LU81963A1 - Derives mercapto-acyles d'acides 4,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxyliques et d'acides 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxyliques - Google Patents

Derives mercapto-acyles d'acides 4,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxyliques et d'acides 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxyliques Download PDF

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LU81963A1
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LU
Luxembourg
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pyrrole
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oxopropyl
methyl
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Description

V " ' .......- g- ’Ï-.HAND-DUCHÈ de Luxembourg mf o t y vo 7 décadré 1979 (Trhrk „ .
au ........................................................ ftRagg Monsieur le Ministre
Titre délivré ;^jSpy de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes « __ Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société, ditei.....E.......R..,., SQUIBB.....&.....SONS,... .IHC_...,..J&mw.maseville-.............(i, • Pr incston.. Road ».... &... PRINCETON, New.. Jersey.,.....©85.4.0Etats-Unis............
• 4 * ibérique,... représentée.....par Monsieur. Jacques.. de ..Muy.ger,........................(2> ·-agissant en . qualifcé....de... mandataire.................................................................................................................................
t dépose........ ce ..sept.....décembre.....19qq.....soixante.-.diîïr.ne.uf........................................(3) à.......15............ .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ...” dérivés-mercapto**acylés d’acides 4.,..5.-dihy.dro-lH.Tpyrrole.-2-...........(4> ........carboxyliaues....et-.d-i acides ...l.#.4.,5.,.6.-.téfcrahy.dr.opy.r.ldina-2-................................
........earboxyliques·"·...............................................................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de eette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : -L, --...Micual A·.- OHORTTI.,... 3S_&emladk ...Circle,......à ...PRINCES OK ,...............................(5) .....................iîew-Jersey.,.. Etats-Unis..d'Amérique.............
....2,-.-..Michael-E......CONDOR,.. 14 Irwin Place, à..............
......................Iîew Jersey,.....Etats-Unis. ...d * Amérique................................... .................................................... ......
2. la délégation de pouvoir, datée de . R.RIiI.CE2Qli............................ le ....17......PC.tobre....l.979.
3. la description en langue...........française........................ de l’invention en deux exemplaires ; 4· //................. .... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le ~~3~4é0embre.....197.9........................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)........................brevet..........................................déposée(s//i/(7) ................
le.....Ä décembre 19 7Ä (No.».....967,827.) .........................................................................................................(8) au nom des -inventeurs................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
, ....35,......bld......Royal.................................................................................................................... .................................................................................... (10) , sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .......././.............................mois.
Le ...-ùÆ.ndâtaiijra..........4............^......' ; .....Λ »rt ...............,'ΓΪΛτγ;...........»77.2........Tr..' II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 1.....décembre 1979 ; *~Λ: :. Pr. le Ministre à 15 heures / J? t l’Économie Nationale 4 dés Classes Moyennes, li ? v \ P-Jl
Co fD !**__%.....:: ? 7_ fl* Kriir. r»r£nnm. firme, arfr^ssp — (2i s’î? v -* arwcsr? t»T'Wrnst='-it£ rte ττ»~νιΛ~+^ίγ·,ο _ ti\ rto+& rt** ✓ « ; ' REVENDICATION DE LA S^so^go
PRIORITE DU DEPOT DE
LA DEMANDE DE BREVET
/ .......— · ». '
EN ETATS-UNIS D'AMERIQUE
I DU 8 décembre 1978 I _ _
i VAAAaU
S Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
, BREVET D'INVENTION
au
Luxembourg
S
formée par: E.R. SQUIBB & SONS, INC.
pour: Dérivés mercapto-acylés d’acides 4,5-dihydro-lH- j 1 pyrrole-2-carboxyliques et d’acides 1,4,5,6-tétra- pyridine-2-carboxyliques.
l a présente invention cuiicej ne (le nouveaux dérivés mercapto-acylés d’acides 4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxyliques et d’acides 1,4»Sjô-tétrahydropyridine-Z-carboxyliques (acides 2,3-déhydropipécoliques) répondant à la formule ! I · R1 ! *CH v.
s2 H2C-^^ (I) i I I 1
j R3-S-(CH2)n-CH-CO-N .-CH
! *
i ; I
; coor dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur } représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur j R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe i- alkyle inférieur ·, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur ou /1 CH^ R2 H9C^ (CH2) I 2ι I m ·
-s-(CH9)_-CH-CO-N CH
j * ^
1 I
l COOR
.1 fi :l * m et n représentent chacun 0 ou 1, i de même que leurs sels.
. j. L'astérisque indique les centres d'asymétrie.
J* :| L'atome de carbone est asymétrique lorsque ou R2 est diffé rent de l'hydrogène.
1 f , La présente invention concerne des dérivés i mercapto-acylés d’acides 4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxyliques i 1 et d'acides 1,4,5,6-tétrahydropyridine-2-carboxyliques, ainsi t
J
j que leurs sels, ces dérivés répondant à la formule I ci-dessus.
