LU82192A1 - ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND BETA-LACTAMASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS - Google Patents
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Description
! 2 « «Ml £ «» ! i *· j i 1 L· invention a pour objet des composés contenant du 0-lacta^' un procédé pour les préparer, des compositions les contenant et leur usage comme médicaments« L*invention est relative aux dérivés des acides pénem-* carboxyliques de formule générale (1) 1F* R\^_^sy^CH2z a,! 2 "" Miss £ ""! The subject of the invention is compounds containing 0-lacta, a process for their preparation, compositions containing them and their use as medicaments. The invention relates to derivatives of penem- carboxylic acids. general formula (1) 1F * R \ ^ _ ^ sy ^ CH2z a,
I__n-LI__n-L
0' XOOR”» dans laquelle n est 0 ou 1, R"" représente un atome d*hydrogène, un groupe alkyke inférieur, un groupe 2,2,2-trichloro-éthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, phényle, acétonyle, p-nitrophényle, benzhydryle ou un résidu connu pour subir in vivo une activation métabolique et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables, par exemple un groupe acétoxyméthyle, pivaloyloxy méthyle, phtalidyle, ou un groupe de formule -CH-0C00C9H- ou I 5 «3 -CVL^RHGOR""· dans laquelle R””» est un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyl ou un groupe aryle, Z représente u atome d'hydrogène ou d'halogène,vton groupe hydroxy, amino, carbamc loxy, mercapto, pyridinipm, ou un groupe de formule OR», OCQR», s NHÇOR* et 5R" dans lesquelles R' et R" représentent chacun un .raupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un anneau hétérocyclique chacun d'eux pouvant être substitué ou non substitué, et R"' repré sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, hydroxyalkyle, de préférence un groupe hydroxy-alkyle inférieur, la fonction alcoolique du groupe hydroxy 1 iL— ___ ___i-f__f _ _ ^ n _ ____ _ __ _ ___J___*___ y λ___1 . _ [ - 3 - * bytyl-silyle.0 'XOOR ”" in which n is 0 or 1, R "" represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a 2,2,2-trichloro-ethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl group, phenyl, acetonyl, p-nitrophenyl, benzhydryl or a residue known to undergo metabolic activation in vivo and having favorable pharmacokinetic properties, for example an acetoxymethyl group, pivaloyloxy methyl, phthalidyl, or a group of formula -CH-0C00C9H- or I 5 "3 -CVL ^ RHGOR" "· in which R” ”” is an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl or an aryl group, Z represents a hydrogen or halogen atom, vton hydroxy group , amino, carbamc loxy, mercapto, pyridinipm, or a group of formula OR ", OCQR", s NHÇOR * and 5R "in which R 'and R" each represent a lower alkyl rail, an aryl group, a heterocyclic ring each of which may be substituted or unsubstituted, and R "'represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkoxy ur, cycloalkyl, hydroxyalkyl, preferably a hydroxy-lower alkyl group, the alcoholic function of the hydroxy group 1 iL— ___ ___ i-f__f _ _ ^ n _ ____ _ __ _ ___ J ___ * ___ y λ ___ 1. _ [- 3 - * bytyl-silyl.
La substitution à la position S a tant la configuration a QU© la configuration β· La configuration a est la préférée.The substitution at position S has both the configuration a QU © the configuration β · The configuration a is preferred.
Comme exemples de résidus que R”” peut représenter» connus £ pour subir in vivo une activation métabolique et ayant des proprié tés pharmacocinétiques favorables, on peut citer les groupes acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle et phtalidyle et les groupes de fromules -CH·OCQOC2HÇ. et -CH2NHC0R,,n 1 * Quand R', R11 représentent CH3 1 des anneaux hétérocycliques, ce sont de préférence des résidus d’anneaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres, par exemple le groupe 5»méthyl-l,3,4-thiadiasol«'2-yle, l»méthyl-tétrazol-5-yle, 1,2,3-triasol»5*yle 09 pyrazinyle. Comme exemples des corps représentés par R,M on peut citer les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, 1-hydroxyéthyle et l-(£-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-éthyle. Ces composés ont un large spectre d’activité anti-bactérienne ainsi qU'Un® activité d’inhibition de la ß-lactamase. On fera remarquer ici que la stéréochimie en des composés indiqués en titre, ains que celle de tous les intermédiaires de leur préparation, est la même que celle des pénicillines et céphalosporines se produisant naturellement.As examples of residues that R "" may represent "known to undergo metabolic activation in vivo and having favorable pharmacokinetic properties, mention may be made of acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl and phthalidyl groups and groups of formulas -CH · OCQOC2HÇ. and -CH2NHC0R ,, n 1 * When R ', R11 represent CH3 1 of the heterocyclic rings, they are preferably residues of heterocyclic rings with 5 or 6 members, for example the group 5 "methyl-1,3,4- thiadiasol "2-yl, 1" methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-triasol "5 * yl 09 pyrazinyl. As examples of the bodies represented by R, M mention may be made of methyl, ethyl, methoxy, 1-hydroxyethyl and 1- ((-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -ethyl groups. These compounds have a broad spectrum of antibacterial activity as well as a β-lactamase inhibiting activity. It should be noted here that the stereochemistry of the title compounds, as well as that of all of the intermediates in their preparation, is the same as that of the naturally occurring penicillins and cephalosporins.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des acides pénem-^ carboxyliques de formule générale (1) tels que les sels de sodium, de potassium, benzathine, procaïne, et les sels analogues usuelle-: ment obtenus avec les pénicillines et céphalosporines, sont égale ment couverts par la présente invention· î; L’invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule générale (1), des intermédiaires nécessaires e des comoositions Dharmaceutiauement accentables les contenant en - 4 - * ou parentérale.The pharmaceutically acceptable salts of the penicarboxylic acids of general formula (1) such as the sodium, potassium, benzathine, procaine salts and the analogous salts usually obtained with penicillins and cephalosporins are also covered by the present invention · î; The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula (1), of the necessary intermediates and of pharmacologically accentuable comoositions containing them in - 4 - * or parenteral form.
Le diagramme qui suit illustre la préparation des composés de formule générale (1)., conformément à l’invention·The following diagram illustrates the preparation of the compounds of general formula (1)., According to the invention ·
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Quand R"« est l’hydrogène, on prépare les composés de formu] générale (2) en partant de l'acide (5R)-6-aminopénicillanique, c'est-à-dire 6-APA, suivant la procédure générale bien connue (voj - 6 -When R "" is hydrogen, the compounds of general form (2) are prepared starting from (5R) -6-aminopenicillanic acid, that is to say 6-APA, according to the general procedure well known (voj - 6 -
Quand R*" est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, ce groupe peut être introduit conformément à la procédure décrite par Di Ninno et al., J0urnal of Organic Chemistry 42, 2960 (1977).When R * "is a lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl group, this group may be introduced according to the procedure described by Di Ninno et al., Daily of Organic Chemistry 42, 2960 (1977).
Quand R‘* * est un groupe alcoxy inférieur, le groupe R”1 peut % être introduit en position 6 à partir de 6-APA selon la procédure de Hauser et al. Helv. Chem. Acta, 50, 1327 (1967) et de Giddings et al., Tetrahedron letters, 11,995 (1978).When R ‘* * is a lower alkoxy group, the group R” 1 can% be introduced in position 6 from 6-APA according to the procedure of Hauser et al. Helv. Chem. Acta, 50, 1327 (1967) and de Giddings et al., Tetrahedron letters, 11.995 (1978).
En variante, des composés de formule générale (2) dans ·· laquelle R" ' est H peuvent être convertis en composés de formule générale (2) dans laquelle R"· est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyle par introduction du substituant à la position 6 à l'aide d'une base forte, comme il sera illustré par les exemples qui suivent.Alternatively, compounds of general formula (2) in which · "R" 'is H can be converted into compounds of general formula (2) in which R "· is a lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyl group by introducing the substituent to position 6 using a strong base, as will be illustrated by the examples which follow.
Les composés de formule (2) dans laquelle R”' est un groupe alkyke inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle peuvent être préparés aussi à partir d'un ester convenable de S-oxyde d'acide pénicil-lanique comme on le verra dans les exemples qui suivent. La subti-tution à la position 6 est dirigée stéréospécifiquement vers les dérivés 6 a.The compounds of formula (2) in which R ”′ is a lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl group can also be prepared from a suitable S-oxide ester of penicil-lanic acid as will be seen in the examples which follow. The subti-tution at position 6 is directed stereospecifically towards derivatives 6 a.
L'ester de S-oxyde d'acide pénicillanique (2) (R représente un groupe alkyle et R"' est défini comme ci-dessus) peut être chauffé dans un solvant inerte comme le benzène ou le toluène, habituel-" lement à une température allant de 70eC à 140*0, avec un dérivé acétylénique convenable de formule générale X'CS CY dans laquelle Xf représente un groupe de formule CH22» dans laquelle Z» est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, un groupe de formule OR', OCOR», NHCOR', et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cyano ou un groupe de formule COOR ou CH^Z' dans laquelle R et Z» ont les significations - 7 - données ci-dessus. X', quand il est différent, peut être converti en un groupe X dans lequel X représente un groupe de formule où 7. a la signification donnée ci-dessus, à l’aide de réactions de substitution bien connues dont un exemple est donné dans les exemples qui suivent.The penicillanic acid S-oxide ester (2) (R represents an alkyl group and R "'is defined as above) can be heated in an inert solvent such as benzene or toluene, usually" a temperature ranging from 70eC to 140 * 0, with a suitable acetylenic derivative of general formula X'CS CY in which Xf represents a group of formula CH22 "in which Z" is a hydrogen or halogen atom, a hydroxy group , amino, carbamoyloxy, a group of formula OR ', OCOR', NHCOR ', and Y represents a hydrogen atom, a lower alkyl or cyano group or a group of formula COOR or CH ^ Z' in which R and Z ' have the meanings given above. X ', when it is different, can be converted into a group X in which X represents a group of formula where 7. has the meaning given above, using well known substitution reactions of which an example is given in the following examples.
vv
Le composé emprisonné (3) peut être isomérisé au moyen d'une base en composé (4) que l'on peut convertir de deux façons différentes en composé final (1). De la première façon, le composé (4) peut être ozonisé sélectivement sur la double liaison isopropényle * ' pour donner (5, n=l), que l’on peut réduire en (5, n»Q) à l’aide d'agents de réduction convenables comme le tribromure phosphoreux ou le iodure de sodium dans du chlorure d'acétyle, pour être ensuite hydrolysé en (6, n=0) dans des conditions basiques douces ou sur du gel de silice. La condensation avec un ester convenable de l'acide glyoxylique donne (7, n=0) que l'on peut transformer en chlorodérivé (8, n=0) au moyen d'un agent de chloration comme le chlorure de thionyle et la pyridine, puis en phosphorane (9, n=0).The trapped compound (3) can be isomerized using a base into compound (4) which can be converted in two different ways to the final compound (1). In the first way, the compound (4) can be selectively ozonized on the isopropenyl double bond * 'to give (5, n = 1), which can be reduced to (5, n "Q) using 'suitable reducing agents such as phosphorous tribromide or sodium iodide in acetyl chloride, to be then hydrolyzed to (6, n = 0) under mild basic conditions or on silica gel. Condensation with a suitable ester of glyoxylic acid gives (7, n = 0) which can be transformed into chloroderivative (8, n = 0) by means of a chlorinating agent such as thionyl chloride and pyridine , then phosphorane (9, n = 0).
En outre, le même groupe de réactions peut être accompli à partir du composé inattendu (6, n=l) qui est stable quand Y n'est pas un groupe fortement enlevant. Dans le cas de (9, n=0), le composé peut être ozonisé sélectivement dans des conditions acides en sels de phosphonium pour donner (11), que l'on peut cycliser en (1), simplement par chauffage dans un solvant inerte comme le *. toluène à une température allant de 50°C à 140°C.Furthermore, the same group of reactions can be accomplished from the unexpected compound (6, n = 1) which is stable when Y is not a strongly removing group. In the case of (9, n = 0), the compound can be selectively ozonized under acid conditions to phosphonium salts to give (11), which can be cyclized in (1), simply by heating in an inert solvent as the *. toluene at a temperature ranging from 50 ° C to 140 ° C.
v Dans le cas de (9, n=l), le composé peut être réduit en (10) et ozonisé ensuite sélectivement en (11), qui donne (1).v In the case of (9, n = 1), the compound can be reduced to (10) and then selectively ozonized to (11), which gives (1).
De la seconde façon, le composé (4) peut être réduit dans des conditions usuelles pour donner (12), que l'on peut ozoniser sur les deux doubles liaisons pour donner (13) et, après hydrolyse, (14). En suivant la même procédure que celle de la façon précédente, 8 ** la glyoxylation de (14) donne (15), que l’on peut transformer en cftLoroderive (16) puis en phosphorane (11), qui est un intermédiaire commun aux deux façons de faire.In the second way, the compound (4) can be reduced under usual conditions to give (12), which can be ozonized on the two double bonds to give (13) and, after hydrolysis, (14). Following the same procedure as that in the previous way, 8 ** the glyoxylation of (14) gives (15), which can be transformed into cftLoroderive (16) then into phosphorane (11), which is a common intermediary with two ways.
Quand H”* est un groupe hydroxyalkyle, la séquence des réactions doit s’effectuer de préférence avec la fonction alcoolique protégée.When H "* is a hydroxyalkyl group, the reaction sequence should preferably be carried out with the protected alcohol function.
On peut obtenir des composés de formule générale (1) dans laquelle R,M’ est un atome d’hydrogène par hydrolyse ou hydrogénolyi des composés estérifiés correspondants.Compounds of general formula (1) can be obtained in which R, M ’is a hydrogen atom by hydrolysis or hydrogenolysis of the corresponding esterified compounds.
