg natrium«(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonylaminoethyl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu. Tato sloučenina se přímo rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml fosfátového pufru o pH 7,0 a směs se protřepává pod atmosférou vodíku s 10% paladiem na aktivním uhlí (dvě části, každá 50 mg, přidává se po 15minutovém intervalu). Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se promyje ethylacetátem a vodná fáze se zahustí ve vakuu a potom se chromatografuje n a sloupci s reversní fází za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí (UV spektrum, *_max 314 nm) a vysuší se vymrazením, přičemž se získá 20 mg titulní, sloučeniny:

IČ spektrum (technika KBr) д,_тах | 770, 1 610 cm^-1.

UV spektrum (voda) ^max ^*4

Příklad 71

Reakcí allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-karboxylátu s vhodným hetегоcyklickým thiolem a předem připraveným komplexem trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu, následným postupným odštěpením chránící silyloxyskupiny a allyloxyskupiny podle obecně známých metod ilustrovaných v předchozích příkladech, se dospěje к následujícím sloučeninám:

Kalium-(5H,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(pyrazin-2-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylát

UV spektrum (voda Х_шах 250 ( £ = 10 344) a 319 ( € = β 682)nm.

ΐδ spektrum (technika KBr) ^_max 3 400, 1 760, 1 600 cm“¹.

NMR spektrum (DgO) fppo

1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz)

3,07 (1H, dvojitý d, J = 1 a 4 Hz) 4,2 (1H, o) .

4,54 (2H, s)

5,47 (1H, d, J = 1 Hz)

8,32 až 8,06 (3H, o, Ar).

Kaaium(5R, 66)--6-1 )R-^hгlrrloet^tttУ---(44-tthl.-1ι3,4-trazlO-з-lyl) tlioettly-peoneo-3-karboso-lát

UV spektrum (voda) A^ao 316 nm ( L = 5 600) lí spektrum (tectanita КВг) $_тах

420, 1 .765^, 1 600 c^o”’

NMR spektrum (DgO) ppo

1,26

1,42 3^,77 4,17 (3H, (3H, (1H, (2H, d, J = 6,6 Hz) t, J = 5,6 Hz) dvo;)ltý ^d, ^J = ^1,6 a ⁸,1 Hz) q, J = 5,6 Hz)

4,2 (1H, m)

4,2 a 4,43 (2H, každý d, J = 14 Hz)

5,52 (1H, d, J ' = 1,6 Hz)

8,55 (1H, s).

Byvodraselná sůl (5R,6S)-6-[l (R)-tydro:OιУttЦfll-2-(5~iaгb0loУoteytlhit-113,4--htadiazol-2~у1)thiooettll-peneo-3-kβrbooylové kyseliny ^IČ spektr™ (tectaita KBR ^9oa^o

380^, . 1 755^, 1 610 ^co_1

NMR spektrum (DgO) í ppo

d) dvo^tý d, 1,5 a 6 Hz) s)

1,25 (3H,

3,85 (1H,

3,97 (2H,

4,2 (1.H, m)

4,55 )2H, s)

5,57 (1H, d, J = 1,5 Hz z.

Claims

Ρ δ E D M Ž T VYNÁLEZU

1. Způsob výroby substituovaných penemových derivátů obecného vzorce I (I) v němž

R₁ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, nebo znamená monocykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, přičemž ve věech případech jsou hydroxyskupiny, aminoskupiny a merkaptoskupiny přítomny ve volné formě nebo ve formě chráněné chránící skupinou vybranou ze skupiny, která je tvořena (i) alkanylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována

1 až 3 atomy halogenu, (ii) benzoylovou skupinou nebo p-bromfenacylovou skupinou, (iii) triarylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, (IVi) trialkylsilylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo (monoalkyl-di-aryl)silylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylových částech, a (Vi) terc.butoxykarbonylovou skupinou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinou,
2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo pyranylovou skupinou,

R₂ znamená atom vodíku, popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 агощу uhlíku, popřípadě nitroskupinou substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě nitroskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, dále znamená aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, popřípadě nitroskupinou substituovanou benzhydrylovou skupinu, alkyl- nebo di-arylalkylsilylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylových zbytcích, acetonylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu, Y znamená

a) skupinu -S-Het, ve kterém Het znamená

A) pgtičlenný nebo Šestičlenný heteromonocyklický kruh obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu a alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými z: a*) hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, alifatické acylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, b*) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována tetrazolylovou skupinou nebo jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem, c*) alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem,

ď) skupiny -S-Rj, kde Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhLíku, nebo skupiny -S-CHg-COORj kde R znamená vodík, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhLíku nebo cln*ánicí skupinu karSoxyskupiny vybranou ze skupin uvedených ve významu substituentu Rg s výjimkou vodíku, e')· skupiny -(CHgR-COOR*, nebo -CHsCH-COOR^, ve kterých m znamená číslo 0, 12 nebo 3 a Rj má shora definovaný význam, skupiny -(CHg)_n-CN nebo -(CHg)_m-CONHg, kde m má shora definovaný význam, skupiny -<CHg)_n-SO3H, kde m má shora definovaný význam nebo z .