Dans la classe décrite, sont particulièrement * préférés, les composés de formule X dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier, un atome d’hydrogène ou un groupe t-butyle j repré-\ sente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy ou un atome d’halogène, en particulier, un atome d’hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, en ! particulier^ un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle j R, l *5 l 1 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle infé rieur, en particulier, un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; m est égal à 0 et n est égal à 1.
Les groupes alkyle inférieurs représentés par les symboles ci-dessus sont des radicaux d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe isobutyle, le groupte t-butyle et analogues. Les groupes alcoxy inférieurs sont du même type, par exemple, le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le groupe propoxy, le groupe iso-; butoxy, etc. Les membres contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, les membres contenant 1 ou 2 atomes de carbone , sont préférés.
»
Les groupes alcanoyle inférieurs sont ceux comportant les radicaux acyle des acides gras inférieurs, j c’est-à-dire ceux contenant jusqu’à ^ atomes de carbone, par ! exemple, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe i ; butyryle, le groupe isobutyryle, etc. De la même manière, \ sont préférés, les groupes alcanoyle inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier, le groupe acétyle.
' s 1 f
ï «--S ii * d’h.'ll Ogène.S .'‘lit il '3 l/i.-.î î'(‘ <lt»»ii(.:S
d'halogènes habituels, le fluor étant préféré*
On prépare les composés de formule X par addition d’un chlorure d’acide répondant à la formule (il) : ; *
R_-S-(CH,) -CH-CO-X
I o a π 1 dans laquelle R- représente un groupe alcanoyle inférieur et w X représente un atome d’halogène, de préférence, un atome de ! chlore, à un ester d’un déhydroimino-acide répondant à la formule : r ! I1 / CH\ ! X \ (ni) i H2Ç <™2>m ! N CH, !
j COOR
! | dans laquelle R représente tin groupe alkyle inférieur, dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloro !' forme, le benzène, le toluène ou analogues, à une température ! * j réduite, par exemple, à une température se situant entre envirc | -5 et +5°C, pour obtenir un produit intermédiaire de formule : if p ; I1
CH
/ \ R2 H2C (CH2}m (IV)
ii , ' I I I
‘ R-,-S-(CH-) -CH-C0--N CH- J 2. n z I: COOR · ! Le produit intermédiaire de formule IV qui ne doit pas nécessairement être isolé, est soumis à une déshalogé- I« nation, par exemple, avec une base forte telle que le 1,5-\'f ’ diazabicyclo[5,4,0]undéc-5“ène dans un solvant organique inert< / mt a Ί û »4 -î λ» V» T n Λ+-Vi nM a 1 o nh 1 λμλ P a vim λ 1a Vv On an mi 1 a j{ toluène*, à une tew.pérature réduite, pu*’ exemple, à un«? tempe- li lt rature se situant· entre environ -5 et +5°C, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et R^ est un groupe alcanoyle inférieur.
Pour obtenir un composé de formule I dans la-quelle R est un atome d'hydrogène, on peut traiter l'ester avec l'acide trifluoracétique et l'anisole lorsque R représente j ï le groupe t-butyle préféré.
j
Par traitement avec une base telle que l'ammo-I; niaque aqueuse ou 1-'hydroxyde de sodium, on élimine le groupe J alcanoyle inférieur R^· i, < Pour obtenir le bis-composé ou le "dimère" de , formule I, c'est-à-dire la formule I dans laquelle repré- | sente le radical : ! î1 CH v R, ^ \ | H2| T2'*
| -s- (CH., ) -CH-CO- N ^ CH
2 n ^ P ^
COOR
î on soumet le composé correspondant dans lequel est un atome h ; d'hydrogène, à une oxydation directe, par exemple, avec une ,
J
solution alcoolique d'iode. En variante, on soumet l'ester î· de déhydro-imino-acide de formule IXX à une acylation avec un chlorure de dithio-dialcanoyle répondant à la formule : R2 r2 X-CO-CH-(CH„) -S-S-(CH„) -CH-CO-X jL η « π dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence, 1 un atome de chlore, tandis que R„ et n ont les mêmes signifi- it cations que celles définies ci-dessus.
j On obtient les matières de départ de formule II! par n-chloration de l'ester d'imino-acide avec de l'hypochlori' [ de tert-butyle, puis par déshydrohalogénation avec une base
Les produi ts de foimul e I coi. poj tent des centr es d'asymétrie indiqués par l'astérisque en formule I. En conséquence, ces composés existent sous leurs formes stércoisomeres ou sous forme de leurs mélanges racémiques. Tous ces produits rentrent dans le cadre de l'invention. La matière de départ peut être sous forme d'un de ses énantiomères ou de ses mélange racémiques. Lorsque le produit est sous forme d'un racémate, on peut séparer les stéréoisomères par des procédés classiques de cristallisation fractionnée ou de chromatographie.