- " Les composés de formule générale (1) dans laquelle n = 1 sont préparés facilement à partir des composés de formule générale (1) dans laquelle n = 0, à l'aide des procédés d'oxydation largement connus« On peut utiliser avantageusement des péracides, l’aci< m-chlorperbenzoïque et l'acide péracétique étant préférés#- "The compounds of general formula (1) in which n = 1 are easily prepared from the compounds of general formula (1) in which n = 0, using widely known oxidation processes" It is advantageous to use peracids, ac <m-chlorperbenzoic acid and peracetic acid being preferred #
Les numéros des composés mentionnés dans ce qui précède se rapportent au diagramme général de synthèse donné précédemment-The numbers of the compounds mentioned in the above refer to the general synthesis diagram given previously-
Les procédés illustrés ci-dessus sont inclus dans le cadre di l'invention.The methods illustrated above are included within the scope of the invention.
On a exécuté in vitro une série d'essais pour comparer les activités de (5R)-acétoxyméthyl-2-acétoxy»éthyl-2-pénem-3-earboxy-late (désigné par le code de laboratoire FCE/20077/B40/341), de (5R)-acétoxyméthyl-2-/?l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-2~ pénem-3-carboxylate (composé A) et de deux composés de référence. Le tableau 1 qui suit montre les résultats de ces essais relatifs .. _ à la MIC (concentration minimum d'inhibition).A series of tests was performed in vitro to compare the activities of (5R) -acetoxymethyl-2-acetoxy "ethyl-2-penem-3-earboxy-late (designated by the laboratory code FCE / 20077 / B40 / 341 ), (5R) -acetoxymethyl-2 - /? l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl7-2 ~ penem-3-carboxylate (compound A) and two reference compounds. Table 1 below shows the results of these tests relating to the MIC (minimum inhibition concentration).
Μ 9 *" φΜ 9 * "φ
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On donnera maintenant, pour bien faire comprendre l’inventio mais sans intention limitative, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l’invention.To give a clear understanding of the invention but without limiting it, we will now give several examples of implementation of the process of the invention.
EXEMPLE 1.EXAMPLE 1.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-l-/l-methoxyearbonyl 2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-£çe.4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-l- / l-methoxyearbonyl 2-methyl-2-propenyl7-azetidine-2- £ ce s-oxide.
JL CΞΙ3 J-Y-OCOCH3 . i -* rJ-“L ivV-^,C0CH3JL CΞΙ3 J-Y-OCOCH3. i - * rJ- “L ivV - ^, C0CH3
0^—N—Δ XV0 ^ —N — Δ XV
H C00CH3 HT C00CH3H C00CH3 HT C00CH3
On a chauffé à la température de reflux pendant 24 heures un solution de 2 g de S-oxyde de méthylpenicillinate et de 2,8 g de diacétate de butyndiol dans 40 ml de toluène. Le composé donné en titre peut être purifié par chromatographie sur colonne, sur gel c silice avec, comme éluant, le mélange 96:4 dichlorométhane-acétate d’éthyle.A solution of 2 g of methylpenicillinate S-oxide and 2.8 g of butyndiol diacetate in 40 ml of toluene was heated at reflux temperature for 24 hours. The title compound can be purified by column chromatography on silica gel with the 96: 4 dichloromethane-ethyl acetate mixture as eluent.
On a obtenu 1,4 g du composé donné en titre.1.4 g of the title compound were obtained.
Ü RMP (CDCl-j} : 2,03 δ (s, CH^-C-), 2,15 et 2,20 δ (denx s, 2 CH3C0), 2,88 δ (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-Ηα), 3,38 δ (dd, Jgem * 14 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,83 δ (s, CH30), 4,88 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C=0, 4,92 δ (s large, CH2-C=),Ü RMP (CDCl-j}: 2.03 δ (s, CH ^ -C-), 2.15 and 2.20 δ (denx s, 2 CH3C0), 2.88 δ (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-Ηα), 3.38 δ (dd, Jgem * 14 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3.83 δ (s, CH30), 4, 88 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C = 0, 4.92 δ (s large, CH2-C =),
(H) -N C(H) -N C
\ / 4,93-5,33 δ (m, = CH2 et CH ) C00 5,32 δ (dd. Jvic « 4 et 2 Hz, C-4-H), 6,47 ô (t, Jvic =s 6 Hz, =C-C(H2) ) -11- EXEMPLE 2.\ / 4.93-5.33 δ (m, = CH2 and CH) C00 5.32 δ (dd. Jvic "4 and 2 Hz, C-4-H), 6.47 ô (t, Jvic = s 6 Hz, = CC (H2)) -11- EXAMPLE 2.
S-oxyde de 40-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-*l-/ï-méthoxy-carbony1-2-méthy1-1-propényl7-azé tidine-2-one· 0 ÎÎ _^^/Xococh3 _---ococh3 0 ^ ~*°!J-γ ^°C0CH3 COOCH3 cooch340-vinylthio- / ï, 2-diacétoxyméthyl7- * l- / ï-méthoxy-carbony1-2-méthy1-1-propényl7-azé tidine-2-one-0-ÎÎ _ ^^ / Xococh3 _-- -ococh3 0 ^ ~ * °! J-γ ^ ° C0CH3 COOCH3 cooch3
On a fait dissoudre 1,7 g de S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-méthoxycarbonyl~2-méthyl-2-propényl7~ azétidine-2-one dans 80 ml de dichlorométhane ; on a ajouté 0,5 ml de triéthylamine et on a laissé la solution reposer pendant quelques heures à la température ambiante. Après avoir fait évapor-le solvant, on a obtenu le composé donné en titre à l’état pur ave» un rendement quantitatif.1.7 g of 4-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-l- / ï-methoxycarbonyl ~ 2-methyl-2-propenyl7 ~ azetidine-2-one were dissolved in 80 ml of dichloromethane; 0.5 ml of triethylamine was added and the solution was allowed to stand for a few hours at room temperature. After evaporating the solvent, the title compound was obtained in pure form with a quantitative yield.
RMP (CDC1.) ; 2,13 (9 H) et 2,32 (3H) δ (deux s, 2 CH3C0 et 2 CH^-C»), 2,92 δ (dd, Jgem * 15 Hz, Jvic cis » 5 Hz, C-3-Ηα), 3,38 δ (dd, Jgem = 15 Hz,RMP (CDC1.); 2.13 (9 H) and 2.32 (3 H) δ (two s, 2 CH3C0 and 2 CH ^ -C »), 2.92 δ (dd, Jgem * 15 Hz, Jvic cis» 5 Hz, C- 3-Ηα), 3.38 δ (dd, Jgem = 15 Hz,
Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,82 δ (s, CH^O), 4,88 Ô (d, Jvic 6,5 Hz, CH2«C=), 4,92 δ (s, CH2-C=), 5,15 δ (H) (dd, Jvic = 5 et 2,5 Hz, C—4—H), 6,50 δ (t, Jvic 6,5 Hz, * Ç-(H2) )·Jvic trans = 2.5 Hz, C-3-Ηβ), 3.82 δ (s, CH ^ O), 4.88 Ô (d, Jvic 6.5 Hz, CH2 "C =), 4.92 δ (s, CH2-C =), 5.15 δ (H) (dd, Jvic = 5 and 2.5 Hz, C — 4 — H), 6.50 δ (t, Jvic 6.5 Hz, * Ç - (H2)) ·
HH
- 5 EXEMPLE 3.- 5 EXAMPLE 3.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l-méthoxy-oxaloyl-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-1-methoxy-oxaloyl-azetidine-2-one S-oxide.
12 ο ο12 ο ο
If î ^S'x^VOCOO^ -v^'VvOCOCH3 kT }P —^ _I ü ✓OCOCH, 0-^-X^AS^0C0CH3 ^ 3 cooch3 cooch3If î ^ S'x ^ VOCOO ^ -v ^ 'VvOCOCH3 kT} P - ^ _I ü ✓OCOCH, 0 - ^ - X ^ AS ^ 0C0CH3 ^ 3 cooch3 cooch3
On a fait dissoudre dans 150 ml de dichlorométhane 2g de S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthy 3.7-1-/ï-méthoxycarbonyl - * 2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one et, après refroidissement à -78°C, on a fait barboter un courant d'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur légèrement bleutée. On a porté la solution à la température ambiante, on l'a agitée avec une solution aqueuse de N^2S2®5 et on ^'a fait sécher sur La phase organique résultante a donné, après évaporation sous vide du solvant, 1,4 g du composé indiqué en titre.2 g of 4β-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl 3.7-1- / ï-methoxycarbonyl - * 2-methyl-1-propenyl-7-azetidine-2-one and, were dissolved in 150 ml of dichloromethane after cooling to -78 ° C., a stream of ozone is bubbled through in oxygen until a slightly bluish color appears. The solution was brought to room temperature, stirred with an aqueous solution of N ^ 2S2®5 and dried over The resulting organic phase gave, after evaporation of the solvent in vacuo, 1.4 g of the title compound.
RMP (CDC13) î 2,05 et 2,08 δ (deux s, 2 CH3C0), 3,03 δ (dd, Jgem » 17 Hz, Jvic cis = 5,5 Hz, C-3-Ηα), 3,50 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz, C-3-Ηβ), 3,90 δ (s, CH30), 4,82 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH--C=), 4,90 6 (s, CH0-C=), 2 ! 2 (H) 5,32 δ (dd, Jvic = 5,5 et 3 Hz, C-4-H), 6,47 δ (t, Jvic =6,5 Hz, *C-C(H2).RMP (CDC13) î 2.05 and 2.08 δ (two s, 2 CH3C0), 3.03 δ (dd, Jgem »17 Hz, Jvic cis = 5.5 Hz, C-3-Ηα), 3, 50 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz, C-3-Ηβ), 3.90 δ (s, CH30), 4.82 δ (d, Jvic = 6.5 Hz, CH-- C =), 4.90 6 (s, CH0-C =), 2! 2 (H) 5.32 δ (dd, Jvic = 5.5 and 3 Hz, C-4-H), 6.47 δ (t, Jvic = 6.5 Hz, * C-C (H2).
- R H- R H
IR (CHgC^) ï 1830 cm“1 ß-lactame C=0 1750 cm“^ esters C=Q 1715 cm“1 amide C=0 - 13 - EXEMPLE 4.IR (CHgC ^) ï 1830 cm “1 ß-lactam C = 0 1750 cm“ ^ esters C = Q 1715 cm “1 amide C = 0 - 13 - EXAMPLE 4.
4p-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyx7-l“méthoxyoxaloyl-a3étidine- 2-one.4p-vinylthio- / ï, 2-diacétoxyméthyx7-l “méthoxyoxaloyl-a3étidine-2-one.
! _*> s-n^^-ococh3 ^ OCOCHj! _ *> s-n ^^ - ococh3 ^ OCOCHj
OO
cioCH, C00CH3cioCH, C00CH3
3 J3 D
On a refroidi à -25°C une solution de 1,4 g de S-oxyde de 43-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on a ajouté 0,9 ml de tribromure phosphoreux· Après 10 minutes, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé deux fois avec une solutio saturée de NaHCO^· Après séchage sur Na2S0^ et évaporation du solvant, on a obtenu 0,9 g du composé indiqué en titre· RMP <CDC13) ï 2,07 δ (s, 2 Oî^CO)t 3,17 ô (dd, Jgem = 19 Hz,A solution of 1.4 g of 43-vinylthio- / ï, 2-diacetoxymethyl7-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-one in 10 ml of anhydrous dimethylformamide was cooled to -25 ° C. 0.9 ml of phosphorous tribromide · After 10 minutes, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed twice with a solution saturated with NaHCO 4 · After drying over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent, obtained 0.9 g of the title compound · RMP <CDC13) ï 2.07 δ (s, 2 Oî ^ CO) t 3.17 ô (dd, Jgem = 19 Hz,
Jvic trans * 3,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,65 δ (dd,Jvic trans * 3.5 Hz, C-3-Ηβ), 3.65 δ (dd,
Jgem = 19 Hz, Jvic cis » 5 Hz, C-3-Ηα), 3,90 δ (s, CH30), 4,73 δ (d, Jvic » 6,5 Hz, CH2-C=), 4,88 δ (s large, CH2-Cs), (H) 5,52 δ (dd, Jvic * 5 et 3,5 Hz, C-4-H), 6,25 δ (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C(H2).Jgem = 19 Hz, Jvic cis »5 Hz, C-3-Ηα), 3.90 δ (s, CH30), 4.73 δ (d, Jvic» 6.5 Hz, CH2-C =), 4, 88 δ (s large, CH2-Cs), (H) 5.52 δ (dd, Jvic * 5 and 3.5 Hz, C-4-H), 6.25 δ (t, Jvic = 6.5 Hz , = CC (H2).
— H- H
IR (CHC13) ; 1815 cm“1 ß-lactame C=0IR (CHC13); 1815 cm “1 ß-lactam C = 0
1745 cm“1 esters C»0 1710 cm“1 amide C=Q1745 cm “1 esters C” 0 1710 cm “1 amide C = Q
-14- EXEMPLE 5.-14- EXAMPLE 5.
4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-azétidine -2-one.4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-azetidine -2-one.
( _^SX/^XOCOCH0 _ \\ 3 -X f| ^OCOCH^ ___ Il ^OCOCH„ * „ y V? 3 or-n\h X^ococh3 cooch3(_ ^ SX / ^ XOCOCH0 _ \\ 3 -X f | ^ OCOCH ^ ___ Il ^ OCOCH „*„ y V? 3 or-n \ h X ^ ococh3 cooch3
On a fait dissoudre dans 100 ml de méthanol 1,5 g de 43-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice, en agitant. Après une heure, on a éliminé par filtration le gel de silice et on a fait évaporer la solution méthanolique pour obtenir 0,8 g du composé indiqué en titre.1.5 g of 43-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-one were dissolved in 100 ml of methanol and a few grams of silica gel were added, with stirring. After one hour, the silica gel was removed by filtration and the methanolic solution was evaporated to obtain 0.8 g of the title compound.
