LU83739A1 - Alpha-(3,4,5-trimethoxybenzoylthio)propionylglycine,son procede de preparation et compositions pharmaceutiques la contenant - Google Patents
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Description
4 » oC-(3,4,5-Tr iméthoxybenzoylthio)propionylglycine, son procédé de préparation et compositions pharmaceutiques la contenant, 5 La présente invention concerne un nouveau composé, à savoir précisément l'<j(,-(3,4,5-triméthoxybenzoylthio)propionylglycine, de formule (I)
CH,-CH-CO-HH-CH--COOH
3 , 2
S
10 I
CO
jÙk ,n 15 CH30 T 00H3 J 0 CH3 L’invention concerne en outre un procédé pour la pré-20 paration du composé (I). Enfin, l’invention vise les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, le composé (I), notamment adaptées au traitement des bronchopathies aiguës et chroniques, des hépatopathies et des séquelles d’intoxications.
25 On sait que la 2-mercaptopropionylglycine CH,-CH-C0-NH-CHo-C00H , 3 j ί (II)
SH
; possède une activité pharmacologique notable, qui la rend 30 propre, en tant qu’hépatoprotecteur, au traitement des hépatopathies aiguës et chroniques et des séquelles d’intoxications. On sait toutefois aussi que la 2-mercaptopropionylglycine présente une faible stabilité, tant à l’état de poudre sèche qu’en solution, non seulement lorsqu'on la con-35 serve dans des conditions ambiantes particulières et défavorables telles qu'une température élevée, un taux d'humidité élevé ou une exposition à la lumière, mais également dans des conditions normales, à bas taux d'humidité relatif et à la température ambiante.
2 *
Cette mauvaise stabilité du produit, qui se manifeste déjà après une durée de conservation relativement brève, conduit à certains inconvénients, parmi lesquels le plus 5 grave est sans aucun doute constitué par l'altération des caractéristiques organoleptiques, avec formation d'une odeur et d'une saveur réellement désagréables.
Cette caractéristique entraîne des effets psychologiques négatifs au niveau du patient et se répercute également 10 sur les propriétés thérapeutiques de la formulation.
On a maintenant trouvé conformément à l'invention que l'c^-0,4,5-triméthoxybenzoylthio)propionylglycine, de formule (I) représentée ci-dessus, outre le fait qu'elle est dotée d'une stabilité notablement supérieure à celle du com-15 posé (II) et qu'elle possède des caractéristiques pharmaco-‘ logiques optimales qui la rendent aussi adaptée au traite ment des hépatopathies aiguës et chroniques ainsi que des séquelles d'intoxications, présente également une activité protectrice dans la bronchite subaiguë et chronique considé-20 rablement supérieure à celle de lty-mercaptopropionylgly-cine.
En outre, au cours de l'expérimentation, on a constaté une tolérance clinique optimale au niveau gastrique du composé (I) , cette tolérance étant due à la stabilité du 25 produit, et par suite à l'absence d'odeur et de saveur désagréables.
Conformément à l'invention, on prépare le composé (I) en faisant réagir le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle , avec la 2-mercaptopropionylglycine, en milieu aqueux et en 30 présence d'une base, par exemple un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin, en particulier de potassium ou de sodium.
L'exemple suivant illustre l'invention sans nullement la limiter.
35 EXEMPLE
On ajoute 21,8 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, sous agitation, à une solution contenant 18,0 g de 2- 3 mercaptopropionylglycine et 40 g de K2C03 dans 100 cm de i 3 H2O. On maintient l'agitation jusqu'à la disparition complète du chlorure, puis on amène à pH d'environ 3 avec H2S04 à 10 %. On recueille sur un filtre le précipité qu'on lave 5 avec de l'eau et fait cristalliser dans l'éthanol.
P.f. 175-177°C.
La structure du composé est confirmée par les valeurs analytiques et spectroscopiques (IR et RMN). Le composé obtenu a l'aspect d'une poudre blanche microcristalline, 10 inodore et quasi sans saveur. Il est soluble dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et dans d'autres solutions basiques. Il est insoluble dans l'eau mais soluble à chaud dans l'éthanol.
Les caractéristiques pharmaco-toxicologiques du com-15 posé (I) ressortent des observations expérimentales décrites ci-après. Pour raison de brièveté, on désignera, dans ce qui suit, le composé de l'invention par le sigle TBPG. TOXICITE AIGUE
On étudie la toxicité aiguë en utilisant des souris 20 albinos Swiss et des rats albinos Wistar, des deux sexes.
