LU101086B1 - Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung, mittels der eine flüssige Probe ausgebbar ist, wobei die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einem Bereich der Dispensiereinrichtung ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft eingestellt wird.

Description

27.12.2018 058A0006LU 1 LU101086 Beschreibung Titel: Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung. Außerdem betrifft die Erfindung eine Dispensiervorrichtung mit einer Dispensiereinrichtung.

Aus dem Stand der Technik ist eine Vielzahl von Vorrichtungen bekannt, mittels denen eine Flüssigkeit, insbesondere ein eine Zelle enthaltender Flüssigkeitstropfen, ausgegeben werden kann. Es sind Vorrichtungen bekannt, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit mittels Freistrahldruckmethoden erfolgt. Dabei wird nach Vorrichtungen unterschieden, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit nach einer Drop-on- Demand-Betriebsweise oder einer Continuous-Jet-Betriebsweise erfolgt. Bei der Drop-on-Demand-Betriebsweise werden gezielt einzelne FlUssigkeitstropfen aus einer Flüssigkeitsausgabeeinrichtung der Vorrichtung zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt. Dies bedeutet, dass einzelne Flüssigkeitstropfen auf Befehl unter Verwendung eines separaten Ansteuersignals erzeugt werden. Im Gegensatz zur Drop-on-Demand- Betriebsweise wird bei der Continuous-Jet-Betriebsweise druckgetrieben ein dünner Flüssigkeitsstrahl aus der FlÜssigkeitsausgabeeinrichtung abgegeben, wobei der Flüssigkeitsstrahl nach Ausgabe aus der Flüssigkeitsausgabeeinrichtung in einzelne FlUssigkeitstropfen zerfällt, die elektrostatisch abgelenkt werden können. Bei der Continuous-Jet Betriebsweise ist somit nicht für jeden einzelnen Flüssigkeitstropfen ein separates Ansteuersignal vorgesehen und die einzelnen Flüssigkeitstropfen können nicht gezielt zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt werden.

27.12.2018 058A0006LU 2 LU101086 Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen stellt sich oftmals das Problem, dass die Zellkonzentration in der Flüssigkeit zu hoch ist, sodass für die weitere Verarbeitung unbrauchbare Flüssigkeitstropfen mit mehr als einer Zelle ausgegeben werden. Andererseits kann das Problem auftreten, dass die Zelkonzentration in der Flüssigkeit zu niedrig ist.

Bei diesem Fall wird eine Vielzahl von FlUssigkeitstropfen nacheinander ausgegeben, die keine Zellen aufweisen, sodass das Verfahren zum Ausgeben der Flüssigkeitstropfen nicht effizient ist. Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren bereitzustellen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung, mittels der eine flüssige Probe ausgebbar ist, wobei die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft eingestellt wird.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine verbesserte Dispensiervorrichtung bereitzustellen.

Die Aufgabe wird durch eine Dispensiervorrichtung gelöst, die ein erfindungsgemäßes Verfahren ausführt.

Die Aufgabe wird außerdem gelöst durch eine Dispensiervorrichtung mit einer Dispensiereinrichtung einem Schallgeber, einem Betätigungsmittel zum Betätigen der Dispensiereinrichtung, einer Steuervorrichtung und einer Auswerteeinrichtung zum Ermitteln einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung, wobei die Steuervorrichtung zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder

27.12.2018 058A0006LU 3 LU101086 Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft einstellt.

Die erfindungsgemäße Lösung weist den Vorteil auf, dass die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration aktiv eingestellt werden kann. Dadurch kann auf einfache Weise verhindert werden, dass ein für die weitere Analyse unbrauchbare flüssige Probe ausgegeben oder analysiert wird. Im Ergebnis kann ein effizientes Verfahren realisiert werden. Die Dispensiervorrichtung dient zum Ausgeben von wenigstens einer flüssigen Probe. Dabei kann die mittels der Dispensiervorrichtung ausgegebene flüssige Probe ein, Insbesondere frei fliegender, FlUssigkeitstropfen sein. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe ein Flüssigkeitsstrahl sein, der nach Ausgeben aus einem Dispenser der Dispensiervorrichtung gegebenenfalls in einzelne Flüssigkeitstropfen zerfällt. Die Dispensiervorrichtung kann ein Tropfengenerator sein. Der Flüssigkeitstropfen kann ein Volumen in einem Bereich zwischen 1 pl (Pikoliter) bis 50 nl (Nanoliter) aufweisen. Die flüssige Probe kann eine Flüssigkeit sein und kann wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, kann keine Zelle und/oder kein Partikel aufweisen. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, eine einzige Zeile und/oder ein einziges Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, kann alternativ mehr als eine einzige Zeile und/oder mehr als ein einziges Partikel aufweisen. Die Flüssigkeit der flüssigen Probe kann eine Zusammensetzung aufweisen,

27.12.2018 058A0006LU 4 LU101086 die für ein Zellwachstum förderlich ist.

Das Partikel kann ein Glas- oder Polymerkügelchen sein und im Wesentlichen das gleiche Volumen wie die Zeile aufweisen.

Die Zelle ist eine biologische Zelle, insbesondere ist die Zelle die kleinste Einheit des Lebens, die autonom zur Reproduktion und Selbsterhaltung fähig ist.

Die Kraft kann Bestandteil eines, insbesondere mehrdimensionalen, Kraftfelds sein.

Durch das Kraftfeld ist sichergestellt, dass auf die Zellen und/oder Partikel der flüssigen Probe jeweils eine Kraft wirkt.

Die Kraft kann derart eingestellt werden, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung angeordnet wird und in einer Ausgaberichtung beschleunigt oder verlangsamt oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird.

Bei einer Verlangsamung der Zelle bewegt sich die Zelle langsamer als sie sich beispielsweise aufgrund der Gewichtskraft und/oder einer Dispensiervorgang auf sie ausgeübten Strömungskraft bewegen würde, Die Kraft kann durch Schall hervorgerufen werden.

In diesem Fall wird die flüssige Probe, insbesondere die Zellen und/oder Partikel, mit einem Schallfeld beaufschlagt.

Dabei kann sich ein stehendes Schallfeld oder eine Resonanz ergeben.

Die Kraft kann alternativ oder zusätzlich durch Elektromagnetismus und/oder Elektrostratik und/oder Hydrodynamik und/oder Optofluidik hervorgerufen werden.

Alternativ kann die Kraft auch durch eine Kombination der zuvor genannten Möglichkeiten hervorgerufen werden.

Durch das Schallfeld können die Zellen und/oder Partikel in der Dispensiereinrichtung angeordnet und/oder bewegt und/oder gehalten werden.

Dies ist möglich, weil beim Auftreten eines Schallfeldes, insbesondere eines stehenden Schallfeldes auf die Zeile und/oder das | Partikel eine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird.

Diese Kraft wird als akustische Strahlkraft oder Schallstrahlungskraft bezeichnet.

27.12.2018 058A0006LU LU101086 Wie nachstehend im Detail erläutert wird, kann durch die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeÜbte Kraft bzw. das Kraftfeld verhindert werden, dass Zellen und/oder Partikel gemeinsam mit der Flüssigkeit aus 5 der Dispensiereinrichtung, insbesondere einem Abschnitt der Dispensiereinrichtung, ausgegeben werden. Nach Ausgabe der flüssigen Probe strömt neue Flüssigkeit und ggf. Zellen und/oder Partikel in den Abschnitt der Dispensiereinrichtung nach. Dadurch kann auf einfache Weise die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem Abschnitt der Dispensiereinrichtung eingestellt werden.

