LT4727B - 5-pakeisti sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą - Google Patents

Description

Šis išradimas priklauso benzimidazol-2-ilkarbamatų dariniams, konkrečiau apima 5pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterius, apibrėžiamus bendra formule (I):

Junginiai (I) gali būti pritaikyti medicinoje ir veterinarijoje parazitinėms ligoms gydyti.

Yra žinoma, kad giminingos struktūros benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (BMK, medaminas) (II) turi antihelmintinių, pesticidinių ir antimitotinių savybių / HeMHaoB H.B. AHTrenbMHHTHKH b BeTepuHapHH, M., Kouoc, 1982, C.295 - 298. ConoHeHKO H.Γ., fle\umoB H.B. Te3ucbi uoku. 3-ero MexuynapouHoro CH\ino3io\(a. 12 15 OKTflūpfl 1976, BbicoKne TaTpbi, HCCP. Betonu O.J1, BypaK H.H., KouocoBa M.O. Meu. napa3HTo.TOrnn, 1979, No 4, C.32 - 36. O3epeuKOBCKau H.H. n up. Hobhu coBeTCKHH aHTrejibMHHTHK MeuaMHH: pe3yubTaTbi KUHHHuectooc HcnbiTamin npn KiiureuHbK HeviaTono3ax- ”Meu. napa3HTOu.”, 1986, No 5, C. 7 - 10/.

Λ A -ch,

N N O

I I

H H (Π)

Medaminas yra mažiau toksiškas už seniau veterinarijoje ir medicinoje naudojamą mebendazolą (5-benzoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterį) / JIeSeueBa M.H., Γπμκηχ Β.Φ., JIuiuko H.H·, Meu. napa3ttTou.-1974.-Ho. 3,.-C.296*3043 /. Atlikti tyrimai rodo, kad jis praktiškai nepasižymi mutageniniu efektu / Opoubuoea A.E.. JlbniKo H.JĮ., JIeSeueBa M.H., Meu. napa3HTou.-1983.-Ho. 3.-72*75/.

Medaminas turi platų antihelmintinio veikimo spektrą,- jis efektyvus gydant trichocefaliozę, ankilostomidozę, strongiloidozę, askaridozę, enterobiozę. trichostrongiloidozę / CbepeuKOBCKau H.H. h up.HoBbiii coBeTCKHH aHTHreubMHHTHK

MejiaMHH: pe3yTaTbi miHHHⁱiecicnx HcnbrraHHii npn KHinenHbix HeMaTono3ax- Men. napa3HTo,i., 1986, No 5, C. 7 - 10 /.

Pašaliniai reiškiniai gydant medaminu nėra dažni ir nelabai išreikšti,- paprastai jie pasireiškia tik tokiom alerginėm reakcijom, kaip dilgėlinė, odos niežėjimas, bei dispepsiniai reiškiniai. Nutraukus preparato naudojimą jie paprastai praeina savaime.

Pateikti duomenys rodo, kad veikimo spektro platumu medaminas pralenkia senesni antihelmintiką mebendazolą ir sėkmingai taikomas gydymui nuo parazitų poliinvazijos.

Šio žinomo preparato (prototipo) trūkumas yra santykinai aukštos terapinės dozės, reikalingos antihelmintiniam efektui pasiekti ir padidintas toksiškumas (LD5₍₎=724 mg/kg pelėms (peroraliai)).

Mūsų išradimo tikslas - naujų medžiagų, turinčių padidintą antihelmintinį aktyvumą ir sumažintą toksiškumą sukūrimas, o taip pat antihelmintinių priemonių arsenalo išplėtimas, nes parazitai tampa atsparesni senesniems vaistams ir gydymas jais tampa nebeefektyvus/ Biochemistry of benzimidazole resistance. /Lacey E, Gili JH. H Actą Trop. 1994 Mar Vol.56, Nr.2-3, P.245-62./

Šiame išradime pateikiamos naujos cheminės struktūros medžiagos 5pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterius, apibrėžiamus bendra formule (I):

kurioje

X - H, halogenas, alkilas (Ci - C4);

Ri ir R₂ - H, OH, NH₂. alkilas, alkenilas arba alkinilas (Cj - C₂»), R| ir R₂ - gali turėti vienodas reikšmes, taip pat galimos visos įmanomos Ri ir R₂ pakaitų kombinacijos;

Ri ir R₂- kartu gali sudaryti sotų aliciklinį fragmentą (Ci - C7), arba aromatinį ciklą, turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas.

Ri ir R₂ kartu su struktūroje (I) esančiu N gali sudaryti bendros struktūros fragmentą (Π):

(H) kuriame R₃ reiškia H arba alkilą (Ci - C₄), kai Q - aromatinis fragmentas, turintis nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas arba aliciklinis fragmentas, arba Q COOH, COOR3, kai n = 0 - 4;

Išradime siūlomi bendros formulės (I) junginiai yra netoksiški preparatai ( LD50 — 4000mg/kg ),pasižymintys antihelmintiniu, antineoplastiniu (antimitotiniu) bei pesticidiniu aktyvumu ir gali būti pritaikyti medicinoje, veterinarijoje ir žemes ūkyje.

I. CHEMINĖ SINTEZĖ:

Pavyzdys. 2-metoksikarbonilamino-benzimidazol-5-sulfochlorido hidrochlorido (VIII) ir jo analogu gavimas.

Į keturgurklę 2000 ml talpos kolbą , aprūpintą maišikliu, termometru ir vamzdeliu dujoms įvesti, pripila 500 ml (7,65 M) 98 %-inės chlorsulfono rūgšties. Įjungia maišiklį ir nedidelėm porcijom deda 191 g (1 M) benzimidazolil-2-karbamino rūgšties metilo esterio (BMK), reakcijos mišinio, temperatūrą palaikant 15 ±10 °C intervalo ribose. Išsiskiriantį reakcijos eigoje vandenilio chloridą absorbuoja 10 %-niu KOH tirpalu.

