CH654831A5 - Azetidinverbindungen. - Google Patents

Description

654 831 654 831

PATENTANSPRUCH Verbindungen der Formel CLAIMS Compounds of the formula

o cyclischen Rest darstellen, welche gegebenenfalls substituiert sind, und R'" Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyclo-alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist. o represent a cyclic radical, which are optionally substituted, and R '"is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl or hydroxyalkyl, the alcoholic function of the hydroxyalkyl group being free or protected.

XIV XIV

h H

Die vorliegende Erfindung betrifft Azetidinverbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte sind, zur Herstellung von Pe-worin X eine Gruppe der Formel -CH2Z darstellt, wobei Z io nemcarbonsäureverbindungen, die ein weites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit sowie eine ß-Lactamase hemmende Wirksamkeit aufweisen. The present invention relates to azetidine compounds which are valuable intermediates for the production of Pe-wherein X represents a group of the formula -CH2Z, Z io nemcarboxylic acid compounds which have a wide spectrum of antibacterial activity and a β-lactamase inhibitory activity.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten Verbindungen der Formel XIV. The invention relates to the compounds of the formula XIV defined in the claim.

15 Sie können gemäss dem Verfahren hergestellt werden, das durch das nachfolgende Schema definiert wird: 15 They can be made according to the procedure defined by the scheme below:

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto, eine Pyridiniumgruppe oder eine Gruppe der Formel Hydrogen, halogen, hydroxy, amino, carbamoyloxy, mercapto, a pyridinium group or a group of the formula

-OR', -OCOR', -NHCOR' oder SR" -OR ', -OCOR', -NHCOR 'or SR "

darstellt, wobei R' und R" Niederalkyl, Aryl oder einen hetero- represents, wherein R 'and R "lower alkyl, aryl or a hetero-

coor coor

(ii) (ii)

br h br h

(iii) (iii)

(iv) (iv)

coor (xii) coor (xii)

(xiii) (xiii)

tT'x y tT'x y

h H

(XIV) (XIV)

654 831 654 831

Im vorstehenden Reaktionsschema hat Y die Bedeutung Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel -COOR oder -CH2Z', worin Z' die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, -OR', -OCOR' oder-NHCOR' hat. R, R', R'", X und Z besitzen die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch. In the above reaction scheme, Y has the meaning hydrogen, lower alkyl, cyano or a group of the formula -COOR or -CH2Z ', in which Z' has the meaning hydrogen, halogen, hydroxy, amino, carbamoyloxy, -OR ', -OCOR' or -NHCOR ' Has. R, R ', R' ", X and Z have the same meaning as in the claim.

Wenn R'" Wasserstoff ist, werden Verbindungen der Formel (II) ausgehend von (5R)-6-AminopenicilIansäure, d.h. 6-APA, gemäss dem bekannten allgemeinen Verfahren von Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27,2668, und Evrard et al., Nature 201,1124 hergestellt. When R '"is hydrogen, compounds of the formula (II) are prepared starting from (5R) -6-aminopenicilicanoic acid, ie 6-APA, according to the known general method of Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27, 2668, and Evrard et al., Nature 201, 11224.

Wenn R'" Niederalkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, kann die Gruppe R'" gemäss dem Verfahren von Di Ninno et al., Journal of Organic Chemistry 42,2960 (1977), eingeführt werden. When R '"is lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl, the group R'" can be introduced according to the method of Di Ninno et al., Journal of Organic Chemistry 42, 2960 (1977).

Wenn R'" Niederalkoxy ist, kann die Gruppe R'" gemäss dem Verfahren von Hauser et al., Helv. Chem. Acta 50,1327 (1967), und Giddings et al., Tetrahedron Letters JJ_, 995 (1978), ausgehend von 6-APA in die Stellung 6 eingeführt werden. When R '"is lower alkoxy, the group R'" can be started according to the method of Hauser et al., Helv. Chem. Acta 50, 1327 (1967) and Giddings et al., Tetrahedron Letters JJ_, 995 (1978) from 6-APA to position 6.

Andererseits können Verbindungen der Formel (II), worinR"'Hist,inVerbindungenderFormel(II),worinR"'Nie-deralkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyl bedeutet, übergeführt werden, wobei der Substituent unter Verwendung einer starken Base in die Stellung 6 eingeführt wird, wie in den folgenden Beispielen erläutert. On the other hand, compounds of formula (II), wherein R "'is H, can be converted to formula (II), where R"' is lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyl, by introducing the substituent into position 6 using a strong base, such as explained in the following examples.