RMP (CDC13) î 2,25 δ (s, 2 CH3C0), 2,98 6 (dd, Jgem = 15 Hz,RMP (CDC13) î 2.25 δ (s, 2 CH3C0), 2.98 6 (dd, Jgem = 15 Hz,
Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,48 δ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cis = 4,5 Hz, C-3-Ηα), 4,78 δ (d, Jvic = 7 Hz, CiI~-C=), 4,87 δ (s, CH?-C·), ( (H) 5,03 Ô (dd, Jvic =4,5 et 2 Hz, C-4-H), 6,02 δ (t, Jvic = 7 Hz, -0-0(¾) ), 7,13 δJvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3.48 δ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cis = 4.5 Hz, C-3-Ηα), 4.78 δ (d, Jvic = 7 Hz, CiI ~ -C =), 4.87 δ (s, CH? -C ·), ((H) 5.03 Ô (dd, Jvic = 4.5 and 2 Hz, C-4-H), 6.02 δ (t, Jvic = 7 Hz, -0-0 (¾)), 7.13 δ
HH
(s large, N-H).(s broad, N-H).
; IR (CHC13> : 1770 cm“1 ß-lactame C=0 1740 cm“1 esters c=Û.; IR (CHC13>: 1770 cm “1 ß-lactam C = 0 1740 cm“ 1 esters c = Û.
* >> EXEMPLE 6.* >> EXAMPLE 6.
S-oxyde de 40-vinylthio-/î,2-diacétoxyméthyl7-azétidine-2-one.40-vinylthio- / 1,2-diacetoxymethyl7-azetidine-2-one S-oxide.
- 15 -- 15 -
8 S8S
I-OCOCH3 J-f OCOCH3 J- l^OCOCH3 h ν^°αθαΗ3 côoch3I-OCOCH3 J-f OCOCH3 J- l ^ OCOCH3 h ν ^ ° αθαΗ3 côoch3
On a fait dissoudre dans 80 ml de méthanol 0,800 g de S-oxyde de 4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-l-methoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté en agitant quelques grammes de gel τ ' de silice. Après une heure on a filtré pour éliminer le gel de silice et après évaporation du solvant on a obtenu 0,5 g du composi indiqué en titre.0.800 g of 4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-one S-oxide was dissolved in 80 ml of methanol and a few grams of silica gel were added with stirring. . After one hour, it was filtered to remove the silica gel and after evaporation of the solvent, 0.5 g of the title compound was obtained.
RMP (CDC13) î 2,13 δ (s, 2 CH3C0), 3,0-3,3 δ (m, 2 protons à C-3), 4,70 δ (m, C-4-H), 4,88 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C=), 4,93 δ (s, CH2~C=), (H) 6,53 δ (t, Jvic = 6 Hz, -C-C(H2> ),RMP (CDC13) î 2.13 δ (s, 2 CH3C0), 3.0-3.3 δ (m, 2 protons at C-3), 4.70 δ (m, C-4-H), 4 , 88 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C =), 4.93 δ (s, CH2 ~ C =), (H) 6.53 δ (t, Jvic = 6 Hz, -CC (H2> ),
HH
7,23 δ (s, NH)» IR (CHC13) ; 1790 cm“1 ß-lactame 6=0 1745 cm"1 esters C=0 EXEMPLE 7.7.23 δ (s, NH) »IR (CHCl3); 1790 cm “1 ß-lactam 6 = 0 1745 cm" 1 esters C = 0 EXAMPLE 7.
4ß-acétylglycolylthio-l-acétoxyméthyloxyoxaloyl-azétidine-2-one.4ß-acetylglycolylthio-1-acetoxymethyloxyoxaloyl-azetidine-2-one.
; ‘ -^nÇp“· COOCH2OCOCH3 C00CH20C0CH3 - 16 -; ‘- ^ nÇp“ · COOCH2OCOCH3 C00CH20C0CH3 - 16 -
On a fait dissoudre dans 80 ml de dichlorométhane 0,8 g de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l--/ï-acétoxy-méthyloxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one, on a refroidi à -78*C et on a fait barboter un courant d’azote dans de l’oxygène jusqu’à ; l’apparition d’une couleur bleue*0.8 g of 4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-l - / ï-acetoxy-methyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl7-azetidine-2-one was dissolved in 80 ml of dichloromethane. cooled to -78 ° C and a stream of nitrogen was bubbled through oxygen to; the appearance of a blue color *
Après agitation avec une solution aqueuse de Na2S20^ on a fait sécher sur Ν&23°4 pour obtenir 0,45 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13) : 2,10 et 2,13 δ (deux s, 2 CH3C0), 3,20 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans =3,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,77 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic cis = 5,5 Hz, C-3-Ηα), 4,73 δ (s, -C0-CH2-0C0-), 5,73 δ (dd, Jvic 5,5 et 3,5 Hz, C-4-H), 5,87 6 (s, C00-CH2-0C0).After stirring with an aqueous solution of Na2S20 ^ it was dried over Ν & 23 ° 4 to obtain 0.45 g of the title compound. RMP (CDC13): 2.10 and 2.13 δ (two s, 2 CH3C0), 3.20 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans = 3.5 Hz, C-3-Ηβ), 3, 77 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic cis = 5.5 Hz, C-3-Ηα), 4.73 δ (s, -C0-CH2-0C0-), 5.73 δ (dd, Jvic 5 , 5 and 3.5 Hz, C-4-H), 5.87 6 (s, C00-CH2-0C0).
EXEMPLE 8.EXAMPLE 8.
4ß-acétylglycolythio-azétidine-2-one.4ß-acetylglycolythio-azetidine-2-one.
—I_ J—%o —* <?—N,—I_ J—% o - * <? - N,
HH
C00CH3C00CH3
On a fait dissoudre dans 100 ml de méthanol 0,6 g de 4β-acétylglycolylthio-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté en agitant quelques grammes de gel de silice* Après une heure on a éliminé par filtration le gel de silice et la solution résultant .. , a donné, après évaporation du solvant, 0,35 g du composé indiqué en titre* RMP (CDC13) : 2,20 δ (s, CH3C0), 3,03 δ (dd, Jgem = 16 Hz,0.6 g of 4β-acetylglycolylthio-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-one was dissolved in 100 ml of methanol and a few grams of silica gel were added with stirring. After 1 hour, the gel was removed by filtration. of silica and the resulting solution .., gave, after evaporation of the solvent, 0.35 g of the title compound * RMP (CDC13): 2.20 δ (s, CH3C0), 3.03 δ (dd, Jgem = 16 Hz,
Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Ηβ), 3,50 δ (dd,Jvic trans = 2.5 Hz, C-3-Ηβ), 3.50 δ (dd,
Jgem - 16 Hz, Jvic cis » 4,5 Hz, C-3-Hâ, 4,77 δ (s, -C0-CH2-0C0-), 5,32 δ (dd, Jvic « _ Λ E ~ OC TV_ r* Λ TTV .... v - 17 - EXEMPLE 9.Jgem - 16 Hz, Jvic cis "4.5 Hz, C-3-Hâ, 4.77 δ (s, -C0-CH2-0C0-), 5.32 δ (dd, Jvic" _ Λ E ~ OC TV_ r * Λ TTV .... v - 17 - EXAMPLE 9.
4ß-vinylthio-/l, 2-diacétoxyméthyl7-l-/l-acétoxyméthyl-oxycarbonyl-1-hydroxyraéthyl7-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / 1,2-diacetoxymethyl7-1- / l-acetoxymethyl-oxycarbonyl-1-hydroxyraethyl7-azetidine-2-one.
SS
-\x^vOCOCH, j- | 3 j || ^OCOCH3 ^V^OCOCH3 -N^0H li^OCOO^ COOCH2OCOCH3- \ x ^ vOCOCH, j- | 3 d || ^ OCOCH3 ^ V ^ OCOCH3 -N ^ 0H li ^ OCOO ^ COOCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 30 ml de benzène 0,7 g ae glyoxylal d'acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate d< diacétoxyméthyle) et on a tenu la solution résultante sous reflux pendant 20 minutes à l’aide d'un appareil Dean-Stark«»0.7 g of acetoxymethyl glyoxylal (freshly prepared by ozonolysis of <diacetoxymethyl fumarate) was dissolved in 30 ml of benzene and the resulting solution was held under reflux for 20 minutes using a Dean apparatus. -Stark ""
Après refroidissement à 50-60°C, on a ajouté 0,7 g de 4ß-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-azétidine-2-one en solution dans 10 ml de benzène et on a maintenu la solution résultante sous reflux pendant 2 heures.. On a obtenu le composé donné en titre, avec un rendement presque quantitatif et ce composé a pu être utilisé comme produit brut pour l’opération suivante. On a obtenu un échantillon pur par chromatographie sur couche mince, à des fii d*analyse.After cooling to 50-60 ° C, 0.7 g of 4ß-vinylthio- / ï, 2-diacetoxymethyl7-azetidine-2-one dissolved in 10 ml of benzene was added and the resulting solution was kept under reflux for 2 hours. The title compound was obtained, with an almost quantitative yield and this compound could be used as a crude product for the following operation. A pure sample was obtained by thin layer chromatography at analysis fii.
* RMP (CDC13) ï 2,07 6 (s, 3 CH^O), 2,97 δ <dd, Jgem : 18 Hz,* RMP (CDC13) ï 2.07 6 (s, 3 CH ^ O), 2.97 δ <dd, Jgem: 18 Hz,
Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,40 ô (dd, Jgem * 18 Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-Ηα), 4,70 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C=), 4,77 δ (s, CH2-Ce), (H) 5,0-5,4 δ (m, C-4-H et -N-CH-C00-), 5,77 δ 0(H) (s, -C00-CH2-0C0-), 6,12 δ (t, Jvic = 6 hz, - 18 - EXSMPLE 10.Jvic trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3.40 ô (dd, Jgem * 18 Hz, Jvic cis = 4 Hz, C-3-Ηα), 4.70 δ (d, Jvic = 6 Hz, CH2-C =), 4.77 δ (s, CH2-Ce), (H) 5.0-5.4 δ (m, C-4-H and -N-CH-C00-), 5.77 δ 0 (H) (s, -C00-CH2-0C0-), 6.12 δ (t, Jvic = 6 hz, - 18 - EXSMPLE 10.
4ß-vinylthio-/1,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-â2étidine-2-one.4ß-vinylthio- / 1,2-diacetoxymethyl7-1- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl7-â2etidine-2-one.
j-[ ^Y^OCOCHj _ (—|^S'^'(j/^OCOCH3 ks'0“*** V^C0CH3 COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3j- [^ Y ^ OCOCHj _ (- | ^ S '^' (j / ^ OCOCH3 ks'0 “*** V ^ C0CH3 COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 15 ml de tétrahydrofuranne 0,6 g de 4P-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-/l-acétoxyméthyloxycarbo-nyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one et on a refroidi à OeC ; on a ajouté 0,115 ml de pyridine et 0,104 ml de chlorure de thionyle et on a maintenu le mélange en agitation pendant 10 minutes· On a éliminé par filtration la matière insoluble et on a soumis la solution à évaporation sous vide à la température ambiante pour obtenir le composé en titre avec un rendement élevé. On a purifié un échantillon par chromatographie sur couche mince à des fins d'analyse mais le mélange brut a pu être utilisé sans purification pour l'opération suivante· RMP (CDC13) ï 2,14 δ (s, 3 CH^O), 3,10 6 (dd, Jgem = » 15,5 Hz, Jvie trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3,55 δ * (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic cis * 5 Hz, C-3-Ηα), 4,77 δ (d, Jvic =6,5 Hz, CH2-C=), 4,83 δ (H) (S, ch2-j: =0, 5,4-5,9 δ (m, C-4-H et -N-CHC1- -C00-), 5,88 δ (s, -C00-CH2-0C0-), 6,13 δ (t, Jvic =6,5 Hz, =C—C(Hp)· î ά0.6 g of 4P-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-l- / l-acetoxymethyloxycarbo-nyl-1-hydroxymethyl7-azetidine-2-one was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran and cooled to OeC; 0.115 ml of pyridine and 0.104 ml of thionyl chloride were added and the mixture was stirred for 10 minutes · The insoluble material was removed by filtration and the solution was evaporated in vacuo at room temperature to obtain the title compound with a high yield. A sample was purified by thin layer chromatography for analysis purposes but the crude mixture could be used without purification for the following operation · RMP (CDC13) ï 2.14 δ (s, 3 CH ^ O), 3.10 6 (dd, Jgem = »15.5 Hz, Jvie trans = 2 Hz, C-3-Ηβ), 3.55 δ * (dd, Jgem = 15.5 Hz, Jvic cis * 5 Hz, C -3-Ηα), 4.77 δ (d, Jvic = 6.5 Hz, CH2-C =), 4.83 δ (H) (S, ch2-j: = 0.5.4-5.9 δ (m, C-4-H and -N-CHC1- -C00-), 5.88 δ (s, -C00-CH2-0C0-), 6.13 δ (t, Jvic = 6.5 Hz, = C — C (Hp) · î ά
HH
- 19 - EXEMPLE 11.- 19 - EXAMPLE 11.
4ß-viny1thio-/I,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbony1-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl7-*azétidine-2-one.4ß-viny1thio- / I, 2-diacetoxymethyl7-1- / ï-acetoxymethyloxycarbony1-1-triphenylphosphoranylidenemethyl7- * azetidine-2-one.
SS
-'——/N)COCH3 -1^s'\/nvococh3 oJ_l C! U0COCH3 N l/OCOCHj cooch2ococh3 cooch2ococh3-'—— / N) COCH3 -1 ^ s' \ / nvococh3 oJ_l C! U0COCH3 N l / OCOCHj cooch2ococh3 cooch2ococh3
On a maintenu sous agitation pendant une nuit à 50°C une solution de 0,430 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétidine-2~one dans 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dioxane contenant 0,520 g de triphénylphosphine et 0,08 ml de pyridine. La phosphorane résultan a été purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice avec, comme éluant, le mélange 70:30 dichlorométhane-acétate d’éthyle.A solution of 0.430 g of 4β-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-l- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl7-azetidine-2 ~ one in 5 ml of tetrahydrofuran was kept stirring overnight at 50 ° C. and 5 ml of dioxane containing 0.520 g of triphenylphosphine and 0.08 ml of pyridine. The resulting phosphorane was purified by column chromatography on silica gel with, as eluent, the 70:30 dichloromethane-ethyl acetate mixture.
On a obtenu 0,400 g du composé indiqué en titre.0.400 g of the title compound was obtained.
