LU84717A1

LU84717A1 - Nouveaux derives de cephalosporine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant

Info

Publication number: LU84717A1
Application number: LU84717A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1983-03-28
Publication date: 1983-12-05
Also published as: FR2523973A1; IL68244A0; CS219083A2; JPS58198490A; YU71683A; GB8308519D0; HU189676B; IE830687L; NL8301053A; ES8600312A1; AU564971B2; CH655118A5; SE8301726D0; AU1186483A; SU1205772A3; IE54791B1; KR840004119A; FI74974C; ES8504205A1; BE896292A

Description

A

rt r ; La présente invention concerne de nouveaux déri vés de céphalosporine de formule

H S

5 N—rc-C-NH-i-S S „ „ ΓΧ « i R3 1

i A y \ 2 ©I

R1 hn Xs^ N)ir <y ch.— n—ch,

2 i J

cod^ R4 10 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe classique 2 3 protégeant la fonction amino, R et R représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, et 4 15 R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti-20 quement acceptables ou leurs produits de solvatation.

Des procédés permettant de les obtenir sont également décrits.

Le brevet britannique N° 1 399 086 couvre par sa définition générale un vaste nombre de céphalosporines 25 de formule : 2 s·

R-Jj-CO-NH---X

*v - s XORa

COOH

Ψ dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique, 10 Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'oxygène par un atome de carbone, B représente )s ou /S->0 et P est un groupe organique. Toutefois, le groupe 2-aminothiazole-4-yle n'est pas identifié en tant que substituant R et il n'y a pas>d'exemples dans lesquels 15 P représente un groupe ammoniumméthyle quaternaire du type révélé et revendiqué ici dans ’les composés de formule I. Le brevet des Etats.-Unis d'Amérique N° 3 971 778 et ses divisions portant les numéros 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 20 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 ont des objets similaires.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 278 793 donne la définition générale d'un vaste nombre de dérivés de céphalosporine de formule 25 .

î R4 5

N-r—C-C-NH--K X

hJmPL TI T : 30 COOR3 dans laquelle les variables R1, R2, R3, R4, X et A ont les définitions générales des substituants correspondants 35 des composés de formule I de l'invention. Toutefois, dans ft 3 ? les 20 colonnes de définitions des divers groupes substituants, dans le tableau de formules développées comportant 78 pages et dans les 225 exemples, rien n'indique que A puisse être un groupe ammoniumméthyle quaternaire ti 5 du type révélé et revendiqué ici pour les composés de formule I. Le mémoire descriptif du brevet britannique

T

N° 1 604 971 correspond à ce brevet et a un objet pratiquement identique. La demande de brevet britannique t ’ publiée sous le N° 2 028 305 A, bien que paraissant sans 10 relation quant à la formule, comprend une aussi large défini-: tion générale, mais n'illustre A que par l'hydrogène.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 278 671 fait connaître des 7-/~2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamido_7céphalosporines de formule 15 -Y) «--<v /S\

C-CONH--r I

20 IL I l !

NsOCH3 ÿ NXjYVCH2R3

COOH

* 25 dans laquelle R^NH est un groupe amino éventuellement pro-% tégé et R3 est l'hydrogène ou "le résidu d'un composé nucléophile". L'expression "résidu d'un composé nucléo-phile" est définie au sens large et il est ensuite men-tionné que R "peut être à titre de variante un groupe 30 ammonium quaternaire". Le groupe pyridinium, un groupe pyridinium substitué de diverses façons, les groupes quinolinium, picolinium et lutidinium sont seuls mentionnés comme groupes ammonium quaternaire possibles. Rien n'indique que le groupe ammonium quaternaire puisse être 35 du type révélé et revendiqué ici dans les composés de * 4 /- formule il. Le brevet britannique N° 1 581 854 correspond à ce brevet et a un objet pratiquement identique. D'autres brevets du même déposant, qui ne sont pas apparentés ; par la formule, mais qui ont des objets similaires, com- 5 prennent le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 098 888 * et ses divisions portant les numéros de brevets 4 203 899, 4 205 180 et 4 298 606, et le brevet britannique N° 1 536 281.

s La demande de brevet britannique publiée sous le 10 N° 2 040 921 fait connaître des dérivés de céphalosporine * de formule f2 0 15 \-k ys\ C-CONH--r x

X-i-COOH

Àb COcß J^3 20 _ l- dans laquelle R et R° représentent des groupes alkyle en à ou forment conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un noyau cyclo-alkylidène en C« à C7, 12 3 J / h et R , R et R représentent chacun un groupe alkyle en 25 C1 à C4.

! La présente invention concerne des dérivés de céphalosporine de formule fis'. 30 N -C-NH-i-K ^ 1 2 jpCjl ©î RHN XS^ ^OR CK CH J— N CH,

I Ä I J

cocß R4 35 5 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R et R représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R^ est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, 5 n-bu.tyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti-quement acceptables, ainsi que des procédés permettant 10 de les obtenir. L'invention couvre également les produits de solvatation (y compris les hydrates) des composés de formule I, de même que les formes tautomeres des composés de formule I, par exemple la forme 2-iminothiazoline-4-yle de la portion 2-aminothia2ole-4-yle.

15 Tels que représentés par la formule développée, les composés de formule I ont la configuration "syn" ou "Z" vis-à-vis du groupe alkoxyimino. Du fait que les composés sont des isomères géométriques, une certaine proportion de l'isomère "anti" peut aussi être présente.

20 L'invention couvre des composés de formule I contenant au moins 90 % de l'isomère "syn". Les composés de formule I sont avantageusement des isomères "syn" qui sont essentiellement dépourvus des isomères "anti" correspondants. h Les sels d'addition d'acides non toxiques phar- 25 maceutiquement acceptables des composés de formule I ‘ comprennent les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, formique, nitrique, sulfurique, méthane-sulfonique, phosphorique, acétique et trifluoracétique et d'autres acides qui ont été utilisés dans le domaine 30 des pénicillines et des céphalosporines.

-I

Les composés de formule I dans laquelle R est l'hydrogène montrent une grande activité antibactérienne contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives et sont utiles au traitement d'infections bactériennes chez 35 les animaux et chez l'homme. Les composés de formule I

I * j 6 * peuvent être formulés en vue de l'usage parentéral d'une manière classique en utilisant des supports et excipients pharmaceutiques connus, et peuvent être présentés sous une forme posologique unitaire ou en récipients renfermant 5 des doses multiples. Les compositions peuvent être sous . la forme de solutions, suspensions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents classiques de dispersion, de mise en suspension ou de stabilisation. Les compositions peuvent aussi se présenter 10 sous la forme d'une poudre sèche à reconstituer avant : l'usage, par exemple avec de l'eau stérile apyrogène.

Les composés de formule I peuvent aussi être formulés en suppositoires, en utilisant des bases classiques pour suppositoires telles que le beurre de cacao ou d'autres 15 glycérides. Les composés de l'invention peuvent éventuellement être administrés conjointement avec d'autres antibiotiques tels que des pénicillines ou d'autres céphalosporines.

