LU80422A1 - METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS - Google Patents
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Description
D. 5o.ll4 Λ Λ / ik ^AND-DUCHE DE LUXEMBOURG Brevet N».................Q Q A J' / du ....26.....oc tobr.e....l9.78 ____ Monsieur le MinistreD. 5o.ll4 Λ Λ / ik ^ AND-DUCHE DE LUXEMBOURG Brevet N »................. QQAJ '/ du .... 26 ..... oc tobr.e .... l9.78 ____ Monsieur le Ministre
Titre délivré1 wvP§>j de l’Economie Nationale et des Classes Moyennes _ Service de la Propriété IndustrielleTitre délivré1 wvP§> j de l’Economie Nationale et des Classes Moyennes _ Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURGLUXEMBOURG
S <& ^emande de Brevet d’invention ; I. Requête ......La.....société...diter.....F.........HOFFÎiMÎN-LR ROCHE & CO. AKTIEIIGSSELL-.................(1) * ......SCHAFT-,.....à--4oo2·· B&LE·,......Suisse,.....xepréseùt§e-.pag-l4onsl.eur.....ûagi:iaes.......S <& ^ emande de Brevet d'invention; I. Requête ...... La ..... société ... diter ..... F ......... HOFFÎiMÎN-LR ROCHE & CO. AKTIEIIGSSELL -................. (1) * ...... SHAFT -, ..... à - 4oo2 ·· B & LE ·, .... ..Suisse, ..... xepréseùt§e-.pag-l4onsl.eur ..... ûagi: iaes .......
......de-Kuyser.,......agissaiit.....ea...ç.ualité....d.e....riandat.air.e............................................................. <2) dépose........ cev.ing.t-six.....octob.r.e.....19.QO.....soixanfce.-dix.-to,it...............................@) à..........1-5·.............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......SV^fahren„.z.ur..J£er.s.tellU2ig^;ca._pîiariaa^uti^cÊi®B..^r%araLtea"*„„ a) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : .......voir. · au. ....verso.....................................................................................................................................................................................................................(5)...... de-Kuyser., ...... agissaiit ..... ea ... ç.ualité .... de ... riandat.air.e ....... .................................................. .... <2) dépose ........ cev.ing.t-six ..... octob.re .... 19.QO ..... soixanfce.-dix.-to , it ............................... @) à .......... 1-5 ............. heures, au Ministère de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant: .. ..... SV ^ drive ".z.ur..J £ er.s.tellU2ig ^; ca._pîiariaa ^ uti ^ cÊi®B .. ^ r% araLtea" * "" a) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l '(es) inventeurs) est (sont): ....... voir. · au. .... verso ............... .................................................. .................................................. .................................................. ................................................ (5th )
2. la délégation de pouvoir, datée de.....b*6LS................................................. le 2.7-.....g3.p:csl.'iüC.S.....19 7 Q2. la délégation de pouvoir, datée de ..... b * 6LS ................................. ................ le 2.7 -..... g3.p: csl.'iüC.S ..... 19 7 Q
3. la description en langue.......al’l^V'iyd.S..................................... de l’invention en deux exemplaires · 4..........Il............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 2 &.. octobre 1S3.8............................................................................................................................................................................................3. la description en langue ....... al'l ^ V'iyd.S ............................ ......... de l'invention en deux exemplaires4 .......... Il ............. .. planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 2 & .. octobre 1S3.8 ......................... .................................................. .................................................. .................................................. .............
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demsnde(s) de (6) .........................br.3V.at........................................... déposée(s) en (7)........SUÎSSO........................................................................................revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demsnde (s) de (6) ......................... br. 3V.at ........................................... déposée (s) en (7) ........ SUÎSSO ..................................... .................................................. .
1e ....X2.....imi 19.78...........(Ιϊα. 5,15.5/73} 19 mal 1918...........(M *......54.6 6/7.3) (8) ............et. .le 7.....cepts:ribra....lS.7.8.__________(No........94o7/78).................................................................................................1e .... X2 ..... imi 19.78 ........... (Ιϊα. 5,15.5 / 73} 19 times 1918 ........... (M * ...... 54.6 6 / 7.3) (8) ............ et. .Le 7 ..... cepts: ribra .... lS.7.8 .__________ (No ........ 94o7 / 78) ...................................... .................................................. .........
au nom de la déponents......................................................................I—....................................................................................................... ^ élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................au nom de la déponents ............................................. ......................... I —....................... .................................................. .............................. ^ élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg. .......................
........35.., .b ld ..... bayai......................................................................................................................................................................................................... ^ sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les an„„........ 35 .., .b ld ..... bayai ............................. .................................................. .................................................. .................................................. ...................... ^ sollicite la délivrance d'un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les an ""
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susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .......... 18........................ mois.susmentionnées, - avec ajournement de cette délivrance à .......... 18 ........................ mois.
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IL Procès-verbal de DépôtIL Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Na«,La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Na «,
Je> et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle a Luxembourg, en date du : 2G cri:.:, r 1578Je> et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle a Luxembourg, en date du: 2G cri:.:, R 1578
Pr. le Ministre à........15...............heures *\\ de l’Économie Nationale et-des Classes Moyôln s /Î :K --i M p.d. ; / A / O · r4: 1 r's Vl * /167 K U F- IJ /·<..Pr. Le Ministre à ........ 15 ............... heures * \\ de l'Économie Nationale et-des Classes Moyôln s / Î: K - i M pd ; / A / O · r4: 1 r's Vl * / 167 K U F- IJ / · <..
A 6S007 \ "cr <-. n " . ÿ· / / D. 5o.314A 6S007 \ "cr <-. N". ÿ · / / D. 5o.314
BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄTDEMANDING PRIORITY
i g‘c-î Patent/#^. - Anmeldung t » 1 ----—- IN: DER SCHWEIZ_ 'Vom:. 19. MAI 1978 V _ ...................—— -i g’c-î patent / # ^. - Registration t »1 ----—- IN: DER SCHWEIZ_ 'vom :. MAY 19, 1978 V _ ...................—— -
Vom; 19, MAI 1978_From; 19, MAY 1978_
Vom; 7, SEPTEMBER 1978From; 7, SEPTEMBER 1978
j ; "ÖUAXIDj; "ÖUAXID
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
inin
LuxemburgLuxembourg
! Anmelder: F- HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT! Applicant: F- HOFFMANN-LA ROCHE & CO. STOCK COMPANY
i Betr.: "Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten" « 1 / ! j.i Subject: "Process for the production of pharmaceutical preparations" «1 /! j.
[[
LL
! i [ i i 4 t! i [i i 4 t
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem.The present invention relates to pharmaceutical preparations characterized by a content of.
Harnstoffdérivât der allgemeinen Formel R8 ' 5 in der R"*" Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder 2 niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen,Urea derivative of the general formula R8 '5 in the R "*" halogen, trifluoromethyl, nitro or 2 lower alkoxy, R hydrogen, halogen,
Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy undTrifluoromethyl, nitro or lower alkoxy and
R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, 12 8 wobei R , R und R in meta- oder para-Stellur-g XO zum Rest R stehenj und worin ferner R eine GruppeR represents hydrogen, halogen or trifluoromethyl, 12 8 where R, R and R are in meta- or para-Stellur-g XO to the radical R j and furthermore R is a group
Mn/1.9.78 / ' ^ - 2 - 4 der Formel P vMn / 1.9.78 / '^ - 2 - 4 of the formula P v
—NH—CO—NH—C COOR3 oäer _/ NH—NH — CO — NH — C COOR3 or _ / NH
ch3 y-—r4 (s) χ d5 * R (b) 3 darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff 4 5 oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasser- 5 stoff oder niederes Alkyl darstellt, unter derch3 y -— r4 (s) χ d5 * R (b) 3, in which R is lower alkyl, X is oxygen 4 5 or imino, R is lower alkyl and R is hydrogen 5 or lower alkyl, under which
Voraussetzung, dass g (A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit 4 5 R und R = Methyl bedeutet, R'^ Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und 2Prerequisite that g (A) if R is hydrogen and R is the group (b) with 4 5 R and R = methyl, R '^ halogen, trifluoromethyl or lower alkoxy and 2
Pq R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederesPq R is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or lower
Alkoxy dar stellt; D1 . .Represents alkoxy; D1. .