Das Schallfeld kann durch einen Schallgeber erzeugt werden. Der Schallgeber ist derart ausgebildet, dass er ein Schallfeld mit einer bestimmten Frequenz erzeugen kann. Die Kraft kann vorzugsweise durch Anpassen einer Ausrichtung und/oder einer Frequenz und/oder einer Amplitude und/oder einer Phase und/oder einer Modulation des Schalls eingestellt werden. Darüber hinaus kann der Schallgeber derart ausgebildet sein, dass er, insbesondere zeitlich versetzte, Schallfelder mit unterschiedlichen Frequenzen und/oder Amplituden und/oder Phasen und/oder Modulationen und/oder Ausrichtungen erzeugen kann. Dabei kann der Schallgeber durch einen Piezowandler gebildet sein.

Der Sollwert kann ein vorgegebener oder vorgebbarer Wert sein. Dabei kann der Sollwert durch den Benutzer eingegeben oder automatisch bestimmt werden. Der Sollwert kann in einem elektrischen Speicher hinterlegt sein. Der Sollwert kann einen Wert im Bereich von 100 Zellen pro Milliliter bis 108 Zellen pro Milliliter aufweisen.

Das Ergebnis des Vergleichs kann sein, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner oder gleich oder größer als der Sollwert ist.

27.12.2018 058A0006LU 6 LU101086 Das Verfahren kann automatisch durchgeführt werden. Dies bedeutet, dass das Verfahren ohne Einwirkung des Benutzers die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration selbsttätig einstellt.

Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann dadurch bestimmt werden, dass die Anzahl an Zellen und/oder Partikel pro Volumen oder die Anzahl an Zellen oder ein Volumenverhältnis zwischen dem Zellvolumen und dem Probenvolumen bestimmt wird. Alternativ oder zusätzlich kann ein Wert bestimmt werden, aus dem auf die Konzentration rückgeschlossen werden kann. Ein solcher Wert kann sich beispielsweise aus der Analyse der erzeugten Abbildung ergeben. Hierbei können Parameter, wie Kontrast, Helligkeit, Morphologie, Farbe, Muster oder ähnliches zu Grunde gelegt werden.

Beil einer besonderen Ausführung kann zum Einstellen der Zell- und/oder Partikelkonzentration eine Ansteuerung der Dispensiervorrichtung zum Ausgeben eines Teils der flüssigen Probe verändert werden. Insbesondere kann ein Zeitpunkt und/oder die Häufigkeit der Ansteuerung und/oder Frequenz der Ansteuerung und/oder die Form der Ansteuerung und/oder Amplitude der Ansteuerung und/oder ein Volumen der ausgegebenen flüssigen Probe verändert werden. Auch durch diese Maßnahmen lässt sich die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft und/oder das Kraftfeld einfach einstellen.

Bei einer besonderen Ausführung kann die Kraft derart eingestellt werden, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und die flüssige Probe mittels der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.

GleichermaBen kann die flüssige Probe ausgegeben werden und das Kraftfeld derart eingestellt werden, dass die Zellen und/oder die Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden.

058AG008LU 7 LU101086 Insbesondere kann die Dispensiereinrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt und die flüssige Probe mittels der Dispensiereinrichtung ausgegeben werden, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.

Dabei kann wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt werden, bei dem die flüssige Probe, die Flüssigkeit und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweist, ausgegeben wird. Insbesondere können mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt werden, bei denen jeweils eine flüssige Probe ausgegeben wird, die die Flüssigkeit und keine oder wenige Zellen und/oder Partikel aufweist. Dadurch wird auf einfache Weise ein hohes Flüssigkeitsvolumen sehr schnell ausgegeben. Wie oben beschrieben wurde, bewirkt ein Ausgeben einer flüssigen Probe aus der Dispensiereinrichtung ein Nachströmen von flüssiger Probe innerhalb der Dispensiereinrichtung. Insbesondere strömt, wie nachstehend näher erläutert wird, die sich in der Dispensiereinrichtung, insbesondere einer Fluidkammer der Dispensiereinrichtung, befindliche flüssige Probe in einen Ausgabekanal der Dispensiereinrichtung nach. Im Ergebnis kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf einfache Weise schnell erhöht werden, weil es wahrscheinlich ist, dass die zugeführte flüssige Probe Zellen und/oder Partikel aufweist. Die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kann erhöht werden, weil in mindestens einem Knotenpunkt oder Knotenbereich des Schallfeldes oder Minimums des zeitgemittelten Drucks Zellen und/oder Partikel bewegt, angeordnet, aufkonzentriert oder ôrtlich gehalten werden und somit beim Dispensiervorgang nicht ausgegeben werden. Darüber hinaus kann keine Kraft auf die Zeile und/oder das Partikel ausgeübt werden oder die Kraft kann derart eingestellt werden, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration

27.12.2018 058A0006LU 8 LU101086 gleich dem Sollwert ist. GleichermaBen kann kein Kraftfeld auf die Zellen und/oder Partikel ausgeübt werden oder ein Kraftfeld kann derart eingestellt werden, dass ein Bewegen der Zellen und/oder Partikel in Ausgaberichtung môglich ist.

Keine Kraft bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass keine äuBere Kraft, die aus den oben beschriebenen Möglichkeiten, wie der Akustophorese, resultiert, auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird. Diese äußere Kraft wirkt zusätzlich zu den immer auf die Zeile und/oder das Partikel wirkenden Kräften, wie beispielsweise der Gewichtskraft.

Bei einer Ausführung, bei der keine Kraft auf die Zelle und/oder Partikel ausgeübt wird, wird die Dispensiereinrichtung nicht mit einem Schallfeld beaufschlagt. In diesem Fall kann die flüssige Probe, die wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweist, ausgegeben werden, ohne dass die Dispensiereinrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt wird. Für den Fall, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, kann flüssige Probe ausgegeben werden. Dadurch kann auf einfache Weise in kurzer Zeit eine große FlUssigkeitsmenge ausgegeben werden und somit die Zell- und/oder Partikelkonzentration reduziert werden.

Eine große Flüssigkeitsmenge kann vorzugsweise dadurch ausgegeben werden, dass die flüssige Probe für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird. So kann während der vorgegebenen Zeitdauer die flüssige Probe ununterbrochen ausgegeben werden oder es können während der vorgegebenen Zeitdauer mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt werden.

Alternativ oder zusätzlich kann eine vorgegebene Anzahl an

27.12.2018 058A0006LU 9 LU101086 Dispensiervorgängen durchgeführt werden. Dabei ist es möglich, dass auf die Zellen und/oder Partikel keine Kraft oder kein Kraftfeld ausgeÜbt wird. Insbesondere können die Zellen und/oder Partikel mit keinem Schallfeld beaufschlagt werden.

Bei einer alternativen Betriebsweise kann auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeübt werden. Gleichermaßen können die Zellen und/oder Partikel abwechselnd mit einem Kraftfeld und keinem Kraftfeld beaufschlagt werden. Dies kann dadurch erreicht werden, dass das Schallfeld für eine vorgegebene Zeitdauer an- bzw. ausgeschaltet wird. Insbesondere kann vor einem Ausgeben der flüssigen Probe der Schallgeber ausgeschaltet und nach einem Ausgeben der flüssigen Probe die Dispensiereinrichtung erneut mit dem Schallfeld beaufschlagt werden. Zum Ausgeben der nächsten flüssigen Probe kann der Schallgeber erneut ausgeschaltet werden.

Das Einschalten des Schallgebers und das Ausschalten des Schallgebers vor einer Ausgabe der flüssigen Probe kann innerhalb einer vorgegebenen oder vorgebbaren Zeitdauer mehrmals hintereinander durchgeführt werden. Dadurch, dass das Schallfeld zeitweilig ausgeschaltet wird, können die Zellen und/oder Partikel in dem Zeitraum weiter transportiert werden. So kann nur eine gewünschte Anzahl oder Konzentration an Zellen und/oder Partikeln transportiert werden.

Dabei kann das zuvor beschriebene Einschalten und Ausschalten des Schallgebers bei einer vorgegebenen oder vorgebbaren Anzahl an Dispensiervorgängen mehrmals hintereinander durchgeführt werden. Bei den Dispensiervorgängen kann jeweils ein Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden.

