LU81068A1 - GLYCINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE, AS WELL AS COMPOSITIONS CONTAINING THOSE DERIVATIVES - Google Patents

Description

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' Λ k. * f MEMOIRE DESCRIPTIF dépose à l'appui de la demande de BREVET D * INVENTION au nom de la société anonyme dite : "Continental Pharma" pour : "Dérivés de ia glycinamide, leur préparation et utilisation, ainsi que compositions contenant ces dérivés".'Λ k. * f MEMORY DESCRIPTION filed in support of the PATENT * INVENTION request in the name of the public limited company known as: "Continental Pharma" for: "Derivatives of ia glycinamide, their preparation and use, as well as compositions containing these derivatives".

Inventeurs : RONCUCCI Romeo - GILLET Claude - CORDI Alexis -MARTENS Mark - ROBA Joseph - NIEBES Paul - LAMBELIN Georges.Inventors: RONCUCCI Romeo - GILLET Claude - CORDI Alexis -MARTENS Mark - ROBA Joseph - NIEBES Paul - LAMBELIN Georges.

La présente invention a pour objet des dérivés de la 2-aminoacétamide appelée communément glycinamide ainsi que les i : sels de ces composés.The present invention relates to derivatives of 2-aminoacetamide commonly called glycinamide as well as the i: salts of these compounds.

I r 5 Ces composés répondent à la formule générale I : r2r4 . 0 / 1 1 1 ^ / / R -(CEJ -C-N-CH -C ^ (I) / // 2 n 13 2 \ /7/ R NH„ i/f/ ‘ /· dans cette formule : R1 représente un groupe méthyle, un radical alkényle C3-C10, un 5 6 5 groupe OR , ou un groupe COOR , R étant de l'hydrogène, un groupe protecteur de la fonction alcool, tel qu'un groupe benzyle, triméthylsilyle, tétrahydropyranyle, ou forme avec l'oxygène de la fonction alcool un groupe cétal, acétal ou - g ester à groupe alkyle C^-C^, et R étant de l'hydrogène ou un radical alkyle C-^-C.^ non substitué ou substitué notamment par un ··. ou plusieurs groupes phényles; R2 et R3 représentent simultanément ou indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical alkyle C^—C^ linéaire ou ramifié; R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle C^-C^ linéaire ou ramifié, un groupe acyle, un groupe acyloxy ou un groupe car-boxamidométhyle/ n a la valeur de 2 à 16.I r 5 These compounds correspond to the general formula I: r2r4. 0/1 1 1 ^ / / R - (CEJ -CN-CH -C ^ (I) / // 2 n 13 2 \ / 7 / R NH „i / f / '/ · in this formula: R1 represents a methyl group, C3-C10 alkenyl radical, 5 6 5 OR group, or COOR group, R being hydrogen, an alcohol protecting group, such as a benzyl, trimethylsilyl, tetrahydropyranyl group, or form with the alcohol of the alcohol function a ketal, acetal or - g ester group having an alkyl group C 1 -C 4, and R being hydrogen or an alkyl radical C - 4 -C 4 unsubstituted or substituted in particular by one or more phenyl groups; R2 and R3 represent simultaneously or independently of each other hydrogen or a linear or branched C 1 -C 4 alkyl radical; R 4 represents hydrogen or an alkyl group C ^ -C ^ linear or branched, an acyl group, an acyloxy group or a carboxamidomethyl group / na the value from 2 to 16.

D'une façon générale, il y a lieu d'entendre par "groupe protecteur de la fonction alcool" un des groupes mentionnés au chapitre 3, page 95 et suivantes du livre intitulé "Protective Groups in Organic Chemistry" édité par J.F.W. McOmie Plenum Press 1973.In general, "alcohol protecting group" should be understood to mean one of the groups mentioned in chapter 3, page 95 et seq. Of the book entitled "Protective Groups in Organic Chemistry" edited by J.F.W. McOmie Plenum Press 1973.

Avantageusement, si dans la formule I n est égal à 2 ou à 5, R1 ne peut être un radical CH3 si R2, R3 et R4 sont simultanément de 1'hydrogène»Advantageously, if in formula I n is equal to 2 or 5, R1 cannot be a CH3 radical if R2, R3 and R4 are simultaneously hydrogen "

Si le dérivé de formule I se présente sous forme de sels d'addition avec des acides on peut le transformer, selon des procédés usuels, en base libre ou _en sels avec d'autres acides.If the derivative of formula I is in the form of addition salts with acids, it can be transformed, according to usual methods, into the free base or into salts with other acids.

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiguement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrigue, T cïviT *Fil V* Ί f-m ω Λΐι Ί 1 <r»-i Λ a r>VïAcn)inr η <-π i n on a oac n m Λοο / ί » ‘Λ ' , , ’t »' ·' phatiqucs, aromatiques, araliphatiqucs ou hétérocycliques, carbo-xyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, maligue, tartrfgue, citrique, ascorbigue, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvigue, aspartique, glutamique, benzoïque, anthraniligue, hy-droxybenzoïque, salicyligue, phénylacétique, mandéligue, embonigue, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfoni-que, sulfaniligue, cyclohexylaminosulfonigue, stéarique, algini-que, ß-hydroxypropionique, ß-hydroxybutyrigue, oxalique, malonigue, galactarigue, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithirte, l'asparagine, la glutamine, 1'/alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc..The most commonly used salts are acid addition salts, in particular non-toxic acid addition salts, pharmaceutically usable, formed with suitable inorganic acids, for example hydrochloric acid, T cIviT * Fil V * Ί fm ω Λΐι Ί 1 <r »-i Λ ar> VïAcn) inr η <-π in on a oac nm Λοο / ί" 'Λ',, 't "' · 'phatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic , carbo-xylic or sulphonic, for example formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, gluconic, lactic, malican, tartric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranilic, hy - hydroxybenzoic, salicylic, phenylacetic, mandeligue, embonig, methanesulphonic, ethanesulphonic, panthotenic, toluenesulphonic, sulphanilic, cyclohexylaminosulphonic, stearic, alginic, beta-hydroxypropionic, beta-hydroxybutyronic, galactic. These salts can also be derived from natural or unnatural amino acids, such as lysine, glycine, arginine, ornithirte, asparagine, glutamine, 1 '/ alanine, valine, threonine, serine, leucine, cysteine, etc.

Des exemples de dérivés suivant l'invention sont : 2-n.pentylaminoacétamide 2-n .hexylaminoacétamide 2-n.nonylaminoacétamide 2-n.octadécylaminoacétamide 2-n.octadécen-9-ylaminoacétamide 2-n. ^-hydroxyhèxylaminoacétamide 2-n. ^-hydroxÿbutylaminoacétamide 5-(carboxamidométhyl) amino-hexanoate de méthyle 7-(carboxaminométhyl)amino-octanoate de méthyle 2-n.dodécylaminoacétamide.Examples of derivatives according to the invention are: 2-n.pentylaminoacetamide 2-n .hexylaminoacetamide 2-n.nonylaminoacetamide 2-n.octadecylaminoacetamide 2-n.octadecen-9-ylaminoacetamide 2-n. ^ -hydroxyhexylaminoacetamide 2-n. ^ -hydroxÿbutylaminoacetamide 5- (carboxamidomethyl) methyl amino hexanoate 7- (carboxaminomethyl) methyl amino octanoate 2-n.dodecylaminoacetamide.

Les composés de l'invention présentent une bonne activité pharmaceutique./ notamment une activité vasodilatatrice péri phérique, antispasmodique, antiagrégante plaquettaire, inhibitrice de la lipolyse / de la synthèse du cholestérol et de la dégradation du collagène^et une activité nootrope, c.à d. un effet de potentialisation de la mémoire, de réduction des troubles du sommeil et réduction des effets néfastes de l'alcool pris à des doses^The compounds of the invention exhibit good pharmaceutical activity./ in particular a peripheral peripheral vasodilator activity, antispasmodic, antiplatelet agent, inhibitor of lipolysis / of cholesterol synthesis and of collagen degradation, and a nootropic activity, i.e. d. a memory boosting effect, a reduction in sleep disturbances and a reduction in the harmful effects of alcohol taken in doses ^

Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela, par voie orale ou parentérale.The active compounds of the invention can be administered in combination with various pharmaceutical excipients and this, orally or parenterally.

Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera un liquide comme de l'eau stérile ou une huile comme l'huile d’arachide ou oléate d'éthyle.For oral administration, dragees, granules, tablets, capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions containing additives or excipients conventional in galenic pharmacy will be used. For parenteral administration, use a liquid such as sterile water or an oil such as peanut oil or ethyl oleate.

Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.These active compounds can be used alone or in combination with other active products having a similar or different activity.

D'une façon générale, les dérivés suivant l'invention peuvent être préparés en suivant le schéma de base ci-dessous : 4 SX + Y-CH2~CONH2--^ R-NR -CH -CONH2 dans laquelle X et Y sont Δ différents l'un de l'autre et sont un groupe NHR , un atome d’halogène, notamment du chlore, un groupe OH ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R^COO", NR 'R"R"'+, PR ,R"R"’+, SR 'R"+, 0H2+, ΟΝ-*, R100~, H0~, R'SO. 2,N2+, N3 , N02 dans lesquels R', R" et R'" peuvent être identiques ou différents et représentent des .In general, the derivatives according to the invention can be prepared by following the basic scheme below: 4 SX + Y-CH2 ~ CONH2 - ^ R-NR -CH -CONH2 in which X and Y are Δ different from each other and are an NHR group, a halogen atom, in particular chlorine, an OH group or an outgoing group of the tosyle, mesyle, R ^ COO ", NR 'R" R "' + type , PR, R "R" '+, SR' R "+, 0H2 +, ΟΝ- *, R100 ~, H0 ~, R'SO. 2, N2 +, N3, N02 in which R ', R "and R'" may be the same or different and represent.

radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés, X ou Y représentant 4 1 2312 3 4linear or branched C ^ -C ^ alkyl radicals, X or Y representing 4 1 2312 3 4

un groupe NHR.; R représente R -(CH2) -CR R et R , R , R et Ran NHR group .; R represents R - (CH2) -CR R and R, R, R and R

ont la signification donnée ci-dessus.have the meaning given above.

Selon une première forme de réalisation préférentielle de ce procédé général, la réaction, sur laquelle celui-ci est basé, est effectuéeentre une amine et la chloroacétamide selon le schéma : 0 O / r-NH + Cl-CH -C:<^ -> R-NH-CH -C^ / '4 NH_ '4 Z ^*NH0 /// R -2 R 2 \ / R2 1 I 14 où R représente R -(CH ) -C et où R à R et n ont la signifi- 4 n | -,According to a first preferred embodiment of this general process, the reaction, on which it is based, is carried out between an amine and chloroacetamide according to the scheme: 0 O / r-NH + Cl-CH -C: <^ - > R-NH-CH -C ^ / '4 NH_' 4 Z ^ * NH0 /// R -2 R 2 \ / R2 1 I 14 where R represents R - (CH) -C and where R to R and n have the meaning 4 n | -,

RR

cation donnée dans la formule générale I.cation given in general formula I.

Cette réaction est effectuée dans un solvant organique comme des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, 11isopropanol ou dans un solvant chloré comme le chloroforme ou le dichlorôméthane. La réaction peut se dérouler à une température ordinaire ou avantageusement à température plus élevée comme la température de reflux du solvant utilisé. On ajoutera de préférence au mélange réactionnel une base organique ou minérale. Dans le cas d'une base minérale on choisira par exemple un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de la chaux finement pulvérisée. Dans le cas d'une base organique, on choisira par exemple la pyridine,la triéthylamine, la N-diméthylanilme.This reaction is carried out in an organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or in a chlorinated solvent such as chloroform or dichloromethane. The reaction can take place at an ordinary temperature or advantageously at a higher temperature such as the reflux temperature of the solvent used. An organic or inorganic base is preferably added to the reaction mixture. In the case of an inorganic base, for example, an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate or an alkali or alkaline earth metal hydroxide or else finely pulverized lime will be chosen. In the case of an organic base, for example, pyridine, triethylamine, N-dimethylanilme will be chosen.