(B) falls R die Gruppe (b) und der Rest (/ )—(B) if R is group (b) and the rest (/) -
Fr\ ~j—/ R3 eine der Gruppen , c, p- -p- F3G FgC F3C C| C| 15 bedeutet, R^ Wasserstoff oder C -C. Alkvl darstellt-.Fr \ ~ j— / R3 one of the groups, c, p- -p- F3G FgC F3C C | C | 15 means R ^ is hydrogen or C -C. Alkvl represents.
2 42 4
Der Ausdruck "niederes Alkyl" sowie der Ausdruck "niederes Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu 4 20 Kv'hlenstcffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl; Methoxy, Aethoxy, r.-Prc-roxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy. "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h.The term "lower alkyl" and the term "lower alkoxy" refer to straight-chain or branched hydrocarbon radicals with preferably up to 4 20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-3-butyl, isobutyl, sec-butyl , t-butyl; Methoxy, ethoxy, r.-Prc-roxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy. "Halogen" means all four halogen atoms, i.e.
ή ~'.uor, Chlor, Brom oder Jod.ή ~ '.uor, chlorine, bromine or iodine.
/ t * - 3 - *· » Λ, 12 N „ Der Substituent R bzw. R steht vorzugsweise in 3- Ο oder 4-Stellung, der Substituent R bevorzugt in 5-Stellung./ t * - 3 - * · »Λ, 12 N„ The substituent R or R is preferably in the 3- Ο or 4-position, the substituent R is preferably in the 5-position.
Die neuen erfindungsgemässen Präparate sind antiandro-gen wirksam; sie können demnach als Arzneimittel Verwendung 5 finden7 insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten androgenen Aktivität in Verbindung stehen, wie z.B. Akne, Seborrhoe, Hirsutismus und Prostata-adenom.The new preparations according to the invention have an antiandrogenic effect; they can therefore be used as a medication7, in particular for the treatment of diseases which are associated with increased androgenic activity, such as Acne, seborrhea, hirsutism and prostate adenoma.
Bevorzugte antiandrogen wirksame Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) dar-10 stellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls solche antiandrogen wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen 1 ? der Formel I, in der R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, *3 ftPreferred antiandrogenic preparations contain a compound of formula I, wherein R represents a group (b) -10, especially one with X = oxygen, i.e. a hydantoin derivative of the formula I. Preference is likewise given to antiandrogenic preparations containing compounds 1? of formula I in which R is chlorine, fluorine or trifluoromethyl, R is hydrogen, * 3 ft
Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff, 15 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.Chlorine, fluorine or trifluoromethyl, R methyl, R hydrogen, 15 chlorine, fluorine or trifluoromethyl and R 5,5-dimethyl-3-hydantoyl.
Bevorzugt wegen ihrer antiandrogenen Wirkungen sind insbesondere: 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin; N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-carbamoyl]-2-20 methylalanin-methylester.Preferred because of their antiandrogenic effects are in particular: 3- (3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethylhydantoin; N - [(3-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -2-carbamoyl] -2-20 methylalanine methyl ester.
Ein Teil der erfindungsgemässen Präparate ist schistosomicid wirksam und kann demnach als Arzneimittel zur Verhütung und Therapie der Bilharziose Verwendung finden. Es sind dies diejenigen Präparate, welche 25 als Wirkstoff ein Harnstoffdérivât der Formel I enthalten, • 1 2 in der R Halogen, Trifluormethyl, oder Nitro, R Wasser- 4 5Some of the preparations according to the invention are schistosomicidally active and can therefore be used as medicaments for the prevention and therapy of schistosomiasis. These are those preparations which contain 25 as an active ingredient a urea derivative of the formula I, 1 2 in the R halogen, trifluoromethyl or nitro, R water 4 5
Stoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und RSubstance, halogen, trifluoromethyl or nitro, R and R
gG
Methyl und R° Wasserstoff darstellt.Methyl and R ° represents hydrogen.
Bevorzugte schistosomicid wirksame Präparate enthal-30 ten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) darstellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h.Preferred schistosomicidally active preparations contain a compound of formula I in which R represents a group (b), especially one with X = oxygen, i.e.
/ ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls /(/^ / ' » - "* ' · ' - 4 - solche schistamjmicid wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel if in der R1 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 Wasser-/ A hydantoin derivative of the formula I. Also preferred are / (/ ^ / '»-" *' · '- 4 - such schistamjmicid-active preparations containing compounds of the formula if in which R1 is chlorine, fluorine or trifluoromethyl, R2 is water-
η Oη O
. Stoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R° Wasserstoff und R 5,5-Diiuethyl-3-hydantoyl bedeutet.. Substance, chlorine, fluorine or trifluoromethyl, R methyl, R ° hydrogen and R 5,5-diiuethyl-3-hydantoyl.
5 Bevorzugt wegen ihrer schistosemiciden Wirkung sind insbesondere: 3-(4-F1uor-phenyl) - 5,5-dimethyl-hydantoin; 3- (3,4*-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin; 3-(4-Chlor-pnönyl) -5,5-dimethyl-hydantoin; N- [ (3-‘;'rif luormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl] -2- 10 me thyl-alaniï'.-methy lester.5 Preferred because of their schistose-micic activity are in particular: 3- (4-F1uor-phenyl) - 5,5-dimethyl-hydantoin; 3- (3,4 * -dichlorophenyl) -5,5-dimethylhydantoin; 3- (4-chloro-phenyl) -5,5-dimethylhydantoin; N- [(3 - ″; 'rif luormethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-10 methyl-alaniï' .- methyl ester.
Die er.' indur.gsgemässen Präparate können durch Verwendung von in der Pharmazie üblichen Herstellungsmethoden erhalten werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff der Formel I mit einer, für die enterale oder parenterale Appli- 15 kation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägs'rmaterial, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke,Which he.' Preparations according to the general purpose can be obtained by using manufacturing methods customary in pharmacy. For this purpose, the active ingredient of the formula I is combined with a pharmaceutical organic or inorganic carrier material suitable for enteral or parenteral application, such as gelatin, milk sugar, starch,
Gummi arabicum, Mapr.esiumstearat, Talcum, pflanzliche Oele, Polyalkyleng’.ykole, Vaseline oder dergleichen vermischt.Gum arabic, mapr.esium stearate, talcum, vegetable oils, polyalkylene g'.ykole, petroleum jelly or the like are mixed.
Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, * 20 Dragées, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Vmulsirrsn vorliegen. Sie können Hilfsstoffe, wie Konservie rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten, Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe 25 können beige: ischc werden.The preparations can be in solid form, e.g. as tablets, * 20 dragees, or in liquid form, e.g. are present as solutions, suspensions or Vmulsirrsn. They can contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. Other therapeutically active substances 25 can also become beige.
Zweckmh ssice pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa lO-r-oo rcr einer Verbindung der Formel I.Zweckmh ssice pharmaceutical dosage forms contain about lO-r-oo rcr of a compound of formula I.
Die Des. ierui'-f wird entsprechend den individuellen Erfordernissen cewählr. Zum Beispiel können diese Verbindungen 30 in Dosierung^vor. erva 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag Ρ o. , verabreicht "erden.The Des. ierui'-f is selected according to individual requirements. For example, these compounds 30 can be pre-dosed. erva 0.1 mg / kg to about 50 mg / kg per day Ρ o.
/1 Als an: lanchvrsne Mittel verwendbare Dosieruncsformen/ 1 Dosage forms usable on various means
♦ V♦ V
- 5 - ft enthalten zweckmässig etwa 10-500 mg, vorzugsweise etwa 100 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung ist beispielsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg pro Tag p · o., vorzugsweise etwa 1 mg/kg pro Tag p.o. Zweckmässiger-5 weise wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten etwa 3-8 Monate täglich verabreicht.5-5 ft suitably contain about 10-500 mg, preferably about 100 mg, of a compound of formula I. The dosage is, for example, about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg per day, preferably about 1 mg / kg per day po This dose is expediently administered daily, depending on the patient's condition, for about 3-8 months.
Als schistosomicide Mittel verwendbare Dosierungsformen enthalten zweckmässig etwa 100-500 mg, vorzugsweise etwa 250 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung 10 ist beispielsweise etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag p.o., vorzugsweise 25 mg/kg p.o. pro Tag. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unterteilten Dosierungen verabreicht werden, je nach Bedürfnis des Patienten und Vorschrift des Fachmannes. Zweckmässigerweise 15 wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten an einem oder an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.Dosage forms which can be used as schistosomicidal agents expediently contain about 100-500 mg, preferably about 250 mg, of a compound of the formula I. Dosage 10 is, for example, about 5 mg / kg to about 50 mg / kg per day, preferably 25 mg / kg p.o. per day. This amount can be administered in a single dose or in multiple divided doses, depending on the patient's needs and the prescription of the skilled person. This dose is expediently administered on one or more consecutive days, depending on the condition of the patient.