Lorsqu'elles sont présentées sous des formes 20 posologiques unitaires, les compositions renferment avantageusement environ 50 à environ 1500 mg de l'ingrédient actif de formule I. La dose des composés de formule I dépend de facteurs tels que le poids et l'âge du patient „ de même que de la nature particulière et de la gravité 25 de la maladie, et il appartient au médecin de la définir. î Toutefois, la dose pour le traitement d'un être humain adulte se situe ordinairement dans une plage d'environ 500 à environ 5000 mg/j selon la fréquence et la voie d'administration. En cas d'administration intramusculaire 30 ou intraveineuse à un humain adulte, une dose totale d'environ 750 à environ 3000 mg/j, en plusieurs prises, est normalement suffisante, bien que de plus fortes doses quotidiennes de certains des composés puissent être désirables dans le cas d'infections à Pseudomonas.

* 7

Les composés appréciés de formule I sont ceux 1 2 dans lesquels R est l'hydrogène, R est le groupe méthyle, ά est le groupe méthyle ou éthyle, et R1 est le groupe méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-(diméthylamino)éthyle, kr 5 allyle ou pyridylméthyle. Des composés particulièrement 1 2

. appréciés sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, R

O A

et RJ sont des groupes méthyle et R1 est un groupe méthyle, 2-hydroxyéthyle ou allyle. Le composé que l'on apprécie le plus est celui dans lequel R est l'hydrogène et R , 3 4 10 r et R sont des groupes méthyle. Dans l'évaluation pri-; maire des composés appréciés de la présente invention, on a déterminé les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des composés par la méthode de double dilution en série dans de- la gélose de Mueller-Hinton, vis-à-vis de 15 32 souches d'organismes d'essai réparties en six groupes.

Les moyens géométriques des CIM déterminés dans cet essai sont représentés sur le tableau I.

* 8 Η HO 03 Η — ß ΙΟ ^ LT) Ο τ— Ο Q) - «—. —' ·» ». ·. » »» y ι cm η in Γ'- f- w ο φ '-'CO ο --Μ cd ο 4J g ο β Η *» ο <η σι (d · Η—» Ο Ο Ο Ο X Μ ι ο ·»··»«.». *· 03 φ

—»'-'ΟΟΟΟτ- · -Η W

ΙΟ Ο) 03

ο β SD +J

Ο ·Η Μ φ

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- Η X 4J .—. .—.

6 Ο —»(DOM 03 \ CM Μ Η Φ φ

& Λ *« 00 CM CM Ο Μ 0) —. (d X X

β. Η -X Ο τ- CM CM ΙΛ φ X (D X Ο ϋ '—' ΙΟ ·~ - >· » ^ X Ο X ft β β —»—Ο Ο Ο Ο Ο Ο β UO) Ο Ο 3 1 ™ β 0 β Ο Μ Μ Η 0 «» ο· ω Ο

U — Ο MMfÖCOCM

m η — — Μ ___ ιη ^ γ- (D /(C Q) φ Ό Φ <d <d ß (ϋ β ω Μ ·Η ο Η Φ Η ··. β ·Η (d φ β td β ι —. η ο οο rf r- γ- ·ηη-ηηο Ο &1 —»in η μ μ Μ1 in οο Η η β χ g Η D «Η Ι—ΟΟΟΟΟΟ Η -Η Ο Η β Ü Μ0 - ^ ^ ·Η ü g Μ φ <! 4-> — ΟΟΟΟΟΟ ο ·Η β β β · ,, 'φ ·Η β φ (D ft| +> Μ ë--β Μ) β Μ β Ο 'Ο û Oj · Η —» β X Ό X Ο ft —» Η ΜΗ fcn Η —* *> (d . Μ Μ ·» φ PQ ι ο οο r» ο ο ο cd Η Η φ —»X! (D —» — ·» “»»·> ιΗ MX 4-· (ϋ υ Hl) «<! Ö + ο Μ1 n m /β ο φ χ βΜ „ ß Ü /(d-ß 000 Η Φ — en X— O-^ßMft >ι (D β Μ Μ Μ Ο g Ο---——- Η (ΰ Φ φ · Μ Ο ο . 2 X 4-> X CM X φ —· Ο — -HMü'-'Oßf- ω Μ η β β -Η —' π} φ Φ β Μ Ο Μ Ο -Μ «! d Λο φ xd μ -η μ ο ·η ο (dû- MM Η ι—I -Η —.βΜ

Ηβ τ- Ο ^ τ- r- CM ·Η ΓΟ (d β 03 ·Η X

ΙΟ ·* · ν ' ' ΜΜ—χ—Χβφ&ιβ —»Mr- r- r- CM CM ββ Cd ft ÎJi X β (ü + - Φ Φ -Η U ·ΗΜ) μ ϋ Μ Μ Ο en <— ΜΜΗ-ΜΗΟΟβΦ'Φ — — ß β Ο g Ο g Ο fd Η

—__Ι_______ Φ Φ ϋ , ü (d Μ X

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c H O -s H

Φ ft (d * ë — H x Φ O 1- CM CO M1 00 (dX(d X H Ηβ -ü H H H H H H φ

Ό I I I I I I Q

ό T T T T T T —» £ 0 0 0 0 0 0 β 9 L'absorption du composé la le plus apprécié (préparé dans l'exemple 1) a été déterminée chez la souris après une seule injection intramusculaire du composé d'essai (dissous dans un tampon au phosphate 0,1M ; pH 7) 5 à la dose de 20 mg/kg. Les échantillons de sang des sinus orbitaux ont été recueillis dans des tubes capillaires contenant de l'héparine et titrés en milieu de Mueller-Hinton en utilisant Morganella morganii A9695 comme organisme d'essai. Les taux sanguins à divers intervalles de 10 temps, les valeurs de demi-vie (t^^) et les aires sous ;; la courbe (ASC) sont représentés sur le tableau II.

TABLEAU II

Taux sanguins du composé la chez la souris

Taux sanguins 10 14 15 ^g/ml) 20 12 après le nombre 30 8,8 indiqué de minutes ,n 7 à la suite de ' l'administration 50 4,7 60 4,4 20 90 1,5 120 0,74 ^/2 24 * (minutes) ASC 10 25 μg.heure/ml L'activité in vitro du composé la le plus apprécié vis-à-vis de 31 souches de bactéries exigeantes a été déterminée en gélose GC et les résultats sont reproduits sur le tableau III.