Une variante de ce procédé consiste à partir d’un ester de η ^ η l'acide chloroacétique CICH^COOR ou R est un groupe alkyle inférieur C^-C^ linéaire ou ramifié ou un groupe benzyle.A variant of this process consists in starting from an ester of η ^ η chloroacetic acid CICH ^ COOR or R is a lower alkyl group C ^ -C ^ linear or branched or a benzyl group.

Lorsque le couplage des deux réactifs est réalisé, la fonction ester est transformée en fonction amide par aminolvse.When the coupling of the two reagents is carried out, the ester function is transformed into an amide function by aminolysis.

D'une façon générale,cette aminolyse se fait dans un solvant organique comme l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le dichlorométhane ou bans l'eau.Generally, this aminolysis takes place in an organic solvent such as ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane or in water.

• · Dans le cas présent l'amine utilisée sera l'ammoniac qui sera in troduite dans la solution d'ester par barbotage d'ammoniac gazeux ou par addition d'une solution aqueuse diluée.In the present case, the amine used will be ammonia which will be introduced into the ester solution by bubbling gaseous ammonia or by adding a dilute aqueous solution.

Avantageusement,1a réaction se fera sous catalyse acide; 1^acide sera alors par exemple de l'acide chlorhydrique dilué ou du chlo/Advantageously, the reaction will be carried out under acid catalysis; 1 ^ acid will then be for example dilute hydrochloric acid or chlo /

Lewis apte à effectuer cette catalyse. La réaction se fera à température de chambre ou de préférence en chauffant légèrement et sous agitation.Lewis able to carry out this catalysis. The reaction will take place at room temperature or preferably with slight heating and with stirring.

L'isolement du produit se fait de façon classique en chimie organique par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne.The isolation of the product is carried out conventionally in organic chemistry by crystallization, by sublimation, by distillation or by column chromatography.

. Selon une deuxième forme de réalisation préférentielle de ce procédé, celui —ci est effectué- suivant la réaction représentée par le schéma suivant : R4 o 0 RX + HN-CH -C ^ } R-N-CH -C^" NH2 r4 NH2 R2 1 1 1^4 où R représente le radical R -(CEL).-Ç et où R a R et z ^ i 3. According to a second preferred embodiment of this process, this one is carried out according to the reaction represented by the following diagram: R4 o 0 RX + HN-CH -C ^} RN-CH -C ^ "NH2 r4 NH2 R2 1 1 1 ^ 4 where R represents the radical R - (CEL) .- Ç and where R a R and z ^ i 3

RR

n ont la signification donnée dans.la formule générale I.n have the meaning given in general formula I.

X représente un halogène ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R’COCT, NR'R"R",+ , PR,R"Rm+, SR'R"+, OHR, + , 0H2+, CN~, R ' 00~, H0~, R’S02“, N2+, N ", N02~ dans lesguels R', R" et R‘" peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux-' alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés.X represents a halogen or an leaving group of the tosyle, mesyle, R'COCT, NR'R "R", +, PR, R "Rm +, SR'R" +, OHR, +, 0H2 +, CN ~, R 'type 00 ~, H0 ~, R'S02 “, N2 +, N", N02 ~ in lesguels R ', R "and R'" may be the same or different and represent linear or branched C ^ -C ^ alkyl radicals.

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichlorométhane, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, dans un hydrocarbure saturé ou aromatique tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène.The reaction can be carried out in an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, in an alcohol such as methanol or ethanol, in a saturated or aromatic hydrocarbon such as petroleum ether, benzene, toluene.

La réaction se déroule soit à température ambiante ou à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthvlamine, la pyridine , ou la K-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroy /The reaction takes place either at room temperature or at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent. Advantageously, the reaction can be carried out in the presence of an organic base such as triethvlamine, pyridine, or K-dimethylaniline or an inorganic base such as hydroy /

/ W/ W

xydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.xides, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals or of finely pulverized lime.

L'isolement et la purification des produits se fait par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne.The products are isolated and purified by crystallization, by sublimation, by distillation or by column chromatography.

Une variante de ce procédé consiste à engager comme réactif un ester de la glycine de formule : 0 HN-CH.-C^' _A variant of this process consists in using as reactant a glycine ester of formula: 0 HN-CH.-C ^ '_

R 4 ^ ORR 4 ^ OR

4 où R a la signification donnée dans la formule générale I et où 7 R représente un radical alkyle inférieur C^-C^ linéaire ou ramifié ou un groupe benzyle. La fonction ester est transformée ultérieurement en fonction amide selon la méthode détaillée en rapport avec la première forme de réalisation décrite ci-dessus.4 where R has the meaning given in general formula I and where 7 R represents a linear or branched C 1 -C 4 lower alkyl radical or a benzyl group. The ester function is subsequently transformed into an amide function according to the method detailed in connection with the first embodiment described above.

Le procédé suivant l'invention peut avantageusement être appliqué en passant par le nitrile correspondant suivant le schéma : 4 H3°t 4 RX + Y-CH CN -y R-NR -CH -CN —R-MR -CH -CCNH .The process according to the invention can advantageously be applied using the corresponding nitrile according to the scheme: 4 H3 ° t 4 RX + Y-CH CN -y R-NR -CH -CN —R-MR -CH -CCNH.

ώ Z L· 4 dans lequel X, Y, R et R ont les significations précitées.ώ Z L · 4 in which X, Y, R and R have the abovementioned meanings.

Selon une première forme de réalisation de cette variante, R2 4 i 1 14 une amine R-NH-R où R représente R (CH0) -C et où R à R * et n 2 η J 3According to a first embodiment of this variant, R2 4 i 1 14 an amine R-NH-R where R represents R (CH0) -C and where R to R * and n 2 η J 3

RR

ont la signification donnée dans la formule générale I sont mises en réaction avec le 2-hydroxyacétonitrile. Le nitrile obtenu est ensuite hydrolysé en milieu acide ou basique selon le schéma décrit ^ / ex-âpres : / / 4 _4have the meaning given in the general formula I are reacted with 2-hydroxyacetonitrile. The nitrile obtained is then hydrolyzed in an acidic or basic medium according to the scheme described ^ / ex-apres: / / 4 _4

f H 0+ If H 0+ I

R-NH-R4 + HO-CH -CN -* R-N-CH CN -» R-N-C^-C^ " HH2R-NH-R4 + HO-CH -CN - * R-N-CH CN - "R-N-C ^ -C ^" HH2

La condensation de l'amine sur le 2-hydroxyacétonitrile se fait dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichloro-méthane, le méthanol, l'éthanol... La réaction peut être effectuée : à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant choisi. De façon avantageuse on mettra en présence des réactifs un acide comme l'acide chlorhydrique ou tout autre acide minéral ou organique.The amine is condensed on 2-hydroxyacetonitrile in an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol ... The reaction can be carried out: at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the selected solvent. Advantageously, an acid such as hydrochloric acid or any other mineral or organic acid will be brought into contact with the reactants.

L'hydrolyse finale sera effectuée par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique en travaillant dans des conditions de température et de concentration telles que l’hydrolyse s3arrête au stade de l'amide; avantageusement l'hydrolyse peut se faire avec de l'acide sulfurique à 96% à température normale ou avec une base comme l'hydroxvde de sodium ou de potassium pouvant contenir 6 à 12% d'eau oxygénée.The final hydrolysis will be carried out with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, working under temperature and concentration conditions such that the hydrolysis stops at the amide stage; advantageously, the hydrolysis can be carried out with 96% sulfuric acid at normal temperature or with a base such as sodium or potassium hydroxide which may contain 6 to 12% of hydrogen peroxide.

L’isolement et la purification des produits se font clas- \ siquement par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne.The products are isolated and purified conventionally by crystallization, by sublimation, by distillation or by column chromatography.

Selon une deuxième forme de réalisation de cette variante, elle est appliquée suivant le schéma : RX + H2N-CH2-CSN -> RNH-CH2~C=N --J H30+ ou h2o/oh" 1 ^0 RNH-CH„-C<^ ^ nh2 . . Suivant cette façon particulière de procéder on fait ré- ! agir H„N-CH avec un composé RX où R représente un radical / /1 - y -R2 1 I l 3 , R -(CH^) -C et où R à R et n ont la signification donnée dans la "«s formule générale I où X représente un halogène ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO", HR1R "R "'"t, PR1R "R , SR'R',+ , OHR'*, 0H2+, CN , R'00 , HO , R'S02 , N2+, H3 , N02 dans lesguels R', R" et Rm peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C linéaires ou ramifiés L'étape ultime de la séquence de réactions est l'hydrolyse du groupe, nitrile.According to a second embodiment of this variant, it is applied according to the diagram: RX + H2N-CH2-CSN -> RNH-CH2 ~ C = N --J H30 + or h2o / oh "1 ^ 0 RNH-CH„ - C <^ ^ nh2 .. In this particular way of proceeding, H „N-CH is reacted with a compound RX where R represents a radical / / 1 - y -R2 1 I l 3, R - (CH ^ ) -C and where R to R and n have the meaning given in "" s general formula I where X represents a halogen or an leaving group of the tosyle, mesyle, R'COO ", HR1R" R "'" t, PR1R "R, SR'R ', +, OHR' *, 0H2 +, CN, R'00, HO, R'S02, N2 +, H3, N02 in which R ', R" and Rm may be the same or different and represent linear or branched C ^ -C alkyl radicals The final step in the reaction sequence is the hydrolysis of the nitrile group.

Cette séquence de réactions s'effectue dans un solvant organique tel que des alcools, des solvants chlorés, des hydrocarbures saturés ou non, aliphatiques ou aromatiques. Elle se produit à température de chambre ou à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant choisi.This sequence of reactions is carried out in an organic solvent such as alcohols, chlorinated solvents, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic hydrocarbons. It occurs at chamber temperature or at a temperature between 00C and the reflux temperature of the chosen solvent.

L'hydrolyse du nitrile en amine se fait en milieu acide ou en milieu basique et d'une façon classique l'hydrolyse se produit avec de l'acide sulfurique à 96% à température normale ou avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pouvant contenir 6 à 12% d'eau oxygénée.The hydrolysis of the nitrile to amine takes place in an acidic or basic medium and in a conventional manner the hydrolysis takes place with 96% sulfuric acid at normal temperature or with an aqueous solution of sodium hydroxide which can contain 6 to 12% hydrogen peroxide.

Un deuxième procédé consiste en 1'hydrogénolyse d'une sydno-nimine selon le schéma de réaction décrit ci-après : I R _ - 0 j ' ? -s ?H Z H2 . R-HH-CH -C-NH + HH / i N - · C-NH- Cat / / ! · ν' 2 f, R2 1 l i 3 R représente le radical R -(CH_) -C où R à R et n ont la 2 n rA second process consists in the hydrogenolysis of a sydno-nimine according to the reaction scheme described below: I R _ - 0 j '? -s? H Z H2. R-HH-CH -C-NH + HH / i N - · C-NH- Cat / /! · Ν '2 f, R2 1 l i 3 R represents the radical R - (CH_) -C where R to R and n have the 2 n r

RR

. signification donnée dans la formule I et où Z est un anion.. meaning given in formula I and where Z is an anion.

La sydnonimine est synthétisée selon les procédés bien documentés dans la littérature; son hydrogénolyse mène à une 2-aminoacétamide.The sydnonimine is synthesized according to methods well documented in the literature; its hydrogenolysis leads to a 2-aminoacetamide.

