LT4680B - Azolo triazinai ir pirimidinai - Google Patents
Azolo triazinai ir pirimidinai Download PDFInfo
- Publication number
- LT4680B LT4680B LT99-008A LT99008A LT4680B LT 4680 B LT4680 B LT 4680B LT 99008 A LT99008 A LT 99008A LT 4680 B LT4680 B LT 4680B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- ome
- cor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
IŠRADIMO SRITIS
Šis išradimas yra susijęs su tam tikrais [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinais, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinais, [1,5-a]-pirazolopirimidinais ir [1,5-a]1,2,3-triazolopirimidinais ir jų panaudojimu vaistų, skirtų žinduolių psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, su nerimu susijusius sutrikimus, potraumini stresą, antbranduolinį paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymu, o taip pat su imunologinių susirgimų, susirgimų, susijusių su širdies ir kraujagyslių bei širdies ligomis, su gaubtinės/storosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui, gamybai.
IŠRADIMO PRIELAIDOS
Kortikotropiną išlaisvinantis faktorius (toliau žymimas CRF) - 41 aminorūgštį turintis peptidas - yra peptido - proopiomelanokortino (POMC) darinio sekrecijos iš priekinės hipofizės pirminis fiziologinis reguliatorius [J. Rivier et ai,, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et ai., Science 213:1394 (1981)]. Apart jo endokrininio vaidmens hipofizėje, CRF imunohistocheminė lokalizacija parodė, kad šis hormonas turi platų nehipotalaminj pasiskirstymą centrinėje nervų sistemoje, ir sukelia platų spektrą autonominių, elektrofiziologinių ir elgsenos efektų, susijusių su nervinių signalų perdavimo arba neuromoduliacijos vaidmeniu smegenyse [W. Vale et ai., Pec. Prog. Horm. Peš. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et ai., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Taip pat yra duomenų, kad CRF vaidina svarbų vaidmenį sujungiant j visumą imuninės sistemos atsaką j fiziologinius, psichologinius ir imunologinius stresorius [J.E. Blalock, Physiological Peviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
Klinikiniai duomenys rodo, kad CRF vaidina vaidmenį psichiniuose sutrikimuose ir neurologinėse ligose, įskaitant depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, ir maitinimo sutrikimus. Taip pat daroma prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį Alchaimerio ligos, Parkinsono ligos, Hantingtono ligos, progresinio antbranduolinio paralyžiaus ir amiotropinės šoninės sklerozės etiologijoje ir patofiziologijoje, nes šie sutrikimai yra susiję su CRF neuronų disfunkcija centrinėje nervų sistemoje [apžvalgą žr. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].
Afekto psichozės arba gilios depresijos atveju CRF koncentracija vaistų negavusių individų galvos-nugaros smegenų skystyje (CSF) yra labai padidėjusi [C.B. Nemeroff et ai., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et ai., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987): R.D. France et ai., Biol. Psychiatry 28:86 (1988): M. Arato et ai., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)], Be to, CRF receptorių tankis yra labai sumažėjęs savižudžių kaktos smegenų žievėje, o tai sutampa su CRF hipersekrecija [C.B. Nemeroff et ai., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Taip pat depresija sergančių pacientų atveju stebimas neryškus adrenokortikotropino (ACTH) atsakas j CRF (įvestas i.v. būdu) [P.W. Gold et ai., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984): F. Holsboer et ak,
Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et ai., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Priešklinikiniai tyrimai su žiurkėmis ir primatais (ne žmonėmis) taip pat paremia hipotezę, kad CRF hipersekrecija gali būti susijusi su žmonių depresiją lydinčiais simptomais [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Yra preliminarinių duomenų, kad tricikliniai antidepresantai gali pakeisti CRF kiekius ir tokiu būdu moduliuoti CRF receptorių skaičių smegenyse [Grigoriadis et ai., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
Taip pat buvo padaryta prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį susirgimų, susijusių su nerimu, etiologijoje. CRF sukelia nerimo efektus gyvuliukams, ir buvo pademonstruotos sąveikos tarp benzodiazepininių/nebenzodiazepininių anksiolitikų ir CRF įvairiuose elgsenos nerimo modeliuose [D.R. Britton et ai., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dun, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminariniai tyrimai, panaudojant gerai žinomą CRF receptoriaus antagonistą «-spiralinį avies CRF (9-41) įvairiuose elgsenos modeliuose, rodo, kad šis antagonistas sukelia “panašius į anksiolitikų” efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Visi neurocheminiai, endokrininiai ir receptoriaus surišimo tyrimai parodė, kad yra sąveika tarp CRF ir benzodiazepininių anksiolitikų, ir tai duoda papildomą patvirtinimą, kad CRF dalyvauja tokiuose sutrikimuose. Chlordiazepoksidas susilpnina CRF “anksiogeninius” efektus tiek konflikto teste [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et ai.,
Psychopharmacology 94:306 (1988), tiek ir akustinio išgąsdinimo teste [N.R. Swerdlow et ai., Psychopharmacology 88:147 (1986)] bandymuose su žiurkėmis. Benzodiazepininis receptoriaus antagonistas (Ro15-1788), kuris vienas neturi poveikio į elgseną konflikto teste, panaikina CRF efektus nuo dozės priklausančiu būdu, tuo tarpu kai benzodiazepininis inversinis agonistas (FG7142) sustiprina CRF poveikį [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 94:306 (1988)].