Sudėjus visą BMK kiekį, reakcijos mišinį pašildo iki 45±5 °C ir maišo toje temperatūroje 2 vai., o po to palieka 6-12 vai. pastovėti kambario temperatūroje. Gautą tirštoką sirupo konsistencijos tirpalą lėtai, plona srovele ir nepertraukiamai maišant stikline lazdele išpila į 5 kg smulkiai sugrūsto ledo. Išskritusį baltą smulkiakristalinį reakcijos produktą nedelsiant filtruoja ant vakuuminio filtro, paplauna 3 kartus po 200 ml vandens (05^l,C), po to atšaldytu iki -10 °C absoliučiu etanoliu ir skubiai džiovina vakuum-eksikatoriųje.

Gauna 300 g 2-metoksikarboniIamino-benzimidazol-5-sulfochlorido hidrochlorido VIII (žr. junginio III hidrochlorido struktūrinę formulę, kur X=H). Išeiga - 91 % nuo teorinės, l.t. 250°C (skyla).

Anologiškai gauna VIII (X=CH3). Analogus, turinčius struktūroje halogeno atomą (VIII, kai X=C1, Br, J), sintetina veikdami chlorsulfonine rūgštimi 60±10 °C temperatūroje 3 vai.

Pavyzdys. 5-Chloro-6-piperidinosulfonilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-192) gavimas.

36,25 g (O,1M) Ilb (X=CI), pagaminto pagal pavyzdyje I aprašytą metodiką, suspenduoja 500 ml bevandenio dioksano, maišant prideda 66 g (0,31 M) piperidino ir šildo toje temperatūroje 1 vai. Atvėsinus reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, iškrenta smulkiakristalinis baltas produktas - 5-chloro-6-piperidino-sulfonilbenzimidazol-2ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-192). Jį nufiltruoja, perplauna vandeniu, šaltu etanoliu ir džiovina 100 ^(,C temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 32 g produkto. Išeiga85,9% nuo teorinės. Lyd. t. 346-350 °C (skylant).

Pavyzdys. 5-fr-imidazolsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-180) gavimas

Į 10,9 g (0,033M) Ha (X=H) suspensiją 150 ml acetono prideda 2,3 g (0.033M) imidazolo ir 3,5 g (0,07M) N-metilpiperidino, ištirpintų 50 ml acetono.

Reakcijos mišinį maišo 1 vai. kambario temperatūroje ir lėtai sulašina lOOml distiliuoto vandens. Iškritusias baltas amorfines nuosėdas nufiltruoja, perplauna ant filtro karštu vandeniu, po to etanoliu, atvėsintu iki 0 °C ir džiovina iki pastovaus svorio prie 100 °C. Gauna 10 g 5-(l’-imidazolsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-180). Išeiga - 93,6 %. Medžiaga skyla virš 370 °C nesilydydama.

Pavyzdys. 5-sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-118) gavimas.

A) Į maišomą Į 5,45 g (0,0167 M) Ha (X=H) suspensiją 100 ml sauso tetrahidrofurano 20 C temperatūroje leidžia greitą sauso amoniako srovę ( 4-gubą perteklių). Pilnai prisotinus reakcijos mišinį amoniaku, tirpiklį nuvaro vakuume, prideda 100 ml distiliuoto vandens, kruopščiai išmaišo ir filtruoja. Nuosėdas 3 kartus perplauna verdančiu vandeniu ir džiovina 100 ^(IC temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 4 g 5-sulfamoilbenzimidazol-2ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-118). Išeiga - 86,1 %. Lyd. temp.- 255 ^(IC.

B) Į maišomą 5,45 g (0,0167 M) Ila (X=H) suspensiją 120 ml sauso dioksano 20 °C prideda 3,21 g (0,033 M) gerai susmulkinto amonio karbonato, lėtai pakelia temperatūrą iki (80 - 100 ^(,C) ir maišo 3 vai. Vykstant reakcijai amonio karbonatas skyla į anglies dioksidą ir amoniaką, kuriam reaguojant su Ha (X=H) susidaro

5-sulfamoiIbenzimidazol-2-ilkarbamino metilo esteris (VBŠ-118). Išeiga - 4,2 g (91,4% nuo teorinės). Lyd. temp. 255 ^(IC (sk.).

Pavyzdys. 5-(T-benzotriazolilsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-189) gavimas.

Į 11,9 g (0,lM) benzotriazolo ir 15 g (0,227) absoliutaus piridino tirpalą 100 ml sauso dimetilformamido maišant sudeda 32,7 g (0,lM) Ila (X=H).

Reakcijos mišinį maišo 20 ^UC 2,5 vai. ir išpila į 1 litrą vandens su ledais.

Iškritusias amorfines nuosėdas filtruoja, perplauna 3 kartus karštu vandeniu, atvėsintu iki 0 °C temperatūros etanoliu ir džiovina 12 vai. kambario temperatūroje, o po to 100 °C temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 28 g (75,3 % nuo teorinės išeigos). Medžiaga skyla nesilydydama virš 300 °C.

Pavyzdys. 5-heksilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-219) gavimas.