10

TABLEAU XII

Activité du composé la in vitro contre des _bactéries exigeantes_

Organisme d'essai Moyenne géométrique ' 5 des CIM ^g/ml) S. pyogenes (6 souches) 0,013 S♦ pneumoniae (6) 0,013 N. gonorrhoeae (4) 0,013 N. meningitidis (5) 0,016 10 H. influenzae (7) 0,013 (sensible à 11ampicilline) H. influenzae (3) 0,20 (résistant à 15 l'ampicilline)

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule I. Il existe deux modes opératoires fondamentaux pour transformer une céphalosporine de départ facile à obtenir en une 20 autre céphalosporine portant des substituants différents

sur les positions 7 et 3. On peut tout d'abord éliminer le substituant en position 7 et le remplacer par le substituant en position 7 désiré, puis insérer le substituant désiré en position 3. A titre de variante, on peut d'abord 25 insérer le substituant désiré en position 3, puis échanger » le substituant en position 7. Les composés de formule I

peuvent être préparés par l'un ou l'autre des modes opératoires et tous deux sont inclus dans le cadre de 1'invention, mais il est préconisé d'insérer d'abord le 30 substituant désiré en position 7, puis d'insérer le substituant désiré en position 3. Le mode opératoire préconisé est illustré ci-dessous par le schéma réactionnel 1, tandis que l'autre mode opératoire est illustré par le c 11 schéma réactionnel 2. L'abréviation "Tr" représente le groupe trityle (triphénylméthyle), qui est un groupe apprécié protégeant la fonction amino. L'abréviation "Ph" représente le groupe phényle. Ainsi, le groupe 5 -CH(Ph)2 est le groupe benzhydryle, qui est un groupe . apprécié pour protéger la fonction carboxyle.

Schéma réactionnel 1 10 N-r- C-COOC-H-

TrHN^s ^ υΗ 15

R2X

v ; 20 N r—Ç-COOC-H,- ryii- 25

TrHN^^ S/ ^OR2 j » -r |

25 I

oh" 1 Ψ i 30 35 12

ρ Λ-C-COOH

uu

TrHN XOR2 h2n^_ 0^N\fACH2Ci COOCH(Ph)2

V

i

N T C-CONH--U S N

A UU

TrHN^s^ Uqr2 n\^N:h2ci COOCH(Ph)2

Nal Ψ /N~^—S-C0NH——r i

Jl \\ u. i vu

TrHN^S^ ^OR2 (Y N\j^^'CH2I

COOCH(Ph)2 R3 1. CH3-N^ ^R4 2. Elimination du groupe protecteur Ψ 13 y 2 ^ N-ΓΤ-C-CONH--!-f 1

Il \ Ü I r3 χ h2n ^oir </ CH0— N CH, I Q 2 I 3

cocH U

R

Schéma réactionnel 2 /Sv

PhCH-CONH-i-f > ^ I vin

/-N\y>S:H20H

C£XX:H(Ph)2 PCI 5 pyriâine

Y

PhCH-CONH-i-r^S >

2 IX

J N\^CH2C1 COOCH(Ph)2 Nal

Y

14 /Svv

PhCH-CONH-ι-f

^ X

COOCiï(Ph)2 /r3 cvv Ψ

PhCH-CONH-.-r^5*^ Γ\ ·?

r$ XI

CH3 COOCH(Ph>2 R4 désacylation v Η2ΝΊ-Ω 3

I0 R XII

o<^n'^S:h2—1—ch3 COOCH(Ph)2 R4

V

IV

15 N—-τ~C-CONH--r N ~ ,

// \\|j I®R3 XIII

A y \ 2 AA Av ©l 5 TrHN NS OR <y CH2-N-CH3 COOCH(Ph)2 R4 , Elimination du 10 groupe protecteur Ψ 15 s ~ ' • N—"T—C-CONH--"V . j 2 j—©f H,N ^OÏT QT CH,~Ä CH, , 2 « Θ 2 I 3 C0°U J,4 j 20

Bien que les schémas réactionnels donnés ci-dessus 25 illustrent des modes opératoires à étapes multiples préconisés pour la préparation des composés de formule I, il y a lieu de remarquer que d'autres matières de départ et d'autres modes opératoires peuvent être utilisés pour préparer les composés intermédiaires qui interviennent dans 30 l'étape clé de chaque schéma réactionnel. Ainsi, l'étape clé du schéma réactionnel 1 est la réaction du composé VII avec l'amine tertiaire. Le composé VII peut lui-même être préparé par d'autres procédés. De la même façon, l'étape clé du schéma réactionnel 2 est l'acylation du composé XII 35 avec le composé IV. Les deux composés XII et IV peuvent 16 être préparés par d'autres procédés.

La présente invention propose un procédé de préparation de composés de formule 5 /N—rc-^-NHi—3 1 2 XX JL ®î - COcP R4 10 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun, indépendam- 4 ment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 15 isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables et leurs produits de solvatation, procédé qui consiste à faire réagir un composé de 20 formule 8

-C-NH-| r j XIV

25 B2HT>\s/ \or2 (^HV^’\h2i COOB1 2 1 dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, B est 30 un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et 2 B est un groupe classique protégeant la fonction amino, avec une amine tertiaire de formule R3 J \ 4

35 R

17 3 4 dans laquelle R et R ont la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule 5 N-r-c-δ-NH-i-S o 3 £Χκ . ΓΙA p®î b2hn/s-s^ ™ V Y;®!“ ·?—ch3 COOB1 £4 10 puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques.

On conduit la réaction dans un solvant organique non aqueux tel que le chlorure de méthylène, le chloro-15 forme, l'éther éthylique, l'hexane, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, etc. ou des mélanges de ces solvants. La réaction est avantageusement conduite à une température d'environ -10 à environ +50°C ; normalement, on préconise la conduite de la réaction à la tempé-20 rature ambiante. On doit utiliser au moins une mole de l'amine tertiaire par mole de composé XIV ? normalement, on apprécie l'utilisation d'un excès d'environ 50 à 100 % de l'amine tertiaire.

-J

Des groupes B avantageux à utiliser pour proté- 25 ger la fonction carboxyle dans la réaction ci-dessus sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent des groupes aralkyle tels que les groupes benzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphénylméthyle (benzhydryle) ; des groupes alkyle tels que le groupe tertio-butyle ; des groupes 30 halogénalkyle tels que le groupe 2,2,2-trichloréthyle, et d'autres groupes protégeant la fonction carboxyle décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet britannique N° 1 399 086. On préconise l'utilisation de groupes protégeant la fonction carboxyle qui sont aisément éliminés 35 par traitement avec un acide. Des groupes particulièrement 18 appréciés pour protéger la fonction carboxyle sont les groupes benzhydryle et tertio-butyle.

Des groupes protégeant la fonction amino qui sont avantageux à utiliser comme groupes B sont bien connus 5 dans l'art antérieur et comprennent le groupe trityle et des groupes acyle tels que le groupe chloracétyleDes groupes protégeant la fonction amino qui sont aisément éliminés par traitement avec un acide, par exemple le groupe , J trityle, sont appréciés.