Die antiandrogène Wirkung der erfindungsgemässen Präparate kann durch folgenden Versuch nachgewiesen 2o werden: «The antiandrogenic effect of the preparations according to the invention can be demonstrated by the following experiment:
Einer Gruppe von 5 männlichen, sterilisierten Ratten werden täglich während 7 Tagen jeweils 10 mg des zu untersuchenden Präparates pro kg zusammen mit 0,5 mg Testosteronpropionat pro kg s.c. verabreicht. 2 Kontrollgruppen zu je-25 weils 5 Ratten erhalten jeweils keine Behandlung bzw. nur Testosteronpropionat. Die Gewichtsabnahme der ventralen Prostata und der Samenblase gibt ein Mass für die antiandrogène Wirkung.A group of 5 male, sterilized rats are given 10 mg of the preparation to be examined per kg for 7 days each, together with 0.5 mg of testosterone propionate per kg of s.c. administered. 2 control groups of 25 rats each received no treatment or only testosterone propionate. The weight loss of the ventral prostate and the seminal vesicle gives a measure of the anti-androgenic effect.
LL
* * - 6 - * ι ... ----* * - 6 - * ι ... ----
Die nachstehende Tabelle I gibt über einige Versuchsergebnisse Aufschluss.Table I below gives some test results.
Tabelle ITable I
Ventrale SamenblaseVentral seminal vesicle
Verbindung Prostata mg mgCompound prostate mg mg
Kontrolle 17+2 25+2Control 17 + 2 25 + 2
Testosteronpropionat 140+11 88+5 3- (3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin +Testosterone propionate 140 + 11 88 + 5 3- (3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethyl-hydantoin +
Testosteronpropionat 36+4 29+2Testosterone propionate 36 + 4 29 + 2
Kontrolle 14+1 24+2Control 14 + 1 24 + 2
Testosteronpropionat 121+13 100+9 N- [ (3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin- methylester + Testosterortpropionat 61+6 47+11 Αλ ! • * ! * . , - 7 -Testosterone propionate 121 + 13 100 + 9 N- [(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester + testosterone propionate 61 + 6 47 + 11 Αλ! • *! *. , - 7 -
Die schistosomicide Wirkung der erfindungsgemässen Präparate ergibt sich z.B. aus folgendem Versucht Mäuse werden subcutan mit 60 Cercarien von Schistosoma mansoni infiziert. 42 Tage nach der Infektion werden die 5 Tiere einmal bzw. (in einem weiteren Versuch) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit den zu prüfenden Präparaten peroral behandelt. Pro Präparat und Dosierung (mg/kg) werden 5-10 Tiere eingesetzt. Als Kontrolle dienen 10 unbehandelte Tiere. Die Sektion erfolgt 6 Tage bzw. 2-3 Wochen nach Be-10 handlungsabschluss. Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber werden herauspräpariert und gezählt. Die prozentuale Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber wird berechnet und der Zustand der Würmer (lebend, tot) registriert. Die Präparatwirkung zeigt 15 sich in einem erhöhten Anteil der Würmer in den Gefässen ! der Leber und im Auftreten toter Würmer.The schistosomicidal effect of the preparations according to the invention results e.g. from the following experiment: Mice are subcutaneously infected with 60 cercariae from Schistosoma mansoni. 42 days after the infection, the 5 animals were treated once or (in a further experiment) for 5 consecutive days with the preparations to be tested orally. 5-10 animals are used per preparation and dosage (mg / kg). 10 untreated animals serve as controls. The section takes place 6 days or 2-3 weeks after the end of treatment. Worm pairs in the mesenteric veins, portal vein and liver are dissected out and counted. The percentage distribution of the worm pairs in the mesenteric veins, portal vein and liver is calculated and the condition of the worms (living, dead) is recorded. The preparation effect is shown in an increased proportion of the worms in the vessels! the liver and the appearance of dead worms.
i ! Zur Auswertung vergleicht man den prozentualen Anteil i lebender und toter Wurmpaare in den Gefässen der Leber so- : wohl bei infizierten behandelten Tieren als auch bei infi- i ! 20 zierten aber unbehandelten Konfrontieren. Die Bestimmung der VD^q (Vermizide Dosis* 50%: Die Dosis, die 50% deri! For the evaluation, one compares the percentage i living and dead worm pairs in the vessels of the liver so: probably in infected treated animals as well as in infi- i! 20 graced but untreated confrontations. The determination of the VD ^ q (vermicidal dose * 50%: the dose that 50% of the
Wurmpaare abtötet) erfolgt nach der Probitmethode.Worm pairs is killed) using the probit method.
Einige Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst: * · ' - 8 -Some test results are summarized in Table II below: * · '- 8 -
Tabelle IITable II
Verbindung VD50 , mg/kg p.o.Compound VD50, mg / kg p.o.
(5 mal dosiert) 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin 69 N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2~methylalanin-methylester 74 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin 58 3- (4-Chlor-phenyl) -5,5-dimethyl-hydantoin 77(Dosed 5 times) 3- (4-fluorophenyl) -5,5-dimethylhydantoin 69 N - [(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2 ~ methylalanine methyl ester 74 3- ( 3,4-dichlorophenyl) -5,5-dimethyl-hydantoin 58 3- (4-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-hydantoin 77
Die toxische Wirkung an der Maus (Beobachtung nach 24 Stunden) wurde ebenfalls ermittelt und geht aus der nachstehenden Tabelle III hervor: 4 C- - 9 -The toxic effect on the mouse (observation after 24 hours) was also determined and is shown in Table III below: 4 C- - 9 -
Tabelle IIITable III
Verbindung LD50 mg/kg p.o.Compound LD50 mg / kg p.o.
3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin 600-1200 N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester > 5000 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin 2500-5000 3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl- j hydantoin 1250-2500 j 3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5,5- dimethyl-hydantoin 625-12503- (4-fluorophenyl) -5,5-dimethylhydantoin 600-1200 N - [(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester> 5000 3- (3, 4-dichlorophenyl) -5,5-dimethylhydantoin 2500-5000 3- (4-chlorophenyl) -5,5-dimethylj hydantoin 1250-2500 j 3- (3-trifluoromethylphenyl) -5 , 5-dimethyl-hydantoin 625-1250
Einige der Harnstoffderivate der Formel I sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.Some of the urea derivatives of the formula I are new compounds and are also an object of the invention.
Es handelt sich um die neuen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel V V-Ra la r 2aA±/ | 5 R8a j 4 1 2a.These are the new urea derivatives of the general formula V V-Ra la r 2aA ± / | 5 R8a j 4 1 2a.
in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder ( 2a i niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, jin which R is halogen, trifluoromethyl, nitro or (2a i lower alkoxy, R is hydrogen, halogen, j
Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und |Trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy and |
Qa | R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darsznlr j 10 wobei R , R und R in me ta- oder para-Stellur.r j a a t zum Rest R stehen} und worin ferner R eine Grurre $ der Formel . ^ [ t i t: ä.Qa | R is hydrogen, halogen or trifluoromethyl darsznlr j 10 where R, R and R in meta or para-Stellur.r j a a t to the radical R} and in which R is a Grurre $ of the formula. ^ [t i t: ä.
- 10 - * Ο.- 10 - * Ο.