f ) skupiny “(CHg)_m-N , kde m má shora ^m*5 definovaný význam a symboly Rg a Rg které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, alkylovou . skupinu s 1 až 6 atomy uhh.íku, · sulfoskupinu nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uh.íku, nebo jestliže jeden ze symbolů Rg a Rg znamená vodík, může zbývaaící z nich znamenat také chránící skupinu aminoskupiny zvolenou ze · (i) až (Vi) uvedených shora ve významu symbolu R,

B) heterobicyklický kruh obssauujcí alespoň dvě dvojné vazby, · přičemž každý z nekondenzovaných heteromonocykkických kruhů, které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné je představován · pěti činným nebo áestičlnrným heteromon o cyklickým kruhem, obsahnuícím alespoň jeden heteroatbm vybraný ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a přičemž uvedený UltlrcbicyklickV kruh je popřípadě substituován jedním až třemi адЬо^иту zvolenými z a*), S*), c*), ď), e*) a f'), tak jak jsou definovány shora,

S) fcrщyloxytkupinu nebo a^^^sk^im se 2 až 6 atomy míku odvozenou od karSoxylové kyseliny, přičemž acylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, acylovýfr zbytkem karbo^^vá kyad-iny se 2 až 6 atomy umíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo mírka? ^skupinou, přičemž eminosskipiny, Uydrcχytkupiny a merkaptoskupiny jsou popřípadě příoomny v chráněné formě, přičemž v úvahu přichízzeící skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu R,

c) alkcxytkupinu s 1 až 12 atomy umíku neSo alkylthooskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 мЬоШи^у zvolenými ze skupiny, · která je tvořena halogenem, formylovou skupinou, acylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroKyskupinou a m^e^l^i^a^1toslk^]^inou, přičemž aminoslkipiiny, hydroKyskupiny a oerkaptoskupiny jsou popřípadě přícoony v chráněné formě, přičemž v úvahu přicMázeící chrámci skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu R_p

d) znamená popřípadě klrbaooylcvcu skupinou substituovanou pyridylovou skupinu nebo

e) azidoakupinu, a jejich faroacθuUiyky nebo veterinárně použitelných sod, vyznaaující se tím, že se ιιοΙ^! reagovat sloučeniny obecného vzorce II

O ch₂-l coor₂ (XI) v němž

Rj a Rg maaí shora uvedený význam, a

L znamená choř, brom nebo volnou neSo aktivovanou hydroKyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III

Y-H (III) v němž

Ϊ má shora uvedený význam, nebo s její solí nebo s jejím reaktivním derivátem, načež se popřípadě přemění získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se popřípadě volná sloučenina vzorce I uvolní ze své soli nebo/a směs isomerů vzorce I se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery·

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru nebo reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu, a R^ a ^R ₂ ^ma^ význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo s fosforečnou kyselinou nebo s karboxylovou kyselinou a ^R1 a ^r2 mají význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce.II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního komplexu derivátu trojvazného fosforu a alkylesteru azodikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a ^R1 a ^R2 mají význam uvedený v bodě 1.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě smíšeného acetalu mezi sloučeninou vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, a neopentylalkoholem a dimethylformamidem, a ^R ₁ a R₂ mají význam uvedený v bodě 1.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená skupinu -S-Het, a je představována komplexem mezi jejím disulfidem Het-S-S-Het a aryl- nebo alkylderivátem trojvazného fosforu s 1 až 6 atozqy uhlíku v alkylu·
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá reaktivníh derivátu sloučeniny obecného vzorce III, v němž Ϊ znamená formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a je představován halogenidem nebo anhydridem nebo smíšeným anhydridem odpovídající karboxylové kyseliny.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R^ a ^R ₂ mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená chlor nebo brom nebo hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, působí sloučenonou obecného vzorce III, v němž Y má význam uvedený v bodě 1, jako takovou nebo ve formě soli·
9· Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -S-Het nebo alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku definovanou v bodě 1 a R. a ^R ₂ mají význam uvedené v bodě 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž* ^Rl a ^R2 mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivní esteru s karboxylovou kyselinou nebo ve formě reaktivního komplexu nebo ve formě reaktivního acetalu, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Ϊ znamená skupinu -S-Het nebo alkylthioskupinu β 1 až 12 atoiny uhlíku, jako takovou nebo ve formě soli·
10. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -S-Het, R^ a R₂ mají významy uvedené v bodě 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R, a R₂ mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená volnou bydroxyskupinu, působí reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená skupinu -S-Het.
11· Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rj a R₂ nají význam uvedený v bodě 1 a Y znamená formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R^ a R₂ mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená volnou hydroxyskupinu, působí reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená fornjyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atooy uhlíku.