Verbindungen der Formel (II), worin R'" Niederalkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, können auch ausgehend von einem geeigneten Ester des Penicillansäure-S-oxyds, wie in den folgenden Beispielen erläutert, hergestellt werden. Die Substitution der Stellung 6 ist stereospezifisch auf die 6a-Derivate gerichtet. Compounds of the formula (II) in which R '"denotes lower alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl can also be prepared starting from a suitable ester of penicillanic acid S-oxide, as explained in the following examples. The substitution of position 6 is stereospecific the 6a derivatives directed.

Der Ester des Penicillansäure-S-oxyds (II) (R ist Alkyl und R'" hat die obige Bedeutung) kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gewöhnlich bei einer Temperatur von 70-140 °C, mit einem geeigneten Acetylen-derivat der Formel X-C=CY, worinX eine Gruppe der Formel CH2Z' ist, wobei Z' Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR' oder NHCOR' darstellt, und Y Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR oder CH2Z', darstellt, wobei R und Z' die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt werden. The ester of penicillanic acid S-oxide (II) (R is alkyl and R '"has the above meaning) can in an inert solvent such as benzene or toluene, usually at a temperature of 70-140 ° C, with a suitable acetylene derivative of the formula XC = CY, where X is a group of the formula CH2Z ', where Z' is hydrogen, halogen, hydroxy, amino, carbamoyloxy or a group of the formula OR ', OCOR' or NHCOR ', and Y is hydrogen, lower alkyl, Cyano or a group of the formula COOR or CH2Z ', where R and Z' have the meaning given above, are heated.

Falls im Endstoff Z -SH, Pyridinium oder S-R" bedeutet, wobei R" Niederalkyl ist, kann die Gruppe CH2-Z' durch Substitutionsreaktionen mit einem Z-einführenden Mittel in eine Gruppe der Formel CH2Z übergeführt werden, in der Z die s oben angegebene Bedeutung hat. If the end product Z denotes -SH, pyridinium or SR ", where R" is lower alkyl, the group CH2-Z 'can be converted into a group of the formula CH2Z by substitution reactions with a Z-introducing agent, in which Z the s given above Has meaning.

Die Verbindung (III) kann mit einer Base zur Verbindung (IV) isomerisiert werden. Anschliessend wird die Verbindung (IV) unter den üblichen Bedingungen zur Verbindung (XII) reduziert, die an beiden Doppelbindungen ozonisiert wird, io wobei die Verbindung (XIII) und, nach Hydrolyse, die Verbindung (XIV) erhalten wird. The compound (III) can be isomerized with a base to the compound (IV). The compound (IV) is then reduced under the usual conditions to give the compound (XII), which is ozonized on both double bonds, io whereby the compound (XIII) and, after hydrolysis, the compound (XIV) is obtained.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Penemcarbonsäurever-bindungen der Formel I eingesetzt werden: The compounds according to the invention can be used as intermediates in the preparation of the penemcarboxylic acid compounds of the formula I:

15 15

20 20th

(I) (I)

coor" coor "

worin n 0 oder 1, R"" Wasserstoff, nied. Alkyl, 2,2,2-Trichlor-25 äthyl, Acetonyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl bedeutet oder eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylgruppe oder eine Gruppe der Formel so -C H-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR'"" wherein n is 0 or 1, R "" hydrogen, low. Alkyl, 2,2,2-trichloro-25 ethyl, acetonyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, phenyl, p-nitrophenyl or benzhydryl or an acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalidyl group or a group of the formula so -C H-OCOOC2H5 or -CH2NHCOR '""

CH3 CH3

ist, worin R'"" Alkyl mit 1 bis 5-C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, 3S Carbamoyloxy, Mercapto, eine Pyridiniumgruppe oder eine GruppederFormelOR',OCOR',NHCOR'oderSR" darstellt, wobei R' und R" jeweils nied. Alkyl, Aryl oder ein heterocycli-scher Ring sind, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R'" Wasserstoff, nied.-Alkyl, nied.Alkoxy, Cyclo-40 alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist. is where R '"" is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl or aryl, Z is hydrogen, halogen, hydroxy, amino, 3S carbamoyloxy, mercapto, a pyridinium group or a group of the formula OR', OCOR ', NHCOR'or SR " represents, wherein R 'and R "each lower. Are alkyl, aryl or a heterocyclic ring, which are each optionally substituted, and R '"is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, cyclo-40 alkyl or hydroxyalkyl, the alcoholic function of the hydroxyalkyl group being free or protected .