27.12.2018 058A0006LU 10 LU101086 Darüber hinaus besteht ein Vorteil dieser Betriebsweise darin, dass die Anzahl der ausgegebenen flüssigen Proben, die mehr als eine Zelle und/oder Partikel aufweisen, reduziert werden kann. Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil für die Analyse der ausgegebenen flüssigen Proben, die flüssigen Proben, die eine einzige Probe und/oder einzige Zelle aufweisen, besonders vorteilhaft sind.

Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder nach der Anzahl der Dispensiervorgänge kann die Dispensiereinrichtung erneut mit dem Schallfeld beaufschlagt werden, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration weiterhin größer als der Sollwert ist.

Im Ergebnis wird bei der zuvor beschriebenen Betriebsweise auf einfache Weise erreicht, dass die ausgegebene flüssige Probe neben der Flüssigkeit wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweist oder aufweisen kann.

Alternativ oder zusätzlich kann auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeübt werden, die derart eingestellt ist, dass sie einer Bewegung der Zeile und/oder des Partikels entgegengerichtet ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels ermöglicht ist. Gleichermaßen kann auf die Zellen und/oder Partikel ein Kraftfeld ausgeübt werden, dass einer Bewegung der Zellen und/oder Partikel entgegengerichtet ist.

Dabei wird auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeübt, die eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels im Vergleich zu einem Betrieb, bei dem sich die Zelle und/oder das Partikel aufgrund der Gewichtkraft und/oder aufgrund der bei einem Dispensiervorgang auf die Zelle ausgeübten Kraft, wie beispielsweise einer Strömungskraft, bewegt, verlangsamt. Vorzugsweise kann der Schallgeber wechselweise zwischen

27.12.2018 | 058A0006LU 11 LU101086 einem Zustand, bei dem die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeÜbte Kraft derart eingestellt ist, dass die Zelle und/oder das Partikel, im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest ist, und einem anderen Zustand betrieben werden, bei dem die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeÜbte Kraft, wie oben beschrieben ist, die Bewegung der Zelle und/oder des Partikels verlangsamt.

Auch bei dieser Betriebsweise wird erreicht, dass die Zellen und/oder Partikel weiter transportiert werden können. Daher kann auch bei dieser Betriebsweise die ausgegebene flüssige Probe neben der Flüssigkeit wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweisen.

Der wechselweise Betrieb des Schallgebers kann für eine vorgegebene Zeitdauer und/oder bei einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführt werden. Bei den Dispensiervorgängen kann jeweils ein Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden.

Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder nach der Anzahl der Dispensiervorgänge kann die Dispensiereinrichtung erneut mit dem Schallfeld beaufschlagt werden, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration weiterhin größer als der Sollwert ist.

Bei einer besonderen Betriebsweise kann ein zwei- oder dreidimensionales Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, erzeugt werden. Dieses Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, kann die mindestens eine Zelle und/oder das mindestens ein Partikel in einer gewünschten Anordnung (Bereich, Punkte, Linien, Muster oder Chladnische Klangfigur) anordnen, insbesondere kann so ein Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, die Zellen und/oder Partikel in der Mitte des Ausgabekanals fokussieren oder aufkonzentrieren oder aufreihen.

27.12.2018 058A0006LU 12 LU101086 Wenn dann die Zell- und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist, kann zusätzlich das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung weiter transportiert werden.

Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration dem Sollwert nicht entsprechen, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportiert werden. Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert sind, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportiert werden und durch wiederholtes Dispensieren von Tropfen weitere Zellen und/oder Partikel in den Ausgabekanal einstrômen und so die Konzentration erhöht wird.

Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportiert werden und durch Dispensieren von Tropfen eines bestimmen Volumenbereichs innerhalb eines bestimmten Dosierfrequenzbereichs eine passende Menge an Zellen- und/oder Partikeln weiter transportiert werden.

Dabei ist ein Verfahren und/oder eine Dispensiervorrichtung besonders vorteilhaft, bei dem eine wahlweise Durchführung der zuvor genannten von dem Ergebnis des Vergleichs abhängigen Betriebsweisen möglich ist. Die Steuervorrichtung kann dabei den Schallgeber derart steuern, dass

27.12.2018 058A0006LU 13 LU101086 die Dispensiervorrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt wird oder nicht. Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung den Schallgeber derart steuern, dass die Art des Schallfeldes gewählt, insbesondere eingestellt, werden kann. Alternativ kann de Steuervorrichtung den Dispensiervorgang anpassen. Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung das Betätigungsmittel derart steuern, dass die flüssige Probe aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird. Bei einer besonderen Ausführung kann die Dispensiereinrichtung einen Ausgabekanal aufweisen, durch den die flüssige Probe ausgegeben werden kann. Dabei kann zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration wenigstens ein Teil des Ausgabekanals betrachtet werden. Insbesondere kann zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration der gesamte Ausgabekanal oder ein eine Ausgabeöffnung enthaltende Teil des Ausgabekanals betrachtet werden. Das Ermitteln der Zeilkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals bietet den Vorteil, dass vorhergesagt werden kann, ob die im nächsten Schritt auszugebende flüssige Probe, insbesondere der auszugebende Flüssigkeitstropfen, oder die in den nächsten Schritten auszugebenden flüssigen Proben, insbesondere die auszugebenden Flüssigkeitstropfen, eine bestimmte Anzahl an Zellen und/oder Partikeln enthält. Insbesondere kann vorhergesagt werden, ob der auszugebende Flüssigkeitstropfen oder die auszugebenden Flüssigkeitstropfen keine oder eine einzige oder mehrere Zellen und/oder kein oder ein einziges oder mehrere Partikel enthalten werden. Diese Kenntnis ermöglicht es, die Dispensiervorgänge sehr effizient durchzuführen.

Dabei kann die in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals enthaltene flüssige Probe unmittelbar bei einem nächsten

27.12.2018 058A0006LU 14 LU101086 Dispensiervorgang ausgegeben werden. Alternativ kann die in dem wenigstens ein Teil des Ausgabekanals enthaltene flüssige Probe erst nach einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen ausgegeben werden.

Die Ausgabe der flüssigen Probe kann nach einer Drop-on-Demand Betriebsweise ausgeführt werden. Bei dieser erfolgt durch die Dispensiervorrichtung, wie oben bereits beschrieben wurde, eine diskrete und keine kontinuierliche Ausgabe der flüssigen Probe. Zum Realisieren der Drop-on-Demand Betriebsweise kann die Dispensiervorrichtung ein Betätigungsmittel aufweisen, das beispielsweise ein piezoelektrisch betriebener Aktor sein kann. Darüber hinaus kann die Dispensiereinrichtung einen Abschnitt, insbesondere eine mechanische Membran, aufweisen, die durch das Betätigungsmittel betätigbar ist. Bei einer Betätigung des Betätigungsmittels wird ein Volumen des Ausgabekanals reduziert und die flüssige Probe, insbesondere ein Flüssigkeitstropfen, aus der Dispensiereinrichtung ausgestoßen. Im Ergebnis können die in dem Ausgabekanal befindlichen Zellen und/oder Partikel bei der Drop-on-Demand Betriebsweise schrittweise entlang einer Ausbringrichtung der flüssigen Probe bewegt werden. Zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration kann die Anzahl an Zellen und/oder Partikel in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals, insbesondere im gesamten Ausgabekanal, vorzugsweise in einem düsenförmigen Endbereich des Ausgabekanals, bestimmt werden. Dadurch kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals oder dem gesamten Ausgabekanal auf einfache Weise ermittelt werden. Alternativ kann die Partikel- und/oder Zellkonzentration oder die Partikel- und/oder Zellzahl nach dem Ausstoßen eines Teils der flüssigen Proben bestimmt werden. Beispielsweise kann die Zahl der Tropfen und die darin