RMP (CDCl^) ; 2,05 ô (s, 3 CH^CO), 4,70 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2-C=), 4,73 δ (s, CH2-C»), 5,77 Ô (s,RMP (CDCl ^); 2.05 ô (s, 3 CH ^ CO), 4.70 δ (d, Jvic = 6.5 Hz, CH2-C =), 4.73 δ (s, CH2-C ”), 5.77 Ô (s,
^ j ^ I^ j ^ I
(H) -C00-CH2-0C0-), 5,90 δ <t, Jvic = 6,5 Hz, = C-C(H2) ), 7,1-8,0 δ Cm, 30^).(H) -C00-CH2-0C0-), 5.90 δ <t, Jvic = 6.5 Hz, = C-C (H2)), 7.1-8.0 δ Cm, 30 ^).
HH
, „ EXEMPLE 12., „EXAMPLE 12.
4p-acétylglycolylthiO”l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphényl- phosphoranylidèneméthyl7-azétidine-2-one.4p-acetylglycolylthiO ”l- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl7-azetidine-2-one.
- 20 - jut C» — j=f ^ O^ ^—PPh- jp^PPho Γ - COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3- 20 - jut C "- j = f ^ O ^ ^ —PPh- jp ^ PPho Γ - COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 40 ml de dichlorométhane 0,7g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbo-nyl-l~triphénylphosphoranylidène-méthyl7-azétidine-2-one et, après refroidissement à -20eC, on a ajouté 50 ml d'une solution à 10% d’acide trifluoroacétique dans du dichlorométhane. Après quelques minutes on a fait barboter un courant d*azote dans de l'oxygène à -20°C jusqu'à l’apparition d'une légère couleur bleue. A ce moment on a arrêté la solution et on a ajouté quelques gouttes de trimé-thylphosphite. On a lavé la solution organique à l’aide d'une solution saturée de NaHCO^ et on a fait sécher sur Na2S0^ pour obtenir 0,550 g du composé indiqué en titre.0.7 g of 4ß-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-l- / ï-acetoxymethyloxycarbo-nyl-l ~ triphenylphosphoranylidene-methyl7-azetidine-2-one and, after cooling to - were dissolved in 40 ml of dichloromethane 20eC, 50 ml of a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane was added. After a few minutes, a stream of nitrogen was bubbled through oxygen at -20 ° C until a slight blue color appeared. At this time, the solution was stopped and a few drops of trimethylphosphite were added. The organic solution was washed with saturated NaHCO 4 solution and dried over Na 2 SO 4 to give 0.550 g of the title compound.
RMP (CDC13) : 2,10 et 2,15 ô (deux d, 2 CH3C0), 4,72 Ô (s, -C0-CH2-0C0), 5,64 δ (s, -C00-CH2-0C0), 7,1-8,0 ô (m, 3 CgH5).RMP (CDC13): 2.10 and 2.15 ô (two d, 2 CH3C0), 4.72 Ô (s, -C0-CH2-0C0), 5.64 δ (s, -C00-CH2-0C0) , 7.1-8.0 ô (m, 3 CgH5).
EXEMPLE 13.EXAMPLE 13.
i (5R)-acétoxymé thy1-2-acétoxymé thy1-2-pénem-3-c arboxyiate.i (5R) -acétoxymé thy1-2-acetoxymé thy1-2-pénem-3-c arboxyiate.
-r-^Y^OCOCHj 0^ ^—N—\ |=pph3 0 ^COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 - 21 --r- ^ Y ^ OCOCHj 0 ^ ^ —N— \ | = pph3 0 ^ COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 - 21 -
On a fait dissoudre dans 30 ml de toluène sec 0,7 g de 4p-acétylglycolylthio-l~/î-acétoxyméthyloxy-carbonyl-l-triphényl-phosphoranylidène-méthyl7-a2;étidine-2-one et on a chauffé à une température de reflux pendant 2 heures. Le mélange en réaction, comprenant le composé indiqué en titre et de l'oxyde triphényl-phosphine, a été purifié par une brève chromatographie sur colonne sur gel de silice avec, comme éluant, le mélange 97:3 dichloro-méthane-acétate d'éthyle, pour donner 0,250 g d'acétoxyméthyl-2-acétoxyméthyl~2-pénem-3~carboxylate.0.7 g of 4p-acetylglycolylthio-l ~ / î-acetoxymethyloxy-carbonyl-1-triphenyl-phosphoranylidene-methyl7-a2; etidine-2-one was dissolved in 30 ml of dry toluene and dissolved in reflux for 2 hours. The reaction mixture, comprising the title compound and triphenylphosphine oxide, was purified by brief column chromatography on silica gel with 97: 3 dichloromethane-acetate mixture as eluent. ethyl, to give 0.250 g of acetoxymethyl-2-acetoxymethyl ~ 2-penem-3 ~ carboxylate.
1 ’ me (CDC13) : 2,11 et 2,13 δ (deux s, 2 CHgCO), 3,49 δ (dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-6-Ηβ), 3,86 δ (dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic cis = 3,8 Hz, C-6-Ηα), 5,12 et 5,45 δ (deux d,1 'me (CDC13): 2.11 and 2.13 δ (two s, 2 CHgCO), 3.49 δ (dd, Jgem = 16.5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-6-Ηβ), 3.86 δ (dd, Jgem = 16.5 Hz, Jvic cis = 3.8 Hz, C-6-Ηα), 5.12 and 5.45 δ (two d,
Jgem = 15,5 Hz, sC-Œ^), 5,68 δ (dd, Jvic » a 3,8 et 2 Hz, C-5-H), 5,87 δ (s, -C00-CH2- -0C0-).Jgem = 15.5 Hz, sC-Œ ^), 5.68 δ (dd, Jvic "at 3.8 and 2 Hz, C-5-H), 5.87 δ (s, -C00-CH2- - 0C0-).
IR (CHC13) î 1800 cm“1 ß-lactame C=0 1750-1725 cm”1 esters CeO.IR (CHC13) î 1800 cm “1 ß-lactam C = 0 1750-1725 cm” 1 CeO esters.
UoVo (EtOH) î Λ max 325 nm.UoVo (EtOH) î Λ max 325 nm.
MS î ra/e 315,04108 <M+) calculée pour cl2Hi3N °js 315,04127.MS î ra / e 315.04108 <M +) calculated for cl2Hi3No js 315.04127.
« EXEMPLE 14."EXAMPLE 14.
4ß-vinylthio-(l,2-diacetoxymethyl)-1-(1-p.nitrobenzyloxy-carbonyl-1-hydroxyméthyl)-azétidine-2-one = j=CC= L™, <ό>™.4ß-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -1- (1-p.nitrobenzyloxy-carbonyl-1-hydroxymethyl) -azetidine-2-one = j = CC = L ™, <ό> ™.
- 22 -- 22 -
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le même procédé que celui de l'exemple 9, à l’aide de glyoxylate de p-nitrobenzyle fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de p-nitrobenzyle. On a observé un rendement quantitatif· RMP (CDC13) δ : 2,1 (s, 6 H) ; 2,8-3,7 (m, 2 H) ; 4,7-4,9 (m, 5 H) ; 5,1-5,6 (m, 2 H) ; 5,2 (m, 1 H) ; 6,1 (m, 1 H) ; 7,5-8,3 (m, 4 H), EXEMPLE 15.The title compound was obtained using the same process as that of Example 9, using p-nitrobenzyl glyoxylate freshly prepared by ozonolysis of p-nitrobenzyl fumarate. A quantitative yield was observed · RMP (CDC13) δ: 2.1 (s, 6 H); 2.8-3.7 (m, 2H); 4.7-4.9 (m, 5H); 5.1-5.6 (m, 2H); 5.2 (m, 1H); 6.1 (m, 1H); 7.5-8.3 (m, 4H), EXAMPLE 15.
4ß-vinylthio-(1,2-diacétoxyméthyl)-(l-p-nitrobenzyloxy~carbonyl-1-chlorométhyl)-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) - (1-p-nitrobenzyloxy ~ carbonyl-1-chloromethyl) -azetidine-2-one.
I-f"* 'Y^OAc . ) I-OAc 0J^xoH'L/OAc J-H. clsx-0Ac cL2 Jo°CH2 <ô>02I-f "* 'Y ^ OAc.) I-OAc 0J ^ xoH'L / OAc J-H. Clsx-0Ac cL2 Jo ° CH2 <ô> 02
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de 1 'exemple 10.The title compound was obtained using the method of Example 10.
RMP (CDC13) i : 2,1 (s, 6 H) ; 2,8-3,7 (m, 2 H) ; 4,7-4,9 (m, 4 H) ; 5,2-5,4 (m, 1 H) ; 5,4 (m, 2 H) ; 6,1-6,3 (m, 2 H) ; 7,5-8,4 (m, 4 H).RMP (CDCI3) i: 2.1 (s, 6H); 2.8-3.7 (m, 2H); 4.7-4.9 (m, 4H); 5.2-5.4 (m, 1H); 5.4 (m, 2H); 6.1-6.3 (m, 2H); 7.5-8.4 (m, 4H).
EXEMPLE 16.EXAMPLE 16.
4ß-vinylthio-(1,2-diacétoxyméthyl)-l-(1-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- (1,2-diacetoxymethyl) -1- (1-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl) -azetidine-2-one.
: -: -
Jooch2 -<0>-»°2 cEch2 -<0>o2 - 23 -Jooch2 - <0> - »° 2 cEch2 - <0> o2 - 23 -
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l'exemple 11.The title compound was obtained using the method of Example 11.
EXEMPLE 17.EXAMPLE 17.
4ß-acetylglycolylthio-l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenyl- phosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one.4ß-acetylglycolylthio-1- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenyl-phosphoranylidenemethyl) -azetidine-2-one.
rfX^ — rfV*“ cooch2 Λ®/ no2 cooch2 */oVn<rfX ^ - rfV * “cooch2 Λ® / no2 cooch2 * / oVn <
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l’exemple 12.The title compound was obtained using the method of Example 12.
EXEMPLE 18.EXAMPLE 18.
(5R)-p-nitrobenzyl-2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate —T>s'l^SbAc _» I— 0'“""SpPh3 J— N kcooCH,(5R) -p-nitrobenzyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate —T> s'l ^ SbAc _ »I— 0 '“ "" SpPh3 J— N kcooCH,
cooch2 kôWcooch2 kôW
On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l’exemple 13» RMP (CDC13) δ : 3,75 (1 H, dd, J e 2,3 Hz, 16,8 Hz, H-6a) ; 3,87 (1 H, dd, J == 3,6 Hz, 16,8 Hz, Η-6β) ; 5,14 (1 H, d, J « 15,8, =C-CH20-) ; 5,50 (1 H, d, J = 15,8 Hz, * =c“Ç£20)» 5»71 (1 H> dd> J = 2,3 Hz, 3,5 Hz, H-5).The title compound was obtained using the method of Example 13 "RMP (CDC13) δ: 3.75 (1 H, dd, J e 2.3 Hz, 16.8 Hz, H-6a); 3.87 (1 H, dd, J == 3.6 Hz, 16.8 Hz, Η-6β); 5.14 (1H, d, J "15.8, = C-CH20-); 5.50 (1 H, d, J = 15.8 Hz, * = c “Ç £ 20)” 5 ”71 (1 H> dd> J = 2.3 Hz, 3.5 Hz, H-5) .
CaJv + 870 <c i>2 chci3).CaJv + 870 <c i> 2 chci3).
I.R. (CHC13) : 1800 (ß-lactame), 1750 et 1720 cm'1.I.R. (CHC13): 1800 (ß-lactam), 1750 and 1720 cm'1.
U.V. (EtOH) ; 265 (£ 11000) et 322 (£ 7000) nm.U.V. (EtOH); 265 (£ 11000) and 322 (£ 7000) nm.
Μ. S. : m/e 378 (M+).Μ. S.: m / e 378 (M +).
- 24 - EXEMPLE 19ο- 24 - EXAMPLE 19ο
Acide ( 5R)-2-acétoxyméthyl-2-pénern-3-carboxylique.(5R) -2-acetoxymethyl-2-penern-3-carboxylic acid.
^ ç* ohc _^ j—rN °Ac^ ç * ohc _ ^ j — rNo Ac
* ^OOCH2-<(ÔVn02 0 " \COOH* ^ OOCH2 - <(ÔVn02 0 "\ COOH
On a fait dissoudre dans une solution de 12 ml d'acétate d'éthyle et de 8 ml de 0,2 M NaHCO^ 200 mg de (5R)-p-nitrobenzyl-- ' 2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate, préparé comme décrit dans l'exemple 18, on a ajouté 400 mg de Pd/C à 10 pour cent et on a laissé en agitation sous hydrogène pendant 60 minutes le mélange biphasique résultant. Après filtration du catalyseur, on a acidifj la phase aqueuse à l'aide de 20 ml d'acide citrique aqueux à 5 poi cent et on a aoumis trois fois à extraction au moyen de chlorure de méthylène. On a fait sécher les couches organiques sur Na2S0^ et on a fait évaporer pour obtenir 60 mg du composé indiqué en titre.It was dissolved in a solution of 12 ml of ethyl acetate and 8 ml of 0.2 M NaHCO ^ 200 mg of (5R) -p-nitrobenzyl-- '2-acetoxymethyl-2-penem-3- carboxylate, prepared as described in Example 18, 400 mg of Pd / C at 10 percent was added and the resulting biphasic mixture was allowed to stir under hydrogen for 60 minutes. After filtering off the catalyst, the aqueous phase was acidified with 20 ml of 5% aqueous citric acid and the mixture was extracted three times with methylene chloride. The organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated to give 60 mg of the title compound.
I.R. (CHC13) ; 1790 (β lactame), 1735 et 1700 cm”1.I.R. (CHC13); 1790 (β lactam), 1735 and 1700 cm ”1.
U.V. (EtOH) : 300 nm.U.V. (EtOH): 300 nm.
EXEMPLE 20.EXAMPLE 20.