On administre le produit par voie orale et par voie endopéritonéale, la durée d'observation étant de 10 jours à partir du traitement. Les valeurs des DL5Û ainsi que les limites de confiance relatives de 95 %, calculées par la 25 méthode des probits, sont rassemblées dans le Tableau I.
4 TABLEAU· I - Toxicité aiguë chez la souris et chez le rat ---—--- « ' Dose Nbre % DL,-nmg/kg
Especes d*aàminis- d'am- animaux de (limites de tration maux mg/kg morts morts confiance) 5 20 3000 1 5 20 4000 6 30 4863 orale 20 5000 10 50 (4539-5254) 20 6000 15 75 20 7000 18 90
Souris-------- 20 1500 0 0 10 20 2000 8 40 2534 i.P· 20 2500 10 50 (2192-2963) 20 3000 13 65 20 3500 18 90 20 3000 1 5 20 4000 6 30 5321 orale 20 5000 9 45 (4879-5873) 15 20 6000 12 60 20 7000 17 85
Rats------ 20 1500 0 0 20 2000 6 30 2666 i.p. 20 2500 9 45 (2483-2887) 20 3000 14 70 2Q 20 3500 17 85
TOXICITE SUBCHRONIQUE
Le traitement par voie rectale de lièvres femelles ou hases pendant huit semaines consécutives avec la TBPG (2 suppositoires/jour/animal, soit 400 mg/kg) ne révèle pas
OC
d'anomalies du comportement et de la croissance corporelle des animaux.
De même, les expertises hématologiques, hématochimiques et celles des fonctions hépatiques et rénales, ainsi que les examens d'autopsie et les contrôles macro- et micro-30 scopiques des principaux organes, ne mettent pas en évidence des variations par rapport à la norme.
TOXICITE CHRONIQUE
On évalue la toxicité chronique de la TBPG chez le rat et chez le chien traités pendant 24 semaines avec le composé 3^ de l'invention à raison de 125 et 250 mg/kg par voie orale et 200 mg/kg par voie inhalatoire.
Le traitement se révèle absolument inoffensif en ce
V
5 « que l'on n'observe pas de signes d'altération du comportement et que la mortalité s'avère nulle. De même, les autres paramètres considérés, tels que la croissance corporelle, 5 les examens hématologiques et hématochimiques, les épreuves de fonctionnalités hépatique et rénale et les examens macro-et microscopiques des principaux organes, ne permettent pas de relever des altérations dignes d'être mentionnées, lesquelles entrent toutes dans le cadre de la normale.
1° TOXICITE FOETALE
On étudie la toxicité foetale de la TBPG chez le rat albinos Sprague-Dawley et chez le lapin Nouvelle Zélande. Chez le rat, aussi bien mâle que femelle, on commence le traitements semaines après l'accouplement, puis on le pour-15 suit, chez les femelles seulement, pendant les 20 jours de * la gestation.
Chez les lapines, on effectue le traitement pendant les 28 jours de la gestation.
L'administration quotidienne de la TBPG par voie orale 20 et par voie sous-cutanée aux doses de 250 et 500 mg/kg ne provoque aucune malformation foetale eta à peine une influence sur le nombre et le poids des nouveaux-nés vivants. PHARMACODYNAMIQUE
La TBPG montre jusqu'aux doses de 50 mg/kg i.v., une 25 tolérance optimale chez le chat anesthésié.
En effet, elle provoque seulement une diminution modérée et temporaire de la pression artérielle sans aucun effet sur la fréquence cardiaque, sur la dynamique respiratoire et sur l'électrocardiogramme.
30 ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES
Activité protectrice dans la bronchite subaiguë induite par inhalation d'acide citrique chez le cobave
Le produit TBPG, administré par voie orale, rectale ou inhalatoire aux doses de 50 et 200 mg/kg pendant 2 semaines, 35 démontre une action protectrice efficace, dépendante de la dose, dans les tableaux bronchitiques induits expérimentalement chez le cobaye par inhalation d'une solution à 7,5 % â'acide citrique. Ce résultat est confirmé aussi bien par des examens macro- et microscopiques conduits au niveau pul- « 6 monaire que par l'indice de mortalité, notablement réduit par le traitement avec la TBPG.