Le catalyseur utilisé peut être du palladium sur charbon actif, du nickel, de l'oxyde de platine. D'une façon générale, le catalyseur appartient au groupe des métaux de transition, à leurs oxydes ou à leurs sulfures.The catalyst used can be palladium on activated carbon, nickel, platinum oxide. Generally, the catalyst belongs to the group of transition metals, their oxides or their sulfides.

Le solvant de la réaction peut être avantageusement le méthanol, l'éthanol, l'éther de pétrole ou un solvant organique quelconque qui soit inerte dans les conditions de la réaction. La réaction se déroulera habituellement à température ambiante^mais la température pourra être adaptée à la réactivité de la molécule.The reaction solvent can advantageously be methanol, ethanol, petroleum ether or any organic solvent which is inert under the conditions of the reaction. The reaction will usually take place at room temperature, but the temperature may be adapted to the reactivity of the molecule.

En fin de réaction, le produit sera séparé du catalyseur par filtration et purifié comme décrit précédemment.At the end of the reaction, the product will be separated from the catalyst by filtration and purified as described above.

Un troisième procédé consiste à faire réagir un aldéhyde 8 8 2 R CHO ou une cétone R COR avec la 2-aminoacétamide et à réduire l'imine ainsi formée selon le schéma décrit ci-après : R 8 H /cat.A third method consists in reacting an aldehyde 8 8 2 R CHO or a ketone R COR with 2-aminoacetamide and in reducing the imine thus formed according to the scheme described below: R 8 H / cat.

R CHO + H NCH C^ -* R -CH=N-CH -CC" -* 2 2 nh2 ^nh2 R -CH HNCH^CÇ· ™2 8 i^lR CHO + H NCH C ^ - * R -CH = N-CH -CC "- * 2 2 nh2 ^ nh2 R -CH HNCH ^ CÇ · ™ 2 8 i ^ l

Dans ce schéma/R représente un groupement R (CH2)n où RIn this scheme / R represents a group R (CH2) n where R

et n ont la signification donnée dans la formule générale I. pf / 1and n have the meaning given in the general formula I. pf / 1

Ces réactions se font dans des solvants organiques tels que des alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou des solvants chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou dans des hydrocarbures aliphatiques comme' le pentane ou l'éther de pétrole.These reactions are carried out in organic solvents such as alcohols such as methanol or ethanol, or chlorinated solvents such as chloroform or dichloromethane or in aliphatic hydrocarbons such as pentane or petroleum ether.

Ces réactions peuvent s'effectuer à des températures comprises entre 0°C et la température d’ébullition du solvant, de préférence à la température de reflux du solvant.These reactions can be carried out at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at the reflux temperature of the solvent.

Le produit est isolé et purifié comme décrit précédemment.The product is isolated and purified as described above.

Une variante de ce procédé consiste à partir d'un ester de la glycine de formule générale : H.N-CH COOR7A variant of this process consists of starting from a glycine ester of general formula: H.N-CH COOR7

^ Z I^ Z I

où R représente un groupe alkyle inférieur C^-C^ linéaire ou ramifié ou un groupe benzyle.where R represents a linear or branched C ^ -C ^ lower alkyl group or a benzyl group.

La fonction ester est ensuite transformée ultérieurement en amide selon la méthode détaillée en rapport avec la première forme de réalisation du premier procédé de base.The ester function is then subsequently transformed into an amide according to the method detailed in connection with the first embodiment of the first basic process.

Un quatrième procédé consiste à traiter un sel d’iminium adéquatement substitué par des ions cyanure;' le produit résultant est alors hydrolysé. Le schéma de cette réaction est le suivant : R +A fourth method consists in treating a minimium salt adequately substituted by cyanide ions; ' the resulting product is then hydrolyzed. The scheme of this reaction is as follows: R +

R-N=CH + + WCN -» ^N-CH -CN -y ^0 ou H^O/OHR-N = CH + + WCN - »^ N-CH -CN -y ^ 0 or H ^ O / OH

!4 s. *4 v >N—CH -C< R NH2 • · R2 1 —1 14 .! 4 s. * 4 v> N — CH -C <R NH2 • · R2 1 —1 14.

R représente le radical R (CH2)n_C e’*- ^ à R et n ont la sxgnifr- *3 cation donnée dans la formule générale I, Z représente un anion tel qu'un anion d'halogénure de sulfate, de tétrafluoroborate ou de perchlorate et W représente un cation minéral tel que Na+, K+, Li+, / _ + _ + . . . ___________ _________// i ammonium ou un cation d'autres sels d'ammonium substitues par des chaînes alkyles C^-C^, ces chaînes étant non substituées ou substi- tuées par un ou plusieurs noyaux aromatiques, notamment des noyaux phényles.R represents the radical R (CH2) n_C e '* - ^ to R and n have the sxgnifr- * 3 cation given in the general formula I, Z represents an anion such as an anion of sulphate halide, of tetrafluoroborate or of perchlorate and W represents an inorganic cation such as Na +, K +, Li +, / _ + _ +. . . ___________ _________ // i ammonium or a cation of other ammonium salts substituted by C ^ -C ^ alkyl chains, these chains being unsubstituted or substituted by one or more aromatic rings, in particular phenyl rings.

Le sel d'imine de départ peut être préparé selon les procédés bien décrits dans la littérature, notamment, par réaction de la formaldéhyde avec une amine primaire ou secondaire RNH2 ou RNHR4 dans les conditions requises pour effectuer une réaction de Mannich.The starting imine salt can be prepared according to the methods well described in the literature, in particular, by reaction of formaldehyde with a primary or secondary amine RNH2 or RNHR4 under the conditions required to carry out a Mannich reaction.

La condensation entre le sel d'iminium et le cyanure se fait dans un solvant organique non protique comme le chloroforme ou le dichlorométhane, dans des esters, cycliques ou non, ou dans des hydrocarbures saturés ou non. La réaction se fera à température normale,mais, selon la rapidité de la réaction, la température pourra être augmentée ou diminuée.The condensation between the iminium salt and the cyanide takes place in a non-protic organic solvent such as chloroform or dichloromethane, in esters, cyclic or not, or in saturated or unsaturated hydrocarbons. The reaction will take place at normal temperature, but, depending on the speed of the reaction, the temperature may be increased or decreased.

L'hydrolyse du nitri le obtenu se fera en milieu acide ou basique de façon à obtenir l'amide et non l'acide. D'une façon classique une telle hydrolyse peut s'accomplir avec de l'acide sulfurigue à 96% et à température normale ou avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pouvant contenir 6 à 12% d’eau oxygénée.The hydrolysis of the nitri obtained will take place in an acidic or basic medium so as to obtain the amide and not the acid. Conventionally, such hydrolysis can be carried out with 96% sulfuric acid at normal temperature or with an aqueous solution of sodium hydroxide which may contain 6 to 12% of hydrogen peroxide.

L'isolement et la purification des produits se fait comme décrit précédemment.The isolation and purification of the products is carried out as described above.

Un cinquième procédé peut être réalisé suivant le schéma : r-nh2 + o=c-cci3 -* r-n=ch-cci3 - ---¾. r-nh-ch2-cci3A fifth process can be carried out according to the diagram: r-nh2 + o = c-cci3 - * r-n = ch-cci3 - --- ¾. r-nh-ch2-cci3

HH

H3° / 0 NH ^ 3 /H3 ° / 0 NH ^ 3 /

RNH-CH-C *—=*- RNH-CH -COOH JRNH-CH-C * - = * - RNH-CH -COOH J

NH? /1/ * · * ' 'V·., · 'NH? / 1 / * · * '' V ·., · '

Par cette façon particulière de procéder, le trichloro-acétaldéhyde est condensé sur une amine RNH^ où R représente R2 le radical R1-(CHJ -C et où R1 à R3 et n ont la signification 2 n | ‘3 .By this particular way of proceeding, the trichloroacetaldehyde is condensed on an amine RNH ^ where R represents R2 the radical R1- (CHJ -C and where R1 to R3 and n have the meaning 2 n | ‘3.

RR

•donnée dans la formule générale I.• given in general formula I.

e ' La condensation se fait partiellement sous catalyse acide.e 'The condensation takes place partially under acid catalysis.

La formation de l’imine se fait avantageusement dans un solvant non miscible avec l'eau. Un solvant couramment utilisé pour effectuer une telle réaction esi: le benzène; cependant tout autre solvant gui possède les propriétés décrites ci-dessus peut convenir.En général, la réaction se fait à reflux du solvant mais toutefois la réaction / peut être effectuée à toute température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. L'imine obtenue est alors réduite de façon classique et bien documentée dans la littérature en veillant toutefois à préserver le groupement trichlorométhyle.The formation of imine is advantageously carried out in a solvent immiscible with water. A solvent commonly used to carry out such a reaction is: benzene; however any other solvent which has the properties described above may be suitable. In general, the reaction is carried out at reflux of the solvent but, however, the reaction / can be carried out at any temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent. The imine obtained is then reduced in a conventional manner and well documented in the literature, taking care however to preserve the trichloromethyl group.

La conversion ’ du groupement trichlorométhyle en groupement car-boxvle se fait généralement dans l'eau avec de l'acide sulfurique à 95%; dans certains cas., il peut être avantageux d'utiliser l'acide nitrique à la place de l'acide sulfurique. Cette réaction . se produit entre 0°C et 100°C.The conversion ’of the trichloromethyl group to the car-boxvle group is generally carried out in water with 95% sulfuric acid; in some cases, it may be advantageous to use nitric acid in place of sulfuric acid. This reaction. occurs between 0 ° C and 100 ° C.

L'acide obtenu est alors converti en amide de façon classique en chimie organique.The acid obtained is then converted into amide in a conventional manner in organic chemistry.

L'isolement et la purification se font par cristallisation, par sublimation, par distillation ou par chromatographie sur colonne. ,Isolation and purification are carried out by crystallization, by sublimation, by distillation or by column chromatography. ,

Un sixième procédé peut être réalisé suivant le schéma : /A sixth process can be carried out according to the diagram: /

RXRX

02N-CH2-C00H —5> H2N-CH2-COOH > RNH-CH2COOH -Ÿ RNH-CH2CONH2.02N-CH2-C00H —5> H2N-CH2-COOH> RNH-CH2COOH -Ÿ RNH-CH2CONH2.

Suivant cette manière de procéder, on réduit le groupement nitro de l'acide nitroacétigue dans des conditions telles que seul le groupement nitro est sélectivement transformé en amine sans toucher au groupement carboxyle.Cette réaction est particulièrement bien documentée dans la littérature (Cf Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, 4e Aufl., Band 11/1 p 431 et suivantes).According to this procedure, the nitro group of the nitroacetigue acid is reduced under conditions such that only the nitro group is selectively transformed into an amine without touching the carboxyl group. This reaction is particularly well documented in the literature (cf. Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, 4th Aufl., Band 11/1 p 431 and following).

L'amine est alors alkylée par le réactif RX où R représente le R2 1 I - i 3 ...The amine is then alkylated by the reagent RX where R represents R2 1 I - i 3 ...

radical R -(CH„) -C et où R à R et n ont la signification 2 n Iradical R - (CH „) -C and where R to R and n have the meaning 2 n I

R3 donnée dans la formule générale I et où X représente un halogène — + ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO , NR'R"R'" , PR'R,,R,,,t SR’RM + , OHR, + , 0H2+, CN~, R'OO”, HO , R’S02 , N2+, N3 , N02~ dans lesquels R', R" et R’" peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés.R3 given in general formula I and where X represents a halogen - + or an leaving group of the tosyle, mesyle, R'COO, NR'R "R '", PR'R ,, R ,,, t SR'RM type +, OHR, +, 0H2 +, CN ~, R'OO ”, HO, R'S02, N2 +, N3, N02 ~ in which R ', R" and R' "may be the same or different and represent alkyl radicals C ^ -C ^ linear or branched.