En variante, la forme optiquement active de la chaîne latérale acyle et/ou de l'ester de déhydro-imino-acide • peut être utilisée dans les procédés de synthèse pour obtenir la forme stéréoisomère souhaitée.
Les composés de la présente invention forment des sels basiques avec différentes bases organiques et inorganiques qui rentrent également dans le cadre de l'invention. Parmi ces sels, il y a les sels d'ammonium, les sels de métaux j alcalins tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont | préférés), les sels de métaux alcalino-terreux tels que les j sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des basej | organiques, par exemple, les sels de dicyclohexylamine, de t t ! benzathine, de N—méthyl-D-glucamine et d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés tels que l'arginine, la lysine et analogues. Les sels non toxiques et physiologiquement acceptables sont préférés, encore que d'autres sels soient égal ment utiles, par exemple, pour l'isolation ou la purification du produit.
On forme les sels de la manière habituelle en faisant réagir le produit sous forme de son acide libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée pour obtenir le cation désiré, dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou encore dans l'eau et en éliminant celle- ί par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble tel qu'une résine échangeuse de cations sous forme hydrogénée (par exemple, une résine d'acide polystyrène-sulfo-nique telle que le "Dowex 50") ou avec un acide aqueux et par extraction avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle le dichlorométhane ou analogues, on peut obtenir la forme d'acide libre et éventuellement former un autre sel, 1 Des détails expérimentaux supplémentaires sont I donnés dans les exemples qui constituent des formes de réalisa tion préférées et qui servent également de modèles pour la préparation d'autres membres du groupe.
Les composés de la présente invention sont utiles comme agents hypotenseurs. Ils inhibent la transfor-
J
j mation du décapeptide "angiotensine I" en "angiotensine II" : par l'enzyme de transformation d'angiotensine et, par conséquen1 [ ils sont utiles pour réduire ou soulager l'hypertension en 1 relation avec l'angiotensine. C'est ainsi qu'en administrant j | une composition contenant un composé de formule I ou une i combinaison de composés de formule I ou encore un de leurs sels physiologiquement acceptables, on atténue ou réduit l'hypertension dépendant de l'angiotensine chez les espèces de mammifères | qui en souffrent, par exemple, les souris, les rats, les chiens i ) I les chats, etc. Une dose unique ou, de préférence, 2 à 4 doses i j ! » quotidiennes divisées (sur la base d'environ 0,1 à 100 mg par j kg et par jour, de préférence, d'environ 1 à 50 mg par kg et | j par jour) sont appropriées pour réduire la pression sanguine j j comme le démontrent les expériences sur des sujets animaux i décrites par S.L. Engel,* T,R, Schaeffer9 M.H, Waugh et B, Rubin «Proc, Soc, Exp, Biol. Med." 143> 483 (1973). De préférence, on administre cette substance par voie orale, mais on peut également adopter une administration par voie parentérale, par exemple, par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire, par voie intraveineuse ou par voie intrapéritonéale·
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour assurer la réduction de la pression sanguine par formulation dans des compositions telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs pour l’administration par voie orale (mode d'administration préféré) ou encore dans des solutions ou des suspensions stériles pour l’administration parentérale. On combine environ 10 à 500 mg h’un composé ou d’un mélange de composés de formule I ou de leurs sels physiologiquement acceptables avec un véhicule, un support, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un arôme, etc., physiologiquement acceptables sous forme d’un dosage unitaire selon les exigences de la pratique pharmaceutique admise. La quantité de substance active de ces compositions ou préparations est calculée de façon à obtenir un dosage approprié se situant dans l'intervalle indiqué.
Les exemples ci-après illustrent la présente invention et en constituent des formes de réalisation préférées. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius EXEMPLE 1
Acide (Î)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl1-4,5-dihydrd-lH-pyrrole-2-carboxylique » a) 1,2-déhydroproline, ester t-butylique.
* A une solution agitée de 34j2 g (0,20 mole) d'ester t-butylique de proline dans 600 ml d'éther, à une température comprise entre -5° et 0°, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, 21,7 g (23 >9 ml = 0,20 mole) d'hypochlorite de t-butyle fraîchement préparé [’Org. Syn.,Coll. Vol. V”, 184 (1973)]· Au cours de l’addition, on maintient la température entre -5 et 0°C. Au terme de l’addition, on agite la solution a cette température pendant 5 minutes supplémentaires.