Das Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert: The process is illustrated by the following reaction equation:

(xiv) (xiv)

(xv) (xv)

r" ' r "'

\ s* \ s *

r r

M*C1. coor"" M * C1. coor ""

(xvi) (xvi)

ti) ti)

(xi) (xi)

654 831 654 831

4 4th

Die Kondensation der Verbindung (XIV) mit einem geeigneten Ester der Glyoxylsäure ergibt die Verbindung (XV), die über das Chlorderivat (XVI) und das Phosphoran (XI) in die Verbindung der Formel I (worin n = Null) übergeführt wird. The condensation of the compound (XIV) with a suitable ester of glyoxylic acid gives the compound (XV), which is converted via the chlorine derivative (XVI) and the phosphorane (XI) into the compound of the formula I (in which n = zero).

Wenn R'" Hydroxyalkyl bedeutet, wird die Reaktionsfolge vorzugsweise unter Schutz der alkoholischen Funktion durchgeführt. If R '"denotes hydroxyalkyl, the reaction sequence is preferably carried out while protecting the alcoholic function.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R"" Wasserstoff bedeutet, können durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse der entsprechenden veresterten Verbindungen erhalten werden. Verbindungen der Formel (I), worin n = 1 ist, werden leicht ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin n=Null ist, gemäss den wohlbekannten Oxydationsverfahren hergestellt. Vorteilhafterweise können Persäuren verwendet werden; bevorzugt werden m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. The compounds of formula (I), wherein R "" is hydrogen, can be obtained by hydrolysis or hydrogenolysis of the corresponding esterified compounds. Compounds of formula (I) in which n = 1 are readily prepared from compounds of formula (I) in which n = zero according to the well known oxidation methods. Peracids can advantageously be used; m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid are preferred.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung der er-fmdungsgemässen Verbindungen erläutern. The following examples are intended to illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

Beispiel 1 example 1

4ß-Acetylglycolylthio-azetidin-2-on 4β-acetylglycolylthio-azetidin-2-one

15 15

4 g Penicillansäuremethylester-S-oxyd wurden in 15 ml Toluol gelöst und mit 15 ml Propargylalkohol 8 h am Rück-fluss gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel > gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde. Es wurden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. ^ ^ 4 g of methyl penicillanate S-oxide were dissolved in 15 ml of toluene and refluxed for 8 hours with 15 ml of propargyl alcohol. After evaporation in vacuo, the residue was purified by brief column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane-ethyl acetate (1: 1). 2.8 g of the compound mentioned in the title were obtained. ^ ^

NMR (CDC13): 1,96 S (breites s, 3H, C-CH3), 2,91 und 3,35 5 (dd, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH7-CH-S), 3,78 ' 8 (s, 3H, COOÇH3), 4,36 8 (breites s, 2H, CH,OH), NMR (CDC13): 1.96 S (broad s, 3H, C-CH3), 2.91 and 3.35 5 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH7-CH- S), 3.78 '8 (s, 3H, COOÇH3), 4.36 8 (broad s, 2H, CH, OH),

I I.

4,90-5,25 8 (m, 3H, CH-COOCH3-C-C = CH2), 5,35 8 (m, 4.90-5.25 8 (m, 3H, CH-COOCH3-C-C = CH2), 5.35 8 (m,

I I.

1H, CHr-CH-S), 5,88 8 (s, 2H, ÇH2=C -S). 1H, CHr-CH-S), 5.88 8 (s, 2H, ÇH2 = C -S).

b: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-1 -propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd b: 4ß- (l-hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide

20 20th

e s ococh, e s ococh,

rfsy%„ rfsy% "

F">ò F "> ò

JA YES

h cooch, h cooch,

J-n^on cooh, J-n ^ on cooh,

cooch, cooch,

I I.

rysv"' rysv "'

JA YES

ococh, ococh,

35 35

N\ N \

o h o h

0,6 g4ß-Acetylglycolylthio-l- methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in 100 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und die erhaltene Lösung ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels 0,35 g der im Titel genannten Verbindung. 0.6 g of 4β-acetylglycolylthio-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one was dissolved in 100 ml of methanol and a few g of silica gel were added with stirring. After 1 h, the silica gel was filtered off and the solution obtained, after evaporation of the solvent, gave 0.35 g of the compound mentioned in the title.