100 ml dietilenglikolio dimetilo eterio ištirpina 16,1 g (0,lM) heksilamino acetato, prideda 36 g (0,32M) N-metilpiperidino. Į gautą tirpalą maišant prideda 32,7 g (0,lM) Ila (X=H), maišo 3 vai. kambario temperatūroje ir lėtai sulašina 200 ml šalto distiliuoto vandens. Iškritusius smulkius baltus kristalus nusiurbta, perplauna dietilenglikolio ir vandens mišiniu (1:3), po to karštu distiliuotu vandeniu (penkis kartus po 100 ml). Džiovina 12 vai. 100 °C temperatūroje ir gauna 31,97 g

5-heksilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-219)

Išeiga - 90,2 % nuo teorinės. Lyd. temp. 335-8 °C (su sk.).

Pavyzdys. 5-(T-Morfolinosulfonil)benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-120) gavimas.

2,57 g (0,01 M) 4- (r-morfolinosulfonil)-l,2-fenilendiamino (Va, R|+R₂= morfolino) 2,27 g (0,011 M) (VI.I), bei 0,03 g (0,00016 M) 4-metilbenzeno sulforūgšties mišinį 50 ml l-propanolio virina 5 vai., o po to leidžia atvėsti iki 15 °C.

Susidariusias nuosėdas filtruoja, perplauna kelis kartus šaltu 1-propanoliu, vėliau distiliuotu vandeniu ir džiovina 100 ^(IC temperatūroje iki pastovaus svorio.

Gauna 2,19 g baltų miltelių - 5-(l’-morfolinosulfonil)benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-120). Lyd. temp. 345-347 ”C, išeiga - 64,5 % nuo teorinės.

Pavyzdys. 5-Dimetilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ169) gavimas.

3,66 g (0,02 M) 4-(dimetiIsulfamoil)-l,2-fenilendiamino (Vb, Ri,R₂= CH₂)

3,11 g (0,021 M) N-monometoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido (VL2), bei

1,5 ml (0,025 M) acto rūgšties mišinį 100 ml etanolio virina 6 vai., ir palieka stovėti kambario temperatūroje 12 vai. Iškritusias per tą laiką kristalines nuosėdas filtruoja, perplauna šaltu etanoliu, po to dar kelis kartus karštu dist. vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 100 °C temperatūroje. Gauna 4,1 g (68,7 % nuo teorinės išeigos)

5-dimetilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-169).

Lyd. temp. 278-280 ^l)C (skylant).

Pavyzdys. 5-Metil-6-(l’-morfolinosulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (\Έ§-191) gavimas.

Maišo 10 g (0,1 M) techn. 77 %-inio kalcio cianamido ir 2,2 g kalcio oksido mišinį 85 ml vandens ir palaikant 35 °C temperatūrą sulašina 6 ml (0,078 M) chloroskruzdžių rūgšties metilo esterio. Pamaišius 1 vai., reakcijos mišinį atvėsina iki 5-10 ^(IC, neutralizuoja 10 %-ine vandenilio chlorido rūgštimi iki pH=5 ir filtruoja. Gautą N-metoksikarbonilkarbamino rūgšties nitrilą (VII) sumaišo su

24,12 g (0,065 M) 4-metil-5-(l’-morfolinosulfonil)-l,2-fenilendiamino tirpalu lOOml etanolio, parūgštinto 10 ml acto rūgšties. Mišinį virina 5 vai. Iškritusias nuosėdas nufiltruoja, perplauna 3 kartus atšaldytu iki 0 °C temperatūros, po to karštu distiliuotu vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 100 ^(,C temperatūroje.

Gauna 14,38 g (63,4 % nuo teorinės išeigos). Lyd. temp. 335-337 ⁽⁾C (skylant).

Pavyzdys. 5- N’- (hidroksilaminosulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio fVBŠ-229) gavimas.

Į 3,63g (0,011 M) hidroksilamino bazės tirpalą 100 ml dioksano ir vandens mišinio (1:3) nedidelėmis porcijomis, maišant pridedama 32,6 g ( 0,01 M ) VIII.

Sulfochloridui reaguojant reakcijos mišinys šyla, todėl aušinama vandeniu su susmulkintu ledu ir palaikoma temperatūra 5 -10 ^(IC intervale. Sudėjus apie pusę sulfochlorido kiekio, j reakcijos mišinį suberiama 15 g malto KHCO₃ ir pamaišoma iki nustos skirtis CO₂ burbuliukai. Tada pabaigiamas sudėti sulfochloridas MII ir intensyviai maišoma, kol pilnai ištirps visas MII. Gautą tirpalą filtruoja, sukoncentruoja vakuume rotoriniu garintuvu iki 30 - 40 ml tūrio ir palieka stovėti 12-15 vai. Iškritę smulkios kristalinės nuosėdos filtruojamose perplaunamos pradžioje dioksano - vandens (mišiniu), po to vandeniu, džiovinamos 30 - 40 °C temperatūroje.

Gaunama 21 g ( 67 % nuo teorinės išeigos) produkto su 1.1. 279-282 °C (skylant).

Susintetintų naujų junginių fizikinių - cheminių savybių, sintezės išeigų ir spektrų duomenys pateikiami 1-5 lentelėse:

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) fizikinių-cheminių savybių ir sintezės išeigų duomenys