A la solution agitée vifuri o on ajoute rapidement, (environ 3^5 minutes) une solution de 7>8 g (0,20 mole) de potassium dans du t-butanol sec (Cafi^) fraîchement distillé. Après l’addition, la température du mélange i réactionnel est d'environ 18°· On retire le récipient réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 30 minutes. On filtre le mélange réactionnel à travers de la "Célite" (terre d'infusoires) et on concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther et on le lave avec plusieurs portions d'eau. On sèche la solution d'éther et on i · la concentre sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne 36,1 g d'un liquide jaune. On ajoute une trace d'hydroquinone et on distille le produit brut pour obtenir 22,4 g d'ester t-butylique de 1,2-déhydroproline (66$) d'un point d'ébullition de 60-62°/ 0,1 mm.
b) Acide (Î)-l-f3-( acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4 »5- dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique, ester t-butylique.* A une solution agitée de 16,9 g (0,10 mole) d'ester t-butylique de 1,2-déhydroproline fraîchement distillé dans 60 ml de dichlorométhane, à une température comprise entr -5 et 0°, on ajoute, goutte à goutte, pendant 10 minutes, une solution de 18,1 g (0,1 mole) de chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans 60 ml de dichlorométhane. Au cours de l'addition, on maintient la température entre -5 et 0° et, au terme de l'addition, on agite la solution pendant 5 minutes A cette solution agitée, à une température comprise entre -5 et 0°, on ajoute goutte à goutte, pendant 10 minutes, une solution de 15*2 g (0,10 mole) de 1,5-diaza- i bicyclo[5*4*0]undéc-5-ène dans 60 ml de dichlorométhane. Au terme de l'addition, on retire le bain refroidi et on agite le mélange réactionnel pendant une heure. On lave la solution jaune avec de l'acide chlorhydrique dilué froid et du bicarbor sie fliiun a'juciix saturé, puis »>n >.·*·*. 1κ· »*t <»n o uîOi et re t:o us vide pour obtenir 27,7 g d'iuie bulle. On reprend cette bulle dans de l’éther diisopropylique et on la refroidit pour obtenir 9,3 g (30$) d’un solide cristallin, à savoir l’acide (+)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-I 3~carboxylique, ester t-butylique, point de fusion : 77-80°· c) Acide (+)-1-(3-( acétylthio)-2-méthyl—l-oxopropyll-4»5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique, 1 A une solution agitée de 6,26 g (20 millimoles) ' de l'ester obtenu sub (b) dans 22 ml (21,6 g = 200 millimoles) i d’anisole distillé, à une température de 0-5°, on ajoute 100 ml d'acide trifluoracétique distillé (préalablement refroidi à 0-5°)· On agite la solution obtenue à 0-5° pendant une heure.
On élimine l’acide trifluoracétique sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther et on l'extrait convenablement avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé. On lave à nouveau les extraits combinés avec de l'éther, on les acidifie avec de l'hydrogénosulfate de potassium aqueux à 10# et ! on extrait convenablement avec de l’acétate d’éthyle. On i sèche les extraits combinés et on les concentre sous vide pour obtenir une huile qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer. En triturant ce solide avec de l'éther diisopropylique, on obtient 4,45 g (45#) d’acide (+)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-! l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique solide j * j . cristallin. En recristallisant un échantillon de 1,5 g dans j un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 1 g i j d'un échantillon analytique d'un point de fusion de 83-85° · EXEMPLE 2
Acide (Î)-4.5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH- i j pyrrole-2-carboxylique j Pendant 15 minutes, sous une atmosphère d'argo et à une température de 00-5°, on agite un mélange de 2,86 g I " (ll,2 millimoles) d'acide (+)-1-(3-(acétylthio)-2-méthyl-l- oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique, de 15 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et de 15 ml d'eau (on obtient une solution claire dans les deux minutes). On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué froid et on > l'extrait convenablement avec de l’acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés et on les concentre sous vide pour obtenir un solide donnant 2 g (83$) d'acide (+)-4*5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylxque brut par trituration avec de l'éther. Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient un échantillon analytique (0,80 g) d'un point de fusion de 112-114°· EXEMPLE 3
Acide (+)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4*5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique, ester méthylique.
En substituant l'ester méthylique de 1,2-! déhydroproline ["Chem. Ber.", 108, 2547 (1975)] dans le procéd de l'exemple lb, on obtient l'ester méthylique d'acide (+)-l- i i [3~(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole- ! 2-carboxylique sous forme d'une huile Chromatograph!quement pure après chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant’. R.£ = 0,47 (gel de silice, benzène/acétate d'éthyle, 1:1).
EXEMPLE 4
Ester méthylique d'acide 4*5-dihydro-l-(2-acétylthio)-lH-' pyrrole-2-carboxylique.