NMR (CDCI3): 2,20 5 (s, CH3CO), 3,03 8 (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Hß), 3,50 8 (dd, Jgem =16 Hz, Jvic eis = 4,5 Hz, C-3-Ha), 4,77 8 (s, -CO-CH2-OCO-), 5,32 8 (dd, Jvic = 4,5 und 2,5 Hz, C-4-H), 6,40 8 (breites s, NH). NMR (CDCI3): 2.20 5 (s, CH3CO), 3.03 8 (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic trans = 2.5 Hz, C-3-Hß), 3.50 8 (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic eis = 4.5 Hz, C-3-Ha), 4.77 8 (s, -CO-CH2-OCO-), 5.32 8 (dd, Jvic = 4.5 and 2, 5 Hz, C-4-H), 6.40 8 (broad s, NH).

Nach Filtrieren des Katalysators wurde die wässerige Phase mit 20 ml 5%iger wässeriger Citronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei 60 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. After filtering the catalyst, the aqueous phase was acidified with 20 ml of 5% aqueous citric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated to give 60 mg of the title compound.

IR (CHCI3): 1790 (ß-Lactam), 1735 und 1700 cm IR (CHCI3): 1790 (β-lactam), 1735 and 1700 cm

UV (ÄtOH): 300 nm. UV (EtOH): 300 nm.

Beispiel 2 Example 2

a: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-2- propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd a: 4β- (l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide

40 40

3,0 g4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycar-bonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und einige wenige h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bestand der Rückstand aus der reinen, im Titel genannten Verbindung, die in quantitativer Ausbeute erhalten worden war. 3.0 g of 4β- (l-hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide were dissolved in 100 ml of dichloromethane and a few hours left at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue consisted of the pure compound mentioned in the title, which had been obtained in quantitative yield.

I I I I

NMR (CDCI3): 2,08 8 (s, 3H, = -CHQ, 2,18 (s, 3H, = NMR (CDCI3): 2.08 8 (s, 3H, = -CHQ, 2.18 (s, 3H, =

-Œ3), 2,7-3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-CH2-CH-S), 3,78 (s, 3H, COOCH,), 4,35 (s, 2H, CH,OH), 5,32 (m, 1H, CH-S), 5,90 (breites s, 2H, =CH2). -Œ3), 2.7-3.6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-CH2-CH-S), 3.78 (s, 3H, COOCH,), 4.35 ( s, 2H, CH, OH), 5.32 (m, 1H, CH-S), 5.90 (broad s, 2H, = CH2).

c: 4ß- (1-Brommethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on c: 4β- (1-Bromomethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one

45 45

jX jX

0 0

u oh cooch. u oh cooch.

r-f8^ r-f8 ^

oJ— oJ—

50 50

cooch, cooch,

O ii O ii

£3 £ 3

55 55

60 60

65 65

h cooch. h cooch.

>t h cooch, > t h cooch,

1,8 g4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycar-bonyl-2-methyl-l-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und auf —20 C gekühlt. 0,7 ml Pyridin und 3,0 ml PBr3 wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 min lang gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt und die organische Schicht mit einer gesättigten NaHC03-Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet, wobei nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. 1.8 g of 4β- (l-hydroxymethyl-vinylthio) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide were dissolved in 40 ml of dimethylformamide and made up to −20 C cooled. 0.7 ml of pyridine and 3.0 ml of PBr3 were added and the mixture was stirred for 15 minutes. Ethyl acetate was added and the organic layer was shaken with a saturated NaHC03 solution, washed with water and then dried over Na2S04 to give 1.6 g of the title compound after evaporation of the solvent.

NMR (CDCI3): 2,04 8 (s 3H, 2,24 8 (s, NMR (CDCI3): 2.04 8 (s 3H, 2.24 8 (s,

O O

II II

3H ), 3,24 8 (dd, J = 2,8,5,16 Hz, 2H, C-CH,-CH), 3H), 3.24 8 (dd, J = 2.8.5.16 Hz, 2H, C-CH, -CH),

Crii Crii

3,75 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 2H, CH2Br), 5,24 (breites s, 1H, =CH), 5,37 8 (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1H, CH2-CH-S), 5,60 (breites s, 1H, =CH). 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 2H, CH2Br), 5.24 (broad s, 1H, = CH), 5.37 8 (dd, J = 2.8 Hz, 5 Hz, 1H, CH2-CH-S), 5.60 (broad s, 1H, = CH).

654831 654831

d: 4ß- [l-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] -vinyl-thio] -1- (l-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azeti-din-2-on d: 4β- [l - [(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl] vinyl thio] -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -acetidine 2-on

cooch, cooch,

I I.

m h m h

- 78 °C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde durch die Lösung geblasen, bis Blaufärbung auftrat. Einige wenige Tropfen P(OCH3)3 wurden zugesetzt, die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und einge-s dampft, wobei 1,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde. - Chilled at 78 ° C. A stream of ozonized oxygen was bubbled through the solution until blue color appeared. A few drops of P (OCH3) 3 were added, the mixture was brought to room temperature and evaporated to give 1.3 g of the compound mentioned in the title.