Eik N r	Šifras	Bruto formulė	Struktūra	Gauta metodu	Išeiga, %,	Lyd. (sk.) temp. (C)	*
X	R, N R2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25	VBŠ-118 VBŠ-119 VBŠ-120 VBŠ-121 VBŠ-168 VBŠ-169 VBŠ-171 VBŠ-174 VBŠ-176 VBŠ-179 VBŠ-180 VBŠ-182 VBŠ-184 VBŠ-187 VBŠ-189 VBŠ-191 VBŠ-192 VBŠ-195 VBŠ-202 VBŠ-204 VBŠ-205 VBŠ-219 VBŠ-220 VBŠ-229 VBŠ-266	C,H1()N4O4S C,,H1sN4O4S Cl,H16N4O4S C14H1KN4O4S C|()H|įN4O4S C,-,H1sN4O4S C15HlftN4O4S Ci6HisN4O4S c15h2«n4o4s č15H22N4O4S c12h„n,-o4s C17H,sN4O4S c12h14n4o4s C12Hl4N4OnS c15h12n6o4s Ci4HisN4O4S cI4h17cin4o4 CbH14N4O4S Ci7H2ftN4O4S C17HI6N4O4S Ci2H,6N4O4S c15h22n4o4s c,2h16n404s c9h,«n4o5s cI4h2„n404s	H H H H H H H H H H H H H H H ch3 -Cl H H H H H H H H	H H c2h5 c2h5 morfolino piperidino H CH; CH; CH-, CH; -CH(CH,)2 H -CH<6H5 H -C6H5 n-C;H7 n-C7,H7 imidazolo H CH(CH.;)C6H5 H CH2CH=CH2 H -COOC2H5 benzo- -triazolo- morfolino piperidino CH-’- -CH2-ChCH -(CH2)3C; -(CH2),CH; izo-C4H9 izo-C4H9 H -(CHtyCH; H -(CH2),CH; H -CH(CH-,)2 H -OH H -(CH2)4CH;	4a,4u 2 2,7 2 4a 4a,8 2 2 2 2 2 2 2 2 5 2,9 2 3 2 T 2 6 2 2 2	77; 74,2 89.7 93,6; 65 94.2 81.4 79,8; 69 88,0 90.7 93.5 89,9 67.8 70.9 77.8 59.3 69.8 75,2; 63 69.7 87.9 90.5 91.3 83.3 90,2 82.8 73,7 92,1	250 238-9 345- 7 342-4 328-30 279-81 304-6 320-2 326-8 325-7 <370 227-9 308-9 350-5 <300 334- 7 346- 50 292-5 296-8 319-22 311-2 335- 8 307-8 279-82 255-7	0,13 0,6S 0,52 0,64 0,41 0,63 0,60 0,55 0,54 0,69 0,11 0,60 0,37 0,60 0,52 0,54 0,64 0,53 0,75 0,79 0,29 0,70 0,33 0,22 0,61

* Naudotos Čekoslovakijos firmos ‘‘Kavalier plonasluoksnės chromatografinės plokštelės; eliuentas: benzenas/dioksanas/CH-,COOH (22:8.1).

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) elementinės analizės duomenys

Eik Nr.	Preparato šifras	Brutto formulė	Rasta/Apskaičiuota, %
C	H	N	S	Cl	Br
1	VBŠ-118	C9H„,N4O4S	40,07/39,99	3,97/3,73	20,71/20,73	11,46/11,86	-	-
2	VBŠ-119	C12,H1)(N4O4S	47,62/47,84	5,81/5,56	17,47/17,17	9,57/9,82	-	-
-» c	VBŠ-120	cI5h,6n4o4s	45,59/45,88	5,04/4,74	16,44/16,46	9,11/9,41	-	-
4	VBŠ-121	c14h18n4o4s	49,44/49,69	5,62/5,36	16,28/16,56	9,31/9,48	-	-
5	VBŠ-168	c1(,h12n4o4s	42,33/42,25	4,27/4,25	19,68/19,71	11,19/11,28	-	-
6	VBŠ-169	C,,Hi»N4O4S	44,11/44,29	4,75/4,73	18,60/18,78	10,68/10,75	-	-
7	VBŠ-171	c13h16n4o4s	47,96/47,84	5,64/5,56	17,20/17,17	9,71/9,82	-	-
8	VBŠ-174	C16H1sN4O4S	53,50/53,32	4,27/4,47	15,57/15,55	8,73/8,90	-	-
9	VBŠ-176	C15H20N4O4S	50,98/51,12	5,66/5,72	15,95/15,90	8,88/9,10	-	-
10	VBŠ-179	c15h22n4o4s	50,79/50,83	6,45/6,26	15,70/15,81	8,80/9,05	-	-
11	VBŠ-180	C12HnN5O4S	44,93/44,86	3,48/3,45	21,55/21,80	9,74/9,98	-	-
12	VBŠ-182	C17H13N4O4S	54,39/54,53	4,79/4,85	14,71/14,96	8,42/8,56	-	-
13	VBŠ-184	CpH14N4O4S	46,27/46,44	4,44/4,55	17,98/18,05	10,10/10,33	-	-
14	VBŠ-187	C,2H14N4O6S	42,33/42,10	4,28/4,12	16,14/16,37	9,40/9,37	-	-
15	VBŠ-189	CpHi2N6O4S	48,45/48,35	3,33/3,25	22,39/22,57	8,43/8,61	-	-
16	VBŠ-191	CI4H,sN4O4S	47,60/47,45	5,35/5,12	15,74/15,81	8,97/9,05	-	-
17	VBŠ-192	Ci4Hi7CIN4O4S	44,62/45,10	4,48/4,60	15,22/15,03	8,53/8,60	9,47	9,51
18	VBŠ-195	C13Hi4N4O4S	48,36/48,44	4,43/4,38	17,40/17,38	9,78/9,95	-	-
19	VBŠ-202	c17h26n4o4s	53,41/53,38	6,82/6,85	14,66/14,65	8,31/8,38	-	-
20	VBŠ-204	ci7h16n4o4s	53,50/53,38	6,70/6,85	14,57/14,65	8,23/8,38	-	-
21	VBŠ-205	c12h16n4o4s	46,20/46,15	5,22/5,16	17,88/17,94	10,02/10,26	-	-
22	VBŠ-219	Ci5H22N4O4S	50,94/50,83	6,38/6,26	15,96/15,81	9,00/9,05	-	-
23	VBŠ-220	cI2h16n4o4s	46,28/46/15	5,34/5,16	17,82/17,94	10,05/10,26	-	-
24	VBŠ-229	c9h10n4o5s	38,04/37,76	3,71/3,52	19,33/19,57	11,00/11,20	-	-
25	VBŠ-266	C14H2()N4O4S	49,39/49,40	5,87/5,92	16,49/16,46	9,24/9,42