05BAG00LU 15 LU101086 enthaltenen Partikel und/oder Zellen bestimmt werden. Dies kann insbesondere mithilfe mindestens einer Abbildung geschehen. Diese Abbildung kann beispielweise von der flüssigen Probe im Flug oder nach dem Auftreffen der flüssigen Probe auf eine Oberfläche geschehen. Es kann auch eine Abbildung eines Teilbereichs eines Behältnisses erstellt werden, in das der mindestens einen Tropfen abgelegt wurde. Zum Bestimmen der Anzahl an Zellen und/oder Partikel kann alternativ oder zusätzlich eine Abbildung von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals erzeugt werden. Insbesondere kann eine Abbildung von dem gesamten Ausgabekanal erzeugt werden. Dabei kann die Dispensiervorrichtung eine optische Erfassungseinrichtung aufweisen, die eine Abbildungseinrichtung aufweist. Die Abbildungseinrichtung dient zum Erzeugen wenigstens einer Abbildung des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals oder des gesamten Ausgabekanals. Die Auswerteeinrichtung kann basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere im gesamten Ausgabekanal, befindlichen Zellen und/oder Partikel ermitteln.

Alternativ oder zusätzlich kann die Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration dadurch bestimmt werden, dass bestimmt wird, wie viele Flüssigkeitstropfen abgegeben werden, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen. Die Steuervorrichtung kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf den Sollwert oder auf einen Wert in einem Sollbereich regeln.

Bei einer besonderen Ausführung kann zum Einstellen der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung,

27.12.2018 058A0006LU 16 LU101086 insbesondere in dem Ausgabekanal, der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals, insbesondere der gesamte Ausgabekanal, mit einem Schdlifeld, insbesondere ein zwei- oder dreidimensional stehendes Schallfeld, beaufschlagt werden. Dabei kann das Schallfeld derart konfiguriert sein, dass wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel in wenigstens einer Richtung im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird. Die Zeile und/oder das Partikel befinden sich dabei in dem durch das Schallfeld beaufschlagten Ausgabekanal oder Teil des Ausgabekanals. Insbesondere kann das Schallfeld derart konfiguriert sein, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung entgegengesetzt zu einer Ausbringrichtung der Flüssigkeit gehalten wird oder gebremst werden. Nach einem Dispensiervorgang können Zellen, die in einem anderen Teil des Ausgabekanals angeordnet sind, in den Teil des Ausgabekanals gelangen.

Dadurch wird auf einfache Weise vermieden, dass die Zellen und/oder Partikel innerhalb der Dispensiereinrichtung, insbesondere innerhalb des Ausgabekanals, sedimentieren bzw. das Sedimentieren wird verlangsamt. Darüber hinaus ist das Schallfeld so konfiguriert, dass vermieden wird, dass bei einer Ausgabe der flüssigen Probe durch die Dispensiereinrichtung die Zelle und/oder das Partikel gemeinsam mit der Flüssigkeit ausgegeben wird. Im Ergebnis wird durch den Schallgeber und das ausgegebene Schallfeld eine akustophoretische Fokussierung oder Konzentrierung der Zellen und/oder Partikel in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere in dem gesamten Ausgabekanal erreicht. Da nach einem Dispensiervorgang Flüssigkeit und ggf. Zellen und/oder Partikel aus einer Fluidkammer der Dispensiereinrichtung in den Ausgabekanal nachströmt, kann auf einfache Weise die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals erhöht werden. Die Fluidkammer kann zum Aufnehmen der flüssigen Probe dienen. Insbesondere kann der Benutzer der

27.12.2018 058A0006LU 17 LU101086 Dispensiereinrichtung die flüssige Probe in die Fluidkammer eingeben. Dabei ist die Fluidkammer mit dem Ausgabekanal fluidisch verbunden. Eine fluidische Verbindung zwischen zwei Bauteilen besteht, wenn die Flüssigkeit von einem Bauteil in das andere Bauteil strömen kann.

Die Frequenz, Ausrichtung, Amplitude und/oder Phase des durch den Schallgeber ausgegebenen Schallfeldes kann derart gewählt werden, dass ein Wandabstand der Dispensiereinrichtung entlang der Ausbringrichtung der Flüssigkeit der halben Wellenlänge der Schallwelle in der Flüssigkeit oder einem ganzzahligen Vielfachen der halben Wellenlänge entspricht. Bei zwei- oder dreidimensionalen Feldern, insbesondere bei komplexeren Geometrien und/oder komplexeren Anregungen (z.B. mehrere Frequenzen), können sich nicht-triviale Überlagerungen ergeben. Auch so lassen sich stehende Wellen bzw. Schallfelder erzeugen. Dadurch wird erreicht, dass stehende Wellen jeweils durch Überlagerung einer fortschreitenden Schallwelle und einer an den Wänden der Dispensiereinrichtung reflektierten Schallwelle erzeugt werden. Die stehenden Wellen erstrecken sich auch parallel zur Ausbringrichtung der Flüssigkeit, Dies bewirkt, dass die Zellen und/oder Partikel durch das Schallfeld in einer Richtung quer, insbesondere senkrecht zu der Ausbringrichtung der flüssigen Probe ausgerichtet werden. Die Fluidkammer und/oder der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals kann mit mehreren, insbesondere zueinander zeitlich versetzten, Schallfeldern beaufschlagt werden. Die Schallfelder können sich in ihrer Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung voneinander unterscheiden. Insbesondere kann die Fluidkammer mit, insbesondere mehreren zueinander zeitlich versetzten, Schallfeldern unferschiedlicher Frequenz beaufschlagt werden, wenn die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration kleiner oder größer oder gleich oder ähnlich ist als bzw. wie der Sollwert.

27.12.2018 058A0006LU 18 LU101086 Durch Beaufschlagen des Ausgabekanals mit einem oder mehreren Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung wird erreicht, dass sich die innerhalb des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals befindlichen Zellen und/oder Partikel neu positionieren. Die Umpositionierung der Zellen und/oder Partikel innerhalb des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals verringert das Risiko, dass eine Flüssigkeit ausgegeben wird, die mehr als eine Zeile und/oder mehr als ein Partikel enthält.

Durch Beaufschlagen der Fluidkammer mit einem oder mehreren Schallfeldern mit Unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung wird erreicht, dass die in der Fluidkammer befindliche Flüssigkeit durchgemischt wird. Dadurch wird eine im Wesentlichen homogene Verteilung oder je nach Bedarf eine inhomogenere Verteilung der Zellen und/oder Partikel innerhalb der in der Fluidkammer befindlichen Flüssigkeit erreicht. Dies ist vorteilhaft, weil dadurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass nach eine Flüssigkeitsausgabe eine flüssige Probe aus der Fluidkammer in den Ausgabekanal nachstrômt, die wenigstens eine Zeile und/oder wenigstens ein Partikel aufweist. Ein weiterer Vorteil eines Beaufschlagens der Fluidkammer und/oder des Ausgabekanals mit Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung besteht darin, dass Cluster, also mehrere miteinander verbundene Zellen und/oder Partikel, aufgelöst werden können. Bei einer besonderen Ausführung kann der Ausgabekanal wenigstens einen Abschnitt aufweisen, der einen sich entlang einer Ausbringrichtung der Flüssigkeit veränderlichen Strömungsquerschnitt aufweist. So kann der Ausgabekanal an seinem von der Fluidkammer entfernten Ende eine Düse

27.12.2018 058A0006LU 19 LU101086 aufweisen. Durch den veränderlichen Strômungsquerschnitt wird erreicht, dass sich die Strômungswege der einzelnen Zellen und/oder Partikel voneinander unterscheiden. So kann eine Zeile, die entlang einer Mittelachse des Ausgabekanals strömt einen kürzeren Strômungsweg aufweisen als beispielsweise eine Zelle, die in der Nähe einer Ausgabekanalwand strömt und durch die Ausgabekanalwand umgelenkt wird. Dadurch kann auf einfache Weise vermieden werden, dass eine flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen, mit mehr als einer Zelle und/oder einem Partikel ausgegeben wird.