10 La présente invention propose également un procédé de production de composés de formule

S

N-rC-C-NH-j-f I <5 T

15 2' J-AJI ®i H2N ^OïT CV CH2—N CH3 C0(P R4 2 3 20 dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment, un groupe méthyle ou éthyle et R4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, 25 benzyle ou phénéthyle, et leurs sels non toxiques pharma-. ceutiquement acceptables et leurs produits de solvatation, procédé qui consiste à acyler un composé de formule H2N1-r\ 30 P R3 *** ΘΙ 0/ Y CH2-N-CH3 COOB1 ^4 35 ou un dérivé N-silylique de ce composé, formule dans 19 Ί laquelle B est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus, avec un dérivé acylant d'un acide de formule « 5

> N—-r- C-COOH

2 XJ K 2

BZHN X0RZ

10 ; ? dans laquelle B est un groupe classique protégeant la 2 fonction amino et R a la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule 15 8 N-r—c-C-NH-|-f ] A 3 fJK, JH^JL p®î b2h/vs/ <® ch2—h—ch3 COOB1 ^4 20 puis à éliminer tous les groupes protecteurs.

Les dérivés acylants de l'acide de formule XVII comprennent les halogénures d'acides (et en particulier le chlorure d'acide), des anhydrides d'acides mixtes (tels

B

25 φΐ© les anhydrides d'acides formés avec l'acide pivalique ou un halogénoformiate tel que le chloroformiate d'éthyle), et des esters activés (comme il peut s'en former avec le N-hydroxybenzotriazole en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide). L'acylation 30 peut aussi être effectuée en utilisant l'acide libre de formule XVII en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyldiimidazole ou un sel d'isoxazolium. L'expression "dérivé acylant" de l'acide de formule XVII utilisée dans le présent mémoire 35 couvre l'acide libre lui-même en présence d'un agent de 20 condensation comme décrit ci-dessus. Le dérivé acylant préconisé de l'acide de formule XVII est le chlorure d'acide, avantageusement utilisé en présence d'un accepteur d'acide (et en particulier d'un accepteur d'acide 9 5 qui est une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine).

Lorsqu'on conduit l'acylation avec un halogénure d'acide, on peut utiliser un milieu réactionnel aqueux, . ’ mais on donne la préférence à un milieu non aqueux. Lors- 10 qu'on utilise pour l'acylation des anhydrides d'acides, des esters activés ou l'acide libre en présence d'un agent de condensation, le milieu réactionnel ne doit pas être aqueux. Des solvants particulièrement appréciés pour la réaction d'acylation sont des hydrocarbures halogènes 15 tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme, mais on peut utiliser des amides tertiaires tels que le diméthyl-acétamide ou le diméthylformamide ainsi que d'autres solvants classiques tels que le tétrahydrofuranne, l'acéto-nitrile, etc.

20 La réaction d'acylation peut être conduite à une température d'environ -50 à environ +50°C. Toutefois, on la conduit avantageusement à une température égale ou inférieure à la température ambiante et très avantageusement à une température d'environ -30 à environ 0°C. Il est 25 habituellement préconisé d'acyler le composé de formule . XVI avec une quantité à peu près stoechiométrique de l'agent acylant de formule XVII, bien qu'on puisse utiliser un léger excès (par exemple 5-25 %) de l'agent acylant.

Il est préférable que le composé de formule XVI 30 soit acylé sous la forme de son dérivé N-silylique (lorsqu'on utilise un milieu réactionnel non aqueux). Cette opération est avantageusement conduite in situ par simple addition d'un agent silylant convenable (par exemple le Ν,Ο-bis-triméthylsilylacétamide) à la solution du composé 35 XVI avant l'addition de l'agent acylant de formule XVII.

21

On préconise l'utilisation d'environ 3 moles d'agent sily-lant par mole de composé XVI, bien que cela ne soit pas déterminant. Le composé silylique est aisément éliminé après acylation par l'addition d'eau.

5 Les amines tertiaires de formule /R3 CH.-N-f

> " utilisées dans la préparation des composés de formule I

10 sont disponibles dans le commerce ou sont aisément préparées par des procédés connus dans l'art antérieur. Préparation N° 1 N—^—r-COOClH- 15 111 -' TrHN'^S'^ X)R2 (Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétate 20 d'éthyle (Ilia)

Un mélange de 5,.00 g (10,9 mmoles) de (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-y1)acétate d'éthyle (II), de 2,04 ml (32,8 mmoles) d'iodure de méthyle et de 4,54 g (32,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 100 ml 25 de diméthylsulfoxyde (DMSO) anhydre a été agité à la tem-4 pérature ambiante pendant la nuit, puis versé dans 250 ml d'eau. Le précipité qui s'est formé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché en donnant le composé indiqué dans le titre (5,15 g, rendement quantitatif).

30 Point de fusion 115°C (décomposition).

RMN :6CDC13 ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 ( 1H, s), 7,2 (1H, m) , 7,25 (15H, s).

On a préparé le composé Illb en suivant le mode opératoire général indiqué ci-dessus, mais en remplaçant 35 l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle.

2 22

Composé R Rendement P.F. (°C) P.F.(°C) donné (%) dans la litte-,...

____ rature_

Ilia méthyle 100 115 (déc.) environ 120° 5 (déc.)

Illb éthyle 67 97-98 * * L'ester a été hydrolysé sans être isolé ^ Tetrahedron, _3i, 2233 (1978)

Préparation N° 2 10

N-T-C-COOH

TrHN OR

15

Acide (Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)-acétique (XVa) L'ester éthylique Ilia préparé dans la Préparation N° 1 (6,009,12,7 mmoles) dans de l'éthanol (120 ml) a été 20 traité avec de 1'hydroxyde de sodium 2N (12,7 ml) à la température ambiante pendant environ 16 heures. Le pH du mélange réactionnel a été ajusté à 8 par l'addition de neige carbonique en poudre et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 100 ml - 25 d'eau et la solution a été acidifiée à pH 2 avec l'acide chlorhydrique 1N, puis elle a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaCl, déshydratés et évaporés. Le résidu a été cristallisé 30 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane en donnant 5,56 g (rendement 98 %) du produit indiqué dans le titre.

P.F. 138-143°C (déc.).

RMN : δ CD13 ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H,s).

Le composé IVb a été préparé par le mode opéra-35 toire général donné ci-dessus.

23

Composé R^ Rendement (%) P.F. (°C, P.F. (°C, déc. ) déc.) donné dans la lit-,,., _ ____térature * 5 IVa méthyle 98 138-143 environ 140 IVb éthyle 85 140-145 non rapporté ^ Tetrahedron, 34/ 2233 (1978)

Préparation N° 3 3-hydroxyméthyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylate 1 o de benzhydryle (VIII)

On a ajouté 5g (12,1 mmoles) de sel de sodium d'acide 7-phénylacétamidocéphalosporanique en une seule portion à une suspension sous agitation de tampon au phosphate (pH 7, 162,5 ml) et de son de blé (20 g, sec) à la 15 température ambiante. On a suivi la progression de la réaction par chromatographie en phase liquide sous haute _ pression jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée (5 heures). On a filtré la suspension pour enlever le son de blé et on a refroidi le filtrat à 5-10°C en vue de l'estérifica-20 tion du produit d'extraction. On a ajouté à la solution refroidie 32 ml de chlorure de méthylène, puis une solution 0,5M de diphényldiazométhane dans du chlorure de méthylène (24 ml). Le pH a ensuite été ajusté à 3,0 avec de l'acide phosphorique à 28 %. Au bout d'une heure, on , 25 a laissé la température du mélange réactionnel s'élever à 20°C. De l'heptane (56 ml) a été ajouté lentement et le produit cristallin obtenu (produit indiqué dans le titre) a été recueilli par filtration. Le rendement en produit indiqué dans le titre a été de 3,0 g (50 %) .