NMR (CDClj): 2,9-3,7 8 (m, 2H, COCH2CHS), 3,85 8 (s, 3H, COO-CH3), 3,98 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (s, 2H, CH2S), 5,75 (m, 1H, CH2CHS). io f: 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thio-acetyl-thio] -azeti-din-2-on NMR (CDClj): 2.9-3.7 8 (m, 2H, COCH2CHS), 3.85 8 (s, 3H, COO-CH3), 3.98 (s, 3H, N-CH3), 4, 35 (s, 2H, CH2S), 5.75 (m, 1H, CH2CHS). io f: 4β - [(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-acetyl-thio] -aceti-din-2-one

N—N N-N

■ ch3 ■ ch3

cooch, cooch,

15 15

20 20th

1,4 g4ß-(l-Brommethyl-vinylthio) -1- (l-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. 0,8 g 1-Methyl-5-thiol-tetrazolnatriumsalz wurden zugesetzt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Stoffes wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand aus 2,0 g der reinen, im Titel genannten Verbindung. 1.4 g of 4β- (l-bromomethyl-vinylthio) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one were dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 0.8 g of 1-methyl-5-thiol-tetrazole sodium salt was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. After the insoluble material had been filtered off, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated. The residue consisted of 2.0 g of the pure compound mentioned in the title.

I I.

NMR (CDClj): 2,00 8 (s, 3H, = C-CH3), 2,22 8 (s, 3H, NMR (CDClj): 2.00 8 (s, 3H, = C-CH3), 2.22 8 (s, 3H,

I I.

= C -CH3), 2,70-3,80 8 (m, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH7-CH-S), 3,72 8 (s, 3H, COOCH,), 3,95 8 (s, 3H, = C -CH3), 2.70-3.80 8 (m, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH7-CH-S), 3.72 8 (s, 3H, COOCH, ), 3.95 8 (s, 3H,

25 25th

30 30th

CT"~N>0 ° ÌH3 CT "~ N> 0 ° ÌH3

cooch3 cooch3

■ rrr-'® ■ rrr-'®

j—N\ 0 • îH3 y — N \ 0 • îH3

O -H 3 O -H 3

I I.

N-ÇH3), 4,10 8 (s, 2H, ÇH2-S), 5,18 8 (breites s, IH, S-C = N-ÇH3), 4.10 8 (s, 2H, ÇH2-S), 5.18 8 (broad s, IH, S-C =

I I.

ÇH), 5,36 8 (m, 1H, CH2-ÇH-S), 5,57 8 (breites s, 1H, ÇH), 5.36 8 (m, 1H, CH2-ÇH-S), 5.57 8 (broad s, 1H,

I I S-C = C-H). I IS-C = C-H).

e: 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thioacetyl-thio ] -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on e: 4β - [(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thioacetylthio] -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one

1,2 g4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl) -thio-acetylthio] -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in einer 1:1 Mischung Äthylacetat-Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter starkem Rühren zugegeben. Nach J_hwurde der unlösliche Stoff abfiltriert und die Lösung wurde im Va-35 kuum eingedampft. Die im Titel genannte Verbindung kristallisierte aus Methanol-Äthyläther. 1.2 g4β - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-acetylthio] -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one were dissolved in a 1: 1 mixture of ethyl acetate-methanol and a few g of silica gel were added with vigorous stirring. After J_h the insoluble material was filtered off and the solution was evaporated in vacuo. The compound mentioned in the title crystallized from methanol-ethyl ether.

Beispiel 3 Example 3

a) 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl- vinylthio) -3- (1-p-nitroben-40 zyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on a) 4β- (1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitroben-40-zyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one

M M

T T

cooch, cooch,

ch, ch,

I I.

j n\_ ch, j n \ _ ch,

O 7=0 3 O 7 = 0 3

cooch3 cooch3

1,8 g 4ß-[l-[( 1-Methyl-IH- tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -vinylthio] -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -azeti-din-2-on wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf 1.8 g 4β- [l - [(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thiomethyl] vinylthio] -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -acetidine 2-ones were dissolved in 200 ml dichloromethane and dissolved

45 45

50 50

55 55

60 60

ococh3 ococh, ococh3 ococh,

cooch, cooch,

I I.