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) BMR spektrų duomenys A. Junginių ^!jC spektrai

Eil. Nr.	Preparato šifras	R,-N-R2 1	Spektrų duomenys m.d.
1	VBŠ-118 VBŠ-119	H H	C9-52;67; C2-l 12,85; C5-l 14,15; C6-l 19,01; 0,-131,70; 018:26; 0,-139,76; C7-149,84; Cs-155,33.
	11 10	Cu-14,24; C|O-37,25;C9-52,89; C2-113,10: C5-114;1;
2.		(CH ,CH 2)2N-	C6-120;19;C,-132,18;C.rl36,20; 0,-139,95; C-149,55; C-i-156,55.
	VBŠ-120		Cin-45,98; C9-52,74; Cu-65, 33; C2-l 14,14; C5-l 14,16;
3.	VBŠ-121	o	C6-120,79; C,-126,62; C.r136,70; 0,-140,36; 0,-140,36; C7-149,70; C8-154,26. Ci2-22,90; C, ,-24,73; Οι„-46,66;Ο9-52,71: C2-l 13,22;
4.		10	C5-l 13,72; C6-120,57; 0,-127,85: Cr136,65; 0,-140,30;
	VBŠ-168	CH,NH-	C7-149,55; Cs-154,33. Cto-28,65; C9-52,63; C2-l 13,10; C5-l 13,92; C6-154,30.
5.	VBŠ-170		0,-131,77; C3-136,22; 0,-139,50; C7-149,40; Cs-154,30. C12-26,60; C, ,-28,47; Cm-47,74; C9-52,78; C2-l 12,76;
6	VBŠ-171	10 U 12 CHrN-CH(CH02 i	Ce-114,26; C6-119,82; C,-131,40:Cj-36,01; Č4-39,90; C7.149,40; Cs.154,33. C,2-19,36;C,o-27,57; 0,,-43.1 1; C9-52,74; C2-l 13,43;
7	VBŠ-172	10 11 (CH.-,)3C-NH-	C5-l 14,52; C6-l 19,86; Cj-131,74: Cr 136,33; 0,-139,91; C7-149,44;C8-54,26.
	.C,o-29,51; C9.52,60; C2-l 12,61; C5-l 14,52; C6-l 19,71;
.8.		12 U 10	0,-132,10; Cj-132,10; Čr136,30; C0-136,85; 0,-139,30;
	VBŠ-179	(CH-.CH-CH,),N-	C7-149,25; C8-154,41.
		C,2-10,99;0,ι-21,60;0„,-49,05;09-52,74:02.113,74;
9.	VBŠ-180	Imidazolil	C5-114,56;C6-120,08; C,-132,00;Cj.136,52: 0,-140,14; C7-149,59;C8-154,37. C9-52,86; C2-lll,16;C5-112,87;C6-120,49;Cl0-120,68;
10.		12 CH-NH-	C, ,-134,91;Č12-136,66;C5-134,9l;C4-136,67:0,-141,37; C7-148,54;C8-155,00.
	VBŠ-182	1 CH-,	C,„.23,46; C,,-39,78; C9-52,82:C2-113,10: C5-l 13,92;
11.			C6-119,82;C14-126,13;C,5-126,73;C|?-128,11;
			C,-134,05;Crl35,80;C4-139,50;C12-143,87:0:-149,33;CS154,48.
		12 Π 10
12.	VBŠ-187	CH; CH'-O- CO-NH-	C,2-10,16;C,,-18,31;C9-53,91;C2-ll0,91:C5-112,76;
			C6-123,51;C,-128,86;C',-133,52;C4-137,82:0--150,76; Cs-151,82;C,o-159,07.
	VBŠ-191	</_\ —	C|2-20,51;C10-45,05;C9-52,63:C, ,.65,55;C2-116,20:
13.			C5-116,95;0ή-126,84;0,-130,20;0.-,-134,00:0,-140,48; C7-149,55;CS-154,33. C,2-23,16;C, ,-25,14;C10-46,10;C9-52,86;C2-116,91;
14.	VBŠ-192	O-	Cj-117,09;C6-123,18;C,-127,70;Crl39,70:0,-141,07; C7-150,37:Cs-154,18.

Lentelė (tęsinys)

Eil. Nr.	Preparato šifras	r,-n-r2 1	Spektrų duomenys m.d.
15.	VBŠ-202	13 12 11 III (CH.-,CH2CH2CH2)2N-	Cl.;-13)53;Cir19,36;Cu-30,37;C,»-47)63;C9-52,71; O-112,58;O-113.63;O-120,08;C,-131,66;C-,.135,9l· 0-139,66; C7-149,48:0-154,33.
16.	VBŠ-204	12 11 II) (CH3)2CHCH2)2N-	C,2-19,99;C„-26,97;O-52,71;C,„-57,19:0-113,29; C5-l 14,11:0-120,23; C,-136,18; 0-139,88; 0-149,44:0-154,29.
17.	VBŠ-205	12 11 10 ch3ch2ch2nh-	C12-10,71;C,i-21,81;C„,-44,4l;O-52,56: 0-112,70; 0-113,81:0.120,11; C,-133,57; C-,-136,47;C4-130,57; 0-149,64:0-154,66.