Cette réaction d’alkylation d'une amine est classigue en chimie organique et se fait dans les conditions décrites concernant la deuxième forme de réalisation du premier procédé de base.This alkylation reaction of an amine is classified in organic chemistry and is carried out under the conditions described for the second embodiment of the first basic process.

L'acide carboxylique est alors transforma en amide de façon classigue.The carboxylic acid is then converted into an amide in a conventional manner.

La purification se fait selon la méthode décrite dans les Λ 1 procédés ci-dessus. /jThe purification is carried out according to the method described in the Λ 1 processes above. / d

Une variante de ce procédé consiste à faire réagir l'acide 2-aminoacétigue, appelé communément glycine,avec un aldéhyde de formu-le R CHO ou une cétone R COR dans les conditions décrites dans le troisième procédé.L'imine est alors réduite en amine de façon classique (cf la référence à Houben-Weyl ci-dessus) puis l'acide carboxy-ligue est transformé en amide selon les méthodes bien documentées.A variant of this process consists in reacting 2-aminoacetigue acid, commonly called glycine, with an aldehyde of formu-le R CHO or a ketone R COR under the conditions described in the third process. The imine is then reduced to amine in a conventional manner (see the reference to Houben-Weyl above) then the carboxy-league acid is transformed into an amide according to well-documented methods.

Le schéma est alors comme· suit :The diagram is then as follows:

BB

H N-CH COOH R~ CH° } R8CH=N-CH„COOHH N-CH COOH R ~ CH °} R8CH = N-CH „COOH

2 2 j 2.2 2 d 2.

Q ZQ Z

R-NH-CH -Cr" «- R CH NH-CH COOHR-NH-CH -Cr "« - R CH NH-CH COOH

NH2NH2

Un septième procédé peut être réalisé suivant le schéma :A seventh process can be carried out according to the diagram:

0 O0 O

Il îiHe îi

H-C-C-OH + RNH- ' -* R-N=C-C00H -* RNH-CH -COOHH-C-C-OH + RNH- '- * R-N = C-C00H - * RNH-CH -COOH

H 1 RNH-CH2-CONH2H 1 RNH-CH2-CONH2

Ce procédé consiste à transformer l'acide glyoxyligue en imine en le mettant en contact avec une amine de formule générale RNH2 où R représente le radical R2 1 1 1 3 ' R -(CH2) -C et où R à R et n ont la signification donnée dans 11 R3 la formule générale I.This process consists in converting glyoxylic acid into imine by bringing it into contact with an amine of general formula RNH2 where R represents the radical R2 1 1 1 3 'R - (CH2) -C and where R to R and n have the meaning given in 11 R3 the general formula I.

Cette réaction se fait avantageusement en milieu acide dans un solvant et en éliminant l'eau dès sa formation. L'imine obtenue est alors réduite classiquement en utilisant des conditions telles que le groupe carboxvle reste intact. De nombreuses revues ont été consacrées à des réactions de ce type (voir par exemple Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, 4 Auf1.2/This reaction is advantageously carried out in an acid medium in a solvent and removing the water as soon as it forms. The imine obtained is then conventionally reduced using conditions such that the carboxyl group remains intact. Numerous journals have been devoted to reactions of this type (see for example Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4 Auf1.2 /

Band 11/1, p.341 et suivantes). L’acide carboxyligue est ensuite converti en amide selon les procédés classigues. Le produit de la réaction est alors isolé et purifié selon les modes opératoires décrits dans les procédés précédents.Band 11/1, p.341 and following). The carboxylic acid is then converted to the amide according to conventional methods. The reaction product is then isolated and purified according to the procedures described in the preceding methods.

Selon un huitième procédé suivant l’invention, une glyci-namide de formule II : R-NH-CH^-C-r (II) nh r2 ; 1 1 12 3 où R représente un radical R ~(CH„) -C et où R , R , R et n ont 2 n | 3 R t la signification donnée dans la formule générale I, est traitée par un composé R^X où R^ a la signification donnée précédemment et où X est un atome d’halogène ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO-, NR ,R"R,,,+ / PR'R''R",+ , SR’R"+, OHR, + , 0H2+, CN~, R'00 , HO , R1S02 , N2+' N3 ' N°2 ^ans lesquels R’, R" et R’" peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés.According to an eighth process according to the invention, a glycanide of formula II: R-NH-CH ^ -C-r (II) nh r2; 1 1 12 3 where R represents a radical R ~ (CH „) -C and where R, R, R and n have 2 n | 3 R t the meaning given in the general formula I, is treated by a compound R ^ X where R ^ has the meaning given above and where X is a halogen atom or an outgoing group of the tosyle, mesyl, R'COO type -, NR, R "R ,,, + / PR'R''R", +, SR'R "+, OHR, +, 0H2 +, CN ~, R'00, HO, R1S02, N2 + 'N3' N ° 2 ^ in which R ', R "and R'" may be the same or different and represent linear or branched C ^ -C ^ alkyl radicals.

Avantageusement, la réaction se déroulera dans un solvant organique comme un alcool, un solvant chloré, un nitrile, un hydrocarbure aliphatique ou non, saturé ou non.Advantageously, the reaction will take place in an organic solvent such as an alcohol, a chlorinated solvent, a nitrile, an aliphatic hydrocarbon or not, saturated or not.

La réaction se fera à température normale ou à température de reflux du solvant. Une catalyse basique peut être avantageusement • envisagée. La base sera alors minérale (hydroxyde de sodium ou de potassium) ou organique comme la pyridine, la triéthylamine ou la N-diméthylaniline.The reaction will take place at normal temperature or at reflux temperature of the solvent. A basic catalysis can advantageously be considered. The base will then be mineral (sodium or potassium hydroxide) or organic such as pyridine, triethylamine or N-dimethylaniline.

Le produit de la' réaction est isolé et purifié comme décrit j précédemment.The reaction product is isolated and purified as described above.

/ / ·/ / ·

Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de glycinamide suivant l'invention.Below are given detailed examples of the preparation of some glycinamide derivatives according to the invention.

Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l’invention .These examples are mainly intended to further illustrate the particular characteristics of the methods according to the invention.

Exemple 1.Example 1.

Synthèse de la 2-n.octadécvlaminoacétamide.Synthesis of 2-n.octadécvlaminoacétamide.

0 NaHCO0 NaHCO

CH,T(CHJ -NH, + CICH-CQ -5· j l Ll Δ £ ^Nh2 CH -(CHJ.-NH-CH,-C£ j tu XNH2CH, T (CHJ -NH, + CICH-CQ -5 · j l Ll Δ £ ^ Nh2 CH - (CHJ.-NH-CH, -C £ j tu XNH2

Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre 21,6 g d'octadécylamine (0,08 mole), 7,48 g de chloroacétamide (0,08 mole) et 7,4 g de bicarbonate de sodium dans 350 ml d’éthanol. Ce mélan- | ge est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement de la solution, on filtre le solide et on évapore la solution.In a 500 ml Erlenmeyer flask fitted with a condenser and a magnetic stirrer, 21.6 g of octadecylamine (0.08 mole), 7.48 g of chloroacetamide (0.08 mole) are mixed at room temperature. and 7.4 g of sodium bicarbonate in 350 ml of ethanol. This melan | ge is brought to reflux for 16 hours. After the solution has cooled, the solid is filtered and the solution is evaporated.

Le résidu de l'évaporation ainsi que le solide filtré précédemment sont réunis et recristallisés dans le cyclohexane. Une sublimation -3 à 120-140° sous 5.10 mm Hg suivie d'une nouvelle recristallxsa-tion dans le cyclohexane permet d'obtenir 3,5 g d'un produit analytiquement pur.The residue from evaporation and the previously filtered solid are combined and recrystallized from cyclohexane. Sublimation -3 at 120-140 ° under 5.10 mm Hg followed by a new recrystallization in cyclohexane allows 3.5 g of an analytically pure product to be obtained.

F ( °C) 102,5-103,5° . rdt 13%"F (° C) 102.5-103.5 °. 13% discount "

Analyse C H NC H N analysis

calc.% 73,56 12,96 8,57 trouv.% 73,4 12,7 8,55 /calc.% 73.56 12.96 8.57 found.% 73.4 12.7 8.55 /

Exemple 2.Example 2.

Synthèse de la 2-n.hexylaminoacétamide.Synthesis of 2-n.hexylaminoacetamide.

O NaHCO 0 CH - (CH„ ) -NH + Cl-CH -C^ -^ CH_-(CH ) _-NH-CH0-C^ 3 2 5 2 NH2 3 2 5 2 ^ NH2O NaHCO 0 CH - (CH „) -NH + Cl-CH -C ^ - ^ CH _- (CH) _-NH-CH0-C ^ 3 2 5 2 NH2 3 2 5 2 ^ NH2

Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange,à température de chambre, 11 g d'hexylamine (0,11 mole),10 g de chloroacêtamide (0,107 mole) et 9,9 g de bicarbonate de sodium (0,118 mole) dans 200 ml d'éthanol. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre le chlorure de sodium, et on le lave avec 50 ml d'éthanol.In a 500 ml Erlenmeyer flask fitted with a condenser and a magnetic stirrer, 11 g of hexylamine (0.11 mole), 10 g of chloroacetamide (0.107 mole) and 9.9 are mixed at room temperature. g of sodium bicarbonate (0.118 mole) in 200 ml of ethanol. This mixture is brought to reflux for 24 hours. After cooling, the sodium chloride is filtered, and washed with 50 ml of ethanol.

Les filtrats réunis sont évaporés et le solide blanc obtenu est recristallisé une fois dans 140 ml de cyclohexane, une fois dans 120 ml d'acétone/ enfin dans un minimum d'acétate d'éthyle. Le _3 produit ainsi obtenu est sublimé à 120°/3.10 mm et recristallisé une nouvelle fois dans 110 ml de cyclohexane.The combined filtrates are evaporated and the white solid obtained is recrystallized once in 140 ml of cyclohexane, once in 120 ml of acetone / finally in a minimum of ethyl acetate. The _3 product thus obtained is sublimed at 120 ° / 3.10 mm and recrystallized once again from 110 ml of cyclohexane.

Rdt. 6,7 g (40%) F(°C) : 62-63.Rdt. 6.7 g (40%) F (° C): 62-63.

Analyse C H NC H N analysis

Cale. % 60,72 11,46 17,71 tr. % 60,60 11,2 17,4Hold. % 60.72 11.46 17.71 tr. % 60.60 11.2 17.4

Exemple 3.Example 3.

Synthèse de 5-(carboxamidométhyl)amino-hexanoate de méthyle Μ Θ n _^° NaHCO / CHo0C-(CH_)c-NH_Cl^ + C1CH -C^ -^ / " Λ CH.-O-C-(CH-) -NH-CH„-C^T il 3 2 5 2 nh2 /Synthesis of methyl 5- (carboxamidomethyl) amino hexanoate Μ Θ n _ ^ ° NaHCO / CHo0C- (CH_) c-NH_Cl ^ + C1CH -C ^ - ^ / "Λ CH.-OC- (CH-) -NH -CH „-C ^ T il 3 2 5 2 nh2 /

Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange 22 g du chlorhydrate de l'ester méthyligue de l'acide 6-amino caproîgue (0,121 mole) avec 21 g de bicarbonate de sodium (0,250 M) dans 200 ml d'isopropanol. On porte ce mélange au reflux pendant 1 heure et on y ajoute alors 11,22 g de chloroacétamide (0,120 M) à température de chambre.In a 250 ml Erlenmeyer flask fitted with a condenser and a magnetic stirrer, 22 g of the hydrochloride of the 6-amino acid caproic acid methyl ester (0.121 mole) are mixed with 21 g of sodium bicarbonate (0.250 M) in 200 ml of isopropanol. This mixture is brought to reflux for 1 hour and then 11.22 g of chloroacetamide (0.120 M) are added thereto at room temperature.