L'efficacité du médicament coïncide en outre avec 5 celle de 1 '^-mercaptopropionylglycine, utilisée en tant que médicament de comparaison et administrée par voie orale à des doses équimolaires.
Activité protectrice sur la bronchite chronique induite par inhalation de SO2 chez le rat 10 Les animaux chez lesquels on a provoqué des lésions bronchopulmonaires par administration de S02 en aérosol, sont traités pendant 2 semaines avec la TBPG aux doses de 100 et 400 mg/kg par voie orale, rectale ou inhalatoire.
Dans ce cas également, comme on l'observe dans l'expé-15 rience précédente, la TBPG montre un effet protecteur notable dans les épreuves concernant tant les lésions bronchopulmonaires que la mortalité. On obtient des résultats analogues avec des doses équimolaires d'o^-mercaptopropionyl-glycine.
20 Activité sécrétoire chez le lapin
En utilisant la méthode décrite par E.M. Boyd et C.F. Boyd et modifiée par P.C. Braga et coll. (Ipersecrezione bronchiale, 1973), on évalue chaque heure, pendant 4 heures, la quantité de sécrétion bronchique provenant du tractus 25 laryngo-trachéal et celle du tractus trachéo-bronchique de lapins. Le produit TBPG, administré par voie orale, rectale ou inhalatoire aux doses de 50 et 200 mg/kg, se montre en mesure de favoriser de façon significative et dépendante de la dose, la sécrétion laryngo-bronchique chez le lapin.
30 L'efficacité du médicament soumis à l'essai parait se superposer à celle de l'o(-mercaptopropionylglycine, dans l'évaluation de la sécrétion laryngo-trachéale (significativité : P ^0,05 par rapport aux témoins), tandis qu'on peut relever une activité plus marquée sur la sécrétion tra-35 chéo-bronchique (significativité de la TBPG : P ^ 0,05 par rapport aux témoins -mercaptopropionylglycine ï n.s.). Activité bronchosécrétolytique chez le rat
On détermine l'activité sécrétolytique de la TBPG à raison de 300 mg/kg i.p. et de l'o(-mercaptopropionylglycine « * 7 à raison de 135 mg/kg i.p. (doses équimolaires), en se fondant sur la méthode à la fluorescéine sodique décrite par H. Mawatari (Experimental studies on the expectorant action of 5 several drugs, Kogoshima Daigakeu Igakeu Zasshi 27, 561, 1976).
D'après les résultats obtenus, on peut affirmer que l'activité bronchosécrétolytique de la TB PG est nettement plus marquée que celle du médicament de comparaison (33,4 % 10 contre 15,2 % des animaux traités avec l'o(-mercaptopropio-nvlglvcine).
Activité antibronchospastique chez le cobaye L'aérosol d'histamine détermine chez le cobaye des bronchospasmes accompagnés de convulsions, un collapsus 15 irréversible et la mort.
La TBPG administrée par voie orale, rectale ou inhala-toire aux doses de 200 et 400 mg/kg, s'est avérée augmenta de façon nette et significative le temps s'écoulant entre l'administration de l'aérosol et la disparition du broncho-20 spasme, avec une efficacité similaire à celle de doses équimolaires d'o(-mercaptopropionylglycine.
Action hépatoprotectrice dans l'intoxication par CCl^
Les animaux intoxiqués par CCl^ pendant 7 jours, sont traités pendantœs mêmes jours et au cours des 7 jours suivants 25 avec la TBPG aux doses de 200 et 400 mg/kg par voie orale et par l'c^-mercaptopropionylglycine à raison de 90 et 180 mg/kg par voie orale.
Au 15ème jour, on traite les rats avec la BSF à raison de 10 mg/kg i.v.
* 30 La détermination des concentrations hématiques de BSF
permet de mettre en évidence que l'administration de la TBPG est en mesure de favoriser, d'une façon statistiquement significative, l'élimination de la BSF chez le rat intoxiqué par le CCl^.
35 Cette action s'avère dépendante de la dose et est com parable à celle qui est exercée par des doses équimolaires d'ç^-mercaptopropionylglycine.