Die Dispensiervorrichtung kann eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung aufweisen. Die Ablenkeinrichtung dient zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Die Absaugeinrichtung dient zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen FlUssigkeitstropfens. Der Ablenkvorgang und/oder der Absaugvorgang kann von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängen. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Ausschussbehältnis abgelenkt und/oder abgesaugt werden. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Behältnis, insbesondere ein Behältnis der Mikrotiterplatte, zugeführt werden. Das Ablenken und/oder Absaugen kann erfolgen, bevor die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis, insbesondere das Behältnis der Mikrotiterplatte eintritt. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenkt und/oder abgesaugt werden, wenn die flüssige Probe keine Zeilen und/oder keine Partikel enthält. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenkt und/oder abgesaugt werden, wenn die Anzahl der in der flüssigen Probe enthaltenen Zellen und/oder Partikel größer ist als ein vorgegebener Wert, insbesondere größer als 1. Die Dispensiervorrichtung kann eine Verfahreinrichtung aufweisen. Mittels

27.12.2018 058A0006LU 20 LU101086 der Verfahreinrichtung kann die Dispensiereinrichfung und/oder das Behältnis und/oder das Ausschussbehältnis verfahren werden.

Dabei kann der Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration und/oder einem Dosiervorgang abhängen.

So kann die flüssige Probe in das Ausschussbehältnis zugeführt werden, wenn in der ausgegebenen flüssigen Probe keine Zelle und/oder keine vorgegebene Anzahl an Zeilen und/oder Partikel enthalten ist.

Dagegen kann die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis zugeführt werden, wenn in der flüssigen Probe eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel angeordnet ist.

Wie zuvor beschrieben wurde, kann abhängig von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Zellkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere dem gesamten Ausgabekanal, vorhergesagt werden, ob die ausgegebene flüssige Probe keine Zelle, eine einzige Zelle oder mehrere Zellen und/oder kein Partikel, ein einziges Partikel oder mehrere Partikel aufweist. | Die Dispensiereinrichtung kann wieder lôsbar mit den restlichen Bestandteilen der Dispensiervorrichtung, insbesondere mechanisch, verbunden sein.

Dadurch kann auf einfache Weise die Dispensiereinrichtung ausgetauscht werden.

Von besonderem Vorteil ist ein Computerprogramm, das Befehle umfasst, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer diesen veranlassen, das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen.

Außerdem ist ein Datenträger vorteilhaft, auf dem das erfindungsgemäße Computerprogramm gespeichert ist.

Darüber hinaus ist ein Datenträgersignal von Vorteil, das ein erfindungsgemäßes Computerprogramm überträgt.

In den Figuren ist der Erfindungsgegenstand schematisch dargestellt, wobei gleiche oder gleichwirkende Elemente zumeist mit denselben Bezugszeichen versehen sind.

Dabei zeigt:

27.12.2018 058A0006LU 21 LU101086 Figur 1 eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung, Figur 2 eine Dispensiereinrichtung der Dispensiervorrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung nicht mit einem Schallfeld beaufschlagt wird, Figur 3 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung mit einem Schallfeld beaufschlagt wird,

Figur 4 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung mit einem Schallfeld beaufschlagt und eine flüssige Probe aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird, Figur 5 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration in einem Teil des Ausgabekanals zu hoch ist, Figur 6 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem flüssige Proben aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben werden,

Figur 7 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig aufkonzentriert sind und die Zellkonzentration zu niedrig ist, Figur 8 die Dispensiereinrichtung aus Figur 7 zu einem Zustand, bei dem mehrere Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden, Figur 9 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig aufkonzentriert sind und flüssige Proben ausgegeben werden, Figur 10 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen

27.12.2018 058A0006LU 22 LU101086 im Ausgabekanal mittig ausgerichtet werden und flüssige Proben ausgegeben werden.

Figur 1 zeigt eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung 6, die eine Dispensiereinrichtung 1 zum Ausgeben einer flüssigen Probe 20 aufweist, die Flüssigkeit 2 und wenigstens eine Zelle 4 und/oder wenigstens ein Partikel aufweisen kann. Darüber hinaus weist die Dispensiervorrichtung 6 eine optische Erfassungseinrichtung 10 zum optischen Erfassen wenigstens eines Teils eines Ausgabekanals 3 der Dispensiereinrichtung 1 auf. Die Dispensiereinrichtung 1 kann eine Fluidkammer 5 aufweisen, in der Flüssigkeit 2 und Zellen 4 und/oder Partikel enthalten sind. Die Fluidkammer 5 ist mit dem Ausgabekanal 3 fluidisch verbunden.

Die optische Erfassungseinrichtung 10 weist eine Abbildungseinrichtung 11 zum Erzeugen einer Abbildung von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 und weitere in den Figuren nicht dargestellte Elemente auf. Zum Erzeugen einer Abbildung wird der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals 3 mittels eines Beleuchtungslichts 17 beleuchtet und ein daraufhin von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 ausgehendes Detektionslicht 16 von der optischen Erfassungseinrichtung 10 detektiert. Die Abbildungseinrichtung 11 erzeugt basierend auf dem detektierten Detektionslicht 16 eine Abbildung des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals 3.

Die optische Erfassungseinrichtung 10 ist mit einer Auswerteeinrichtung 12, elektrisch verbunden. Die Auswerteeinrichtung 12 kann basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 enthaltenen Zellen 4 und/oder Partikel bestimmen. Somit kann die Auswerteeinrichtung 12 die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 bestimmen.

27.12.2018 058A0006LU ; 23 LU101086 Die Auswerteeinrichtung 12 ist mit einer Steuervorrichtung 9 elektrisch verbunden. Die Steuervorrichtung 9 und die Auswerteeinrichtung 12 können Bestandteil eines Computers sein. Die Steuervorrichtung 9 steuert basierend auf dem Auswerteergebnis der Auswerteeinrichtung 12 den Dispensiervorgang der Dispensiereinrichtung 1. Dabei ist die Steuervorrichtung 9 mit einer Verfahreinrichtung 13 elektrisch verbunden. Die Verfahreinrichtung 13 kann die Dispensiereinrichtung 1 und/oder ein Behältnis 14 und/oder ein Ausschussbehältnis 15 derart verfahren, dass die Flüssigkeit 2 in den gewünschten Ablageort abgegeben werden kann.

Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung 9 eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 der Dispensiervorrichtung 6 steuern. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 die Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 derart steuern, dass die ausgegebene flüssige Probe 20 abgelenkt und/oder abgesaugt wird, wenn die flüssige Probe 20 keine Zelle 4 und/oder kein Partikel aufweist oder wenn die flüssige Probe 20 mehrere Zellen 3 und/oder mehrere Partikel aufweist. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 anhand der durch die Auswerteeinrichtung 12 bestimmten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration vorhersagen, ob der beim nächsten Dispensiervorgang auszugebende Flüssigkeitstropfen und/oder die auszugebenden Flüssigkeitstropfen keine oder eine einzige oder mehrere Zellen und/oder Partikel aufweist. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 abhängig von der Vorhersage die Verfahreinrichtung 13 und/oder die Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 steuern.

In Figur 1 ist ein Zustand gezeigt, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 eine flüssige Probe 20, insbesondere einen Flüssigkeitstropfen, ausgegeben hat, der eine einzige Zelle 4 aufweist. Die Flüssigkeit 2 wird zusammen mit der Zeile 4 in das Behältnis 14, das beispielsweise Bestandteil einer nicht näher dargestellten Mikrotiterplatte ist, zugeführt. Die Dispensiervorrichtung 6 weist ein Betätigungsmittel 8 auf, das zum

27.12.2018 058A0006LU | 24 LU101086 Betätigen der Dispensiereinrichtung 1 gegen einen Abschnitt der Dispensiereinrichtung 1 gedrückt wird.