On agite la suspension pendant 4 jours à température normale, on filtre le précipité obtenu, on le lave avec 50 ml d'éthanol bouillant et on évapore les filtrats réunis. Le résidu est chromato- graphie sur 1000 g de silice en éluant avec un mélange méthanol-éther (4/6). Le produit est collecté entre la 25ème et la 58ème fraction de 50 ml. Il est finalement purifié par dissolution dans 11isopropanol et saturation de la solution ainsi obtenue par l'HCl. Une recristallisation supplémentaire dans 1'isopropanol donne 5,4 g d'un produit analytiquement pur (Rdt. 18,5%).The suspension is stirred for 4 days at normal temperature, the precipitate obtained is filtered, washed with 50 ml of boiling ethanol and the combined filtrates are evaporated. The residue is chromatographed on 1000 g of silica, eluting with a methanol-ether mixture (4/6). The product is collected between the 25th and 58th fraction of 50 ml. It is finally purified by dissolution in isopropanol and saturation of the solution thus obtained with HCl. Additional recrystallization from isopropanol gives 5.4 g of an analytically pure product (Yield 18.5%).

F(°C) : 160F (° C): 160

Analyse C H NC H N analysis

% cal. 45,28 8,02 11,73 % tr. 45,00 8,05 11,73% cal. 45.28 8.02 11.73% tr. 45.00 8.05 11.73

Exemple 4. j a) Synthèse du docécylaminoacétonitrile.Example 4. j a) Synthesis of docecylaminoacetonitrile.

01oHocNHo + H0-CH-CN -7 0η -H ,-NH-CH -CN01oHocNHo + H0-CH-CN -7 0η -H, -NH-CH -CN

12 25 2 2 12 25 212 25 2 2 12 25 2

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre 4,56 g d'hydroxyacétonitrile (0,08 mole) avec 16,3 g de dodécylamine (0,088 M) dans 250 ml / / .In a 500 ml flask fitted with a magnetic stirrer, 4.56 g of hydroxyacetonitrile (0.08 mole) is mixed at room temperature with 16.3 g of dodecylamine (0.088 M) in 250 ml / /.

de méthanol. On laisse reposer le mélange 16 heures à température normale et on évapore le méthanol. Le liquide obtenu est -2 distillé sous 10 mm de mercure. La fraction distillant entre 106 et 116° cristallise après refroidissement.methanol. The mixture is left to stand for 16 hours at normal temperature and the methanol is evaporated. The liquid obtained is -2 distilled under 10 mm of mercury. The fraction distilling between 106 and 116 ° crystallizes after cooling.

P(°C) 28-29. Rdt. 15,2 g (85%).P (° C) 28-29. Rdt. 15.2 g (85%).

b) Syntèse de la 2-n.dodécylaminoacétamide.b) Synthesis of 2-n.dodecylaminoacetamide.

H2S04H2S04

C.,ËLc-NH-CH -CN ^ *> CnNH-CEL-CCC., ËLc-NH-CH -CN ^ *> CnNH-CEL-CC

12 25 2 A 12 25 2 ^ NH12 25 2 A 12 25 2 ^ NH

15,2 g de (dodécylamino)acétonitrile (0,068 mole) dissous dans 20 ml d'éthanol, s'ont ajoutés goutte à goutte à 2,5 ml d'E^SO^ dans 25 ml d'éthanol refroidis dans la glace.Le précipité blanc qui se forme ëst filtré et séché (19 g d‘hydrogénosulfate de dodécylamino acétonitrile). Ce produit est ajouté petit à petit dans un ballon de 250 ml à 60 cc d'H^SO^ cc. Cette solution est portée à 100° pendant 1,30 h. Après refroidissement, elle est ajoutée goutte à goutte à 400 ml d'éthanol refroidis dans la glace. Le précipité blanc qui se forme est filtré et recristallisé dans l’éthanol. Rdt.: 14,5 g (73%). F(°C) : 190°15.2 g of (dodecylamino) acetonitrile (0.068 mole) dissolved in 20 ml of ethanol, were added dropwise to 2.5 ml of E 2 SO 4 in 25 ml of ethanol cooled in ice. The white precipitate which forms is filtered and dried (19 g of dodecylamino acetonitrile hydrogen sulfate). This product is added little by little in a 250 ml flask to 60 cc of H ^ SO ^ cc. This solution is brought to 100 ° for 1.30 h. After cooling, it is added dropwise to 400 ml of ethanol cooled in ice. The white precipitate which forms is filtered and recrystallized from ethanol. Yid: 14.5 g (73%). F (° C): 190 °

Analyse C H NC H N analysis

% cale. 49,38 9,47 8,22 % tr. 49,30 9,55 8,15% wedge. 49.38 9.47 8.22% tr. 49.30 9.55 8.15

Exemple 5.Example 5.

a) Synthèse de 1'hexylaminoacétonitrile.a) Synthesis of hexylaminoacetonitrile.

C^IL-NEL + H-O-CH —CN -> CcH. _NH-CH„-CN + H„0 / b 16 Z Z b 16 Z 2 j - 21 - 4 »C ^ IL-NEL + H-O-CH —CN -> CcH. _NH-CH „-CN + H„ 0 / b 16 Z Z b 16 Z 2 d - 21 - 4 ”

On mélange dans un ballon de 100 ml/ 5,7 g d'hydroxy-acétonitrile (0,1 mole) avec 11 g d'hexylamine (0,11 mole) dissous dans 10 ml de MeOH. La température s'élève rapidement pendant le mélange. On laisse reposer la solution pendant 24 heures. On évapore le MeOH et le liquide obtenu est distillé à 72° sous 0,8 mm. Rdt : 11,4 g (81,5 %) .Mixed in a 100 ml / 5.7 g of hydroxy-acetonitrile (0.1 mol) flask with 11 g of hexylamine (0.11 mol) dissolved in 10 ml of MeOH. The temperature rises quickly during mixing. The solution is left to stand for 24 hours. The MeOH is evaporated and the liquid obtained is distilled at 72 ° under 0.8 mm. Yid: 11.4 g (81.5%).

b)Synthèse de la 2-n.hexylaminoacétamide.b) Synthesis of 2-n.hexylaminoacetamide.

11,2 g d'hexylamino acétonitrile (81 mM) sont ajoutés goutte à goutte à 30 ml d'H^O^ cc dilué dans 30 ml d'éthanol refroidi dans la glace. Dès la fin de l'addition, l'éthanol est évaporé ! et 40 ml d'H„S0„ sont ajoutés au solide blanc ohtenu. Cette so-2 4 lution est chauffée pendant 1 heure à 100°C, elle est ensuite refroidie et ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'éthanol refroidis dans la glace* Le précipité blancgui.se forme est filtré et lavé avec 50 ml d'éthanol. Rdt. 14,4 g (70%) - F(°C) : 151-152°11.2 g of hexylamino acetonitrile (81 mM) are added dropwise to 30 ml of H ^ O ^ cc diluted in 30 ml of ethanol cooled in ice. As soon as the addition is complete, the ethanol is evaporated! and 40 ml of H 2 SO 4 are added to the white solid obtained. This so-2 4 lution is heated for 1 hour at 100 ° C, it is then cooled and added dropwise to 200 ml of ethanol cooled in ice * The white precipitate forms is filtered and washed with 50 ml of ethanol. Rdt. 14.4 g (70%) - F (° C): 151-152 °

Analyse C H NC H N analysis

% cale. 37,49 7,87 10,93 % tr. 37,80 7,80 10,90% wedge. 37.49 7.87 10.93% tr. 37.80 7.80 10.90

Le tableau donné ci-après groupe guelgues composés typi-„ ques de l'invention avec leur point de fusion ainsi gue les con ditions de recristallisation. /j^ ΛThe table given below groups the typical compounds of the invention with their melting point, thus guiding the conditions for recrystallization. / j ^ Λ

Tableau 2 4Table 2 4

RRRR

1 I f R - (CH„ ) -C - N-CH0-Cf 2n«3 2 NH2 ! „1 4 „2 „3! . solvant de re- ^ · R R R R S n F<°C> cristallisation I . j . ; 1 ;CH3 h H H I 3 46,1(1/2^0) cyclohexane I j I 2’ j CH^ H H H 4 62-63 cyclohexane 3 i CH^ Η Η Η Ί 13-13,5 cyclohexane,AcOEt1 I f R - (CH „) -C - N-CH0-Cf 2n“ 3 2 NH2! „1 4„ 2 „3! . solvent for R ^ R R R S n F <° C> crystallization I. j. ; 1; CH3 h H H I 3 46.1 (1/2 ^ 0) cyclohexane I j I 2 ’j CH ^ H H H 4 62-63 cyclohexane 3 i CH ^ Η Η Η Ί 13-13.5 cyclohexane, AcOEt

j Ij I

4 ICH H H H 16 102,5-103,5 cyclohexane,AcOEt I 3 5 CH (CH„ ) -CH=CH H H H 7 88-89 cyclohexane,AcOEt 3 2 7 1 6 HO i H ! H H 5 85 AcOEt ! ! .! ! 7 i HO ! H ! H ! H 3 117-121 EtOH(l) I 1 ! !4 ICH H H H 16 102.5-103.5 cyclohexane, AcOEt I 3 5 CH (CH „) -CH = CH H H H 7 88-89 cyclohexane, AcOEt 3 2 7 1 6 HO i H! H H 5 85 AcOEt! ! .! ! 7 i HO! H! H! H 3 117-121 EtOH (l) I 1! !

Io · IIo · I

i il · 1 j ! : 8 CH 0-C ' H : H H 4 160 .EtOH(l) : 1 3 i ; : 1i it · 1 day! : 8 CH 0-C 'H: H H 4 160 .EtOH (1): 1 3 i; : 1

! i ° i 1 : I! i ° i 1: I

i ! tf I 1 t · ! I 9 iCH 0-C Η , H H 6: 166 !isopropanol(1) i :· 3 , ! 1 ; ; ' ; ! j 10ÎCH H H H 4 , 151-152 jéthanol (2)i! tf I 1 t ·! I 9 iCH 0-C Η, H H 6: 166! Isopropanol (1) i: · 3,! 1; ; '; ! j 10ÎCH H H H 4, 151-152 jethanol (2)

: i i i I: i i i I

11!CH_ H ! H H 10 ! 190 I éthanol (2)11! CH_ H! H H 10! 190 I ethanol (2)

! 3 0 : o i · I! 3 0: o i · I

•I ^0 1 121 CH -0-C -CH -C^ ! H . H 4 116-117 isopropanol• I ^ 0 1 121 CH -0-C -CH -C ^! H. H 4 116-117 isopropanol

3 2 NH_ I3 2 NH_ I

2 I2 I

! 13 HO ^ -CH -C^ H H 5 115 isopropanol 2 NH0 i i « i ! 14 CH—0-C 1 -CH -C;; H H 6 125 ! éthanol NH9 i ! 1 - 15 HO -CH9-C^ H H 3 160 1 isopropanol (1) x nh9 ~! 13 HO ^ -CH -C ^ H H 5 115 isopropanol 2 NH0 i i "i! 14 CH — 0-C 1 -CH -C ;; H H 6 125! ethanol NH9 i! 1 - 15 HO -CH9-C ^ H H 3 160 1 isopropanol (1) x nh9 ~

U-:-LOJ-!-JU -: - LOJ -! - J

(1) : chlorhydrate / // (2) : hydrogénosulfate \Jf L'activité vasodilatatrice périphérique des produits de l'invention a été mesurée chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte. La pression de perfusion, mesurée au niveau de l'artère fémorale, varie donc en fonction de la résistance du territoire perfusé. Les produits testés et les solvants correspondants sont injectés directement dans le circuit, à la dose de 30/Ag/kg. Le débit sanguin étant maintenu constant, une vasodilatation est donc mesurée par une diminution de la pression de perfusion. Celle-ci est scorée par rapport à l'action de la papavérine, considérée comme référence et injectée une fois par groupe de 4 produits. En cas d'intérêt, les produits sont testés à d'autres doses dans les mêmes conditions.(1): hydrochloride / // (2): hydrogen sulphate \ Jf The peripheral vasodilator activity of the products of the invention was measured in the anesthetized dog, at the level of the femoral arterial circulation. For this purpose, the femoral artery, the collaterals of which have been ligated, is perfused at a constant rate by means of blood drawn from the aorta. The perfusion pressure, measured at the level of the femoral artery, therefore varies according to the resistance of the perfused territory. The products tested and the corresponding solvents are injected directly into the circuit, at a dose of 30 / Ag / kg. The blood flow being kept constant, a vasodilation is therefore measured by a decrease in the perfusion pressure. This is scored in relation to the action of papaverine, considered as a reference and injected once per group of 4 products. In case of interest, the products are tested at other doses under the same conditions.