ÇH3ÇH3
I 3 /^NHI 3 / ^ NH
—NH CO NH Ç -COOR oâer -N—NH CO NH Ç -COOR oâer -N
ch3 V" Rch3 V "R
'/a ca (a) R (ba)'/ a ca (a) R (ba)
3 Q3 Q
darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff oder Imino, R^3 niederes Alkyl und R8a Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der 5 Voraussetzung, dass (A) falls R8a Wasserstoff und Ra die Gruppe(ba) mit R^a und R^a = Methyl bedeutet, 3 3 R Halogen, Trifluormethvl oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes 10 Alkoxy darstellt; r^/£ λ (B) falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest i / Rßa eine der Gruppen -Q- "-Q- p>- ,_Q_ ,y~yin which R is lower alkyl, X is oxygen or imino, R ^ 3 is lower alkyl and R8a is hydrogen or lower alkyl, provided that (A) if R8a is hydrogen and Ra is the group (ba) with R ^ a and R ^ a = methyl, represents 3 3 R halogen, trifluoromethyl or lower alkoxy and R represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl or lower 10 alkoxy; r ^ / £ λ (B) if Ra is the group (ba) and the remainder i / Rßa is one of the groups -Q- "-Q- p> -, _Q_, y ~ y
FjC F3C F3° Ci l bedeutet, 5a 15 R Wasserstoff oder C^-C.A Alkyl darstellt; (C) falls R die Gruppe (ba) jnit X = Sauerstoff bedeutet, der Rest π Rßa η eine der nachfolgenden Gruppen ist: ♦ * - η - f^cy a-çy F3C F3c p3cF3C F3 ° Ci 1 represents 5a 15 R represents hydrogen or C ^ -C.A alkyl; (C) if R means the group (ba) with X = oxygen, the remainder π Rßa η is one of the following groups: ♦ * - η - f ^ cy a-çy F3C F3c p3c
r-ç^~ fhCVr-ç ^ ~ fhCV
Cl ClCl Cl
Wegen ihrer antiandrogenen und schistosomiciden Wirkung bevorzugt sind diejenigen der neuen Harn-Stoffderivate der Formel Ia, worin R eine Gruppe (b ) dar-5 stellt, insbesondere eine solche mit Xa= Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel ia.Because of their antiandrogenic and schistosomicidal activity, preference is given to those of the new urea derivatives of the formula Ia in which R represents a group (b) -5, in particular one with Xa = oxygen, i.e. a hydantoin derivative of the formula ia.
i Wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugt sind die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia, in der la 2a R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Chlor, *D Ο-j 10 Fluor oder Trifluormethyl -, R Methyl, R Wasserstoff,i Because of their antiandrogenic action, preference is given to the new urea derivatives of the formula Ia, in which la 2a R is chlorine, fluorine or trifluoromethyl, R is hydrogen, chlorine, * D Ο-j 10 fluorine or trifluoromethyl -, R is methyl, R is hydrogen,
Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet. Eine, wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugte neue Verbindung der Formel Ia ist N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorpheny1)-carbamov1]-2-methylalanin-15 methvlester.Chlorine, fluorine or trifluoromethyl and Ra 5,5-dimethyl-3-hydantoyl means. A new compound of the formula Ia which is preferred because of its antiandrogenic action is N - [(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl1) carbamov1] -2-methylalanine-15 methyl ester.
Schistosomicid wirksam sind diejenigen der neuen - la \ Harnstoffderivate der Formel I ,worin R Halogen, Trifluor- i . 2a ! methyl oder Nitro, R Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl oder Nitro, R^a und R“*a Methyl und R^a Wasserstoff dar stellt ) 20 Darunter sind diejenigen wegen ihrer schistosomicidenSchistosomicid are effective those of the new - la \ urea derivatives of formula I, wherein R halogen, trifluoro-i. 2a! methyl or nitro, R is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or nitro, R ^ a and R “* a is methyl and R ^ a is hydrogen) 20 These are those because of their schistosomicides
Wirkung bevorzugt, worin R^a Chlor, Fluor oder Trifluor-! methyl, R2a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, RJ Methyl, R WasserstoffUnd Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl be-I deutet. Bevorzugte, schistosomicid wirksame neue Verbin- i ! - 25 düngen der Formel Ia sind N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor- phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester und 3-(4- ' uEffect preferred, wherein R ^ a chlorine, fluorine or trifluoro! methyl, R2a is hydrogen, chlorine, fluorine or trifluoromethyl, RJ methyl, R hydrogen and Ra 5,5-dimethyl-3-hydantoyl means I. Preferred, schistosomicidally effective new compound i! - 25 fertilizers of formula Ia are N - [(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester and 3- (4- 'u
TWTW
-Jm * * -%j - 12 --Jm * * -% j - 12 -
Fluor-pheny1)-5,5-dimethy1-hydantoin.Fluoropheny1) -5,5-dimethy1-hydantoin.
Die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia können erfindungsgomäss dadurch hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in 5 der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel X t „ r83 unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3According to the invention, the new urea derivatives of the formula Ia can be prepared by a) preparing a compound of the formula Ia, in which 5 is Ra (a), a compound of the general formula X t r83 under anhydrous conditions with a compound of the general formula ch3
Xj5——COOR'3 Hl 10 ch3 * in denen R^a,R2a,R3a und R3 die obige Bedeutung haben und eines der Symbole und X2 Amino und das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass man 15 b) ' zur Herstellung einer Verbindung der Formel ia, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel ois,-v CH3 -NH—CO—NH—C—CONR6R7 |yXj5 —— COOR'3 Hl 10 ch3 * in which R ^ a, R2a, R3a and R3 have the above meaning and one of the symbols and X2 represents amino and the other the isocyanate group -NCO, or 15 b) ' for the preparation of a compound of formula ia, in which Ra represents group (a), a compound of general formula ois, -v CH3 -NH-CO-NH-C-CONR6R7 | y
r2^\ —|— / Ir2 ^ \ - | - / I
CH3 / R8 U _ V * ' - 13 - 13. 2â 83 in der R ,R und R die oben gegebene Bedeutung 6 7 haben, und R und R' beide niederes Alkyl darstellen, einer Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols der Formel 3 3 R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oder 5 dass man i i ! c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel i'a, in j der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine j Verbindung der allgemeinen Formel i Ria;-, R43CH3 / R8 U _ V * '- 13 - 13. 2â 83 in which R, R and R have the meaning given above 6 7, and R and R' both represent lower alkyl, an alcoholysis using an alcohol of the formula 3 3 R OH, in which R has the meaning given above, or 5 that ii! c) for the preparation of a compound of the formula i'a, in which Ra denotes the group (ba) with Xa = oxygen, a j compound of the general formula i Ria; -, R43
I U x)-NH—CO—NH—C—COY VI U x) -NH — CO — NH — C — COY V
R2aV , / IR2aV, / I
[ R ^\=J r53 j R8a i 3_0 in der Rla,R2a,R4a,R5aund R8a die obige Bedeutung i haben und Y die Gruppe -OR8^ oder -NR8R^ darstellt, i g -j 3q[R ^ \ = J r53 j R8a i 3_0 in which Rla, R2a, R4a, R5a and R8a have the meaning i above and Y represents the group -OR8 ^ or -NR8R ^, i g -j 3q
i worin R und R die obige Bedeutung haben und Ri wherein R and R have the above meaning and R
Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, cyclisiert, oder dass man § ^5 d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ia, ir. der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Imino bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V1 R8a in der R^^R^und R8adie obige Bedeutung haben, 2o unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRepresents hydrogen or lower alkyl, cyclized, or that § ^ 5 d) for the preparation of a compound of the formula ia, or the Ra means the group (ba) with Xa = imino, a compound of the general formula V1 R8a in the R ^ ^ R ^ and R8a have the above meaning, 2o under anhydrous conditions with a compound of the general formula
/L/ L
„ J"J
- 14 -R4a h2n—ç—CN VI1 R53 in der a und 3die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man 1 e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in 5 der R die Gruppe (b ) mit X = Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel a>vt' " pj8a HN R53 ia 2a 8a 4a '53^.- 14 -R4a h2n — ç — CN VI1 R53 in which a and 3 have the meaning given above, or by 1 e) for the preparation of a compound of the formula Ia, in 5 of which R denotes group (b) with X = oxygen , a compound of the general formula a> vt '"pj8a HN R53 ia 2a 8a 4a '53 ^.
__ in der. R /R /R /R und R die obige Bedeutung haben, 4 10 einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ia, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allge-, meinen Formel 1a Çh3 /A Vy_—_ÎNj^—'GO—NH—0 COOH {c .__ in the. R / R / R / R and R have the meaning given above, 4 10 are subjected to hydrolysis, or f) for the preparation of a compound of the formula Ia in which Ra represents group (a), a compound of the general, my Formula 1a Çh3 / A Vy _ — _ ÎNj ^ - 'GO — NH — 0 COOH {c.
' / I'/ I
R CH3 ; R03 13. 2 â 8 3 . 15 in der R ,R UQd R die oben gegebene Bedeutung haben, : mit niedere Alkylgruppen abgebenden Verbindungen verestert.R CH3; R03 13. 2 â 8 3. 15 in which R, R UQd R have the meaning given above: esterified with compounds giving off lower alkyl groups.