Dabei wird die flüssige Probe 20, insbesondere ein FlUssigkeitstropfen, ausgegeben, wenn das Betätigungsmittel 8 gegen den Abschnitt der Dispensiereinrichtung 1 drückt.

Das Betätigungsmittel 8 und die optische Erfassungseinrichtung 10 liegen sich bezüglich der Dispensiereinrichtung 1 gegenüber.

Die Dispensiereinrichtung 1 besteht zumindest teilweise aus einem transparenten Material, sodass mittels der optischen Erfassungseinrichtung wenigstens ein Teil des Ausgabekanals 3 erfasst werden kann. 10 Die Dispensiervorrichtung 1 weist außerdem einen Schallgeber 7 auf, der ein Schallfeld ausstrahlt.

Dabei ist der Schallgeber 7 derart positioniert, dass wenigstens ein Teil des Ausgabekanals 3, insbesondere der gesamte Ausgabekanal 3, mit dem Schallfeld beaufschlagt werden kann.

Insbesondere kann der Schallgeber 7 mit dem Betätigungsmittel 8 mechanisch in Kontakt stehen und so besonders effizient den Schall weiterleiten.

Figur 2 zeigt die Dispensiereinrichtung 1 der Dispensiervorrichtung 6 bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 nicht mit einem Schallfeld beaufschlagt wird.

Insbesondere zeigt Figur 2 eine vergrößerte Darstellung der Dispensiereinrichtung 1 von vorne.

Der Ausgabekanal 3 ist vollständig mit der flüssigen Probe 20 befüllt.

Dabei wird mittels der optischen Erfassungseinrichtung 10 nur der in Figur 2 gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3, der eine Ausgabedffnung des Ausgabekanals 3 aufweist, betrachtet.

In dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 sind drei Zellen 4 der flüssigen Probe 20 angeordnet.

Bei einem Dispensiervorgang wird die flüssige Probe 20 entlang einer Ausbringrichtung R ausgegeben.

Der Ausgabekanal 3 weist an seinem von der der Fluidkammer 5 entfernten Ende ein düsenfôrmiges Ende auf.

Darüber hinaus weist der Ausgabekanal 3 an

27.12.2018 058A0006LU 25 LU101086 seinem zu der Fluidkammer 5 zugewandten Ende ein düsenfôrmiges Ende auf.

Die in dem Ausgabekanal 3 angeordneten Zellen 4 bewegen sich aufgrund der Gewichtskraft in Richtung zur Ausgabeëffnung des Ausgabekanals 3, auch wenn keine Flüssigkeit 2 aus der Dispensiereinrichtung 1 ausgegeben wird.

Figur 3 zeigt die Dispensiereinrichtung 1 bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 mit einem Schallfeld beaufschlagt wird.

Insbesondere wird der gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlagt.

Durch Beaufschlagen des Teils des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld wird erreicht, dass auf die Zellen 4 eine Kraft wirkt, die entgegengesetzt zur Ausbringrichtung R ist.

Somit bewegen sich die Zellen 4 nicht oder weniger aufgrund der Gewichtskraft in Richtung zum düsenfôrmigen Ende.

Dabei können die Zellen 4 aufgrund der auf sie ausgeübten Kraft in Ausbringrichtung verlangsamt oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden.

Die Zellen 4 werden durch das Schallfeld in einer Richtung quer, insbesondere senkrecht, zu der Ausbringrichtung R ausgerichtet.

Da das obere Ende der Dispensiereinrichtung 1 und das untere Ende der Dispensiereinrichtung 1 im Wesentlichen gleich ausgebildet sind, kann durch Überlagern von jeweils einer oder mehrerer von dem Schallgeber 7 ausgehenden Schallwellen und einer oder mehrerer an einer oder mehrerer Ausgabekanalwand 19 reflektierten Schallwelle eine oder im mehrdimensionalen Fall mehrere stehende Wellen erzeugt werden und somit erreicht werden, dass die Zellen 4 im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden.

Die stehenden Wellen verlaufen parallel zur Ausbringrichtung R und verlaufen zwischen dem oberen, der Fluidkammer 5 zugewandten Ende der Dispensiereinrichtung 1 und dem unteren, von der Fluidkammer 5 abgewandten Ende der

27.12.2018 058A0006LU 26 LU101086 Dispensiereinrichtung 1. Im Foigenden wird anhand der Figuren 1 bis 4 eine erste Betriebsweise der erfindungsgemäBen Dispensiervorrichtung 6 beschrieben.

Die Abbildungseinrichtung 11 erzeugt eine Abbildung des Ausgabekanals 3, insbesondere des in Figur 2 gestrichelt dargestellten Teils des Ausgabekanals 3. Die Auswerteeinrichtung 12 bestimmt basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der in dem gestrichelten Teil des Ausgabekanals 3 enthaltenen Zellen 4 und bestimmt somit die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3. Die Steuervorrichtung 9 prüft, ob die Zellkonzentration kleiner ist als ein vorgegebener Sollwert. Bei dem in den Figuren 1-4 dargestellten Fall wird davon ausgegangen, dass die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu gering ist, also kleiner als der Sollwert ist. Im nächsten Schritt wird der Schallgeber 7 aktiviert und der Ausgabekanal 3, insbesondere der gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3, wird mit einem von dem Schallgeber 7 erzeugten Schallfeld beaufschlagt. Wie oben bereits beschrieben wurde, ist das Schallfeld derart konfiguriert, dass auf die Zellen 4 eine Kraft ausgeÜbt wird, die verhindert, dass sich die Zeilen 4 in Richtung zum von der Fluidkammer 5 abgewandten düsenfôrmigen Ende des Ausgabekanals 3 bewegen.

Außerdem wird ein Dispensiervorgang oder es werden mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt. Insbesondere werden mehrere Flüssigkeitsiropfen ausgegeben, wie in Figur 4 dargestellt ist. Außerdem werden Flüssigkeitstropfen ausgegeben, die ausschließlich Flüssigkeit 2 und somit keine Zelle und/oder Partikel aufweisen. Da auf die in dem Teil des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 eine der Ausbringrichtung R entgegengesetzt gerichtete Kraft wirkt, verbleiben die Zellen 4 während

27.12.2018 058A0006LU 27 LU101086 des Dispensiervorgangs oder der Dispensiervorgänge in ihrer Position. Die Flüssigkeitsausgabe führt dazu, dass ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen Flüssigkeit Über das obere Ende der Dispensiereinrichtung 1 in den Ausgabekanal 3 nachstrémt. Da die in der Fluidkammer 5 befindliche Flüssigkeit 2 Zellen 4 enthält, gelangen somit neue Zellen 4 in den betrachten Teil des Ausgabekanals 3. Konkret gelangen bei der in Figur 4 dargestellten Ausführung zwei neue Zellen 4 in den betrachteten Teil des Ausgabekanals 3, sodass sich die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 4 erhöht hat. Darüber hinaus gelangen vier weitere Zellen 4 aus der Fluidkammer 5 in den nicht betrachteten Teil des Ausgabekanals 3. Anschließend wird, wie zuvor beschrieben ist, die Zellkonzentration erneut bestimmt und die zuvor beschriebenen Schritte werden bei Bedarf wiederholt bis die Zellkonzentration den Sollwert erreicht hat.