OCOjPNB OCOjPNB

ococh, ococh, ococh, ococh,

cooch3 cooch3

1,5 g(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-l-65 propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyol wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf - 20 °C gekühlt. 0,8 ml Phosphortribromid wurden zugesetzt, die Mischung wurde 10 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal 1.5 g (l, 2-diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-l-65 propenyl) -azetidin-2-one-S-oxyol were dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylformamide and cooled to -20 ° C. 0.8 ml of phosphorus tribromide was added, the mixture was stirred for 10 min, diluted with ethyl acetate and twice

654 831 654 831

mit gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Die über Na2S04 getrocknete und eingedampfte organische Schicht ergab 1,1 g der im Titel genannten Verbindung. washed with saturated NaHC03 solution. The organic layer, dried and evaporated over Na2SO4, gave 1.1 g of the compound mentioned in the title.

b) 4ß-Acetoylglycolthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl) -l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on b) 4ß-acetoylglycolthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl) -l-methoxyoxalyl-azetidin-2-one

0c02pnb 0c02pnb

1,4 g4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (methoxycarbonyl-2- me-thyl-1-propenyl) -azetidin-2-on in 120 ml Dichlormethan wurden auf — 78 °C abgekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde mit wässeriger Na2S205-Lösung geschüttelt und über Na2S04 getrocknet. Bei Eindampfen wurden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. 1.4 g4β- (1,2-diacetoxymethyl-vinylthio) -3- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one in 120 ml of dichloromethane were cooled to -78 ° C. Ozone in oxygen was bubbled through until a blue color appeared. The solution was shaken with aqueous Na2S205 solution and dried over Na2S04. Evaporation gave 0.8 g of the compound mentioned in the title.

c) 4ß-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl) -azetidin-2-on ocojpnb c) 4β-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyethyl) -azetidin-2-one ocojpnb

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Eine Lösung von 2,6 g Methyl-6- (1-p-nitrobenzyloxycar-25 bonyloxyäthyl) -3-penicillinat-S-oxid und 8 ml Propargylal-kohol in 20 ml Toluol wurden während 40 Stunden unter Stickstoff rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, wurde die erhaltene Verbindung durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei mit (9:1) Dichlor-3o methari-Äthylacetat eluiert wurde und 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurde. A solution of 2.6 g of methyl 6- (1-p-nitrobenzyloxycar-25-bonyloxyethyl) -3-penicillinate-S-oxide and 8 ml of propargyl alcohol in 20 ml of toluene were refluxed under nitrogen for 40 hours. After evaporation of the solvent, the compound obtained was purified by chromatography on a silica gel column, eluting with (9: 1) dichloro-3o methari-ethyl acetate and obtaining 2.0 g of the title compound.

b: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2- methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (3)-(4). b: 4β- (l-hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide. Reaction (3) - (4).

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

OCOjPNB OCOjPNB

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oco-pnb oco-pnb

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0,800 g 4ß-Acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl) -l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on wurden in 50 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 60 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat ergab nach Eindampfen 0,300 g der im Titel genannten Verbindung. 0.800 g of 4β-acetylglycolylthio-3- (1-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl) -l-methoxyoxalyl-azetidin-2-one was dissolved in 50 ml of methanol and a few g of silica gel were added. The mixture was left to stand at room temperature for 60 min, the insoluble material was filtered off and the filtrate, after evaporation, gave 0.300 g of the compound mentioned in the title.

Beispiel 4 Example 4

a: 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (2)-(3). a: 4β- (l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide. Reaction (2) - (3).

cooch3 cooch3

2.0 g4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitroben-60 zyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2- methyl-2-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid wurden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von einigen Tropfen Triäthylamin während 12 Stunden stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die 65 reine Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten, c: 4ß-(l-Brommethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-pro-penyl) -azetidin-2-on. Reaktion (4)—(12). 2.0 g4ß- (l-hydroxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitroben-60 cyloxycarbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-one-S-oxide dissolved in 50 ml of dichloromethane and left at room temperature in the presence of a few drops of triethylamine for 12 hours. After evaporation of the solvent, the pure title compound was obtained in quantitative yield, c: 4β- (l-bromomethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l -pro-penyl) -azetidin-2-one. Reaction (4) - (12).

654 831 654 831

oco.pnb ocojpnb cooch. oco.pnb ocojpnb cooch.

^lf^Br cooch. ^ lf ^ Br cooch.

15 15

20 20th

cooch. cooch.