En substituant le chlorure de 2-acét.ylthio-acétyle au chlorure de 3~acétylthiopropanoyle dans le procédé de 1' exemple 3* on obtient l'ester méthylique d'acide 4*5-dihydro-l-(2-acétylthio)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
/ χ-\ L· ' \ î EXEMPLE 5
Acide (+)-4,5-dihydro-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrolc-! 2-carboxylique.
j ___ - —. - _..r i » , En substituant le chlorure de 2-acétylthio- propanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide (+)-4>5“dihydro- 1- (2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 6
Acide (+)~4j5-dihydro-l-(2-éthyl-3~mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, ! »j **
En substituant le chlorure de 3-acétylthio- 2- éthylpropanoyle au chlorure de 3~acétylthio-2-méthylpropa-noyle dans le procédé de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide (+)- 4,5-dihydro-l-(2-éthyl-3-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
ÎJ EXEMPLE 7 j*- Acide (+)-l-[3-4jutyrylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,5-dihydroit lH-pyrrole-2-carboxylique.
I En substituant le chlorure de 3-butyrylthio-2- | méthylpropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoy3 ! î1 I dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide (+)-l-[3~ I ‘ (butyrylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4j 5-dihydro-lH-pyrrole-2- ^ carboxylique.
EXEMPLE 8 I Acide (+)-4,5-dihydro-4-hydroxy-(3-niercapto-2-méthyl-l-oxo- '[ --:- I propyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
. j. —— " .......... - | * En substituant l’ester tert-butylique de 4-tert j butoxy-L-proline [préparé à partir de 4-tert-butoxy-L-hydroxy· proline comme décrit dans "J. Am. Chem. Soc.", j?2_, 3359 (i960, *î à l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de l'exemple 1, puis en soumettant le produit au procédé de . l'exemple 2, on obtient l'acide (+)-4j5-dihydro-4-hydroxy- (3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 9
Acide 1-(3-acétylthio-l-oxopropyl)~4 ,5-dihydro-4“hydroxy-lH-pyrrole-2-carboxylique,
En substituant l'ester tert-butylique de 4- . tert-butoxy-L—proline à l'ester tert-butylique de L-proline et le chlorure de 3~acétylthiopropanoyle au chlorure de 3“ acétylthio-2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide l-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-4,5-dihydro- 4-hydroxy-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 10
Acide (+)-4,5“dihydro-4-hydroxy-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
En substituant l'ester tert-butylique de 4-tert-butoxy-L-proline à l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de l'exemple 5» on obtient l'acide (+)-4,5-dihydro-4-hydroxy-1-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 11
Acide (+)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopΓOpyl]-4,5-dihydΓO- 4-fluoΓO-lH-pyrrole-2-carboxylique.
t . . . . ______
En substituant 1'ester tert-butylique de 4” fluoroproline [préparé à partir de 4-fluoro-L-proline par le ; procédé décrit dans "J.Am. Chem. Soc.”, 82, 3359 (i960) pour ' la L-proline] à l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide (+’)-l-[3-(acétylthio ! 2-méthyl-l-oxopropyl]-4î5-dihydro-4~fluoro-lH-pyrrole^- carboxylique · { i EXEMPLE 12
Acide (+)-4,5-dihydro-4-fluoro-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopro-pyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
En substituant l’acide (+)-l-[3~(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4i5-dihydro-4-tluoro-lH-pyrrole-2-carboxy-lique à l’acide (+)-l-[3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4»5-dihydro-lH—pyrrole-2-carboxylique dans le procédé de l'exemple 2 , on obtient l’acide (+)-4,5-dihydro-4-fluoro-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 13
Acide 4i5-dihydro-4-chloro-l-(2-mercaptoacétyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
En substituant l'ester tert-butylique de 4-chloro-L-proline [préparé à partir de 4-chloro-L-proline par le procédé décrit dans "J. Am. Chem. Soc.”, j[2, 3359 (i960) pour la L-proline] à 1'ester tert-butylique de L-proline et le chlorure de 2-acétylthioacétyle au chlorure de 3-acétylthio- 2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, puis en :· soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide 4j5-dihydro-4-chloro-l-(2-mercaptoacétyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 14
Acide 4,5-dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-4-niéthoxy-lH-pyrrole-2-carboxylique.
En substituant l'ester tert-butylique de 4-; méthoxy-L-proline [préparé à partir de 4-méthoxy-L-proline Î par le procédé décrit dans "J. Am. Chem. Soc.”, 82, 3359 (i960) pour la L-proline] à l'ester tert-butylique de L-prolin i et le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3~ acétylthio-2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1,
; "S
puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide 4,5-dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-4-* méthoxy-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 15
Acide (+)-4>5-dihydro-4-éthoxy-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
En substituant l'ester tert-butylique de 4“ éthoxy-L-proline [préparé à partir de 4-éthoxy-L-proline par . le procédé décrit· dans "J. Am. Chem. Soc.", 82, 3359 (i960) j pour la L-proline] à l'ester tert-butylique de L-proline et le.