30 Préparation N° 4 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (V)

On a ajouté 3,2 g (40 mmoles) de pyridine à une suspension de 8,3 g (40 mmoles) de pentachlorure de phos-35 phore dans 100 ml de chlorure de méthylène et on a agité le mélange pendant 20 minutes à 20°C. On a ajouté au 24 mélange le 3-hydroxyméthyl-7-phénylacétam±do-3-céphein-4~ carboxylate de benzhydryle obtenu dans la Préparation N° 3 (5,1 g, 10 mmoles) en agitant à -40°C, en une seule portion. Le mélange a été agité à -10°C pendant 15 minutes 5 et laissé au repos entre -10 et -15°C pendant 7 heures.

On a ajouté 10 ml de propane-1,3-diol à la solution refroidie (-20°C) et on a laissé reposer le mélange à -20°C pendant 16 heures, puis à la température ambiante pendant 20 minutes sous agitation. La solution obtenue 10 a été lavée avec de l'eau glacée (2 x 20 ml) et une solution aqueuse saturée de NaCl (10 ml), déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu gommeux (12 g) a été dissous dans un mélange de chloroforme et de n-hexane (2î1) et la solution a été 15 soumise à la chromatographie, en utilisant une colonne de gel de silice (200 g) et le même solvant comme éluant. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre ont été évaporées sous vide et le résidu a été trituré avec du n-hexane en donnant le produit indiqué dans le 20 titre (2,1 g, 51 %) fondant au-dessus de 110°C en se décomposant.

IR : v KBr 3400 » 2800 * 1785, 1725 cm"1.

™ 5 Y ma? 265 ™ <EÎ cm160)* 25 RMN : δ + CDCl3 3'69 (2H, s),,4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5Hz) , 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).

Préparation N° 5 30 3-chlorométhyl-7-/~(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazole-4-yl)acétamido_7"3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (Via)_______

Du 7“amino-3-chlorométhyl-3-céph.era-4-carboxylate de benzhydryle obtenu dans la Préparation N° 4 (2,29 g, 35 5,52 mmoles) dans CHgCN (57 ml) a été traité avec 4,09 ml 25 * (16,6 mmoles) de bis-(triméthylsilyl)acétamide (BSA) à la température ambiante pendant 50 minutes pour obtenir une solution claire. On a ajouté à la solution une solution de chlorure d'acide qui a été préparée à partir 5 d'acide (Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4*-yl)-acétique (IVa) (2,04 g, 4,60 mmoles) et de PCl^ (1,15 g, 5,52 mmoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant , ’ 30 minutes, versé dans de l'eau froide (200 ml) et extrait 10 à l'acétate d’éthyle (3 x 100 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec du chlorure de sodium aqueux, déshydratés et évaporés. Le sirop résiduel (4g) a été chro-matographié sur une colonne de gel de silice (150 g) par élution avec des mélanges à 10:1 et 3:1 de toluène et 15 d'acétate d'éthyle, successivement. Les fractions contenant le composé désiré ont été rassemblées et évaporées en donnant 2,61 g (68 %) de composé Via sous la forme d'une poudre amorphe.

RMN : 5^UUJ-3 ppm 3,50 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,33 (2H, s), 20 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q) , 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).

Préparation N° 6 3-iodomé thy1-7 ~f~ (Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazole-4-yl ) acétamido_7“3-céphem-4-carboxylate de » 25 benzhydryle (Vlla)_

Un mélange du dérivé 3-chlorornéthylique obtenu dans la Préparation N° 5 (Via) (1,50 g, 1,79 mmole) et d'iodure de sodium (1,34 g, 8,93 mmoles) dans de la méthyl-éthylcétone (30 ml) a été agité à la température ambiante 30 pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et lavé avec de l'eau, une solution aqueuse de Na2S203 et une solution aqueuse de NaCl, déshydratée et évaporée en donnant le composé Vlla indiqué dans le titre (1,47 g, 35 89 %) sous la forme d'une poudre amorphe.

26 RMN : ôCDC13 ppm 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6.90 ( 1H, s), 7,3 (25H, m).

Préparation N° 7 5 3-chlorométhyl-7-/ (Z)-2-éthoxyimino-2-(2-tritylamino-thiazole-4-yl)acétamido_7~3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (Vlb)_

On a ajouté du pentachlorure de phosphore (500 mg) à une solution de 1,095 g (2,4 iranoles) d'acide (Z)-2-10 éthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (IVb) dans 20 ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange a été ajouté en une seule portion à une solution refroidie à la glace du composé V (1,083 g, 2,4 mmoles) et de BSA (1 ml) dans 15 du dichlorométhane (20 ml). Après agitation pendant une ' demi-heure, le mélange réactionnel a été versé dans 200 ml de solution aqueuse à 10 % de NaHC03 et extrait avec 100 ml de chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau, déshydraté sur MgSO^ et évaporé sous pression réduite. Le résidu a 20 été Chromatographié sur une colonne de gel de silice.

L'élution avec le chloroforme a donné le composé Vlb sous la forme d'une poudre amorphe, en quantité de 1,76 g (86 %) .

rnn RMN : δ 3 ppm 1,40 (3H, t, CH2CH3), 3,53 (2H, ABq, 2-CH2), 25 4,37 (2H, s, -CH2C1), 4,60 (2H, q, -CH2CH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1H, s, H de thiazole), 6.91 (1H, s, CH de benzhydryle).

Préparation N° 8 30 7-£~ (Z)-2-éthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétamido_7“3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle (VlXb)_

Un mélange du composé Vlb obtenu dans la Préparation N° 7 (1,07 g, 1,25 mmole) et d'iodure de sodium 35 (562 mg, 2,75 mmoles) dans de l'acétone (20 ml) a été agité » * 27 pendant 1 heure. Le mélange a été filtré et le filtrat a été versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.

La phase organique a été lavée successivement avec une solution aqueuse à 5 % de Na2S202, de l'eau et une solu- 5 tion aqueuse saturée de NaCl, déshydratée sur du MgSO^ et évaporée en donnant 1,04 g (89 %) de composé Vllb.

CDC1 RMN : S 3 ppm 3,55 (2H, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CH2I), 5,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 6,68 (1H, s, H du noyau de thiazole), 10 6,93 (1H, s, CH de benzhydryle).