Mechanizmai ir poveikio vietos, per kurias standartiniai anksiolitikai ir antidepresantai duoda terapinius efektus, vis dar nėra išaiškinti. Tačiau daroma prielaida, kad jie dalyvauja CRF hipersekrecijos, stebimos tokių sutrikimų atveju, mažinime. Ypatingai įdomu tai, kad preliminariniai CRF receptoriaus antagonisto (α-spiralinio CRF9.4i) tyrimai įvairiuose elgsenos modeliuose parodė, kad šis CRF antagonistas sukelia “panašius į anksiolitikų efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [apžvalgą žr. G.F. Koob and K.T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press, p.221 (1990)].
Keliose publikacijose aprašomi junginiai kortikotropino išlaisvinančio faktoriaus antagonistai ir jų panaudojimas psichinių sutrikimų bei neurologinių ligų gydymui. Tokių publikacijų pavyzdžiais yra DuPont Merck
PCT paraiška US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer
WO 95/33727 ir Pfizer EP 0778277 A1.
Kiek žinoma, anksčiau nebuvo paskelbta, kad [1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazinai, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinai, [1,5-a]-pirazolopirimidinai ir [1,5a]-1,2,3-triazolopirimidinai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai ir yra tinkami psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų gydymui. Tačiau yra publikacijų, kad kai kurie iš šių junginių turi kitokį panaudojimą.
Pavyzdžiui, EP 0269859 (Ostuka, 1988) aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
kurioje R1 yra OH arba alkanoilas, R2 yra H, OH arba SH, o R3 yra nesoti heterociklinė grupė, naftilas arba pakeistas fenilas, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra ksantino oksidazės inhibitoriai ir yra tinkami podagros gydymui.
EP 0594149 (Ostuka, pirazolopirimidinai, kurių formulė:
1994) aprašomi pirazolotriazinai ir
kurioje A yra CH arba N, R° ir R3 yra H arba alkilas, o R1 ir R2 yra H, alkilas, alkoksilas, alkiltiogrupė, nitrogrupę ir t.t., ir konstatuojama, kad šie junginiai inhibuoja androgeną ir yra tinkami gerybinės prostatos hipertrofijos ir prostatos karcinomos gydymui.
US 3910907 (ICI, 1975) aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
Y
X kurioje R1 yra CH3, C2H5 arba ΟθΗδ, X yra H, C6H5, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I arba Br, Y yra H, C6H5, o-CH3C6H4 arba p-CH3C6H4, o Z yra OH, H, CH3, C2H5, C6H5i n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 arba N(C2H5)2, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra c-AMP fosfodiesterazės inhibitoriai, ir yra tinkami kaip bronchus plečiančios medžiagos.
US 3995039 aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
kurioje R1 yra H arba alkilas, R2 yra H arba alkilas, R3 yra H, alkilas, alkanoilas, karbamoilas arba žemesnysis alkilkarbamoilas, o R yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra tinkami kaip bronchus plečiančios medžiagos.
US 5137887 aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
kurioje R yra žemesnioji alkoksigrupė, ir teigiama, kad šie junginiai yra ksantinoksidazės inhibitoriai ir yra tinkami podagros gydymui.
US 4892576 aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
kurioje X yra O arba S, Ar yra fenilo, naftilo, piridilo arba tienilo grupė, R6-Re yra H, alkilas ir t.t., o R9 yra H, alkilas, fenilas ir t.t. Patente konstatuojama, kad junginiai yra tinkami kaip herbicidai ir augalų augimo reguliatoriai.