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) BMR spektrų duomenys. B. junginių ‘H spektrai

Eil. Nr.	Preparato šifras	X	R,	R:	PMR	spektrų duomenys (sausame DMSO-DJ	, m.d.
CCH,	Alifatinė dalis	Aromatika
1.	VBŠ-169	H	CH,	CH,	3,80 singl.	2,58 sing CH,	7,21-7,91 multipletas
2.	VBŠ-174	H	H	CH,	3,77 singl.	3,28 singl CH,.	7,24-8,04 multipletas
-H J.	VBŠ-176	H	H		3,76 singl.	1,07 singl. cikle CH, 1,48 singl. cikle CH, 3,28 CH multipletas	7,23-7,93 multipletas
4. 5. 6.	VBŠ-184 VBŠ-188 VBŠ-189	H H H	H	H,C=CH 1 CH,	3,76 singl. 3,73 singl. 3,76 singl.	3,40 CH, multipletas 4,82-5,24 multipletas H,C= 5,39-5,83 multipletas CH 2,68 singl. CH,	7,5-7,94 multipletas 7,13-8,22 singl. 6,45-7,63 singl.
7.	VBŠ-195	H	CH.,	HC=C-CH,	3,77 singl..	2,69 CH, singl. 3,03 HC=tripletas J=6,l 3,96 CH, dubletas J=2,4	7,41-7,83 multipletas
8.	VBŠ-219	H	H	CH,(CH,)5	3,72 singl.	0,77 CH,tripletas J=5,2 1,12 CH, multipletas 2,66 CH, H multipletas	7,06-7,99 multipletas
9.	VBŠ-220	H	H	(CH,),CH	3,77 singl.	0,93 CH, dubletas J=6,343,20 CH multiplet	7,32-7,87multipletas 1S
10.	VBŠ-229	H	H	OH	3,79 singl.		7,4-7,92multipletas
11.	VBŠ-240	H	H	CH,(CH,)15	3,78 singl.	0,82 CH, tripletas J=5,75 1,21 CH, multipletas 2,67 CH, H multipletas	7,20-7,86 multipletas
12.	VBŠ-266	H	H	CH,(CH,)ą	3,78 singl.	0,84 CH, tripletas J=6,5 1,23 CH,multipletas 2,72 CH, Hmultipletas	7,28-7,58 multipletas

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) infraraudonojo diapazono virpesių spektrų duomenys

Nr.	Šifras	X	Ri	R,	-NH-	Alkilas	-CO-	-so2	Kiti
1.	VBŠ-118	H	H	H	3355	2920	1695	1325
					3300	2960		1161
					3230
2.	VBŠ-119	H	C, H;	CH5	3395	2970	1720	1325
						1920		1145
						1870
-N J.	VBŠ-120	H		morfolino	3380	2955	1710	1345
						2855		1158
4.	VBŠ-121	H		piperidino	3380	2940	1695	1330
						2528		1156
5.	VBŠ-168	H	H	ch3	3376	2960		1324
					3301	2925	1700	1156
6.	VBŠ-169	H	CH;	ch3	3380	2955	1690	1335
						2930		1145
7.	VBŠ-170	H		heksameti	3325	2925	1736	1324
				-lenimino		2850		1149	1370,1380
S.	VBŠ-171	H	CH;	(CH.;)2CH	3390	2960	1710	1325	charakt.
						2920		1145	dubi.
9.	VBŠ-172	H	H	(CH;).;C	3350	2974	1713	1318	-C(CH.;)2
				3278	2925		1139	1397, 1370
						2855			charakt.
10.	VBŠ-174	H	H	anilino	3360	2950	1714	1340	dubi.
					3250	2920		1140	-C(CH-,);
						2850
11.	VBŠ-176	H	H		3362	2925	1711	1319
					3253	2850		1138
12.	VBŠ-179	H	C;H?	C;H?	3380	2965	1725	1330
						2920		1145
						2880
13.	VBŠ-180	H		imidazolo	3385	2965	1734	1304
					3233	2925		1156	3110, imidazolas
14.	VBŠ-182	H	H		1ΊΊ-) J 3 D J	2950	1710	1320
					3292	2920		1147
						2848
15.	VBŠ-184	H	H	H,C=CH-	3335	2965	1702	1323	3085, 3016
				CH2	3270	2925		1158	dviguba
						2860			jungtis
16.	VBŠ-187	H	H	C2HjOCO	3398	2960	1760	1320
					3230	2925	1638	1137

Lentelė, (tęsinys) Junginių (bendrosios formulės I) infraraudonojo diapazono spektrų duomenys

Nr.	Šifras	X	R.	R2	-NH-	Alki- las	-CO-	-SO2	Kiti
17.	VBŠ-188	H			3370	2950	1730	1367	1310
						2925		1145	S-CH,
						2850
18.	VBŠ-189	H			3360	2950	1728	1306
						2920		1144
19.	VBŠ-191	CH,			3390	2965	1710	1345
						2920		1155
						2855
20.	VBŠ-192	Cl			3370	2935	1732	1338	1086 Cl
						2840		1142
21.	VBŠ-195	H	CH-,	HC=C-CH.	3345	3290			2115
						2965			triguba
						2926			jungtis
						2825
22.	VBŠ-202	H	c4h9	c4h9	3350	2955	1720	1320
						2930		1140
						2880
23.	VBŠ-204	H	(CH0.CH	(CH-.).CH	3354	2960	1723	1332
			1	1		2924		1149	1385, 1370
			CH.	CH.		2868			charakt.
									dubletas
24.	VBŠ-205	H	H	ch-,ch2ch2	3332	2965	1713	1322	(CH,)2CH
					3280	2930		1151
						2875
						2850
25.	VBŠ-219	H	H	CH3(CH2)5	3337	2960	1713	1324
					3278	2936		1148
						2868
26.	VBŠ-220	H	H	(CH,)2CH	3360	2965	1711	1326	1386,1372
					3273	2926		1138	charakt.
									dubletas
									CH(CH,)2
27.	VBŠ-229	H	H	OH	3326	2960	1712	1337	3450 OH
					3236	2920		1156
						2855
28.	VBŠ-240	H	H	CH,(CH.)15	3350	2965	1718	1328
					3290	2928		1163
						2865
29.	VBŠ-266	H	H	CHj(CH2)4	3335	2860	1714	1323
					3280	2926		1149

Pastaba: visi spektrai užrašyti presuotose KBr tabletėse spektrofotometru Specord 75 IR (Carl Ceis Jena, VDR).