Exemple 1 7-/ (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7- 3- (triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (la)_

Une solution 1M de triméthylamine dans l'éther 15 de diéthyle (1 ml ; 1 mmole) a été ajoutée à une suspension sous agitation de 3-iodométhyl-7-/~(Z)-2-méthoxy-imino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido_7-3-céphem- 4- carboxylate de benzhydryle (Vlla) (468 mg ; 0,5 mmole) dans de l'éther de diéthyle (30 ml) et le mélange a été 20 agité pendant 1,5 heure. Le sel quaternaire (XVa) précipité a été recueilli par filtration (410 mg ; rendement 82 %) et de l'acide trifluoracétique (TFA) (3 ml) a été ajouté.

Ce mélange a été agité pendant 1,5 heure à la température ambiante, puis évaporé à sec sous pression réduite, à une 25 température inférieure à 20°C. Le résidu a été trituré , avec de l'éther et le sel de TFA précipité a été recueilli par filtration (rendement 365 mg), dissous dans une petite quantité de méthanol et Chromatographié sur une colonne de résine à HP-20 (1,8 x 20 cm). La colonne a été éluée 30 avec de l'eau (environ 1 litre), puis avec du méthanol aqueux à 20 % (0,5 litre). L'éluat méthanolique a été évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 40°C et le résidu a été lyophilisé en donnant le produit brut indiqué dans le titre (rendement 129 mg). Le rapport 35 des isomères Δ /Δ dans le produit brut a été de 1:2, comme t ! 28 déterminé par chromatographie en phase liquide sous haute pression. Le produit a été purifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression ("Lichrosorb RP-18", 8 x 300 mm, élué avec NH4H2P04 1/100M (pH 7,2) : 5 CH^OH = 85:15). L'éluat de chromatographie en phase liquide sous haute pression a été chromatographié sur une colonne de "HP-20" (1,8 x 15 cm) pour éliminer le sel inorganique.

La colonne a été éluée avec de l'eau (0,5 litre), puis avec du méthanol aqueux à 30 % (0,5 litre). L'éluat métha-10 nolique a été évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 40°C et le résidu a été lyophilisé en donnant le composé (la) indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre amorphe. Rendement 75 mg (33 % sur la base de Vlla). Le produit s'est décomposé graduellement 15 au-dessus de 160°C. Pureté estimée : 80 %.

IR : vKBr cm"1 3600-3000, 1775, 1660, 1610, 1540, 1350, max 1030.

UV . tampon au phosphate (1/15M, pH 7) nffl ( } 235 (15700) 'max 257 (15400).

20 RMN : 5D2° ppm 3,25 (9H, s, N+(CH3)3), 4,10 (3H, s, OCH3), 5,47 (1H, d, 4Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, 4Hz, 7-H), 7,10 (1H, s, H de thiazole).

Exemple 2 l-£~ (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7~ 25 3 -/”N ,N-dimé thy 1-N- ( 2-hydroxyéthy 1 ) ammonium_7méthyl-3 - céphem-4-carboxylate (Ib)_

On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine qui y a été utilisée a été remplacée par une quantité équimolaire de 30 Ν,Ν-diméthyléthanolamine. Le produit brut avait un rapport 2 3 Δ :Δ de 1:2. Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 17 % et s'est décomposé au-dessus de 160°C. Pureté estimée : 90 %.

29

Exemple 3 7-/~(Z) -2-(2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxyimino-acétamido_7- 3-(N,N-diméthy1-N-ally1ammonium)méthy1-3-céphem-4-c arboxy1ate (le)_ 5 On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de N,Ν-diméthylallylamine. Le produit brut avait un rapport Δ :Δ de 1:4,5. Après purification, le composé indiqué dans 10 le titre a été obtenu en un rendement de 14 % et s'est décomposé au-dessus de 150°C. Pureté estimée : 80 %.

Exemple 4 7-/“ (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7- 3-/~N,N-diméthyl-N- (3-pyridylméthyl) ammonium__7méthyl-:3- 15 céphem-4-carboxylate (Id)_

On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de 3-(diméthylaminométhyl)pyridine. Le produit brut avait un 20 rapport Δ :Δ de 1:4,3. Apres purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 17 % et s'est décomposé au-dessus de 170°C. Pureté estimée : 75 %.

. Exemple 5 25 7-/“(Z) -2-(2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxyimino-acétamido_7" 3-/”N,N-diméthyl-N- (2-diméthylaminoéthyl) ammonium__7méthy 1 - 3-céphem-4-carboxylate (le)_

On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet 30 exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de 1,2-bis-(diméthylamino)éthane. Le produit brut avait un * 2 3 rapport Δ :Δ de 1:1. Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 14 % et s'est décomposé au-dessus de 150°C. Pureté estimée : 65 %.

ï 30

Exemple 6 7-/- (Z) -2-(2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxyimino-acétamido_7-3-(N,N-diméthyl-N-éthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (If) Λ _ ---" ' ......

5 On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de N,N-diméthyléthylamine. Le produit brut avait un rapport 2 3 A :Δ de 1:1. Après purification/ le composé indiqué dans 10 le titre a été obtenu en un rendement de 15 % et s'est décomposé au-dessus de 150°C. Pureté estimée : 77 %.

Exemple 7 7-/~ (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7~ 3-(N/N-diéthy1-N-méthylammonium)méthy1-3-c éphem-4- 15 carboxylate (Ig)_

On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1-, à la différence que la triméthylamine utilisée dans cet exemple a été remplacée par une quantité équimolaire de diéthylméthylamine. Le produit brut avait 20 un rapport A :A de 1:1. Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rendement de 10 % et s'est décomposé au-dessus de 150°C. Pureté estimée : 65 %.

Exemple 8 25 7-/~(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-éthoxyimino-acétamido_7- 3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ih)

On a répété le mode opératoire général de l'exemple 1, à la différence qu'on a remplacé le 3-iodométhyl-7-Γ(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)-30 acétamido_7“3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (Vlla) par une quantité équimolaire du composé éthoxyimino (Vllb) correspondant (obtenu dans la Préparation N° 8). Le produit brut avait un rapport A :A de 3:1. Après purification, le composé indiqué dans le titre a été obtenu en un rende-35 ment de 3 % et il s'est décomposé au-dessus de 150°C.

31 ί

Pureté estimée : 70 %.

Caractéristiques spectrales des composés des exemples 2-8 (a) Spectre infrarouge (KBr)

Tous les produits ont donné des spectres infra-5 rouges similaires : 1770-1775 cm”1 (C=0 de ß-lactame), 1660 cm-1 (CONH), 1610 cm”1 (COO”).

(b) Spectre ultraviolet (tampon au phosphate 1/15M; pH 7)

Tous les produits sauf celui de l'exemple 4 ont 10 présenté des spectres similaires : 235 nm (ε 15700-16400), / 257 nm (ε 15400-16000). Le composé de l'exemple 4 a pré senté le spectre suivant : 235 nm (ε 17600), 255 nm (ε 18600, ép.), 260 nm (ε 19000), 266 nm (ε 17000, ép.).