L'activité antispasmodique des produits de l'invention a été testée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'histamine et l'acétylcholine. Ces teste permettent de mettre en évidence une activité antihistaminique, anticholinergique ou antispasmodique musculotrope. La réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est répétée toutes les 5 min avant et après l'injection de dosses croissantes des produits testés -7 -4 (10 à 10 M). Les diverses doses sont espacées de 20 min. ou du temps nécessaire au développement de l'effet maximal. On cal-. cule le pourcentage d'inhibition sous l'influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque expérience la concentration théorique produisant 50% d'inhibition. Ces tests ont permis de démontrer qu'au moins certains des composés suivant l'invention présentent une activité antisDasmodigue intéressante. * / tf.The antispasmodic activity of the products of the invention was tested against the contractions of the guinea pig ileum induced by histamine and acetylcholine. These tests make it possible to highlight an antihistamine, anticholinergic or antispasmodic musculotropic activity. The response to the contracting agent (submaximal concentration) is repeated every 5 min before and after the injection of increasing amounts of the products tested -7 -4 (10 to 10 M). The various doses are spaced 20 min apart. or the time required to develop the maximum effect. We cal-. the percentage of inhibition under the influence of the products tested is calculated and the theoretical concentration producing 50% inhibition is determined graphically for each experiment. These tests made it possible to demonstrate that at least some of the compounds according to the invention exhibit an interesting antisDasmodigue activity. * / tf.

L'examen comportemental démontre qu'au moins certains des composés suivant l'invention induisent des modifications dans ce comportement comme p.e. sédation, analgésie ou excitation.Behavioral examination demonstrates that at least some of the compounds according to the invention induce modifications in this behavior, such as sedation, analgesia or excitation.

La toxicité aiguë des produits de l'invention a également été déterminée après administration orale (gavage d'un mucilage à 1% de gomme adragante) à des souris mâles (souche CD 1, Charles River, à jeun depuis 18 heures).The acute toxicity of the products of the invention was also determined after oral administration (gavage of a mucilage with 1% of tragacanth) to male mice (CD 1 strain, Charles River, fasting for 18 hours).

Des groupes de 5 souris sont utilisés et reçoivent l'une des trois doses suivantes : 300, 1000 et 3000 mg/kg. Eventuellement, d'autres doses, inférieures ou supérieures, sont étudiées.Groups of 5 mice are used and receive one of the following three doses: 300, 1000 and 3000 mg / kg. Optionally, other doses, lower or higher, are studied.

Le comportement des animaux est étudié 2 à 6 heures après l'administration ainsi gu'après 24 heures ou plus en cas de persistance des symptômes. L'examen comportemental est réalisé selon une méthode dérivée de celle de Irwin (Gordon Research Conf.on Médicinal Chem.The behavior of the animals is studied 2 to 6 hours after administration, as well as after 24 hours or more if symptoms persist. The behavioral examination is carried out according to a method derived from that of Irwin (Gordon Research Conf. On Medicinal Chem.

133, 1959). Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours suivant le traitement. Les DL_^ sont calculées selon la méthode bü de Litchfield et Wilcoxon. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949) et exprimées en mg/kg.133, 1959). Mortalities are recorded within 14 days of treatment. The DL_ ^ are calculated according to the method bü of Litchfield and Wilcoxon. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949) and expressed in mg / kg.

Les produits de l'invention sont peu toxigues. Les DL^Q sont situées dans la plupart des cas au-dessus de 2000 mg/kg.The products of the invention are not very toxic. The DL ^ Q are in most cases located above 2000 mg / kg.

Le criblage bioohimigue des composés de l'invention a été réalisé in vitro selon les modes opératoires suivants ; 1) Inhibition de l'agrégation plaguettaire.The bioohimic screening of the compounds of the invention was carried out in vitro according to the following procedures; 1) Inhibition of plaguettary aggregation.

* La méthode turbidimétrigue décrite par G.V.R. Born et M.J.* The turbidimetric method described by G.V.R. Born and M.J.

Cross (J.Physiol., 168, 178-195, 1973) est utilisée. Le plasma riche en plaquettes est prêincubé pendant 4 minutes avant l'introduction de l'inducteur (Thrombofax). Les légères variations sont enregis- / trées sur une période de 10 minutes avec un agrégomètre "Upchurch"/ L'inhibition des amplitudes du maximum d'agrégation est mesurée.Cross (J. Physiol., 168, 178-195, 1973) is used. The platelet rich plasma is preincubated for 4 minutes before the introduction of the inducer (Thrombofax). Slight variations are recorded over a period of 10 minutes with an "Upchurch" aggregometer / The inhibition of the amplitudes of the maximum aggregation is measured.

Dans ce test, notamment le composé n° 2 du tableau donné *‘ ci-dessus s'est révélé actif.In this test, in particular the compound n ° 2 of the table given * ‘above appeared to be active.

2) Inhibition de la lipolyse.2) Inhibition of lipolysis.

. De la graisæépididymaire est enlevée de rats à jeun.. Epididymal fat is removed from fasting rats.

Des fragments de tissu adipeux (+ 150 mg) sont incubés dans le tampon Krébs-Ringer contenant 3% d'albumine de sérum de boeuf et la substance à étudier. Un échantillon au temps zéro est prélevé après une incubation de 30 minutes à 37°C. La norépinéphrine est utilisée pour induire la lipolyse. Le taux d'acides aminés libres est mesuré après 20 minutes d'incubation (Duncombe W.G., Clin.Fragments of adipose tissue (+ 150 mg) are incubated in the Krébs-Ringer buffer containing 3% of bovine serum albumin and the substance to be studied. A time zero sample is taken after a 30 minute incubation at 37 ° C. Norepinephrine is used to induce lipolysis. The level of free amino acids is measured after 20 minutes of incubation (Duncombe W.G., Clin.

Chim. Acta, 8^ 122, 1964).Chim. Acta, 8 ^ 122, 1964).

Dans ce test, notamment les composés n°s 1 et 2 du tableau donné ci-dessus se sont révélés actifs.In this test, in particular the compounds n ° s 1 and 2 of the table given above appeared to be active.

3) Inhibition de la biosynthèse du cholestérol.3) Inhibition of the biosynthesis of cholesterol.

Des homogénats tamponés de foie de rat sont enrichis de cofacteurs appropriés. Des aliquotes sont incubées 60 minutes avec du 14 1- C acétate et le composé à étudier. Après saponification du milieu, les stérols sont extraits de l'éther depétrole et le résidu sec est précipité par de la digitonine dans une solution alcool- 14 acétone. La teneur en C du précipité dissous dans la pyridine est mesurée par comptage par scintillation liquide d'après la méthode décrite par N. Bûcher (J. Biol.Chem., 222, 1-15, 1956).Buffered rat liver homogenates are enriched with suitable cofactors. Aliquots are incubated for 60 minutes with 14 1- C acetate and the compound to be studied. After saponification of the medium, the sterols are extracted from petroleum ether and the dry residue is precipitated with digitonin in an alcohol-acetone solution. The C content of the precipitate dissolved in pyridine is measured by liquid scintillation counting according to the method described by N. Bûcher (J. Biol.Chem., 222, 1-15, 1956).

Dans ce test, notamment le composé n° 1 du tableau donné / ci-dessus s'est révélé actif. — // 4) Inhibition du captage des bioamines par les synaptosomes.In this test, in particular the compound n ° 1 of the table given / above appeared to be active. - // 4) Inhibition of the capture of bioamines by synaptosomes.

Les synaptosomes sont isolés de cerveau de rats après *' fractionnement subcellaire partiel dans un gradient de sucrose (Gray R.G. et Whittaker V.P., J. Anat., S2_, 79, 1962).Synaptosomes are isolated from rat brains after partial subcellular fractionation in a sucrose gradient (Gray R.G. and Whittaker V.P., J. Anat., S2_, 79, 1962).

Le GABA (acide Y -aminobutytique)est accumulé dans les synaptosomes par un processus d'uptake pour une utilisation ultérieu- -14 re dans la zone synaptigue.L'uptake du GABA C est un processus dépendant des ions sodium et de la température et se produit seulement dans les tissus du système nerveux central. Après une préincubation de 5 minutes avec la drogue, les synaptosomes sont incubés avec 14 du C-GABA. La préparation est alors filtrée sur filtre "Millipore" et les filtres sont lavés avec du tampon glacé. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liguide. L.'uptake est la différence entre la radioactivité mesurée à 37°C et celle mesurée à 0°C.GABA (Y -aminobutytic acid) is accumulated in synaptosomes by an uptake process for later use in the synaptic zone. GABA C uptake is a process dependent on sodium ions and temperature and occurs only in the tissues of the central nervous system. After a 5 minute preincubation with the drug, the synaptosomes are incubated with 14 C-GABA. The preparation is then filtered on a "Millipore" filter and the filters are washed with ice-cold buffer. The radioactivity of the filters is measured by liquid scintillation. The uptake is the difference between the radioactivity measured at 37 ° C and that measured at 0 ° C.

Cest tests ont montré que notamment les composés n°s 7 et 8 du tableau donné ci-dessus se sont révélés actifs.These tests have shown that in particular the compounds Nos. 7 and 8 of the table given above have been found to be active.

5) Activité de l'ATPase synaptosomiale.5) Activity of synaptosomal ATPase.

L'activité de la Na+/K+ ATPase est déterminée par la mesure du phosphate inorganique libéré par l'ATP. A cet effet, on utilise un test colorimétrigue après incubation dans le milieu selon Abdel-Latiff A.A., Smith J.P. et Ellington E.P. (Brain Research, 18, 441, 1970).The activity of Na + / K + ATPase is determined by measuring the inorganic phosphate released by ATP. For this purpose, a colorimetric test is used after incubation in the medium according to Abdel-Latiff A.A., Smith J.P. and Ellington E.P. (Brain Research, 18, 441, 1970).

Ces tests ont montré que, notamment le composé n° 4 du ta- / bleau donné ci-dessus s'est révélé actif. /VThese tests have shown that, in particular, compound No. 4 of the table given above has been found to be active. / V

6) Activité de MAO dans les homogénats de cerveau.6) MAO activity in brain homogenates.

L'activité des monoamines oxydases A et B est déterminée selon la méthode décrite par Christmas A.J. et al. (Br.J. Pharmacol., 14 45, 490, 1972) en utilisant de la C-tyramine comme substrat.The activity of monoamines oxidases A and B is determined according to the method described by Christmas A.J. et al. (Br.J. Pharmacol., 14 45, 490, 1972) using C-tyramine as a substrate.

j»’’i ""

Le dosage radioisotopigue de la réaction est basé sur la différence de solubilité dans le toluène de la tyramine et de l.'acide p-hydroxy-phénylacétigue (produit de-la réaction). L'homogénat de cerveau est préincubê avec la drogue et l'incubation commence lors de l'addition 14 . „ de C-tyramme. Après extraction au toluène, une quantité aliquote de la phase organique est prélevée et mesurée par comptage par scintillation liquide.The radioisotopic assay of the reaction is based on the difference in the toluene in toluene of tyramine and of p-hydroxy-phenylacetigue acid (product of the reaction). The brain homogenate is preincubated with the drug and incubation begins with addition 14. „Of C-tyram. After extraction with toluene, an aliquot of the organic phase is taken and measured by counting by liquid scintillation.