S-oxyde de 4β-(1-hydroxyméthyl)-vinylthio-l-/I-méthoxycarbonyl-2- méthyl-2-propényl7-azétidine-2-oneo ^ 0 fl ü4β- (1-hydroxymethyl) -vinylthio-l- / I-methoxycarbonyl-2- methyl-2-propenyl7-azetidine-2-oneo ^ 0 fl ü S-oxide
À sJ_ _Î>SV^f/Ss0HAT sJ_ _Î> SV ^ f / Ss0H
I | -> I I, υ W ^C00CH3 h^Ncooch3 - 25 -I | -> I I, υ W ^ C00CH3 h ^ Ncooch3 - 25 -
On a fait dissoudre dans 15 ml de toluène 4 g d’ester méthylique de S-oxyde d'acide pénicillanique et on a maintenu sous reflux pendant 8 heures avec 15 ml d'alcool propargylique· Après évaporation sous vide, on a purifié le résidu par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, en éluant avec le mélange dichlorornéthane - acétate d'éthyle 1:1.4 g of penicillanic acid S-oxide methyl ester were dissolved in 15 ml of toluene and kept under reflux for 8 hours with 15 ml of propargyl alcohol · After evaporation under vacuum, the residue was purified by a short column chromatography, on silica gel, eluting with a dichlorornethane - ethyl acetate mixture 1: 1.
On a obtenu 2,8 g du composé indiqué en titre, c H2.8 g of the title compound, c H, were obtained
RMP (CDC13> δ : 1,96 (bs, 3 H, 0-¾) ; 2,91 et 3,35 (dd, 2 H, J β 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH2-CH-S) ; 3.78 (s, 3 H, COOCH ) ; 4,36 (bs, 2 H, CH OH) ; 4,90-5,25 (m, 3 H, ÇH-COOCH, C-C=CH,,) ; 5,35 (m, 1 H, \ CH2-CH-S> ; 5,88 (s, 2 H, CH2=C-S).RMP (CDC13> δ: 1.96 (bs, 3 H, 0-¾); 2.91 and 3.35 (dd, 2 H, J β 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH2-CH- S); 3.78 (s, 3H, COOCH); 4.36 (bs, 2H, CH OH); 4.90-5.25 (m, 3H, CH-COOCH, CC = CH ,,); 5.35 (m, 1H, \ CH2-CH-S>; 5.88 (s, 2H, CH2 = CS).
EXEMPLE 21.EXAMPLE 21.
S-oxyde de 4β-(l-hydroxyméthyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-mé thy1-1-propényl7-azétidine-2-one.4β- (l-hydroxymethyl) -vinylthio-l- / ï-methoxycarbonyl-2-m thy1-1-propenyl7-azetidine-2-one S-oxide.
0 R 11 /\0 R 11 / \
f-Il OHf-Il OH
I ' Il -* II 'It - * I
oJ-0^-Νγ'- coocH. · 3 COOCH3oJ-0 ^ -Νγ'- coocH. 3 COOCH3
On a fait dissoudre dans 100 ml de dichlorométhane 3 g de S-oxyde de 43-(l-hydroxyméthyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-one et on a laissé la température ambiante pendant quelques heures. Après évaporation du solvant, le résidu était constitué par le composé pur indiqué en titre. Le a t» rendement était quantitatif.3 g of 43- (1-hydroxymethyl) -vinylthio-1- / ï-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl7-azetidine-2-one was dissolved in 100 ml of dichloromethane room temperature for a few hours. After evaporation of the solvent, the residue consisted of the pure compound indicated in title. The yield was quantitative.
RMP (CDC13) δ î 2,08 (s, 3 H, =-¾) ; 2,18 (s, 3 H, =LcH3) ; 2,7-3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, C0-CH2-CH-S) ; 3.78 (s, 3 H, 000¾) ; 4,35 (s, 2 H, CH20H) ; - 26 - EXEMPLE 22» 4ß-(1-bromométhyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-pr o pén y l7- a zé ti di ne -2 -one.RMP (CDCI3) δ 2.08 (s, 3H, = -¾); 2.18 (s, 3H, = LcH3); 2.7-3.6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, C0-CH2-CH-S); 3.78 (s, 3 H, 000¾); 4.35 (s, 2H, CH2OH); EXAMPLE 22 4β- (1-bromomethyl) -vinylthio-1- / ï-methoxycarbonyl-2-methyl-1-pr o pen y l7- a ze ti di ne -2 -one.
_^s— Γ I --> J_I | 0-J—0^ COOCH3 COOCH3 4» , * On a fait dissoudre dans 40 ml de diméthylformamide 1,8 g de S-oxyde de 4β-(l-hydroxyméthyl)-vinylthio-l--/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l~propényl7-azétidine-2-one et on a refroidi à -20°C ; on a ajouté 0,7 ml de pyridine et 3 ml de PBr3 puis on a laissé le mélange en agitation pendant 15 minutes* On a ajouté de l’acétate d'éthyle et on a agité la couche organique avec une solution saturée de NaHC03, on a lavé avec de l'eau, on a fait sécher sur Na2S04 et on a obtenu, après évaporation du solvant, 1,6 g du composé indiqué en titre._ ^ s— Γ I -> J_I | 0-J — 0 ^ COOCH3 COOCH3 4 ", * 1.8 g of 4β- (1-hydroxymethyl) -vinylthio-1 - / ï-methoxycarbonyl-2- dissolve in 40 ml of dimethylformamide methyl-1 ~ propenyl7-azetidine-2-one and cooled to -20 ° C; 0.7 ml of pyridine and 3 ml of PBr3 were added and the mixture was then stirred for 15 minutes * Ethyl acetate was added and the organic layer was stirred with saturated NaHCO3 solution, washed with water, dried over Na2SO4 and 1.6 g of the title compound were obtained after evaporation of the solvent.
CHCH
RMP (CDC13) δ î 2,04 (s, 3 H,= ^ 3) ; 2,24 (s, 3 H, =\CH ) JRMP (CDC13) δ 2.04 (s, 3H, = ^ 3); 2.24 (s, 3H, = \ CH) J
3,24 (dd, J = 2,8, 5, 16 Hz, 2 H, C-CH2-CH) ; 3,75 (s, 3 H, 0CH3) ; 4,02 (s, 2 H, Œ^Br) ; 5,24 (bs, 1 H, -CH) ; 5,37 (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1 H, CH2-CH-S) ; 5,60 (bs, 1 H, -CH).3.24 (dd, J = 2.8, 5.16 Hz, 2H, C-CH2-CH); 3.75 (s, 3H, 0CH3); 4.02 (s, 2H, Œ ^ Br); 5.24 (bs, 1H, -CH); 5.37 (dd, J = 2.8 Hz, 5 Hz, 1 H, CH2-CH-S); 5.60 (bs, 1 H, -CH).
EXEMPLE 23* 4β-/ϊ-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl-thiométhyl7-vinylthio-l-/î-* méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one.EXAMPLE 23 * 4β- / ϊ- (1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl-thiomethyl7-vinylthio-1- / î- * methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl7-azetidine-2-one.
- 27 - —j— J-*γ1 * "yk COOCH3 cooch3- 27 - —j— J- * γ1 * "yk COOCH3 cooch3
On a fait dissoudre dans 25 ml de tétrahydrofuranne 1,4 g de 40-(l-bromométhyl)-vinylthio-l-/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-‘ propényl7-azétidine-2-one et on a refroidi à OeC.1.4 g of 40- (1-bromomethyl) -vinylthio-1- / ï-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl7-azetidine-2-one were dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and cooled to OeC.
On a ajouté 0,8 g de sel de sodium de l-méthyl-5-thiol-tétrazole et on a laissé le mélange en agitation pendant trois heures à la température ambiante. Après filtration pour éliminer la partie insoluble, on a dilué le mélange avec de l’acétate d'éth on a lavé à l’eau, on a fait sécher sur Na2^4 et on a soumis à évaporation.0.8 g of sodium salt of 1-methyl-5-thiol-tetrazole was added and the mixture was allowed to stir for three hours at room temperature. After filtration to remove the insoluble part, the mixture was diluted with eth acetate, washed with water, dried over Na2 ^ 4 and subjected to evaporation.
Le résidu consistait en 2 g du composé pur indiqué en titre.The residue consisted of 2 g of the pure title compound.
RMP (CDC1-) δ î 2,00 (s, 3 H, = C-CH_) ; 2,22 (s, 3 H, i 3 ~~3 =C-CH3) J 2,70-3,80 (m, 2 H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CHry-CH-S) ; 3,72 (s, 3 H, COOOL.) : 3,95 (s, 3 H,RMP (CDC1-) δ î 2.00 (s, 3H, = C-CH_); 2.22 (s, 3 H, i 3 ~~ 3 = C-CH3) J 2.70-3.80 (m, 2 H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CHry-CH- S); 3.72 (s, 3 H, COOOL.): 3.95 (s, 3 H,
—2 —3 H—2 —3 H
N-CHo) ; 4,10 (s, 2 H, CHp-S) ; 5,18 (bs, 1 H, S-C=CH) ; t * 5,36 (m, 1 H, CH2-CH-S) ; 5,57 (bs, 1 H, S-C=C-H).N-CHo); 4.10 (s, 2H, CHp-S); 5.18 (bs, 1H, S-C = CH); t * 5.36 (m, 1H, CH2-CH-S); 5.57 (bs, 1H, S-C = C-H).
EXEMPLE 24.EXAMPLE 24.
40-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-méthoxyoxaloyl-' azétidine-2-one.40- (1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl) -thioacetylthio-1-methoxyoxaloyl- 'azetidine-2-one.
» „ N—~N N-N"„ N— ~ N N-N
qJ.-N^J— CH 3 0J N\p0 CH3 C00CH3 C00CH3 - Zb -qJ.-N ^ J— CH 3 0J N \ p0 CH3 C00CH3 C00CH3 - Zb -
On a fait dissoudre dans 200 ml de dichlorométhane 1,8 g de 4p-/ï-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-vinylthio-l-*/ï-méthoxycarbonyl-2-méthyX~l-propényl7-azétidine-2-one et on a refroidi à -78eC. On a fait barboter à travers la solution un courant d’oxygène enrichi d’ozone jusqu’à l'apparition d’une couleur bleue, ûn a ajouté quelques gouttes de P(OCH3)3, on a laissé le mélange prendre la température ambiante et on a soumis à évaporation pour obtenir 1,3 g du composé indiqué en titre.1.8 g of 4p- / ï-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl7-vinylthio-1 - * / ï-methoxycarbonyl-2-methyX ~ l-propenyl7- were dissolved in 200 ml of dichloromethane azetidine-2-one and cooled to -78 ° C. A stream of ozone-enriched oxygen was bubbled through the solution until a blue color appeared, a few drops of P (OCH3) 3 were added, the mixture was allowed to reach room temperature and evaporated to obtain 1.3 g of the title compound.
RMP (CDC13) δ : 2,9-3,7 (m, 2 H, COCHgCH S) ; 3,85 (s, 3 H, C00CH3) ; 3,98 (s, 3 H, N-CH3) ; 4,35 (s, 2 H, CH2S) ; 5,75 (m, 1 H, CH2CH S).RMP (CDC13) δ: 2.9-3.7 (m, 2H, COCHgCH S); 3.85 (s, 3H, C00CH3); 3.98 (s, 3H, N-CH3); 4.35 (s, 2H, CH2S); 5.75 (m, 1H, CH2CH S).
EXEMPLE 25.EXAMPLE 25.
4ß-(l~mäthyl-l-H-tetrazol-5-yl)-thioac4tylthio-azetidine-2-one.4ß- (1 ~ methyl-1-H-tetrazol-5-yl) -thioac4tylthio-azetidine-2-one.
.N-N.N-N
t», Y-*·-» Lt ", Y- * · -" L
côoch3côoch3
On a fait dissoudre dans un mélange 1:1 d»-acétate d’éthyle e d’éthanol 1,2 g de 4ß-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5~yl)-thioacéthylthic l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes c gel de silice en agitant vigoureusement. Après une heure on a filt pour enlever la partie insoluble et on a soumis la solution à évaporation sous vide. On a obtenu 0,6 g du composé indiqué en tit * ~ par cristallisation à partir du mélange méthanol-éther éthylique.Was dissolved in a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ethanol 1.2 g of 4β- (1-methyl-1H-tetrazol-5 ~ yl) -thioacethylthic 1-methoxyoxaloyl-azetidine-2 -one and a few grams of silica gel were added with vigorous stirring. After one hour, it was filtered to remove the insoluble part and the solution was evaporated in vacuo. 0.6 g of the compound indicated in tit * ~ was obtained by crystallization from the methanol-ethyl ether mixture.
EXEMPLE 26.EXAMPLE 26.
4ß-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-(l-acétoxyméthyl-oxycarbonyl-l-hydroxyméthyl)-azétidine-2-one.4ß- (1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl) -thioacetylthio-1- (1-acetoxymethyl-oxycarbonyl-1-hydroxymethyl) -azetidine-2-one.
- 29 -- 29 -
N-N N_NN-N N_N
J—γΓ'ΤΓ'^ J oJ—y !s cooch2ococh3J — γΓ'ΤΓ '^ J oJ — y! S cooch2ococh3
On a tenu sous reflux dans 50 ml de benzène 1,5 g de 4β-(1-méthyl-l-H-tétrazol«5-yl)-thioacétyrthio-azétidine-2-one avec 1,2 *· de glyoxalate d‘acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle). La réaction était complète après 3 heures. L’huile brute obtenue après évaporation du solvant peut être utilisée sans purification supplémentaire pour l’opération suivante.1.5 g of 4β- (1-methyl-1H-tetrazol "5-yl) -thioacetyrthio-azetidine-2-one was kept under reflux in 50 ml of benzene with 1.2 * · of acetoxymethyl glyoxalate ( freshly prepared by ozonolysis of diacetoxymethyl fumarate). The reaction was complete after 3 hours. The crude oil obtained after evaporation of the solvent can be used without additional purification for the following operation.
Un échantillon a été purifié par chromatographie sur couche mince pour étude spectroscopique.A sample was purified by thin layer chromatography for spectroscopic study.