32 (c) Spectres RMN (020) N° Dérive chimique (ppm) d ' exempl e ------, , du composé N+-CH3 0-CH3 6-H 7-H H de 5 (s) (3H,s) (1H,d, (1H,d, thiazole Autres 4-5HZ) 4-5HZ) (1H,s) 2 3,20(3H) 4,10 5,46 5,90 7,10 3,25(3H) 3 3,08 (3H) 4,10 5,46 7,10 5,6- 10 3,15(3H) 6'* (4H,m, 7-H, ch=ch2) 4 3,04(3H) 4,09 5,45 5,95 7,06 4,75 15 3,21(3H) (2H,s, CH9 de Pyr. ) 7,66 20 <1H'd~ d, 8 et 4Hz, H de Pyr.) 4 8,12 25 (1H,d, 8Hz, H de Pyr.] 8,74 (2H,s, 30 H de

Pyr. ) 5 3,18(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 2,50 3,25(3H) (6H,s, n(œ3)2) 6 3,10(3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 1,48 35 3,15 (3H) (3H,t 7Hz, œ2œ3) 7 3,05 (3H) 4,10 5,44 5,95 7,10 1,45 (6H,t, 40 7Hz, Œ2CH3) 8 3,25 (9H) — 5,50 5,97 7,10 1,45 (3H,t 7Hz, 45 CI^CHg) 33 2 3

On a constaté que le rapport Δ :Δ et le rendement en produit pouvaient tous deux être améliorés en laissant reposer pendant une brève période le filtrat du sel quaternaire (XV) initialement précipité et en le refiltrant î 5 sur le lit de composé XV initialement recueilli, notamment en répétant plusieurs fois cette étape de refiltration.

Le rendement peut aussi être amélioré légèrement par addition à ce filtrat d'une petite quantité de l'amine tertiaire » ’ constituant le corps réactionnel initial. Cela est illustré 10 par l'exemple suivant qui est une variante de l'exemple 1. Exemple 9 7-/-(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7-3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (la)

Une solution de triméthylamine (solution 1M. dans 15 l'éther, 10 ml) a été ajoutée en une seule portion à une solution sous agitation de l'iodure Vlla (4,68 g, 5 mmoles) dans 500 ml d'éther, le mélange a été agité pendant 10 minutes et le sel quaternaire (XVa) précipité a été recueilli par filtration et lavé avec une petite quantité d'éther.

20 Le filtrat et les liqueurs de lavage ont été rassemblés et laissés au repos à la température ambiante pendant encore 10 minutes, et le second précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration sur le même entonnoir, sur lequel le premier précipité avait été maintenu en formant % ^ 25 une couche. Le filtrat a été filtré trois fois de la même manière à des intervalles de 10 minutes en donnant le sel quaternaire (XVa) (3,58 g, 72 % à partir de Vlla). On a ajouté au filtrat final une solution de triméthylamine (solution 1M dans l'éther, 2 ml) et on a répété encore 30 trois fois la même opération de refiltration à des intervalles de 10 minutes pour obtenir une quantité additionnelle de composé XVa (0,56 g, 11 %). On a encore ajouté 1 ml de solution de triméthylamine 1M au filtrat résultant et on a répété l'opération de refiltration encore deux fois à 35 des intervalles de 10 minutes pour obtenir la troisième * 34 récolte de composé XVa (0,134 g, 2,7 %). Le rendement total en composé XVa a été de 4,27 g (86 %).

Un mélange de 4,20 g (4,22 mmoles) de composé XVa, 1 ml d'anisole et 40 ml de TPA a été agité pendant 1,5 heure i s 5 à la température ambiante. Le mélange a été évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 20°C et le résidu de couleur foncée a été trituré avec 300 ml d'éther d'isopropyle pour précipiter le sel de TFA (3,50 g) qui a v = été recueilli par filtration et séché sous pression réduite.

10 Le sel de TFA a été dissous dans 50 ml de méthanol, et la solution a été traitée avec une petite quantité de charbon de bois et filtrée. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et du 2-éthylhexanoate de sodium (solution 1M dans l'acétate d'éthyle, 15 ml) a été ajouté au concen-15 tré. Le mélange a été dilué avec 300 ml d'acétate d'éthyle pour précipiter le produit brut indiqué dans le titre (2,36 g, pureté estimée 50 %), qui a été recueilli par filtration, lavé avec une petite quantité d'acétate d'éthyle et séché. Le rapport de l'isomère Δ à l'isomère Δ dans 20 le produit brut a été de 1:4 (chromatographie en phase liquide sous haute pression., "Lichrosorb RP-18" ; phase mobile, mélange de tampon au phosphate d'ammonium 1/100M . à pH 7 et de CH^OH à 90:10 ; temps de rétention, 6' 54" pour l'isomère Δ , 8' 29" pour l'isomère Δ ).

25 Le produit brut (2,36 g) a été dissous dans un petit volume d'eau et purifié par chromatographie en phase liquide sous haute pression (Waters Associates, System 500, PrepPAK 500/C^g ; phase mobile, méthanol à 7 %). L'éluat de chromatographie en phase liquide sous haute pression 30 contenant le produit a été concentré sous pression réduite à une température inférieure à 35°C et le concentré a été lyophilisé en donnant le composé indiqué dans le titre. Rendement 959 mg (42 % sur la base de l'iodure Vlla). Poudre amorphe. Pureté estimée 80 % (par chromatographie en phase 2 35 liquide sous haute pression). Le rapport de l'isomère Δ à 3 l'isomère Δ a été de 1:17. Le produit s'est progressivement décomposé au-dessus de 160°C.

Claims

1 N-r—C-5-NH-j-S ^ ^ 5 // O I XV V 2 Av / \, 2 /V-N\ B HN OR 0' CH~-N-CH, . I 1 ^ I -5 COOBa *4 Λ S 10 puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques et/ou, le cas échéant, à convertir le composé de formule I en un sel non toxique pharmaceutique-ment acceptable ou un produit de solvatation.

1. Composé de formule i ,N ΓΓζ-<Ü-NH-1-N 5 // \ IL I r3 1 r1hn^s^ Ndr2 n-~gh3 cocß I4 y Λ 10 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R et R représentent chacun, indépendamment, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et 4 R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-15 hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé 20 en ce que R est l'hydrogène, R est le groupe méthyle, RJ est le groupe méthyle ou éthyle et R4 est le groupe méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-(diméthylamino)éthyle, allyle ou pyridylméthyle, ou sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou produit de sol- «r . 25 vatation de ce composé.