Ces tests ont montré que, notamment le composé n° 4 du tableau donné ci-dessus s'est révélé actif.These tests have shown that, in particular, compound No. 4 in the table given above has been found to be active.

7) Activité de la glutamate décarboxylase dans les homogénats de cerveau.7) Activity of glutamate decarboxylase in brain homogenates.

/ 14 L'acide glutamique marque uniformément au C est transforme 14 14 14 en CO et en C-GABA. Le CO est absorbe par une solution b fa basique de hyamine et sa radioactivité est déterminée par scintillation liquide (Parker L., 1974, Methods in Enzymology. Ed. :/ 14 Glutamic acid marks uniformly with C and is transformed 14 14 14 into CO and C-GABA. CO is absorbed by a basic solution of hyamine and its radioactivity is determined by liquid scintillation (Parker L., 1974, Methods in Enzymology. Ed.:

Fleischer S., Vol. XXXII, part. V, p 779). L'incubation est réalisée dans un appareil de Warburg.Fleischer S., Vol. XXXII, part. V, p 779). The incubation is carried out in a Warburg apparatus.

Ces tests ont montré que, notamment, les composés n°s 1, 6 et 8 du tableau donné ci-dessus se sont révélés actifs.These tests have shown that, in particular, the compounds Nos. 1, 6 and 8 in the table given above have been found to be active.

8) Dégradation du collagène.8) Degradation of collagen.

Après incubation à 37°C du collagène en présence de collagénase dans un milieu tamponné à pH 7,2, en présence ou en l'absence d'une drogue, les acides aminés libérés sont mis en évidence par réaction colorimétrigue à .la ninhydrine et mesure de l'absorbance IAfter incubation at 37 ° C. of the collagen in the presence of collagenase in a medium buffered to pH 7.2, in the presence or in the absence of a drug, the amino acids released are demonstrated by colorimetric reaction with .the ninhydrin and absorbance measurement I

!.!

! m! m

Ces tests ont montré que, notamment, le composé n° 2 du tableau donné ci-dessus s'est révélé actif.These tests showed that, in particular, the compound n ° 2 of the table given above appeared to be active.

En conclusion, d'une façon générale, les produits de l'inven-tion inhibent la biosynthèse du cholestérol et la dégradation du collagène et activent la GM) décarboxylase ce gui provoque une augmentation du taux de GABA au niveau du cerveau. A cet égard, la 2-n.pentylaminoacétamide est particulièrement remarquable. Ces produits synthétisés dans le cadre d'une recherche d'agonistes et d'antagonistes du système GABAergique présentent un intérêt théra- peutique non négligeable pour prévenir les convulsions et les crises d'épilepsie, pour traiter certains types de dépression nerveuse et pour potentialiser la mémoire.In conclusion, in general, the products of the invention inhibit the biosynthesis of cholesterol and the breakdown of collagen and activate GM) decarboxylase this mistletoe causes an increase in the level of GABA in the brain. In this regard, 2-n.pentylaminoacetamide is particularly remarkable. These products synthesized in the context of research into agonists and antagonists of the GABAergic system are of considerable therapeutic interest for preventing convulsions and epilepsy attacks, for treating certain types of nervous depression and for potentiating memory.

Pour l'administration des nouveaix composés de l'invention, r.For the administration of the new compounds of the invention, r.

la dose journalière sera de 50 à 2000 mg, de préférence, elle sera de 100 à 1500 mg. La dose unitaire sera de 200 à 500 mg.the daily dose will be 50 to 2000 mg, preferably it will be 100 to 1500 mg. The unit dose will be 200 to 500 mg.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples gui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galénigues contenant un produit actif désigné par la lettre A.The products of the invention can be used in various forms. The examples which follow are not limiting and relate to galenical formulations containing an active product designated by the letter A.

Ce produit actif est formé par un des composés suivants : 2-n-pentylaminoacétamide 2-n-hexylaminoacétamide 2-n-nonylaminoacétamide 2-n-octadécylaminoacétamide — .This active product is formed by one of the following compounds: 2-n-pentylaminoacetamide 2-n-hexylaminoacetamide 2-n-nonylaminoacetamide 2-n-octadecylaminoacetamide -.

2-n-octadécen-9-ylaminoacétamide f2-n-octadecen-9-ylaminoacetamide f

2-n- & -hydroxyhexylaiainoacétamiâe A2-n- & -hydroxyhexylaiainoacétamiâe A

7 2-n- O^-hydroxybutylaminoacetamide 5-(carboxamidométhyl) amino-hexanoate de méthyle 7-(carboxamidométhyl)amino-octanoate de méthyle ; 2-n.dodécylaminoacétamide ’v7 methyl 2-n-O ^ -hydroxybutylaminoacetamide 5- (carboxamidomethyl) amino hexanoate methyl 7- (carboxamidomethyl) amino octanoate; 2-n.dodecylaminoacetamide ’v

Comprimés.Tablets.

A 300 mgAt 300 mg

Aerosil 2 mgAerosil 2 mg

Amidon STA-RX 1500 18 mgStarch STA-RX 1500 18 mg

Phosphate calcigue (CaHPO^) 100 mgCalcium phosphate (CaHPO ^) 100 mg

Stéarate de magnésium 10 mg A 350 mgMagnesium stearate 10 mg to 350 mg

Cellulose microcristalline 70 mgMicrocrystalline cellulose 70 mg

Auby-gel X 52 20 mgAuby-gel X 52 20 mg

Amidon de mais _ 50 mgCorn starch _ 50 mg

Stéarate de magnésium 10 mg A 1 350 mgMagnesium stearate 10 mg A 1350 mg

Cellulose microcristalline 100 mgMicrocrystalline cellulose 100 mg

Amidon STA-RX 1500 50 mgStarch STA-RX 1500 50 mg

Talc 15 mg Aérosil 5 mg A 300 mgTalc 15 mg Aerosil 5 mg To 300 mg

Stéarate de magnésium 10 mg Aérosil 5 mg /Magnesium stearate 10 mg Aerosil 5 mg /

Amidon STA-RX 100 80 mgStarch STA-RX 100 80 mg

Capsules A 300 mgCapsules A 300 mg

Amidon STA-RX 1500 94 mgStarch STA-RX 1500 94 mg

Stéarate de magnésium 1 mgMagnesium stearate 1 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg 350 mgSodium lauryl sulfate 5 mg 350 mg

Cellulose microcristalline 70 mgMicrocrystalline cellulose 70 mg

Amidon de mais 30 mgCorn starch 30 mg

Huile d'arachide ' 0,01 mgPeanut oil '0.01 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg A 3 00 mgSodium lauryl sulfate 5 mg A 3 00 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mgSodium lauryl sulfate 5 mg

Cellulose microcristalline 70 mgMicrocrystalline cellulose 70 mg

Oxyde de magnésium 20 mg A 350 mgMagnesium oxide 20 mg to 350 mg

Amidon STA-RX 1500 100 mgStarch STA-RX 1500 100 mg

Stéarate de magnésium 1 mg „ Laurylsulfate de sodium 9 mgMagnesium stearate 1 mg „Sodium lauryl sulfate 9 mg

Cellulose microcristalline 30 mg ^ f :Microcrystalline cellulose 30 mg ^ f:

Claims (23)