Im Folgenden wird anhand der Figuren 1, 5 und 6 eine zweite Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung 6 erläutert. Dabei wird zuerst, wie bei der ersten Betriebsweise, die Zellkonzentration in dem in Figur 5 gestrichelt dargestellten Teil des Ausgabekanals 3 ermittelt. Dabei ermittelt die Steuervorrichtung 9, dass die Zellkonzentration größer ist als der Sollwert. Im nächsten Schritt wird der Schallgeber 7 ausgeschaltet und das Betätigungsmittel 8 betätigt, sodass ein Dispensiervorgang ausgeführt wird. Nach Ausgabe der flüssigen Probe 20 wird der Schallgeber 7 wieder eingeschaltet, wobei der betrachtete Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlagt wird. Das Einschalten des Schallgebers und das Ausschalten des Schallgebers vor dem Ausgeben der flüssigen Probe 20 wird innerhalb einer vorgegebenen Zeitdauer und/oder bei einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen mehrmals wiederhalt. Alternativ ist der Schallgeber 7 bei dem eingeschalteten Zustand derart

058A0006L 28 LU101086 eingestellt, dass die auf die Zeilen ausgeÜbte Kraft bewirkt, dass die Zellen im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden.

Anschließend wird der Schallgeber 7 nicht ausgeschaltet, sondern in einen anderen Zustand Überführt, bei dem die auf die Zellen wirkende Kraft kleiner ist als die beim Dispensiervorgang auf die Zellen wirkende Stromungskraft.

Darüber hinaus wird ein Dispensiervorgang durchgeführt, wenn sich der Schallgeber 7 in dem anderen Zustand befindet.

Die im anderen Zustand des Schallgebers auf die Zellen wirkende Kraft kann größer als die auf die Zellen wirkende Gewichtskraft, jedoch kleiner als auf die Zellen beim Dispensiervorgang wirkende Strômungskraft sein.

Im Ergebnis wird erreicht, dass sich die Bewegung der Zellen in Richtung zur Ausgabedffnung verlangsamt.

Unabhängig davon auf welche der zuvor genannten Weise der Schallgeber 7 betrieben wird, wird, wie aus Figur 6 ersichtlich ist, erreicht, dass eine Vielzahl an ausgegebenen flüssigen Proben 20 nur eine einzige Zeile 4 aufweisen.

Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder der vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen wird die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration erneut geprüft.

Der Schallgeber wird erneut eingeschaltet, wenn die Zellkonzentration größer als der Sollwert ist.

Die zuvor genannten Schritte werden mehrmals wiederholt bis die Zellkonzentration gleich dem Sollwert ist oder kleiner als der Sollwert ist.

Da bei dem in Figur 6 dargestellten Zustand im Vergleich zu dem in Figur 5 dargestellten Zustand einige Zellen 4 ausgegeben wurden und somit nicht mehr in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 angeordnet ist, ist die Zeilkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 kleiner als vor den Dispensiervorgängen.

Die Figuren 7 bis 10 zeigen eine dritte Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung.

Den in den Figuren 7 bis 10 beschriebenen Betriebsweisen ist gemein, dass ein Schallfeld eingesetzt

27.12.2018 058A0006LU 29 LU101086 wird, um die im Ausgabekanal 3 befindlichen Zellen 4 im Ausgabekanal 3 aufzukonzentrieren oder auszurichten. Weiterhin, insbesondere anschließend, wird die Zell- und/oder Partikelkonzentration eingestellt. Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann eingestellt werden, indem der entsprechende Bereich des Ausgabekanals 3 mit einem anderen Schallfeld beaufschlagt wird. Alternativ kann die Zell- und Partikelkonzentration dadurch eingestellt werden, dass die Einstellung des Schallfelds, wie beispielsweise die Frequenz, Amplitude, etc., des Schallfelds geändert wird, das die Aufkonzentration oder Ausrichtung der Zellen bewirkt. In diesem Fall muss der Ausgabekanal nicht mit mehreren Schallfeldern beaufschlagt werden, sondern mit demselben Schallfeld kann die Aufkonzentration oder Ausrichtung bewirkt und die Zell- und Partikelkonzentration eingestellt werden.

Dabei zeigen die Figuren 7 und 8 einen Zustand, bei dem die Zellen in einem mittleren Teil des Ausgabekanals 3 aufkonzentriert sind. Die Aufkonzentration der Zellen in dem mittleren Bereich des Ausgabekanals 3 wird dadurch erreicht, dass der Ausgabekanal 3 mit einem Schalifeld beaufschlagt wird. Das Schallfeld wird derart eingestellt, dass auf die Zellen jeweils eine Kraft wirkt, die zu der in Figur 7 gezeigten Aufkonzentration im mittleren Bereich des Ausgabekanals 3 führt.

Dabei ist die Zellkonzentration in dem betrachten Bereich des Ausgabekanals 3, der in den Figuren 7 und 8 nicht dargestellt ist, kleiner als der Sollwert. Daher wird das Schallfeld so eingestellt, dass sich die in dem betrachteten Bereich des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 in Ausbringrichtung R nicht bewegt werden. Insbesondere wird das Schallfeld derart eingestellt, dass sich die innerhalb des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 auch nach einer Ausgabe von mehreren in Figur 8 gezeigten Flüssigkeitstropfen nicht bewegen und somit im Wesentlichen ortsfest sind.

27.12.2018 058A0006LU 30 LU101086 Dagegen gelangt, wie aus Figur 8 ersichtlich ist, aufgrund der Dispensiervorgänge ein Teil der in Figur 7 außerhalb des betrachteten Bereichs des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4, die beispielsweise vor dem Dispensiervorgang in der Fluidkammer 5 angeordnet waren, in den betrachteten Bereich, sodass sich die Zelkonzentration in dem betrachteten Bereich des Ausgabekanals 3 erhöht. Bei der in Figur 9 gezeigten Ausführung sind die Zellen 4 aufgrund des anliegenden Schallfelds in der Mitte des Ausgabekanals 3 aufkonzentriert. Auch wenn dies in Figur 9 nicht dargestellt ist, war bei der Ausführung die Zellkonzentration in dem nicht dargestellten, betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu hoch, liegt also Uber dem Sollwert. Somit wird der Schallgeber analog zu der bei der zweiten Betriebsweise beschriebenen Betriebsweise wechselweise ein- und ausgeschaltet oder so eingestellt (z.B. durch Reduktion der Kraft auf die Zellen), dass nur ein Teil der Zellen dem betrachteten Bereich zugeführt werden, sodass die Zellkonzentration in dem betrachteten Bereich reduziert und die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass die ausgegebenen flüssigen Proben 20 jeweils eine einzige Zelle 4 aufweisen.

Bei der in Figur 10 gezeigten Ausführung sind die Zellen 4 aufgrund des anliegenden Schallfelds mittig ausgerichtet. Dabei ist die Zellkonzentration in dem nicht dargestellten, betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 gleich dem Sollwert. In diesem Fall muss das Schallfeld nicht weiter angepasst werden, um eine Änderung der Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu erhalten. Bei jeder der zuvor beschriebenen Betriebsweisen wird eine Abbildung des Ausgabekanals 3, insbesondere des Teils des Ausgabekanals 3, erzeugt und die Anzahl der in dem Ausgabekanal 3 angeordneten Zellen 4 und/oder Partikel bestimmt. Abhängig von der Anzahl der in dem Ausgabekanal 3 befindlichen Zellen 4 wird der betrachtete Teil des

058AG008LU 31 LU101086 Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlagt oder wird nicht mit dem Schallfeld beaufschlagt.

27.12.2018 058A0006LU 32 LU101086 Bezugszeichenliste: | Dispensiereinrichtung 2 Flüssigkeit 3 Ausgabekanal 4 Zelle 5 Fluidkammer 6 Dispensiervorrichtung 7 Schallgeber 8 Betätigungsmittel 9 Steuervorrichtung 10 Erfassungseinrichtung 11 Abbildungseinrichtung 12 Auswertevorrichtung 13 Verfahreinrichtung 14 Behältnis 15 Ausschussbehältnis 16 Detektionslicht 17 Beleuchtungslicht 18 Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 19 Ausgabekanalwand 20 flüssige Probe R Ausbringrichtung

Claims (1)

1. 27.12.2018 058A0006LU 33 LU101086 Patentansprüche

   1. Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung (1), mittels der eine flüssige Probe (20) ausgebbar ist, wobei die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeÜbte Kraft eingestellt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a. die Kraft durch Schall hervorgerufen wird oder dass b. die Kraft durch Schall hervorgerufen wird und sich ein stehendes Schallfeld oder eine Resonanz ergibt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kraft durch Anpassung einer Ausrichtung und/oder einer Frequenz und/oder einer Amplitude und/oder einer Phase und/oder einer Modulation des Schalls eingestellt wird.