3. Le 7-/~(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxy-imino-acétamido_7-3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate, le 7-/—(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido__7-3-/-N,N-diméthyl-N- (2-hydroxy- 30 éthyl)ammonium_7méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou le 7-/~(Z)- 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7“3-(N,N-diméthyl-N-allylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un produit de solvatation de ce composé sui-35 vant la revendication 1. 36 * <·

4. Composition pour combattre une infection bactérienne chez un animal à sang chaud nécessitant un tel trai-tement, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité douée d'efficacité antibactérienne d'au moins un composé D 5 suivant la revendication 1, de préférence le l-[_ (Z)-2-{2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido 7-3-(tri-méthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement accepta-» ' ble ou un produit de solvatation de ce composé. 10

5· Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet antibactérien d'au moins un composé suivant la revendication 1, de préférence le 7-/—(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7-3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4- 15 carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou. un produit de solvatation de ce composé et un support pharmaceutique inerte.

6. Composition antibactérienne sous la forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 environ 50 à environ 1500 mg d'au moins un composé suivant la revendication 1, de préférence le 7-/~(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_7~3-(triméthylammonium) méthyl-3-céphem-4-carboxylate ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un ; 25 produit de solvatation de ce composé et un support pharma- c ceutique inerte.

7. Procédé de préparation de composés de formule N-T- C-<ü-NH-i-^ 3° . Il\ il I R3 1 H.NXS/ ^OR1 2 Cy CHL·— N—CH-, * J . «s « 3 COcP R4 3 > 2 35 dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment, r*. 37 le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, >. 5 pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et de leurs sels % non toxiques pharmaceutiquement acceptables et leurs pro duits de solvatation, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule » io y \ —l—~rf Ί v ch2I COOB1 > 15 2 i - dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, B est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et 2 B est un groupe classique protégeant la fonction amino, avec une amine tertiaire de formule 20 R3 CHo-NC^ N4 O A dans laquelle R*5 et R4 ont les définitions données ci-dessus, pour obtenir un composé de formule t 25 p · N-p-Ç-C-— NH-j-^ ^ Q V „ oPy^ch2^LCh3 xv COOB1 |4

30 R puis à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques et/ou, le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un sel non toxique pharmaceutiquement ac-35 ceptable ou en un produit de solvatation. % * 38

8. Procédé de préparation de composés de formule 0 N-T- C-1-NH-i-f^S N //V -I R3 1 s 5 S\,r,D2 çà-©J H2N ^OR CK Y' CH2—N-CH3 COC^ R4 2 3 „ " dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment, 10 le groupe méthyle ou éthyle et R4 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(diméthylamino)éthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, benzyle ou phénéthyle, et de leurs sels non toxiques phar-15 maceutiquement acceptables et leurs produits de solvatation, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à acyler an composé de formule :

0. OH3 COOB1 A β 25 ou un dérivé N-silylique de ce composé, formule dans laquelle * 1 B est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction carboxyle et R"5 et R4 ont les définitions données ci-dessus, avec un dérivé acylant d'un acide de formule

30 N—T-C-COOH ·, AJ K » b2hn x>r 2 35 dans laquelle B est un groupe classique protégeant la ** 39 2 , fonction amino et R a la définition donnée ci-dessus, pour produire un composé de formule

9. Procédé suivant la revendication 7 ou 8, pour 15 la préparation de composés de formule N-r- C-Ü-NH-i-S S ^ l/\ il I ? ^OR2 <y ^vAcH —A— CH, 20 | _ 2 I 3 CO(ß) 1 2 dans laquelle R est l'hydrogène, R est le groupe méthyle, RJ est un groupe méthyle ou éthyle et R4 est un groupe * 25 méthyle, éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-(diméthylamino)éthyle, „ allyle ou pyridylméthyle, ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable ou d'un produit de solvatation de ce composé, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange de 7-amino-3-30 chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle et de bis-(triméthylsilyl)acétamide avec un chlorure d'acide (Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique dans un solvant organique pour obtenir le dérivé 3-chloro-méthyl-3-céphem correspondant, puis à faire réagir ledit 35 dérivé 3-chlorométhyl-3-céphem avec un iodure de métal s ‘4 4° alcalin dans un solvant organique pour obtenir le dérivé 3-iodométhyl-3-céphem correspondant, à faire ensuite réagir ledit dérivé 3-iodométhyl-3-céphem dans un solvant organique avec la triméthylamine ou la N,N-diméthyléthanolamine ou 5 la N,N-diméthylallylamine ou la 3-(diméthylaminométhyl)-5 s pyridine ou le 1,2-bis-(diméthylamino)éthane ou la N,N- diméthyléthylamine ou la diéthylméthylamine pour obtenir le sel quaternaire correspondant et, finalement, à éliminer la protection dudit sel quaternaire pour obtenir 10 le 7-/~(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido_7-3-(tr iméthy1ammonium)methy1-3-céphem-4-carboxylate (la) ou le 7-/“(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-15 acétamido_7-3-/~N ,N-diméthyl-N- ( 2-hydroxyéthyl) ammonium_7"· méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ib) ou le 7-/-(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyimino-acé tamido_7_3 N, N-dimé thy 1 -N-allylammonium) méthyl-3- 20 céphem-4-carboxylate (le) ou le 7-f~ ( Z ) -2- ( 2-aminothiazole-4-yl) -2-méthoxy-imino-acétamido_7“3-/~N, N-dimé thy 1-N- ( 3-pyridylméthyl ) -ammonium_7méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Id) « 25 ou 9 , le 7-/”(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxy- imino-acétamido_7-3-/~N,N-diméthy1-N-(2-diméthylamino-éthyl)ammonium_/méthyl-3-céphem-4-carboxylate (le) ou 30 le 7-/~(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxy- imino-acétamido_7-3-/—N,N-diméthyl-N-éthylammonium_7méthÿl-3-céphem-4-carboxylate (If) ou le 7-/-(Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxy-35 amino-acétamido_7~3-/-N,N-diéthyl-N-méthylammonium_7méthyl- « Ô 41 3-céphem-4-carboxylate (Ig) et/ou, le cas échéant, à convertir lesdits composés (la) à (Ig) en un sel d'addition d'acide non toxique pharma-ceutiquement acceptable ou un produit de solvatation. *5

10. Procédé suivant la revendication 7 ou 8 pour h 4 la préparation du 7-/ (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2- éthoxyimino-acétamido_7“3-(triméthylammonium)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (Ih), . “ caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un mélange 10 de 7-amino-3-chlorométhyl-3“Céphem-4-carboxylate de benz-hydryle et de bis-(triméthylsilyl)-acétamide avec un chlorure d'acide (Z)-2-éthoxyimino-2-(2-tritylaminoth.ia-zole-4-yl)-acétique dans un solvant organique pour obtenir le dérivé 3-chlorométhyl-3-céphem correspondant, 15 puis à faire réagir ledit dérivé 3-chlorcméthyl-3-céphem avec un iodure de métal alcalin pour obtenir le dérivé 3-iodo-méthyl-3-céphem correspondant, à faire réagir ensuite le dérivé 3-iodométhyl-3-céphem avec la triméthylamine dans un solvant organique pour obtenir le sel quaternaire 20 correspondant et, finalement, à éliminer la protection dudit sel quaternaire pour obtenir le composé (Ih). A K t