; chlorure d1acétylthioacétyle au chlorure de 3-acétylthio-2- r ' méthylpropanoyle dans le procédé de 1'exemple 1, puis en i soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide (+)-4,5-dihydro-4-éthoxy-(2-mercapto-l-oxo-propyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 16
Acide (+)-4i5-dihydro~l-(3-xnercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, sel de sodium.
On dissout un mélange d'acide (+)-4,5-dihydro- 1-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique « et de bicarbonate de sodium en quantités équimolaires dans l'eau, puis on soumet la solution à une lyophilisation pour obtenir le sel de sodium de l'acide (+)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 17
Acide 131'-[dithiobis-(+)-2-méthyl-l-oxopropane-391-diyl)]-bis-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique.
A une solution aqueuse du sel de sodium de l'acide (+)-4j5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, on ajoute goutte à goutte une - 16 - solution d'iode dans de l'éthanol tout en maintenant le pH entre 6 et 7 par addition prudente d'hydroxyde de sodium dilué, Lorsqu'on obtient une couleur jaune permanente, on ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et on abaisse le pH à 2-3 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique, puis on la concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir l'acide 1,1 '-[dithiobis-(+)-2-méthyl-l-oxopropane-3,l-diyl^bis-4i5- dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 18
Acide 4>5-dihydro-l-(3-acétylthio)-l-oxopropyl)-4-méthoxy-lH-pyrrole-2-carboxylique, ester méthylique.
En substituant l'ester méthylique de 4~méthoxy-L-proline à l'ester méthylique de L-proline dans le procédé de l'exemple 3, on obtient l'ester méthylique d'acide 4>5-dihydro-l-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-4-méthoxy-lH-pyrrole-2-carboxylique.
EXEMPLE 19
Ester éthylique d'acide 2,3-déhydro-l-(3-acétylthio-l-oxo- « propyl)-pipécolique.
En substituant l'ester éthylique d'acide L-pipécolique à l'ester tert-butylique de proline et le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthyl propanoyle dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'ester éthylique d'acide 2,3-déhydro-l-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-pipécolique.
Λ.
\
Mf - 17 - EXEMPLE 20
Acide 2,3-déhydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-pipécolique j En substituant l'ester tert-butylique" d'acide L~pipécolique [préparé à partir d'acide pipécolique par le procédé décrit dans "J. Am. Chem. Soc.", 82, 3359 (i960) pour la L-proline] à l'ester tert-butylique de proline et le chlorure de 3-acétylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio- 2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide 2,3-déhydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-pipé-colique.
EXEMPLE 21
Acide (+)—2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-pipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide pipécolique à l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de 1'exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-pipécolique.
EXEMPLE 22
Acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-acétylthio-2-éthyl-l-oxopropyl)- < pipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide pipécolique à l'ester tert-butylique de L-proline et le chlo-j rure de 3-acétylthio-2-éthylpropanoyle au chlorure de 3~acéty ! thio-2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, on j obtient l'acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-acétylthio-2-éthyl-l- I oxopropyl)-pipécolique.
hXKJ«‘LE 2£
Acide (+)-2,3-déhydro-l-(2 -inercapto-l-oxopropyl )~pipécoli que .
En substituant l'ester tert-butylique d'acide pipécolique à l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de l'exemple 5» on obtient l'acide (+)-2,3—déhydro- 1- (2-mercapto-l-oxopropyl)-pipécolique· EXEMPLE 24
Acide 2,3-déhydro~l-(3-butyrylthio-l-oxopropyl)-pipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide pipécolique à l'ester tert-butylique de L-proline et le chlorure de 3-butyrylthiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio- 2- méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide 2,3-déhydro-l-(3-butyrylthio-l-oxopropyl)-pipécolique.
EXEMPLE 25
Acide (+)~2,3-déhydro-l-(2-acétylthio-l-oxopropyl)-5*-hydroxy-pipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide 5-tert-butoxy-L-pipécolique [préparé à partir d'acide 5-hydro L-pipécolique par le procédé décrit dans "J. Am. Chem. Soc.", 82, 3359 (i960) pour la L-proline] et le chlorure de 2-acétyl thiopropanoyle au chlorure de 3-acétylthio-2~méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide (+)-2,3-déhydro-1 - ( 2 -acétylthio- 1-oxopropyl ) -5-bydroxy-pipécoli que · EXEMPLE 26
Acide 2,3-déhydro-l-(2-mercaptoacétyl)-5-hydroxypipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide 5-tert-butoxy-L-pipécolique à l'ester tert-butylique de L~ proline et le chlorure d'acétylthioacétyle au chlorure de 3- mercapto-2-méthylpropanoyle dans le procédé de l'exemple 1, puis en soii.'i!i liant le produit- obtenu au procédé de l'exemple 2 on obtient l'acide 2,3-déhydro-l-(2-mercaptoacétyl)-5-hydroxy- pipécoli que· EXEMPLE 27 j . Acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)- î ' 1 — 1 * ' »— ’ ..... ' - 1 - - - . — — — - ............ . I I.I· 5“hydroxypipécolique· ; En substituant l'ester tert-butylique d'acide I 5-tert-butoxy-L-pipécolique à l'ester tert-butylique de L- | proline dans le procédé de l'exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide (+)-2,3-déhydro-1-(3-mercapto-2-méthy1-1-oxopropy1)-5-hydroxy-pipécolique.