2,0 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe b), wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach Abkühlen auf — 20 C wurden 0,7 ml Pyridin und 3,2 ml PBr3 zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während 15 Minuten unter Rühren stehengelassen. Zur Mischung wurde Äthylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaHC03 Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und schliesslich über Na2S04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 1,7 g der reinen Titelverbindung erhalten. 2.0 g of the compound, prepared according to step b) above, were dissolved in 50 ml of dimethylformamide. After cooling to -20 ° C, 0.7 ml of pyridine and 3.2 ml of PBr3 were added and the reaction mixture was left to stir for 15 minutes. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic phase was shaken with a saturated NaHCO 3 solution, washed with water and finally dried over Na 2 SO 4. After evaporation of the solvent, 1.7 g of the pure title compound were obtained.

d: 4ß- [l-[(5-Methyl-l-3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl}-vinylthio]- 3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on. d: 4β- [l - [(5-methyl-l-3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl} vinylthio] - 3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2 -methyl-l-propenyl) -azetidin-2-one.

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oco-pnb n n ch. oco-pnb n n ch.

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2 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe d) wurden in 250 ml Dichlormethan aufgelöst und auf — 78 °C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde unter 25 Blasenbildung in die Lösung eingeleitet bis eine blaue Farbe erzielt wurde. Zur Lösung wurden wenige Tropfen P(OCH3)3 zugegeben und die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Die Mischung wurde eingedampft, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurde. 30 f: 4ß-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioacetylthio]-3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -azetidin-2-on. Reaktion (13)—(14). 2 g of the compound, prepared according to step d) above, were dissolved in 250 ml of dichloromethane and cooled to -78 ° C. A stream of ozonized oxygen was bubbled into the solution until a blue color was obtained. A few drops of P (OCH3) 3 were added to the solution and the temperature of the mixture was raised to room temperature. The mixture was evaporated to give 1.5 g of the title compound. 30f: 4β - [(5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl) thioacetylthio] -3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) azetidin-2-one. Reaction (13) - (14).

35 35

40 40

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cooch3 cooch3

1,8 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe c) wurden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 °C gekühlt; 1,1 g5-Methyl-l,3,4-Thia-diazol-2- Thiol-Natriumsalz wurden zugegeben und die Mischung wurde während 4 Stunden unter Rühren stehengelassen. Nach der Filtration des Unlöslichen wurde das Filtrat mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft: 2 g der Titelverbindung wurden erhalten. 1.8 g of the compound, prepared according to step c) above, were dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran. The solution obtained was cooled to 0 ° C; 1.1 g of 5-methyl-l, 3,4-thia-diazole-2-thiol sodium salt was added and the mixture was left under stirring for 4 hours. After filtration of the insoluble matter, the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated: 2 g of the title compound were obtained.

e: 4ß-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioacetylthio]-3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyaethyl) -1-methoxy-oxa-loyl-azetidin-2-on. e: 4β - [(5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl) thioacetylthio] -3a- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyaethyl) -1-methoxy-oxa-loyl-azetidin-2-one.

55 55

1,5 g der Verbindung, hergestellt gemäss der obigen Stufe f) wurden in einer 1:1 -Mischung von Methanol und Äthylacetat aufgelöst. Einige Gramm Siliciumdioxyd wurden zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter starkem Rühren stehengelassen. Nach Abfiltrieren des Silici-60 umdioxyds wurde das Filtrat eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches auf Silicagel mit Dichlormethan:Äthyl-acetat (8:2) chromatographiert wurde, wobei 0,9 g der reinen Titelverbindung erhalten wurde. 1.5 g of the compound, prepared according to step f) above, were dissolved in a 1: 1 mixture of methanol and ethyl acetate. A few grams of silica were added and the mixture was left at room temperature with vigorous stirring. After filtering off the silica 60 µm, the filtrate was evaporated to give an oil which was chromatographed on silica gel with dichloromethane: ethyl acetate (8: 2) to give 0.9 g of the pure title compound.

65 65

Beispiel 5 Example 5

a: 4ß-[l-[(l,2,3-Triazol-5-yl) -thiomethyl] -vinylthio] -3a-(1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-1 -propenyl) -azetidin-2-on. a: 4β- [l - [(l, 2,3-triazol-5-yl) thiomethyl] vinylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (1-methoxycarbo-nyl-2 -methyl-1-propenyl) -azetidin-2-one.

654 831 654 831

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Das Verfahren wurde analog wie im Beispiel 4f durchgeführt, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurde. The process was carried out analogously to Example 4f, 0.6 g of the title compound being obtained.

Beispiel 6 Example 6

s a: 4ß-(l-Carbamoyloxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-me-thyl-l-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (4)—(5). sa: 4ß- (l-carbamoyloxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -azetidin-2-one-S- oxide. Reaction (4) - (5).