II. BIOLOGINIAI TYRIMAI

Siūlomų junginių toksiškumas baltosioms žiurkėms, sveriančioms 50-100 g, buvo tiriamas pagal standartinę metodiką / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / įvedant įvairias tiriamos medžiagos dozes baltosioms žiurkėms į skrandį. Vandeninės preparatų suspensijos buvo įvedamos individualiai, peroraliai, dozuojant 4000 mg/kg gyvo svorio. Gyvūnų būklė buvo stebima savaitę laiko.

Nurodyta siūlomų preparatų dozė nesukėlė bandomųjų žiurkių žuvimo. Nebuvo pastebimų nukrypimų nuo normalios gyvūnų būklės, jie liko judrūs, gerai ėdė pašarą.

Gauti duomenys rodo, kad nauji junginiai, pasižymi labai žemu toksiškumu ir 4000 mg/kg dozėje (peroraliai) nesukelia žymesnių nukrypimų nuo fiziologinės normos.

Toksiškumo tyrimų rezultatai pateikiami 9 lentelėje.

Naujų junginių antihelmintinis aktyvumas buvo ištirtas su šunimis, vištomis, avimis. Antihelmintinio aktyvumo tyrimams 10-15 kg svorio šunys buvo eksperimentiškai užkrėsti Echinococcus granulosus protoskoleksais po 2000 kiekvienam individualiai.

Po 7 dienų užkrėstiems šunims įvesdavo tiriamųjų junginių vandenines suspensijas, stabilizuotas emulgatoriumi Twin-80, dozuojant po 150 mg/kg individualiai. Po 5 dienų gyvūnai buvo užmušti, o junginių efektyvumas įvertintas, lyginant likusių helmintų skaičių kontroliniuose ir bandomuosiuose gyvūnuose (8 lentelė).

Antihelmintinis siūlomų junginių aktyvumas tirtas taip pat su viščiukais, eksperimentiškai apkrėstais helmintais Ascaridia gaili.

Invazinių askaridžių (Ascaridia gaili) kiaušinėlių kultūra gauta pagal

P.T. Tverdochlebovo (1965) metodiką/”MaTepna.ibi κ HayuHOH κοΗφερεΗΐηηι Bcecoio3Horo očtnecTBa rejibMHHTo.ioroB” M., 1965,q.l,c.206-210.) Kiekvienas eksperimentinis viščiukas gavo po 200 vnt. invazinių askaridžių kiaušinėlių. Helmintams pasiekus lytinio subrendimo stadiją (nustatomą pagal koprologinius tyrimus), bandomiesiems viščiukams įvesdavo individualiai per zondą į skilvį tiriamuosius junginius po 100 mg vienkartinę dozę 1 kg svorio. Po junginių įvedimo eksperimentinius viščiukus laikė po vieną atskirame narvelyje, jų ekskrementus surinkdavo ir perplaudavo ant tinklo vandeniu, tokiu būdu atskiriant žuvusius parazitus ir juos suskaičiuojant.

Bandomuosius paukščius užmušdavo praėjus 7 dienoms nuo tiriamųjų preparatų įvedimo ir atlikdavo helmintologinį jų žarnų skrodimą. Antihelmintinių junginių aktyvumą nustatydavo lygindami žuvusių helmintų, išsiskyrusių po preparato davimo, skaičių su helmintų, rastų atlikus helmintologinį skrodimą, skaičiumi.

Duomenys pateikti 6 lentelėje, rodo, kad siūlomi nauji junginiai yra aktyvūs prieš askaridžių invaziją viščiukams. Pažymėtina, kad šie preparatai parodė aukštą intensefektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant dozę 100 mg / kg, tuo tarpu, kai žinomas prototipas -mebendazolas- aukštu aktyvumu nepasižymi. Antihelmintinį siūlomų junginių aktyvumą tyrė taip pat ir ant ėriukų, spontaniškai užsikrėtusių skrandžio-žarnyno strongiliatais (Strongylata). Ėriukų, užsikrėtusių skrandžio-žarnyno trakto strongiliatais atrinkimą atliko avininkystės fermoje, pasižyminčioje aukštu strongiliatinės invazijos ekstensyvumu, pasinaudojant diagnostinių helmintoovoskopinių tyrimų rezultatais. Užkrėstus ėriukus laikė atskiruose narvuose. Preparatus įvesdavo individualiai, peroraliai 20 mg/kg gyvo svorio dozėje, vandeninės suspensijos pavidalu. Po jų įvedimo sekdavo gyvulių būklę. Antihelmintinio aktyvumo nustatymui, praėjus 7 ir 10 dienų po preparatų įvedimo, atlikdavo helmintoovoskopinius tyrimus.

Bandymų ant ėriukų, spontaniškai užkrėstų skrandžio-žarnyno trakto strongiliatais duomenys pateikiami 8 lentelėje.

Avių strongiliatozių atveju aukštas antihelmintinis aktyvumas išaiškintas preparatams naudojant juos dozėje 20 mg/kg gyvo svorio, tuo metu, kai prototipas -mebendazolasparodė aukštą aktyvumą, tik 100 mg/kg dozėje.

Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenį

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš Ascaridia gaili (100 mg/kg dozėje) su viščiukais

Eil. Nr.	Preparato šifras	Intensyvumo efektyvumas, %
1	VBŠ-118	80,0
2	VBŠ-119	100,0
3	VBŠ-120	100,0
4	VBŠ-121	100,0
5	VBŠ-169	80,0
6	VBŠ-171	58,3
7	VBŠ-174	44,4
8	VBŠ-179	87,5
9	VBŠ-180	62,5
10	VBŠ-187	61,5
11	VBŠ-191	100,0
12	VBŠ192 BMK analogas	100,0 41,67*

* Vienkartinio įvedimo dozė 150 mg/kg

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš Echinococcus granulosus su šunimis

Preparato šifras	Dozė mg/kg	Intensyvumo efektyvumas, %
VBŠ-121	150 1	100
VBŠ.-168	150	77,3
VBŠ-169	150	79,9
VBŠ-184	150	99,5
VBŠ-205	150	79,7
VBŠ-219	150	68,6
VBŠ-226	150	63,0
VBŠ-255	150	99,5
VBŠ-266	150	63,0
VBŠ-359	150	100
VBŠ-360	150	66,9
VBŠ-363	150	98,6
VBŠ-365	150	96,1
BMK*	150	0

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš avių virškinamojo trakto strongiliatus

Eil. Nr.	Preparato šifras	Dozė mg/kg	Vidutinis helmintų kiaušinėlių kiekis 1 kg fekalijų	Intensyvumo efektyvumas, %
Iki įvedimo	Po įvedimo
5	VBŠ-168	20	398,2	0	100
9	VBŠ-176	20	433,8	234,6	45,8
13	VBŠ-184	20	241,8	28,4	88,5
15	VBŠ-189	20	177,7	21,3	88,2
18	VBŠ-195	20	903,1	362,7	59,8
21	VBŠ-205	20	603,2	6,1	99,0
22	VBŠ-219	20	476,4	113,8	76,2
23	VBŠ-220	20	64,0	0	100
24	VBŠ-229	20	192,0	14,2	92 2
-Ί 3	VBŠ-120	25	549,0	5,0	99,1
6	VBŠ-169	25	699,0	57,5	91,8
10	VBŠ-179	25	1134,0	48,0	95,8
12	VBŠ-182	25	291,0	57,0	80,4
19	VBŠ-202	25	236,0	17,0	92,8
20	VBŠ-204 BMK analogas*	25	953,0	9,0	99,1

*Palyginimo analogas BMK įvestas du kartus dozel50 mg/kg, duoda 90-100 %-inį efektyvumą, taigi, pagal dozę yra apie 6 kartus mažiau aktyvus.

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių toksiškumo tyrimai su žiurkėmis

Eil. Nr.	Preparato šifras	Dozė, mg/kg (peroraliai)	Nukrypimai nuo fiziologinės normos	Gyvūnų žuvimas po preparato įvedimo
1	VBŠ-118	4000	Nepastebėta	0
2	VBŠ-119	tt	tt	0
n J	VBŠ-120	1»	n	0
4	VBŠ-121	tt	tt	0
5	VBŠ-168	tf	H	0
6	VBŠ-169	lt	lt	0
7	VBŠ-171	M	lt	0
8	VBŠ-174	tt	II	0
9	VBŠ-176	tt	tt	0
10	VBŠ-179	tt	tt	0
11	VBŠ-180	tt	tt	0
12	VBŠ-182	tt	n	0
13	VBŠ-184	tt	tt	0
14	VBŠ-187	tt	’t	0
15	VBŠ-189	lt	tt	0
16	VBŠ-191	tt	tt	0
17	VBŠ-192	lt	tt	0
18	VBŠ-195	t,	lt	0
19	VBŠ-202	lt	tt	0
20	VBŠ-204	tt	tl	0
21	VBŠ-205	lt	tt	0
22	VBŠ-219	tt	lt	0
23	VBŠ-220	tt	tt	0
24	VBŠ-229	tt	tt	0
25	VBŠ-266	tt	lt	0

Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenį.

Atlikti tyrimai rodo, kad 5-pakeisti sulfonilaminobenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai - yra netoksiški preparatai, turi aukštą antihelmintinį aktyvumą.

Claims (3)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. 5- Pakeisti sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, bendros struktūrinės formulės (I):

   kurioje

   X - H, halogenas. alkilas (Ci - C₄);

   Ri ir R? - H, OH. NH₂, alkilas, alkenilas arba alkinilas (Cį - C₂o), Ri ir R₂ - gali turėti vienodas reikšmes, taip pat galimos visos įmanomos Ri ir R₂ pakaitų kombinacijos;

   Ri ir R₂- kartu gali sudaryti sotų aliciklinį fragmentą (Ci - C7), arba aromatinį ciklą, turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, tokį kaip piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas.

   Ri ir R₂ kartu su struktūroje (I) esančiu N gali sudaryti bendros struktūros fragmentą (II):

   Q - (CH₂)_n - N(R₃)- (II) kuriame R₃-reiškia H arba alkilą (Ci - C₄), kai Q - aromatinis fragmentas, turintis nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas arba aliciklinis fragmentas, arba Q COOH,COOR₃, kai n = 0 - 4.
2. 2. 5- Pakeisti sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai pagal 1 punktą, skirti naudoti medicinoje ir veterinarijoje kaip antihelmintikai.
3. 3. 5- Pakeisti sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad nesukelia nukrypimų nuo fiziologinės normos dozėse iki 4000 mg/kg .