RMP <CDC13) ô : 2,05 (s, 3 H) ; 2,7-3,8 (m, 2 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 4,30 (s, 2 H) ; 5,40 (s, 1 H) ; 5,50 (m, 1 H) j 5,80 (s, 2 H).RMP <CDC13) ô: 2.05 (s, 3H); 2.7-3.8 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.30 (s, 2H); 5.40 (s, 1H); 5.50 (m, 1 H) j 5.80 (s, 2 H).
EXEMPLE 27.EXAMPLE 27.
4p-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-(l-acétoxyméthyl- oxycarbonyl-l-chlorométhyl)-azétidine-2-onee N-1} » N.4p- (l-methyl-1-H-tetrazol-5-yl) -thioacetylthio-l- (l-acetoxymethyl-oxycarbonyl-1-chloromethyl) -azetidine-2-onee N-1} "N.
El 1 IEl 1 I
or ”V>swjOH ch3 ü ch3 COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3 -30- L’huile obtenue à l'exemple précédent consistant en produit brut 4p-(l-méthyl-l-H-tétrazol~5~yl)-thioacéthylthio*-l-(1-acétoxy-méthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl-azétidine-2-one a été mise en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) et traitée à - 0°C à l’aide de quantités équimolaires de pyridine et de chlorure de thionyle jusqu’à ce que toute la matière de départ disparaisse. Après filtration de la partie insoluble, le filtrat a été utilisé immédiatement pour l’opération suivante.or ”V> swjOH ch3 ü ch3 COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3 -30- The oil obtained in the previous example consisting of crude product 4p- (l-methyl-1H-tetrazol ~ 5 ~ yl) -thioacethylthio * -l- (1- acetoxy-methyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl-azetidine-2-one was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) and treated at - 0 ° C using equimolar amounts of pyridine and thionyl chloride to so that all the starting material disappears After filtration of the insoluble part, the filtrate was used immediately for the next operation.
te EXEMPLE 28.EXAMPLE 28.
4p-(l-méthyl~l-H«tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-l-(1-acétoxyméthyl-oxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène-méthyl)-azétidine-2-one.4p- (l-methyl ~ l-H "tetrazol-5-yl) -thioacetylthio-l- (1-acetoxymethyl-oxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidene-methyl) -azetidine-2-one.
N-N N-NN-N N-N
—» Γ- COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 A la solution contenant le produit brut indiqué en titre à l’exemple 27, on a ajouté 800 mg de triphényl-phosphine et 0,4 ml de pyridine puis on a chauffé le mélange résultant à une températu de 6Û°-70oC pendant quelques heures. On a purifié le phosphorane sur un gel de silice en éluant avec le mélange dichlorométhane- acétate d’éthyle (1:1).- »Γ- COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3 To the solution containing the crude product indicated in title in Example 27, 800 mg of triphenylphosphine and 0.4 ml of pyridine were added, then the resulting mixture was heated to a temperature of 6Û ° -70oC for a few hours. The phosphorane was purified on a silica gel, eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (1: 1).
EXEMPLE 29.EXAMPLE 29.
(5R)-acétoxyméthyl-2-/ri-méthyl-l-H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-2-^ pénem-3-carboxylate.(5R) -acetoxymethyl-2- / ri-methyl-1-H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl7-2- ^ penem-3-carboxylate.
**
N“N N—— NN “N N—— N
J 3 COOCH2OCOCH3 - 31 -D 3 COOCH2OCOCH3 - 31 -
On a fait dissoudre 0,500 g de 4ß-(1-méthyl-l-H-tétrazol- 5-yl)-thioacétylthio-l-(l-acétoxyméthyloxycarbonyl~l-triphényl-phosporanylidèneméthyl)-azétidine-2-one dans 30 ml de toluène et on a chauffé à 100°C pendant deux heures. Le composé indiqué en titre a été purifié à partir de PPh^O par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8:2).0.500 g of 4ß- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thioacetylthio-1- (l-acetoxymethyloxycarbonyl ~ l-triphenyl-phosporanylidenemethyl) -azetidine-2-one was dissolved in 30 ml of toluene and it was heated at 100 ° C for two hours. The title compound was purified from PPh ^ O by short column chromatography on silica gel, using the dichloromethane-ethyl acetate mixture (8: 2) as eluent.
RMP (CDCl3) δ : 2,15 (s, 3 H, COCH3> · 3,30-4,03 (m, J = 4 Hz, 2 Hz, -CH2«(6) ; 3,97 (s, 3 H, -NCH3) ; ' ’ 4,56 (d,. J - 14 Hz, 1 H, HCH-S) ; 4,84 (d, J s 14 Hz,RMP (CDCl3) δ: 2.15 (s, 3 H, COCH3> · 3.30-4.03 (m, J = 4 Hz, 2 Hz, -CH2 "(6); 3.97 (s, 3 H, -NCH3); '' 4.56 (d ,. J - 14 Hz, 1 H, HCH-S); 4.84 (d, J s 14 Hz,
1 H,. HCH-S), 5,65 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5a) J1 Hr. HCH-S), 5.65 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5a) J
5,88 (s, 2 H, C00CH20).5.88 (s, 2H, C00CH20).
EXEMPLE 30.·EXAMPLE 30. ·
Acide (5R)-2-(l-méthyl-l-H-tétrazol-S-yD-thiom^thyl^-pénem-S*-carboxylique.(5R) -2- (1-methyl-1-H-tetrazol-S-yD-thiom ^ thyl ^ -pénem-S * -carboxylic acid.
vr_„ N-—Nvr_ „N -— N
N·-1· -N | tN · -1 · -N | t
3-1^ J3-1 ^ J
J-k-\ ** <^—N —\ ch3J-k- \ ** <^ - N - \ ch3
0 Vooc^/qYno., N COOH0 Vooc ^ / qYno., N COOH
Le composé indiqué en titre a été obtenu en utilisant le même procédé que celui de l'exemple 19. On a obtenu (5R) p-nitro-benzoyl-2-(l-méthyl-l-H-tétrazol~5-yi)-thiométhyl-2-pénem-3-carboxylate par un procédé semblable au procédé décrit dans les " >. exemples précédents.The title compound was obtained using the same process as that of Example 19. We obtained (5R) p-nitro-benzoyl-2- (1-methyl-1H-tetrazol ~ 5-yi) -thiomethyl -2-Penem-3-carboxylate by a process similar to the process described in the previous examples.
I.R. (CHC13) î 1800 (β lactame), 1730 et 1720.I.R. (CHC13) î 1800 (β lactam), 1730 and 1720.
EXEMPLE 31.EXAMPLE 31.
S—oxyde de méthyl—6oc— (l'hydroxyéthyl)— pénicillinate.S — methyl oxide — 6oc— (hydroxyethyl) - penicillinate.
- 32 -- 32 -
Il ? s h 1 --f* 011^45 j^1 "2 ~ 0<> N —jls, cQocH^ o J, N ‘ί COOCH3He ? s h 1 --f * 011 ^ 45 j ^ 1 "2 ~ 0 <> N —jls, cQocH ^ o J, N‘ ί COOCH3
HH
On a refroidi à -78 °C une solution de S-oxyde de penicillina de méthyle (2,3 g) dans 50 ml de tétra-hydrofuranne anhydre. Du V· diisopropylamide de lithium (fraîchement préparé à partir de 5 ml r ’ de diisopropylamine et de 20 ml d'une solution de 1,6 M BuLi-hexan en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre a été ajouté et le mélange a été laissé au repos à -78*C pendant 10 minutes. On a ajouté ensuite 5 ml d'acétaldéhyde et on a laissé en agitation pendant 15 minutes. La réaction a été alors arrêtée à l’aide d’une solution aqueuses saturée de NH-C1 puis on a effectué une extracti à l’aide d'acétate d’éthyle, on a lavé deux fois à l'eau puis on a fait sécher sur -après évaporation du solvant, le résidu a été purifié en peu de temps par une chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec, comme éluant, le mélange dichlorométhene-acétate d’éthyle (1:1). On a obtenu 1,5 g. Le composé indiqué en titre était constitué d’un mélange 2:3 d’épimères d’après le carbo portant l'hydroxyle, sur la base de la RMP, la nouvelle liaison Cg-Cg se trouvant seulement à la position a en raison de la stéréo spécificité de la réaction dans les conditions observées.A solution of methyl penicillin S-oxide (2.3 g) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C. Lithium diisopropylamide (freshly prepared from 5 ml of diisopropylamine and 20 ml of a solution of 1.6 M BuLi-hexan dissolved in anhydrous tetrahydrofuran was added and the mixture was left to dry. standing at -78 ° C. for 10 minutes, 5 ml of acetaldehyde were then added and the mixture was stirred for 15 minutes, the reaction was then stopped using an aqueous solution saturated with NH-C1 and then extracted with ethyl acetate, washed twice with water and then dried over-after evaporation of the solvent, the residue was purified in a short time by chromatography on column, on silica gel, with the dichloromethene-ethyl acetate mixture (1: 1) as eluent, 1.5 g was obtained The title compound consisted of a 2: 3 mixture of epimers according to the carbohydrate carrying the hydroxyl, on the basis of the RMP, the new bond Cg-Cg being only at position a due to the stereo specificity of the reaction under the conditions observed.
; , RMP (CDC13) δ : 1,27 (s, 3 H, α-££3) ; 1,40 (d, 3 H, J = 4 =5,7 Hz, CH^-CBQH) isomère majeur ; 1,48 (d, 3 H, J = =5,7 Hz, CH^-CHOH) isomère mineur ; 1,70 (s, 3 H, ß-CH^) ; 3,4-3,8 (m, 1 H, H-6) ; 3,80 (s, 3 H, COOCH3> ; 4,1-4,7 (m, 1 H, CHOH) ; 4,50 (s, 1 H, H-3) ; 4,98 (d, J = _ -i a u— T tj u tr \ 4 . C r\C f j τ _ i û — JJ *» EXEMPLE 32«; , RMP (CDC13) δ: 1.27 (s, 3H, α- ££ 3); 1.40 (d, 3 H, J = 4 = 5.7 Hz, CH ^ -CBQH) major isomer; 1.48 (d, 3 H, J = = 5.7 Hz, CH ^ -CHOH) minor isomer; 1.70 (s, 3H, ß-CH ^); 3.4-3.8 (m, 1H, H-6); 3.80 (s, 3 H, COOCH3>; 4.1-4.7 (m, 1 H, CHOH); 4.50 (s, 1 H, H-3); 4.98 (d, J = _ -iau— T tj u tr \ 4. C r \ C fj τ _ i û - JJ * "EXAMPLE 32"
Methyl-6-/î-hydroxyéthyl7-3-pénicillanate.Methyl-6- / î-hydroxyethyl7-3-penicillanate.
JZÖ; — ο^ν^Λοοοη3 <^-n^TS:ooch3 - A -une-solution de 2,2 g de pénicillanate de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté un léger excès de diisopropylamide de lithium à une température de -78®C, sous aaote > On a ajouté goutte à goutte un excès d’acétaldéhyde, on a agité le mélange pendant 5 minutes, on a arrêté la réaction avec une trace d’acide acétique, on a versé dans l’eau et on a soumis à extraction à l’aide de chlorure de méthylène. Les couches organiques séchées sur Na2S0^ et soumises à évaporation sous vide ont donné 0,8 g du composé indiqué en titre.JZÖ; - ο ^ ν ^ Λοοοη3 <^ - n ^ TS: ooch3 - To -a-solution of 2.2 g of methyl penicillanate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added a slight excess of lithium diisopropylamide at a temperature of - 78®C, under aaote> An excess of acetaldehyde was added dropwise, the mixture was stirred for 5 minutes, the reaction was stopped with a trace of acetic acid, poured into water and subjected to extraction using methylene chloride. The organic layers dried over Na2SO4 and subjected to vacuum evaporation gave 0.8 g of the title compound.
EXEMPLE 33.EXAMPLE 33.
Méthyl-6-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate.Methyl-6- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-3-penicillanate.
Aqço2pnbAqço2pnb
j-fY _» ''N—f Yj-fY _ "'' N — f Y
oJ " C00CH3 0 N hXYooch3oJ "C00CH3 0 N hXYooch3
On a fait dissoudre dans 40 ml de tétrahydrofuranne 1,2 g de méthyl-6-/ï-hydroxyéthyl7-3-pénicillanate, on a refroidi à -78eC et on a traité avec un équivalent de butyl-lithium. On a - ajouté 1,2 équivalent de chlorure de p-nitrobenzyloxycarbonyle au mélange précédent ; après 30 minutes à -78eC, on a laissé la réaction se poursuivre à la température ambiante pendant 60 minutes, on l’a versée dans l’eau et on l’a soumise à extraction ^ Ί t T ,______ ___ ^_a_____ 1 „ _ - _______ t - 32 - indiqué en titre après séchage sur NagSO^ et évaporation· EXEMPLE 34.1.2 g of methyl-6- / 1-hydroxyethyl7-3-penicillanate were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C and treated with one equivalent of butyl lithium. 1.2 equivalent of p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride was added to the preceding mixture; after 30 minutes at -78 ° C, the reaction was allowed to continue at room temperature for 60 minutes, poured into water and subjected to extraction ^ Ί t T, ______ ___ ^ _a _____ 1 „ _ - _______ t - 32 - indicated as title after drying on NagSO ^ and evaporation · EXAMPLE 34.
S-oxyde de méthyl-6-/I-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate.Methyl-6- / I-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-3-penicillanate S-oxide.
OCO-PNB fi 0^—N^7lVoocH3 0 i^COOCH3OCO-PNB fi 0 ^ —N ^ 7lVoocH3 0 i ^ COOCH3
On a fait dissoudre dans 50 ml de chlorure de méthylène 1,8 de méthyl-6~/ï~p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate et on a traité à 0°C avec 1,5 équivalent d’acide m-chloroperben-zoïque. La phase acide a été agitée avec une solution saturée de NaHC03, soumise à extraction, séchée sur Na2S04 et soumise à évaporation. On a obtenu 1,4 g du sulfoxyde attendu.Was dissolved in 50 ml of methylene chloride 1,8 of methyl-6 ~ / ï ~ p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-3-penicillanate and treated at 0 ° C with 1.5 equivalent of m-chloroperben-zoic acid . The acid phase was stirred with saturated NaHCO3 solution, subjected to extraction, dried over Na2SO4 and subjected to evaporation. 1.4 g of the expected sulfoxide were obtained.