   4, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass a. die Kraft Bestandteil eines, insbesondere mehrdimensionalen, Kraftfeldes ist und/oder dass b. die Kraft derart eingestellt wird, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung angeordnet wird und in einer Ausgaberichtung beschleunigt oder verlangsamt oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zum Einstellen der Zell- und/oder

   27.12.2018 058A0006LU 34 LU101086 Partikelkonzentration eine Ansteuerung der Dispensiervorrichtung (6) verändert wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zeitpunkt der Ansteuerung und/oder die Häufigkeit der Ansteuerung und/oder Frequenz der Ansteuerung und/oder die Form der Ansteuerung und/oder Amplitude der Ansteuerung und/oder ein Volumen der ausgegebenen flüssigen Probe (20) verändert wird.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kraft derart eingestellt wird, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und die flüssige Probe (20) mittels der Dispensiereinrichtung (1) ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt wird, bei dem die flüssige Probe (2), die Flüssigkeit (2) und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweist, ausgegeben wird.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass keine Kraft auf die Zeile und/oder das Partikel ausgeübt wird oder die Kraft derart eingestellt wird, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkkonzentration und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, das, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, die flüssige Probe (20) ausgegeben wird.

   038A0006LU 35 LU101086

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass a. die flüssige Probe (20) für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird und/oder dass b. eine vorgegebene Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführt wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass a. auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeübt wird oder dass b. auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, halt, und keine Kraft ausgeübt wird, wobei vor einer Ausgabe der flüssigen Probe auf die Zelle und/oder das Partikel keine Kraft ausgeübt wird und/oder nach einer Ausgabe der flüssigen Probe eine Kraft ausgeübt wird, die die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält.

   13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeübt wird, die derart eingestellt ist, dass sie einer Bewegung der Zeile und/oder des Partikels entgegengerichtet ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels in Ausbringrichtung (R) möglich ist.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt wird, bei dem die flüssige Probe (20), die Flüssigkeit (2) und wenigstens eine Zelle (4) und/oder wenigstens ein Partikel aufweist, ausgegeben wird.

   27.12.2018 058A0006LU 36 LU101086

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensiereinrichtung (1) einen Ausgabekanal (3) aufweist, durch den die flüssige Probe (20) ausgegeben wird.

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass a. zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) betrachtet wird oder dass b. zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration die Anzahl an Zellen (4) und/oder Partikeln in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals (3) bestimmt wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine Abbildung von wenigstens einem Teil des Ausgabekanals (3) erzeugt wird.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals (3) befindlichen Zellen (4) und/oder Partikel ermittelt wird.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass zum Einstellen der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung, insbesondere in dem Ausgabekanal (3), wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) mit einem Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, beaufschlagt wird.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensiereinrichtung (1) eine Fluidkammer (5)

   27.12.2018 058A0006LU 37 LU101086 zum Aufnehmen der flüssigen Probe (20) aufweist, die mit dem Ausgabekanal (3) fluidisch verbunden ist, wobei a. die Fluidkammer (5) und/oder der wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) mit Schallfeldern beaufschlagt wird, die sich in Ihrer Frequenz und/oder Amplitude und/oder Phase und/oder Modulation und/oder Ausrichtung voneinander unterscheiden und/oder wobei b. die Fluidkammer (5) und/oder wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) mit Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz und/oder Amplitude und/oder Phase und/oder Modulation und/oder Ausrichtung beaufschlagt wird, wenn die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgabe der flüssigen Probe nach einer Drop- on-Demand Betriebsweise ausgeführt wird.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration dadurch bestimmt wird, wie viele FlUssigkeitstropfen abgegeben werden, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen der Zell und/oder Partikelkonzentration ein aus der Dispensiereinrichtung ausgegebener Teil der Probe detektiert wird.

   27.12.2018 058A0006LU 38 LU101086

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen der Zell- und/oder Partikelkonzentration wenigstens eine Abbildung erzeugt wird.

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass eine Abbildung eines ausgestoßenen Teils der flüssigen Probe (21) erzeugt wird.

   26. Dispensiervorrichtung (6) zum Ausführen eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 25.

   27. Dispensiervorrichtung (6), insbesondere nach Anspruch 26, mit einer Dispensiereinrichtung (1) einem Schallgeber (7), einem Betätigungsmittel (8) zum Betätigen der Dispensiereinrichtung (1), einer Steuervorrichtung (9) und einer Auswerteeinrichtung (12) zum Ermitteln einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (1), wobei die Steuervorrichtung (9) zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (1) abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der ermittelten Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft einstellt.

   28. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) die Kraft derart einstellt, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass die flüssige Probe (20) mittels der Dispensiereinrichtung (1) ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.

   29. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass ein Dispensiervorgang zum Ausgeben der flüssigen

   058A0008LU 39 LU101086 Probe (20), die eine Flüssigkeit (2) und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweist, mehrmals hintereinander durchgeführt wird.

   30. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) veranlasst, dass keine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird oder die Kraft derart einstellt, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkkonzentration und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist.

   31. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass flüssige Probe (20) ausgegeben wird.

   32. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass a. die flüssige Probe (20) für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird und/oder dass b. eine vorgegebene Anzahl an … Dispensiervorgängen durchgeführt wird.

   33. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) veranlasst, dass auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeübt wird.

   34. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) veranlasst, dass auf die Zeile und/oder das Partikel eine Kraft ausgeübt wird, die derart eingestellt

   27.12.2018 058A0006LU 40 LU101086 ist, dass sie einer Bewegung der Zelle und/oder des Partikels entgegengerichtet ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels in Ausbringrichtung möglich ist.

   35. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 34, gekennzeichnet durch eine Abbildungseinrichtung (11), die eine Abbildung wenigstens eines Teils eines Ausgabekanals (3) der Dispensiereinrichtung (1) erzeugt.

   36. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswertevorrichtung (12) basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals (3) befindlichen Zellen (4) und/oder Partikel ermittelt.

   37. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 36, gekennzeichnet durch einen Ausgabekanal (3), durch den die flüssige Probe (20) aus der Dispensiervorrichtung (6) ausgebbar ist, wobei der Ausgabekanal (3) wenigstens einen Abschnitt aufweist, der einen sich entlang einer Ausbringrichtung (R) der flüssigen Probe (20) veränderlichen Strömungsquerschnitt aufweist.

   38. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 37, gekennzeichnet durch eine Ablenkeinrichtung zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe (20) und/oder eine Absaugeinrichtung zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe (20), wobei ein Ablenkvorgang und/oder Absaugvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängt.

   39. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 38, gekennzeichnet durch eine Verfahreinrichtung (13), mittels der die Dispensiereinrichtung (1) und/oder ein Behältnis (14) zum Aufnehmen der flüssigen Probe (20) und/oder ein Ausschussbehältnis (15) zum Aufnehmen

   27.12.2018 058A0006LU 41 LU101086 der flüssigen Probe (20) verfahrbar ist, wobei ein Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängt.

   40. Computerprogramm, umfassend Befehle, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer (12) diesen veranlassen, die Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25 durchzuführen.

   41. Datenträger, auf dem das Computerprogramm nach Anspruch 40 gespeichert ist.

   42. Datenträgersignal, das das Computerprogramm nach Anspruch 40 überträgt.