US 5484760 ir WO 92/10098 aprašomos herbicidinės kompozicijos, kuriose, tarp kitų komponentų, yra herbicidinis junginys, kurio formulė:
kurioje A gali būti N, B gali būti CR3, R3 gali būti fenilas arba fenilas su pakaitais ir t.t., R yra -N(R4)SO2R5 arba -SO2N(R6)R7, o Ri ir R2 gali būti paimti kartu ir sudaryti:
Z Y Z Y X D —N=C—C=C- arba —N=C — N—C —
I kur X, Y ir Z yra H, alkilas, acilas ir t.t., o D yra O arba S.
US 3910907 ir Senga et. ai., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249 aprašomi triazolotriazinai - cAMP fosfodiesterazės inhibitoriai, kurių formulė:
kurioje Z yra H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(nC4Hg) arba N(C2H5)2, R yra H arba CH3, o R1 yra CH3 arba C2H5. Šiame literatūros šaltinyje išvardijamos aštuonios terapinės sritys, kuriose gali būti naudingi cAMP fosfodiesterazės inhibitoriai: astma, cukrinis diabetas, moterų vaisingumo kontrolė, vyrų nevaisingumas, psoriazė, trombozė, nerimas ir hipertenzija.
VVO95/35298 (Otsuka, 1995) aprašomi pirazolopirimidinai, ir konstatuojama, kad jie yra tinkami kaip analgetikai. Šie junginiai atvaizduojami formule:
R* >1—(NH)„-Q-A—r2
kurioje Q yra karbonilas arba sulfonilas, n yra 0 arba 1, A yra vienguba jungtis, alkilenas arba alkenilenas, R1 yra H, alkilas, ir t.t., R2 yra naftilas, cikloalkilas, heteroarilas, fenilas su pakaitais arba fenoksigrupė, R3 yra H, alkilas arba fenilas, R4 yra H, alkilas, alkoksikarbonilas, fenilalkilas, gali būti feniltio-pakeistas fenilas, arba halogenas, R5 ir R6 yra H arba alkilas.
EP 0591528 (Otsuka, 1991) aprašo pirazolopirimidinų, atvaizduotų formule;
kurioje Ri, R2, R3 ir R4 yra H, karboksilas, alkoksikarbonilas, alkilas, kuriame gali būti pakaitų, cikloalkilas arba fenilas, R5 yra SR6 arba NR7R8, Re yra piridilas arba fenilas, kuriame gali būti pakaitų, o R7 ir R8 yra H arba fenilas, kuriame gali būti pakaitų, kaip priešuždegiminių medžiagų panadojimą.
Springer et ai., J. Med. Chem., 1976, vol. 19, no.2, 291-296 ir Springer, US patentai 4021556 ir 3920652 aprašomi pirazolopirimidinai, kurių formulė:
kurioje R gali būti fenilas, fenilas su pakaitais arba piridilas, ir jų panaudojimas podagros gydymui, remiantis jų sugebėjimu inhibuoti ksantinoksidazę.
Joshi et ai., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 aprašo junginius, kurių formulė:
kurioje R1 yra CF3, C2F5 arba C6H4F, o R2 yra CH3) C2Hs, CF3 arba C6H4F.
Maquestiau et ai., Bull. Soc. Belg., vol. 101, no.2, 1992, p.131-136 aprašo pirazolo[1,5-a]pirimidiną, kurio formulė:
Ibrahim et ai., Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 481-491 (1987) aprašo pirazolo[1,5-a]pirimidinus, kurių formulė:
kurioje R yra NH2 arba OH, o Ar yra 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilas.
Kiti literatūros šaltiniai, kuriuose aprašomi azolopirimidinai, yra: EP
0511528 (Otsuka, 1992), US 4997940 (Dow, 1991), EP 0374448 (Nissan, 1990), US 4621556 (ICN, 1997), EP 0531901 (Fujisawa, 1993) US 4567263 (BASF, 1986), EP 0662477 (Isagro, 1995), DE 4243279 (Bayer, 1994), US 5397774 (Upjohn, 1995), EP 0521622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) ir J. Het. Chem., 22, 601 (1985).
IŠRADIMO SANTRAUKA
Pagal vieną aspektą šiame išradime pateikiami nauji junginiai, farmacinės kompozicijos ir būdai, kurie gali būti naudojami afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, įpročio vartoti narkotikus, uždegiminių sutrikimų, vaisingumo problemų gydymui, t.y. gydymui sutrikimų, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartini depresijos priepuolį, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, įskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichsocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija.
Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie susiriša su kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus receptoriais, ir todėl pakeičia CRF sekrecijos sukeliamus nerimą iššaukiančius efektus. Šio išradimo junginiai yra tinkami žinduolių psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, su nerimu susijusių sutrikimų, potrauminių stresinių sutrikimų, antbranduolinio paralyžiaus ir maitinimo sutrikimų gydymui, o taip pat imunologinių susirgimų, širdies ir kraujagyslių bei širdies figų ir gaubtinės/storosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui.
Pagal kitą aspektą, šiame išradime pateikiami nauji (1) ir (2) formulių (duotos žemiau) junginiai, kurie yra tinkami kaip kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai. Šio išradimo junginiai pasižymi antagonistiniu poveikiu kortikotropiną išlaisvinančiam faktoriui; ir atrodo, kad jie slopina CRF hipersekreciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, j kurias Įeina (1) ir (2) formulių junginiai, ir tokių junginių panaudojimą CRF hipersekrecijos slopinimui ir/arba sutrikimų, kuriuos sukelia nerimas, gydymui.
Pagal dar vieną šio išradimo aspektą šiame išradime pateikiami junginiai (ypatingai radioizotopais žymėti šio išradimo junginiai) taip pat gali būti naudojami kaip standartai ir reagentai potencialaus vaisto susirišimo su CRF receptoriumi gebos nustatymui.
SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS [1] Šis išradimas apima žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduoiinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos gydymo būdą arba susirgimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, jskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymo būdą, kuris apima skyrimą tokiam žinduoliui terapiškai efektyvų kiekį junginio, kurio formulė (1) arba (2):
kurioje:
A yra N arba CR;
Z yra N arba CR2;
Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, indahilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-l ,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar gali būti 1-5 R4 grupės kaip pakaitai, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;
R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C7-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo;
R1 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, Cr Ci2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-C10-cianoalkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, NR9R10, Ci-C4-alkilas-NR9R10,
NR9COR10, OR11, SH arba S(O)nR12:
R2 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Cw-cikloalkilalkilo, Ci-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN,
-NR6R7, NR9COR10, -NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, C1-C4-halogenalkilo,
OR7, SH arba S(O)nR12;
R3 yra pasirinktas iš:
- H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONReR7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba
- CrCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo, C5-C8cikloalkenilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15,
OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13,
NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;
R4 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: Ci-C10-alkilo, C2Cw-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo,
NO2, halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo, NRSR7, NR8COR7,
NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7arba S(O)nR7, kur kiekviename tokiame Ci-Cio-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3Ce-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, NO2, halogeno, CN, NRSR7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7,
CO2R7, CO(NOR9)R7 arba S(O)nR7;
R6 ir R7, R6a ir R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:
-H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-C10-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloaikilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NRsCONR16R15, NRsCO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės;
R8 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba Ci-C4-alkilo; R9 ir R10 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C4-alkilo arba
C3-C6-cikloalkilo;
R11 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, CrC4-halogenalkilo arba C3-C6cikloalkilo;
R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C1-C4alkilas)-, heteroarilo arba heteroarilįCrCą-alkilas)-;
R14 yra pasirinktas iš Ci-C10-alkilo, C3-C10-a!kilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Cwalkinilo, C3-C8-cikloalkilalkilo arba C4-C12-cikloalkilalkiio, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš
Cr C6-alkilo, C3-C8-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15,
NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, nr8co2r15, nr16r15, CONR16R15 ir Ci-C6-alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo ir Ci-C6alkilsulfonilo;
R15 ir R16 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-Ce-alkilo, C3Cio-cikloalkilo, C4-Ci6-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)nR15 atveju,
R15 negali būti H;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR1SR15 ir CONR16R15;
heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 ir CONR16R15;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-aikilo, C3Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 ir CONRieR15;
n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;
jo izomerų, jo stereoizomerinių formų arba jo stereoizomerinių formų mišinių ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos.
[2j Tinkamesni šio išradimo būdai yra būdai, kuriuose (1) arba (2) formulės junginyje Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-4 pakaitai R4.