EXEMPLE 35.EXAMPLE 35.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/l,2~diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-oxyéthyl7~l-/I-méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / 1,2-S-oxide ~ diacetoxymethyl7-3- / ï-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-oxyethyl7 ~ l- / I-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl7-azetidine-2-one.
cp2PNB |jcp2PNB | j
TzPm i "VCf AaU-! - 0^ h /^sN:ooch3 îTSs,cooch3TzPm i "VCf AaU-! - 0 ^ h / ^ sN: ooch3 îTSs, cooch3
Une solution de 2 g de S-oxyde de méthyl-6-/I-p-nitrobenzyl-- oxycarbonyloxyéthyl7-3-pénicillanate et de 2,4 g de diacétate de butyndiol dans 50 ml de toluène a été tenue sous reflux pendant 24 heures. Le composé emprisonné a été purifié ensuite par chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le - 35 -A solution of 2 g of methyl-6- / I-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl7-3-penicillanate S-oxide and 2.4 g of butyndiol diacetate in 50 ml of toluene was kept under reflux for 24 hours. The trapped compound was then purified by column chromatography, on silica gel, with the eluent being - 35 -
On a obtenu 1,1 g du composé indiqué en titre.1.1 g of the title compound were obtained.
EXEMPLE 36.EXAMPLE 36.
S-oxyde de 4p-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/T-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7 azétidine-2-one.4p-vinylthio- / ï, 2-diacetoxymethyl7-3- / T-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyéthyl7-1- / methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl7 azetidine-2-one S-oxide.
0 OCÔgPNB S OCj02PNB |0 OCÔgPNB S OCj02PNB |
Svy^vOCOCH3 V>VX>>0COCH3 HCOOCH^ T „ 3 COOCH3Svy ^ vOCOCH3 V> VX >> 0COCH3 HCOOCH ^ T „3 COOCH3
On a fait dissoudre dans 80 ml de dichlorométhane 1,3 g de S-oxyde de 43-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl7-azétidine-2-one ; on a ajouté 0,3 ml de triéthylamine et on a lais le mélange à la température ambiante pendant deux heures· On a obtenu quantitativement le composé pur indiqué en titre après évaf ration du solvant.1.3 g of 43-vinylthio- / ï, 2-diacetoxymethyl7-3- / ï-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyéthyl7-1- / methoxycarbonyl-2-methyl-2 were dissolved in 80 ml of dichloromethane -propenyl7-azetidine-2-one; 0.3 ml of triethylamine was added and the mixture was left at room temperature for two hours. The pure title compound was obtained quantitatively after removal of the solvent.
EXEMPLE 37.EXAMPLE 37.
S-oxyde de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / 1,2-diacetoxymethyl7-3- / ï-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl7-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-one S-oxide.
0 O0 O
0Ç02PNB || 0C02PNB |j cooch3 (Jooch30Ç02PNB || 0C02PNB | j cooch3 (Jooch3
Une solution de 1,1 g de S-oxyde de 4p-vinylthio-/î>2-diacé- ^ jr toxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbc nyl-2-méthyl-l~propényl7-azétidine-2-one dans 100 ml de dichlorométhane a été refroidie à -78°C ; on a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue. On a - 36 - sécher sur Na2S04· On a obtenu après évaporation 0,5 g du composé indiqué en titre.A solution of 1.1 g of 4p-vinylthio- / 2-diacid S-oxide ^ jr toxymethyl7-3- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- / méthoxycarbc nyl-2-methyl-l ~ propenyl7- azetidine-2-one in 100 ml of dichloromethane was cooled to -78 ° C; ozone was bubbled through oxygen until a blue color appeared. It was dried over Na2SO4 · 0.5 g of the title compound was obtained after evaporation.
EXEMPLE 38.EXAMPLE 38.
4ß-vinylthio-/I,2-diacetoxymethyl7-3-/I-p-nitrobenzyloxy-carbonyl oxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-3- / I-p-nitrobenzyloxy-carbonyl oxyethyl7-1-methoxyoxaloyl-azetidine-2-one.
0 oco2pnb || oco2pnb -“f^SXY^C0CH3 -f^S>%V^NoC0CH3 0*5*~N'n£P ^s^5COCH3 cjÿj-N^p k>x^)C0CH3 cooch3 coqch30 oco2pnb || oco2pnb - “f ^ SXY ^ C0CH3 -f ^ S>% V ^ NoC0CH3 0 * 5 * ~ N'n £ P ^ s ^ 5COCH3 cjÿj-N ^ p k> x ^) C0CH3 cooch3 coqch3
Une solution de 0,8 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacetoxymethyl7 3-/ï-p-nitrûbenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine 2-one dans 15 ml de diméthylformamide anhydre a été refroidie à -20eC et on a ajouté 0,6 ml de tribromure phosphoreux· On a dilué le mélange en réaction avec de l'acétate d’éthyle après 10 minute et on a lavé deux fois avec une solution de NaHCO^· La phase orga nique séchée sur Na2S04 et soumise à évaporation a donné 0,4 g du composé réduit.A solution of 0.8 g of 4ß-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7 3- / ï-p-nitrûbenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-methoxyoxaloyl-azetidine 2-one in 15 ml of anhydrous dimethylformamide was cooled to -20 ° C and 0.6 ml of phosphorous tribromide added · The reaction mixture was diluted with ethyl acetate after 10 minutes and washed twice with NaHCO 4 solution · The organic phase dried over Na2SO4 and subjected to evaporation gave 0.4 g of the reduced compound.
EXEMPLE 39.EXAMPLE 39.
4ß-viny 1 thio-/ î, 2-di acé’toxymé thy l7-3 -/ î-p-ni tr ob enzy 1 oxy c arbonyl-oxyéthyl7-azétidine-2-one.4ß-viny 1 thio- / î, 2-di acé’toxymé thy l7-3 - / î-p-ni tr ob enzy 1 oxy c arbonyl-oxyéthyl7-azétidine-2-one.
oco2pnb oco2pnb «^S-'Vv/VÖC0CH. 'Y^ococh3 I il 0C0CH3 ^ J_J ü JDC0CH3 0^ Nh C00CH3oco2pnb oco2pnb “^ S-'Vv / VÖC0CH. 'Y ^ ococh3 I il 0C0CH3 ^ J_J ü JDC0CH3 0 ^ Nh C00CH3
On a fait dissoudre dans du méthanol 1,2 g de 4ß-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one et on a ajouté à cette solution 2 rrral Hä e i 1 î fiA mi nii4-ûfl λμ a -Pi 1 ί·Κΰ nniiV ol imi mar Ta - 37 - partie insoluble et on a soumis à évaporation la phase organique ; une brève chromatographie sur colonne a permis d'obtenir 0,4 g du composé indiqué en titre* EXEMPLE 4Q.1.2 g of 4ß-vinylthio- / ï, 2-diacétoxyméthyl7-3- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1-méthoxyoxaloyl-azétidine-2-one were dissolved in methanol and added to this solution 2 rrral Hä ei 1 î FiA mi nii4-ûfl λμ a -Pi 1 ί · Κΰ nniiV ol imi mar Ta - 37 - part insoluble and the organic phase was subjected to evaporation; a brief column chromatography provided 0.4 g of the title compound * EXAMPLE 4Q.
4f3-vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine 2-one *4f3-vinylthio- / ï, 2-diacétoxyméthyl7-3- / l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-l- / ï-acetoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine 2-one *
°?02PNB S 0C02PNB°? 02PNB S 0C02PNB
—Y** *'s|î/*Nvococh3 —j^S 'Nf'^ocoo^ ^ - 0^-N\h V^°C0CH3 k^°C0CH3 i COOCH2OCOCH3 0,6 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacetoxymethyl7-3-/I-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyéthyl7-azétidine-2-one, en solution dans 30 ml de benzène, et 0 6 g de glyoxylate d'acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle) ont été tenus sous reflux. La réaction a été complète après deux heures ; le produit de condensation a pu être utilisé pour l'opération suivant sans purification supplémentaire» EXEMPLE 41» 4ß-vinylthio-/l,2-diacetoxymethyl7-3-/I-p-nitrobenzyloxycarbonylox é£hÿl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétidine-2-* one.—Y ** * 's | î / * Nvococh3 —j ^ S' Nf '^ ocoo ^ ^ - 0 ^ -N \ h V ^ ° C0CH3 k ^ ° C0CH3 i COOCH2OCOCH3 0.6 g of 4ß-vinylthio- / 1,2-diacetoxymethyl7-3- / Ip-nitroben-zyloxycarbonyloxyéthyl7-azétidine-2-one, in solution in 30 ml of benzene, and 0 6 g of acetoxymethyl glyoxylate (freshly prepared by ozonolysis of diacetoxymethyl fumarate) were kept under reflux. The reaction was complete after two hours; the condensation product could be used for the following operation without additional purification "EXAMPLE 41" 4ß-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-3- / Ip-nitrobenzyloxycarbonylox é £ hÿl7-l- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-l- chloromethyl7-azetidine-2- * one.
oco2pnb oco2pnb —(^S'N^N)C0CH3 —^SvY^ococh3 : oJ-^VH^COCH3 ^ àûCH2OCOCH3 cioCH2OCOCH3oco2pnb oco2pnb - (^ S'N ^ N) C0CH3 - ^ SvY ^ ococh3: oJ- ^ VH ^ COCH3 ^ àûCH2OCOCH3 cioCH2OCOCH3
On a fait dissoudre dans 12 ml de tétrahydrofuranne anhydre - 38 - oxycarbonyloxyéthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxymé- thyl7-azétidine-2-one puis on a refroidi à 0°C ; on a ajouté 1,1 équivalent de pyridine et 1,1 équivalent de chlorure de thionyle.It was dissolved in 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran - oxycarbonyloxyethyl7-l- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl-7-azetidine-2-one and then cooled to 0 ° C; 1.1 equivalent of pyridine and 1.1 equivalent of thionyl chloride were added.
On a laissé le mélange en agitation pendant 10 minutes. On a filtr pour éliminer la partie insoluble et on a soumis la solution à évaporation à la température ambiante pour obtenir le composé indiqué en titre avec un rendement sensiblement quantitatif. Ce produit a pu être utilisé pour l’opération suivante sans purifica- : tion supplémentaire.The mixture was allowed to stir for 10 minutes. It was filtered to remove the insoluble part and the solution was evaporated at room temperature to obtain the title compound with a substantially quantitative yield. This product could be used for the following operation without additional purification.
» EXEMPLE 42.EXAMPLE 42.
4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-l-/acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphényl-phosphoranyli~ dèneméthyl7~azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-3- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-l- / acetoxymethyloxycarbonyl-l-triphenyl-phosphoranyli ~ déneméthyl7 ~ azétidine-2-one.
OC0oPNBOC0oPNB
0C0oPNB i 2 g JJ, COOCH2OCOCH3 cboCH2OCOCH30C0oPNB i 2 g DD, COOCH2OCOCH3 cboCH2OCOCH3
Une solution de 0,760 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl.A solution of 0.760 g of 4ß-vinylthio- / 1,2-diacetoxymethyl.
3-/ï-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyéthyl7~l--/ï-acétoxyméthyloxycarbo nyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one dans 10 ml de tétrahydrofuran ne et 10 ml de dioxanne, avec deux équivalents de triphénylphospho rine et 1,1 équivalent de pyridine, a été agitée pendant une nuit à +50eC. Le phosphorane a été purifié par chromatographie sur , > colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange 70:30 * dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 0,480 g du composé indiqué en titre.3- / ï-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyéthyl7 ~ l - / ï-acetoxymethyloxycarbo nyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one in 10 ml of tetrahydrofuran ne and 10 ml of dioxane, with two equivalents of triphenylphospho rine and 1.1 equivalent of pyridine, was stirred overnight at + 50 ° C. The phosphorane was purified by chromatography on a> column on silica gel, with the eluent 70:30 * dichloromethane-ethyl acetate. 0.480 g of the title compound was obtained.
EXEMPLE 43.EXAMPLE 43.
4ß-acétylglycolylthio -3-/î-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- -39- azétidine-2-one.4ß-acetylglycolylthio -3- / Î-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- -39- azetidine-2-one.
OCOgPNB oco2pnb ^OCOgPNB oco2pnb ^
'[C'[VS
J-νρρίγ/ J.-«γ»*>3 COOCH„OCOCH ^ i00CH20C0CH3 * C o 0,45 g de 4ß-vinylthio-/I,2-diacétoxyméthyl7-3-/Î-p-nitroben - zyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphényl- phosporanylidèneméthyl7-azétidine-2-one ont été mis en solution dans 50 ml de dich1orométhane et refroidis à -20eC ; on a ajouté 30 ml d’une solution d’acide trifluoroacétique dans du dichloro-méthane ; après quelques minutes on a fait barboter un courant d’ozone dans de l’oxygène jusqu’à l’apparition d’une couleur légèrement bleue. On a arrêté la réaction et on a ajouté quelques gouttes de triméthylphosphite. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de NaHCO^ et on l’a fait sécher sur Na2S04.J-νρρίγ / J .- “γ” *> 3 COOCH „OCOCH ^ i00CH20C0CH3 * C o 0.45 g of 4ß-vinylthio- / I, 2-diacetoxymethyl7-3- / Î-p-nitroben - zyloxycarbonyloxyethyl7-l- / acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosporanylidenemethyl7-azetidine-2-one were dissolved in 50 ml of dichloride and cooled to -20 ° C; 30 ml of a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane were added; after a few minutes, a stream of ozone was bubbled through oxygen until a slightly blue color appeared. The reaction was stopped and a few drops of trimethylphosphite were added. The organic phase was washed with saturated NaHCO 4 solution and dried over Na 2 SO 4.
On a obtenu 0,260 g du composé indiqué en titre.0.260 g of the title compound was obtained.
EXEMPLE 44.EXAMPLE 44.