• * - 15 - oder dass man g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in la 2a der R und/ oder R Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel 38a 5 g 3 3 in der R und r die oben gegebene Bedeutung haben und R10 und R20 die oben für Rlaund R2a gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens eines der Symbole R^ und R2^ Wasserstoff darstellt, 10 nitriert.• * - 15 - or that g) for the preparation of a compound of the formula Ia, in la 2a the R and / or R is nitro, a compound of the formula 38a 5 g 3 3 in which R and r have the meaning given above and R10 and R20 have the meanings given above for Rlaund R2a, but at least one of the symbols R ^ and R2 ^ represents hydrogen, 10 nitrates.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The new starting compounds of formulas IV and V are also the subject of the invention.
Nachstehend werden die verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung 15 der neuen Harnstoffderivatê der Formel Ia näher erläutert.The various embodiments of the method according to the invention for producing 15 the new urea derivatives of the formula Ia are explained in more detail below.
Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III führt zu Verbin-düngen der Formel Ia,in der R die Gruppe (a) darstellt. Diese Additionsreaktion kann ohne Lösungsmittelzusatz, 20 d.h. mittels einer Schmelze, oder auch durch Erwärmung in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereiche von etwa 0°-120°C. Beim Arbeiten 25 mit einer Schmelze ist darauf zu achten, dass höhereThe inventive water-free conversion of the starting compounds of the formulas II and III leads to compound fertilizers of the formula Ia in which R represents group (a). This addition reaction can be carried out without the addition of solvent, 20 i.e. by means of a melt, or also by heating in an inert, anhydrous solvent, e.g. Tetrahydrofuran, ether, dioxane, benzene or toluene. The temperature for the reaction is preferably in the range of about 0 ° -120 ° C. When working with a melt, care must be taken that higher
Temperaturen bzw. längere Reaktionszeiten zur Cyclisation unter Bildung des entsprechenden Hydantoins führt (vgl. nachstehend). Die Reaktion soll deshalb rechtzeitig unterbrochen werden, was beispielsweise durch dünnschichtchro- /Temperatures or longer reaction times leads to cyclization with the formation of the corresponding hydantoin (see below). The reaction should therefore be interrupted in good time, which can be achieved by thin layer
/ /'S/ / 'S
- 16 -f matographische Kontrolle bewerkstelligt werden kann.- 16 -f matographic control can be accomplished.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV kann durch Umsetzung einer substituierten Benzhydroxam-säure der allgemeinen Formel Η%ΤΛThe starting compounds of the formula IV can be prepared by reacting a substituted benzhydroxamic acid of the general formula Η% ΤΛ
(Τ' \y_—CONHOH VIII(Τ '\ y_ — CONHOH VIII
5 R2aXi/ R8a in der Rla , R2a und R8a die obige Beudeutung haben, mit einem Azirinderivat der allgemeinen Formel5 R2aXi / R8a in which Rla, R2a and R8a have the above meaning, with an azirine derivative of the general formula
/N\ rS/ N \ rS
H3C- —Nv 7 IXH3C- —Nv 7 IX
/ R/ R
h3c^h3c ^
6 V6 V
in der R und R' die oben gegebene Bedeutung haben, 10 erfolgen. Die Reaktion gelingt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aether oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. auf 50°C.in which R and R 'have the meaning given above, 10 take place. The reaction is accomplished in an inert solvent such as tetrahydrofuran, ether or dioxane at room temperature or with gentle warming, e.g. to 50 ° C.
Die erfindungsgemässe Alkoholyse der Ausgangsamide 15 der Formel IV erfolgt unter Zuhilfenahme eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, und führt zu Carbonsäureestern der Formel Ia, worin Ra die Gruppe (a) darstellt. Vorzugsweise wird unter sauren, z.B. mineralsauren Bedingungen gearbeitet, beispielsweise in methano-20 lischer bzw. äthanolischer Salzsäure. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, sie kann jedoch erwünschtenfalls bis auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhöht werden.The alcoholysis according to the invention of the starting amides 15 of the formula IV takes place with the aid of a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, and leads to carboxylic acid esters of the formula Ia, in which Ra represents group (a). Preferably acidic, e.g. mineral acidic conditions worked, for example in methanolic or ethanolic hydrochloric acid. The reaction temperature is preferably around room temperature, but if desired it can be raised to the boiling temperature of the reaction mixture.
Die Herstellung der Ausganasamide bzw. -ester ner /! / - 17 - φThe production of the Ausganasamide or ester es /! / - 17 - φ
Formel V Kann in Analogie zur Herstellung der Amide der Formel IV bzw. der Ester der Formel la aus den Verbindungen II und III erfolgen. Zur Herstellung einer Carbonsäure der ' Formel V kann man ein Amid der Formel V in einem inerten 5 organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Aethanol, losen und mit wässrigem Alkali, z.B. Natron- oder Kalilauge, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandeln. Die entsprechende Carbonsäure der Formel Ia wird in üblicher Weise lo durch Neutralisation des gebildeten Carbonsäuresalzes, beispielsweise mit einer Mineralsäure, erhalten.Formula V can be carried out analogously to the preparation of the amides of the formula IV or the esters of the formula Ia from the compounds II and III. To prepare a carboxylic acid of formula V, an amide of formula V can be prepared in an inert organic solvent such as e.g. Methanol or ethanol, loose and with aqueous alkali, e.g. Treat sodium or potassium hydroxide solution at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. The corresponding carboxylic acid of the formula Ia is obtained in a conventional manner by neutralizing the carboxylic acid salt formed, for example with a mineral acid.
Die erfindungsgemässe Cyclisation der Ausgangsamide bzw. -ester der Formel V führt zu Hydantoinderivaten der Formel Ia, und zwar solchen, worin Ra die Gruppe (ba) mit 15 Xa= Sauerstoff bedeutet. Diese Cyclisation erfolgt z.B.The cyclization according to the invention of the starting amides or esters of the formula V leads to hydantoin derivatives of the formula Ia, specifically those in which Ra denotes the group (ba) with 15 Xa = oxygen. This cyclization takes place e.g.
unter den Bedingungen einer sauren Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit einer wässrigen Mineralsäure, wie wässriger Salzsäure. Die saure Hydrolyse von Amiden der Formel V erfolgt vorteilhaft in einem inerten organischen — 20 Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei etwa Raumtemperatur, wobei auch bei höheren Temperaturen, z.B. bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gearbeitet werden kann. Der Ringschluss von Estern der Formel V erfolgt bevorzugt mit einem mit Wasser mischbaren Lösungs-• 25 mittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran,under the conditions of acidic hydrolysis, preferably by treatment with an aqueous mineral acid such as aqueous hydrochloric acid. The acidic hydrolysis of amides of formula V is advantageously carried out in an inert organic solvent, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane, and at about room temperature, even at higher temperatures, e.g. can be worked up to the boiling temperature of the reaction mixture. The ring closure of esters of the formula V is preferably carried out using a water-miscible solvent, such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthan oder Dioxan. Ein bevorzugtes Cyclisierungs-mittel besteht aus 6-n wässriger Salzsäure und Aceton in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reak-30 tionsgemisches, wobei auch niedrigere Reaktionstemperaturen, z.B. bis Raumtemperatur, mit entsprechend längeren Reaktionszeiten angewendet werden können. Tiusgangsester der Formel V können ebenfalls durch Erwärmen ohne Lösungsmittel, d.h. mittels einer Schmelze, cyclisiert werden. Die Tempera-35 tur für diese Schmelzreaktion liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 100-200°C, insbesondere im Bereiche von etwa 120- „ Ί ίίΠ^Γ Nanh Ο Ί ri Ο Y* Ή Υ"Λ Γ O l T rr -f* ο ΤΊ incf îïVirnnn ί-f nrm T.T-S < λ r-v » * - 18 -Dimethoxyethane or dioxane. A preferred cyclizing agent consists of 6-n aqueous hydrochloric acid and acetone in a weight ratio of about 1: 1. The reaction temperature is preferably at the boiling point of the reaction mixture, although lower reaction temperatures, e.g. up to room temperature, with correspondingly longer reaction times. Tiusgangester of formula V can also by heating without solvent, i.e. be cyclized by means of a melt. The temperature for this melting reaction is preferably in the range of about 100-200 ° C., in particular in the range of about 120- “Γ ίίΠ ^ Γ Nanh Ο Ί ri Ο Y * Ή Υ" Λ Γ O l T rr -f * ο ΤΊ incf îïVirnnn ί-f nrm TT-S <λ rv »* - 18 -
Cyclisierung durch Einsatz der für die Herstellung der Ausgangsester der Formel V verwendbaren Verbindungen der obigen Formeln II und III durchgeführt, wobei die Reaktion durch Wahl genügender Reaktionszeit bzw. Reaktionstempera-5 tur ohne Isolierung der intermediär gebildeten Ester der Formel V bis zum gewünschten Cyclisationsprodukt, d.h. Hydantoin der Formel Ia, läuft. Die Reaktion kann beispielsweise dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.Cyclization is carried out by using the compounds of the formulas II and III above which can be used for the preparation of the starting esters of the formula V, the reaction being carried out by choosing a suitable reaction time or reaction temperature without isolation of the intermediately formed esters of the formula V until the desired cyclization product, i.e. Hydantoin of formula Ia is running. The reaction can be followed, for example, by thin layer chromatography.
Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Aus-10 gangsverbindungen der Formeln VI und VII führt zu Imino- imidazolidinonderivaten der Formel Ia, d.h. worin Ra die Gruppe (b ) mit X = Imino bedeutet. Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die oben beschriebene Cyclisation unter Verwendung von Ausgangsver-15 bindungen der Formeln II und III, d.h. mittels einer Schmelze. Es ist auch möglich, die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III mit einem ätherischen Lösungsmittel zu erhitzen, z.B. mit Dioxan oder Dimethoxyäthan.The inventive anhydrous reaction of the starting compounds of the formulas VI and VII leads to imino-imidazolidinone derivatives of the formula Ia, i.e. where Ra is the group (b) with X = imino. The reaction can be carried out under the same conditions as the cyclization described above using starting compounds of formulas II and III, i.e. by means of a melt. It is also possible to heat the starting compounds of formulas II and III with an ethereal solvent, e.g. with dioxane or dimethoxyethane.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Imino-imi-20 dazolidinonderivate der Formel Ib führt zu entsprechenden Hydantoinen der Formel Ia,' d.h. worin Ra die Gruppe (b ) mit X = Sauerstoff bedeutet. Die Hydrolyse kann, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, durch Behandeln z.B. mit einer Mineralsäure, wie Salz-25 säure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.The hydrolysis according to the invention of the imino-imi-20 dazolidinone derivatives of the formula Ib leads to corresponding hydantoins of the formula Ia, 'i.e. where Ra is the group (b) with X = oxygen. The hydrolysis can, optionally with the addition of an inert solvent, by treatment e.g. with a mineral acid, such as hydrochloric acid, at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die erfindungsgemässe Veresterung der Carbonsäure £ der Formel Ic führt zu Estern der Formel Ia, worin R die 30 Gruppe (a) darsteilt. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer niederalkano-lischen Mineralsäure, z.B. methanolischer Salzsäure, mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, und einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem Lösungs-^ 35 mittel, wie Dimethylformamid, oder mit Diazomethan in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydro furan oder Dioxan. Die Veresterungstemperatur liegt im all gemeinen im Bereiche von etwa 0-50°C.The esterification of the carboxylic acid £ of the formula Ic according to the invention leads to esters of the formula Ia, in which R is the group (a). The esterification is carried out in a manner known per se by treatment with a lower alkali mineral acid, e.g. methanolic hydrochloric acid, with a lower alkyl halide, e.g. Methyl iodide, and an alkali metal carbonate or bicarbonate in a solvent ^ 35 such as dimethylformamide, or with diazomethane in an ethereal solvent such as ether, tetrahydro furan or dioxane. The esterification temperature is generally in the range of about 0-50 ° C.
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Die erfindungsgemässe Nitrierung der Verbindungen 5 der Formel Id führt zu Nitroderivaten der Formel Ia, worin là 2 3. * R und/oder R Nitro darstellen. Zu diesem Zweck .wird die Verbindung der Formel Id in an sich bekannter Weise nitriert, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und Schwefelsäure, mit Salpetersäure und 10 Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder auch mit einem Alkalimetallnitrat und Schwefelsäure. Die Nitrierung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei etwa 0°C bis Raumtemperatur.The nitration of the compounds 5 of the formula Id according to the invention leads to nitroderivatives of the formula Ia, in which là 2 3. * R and / or R represent nitro. For this purpose the compound of formula Id is nitrated in a manner known per se, e.g. by treatment with nitric acid, with nitric acid and sulfuric acid, with nitric acid and glacial acetic acid or acetic anhydride or with an alkali metal nitrate and sulfuric acid. The nitriding is preferably carried out at a low temperature, for example at about 0 ° C. to room temperature.
Diejenigen der Verbindungen der Formel I, welche 15 nicht unter Formel Ia fallen, werden in ganz analogerThose of the compounds of the formula I which do not fall under formula Ia become completely analogous
Weise wie oben für die neuen Verbindungen der Formel Ia beschrieben hergestellt.Prepared as described above for the new compounds of formula Ia.
Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in niederen Alkanolen, wie 20 Methanol oder Aethanol, in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid und z.T. auch in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, relativ gut löslich und in Aether, Benzol, und Wasser relativ schwerlöslich sind.The compounds of formula I are partly crystalline, solid substances which are present in lower alkanols, such as methanol or ethanol, in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and hexamethylphosphoric triamide and in some cases. are also relatively readily soluble in chlorinated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and carbon tetrachloride and are relatively poorly soluble in ether, benzene and water.
25 Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfin- : düng. Die Temperaturen sind in °C angegeben.25 The following examples illustrate the invention: fertilization. The temperatures are given in ° C.
i-i-
LL
r • φ - 20 -r • φ - 20 -
Beispiel 1example 1
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:Production of tablets of the following composition:
Wirkstoff der Formel I 100,0 mg 5 Milchzucker 40,0 mg -Active ingredient of formula I 100.0 mg 5 milk sugar 40.0 mg -
Maisstärke 34,0 mgCorn starch 34.0 mg
Aethylcellulose 4,0 mgEthyl cellulose 4.0 mg
Talcum 1,8 mgTalcum 1.8 mg
Magnesiumstearat 0,2 mg 10 180,0 mgMagnesium stearate 0.2 mg 10 180.0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 16 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei 40° getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat ver-15 mischt und zu Tabletten gepresst.The active ingredient is mixed with the milk sugar and the corn starch and granulated with a solution of the ethyl cellulose in 16 ml of methylene chloride. The granules are dried at 40 °, mixed with the talc and magnesium stearate and pressed into tablets.
Gewicht einer Tablette 180 mgWeight of one tablet 180 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg 'Beispiel 2Active substance content of a tablet 100 mg 'Example 2
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammen-20 Setzung:Production of tablets of the following composition:
Wirkstoff der Formel I 250,0 mgActive ingredient of formula I 250.0 mg
Milchzucker 100,0 mgMilk sugar 100.0 mg
Maisstärke 85,0 mgCorn starch 85.0 mg
Aethylcellulose 10,0 mg 25 Talcum · 4,5 mgEthyl cellulose 10.0 mg 25 talc x 4.5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 450,0 mgMagnesium stearate 0.5 mg 450.0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose 30 in 40 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei f.The active ingredient is mixed with the milk sugar and the corn starch and granulated with a solution of the ethyl cellulose 30 in 40 ml of methylene chloride. The granulate is at f.
* - 21 - 40° getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.* - 21 - 40 ° dried, mixed with the talcum and magnesium stearate and pressed into tablets.
Gewicht einer Tablette 450 mgWeight of one tablet 450 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 250 mg 5 Beispiel 3Active substance content of one tablet 250 mg 5 Example 3
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:Production of capsules with the following composition:
Wirkstoff der Formel I 100,0 mgActive ingredient of formula I 100.0 mg
Milchzucker 62,0 mgMilk sugar 62.0 mg
Maisstärke 12,0 mg 10 Talcum 6,0 mg 180.0 mgCorn starch 12.0 mg 10 talc 6.0 mg 180.0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abge- 15 fülltThe active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar and corn starch, passed through a sieving machine and, after the talc has been mixed in, filled into gelatin capsules
Kapselfüllgewicht 180 mgCapsule filling weight 180 mg
Wirkstoffgehalt 100 mg *Active ingredient content 100 mg *
Beispiel 4Example 4
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung: 20 Wirkstoff der Formel I 250,0 mgProduction of capsules with the following composition: 20 active ingredients of formula I 250.0 mg
Milchzucker 155,0 mgMilk sugar 155.0 mg
Maisstärke 30,0 mgCorn starch 30.0 mg
Talcum 15,0 mg 450.0 mg 25 Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Mais stärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln afcge-füllt.Talcum 15.0 mg 450.0 mg 25 The active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar and the corn starch, passed through a sieving machine and, after the Talcum has been mixed in, filled into gelatin capsules.