2. R R 1 » Γ rJ"- (CH ) -C-N-CH- -C r (I) 2 n ‘3 2 NH0 R 2 . ainsi que les sels de ce dérivé avec des acides non toxiques et pharmaceutiguement utilisables, dans cette formule : R représente un groupe méthyle, un radical alkényle C -C , un grou- i ό xu 5 6 5 pe OR ou un groupe COOR , R étant de l'hydrogène, un groupe protecteur de la fonction alcool, tel qu'un groupe henzyle, tri-méthylsilyle, tétrahydropyranyle, ou forme avec l'oxygène de la fonction alcool un groupe cétal, acétal ou ester à groupe alkyle C^-C^, g et R étant de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs groupes phényles; 2 3 . R et R représentant simultanément ou indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ linéaire ou ramifié; 4 R représente de l’hydrogène, un groupe alkyle Ç^-C^ linéaire ou ramifié, un groupe acyle, un groupe acyloxy ou un groupe carboxa-midométhyle, n étant égal à une valeur de 2 à 16.2. RR 1 "Γ rJ" - (CH) -CN-CH- -C r (I) 2 n '3 2 NH0 R 2. As well as the salts of this derivative with non-toxic and pharmaceutically usable acids, in this formula: R represents a methyl group, a C -C alkenyl radical, a group i ό xu 5 6 5 pe OR or a COOR group, R being hydrogen, a protecting group for the alcohol function, such as a henzyl group, tri-methylsilyl, tetrahydropyranyl, or forms with the alcohol alcohol a ketal, acetal or ester group having a C 1 -C 4 alkyl group, g and R being hydrogen or a C 1 -C alkyl radical - C ^ unsubstituted or substituted in particular by one or more phenyl groups; 2 3. R and R representing simultaneously or independently of each other hydrogen or a linear or branched C ^ -C ^ alkyl radical; 4 R represents hydrogen, a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, an acyl group, an acyloxy group or a carboxa-midomethyl group, n being equal to a value from 2 to 16. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce gue si, dans la formule I, n est égal à 2 ou à 5, R^ ne peut être un ra-2 3 4 dical CH si R , R et R sont simultanément de l'hydrogène. , J “ 3, - Dérivé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce gue, dans la formule I, R représente un groupe -------—T groupe protecteur de la fonction alcool, tel gu'un groupe benzyle, triméthylsilyle, tétrahydropyranyle, ou forme avec l'oxygène de la fonction alcool un groupe cétal, acétal ou ester à groupe alkyle 6 C^-C^, et R étant de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs groupes phényles. 4, - Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 1 . 2 3 4 3, caractérisé en ce que, dans la formule I, R , R et R représentent de l'hydrogène et n est égal à 4, 8, 10, 12, 14 ou 16. 5, - Dérivé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés : 2-n-pentylaminoacétamide 2-n-hexylaminoacétamide 2-n-nonylaminoacétamide 2-n-octadécylaminoacétamide 2-n-octadécen-9-ylaminoacétamide 2-n-W-hydroxyhexylaminoacétamide 2 -n- Ci/ -hydr oxybu ty lami noa c é tamid e 5-(carboxamidométhyl)amino-hexanoate de méthyle 7-(carboxamidométhyl)amino-octanoate de méthyle 2-n.docécylaminoacétamide. 6, - Dérivé de glycinamide de formule I tel gue décrit ci-dessus et notamment dans les exemples donnés. 7, - Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule RX avec un composé de formule . Y-CH^-CONH^ ou avec un ester de ce dernier composé de manière à ^ obtenir le dérivé correspondant, dans ces formules X et Y sont différents l'un de l'autre et sont un groupe NHR^, un atome d'halogène, ’ notamment du chlore, un groupe OH ou un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COO~, NR'R,,Rnïf, PR'R’'R"'+/ SR’R"+, OHR, + , OH +, CN~ 4" 2 ' R'00 , HO , R'S02 , N2+, N3 , N02 dans lesquels R', R" et R'" . peuvent être identigues ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés, X ou Y représentant le grou-pe NHR4, R représente R -(CH^-CR R et R , R , R et R4 ont les significations données ci-dessus.2. Derivative according to claim 1, characterized in that if, in formula I, n is equal to 2 or 5, R ^ cannot be a ra-2 3 4 dical CH if R, R and R are simultaneously hydrogen. , J “3, - Derivative according to either of claims 1 and 2, characterized in that, in formula I, R represents a group -------— T protecting group for the alcohol function , such as a benzyl, trimethylsilyl, tetrahydropyranyl group, or forms with the alcohol alcohol a ketal, acetal or ester group having an alkyl group 6 C ^ -C ^, and R being hydrogen or an alkyl radical C ^ -C ^ unsubstituted or substituted in particular by one or more phenyl groups. 4, - A derivative according to any one of claims 1 to 1. 2 3 4 3, characterized in that, in the formula I, R, R and R represent hydrogen and n is equal to 4, 8, 10, 12, 14 or 16. 5, - Derivative according to one any one of the preceding claims, characterized in that it is chosen from the group formed by the compounds: 2-n-pentylaminoacetamide 2-n-hexylaminoacetamide 2-n-nonylaminoacetamide 2-n-octadecylaminoacetamide 2-n-octadecen-9-ylaminoacetamide 2-nW-hydroxyhexylaminoacetamide 2 -n- Ci / -hydr oxybu ty lami noa c é tamid e 5- (carboxamidomethyl) methyl amino hexanoate 7- (carboxamidomethyl) methyl amino octanoate 2-n.docecylaminoacetamide. 6, - Glycinamide derivative of formula I as described above and in particular in the examples given. 7, - Process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of Claims 1 to 6, characterized in that a compound of formula RX is reacted with a compound of formula. Y-CH ^ -CONH ^ or with an ester of the latter compound so as to ^ obtain the corresponding derivative, in these formulas X and Y are different from each other and are an NHR group ^, an atom of halogen, 'in particular chlorine, an OH group or an leaving group of the tosyle, mesyle, R'COO ~, NR'R ,, Rnïf, PR'R''R "' + / SR'R" +, OHR, +, OH +, CN ~ 4 "2 'R'00, HO, R'S02, N2 +, N3, N02 in which R', R" and R '". Can be identical or different and represent alkyl radicals C ^ -C ^ linear or branched, X or Y representing the group NHR4, R represents R - (CH ^ -CR R and R, R, R and R4 have the meanings given above. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine primaire ou secondaire avec de la 2-chloroacétamide ou un ester correspondant, ce dernier étant alors soumis à une aminolyse pour obtenir le dérivé de glycinamide.8. Method according to claim 7, characterized in that a primary or secondary amine is reacted with 2-chloroacetamide or a corresponding ester, the latter then being subjected to aminolysis to obtain the glycinamide derivative. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcane substitué par un atome d'halogène ou par un groupe sortant du type précité sur de la'2-aminoacé-tamide ou un ester correspondant, ce dernier étant alors soumis à une aminolyse de la fonction ester pour obtenir le dérivé de glycinamide correspondant.9. Method according to claim 7, characterized in that reacts an alkane substituted by a halogen atom or by a group leaving the aforementioned type on la'2-aminoaceous-tamide or a corresponding ester, the latter being then subjected to an aminolysis of the ester function to obtain the corresponding glycinamide derivative. 10. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule R-NR4-CH2CN, dans laquelle R repré-1 2 3 sente R -(CH2) -CR R , à une hydrolyse du nitrile en amide, de ma- 4L XI nière à former le dérivé correspondant de glycinamide. ’ ’ 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule RX avec un composé de formule Y-CH2-CN jusqu'à former le composé intermédiaire de formule 4 R-NR -CH2~CN et en ce qu'on soumet ensuite ce composé intermediaire * à une hydrolyse du groupe nitrile en un groupe amide, X et Y ayant/ les significations données ci-dessus. ///10. A process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a compound of the formula R-NR4-CH2CN is submitted, in which R represents-1 2 3 is R - ( CH2) -CR R, on hydrolysis of the nitrile to amide, so as to form the corresponding derivative of glycinamide. 11.- A method according to claim 10, characterized in that a compound of formula RX is reacted with a compound of formula Y-CH2-CN until forming the intermediate compound of formula 4 R-NR -CH2 ~ CN and in that this intermediate compound * is then subjected to hydrolysis of the nitrile group into an amide group, X and Y having / the meanings given above. /// 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce gu'on fait réagir une amine primaire ou secondaire avec de l'hydroxyacétonitrile et en ce gu*on soumet le produit intermédiaire obtenu à une hydrolyse.12. Method according to claim 11, characterized in that a primary or secondary amine is reacted with hydroxyacetonitrile and in this gu * the intermediate product obtained is subjected to hydrolysis. 13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce gu’on allcyle de l'aminoacétonitrile par un dérivé alkylé substitué par un atome d'halogène ou par un groupe sortant du type tosyle, mésyle, R'COCf, NR^'R'" +, PR'R"R"' +, SR’R"+, OHR, + ,OH2+, CN~, R *00~, HO", R1 SO ~, N_+, N ~, NO ~ dans lesquels r’, R” et R"' 2. i ό 2 peuvent être identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles C^-C^ linéaires ou ramifiés et en ce qu'on soumet le composé intermédiaire RNH-Cï^-CN ainsi obtenu à une hydrolyse du nitrile en amide de manière à obtenir le dérivé correspondant de glycinamide.13. A method according to claim 11, characterized in that allcylated aminoacetonitrile by an alkyl derivative substituted by a halogen atom or by an leaving group of the tosyl, mesyl, R'COCf, NR ^ 'R' type "+, PR'R" R "'+, SR'R" +, OHR, +, OH2 +, CN ~, R * 00 ~, HO ", R1 SO ~, N_ +, N ~, NO ~ in which r ', R ”and R"' 2. i ό 2 may be the same or different and represent linear or branched C ^ -C ^ alkyl radicals and in that the intermediate compound RNH-Cï ^ -CN thus obtained is subjected to hydrolysis of the nitrile into an amide so as to obtain the corresponding derivative of glycinamide. 14. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrogénation catalytique de la sydnonimine correspondante.14. Process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the catalytic hydrogenation of the corresponding sydnonimine is carried out. 15. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule R^(CH0) -CH=N-CH -CONH ou un ester correspondant dans laguelle R^ et n ont les significations données ci-dessus, à une hydrogénation catalytique, cet ester étant soumis à une hydrolyse pour obtenir le dérivé correspondant de glycinamide.15. Process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a compound of formula R ^ (CH0) -CH = N-CH -CONH or a corresponding ester is subjected in laguelle R ^ and n have the meanings given above, to catalytic hydrogenation, this ester being subjected to hydrolysis to obtain the corresponding derivative of glycinamide. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce * 4 * qu'on condense un aldéhyde sur de la 2-aminoacétamide ou sur un „ * ester correspondant, ce dernier étant alors soumis à une aminolyse de la fonction ester, et en ce qu'on soumet le produit intermédiaire' formé à une hydrogénation catalytique. /ly16. The method of claim 15, characterized in that * 4 * that condenses an aldehyde on 2-aminoacetamide or on a corresponding „* ester, the latter then being subjected to an aminolysis of the ester function, and in that that the intermediate product 'formed is subjected to catalytic hydrogenation. / ly 17. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on 4 soumet le composé de formule RR N-CI^-CN à une hydrolyse, de manière à transformer le nitrile en amide.17. Process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of claims 1 to 6, characterized in that 4 subjects the compound of formula RR N-CI ^ -CN to hydrolysis, so as to transform the nitrile into amide. 18. Procédé suivant le revendication 17, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'iminium sur un cyanure et en ce qu'on soumet le produit intermédiaire obtenu à une hydrolyse, de manière à transformer le nitrile en amide.18. The method of claim 17, characterized in that an iminium salt is reacted on a cyanide and in that the intermediate product obtained is subjected to hydrolysis, so as to transform the nitrile into an amide. 19. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce gu'on 4 transforme un acide carboxyligue de formule RR N-CH2-C00H en 1 amide correspondant.19. Process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of claims 1 to 6, characterized in that gu'on 4 transforms a carboxylic acid of formula RR N-CH2-C00H into 1 corresponding amide. 20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce gu'ôn condense du trichloroacétaldéhyde sur une amine primaire, on réduit l'imine obtenue en amine,on transforme le groupement tri-chlorométhyle en groupement carboxyligue en milieu acide et on transforme l'acide carboxyligue en amide.20. The method of claim 19, characterized in that gu'ôn condenses trichloroacetaldehyde on a primary amine, the imine obtained is reduced to an amine, the tri-chloromethyl group is converted into a carboxyl group in an acid medium and the acid is transformed amyl carboxyl. 21. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que de l'acide nitroacétigue est réduit en glycine, la glycine est alkylée par un alcane substitué par un atome d'halogène ou un groupe sortant du type précité et l'acide carboxyligue obtenu est transformé en amide.21. The method of claim 19, characterized in that nitroacetigue acid is reduced to glycine, the glycine is alkylated by an alkane substituted by a halogen atom or a group leaving the aforementioned type and the carboxylic acid obtained is turned into an amide. 22. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que de la glycine formée notamment par réduction de l'acide nitroacétigue est mise en réaction avec un aldéhyde, l'imine formée est t * réduite en amine et le groupe carboxyligue est transformé en /22. Method according to claim 19, characterized in that glycine formed in particular by reduction of nitroacetigue acid is reacted with an aldehyde, the imine formed is t * reduced to amine and the carboxyl group is transformed into / 23. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que de l'acide glyoxyligue est mis en réaction avec une amine primaire, 1‘imine résultante étant réduite en amine et le groupe carboxyligue étant transformé en amide.23. The method of claim 19, characterized in that glyoxylic acid is reacted with a primary amine, the resulting imine being reduced to amine and the carboxylic group being converted to amide. 24. Procédé de synthèse des dérivés de glycinamide suivant 4 l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce gu'on fait réagir une 2-alkylaminoacétamide ou un ester correspondant 4 4 avec un composé de formule R X, dans laquelle R et X ont les significations données ci-dessus, l'ester étant soumis à une amino- lyse pour obtenir le déri-vé correspondant de glycinamide.24. A process for the synthesis of glycinamide derivatives according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a 2-alkylaminoacetamide or a corresponding ester 4 4 is reacted with a compound of formula RX, in which R and X have the meanings given above, the ester being subjected to amino-lysis to obtain the corresponding derivative of glycinamide. 25. Procédé de préparation des dérivés de glycinamide, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples annexés.25. Process for the preparation of glycinamide derivatives, as described above, in particular in the attached examples. 26. Composition pharmaceutique, caractérisés en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiques appropriés ou éventuellement à d'autres agents thérapeutiques.26. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one of the compounds of formula I or one of its salts, combined with one or more suitable pharmaceutical excipients or possibly with other therapeutic agents. 27. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique27. Composition according to Claim 26, characterized in that it is in the form of dragees, granules, tablets, capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions containing conventional additives or excipients in galenic pharmacy 28. Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce gu1 elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, notamment dans de l'eau stérile ou dans une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate dJéthyle. " 29.- Composition pharmaceutique telle que décrite ci- J dessus.28. Composition according to claim 26, characterized in that gu1 it comprises at least one of the derivatives according to formula I in solution, in particular in sterile water or in an oil such as peanut oil or ethyl oleate. "29.- Pharmaceutical composition as described above. 30.- Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I, caractérisé en ce qu'on les administre à des doses journalières de 50 à 2000 mg, de préférence de 1O0 à 1500 mg. fc ebyv-vi. ; % 0 po-c^.>=, eU -*X b dx Λιλλ/τχοΙλχο X 1/ΊΓΓν£>J, 0 3 /YHvXJtA -Λ ^ ^ 1 / Λ i.30.- A method of using the derivatives according to formula I, characterized in that they are administered at daily doses of 50 to 2000 mg, preferably from 10 to 1500 mg. fc ebyv-vi. ; % 0 po-c ^.> =, EU - * X b dx Λιλλ / τχοΙλχο X 1 / ΊΓΓν £> J, 0 3 / YHvXJtA -Λ ^ ^ 1 / Λ i.