Action régénératrice dans 1'hépatectomie partielle
La TBPG, administrée par voie orale aux doses de 200 * ♦ t 8 et 400 mg/kg pendant 6 jours chez le rat préalablement soumis à une hépatectomie partielle (avec ablation de 70 % de l'organe entier), se montre en mesure de favoriser (d'une 5 façon statistiquement significative et superposable à celle exercée par des doses équimolaires d'p^-mercaptopropionyl-glycine) le processus de régénération tissulaire hépatique. Action sur la durée du sommeil induit par barbituriques L'efficacité de la TBPG, administrée pendant 2 jours 10 aux doses de 200 et 400 mg/kg par voie orale, est évaluée d'après la diminution du temps de sommeil induit par le Nem-butal chez le rat intoxiqué par le CCl^.
L'activité de la TBPG, qui se manifeste dans une mesure significative et avec une corrélation claire entre dose 15 et effet, s'avère superposable à celle de doses équimolaires d'ç^-raercaptopropionylglycine.
Action sur la g lu ta^onper oxydase (GSHP)
On effectue l'expérience pour évaluer l'éventuelle activité inhibitrice de la TBPG vis-à-vis de la GSHP, enzyme 20 notoirement corrélée aux processus phlogistiques.
Les résultats obtenus en utilisant le système gluta-thion/NADPH/GSH-réductase/hydroperoxyde de cumène montrent que la TBPG est en mesure de développer une activité inhibi- —3 trice sur la GSHP avec un Ki apparentde5,4.10 molaire.
25 Etudes biochimiques sur le métabolisme
Après administration par voie orale chez le rat, de doses équimolaires de TBPG et d'o(-mercaptopropionylglycine, la distribution dans les organes s'avère assez homogène à l'exception, pour les deux médicaments, de concentrations 1 30 plus élevées au niveau rénal.
Pour la TBPG, on observe toutefois un contenu pulmonaire plus marqué, statistiquement significatif par rapport à l'nl-mercaptopropionylqlycine i ceci est vraisemblablement attribuable à un tropisme pulmonaire prononcé, inhérent à la 35 TBPG.
Outre les avantages pharmacologiques déjà mentionnés ci-dessus, le composé de l'invention possède, par rapport à l'o^-mercaptopropionylglycine, des caractéristiques organoleptiques nettement meilleures, dues à la stabilité supé- » * 9 rieure décrite avec plus de détails dans ce qui suit» CARACTERISTIQUES ET LIMITES DE LA STABILITE DE LA TB PG PAR COMPARAISON AVEC L U-MERCAPTOPROPIONYLGLYCINE (MPG) ET PRO-5 PUITS DE DEGRADATION EVENTUELS Stabilité à température ambiante
On conserve 5 lots différents de TBPG et d'oC-mercapto-propionylglycine, à température ambiante dans des récipients fermés pendant 36 mois. Aux fins de la conservation, 10 on détermine : la saveur et l'odeur, le Chromatogramme et le spectre I.R.
D'après les résultats obtenus, on peut voir que, alors que les deux produits ne s'altèrent pas du point de vue physico-chimique, les caractéristiques organoleptiques de l'p(-15 mercaptopropionylglycine sont au contraire notablement altérées.
Stabilité isothermique selon Garret
On conduit l'épreuve accélérée de stabilité sur les produits en poudre (dans des flacons en verre, bouchés her-20 métiquement avec des capsules à vis en matière plastique) et sur des produits dissous dans l'eau (500 mg dans 10 ml, dans des petits flacons en verre transparent de 20 ml, bouchés avec des capsules à vis en matière plastique).
On recherche les formations éventuelles d'impuretés 25 dues à une dégradation des produits soumis à l'essai, par chromatographie sur couche mince (CCM).
Les conditions adoptées, les temps et les résultats obtenus sont mentionnés dans le Tableau II.
L'impureté chromatographique mise en évidence dans 30 l'échantillon de TBPG s'avère être l'^-mercaptopropionyl-glycine, provenant de l'hydrolyse de la TBPG.
Stabilité à la lumière
La TBPG en poudre, exposée à la lumière d'une lampe de 60 watts pendant 3 mois, ne s'altère pas, tandis que la MTG 35 présente une coloration jaune intense, des produits de dégradation, une odeur et une saveur désagréables.