Kapselfüllgewicht 450 mg 30 Wirkstoffgehalt 250 mg / * * - 22 -Capsule filling weight 450 mg 30 Active ingredient content 250 mg / * * - 22 -
Beispiel 5 23,5 g (83 mMol) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstof f werden in 1000 ml absolutem Methanol gelöst und mit 7,5 ml (83 mMol) methano-5 lischer Salzsäure zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt.Example 5 23.5 g (83 mmol) of 1- (4-chlorophenyl) -3- [1- (dimethylcarbamoyl) -1-methylethyl] urea are dissolved in 1000 ml of absolute methanol and mixed with 7.5 ml (83 mmol ) Stirred methano-5 hydrochloric acid for two days at room temperature.
Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand nach Zugabe von 50 ml Wasser mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan kristal-10 lisiert: man erhält N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methyl-alanin-methylester, der bei 148-150° schmilzt.The mixture is evaporated and the residue is extracted several times with chloroform after adding 50 ml of water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from chloroform-hexane-10 l: N - [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methyl-alanine methyl ester is obtained, which melts at 148-150 °.
Analyse:Analysis:
Berechnet für ^--12^15^^2^3 (270,72) : C 53, 24, H 5,58, N 10,35, Cl 13,10% 15 Gefunden: C 53,40, H 5,69, N 10,30, Cl 13,19%Calculated for ^ - 12 ^ 15 ^^ 2 ^ 3 (270.72): C 53, 24, H 5.58, N 10.35, Cl 13.10% 15 Found: C 53.40, H 5, 69, N 10.30, Cl 13.19%
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-(4-Chlorphenyl) -3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff kann wie folgt hergestellt werden: 43,7 g (0,255 Mol) p-Chlorbenzhydroxamsäure werden 20 in 1300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in einer Argonatmosphäre mit 33 ml (0,255 Mol) 3-Dimethylamino- 2,2-diraethyl-2H-azirin versetzt. Nach viertägigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhält 25 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]- harnstoff vom Schmelzpunkt 216-218°.The 1- (4-chlorophenyl) -3- [1- (dimethylcarbamoyl) -1-methylethyl] urea used as the starting compound can be prepared as follows: 43.7 g (0.255 mol) of p-chlorobenzhydroxamic acid become 20 in 1300 ml of absolute Dissolved tetrahydrofuran and mixed with 33 ml (0.255 mol) of 3-dimethylamino-2,2-diraethyl-2H-azirine in an argon atmosphere. After four days of stirring at room temperature, the precipitated product is filtered off and recrystallized from tetrahydrofuran. 25 1- (4-chlorophenyl) -3- [1- (dimethylcarbamoyl) -1-methylethyl] urea with a melting point of 216-218 ° are obtained.
Analyse:Analysis:
Berechnet für C13H18C1N3°2: C 55,03, H 6,39, N 14,81, Cl 12,49% 30 Gefunden: C 55,07, H 6,53, N 14,74, Cl 12,67%Calculated for C13H18C1N3 ° 2: C 55.03, H 6.39, N 14.81, Cl 12.49% 30 Found: C 55.07, H 6.53, N 14.74, Cl 12.67%
In der gleichen Weise erhält man 1-(4-Nitrophenyl)- 3-[1-(dimethvlcarbamoyl)-1-methvläthyl]-harnstoff, der bei - 23 - 215° (Zers.) schmilzt.In the same way, 1- (4-nitrophenyl) - 3- [1- (dimethvlcarbamoyl) -1-methvläthyl] urea is obtained, which melts at - 23 - 215 ° (dec.).
Beispiel 6Example 6
Eine Suspension von 33,8 g (115 mMol) l-(4-Nitro-phenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff 5 in 1000 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-10 formlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aether umkristallisiert.A suspension of 33.8 g (115 mmol) of 1- (4-nitro-phenyl) -3- [1- (dimethylcarbamoyl) -1-methylethyl] urea 5 in 1000 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with 300 ml of concentrated hydrochloric acid while cooling with ice transferred. The solution obtained is stirred for two days at room temperature. The reaction mixture is neutralized with sodium carbonate and extracted several times with chloroform. The chloro-10 form solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is recrystallized from ether.
Man erhält 3-(4-Nitrophenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin, das bei 176-177° schmilzt.3- (4-Nitrophenyl) -5,5-dimethyl-hydantoin is obtained, which melts at 176-177 °.
Die gleiche Verbindung wird durch Nitrierung von 3-15 Phenyl-5,5-dimethylhydantoin (17/0 g) mit Natriumnitrat (7/1 g) und konzentrierter Schwefelsäure (160 ml) erhalten.The same compound is obtained by nitrating 3-15 phenyl-5,5-dimethylhydantoin (17/0 g) with sodium nitrate (7/1 g) and concentrated sulfuric acid (160 ml).
Beispiel 7 15/1 g (119 mMol) p-Chloranilin werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 15 Minuten mit einer 20 Lösung von 17,0 g (119 mMol) 2-Isocyanato-2-methylpro-pionsäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach dreitägigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Produkt wird zweimal aus Methylenchlorid kristal-25 lisiert. Nach 6-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 40° erhält man N-[(4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester, der bei 147-148° schmilzt.Example 7 15/1 g (119 mmol) of p-chloroaniline are dissolved in 300 ml of absolute tetrahydrofuran and for 15 minutes with a solution of 17.0 g (119 mmol) of 2-isocyanato-2-methylpropionic acid methyl ester in 150 ml of absolute tetrahydrofuran transferred. After boiling under reflux conditions for three days, the solution is evaporated to dryness. The remaining product is crystallized twice from methylene chloride. After drying for 6 hours under greatly reduced pressure at 40 °, N - [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester is obtained, which melts at 147-148 °.
In der gleichen Weise können hergestellt werden: N-[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-30 ester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 135-136°.The following can be prepared in the same way: N - [(3-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine-methyl-30 ester (2 days under reflux conditions); Mp 135-136 °.
- 24 - N—[(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 153-154°.- 24 - N - [(3,4-dichlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester (2 days under reflux conditions); Mp 153-154 °.
N-[(4-Bromphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-5 ester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 143-145°.N - [(4-bromophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl 5-ester (2 days under reflux conditions); M.p. 143-145 °.
N-[(4-Fluorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-ester (1 Tag unter Rückflussbedingungen)} Smp. 132°.N - [(4-fluorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester (1 day under reflux conditions)} mp 132 °.
Beispiel 8 9,75 g (50 mMol) 5-Amino-2~chlorbenzotrifluorid und IO 7,15 g (50 mMol) 2-Isocyanato-2-methylpropionsäure-methyl-ester werden bei 80° geschmolzen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das dabei auskristallisierte Produkt wird aus Isopropanol/Methylenchlorid umkristallisiert und 20 Stunden unter stark vermindertem Druck bei 50° getrock-15 net. Man erhält N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl] -2-methylalanin-methylester, der bei 141-142° schmilzt .Example 8 9.75 g (50 mmol) of 5-amino-2 ~ chlorobenzotrifluorid and IO 7.15 g (50 mmol) of 2-isocyanato-2-methylpropionic acid methyl ester are melted at 80 ° and kept at this temperature for 30 minutes . The product which crystallized out is recrystallized from isopropanol / methylene chloride and dried for 20 hours at 50 ° C. under greatly reduced pressure. This gives N - [(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester, which melts at 141-142 °.
Analyse:Analysis:
Berechnet für C^3H^4C1F3N'203 (338,71) : C 46,10, H 4,17, N 8,27% 20 Gefunden: C 46,17, H 4,14, N 8,26%Calculated for C ^ 3H ^ 4C1F3N'203 (338.71): C 46.10, H 4.17, N 8.27% 20 Found: C 46.17, H 4.14, N 8.26%
In der gleichen Weise erhält man: N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-ester (Schmelze 10 Minuten bei 140°); Smp. 148-150°.In the same way, one obtains: N - [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester (melt 10 minutes at 140 °); M.p. 148-150 °.