4ß-vinylthio-/I,2-diac0toxy]m2thyl7-3-/I-*p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one.4ß-vinylthio- / I, 2-diacotoxy] m2thyl7-3- / I- * p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl7-1- / methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl7-azetidine-2-one.
OCO.PNB Î| °C02PNBOCO.PNB Î | ° C02PNB
y^—'Ss^XVs-ococh3 ^ y^—^f^ococH^ COOCH. I Λy ^ - 'Ss ^ XVs-ococh3 ^ y ^ - ^ f ^ ococH ^ COOCH. I Λ
3 COOCH3 COOCH
‘ 3‘3
On a fait dissoudre dans 10 ml de diméthylformamide anhydre 1,5 g de vinylthio-/ï,2-diacétoxyméthyl7-3-/I-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl7-azétidine- - 40 - tribromure phosphoreux ; on a agité le mélange pendant 10 minutes, on l’a dilué avec de l’acétate d’éthyle et on l’a lavé deux fois avec une solution saturée de NaHCO^* La couche organique a été séchée sur Na2S0£ et soumise à évaporation, ce qui a donné 1,1 g du composé indiqué en titre.1.5 g of vinylthio- / ï, 2-diacetoxymethyl7-3- / Ip-nitrobenzyloxycar-bonyloxyéthyl7-1- / methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl7-azetidine were dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylformamide. - phosphorous tribromide; the mixture was stirred for 10 minutes, diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated NaHCO 4 solution. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and subjected to evaporation, which gave 1.1 g of the title compound.
EXEMPLE 45.EXAMPLE 45.
43-acétylglycolylthio-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- méthoxyoxalyl-azétidine-2-one.43-acetylglycolylthio-3- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1-méthoxyoxalyl-azétidine-2-one.
OCO PNB 0C0 PNBOCO PNB 0C0 PNB
Y "f^SYN)C0CH3 ''i-'—X Nt^N)coch3 J-α1-““· „J-O ‘ cooch3 cooch3 1,4 g de 4ß-vinylthio-/l,2-diacétoxyméthyl7-3-/Î~p-nitroben-zyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/méthoxycarbonyl~2-méthyl-l-propényl7-azétidine-2-one en solution dans 120 ml de dichlorornéthane ont été refroidis à -78°C j on a fait barboter de l’ozone dans de l’oxygèn jusqu’à l’apparition d’une couleur bleue. On a agité la solution avec une solution aqueuse de Na2S205 et on a fait sécher sur Na2S04- Après évaporation on a obtenu 0,8 g du composé indiqué en titre.Y "f ^ SYN) C0CH3 '' i -'— X Nt ^ N) coch3 J-α1 -“ “·„ JO 'cooch3 cooch3 1.4 g of 4ß-vinylthio- / l, 2-diacetoxymethyl7-3- / Î ~ p-nitroben-zyloxycarbonyloxyéthyl7-l- / méthoxycarbonyl ~ 2-methyl-l-propényl7-azétidine-2-one dissolved in 120 ml of dichlorornethane were cooled to -78 ° C j was bubbled with ozone in oxygen until a blue color appears. The solution was stirred with an aqueous solution of Na2S205 and dried over Na2SO4- After evaporation, 0.8 g of the title compound was obtained .
EXEMPLE 46.EXAMPLE 46.
4ß-ac0tylglycolylthio-3-/I-p~nitrobenzyloxycarbonyloxy0thyl7-azétidine-2-one.4ß-ac0tylglycolylthio-3- / I-p ~ nitrobenzyloxycarbonyloxy0thyl7-azetidine-2-one.
* ' oco2pnb oco2pnb : Aysyw A—Yy-ococh,* 'oco2pnb oco2pnb: Aysyw A — Yy-ococh,
Xk/ XX ' COOCH ~ 3 - 41 -Xk / XX 'COOCH ~ 3 - 41 -
On a fait dissoudre dans 50 ml de méthanol 0,800 g de 4ß-acétylglycolylthio-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthy17-1-methoxyoxaly1-azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice» On a laissé le mélange à la température ambiante ~ pendant 60 minutes ; on a éliminé par filtration la partie insoluble. Après évaporation, le filtrat a donné 0,300 g du compos indiqué en titre.0.800 g of 4ß-acetylglycolylthio-3- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethy17-1-methoxyoxaly1-azetidine-2-one was dissolved in 50 ml of methanol and a few grams of silica gel were added. at room temperature ~ for 60 minutes; the insoluble part was removed by filtration. After evaporation, the filtrate gave 0.300 g of the title compound.
EXEMPLE 47.EXAMPLE 47.
* 4ß-acetylglycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-l-* 4ß-acetylglycolylthio-3- / l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-l-
SS
/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one./ ï-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl7-azetidine-2-one.
OÇOpPNB 0C0oPNBOÇOpPNB 0C0oPNB
^ x-r ^ ococh3 ^ -r Y ococh3^ x-r ^ ococh3 ^ -r Y ococh3
QJ "\HQJ "\ H
C00CH20C0CH3 0,5 g de 4p-acétylglycolylthio-3-/l-p-nitro-benzyloxycarbo-nyloxyéthyl7-l-/I-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl7-azétidine-2-one et 0,5 g de glyoxylate d’acétoxyméthyle en solutic dans 30 ml de benzène ont été tenus sous reflux jusqu'à achèvement de la réaction (deux heures). Le composé indiqué en titre obtenu a pu être utilisé pour l'opération suivante sans purification supplé mentaireo EXEMPLE 48.C00CH20C0CH3 0.5 g of 4p-acetylglycolylthio-3- / lp-nitro-benzyloxycarbo-nyloxyethyl7-l- / I-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl7-azetidine-2-one and 0.5 g of acetoxymethyl glyoxylate in solutic in 30 ml of benzene were kept under reflux until the reaction was complete (two hours). The title compound obtained could be used for the following operation without additional purification EXAMPLE 48.
v 4ß-acetylglycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-l-/I- - acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétidine-2-one.v 4ß-acetylglycolylthio-3- / l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl7-l- / I- - acetoxymethyloxycarbonyl-l-chloromethyl7-azetidine-2-one.
- 42 - OC°2PNB oco2pnb ^Y^OCOCHj ^ 'Y^'0COCH3 cooch2ococh3 c!ooch2ococh3- 42 - OC ° 2PNB oco2pnb ^ Y ^ OCOCHj ^ 'Y ^' 0COCH3 cooch2ococh3 c! Ooch2ococh3
On a fait dissoudre dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0*C, 0,35 g de 4ß-acetylglycolylthio-3-/I-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyéthyl7-*l-/î-acétoxyméthyloxycarbonyl~l-hydroxyméthyl7- v azétidine-2-one ; on a ajouté 1,1 équivalent de pyridine et 1,1 équivalent de chlorure de thionyle ; on a agité le mélange pendant 10 minutes. On a filtré pour recueillir le précité et le filtrat, après évaporation, a donné le composé indiqué en titre avec un rendement quantitatif. Le produit brut recueilli a été utilisé tel quel pour l’opération suivante.0.35 g of 4ß-acetylglycolylthio-3- / Ip-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyethyl7- * l- / î-acetoxymethyloxycarbonyl ~ l-hydroxymethyl7- v azetidine-2 was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. -one; 1.1 equivalent of pyridine and 1.1 equivalent of thionyl chloride were added; the mixture was stirred for 10 minutes. It was filtered to collect the above and the filtrate, after evaporation, gave the title compound with a quantitative yield. The gross product collected was used as is for the next operation.
EXEMPLE 49.EXAMPLE 49.
43-acétylglycolylthio-3-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- /ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène-méthyl7~ azétidine-2-one.43-acetylglycolylthio-3- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidene-methyl7 ~ azetidine-2-one.
0CO2PNB °C°2PNB s I-C*'I Y^ococ^ -K^PPh3 COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3 -v v On a fait dissoudre dans 20 ml d’un mélange lïl de tétrahydr furanne et de dioxane 0,400 g de 4ß-acetyl-glycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/ï-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-chlorométhyl7-azétiüine-2-one ; on a ajouté 2 équivalents de triphénylphsophine et 1,1 équivalent de pyridine puis on a agité - 43 - indiqué en titre par chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange 70-30 dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 0,280 g de phosphorane.0CO2PNB ° C ° 2PNB s IC * 'IY ^ ococ ^ -K ^ PPh3 COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3 -vv 0.400 g of 4ß-acetyl-glycolylthio-3- was dissolved in 20 ml of a mixture of III tetrahydr furan and dioxane / lp-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1- / ï-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl7-azetiuine-2-one; 2 equivalents of triphenylphsophine and 1.1 equivalents of pyridine were added, followed by stirring, indicated by column chromatography, on silica gel, with the mixture 70-30 dichloromethane-ethyl acetate as eluent. 0.280 g of phosphorane was obtained.
EXEMPLE 50.EXAMPLE 50.
(5R)-acétoxymé thy1-6-/1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-acétoxyméthy1-2-pénem-3-c arboxy1ate·(5R) -acétoxymé thy1-6- / 1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-acetoxyméthy1-2-pénem-3-c arboxy1ate ·
n«n OCO„PNBn “n OCO„ PNB
OCO^PNB 2 /X-^ 'n|^sXcoch3 '^''^ococi^OCO ^ PNB 2 / X- ^ 'n | ^ sXcoch3' ^ '' ^ ococi ^
X^PPh3 · QT X C00CHo0C0CX ^ PPh3QT X C00CHo0C0C
I 2 C00CH20C0CH3I 2 C00CH20C0CH3
On a fait dissoudre dans 7 ml de toluène 0,210 g de 4ß-acétylglycolylthio-3-/l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l-/I-acétoxyméthyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl7-azétidine-2-one et on a maintenu la solution sous reflux pendant deux heures. On a effectué la purification par une brève chromatographie sur colonne en éluant avec le mélange 95;5 dichlorométhane acétate d’éthyle, ce qui a donné 0,050 g du composé indiqué en titre.0.210 g of 4ß-acetylglycolylthio-3- / lp-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-l- / I-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl7-azetidine-2-one was dissolved in 7 ml of toluene and dissolved in reflux for 2 hours. . Purification was carried out by brief column chromatography eluting with 95; 5 dichloromethane ethyl acetate to give 0.050 g of the title compound.
EXEMPLE 51, (5R)-acétoxyméthyl-6-/ï-hydroxyéthyl7-2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate.EXAMPLE 51, (5R) -acetoxymethyl-6- / 1-hydroxyethyl7-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate.
OHOH
oco2pnb f >Y-1^SY^OCOCH3 ^__^Sy\0C0CH3 J-*-XoC^OCOO^ ^ ScOOCHjOCOŒoco2pnb f> Y-1 ^ SY ^ OCOCH3 ^ __ ^ Sy \ 0C0CH3 J - * - XoC ^ OCOO ^ ^ ScOOCHjOCOŒ
On a versé dans le mélange eau-éthanol-K2HP04 0,060 g de 5R-acétoxyméthyl-6-/ï-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyéthyl7-2-acétoxy-méthyl-2-pénem-3-carboxylate et on a effectué une hydrogénolyse à - 44 - sur colonne, sur gel de silice, a donné 0,015 g du composé indiqué en titre.0.060 g of 5R-acetoxymethyl-6- / ï-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl7-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate was poured into the water-ethanol-K2HP04 mixture and hydrogenolysis was carried out at - 44 - on a column, on silica gel, gave 0.015 g of the title compound.
En procédant comme décrit dans les exemples qui précèdent, et en employant le 5-méthyl-2-thiol-l,3,4-thiadiazole, 5-thiol-l, 2,3-triazole ou la thiolpyrazine au lieu de l-méthyl-5-thiol-tétrazole, on a pu obtenir les composés suivants î acide (5R)-2-/75 *-méthy1-1*,3 *,4'-thiadiazol-2 * -yi)-thiométhyl7-2-pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-/Tl’,2 »,3’-triazol-5yl)~thiométhyl7-2-. pénem-3-carboxylique, acide (5R)-2-(pyrazinyl)-thiométhyl-2-pénem- 3-carboxylique, acide (5R)-ε-/l,-hydroxyéthyl7-2-/75M-Inéthyl-l,,, 3” 4"-thiadiazo 1 - 2 " -y 1 ) thiométhyl7-2-pénem-3-carboxy1ique, acide (5R) 6-/λ-hydroxyéthyl7-2-/ï",2",3"-triazol-5"-yl)thiométhyl7-2-pénem- 3-carboxylique, acide (5R)-6-/l’-hydroxyéthy^-^-ipyrazinyl) thiométhyl-2-pénem-3-carboxylique.By proceeding as described in the preceding examples, and by using 5-methyl-2-thiol-1,3,4-thiadiazole, 5-thiol-1,2,3-triazole or thiolpyrazine instead of l-methyl -5-thiol-tetrazole, the following compounds were obtained: acid (5R) -2- / 75 * -methyl1-1 *, 3 *, 4'-thiadiazol-2 * -yi) -thiomethyl7-2-penem -3-carboxylic acid (5R) -2- / Tl ', 2 ”, 3'-triazol-5yl) ~ thiomethyl7-2-. penem-3-carboxylic acid (5R) -2- (pyrazinyl) -thiomethyl-2-penem-3-carboxylic acid (5R) -ε- / l, -hydroxyethyl7-2- / 75M-Inethyl-l ,, , 3 ”4" -thiadiazo 1 - 2 "-y 1) thiomethyl7-2-penem-3-carboxylic, acid (5R) 6- / λ -hydroxyéthyl7-2- / ï ", 2", 3 "-triazol -5 "-yl) thiomethyl7-2-penem- 3-carboxylic acid (5R) -6- / l'-hydroxyethyl ^ - ^ - ipyrazinyl) thiomethyl-2-penem-3-carboxylic.
En opérant comme décrit précédemment mais en réduisant le méthy1-6-/ï'-hydroxyéthyl7-3-pénici1linate suivant une méthode largement connue, on a obtenu les dérivés 6-éthyle correspondants.By operating as described above but by reducing the methyl-6- / ï'-hydroxyethyl 7-3-penicilininate according to a widely known method, the corresponding 6-ethyl derivatives were obtained.
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1987
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