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cooch3 cooch3

Ausgehend von 2,5 g der Verbindung, hergestellt in den Beispielen 6a-c und vorgehend wie in Beispiel 6d, jedoch unter Verwendung von l,2,3-Triazol-5-Thiol-Natriumsalz, wurden 2,2 g der Titelverbindung erhalten. Starting from 2.5 g of the compound, prepared in Examples 6a-c and proceeding as in Example 6d, but using 1,3,3-triazole-5-thiol sodium salt, 2.2 g of the title compound were obtained.

b: 4ß-[(l,2,3-Triazol-5-yl)] -thioacetylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on. Reaktion (12)—(13). b: 4β - [(l, 2,3-triazol-5-yl)] thioacetylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) -l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-one. Reaction (12) - (13).

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Ausgehend von 1,6 g der Verbindung, hergestellt wie vorstehend unter a) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel 6e, wurden 1,1 g der Titelverbindung erhalten. Starting from 1.6 g of the compound, prepared as described under a) above, and proceeding as in Example 6e, 1.1 g of the title compound were obtained.

c: 4ß-[[(l,2,3-Triazol-5-yl)]- thioacetylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -azetidin-2-on. Reaktion (13H14). c: 4β - [[(l, 2,3-triazol-5-yl)] thioacetylthio] -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) azetidin-2-one. Reaction (13H14).

2,2 g der Verbindung, hergestellt wie im Beispiel 6b, wurden in 30 ml Acetonitril aufgelöst und auf 0 C gekühlt. Dann wurde 0,8 ml Chlorsulphonylisocyanat unter Stickstoff zuge-35 geben und die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte NaHC03 Lösung gegossen, einige Minuten gerührt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Na2S04, Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1,5 g der Titelverbindung 40 erhalten. 2.2 g of the compound, prepared as in Example 6b, were dissolved in 30 ml of acetonitrile and cooled to 0 ° C. Then 0.8 ml of chlorosulphonyl isocyanate was added under nitrogen and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into a saturated NaHCO 3 solution, stirred for a few minutes and then extracted with ethyl acetate. After drying over Na2SO4, evaporation of the solvent, 1.5 g of the title compound 40 was obtained.

b: 4ß-(l-Carbamoyloxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-me-thy 1-1-propenyl) -azetidin-2-on. Reaktion (4)—(12). b: 4ß- (l-Carbamoyloxymethyl-vinylthio) -3a- (1-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-me-thy 1-1-propenyl) -azetidin-2-one. Reaction (4) - (12).

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65 65

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Ausgehend von 1,7 g der Verbindung, hergestellt wie vorstehend unter a) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel 6c), wurde 1,4 g der Titelverbindung erhalten. Starting from 1.7 g of the compound, prepared as described under a) above and proceeding as in Example 6c), 1.4 g of the title compound was obtained.

654 831 654 831

c: 4ß-(l-Carbamoyloxy-acetylthio) -3a- (1-p-nitroben- Ausgehend von 2,2 g der Verbindung, hergestellt wie vor- c: 4β- (l-carbamoyloxyacetylthio) -3a- (1-p-nitrobene - starting from 2.2 g of the compound, prepared as above

zyloxycarbonyloxyäthyl) -1 -methoxyaloyl-azetidin-2-on. Re- stehend unter b) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel aktion(12)-(13). zyloxycarbonyloxyäthyl) -1-methoxyaloyl-azetidin-2-one. Described here under b), and proceed as in the example action (12) - (13).

J. J.

OCOjPNB OCOjPNB

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ocojpnb oconb. ocojpnb oconb.

6e) illustriert, wurde 1,4 g der Titelverbindung erhalten, d: 4ß-(l-Carbamoyloxy -acetylthio) -3a-(l-p-nitroben-5 zyloxycarbonyloxyäthyl)- azetidin-2-on. Reaktion (13)—(14). 6e), 1.4 g of the title compound was obtained, d: 4β- (l-carbamoyloxy-acetylthio) -3a- (l-p-nitroben-5-zyloxycarbonyloxyethyl) - azetidin-2-one. Reaction (13) - (14).

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

oco2fnb s -^/^oconh, ii 2 oco2fnb s - ^ / ^ oconh, ii 2

O O

oconh. oconh.

Ausgehend von 1,4 g der Verbindung, hergestellt wie vorstehend unter c) beschrieben, und vorgehend wie im Beispiel 6f) gezeigt, wurden 0,9 g der Titelverbindung erhalten. Starting from 1.4 g of the compound, prepared as described under c) above and as shown in Example 6f), 0.9 g of the title compound were obtained.

C C.