N-[(4-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-2-methyl-25 alanin-methylester (Schmelze 60 Minuten bei 120°); Smp.N - [(4-trifluoromethylphenyl) carbamoyl] -2-methyl-25 alanine methyl ester (melt 60 minutes at 120 °); M.p.
156° (Sinterung) 220° (Zers.).156 ° (sintering) 220 ° (dec.).
N-[(4-Jodphenyl)-carbamoyl]-2-methvlalanin-methyl-ester (Schmelze 30 Minuten bei 90?)\ Smp. 148-149°.N - [(4-iodophenyl) carbamoyl] -2-methvlalanine methyl ester (melt 30 minutes at 90?) \ Mp 148-149 °.
- 25 - * φ N-[(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (Schmelze 30 Minuten bei 100°); Smp. 142-143°.- 25 - * φ N - [(3-nitro-4-chlorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester (melt 30 minutes at 100 °); Mp 142-143 °.
N-[(3-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (Schmelze 120 Minuten bei 130°).N - [(3-Trifluoromethylphenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester (melt 120 minutes at 130 °).
5 Beispiel 95 Example 9
Eine Lösung von 17/2 g (67/5 mMol) N-[(4-Fluorphenyl)-carbamoyl] -2-methylalanin-methylester in 150 ml 6-n wässriger Salzsäure und 50 ml Aceton werden 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend eingeengt. Das ausgefallene Pro-10 dukt wird zuerst bei 40°/15 Torr getrocknet und anschliessend aus Toluol umkristallisiert. Nach 20-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 50° erhält man 3-(4-Fluor-phenyl)-5/5-dimethylhydantoin vom Schmelzpunkt 166-167°.A solution of 17/2 g (67/5 mmol) of N - [(4-fluorophenyl) carbamoyl] -2-methylalanine methyl ester in 150 ml of 6N aqueous hydrochloric acid and 50 ml of acetone are heated on the steam bath for 2 hours and then concentrated. The precipitated product is first dried at 40 ° / 15 torr and then recrystallized from toluene. After drying for 20 hours under greatly reduced pressure at 50 °, 3- (4-fluorophenyl) -5 / 5-dimethylhydantoin of melting point 166-167 ° is obtained.
In der gleichen Weise erhält man: 15 3-(4-Bromphenyl)-5,5-dimethylhydantoin} Smp. 172-173°.In the same way one obtains: 15 3- (4-bromophenyl) -5,5-dimethylhydantoin} mp 172-173 °.
3-(4-Trifluormethylphenyl)-5,5-dimethylhydantoin/3- (4-trifluoromethylphenyl) -5,5-dimethylhydantoin /
Smp. 175-176°.Mp 175-176 °.
3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin}3- (3-nitro-4-chlorophenyl) -5,5-dimethylhydantoin}
Smp. 165-166°.M.p. 165-166 °.
20 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5/5-dimethylhydantoin},20 3- (3,4-dichlorophenyl) -5 / 5-dimethylhydantoin},
Smp 193-194°.Mp 193-194 °.
3-(4-Chlorphenyl)-5/5-dimethylhydantoin} Smp. 136-137°.3- (4-chlorophenyl) -5 / 5-dimethylhydantoin} mp 136-137 °.
Beispiel lp 17,0 g (83 mMol) 3-Phenyl-5,5-dimethylhydantoin 25 werden in 160 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Bei 0° werden während 40 Minuten 7,07 g (83 mMol) Natriumnitrat eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0° und anschliessend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen, mit Methylen-30 chlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das ver- / . - 26 - bleibende Produkt aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert. Man erhält nach 16-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck 3-(4-Nitrophenyl)-5,5-dimethylhydantoin vom Schmelzpunkt 176-177°.Example lp 17.0 g (83 mmol) of 3-phenyl-5,5-dimethylhydantoin 25 are dissolved in 160 ml of concentrated sulfuric acid. 7.07 g (83 mmol) of sodium nitrate are stirred in at 0 ° for 40 minutes. The reaction mixture is stirred for 20 minutes at 0 ° and then for 4 hours at room temperature. The mixture is poured onto ice, extracted with methylene chloride and the extract is dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the /. - 26 - Permanent product crystallized from methylene chloride / petroleum ether. After drying for 16 hours under greatly reduced pressure, 3- (4-nitrophenyl) -5,5-dimethylhydantoin of melting point 176-177 ° is obtained.
5 Analyse:5 analysis:
Berechnet für ερρΗρρΝ3°4 (249,23): C 53,01, H 4,45, N 16,86%Calculated for ερρΗρρΝ3 ° 4 (249.23): C 53.01, H 4.45, N 16.86%
Gefunden C 53,08, H 4,38, N 16,82%.Found C 53.08, H 4.38, N 16.82%.
Beispiel 11 10 Ein Gemisch von 2,91 g (20 mMol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 3,01 g (21 mMol) 2-Isocyanato-propionsäureäthylester wird 9 1/2 Stunden bei 130-140° gehalten. Nach Kristallisation aus Chloroform/Methanol erhält man 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-hydantoin vom Smp. 174-175,5°.Example 11 10 A mixture of 2.91 g (20 mmol) of 3-chloro-4-fluoroaniline and 3.01 g (21 mmol) of 2-isocyanato-propionic acid ethyl ester is kept at 130-140 ° for 9 1/2 hours. After crystallization from chloroform / methanol, 3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5-methyl-hydantoin of mp 174-175.5 ° is obtained.
P5 Analyse:P5 analysis:
Berechnet für C^QHgClFN202 (242,64): C 49,50, H 3,32, N 11,55, Cl 14,61%Calculated for C ^ QHgClFN202 (242.64): C 49.50, H 3.32, N 11.55, Cl 14.61%
Gefunden: C 49,49, H 3,18, N 11,51, Cl 14,82% » ' Beispiel 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Found: C 49.49, H 3.18, N 11.51, Cl 14.82% »'Example 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
WW
6,65 g (30 mMol) 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl- 2 isocyanat und 4,4 g (30 mMol) 2-Amino-2-äthyl~buttersäure- 3 methylester werden 5 Minuten auf lOO° geheizt. Das Roh 4 produkt 2-(N-[(4-Chlor-3-trifluormethylphenvl)-carbamoyl]- 5 amino-2-äthyl-buttersäuremethylester) wird in 200 ml Aceton 6 und 200 ml 6N HCl auf dem Dampfbad 8 Stunden geheizt. Nach 7 dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid extrahiert, der 86.65 g (30 mmol) of 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl-2 isocyanate and 4.4 g (30 mmol) of 2-amino-2-ethyl-butyric acid 3-methyl ester are heated to 100 ° C. for 5 minutes. The crude 4 product 2- (N - [(4-chloro-3-trifluoromethylphenvl) carbamoyl] - 5 amino-2-ethyl-butyric acid methyl ester) is heated in 200 ml acetone 6 and 200 ml 6N HCl on the steam bath for 8 hours. After cooling, the mixture is extracted with methylene chloride, the 8th
Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach 9Extract dried over sodium sulfate and evaporated. After 9
Kristallisation aus Petroläther und aus Methylenchlorid/ 10Crystallization from petroleum ether and from methylene chloride / 10
Hexan erhält man 3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-5,5- 11 diäthylhydantoin vom Schmelzpunkt 86-87°.Hexane gives 3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -5,5-11 diethylhydantoin with a melting point of 86-87 °.
! - --27- ! ; . Analyse: J Berechnet für C]L4H;l4C1F3N202 (334/72): ! C 50,24, H 4,22, N 8,37% ! i 5 Gefunden: C 50,40, H 4,34, N 8,27% I “ '' ' !^\ *! - --27-! ; . Analysis: J Calculated for C] L4H; l4C1F3N202 (334/72):! C 50.24, H 4.22, N 8.37%! i 5 Found: C 50.40, H 4.34, N 8.27% I “'' '! ^ \ *
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| CH940778 | 1978-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU80422A1 true LU80422A1 (en) | 1980-05-07 |
Family
ID=27175217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU80422A LU80422A1 (en) | 1978-05-19 | 1978-10-26 | METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LU (1) | LU80422A1 (en) |
-
1978
- 1978-10-26 LU LU80422A patent/LU80422A1/en unknown
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