* s 10 TABLEAU II - Résultats des tests accélérés de stabilité
Tempe- Temps Impuretés chromatographiques rat“Ce <h) poudre j solution ~
<°C) TBPG MPG TBPG MGP
60 0 - absentes absentes 320 absentes traces " 0,5 % 640 " 0,5 % 0,6 % 960 " 1 % 0,7 % 1 % 1280 " 1 % 1,2 % 1,5 % 1600 " 2 % 1,3 % 2,5 % 70 120 absentes traces 180 - - absentes 1 % 240 absentes 1 % 1,1 % 2 % __________480__”______2 % 1,2 % 2,5 %__ 80 45 absentes 1 % absentes 1 % 90 90 " 1 % 1,2 % 2,5 % 120 - - 1,3 % 1,5 % 180 absentes 2 %
Stabilité à l'humidité
On conserve des échantillons de TBPG et de MPG dans des flacons ouverts à la température ambiante, dans des conditions d'humidité relative de 90 %, et à 50°C toujours avec une humidité relative de 90 %.
Après un mois d'exposition, on observe : TBPG - t.a. = aucune décomposition, 50°C = légère coloration jaune, mais pas de produits de dégradation, £ MPG - t.a. = altération notable des caractéristiques organoleptiques, 50°C = profonde altération de la couleur, de l'odeur et de la saveur, et produits de dégradation.
Stabilité en solution
Milieu acide ï Les deux composés, mis en solution acide (HCl 0,1 N) à 10 % à 60°C pendant 5 jours, ne se dégradent pas. Milieu alcalin : Les deux composés, mis en solution alcaline (NaOH 0,1 N) à 10 % à 60°C pendant 5 jours, se dégradent. Milieu oxydant : Les deux composés, conservés en présence d'eau oxygénée à 3 % pendant 2 mois, présentent une décompo- t 11 « J* sition notable, mais l'altération est plus grande pour la MPG.
Milieu réducteur : 5 en présence de SOg - des solutions contenant respectivement 25 mg/ml de TBPG et de MPG en présence de bisulfite de sodium (calculé en SC^) sont chauffées à reflux pendant 3 heures. Tandis que la TBPG ne subit aucune altération tant physico-chimique qu'organoleptique, la MPG subit au con-10 traire une altération sensible d'ordre physico-chimique comme organoleptique.
CONCLUSIONS
D'après les épreuves effectuées, on peut déduire que le produit TBPG est nettement plus stable que l'c^-mercapto-15 propionylglycine, tant à l'état sec qu'à l'état humide, dans * différentes conditions de conservation.
L'^-mercaptopropionylglycine subit des altérations notables du point de vue organoleptique, tandis que ceci n'est pas observé avec la TBPG. Egalement du point de vue 20 physico-chimique, la TBPG est plus stable que l'o^-mercapto-propionylglycine.
Le produit de l'invention peut être administré par voie orale ou parentérale, dans diverses formulations pharmaceutiques, telles que, par exemple : 25 - capsules à 500 mg - dragées à 500 mg - comprimés à 500 mg - flacons pour utilisation parentérale et en aérosol à 250-500-100°mg 30 - Sirop à2%-3%-4% - Suppositoires adultes à 400 mg - Suppositoires enfants à 200 mg - Suppositoires nourrissons à 100 mg - Sachets de granulés à 4 %.
Claims (5)
- 5 CH -CH-CO-NH-CH -COOH -5 I S CO Àk CH3° OCH3 och3 15 ' * 2. Procédé pour la préparation de l'p(-(3,4,5-tri- méthoxybenzoylthio)propionylglycine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le chlorure de 3,4r5-triméthoxy-benzoyle avec la 2-mercaptopropionylglycine en présence 20 d'une base.
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on opère en milieu aqueux.
- 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on opère en présence d'une base telle que le 25 carbonate de potassium ou de sodium.
- 5. Médicament, notamment pour la thérapie des bronchopathies subaigües et chroniques, des hépatopathies aigües et chroniques et des séquelles d’intoxication, carac- * ’* térisé en ce qu'il est constitué par 1'o(-(3,4,5-triméthoxy- L 30 benzoylthio)propionylglycine de formule (I).
- 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elli comprend le médicament selon la revendication 5, en association avec un véhicule pharmaceutique acceptable et approprié à l'administration par voie orale ou parentérale.
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ES2039260T3 (es) * | 1987-02-05 | 1993-09-16 | Farmaceutici Caber S.P.A. | Derivado de 4-oxo-1,3-benzodioxano. |
IT1216556B (it) * | 1988-04-07 | 1990-03-08 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati peptidici del3_aminodiidrotiofen_2_one, loro preparazione e impiego terapeutico. |
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JPH03150903A (ja) * | 1989-11-07 | 1991-06-27 | Fuji Elelctrochem Co Ltd | 誘電体フィルタ |
Family Cites Families (1)
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