EXEMPLE 28
Acide 2,3-déhydro-5-fluoro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl] pipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide 5-fluoropipécolique [préparé à partir d'acide 5-hydroxy- pipécolique par les procédés décrits dans "Biochemistry", 2507 (1965) et dans ''J. Am. Chem. Soc.", 82, 3359 (i960) pour la 4-fluoro-L-proline et l'ester tert-butylique de proline] à « l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de l'exem] 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de 1'exemp! 2, on obtient l'acide 2,3-déhydro-5-fluoro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyljpipécolique.
EXEMPLE 29
Acide 2,3-déhydro-5-chloro-l-(2-mercaptoacétyl)-pipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide 5-chloropipécolique [préparé à partir d'acide 5-hydroxy-pipécolique par les procédés décrits dans "Aust. J. Chem.", 20, 1493 (1967) et dans "J. Am. Chem. Soc.", 82, 3359 (i960) pour la 4-chloro-L-proline et 1'ester tert-butylique de L- - 20 - de 2-acétylthioacétyle au chlorure de 3-acétylthio-2-méthyl-propanoyle dans le procédé de 1 * exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de 1’exemple 2, on obtient l’acide 2,3-déhydro-5-chloro-l-(2-mercaptoacétyl)-pipécolique.
EXEMPLE 30
Acide 2jS-déhydro-l-ÎS-acétylthio-l-oxopropylJ-S-méthoxy-pipécolique.
En substituant l'ester méthylique d’acide 5-méthoxy—pipécolique [préparé à partir d'acide 5-hydroxy-pipécolique par le procédé décrit dans "J. Chem. Soc." 429 (I945) pour la 5-méthoxyproline] à l'ester méthylique de L-proline dans le procédé de l'exemple 18, on obtient l'acide 2.3- déhydro-l-(3-acétylthio-l-oxopropyl)-5-méthoxypipécolique.
EXEMPLE 31
Acide 2,3-déhydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthoxy-pipé-colique.
En substituant l'ester tert-butylique d’acide 5-méthoxypipécolique à l’ester tert-butylique de 4-méthoxy-L-proline dans le procédé de l'exemple 14* on obtient l'acide 2.3- déhydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-méthoxypipécolique.
* EXEMPLE 32
Acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-5-méthoxypipécolique.
En substituant l'ester tert-butylique d'acide 5-méthoxypipécolique à l'ester tert-butylique de L-proline dans le procédé de 11 exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-5-méthoxypipécolique.
- 21 - EXEMPLE 33
Sel de sodium de l’acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto~2-méthyl-l-oxopropyl)-pipécolique.
En substituant l’acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-pipécolique à l’acide (+)- 4.5- dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique dans le procédé de l'exemple 16, on obtient le , sel de sodium de l'acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2- méthyl-1-oxopropyl)-pipëcoli que.
EXEMPLE 34
Acide 1,1’ -[dithiobis-(2-méthyl-l—oxopropane-3, 1-diyl)] -bis- 2.3- déhydropipécolique.
En substituant l'acide (+)-2,3-déhydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxoprOpyl)-pipécolique à l'acide (+)- 4.5- dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole- 2-carboxylique dans le procédé de l'exemple 17» on obtient l'acide 1,1'-[dithiobis-(2-méthyl-l-oxopropane-3»l-diylJ-bis- 2.3- déhydropipécolique.
EXEMPLE 35
Acide S-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-_ % v pyrrole-2-carboxyliquc.
En substituant le chlorure de S-3-acétylthio- 2-méthylpropanoyle au chlorure de (+)-3-acétylthio-2-méthyl-propanoyle dans le procédé de 1'exemple 1, puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l’exemple 2, on obtient 1'acide S-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique.
' Λ ! EXEMPLE 36 ! Acide l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4*5-dihydro-lH-pyrrole-2- carboxylique, ester tert-butylique.
En substituant le chlorure de 3-acétylthio-propanoyle dans le procédé de l’exemple lb, on obtient l’este tert-butylique d’acide l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4*5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique d'un point de fusion de 59-62° après recristallisation dans de l'hexane.
EXEMPLE 37
Acide l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4*5-dihydro-lH-pyrrole- 2-carboxylique.
i · - . _ . - ------ I*
En substituant l'ester tert-butylique d'acide i l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]-4*5-dihydro-lH-pyrrole--2-carbo- ! xylique (exemple 36) dans le procédé de l’exemple le, on obtient l’acide l-[3-acétylthio-l-oxopropyl]~4*5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique d'un point de fusion de 89-91° (acétat ; d'éthyle).
i; exemple 38
Acide 4,5-dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2- i!' ' 1 !: carboxylique, il -
En substituant l'acide l-[3-acétylthio-l-oxo-
Si propyl]-4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique (exemple 37) i'i - v dans le procédé de l'exemple 2, on obtient l'acide 4*5- ï' dihydro-1- ( 3-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, i d’un point de fusion de 94-96° (acétate d’éthyle).
i ! EXEMPLE 39 ! Acide 1,1’-[dithiobis-(l-oxo-3*l-propane-diyl)]bis[4*5-dihydi I - —' ...... 1 ---------- —--------- lH-pyrrole-2-carboxylique], estert tert-butylique.
En substituant le chlorure de 3*3’-dithiodi-j propanoyle dans le procédé de l'exemple lb, on obtient l'est« i tert-butylique d'acide 131'-[dithiobis-(l-oxo-3*1-propane- ! ' - 23 - ί d'une huile chromatographiquement pure après chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant· = 0,50 (gel de silice benzène/acétate d'éthyle, lîl)· EXEMPLE 40
Acide 1,1'-[dithiobis-(l-oxo-3,1-propane-diyl)]bis[4,5-dihydrc lH-pyrrole-2-carboxylique].
En substituant l'ester tert-butylique d'acide ♦ 1,1'-[dithiobis-(l-oxo-3,1-propane-diyl)]bis[4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique] (exemple 39) dans le procédé de l'exemple le, on obtient l'acide 1,1·-[dithiobis-(l-oxo-3,1-propane-diyl)]bis[4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique] d'un point de fusion de 158-160° (acétate d'éthyle/méthanol)· EXEMPLE 41
Acide 1,1'-[dithiobis-(l-oxo-3,1-propane-diyl)]bis[4,5-dihydr< lH-pyrrole-2-carboxylique], ester méthylique·
En substituant à la fois l'ester méthylique de 1,2-déhydroproline et le chlorure de 3,31-dithiodipropanoy dans le procédé de l'exemple lb, on obtient l'ester méthyliqu d'acide 1,11-[dithiobis-(1-oxo-3,1-propane-diyl)]bis[4,5-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique] sous forme d'une huile * chromatographiquement pure après chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange 4ïl de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant. = 0,27 (gel de silice j benzène/ acétate d'éthyle, 1:1).
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Claims (15)

1· Composé répondant à la formule ; î1 î2 <p>m R-—S—(CH0) —CH—CO—N CH \χ cx COOR dans laquelle R et R2 représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; représente un atome d’hydro gène, un groupe hydroxy, un atome d’halogène ou un groupe alcoxy inférieur 5 R^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe de formule : I1 · CHv^ *2 H2j ‘«2»» -S-(CH,) -CH-CO-N CH \/
1 I I COOR » m et n représentent chacun 0 ou 1, ainsi que les sels de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, carac- I térisé en ce que m représente 0* i 3· Composé suivant la revendication 1, carac térisé en ce que m représente 1.
4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R, Rj et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. A
5· Composé suivant la revendication 1, carac térisé en ce que R et représentent chacun un atome d'hydro· * gène ou un groupe alkyle inférieur $ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène ; représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, m représente 0 et n représente 1· 6# Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un groupe de formule : ?! CH. / \ R2 «2? (CH2>.u I I -S-(CH.) -CH-CO-N CH COOR
7· Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que m représente 0.
8. Composé suivant la revendication 7» caractérisé en ce que chaque radical R est un groupe méthyle, R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène et n représent
9. Composé suivant la revendication 7j caractérisé en ce que R, R^ et R£ représentent chacun un atome d'hydrogène, tandis que n représente 1.
10. Composé suivant la revendication 2, carac térisé en ce que R, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et n représente 1.
111 Composé suivant la revendication 2, carac térisé en ce que R, R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ représente un groupe alcanoyle inférieur et n représente 1. ; ' - 26 - i
12, Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le groupe alcanoyle inférieur est 1. un groupe acétyle# i |
13. Composé suivant la revendication 2, { caractérisé en ce que R, et Rj représentent chacun un atome d’hydrogène, R^ représente un groupe acétyle et n représente 0·
14· Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, représente un groupe méthyle, R^ représente un groupe acétyle et n représente 1.
15· Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R, Rj et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle et n représente 1·
16. Composé suivant la revendication 15, ' à savoir l'acide S-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxo- : propyl)-lH-pyrrole-2-carboxylique. \ \ \ \ Γ f , \ . Λ \ \ \ \ \ - V V \ V - V, ? « n 1
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