[3] Dar labiau tinkami šio išradimo būdai yra tie, kuriuose (1) arba (2) formulės junginyje A yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
[4]
Sis išradimas apima junginius,
kuriose:
A yra N arba CR;
Z yra N arba CR2;
Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuraniIo, 2,3dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R4 grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;
R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C7-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo;
R1 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, Cr Ci2-hidroksialkilo, C2-C12-alkoksialkilo, C2-Ci0-cianoalkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, NR9R10, Ci-C4-alkilas-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH arba S(O)nR12;
R2 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6cikloalkilo, C4-C10-cikloalkilalkilo, Ci-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, CrC4-halogenalkilo, OR7, SH arba S(O)nR12;
R3 yra pasirinktas iš:
- H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2,
NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6,
CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba
- C,-Cio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo, C5-C8cikloalkenilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(0)R13, NRsCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;
R4 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: Ci-C10-alkilo, C2Cio-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo,
NO2, halogeno, CN, C,-C4-halogenalkilo, NR6R7, NR8COR7,
NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7arba S(O)nR7, kur kiekviename tokiame Ci-C10-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3Ce-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, NO2, halogeno, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7,
CO2R7, CO(NOR9)R7 arba S(O)nR7:
R6 ir R7, RSa ir R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:
-H,
- CrCio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15 N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(CrC4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci -C4-alkilo);
kitu. atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės;
R8 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba CrC4-alkilo; R9 ir R10 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C4-alkilo arba
C3-C6-cikloalkilo;
R11 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-haiogenalkilo arba C3-C6cikloalkilo;
R12 yra Ci-C4-alkilas arba Ci-C4-halogenalkilas;
R13 yra pasirinktas iš CrC4-alkilo, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4alkilas)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C4-alkiias)-;
R14 yra pasirinktas iš Ci-Ci0-alkilo, C3-Ci0-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Cwalkinilo, C3-C8-cikloalkilalkilo arba C4-Ci2-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš
Cr Cs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2i nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15, CONR16R15 ir Ci-C8-alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo ir Ci-C6alkilsulfonilo;
R15 ir R16 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C6-alkilo, C3Cio-cikloalkilo, C4-C16-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)nR15 atveju, R15 negali būti H;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 ir CONR16R15;
heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranijas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 ir CONR16R15;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NRsCO2R15, NR16R15 ir CONR16R15;
n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;
su sąlyga, kad:
(1) kai A yra N, Z yra CR2, R2 yra H, R3 yra -OR7 arba -OCOR13, o R7 yra H, tai R1 nėra H, OH arba SH:
(2) kai A yra N, Z yra CR2, R1 yra CH3 arba C2H5, R2 yra H, o R3 yra OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 arba N(C2H5)2, tai Ar nėra fenilas arba m-OH3-fenilas;
(3) kai A yra N, Z yra CR2, R2 yra H ir Ar yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, o R3 yra NR6aR7a, tai R6a ir R7a nėra H arba alkilas;
(4) kai A yra N, Z yra CR2, o R2 yra SO2NR6R7, tai R3nėra OH arba SH;
(5) kai A yra CR, o Z yra CR2, tai R2 nėra -NR6SO2R7 arba -SO2NR6R7;
(6) kai A yra N, Z yra CR2, o R2 yra -NR6SO2R7 arba -SO2NR6R7, tai R3 nėra OH arba SH;
(7) kai A yra N, Z yra CR2, R1 yra metilas arba etilas, R2 yra H, o R3 yra H, OH, CH3, C2H5, CsH5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) arba N(C2H5)2, tai Ar nėra fenilas be pakaitų arba m-metilfenilas;
(8) kai A yra CR, Z yra CR2, R2 yra H, fenilas arba alkilas, R3 yra NR8COR7, o Ar yra fenilas arba fenilas su feniltio-pakaitu, tai R7 nėra arilas, aril(CiC4-alkilas), heteroarilas, heteroaril(Ci-C4-alkilas), heterociklilas arba heterociklil(Ci-C4-alkilas);
(9) kai A yra CR, Z yra CR2, R2 yra H arba alkilas, Ar yra fenilas, o R3 yra SR13 arba NR6aR7a, tai R13 nėra arilas arba heteroarilas, o R6a ir R7a nėra H arba arilas; arba (10) kai A yra CH, Z yraCR2, R1 yra OR11, R2 yra H, R3 yra OR6 7, o ir R7, ir R11 yra H, tai Ar nėra fenilas, p-Br-fenilas, p-CI-fenilas, p-NHCOCH3-fenilas, p-CH3-fenilas, piridilas arba naftilas;
(11) kai A yra CH, Z yra CR2, R2 yra H, Ar yra fenilas be pakaitų, o R3 yra CH3, C2H5, CF3 arba CeH4F, tai R1 nėra CF3 arba C2F5;
(12) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR2, R2 yra OH, o R1 ir R3 yra H, tai Ar nėra fenilas;
(13) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR2, R2 yra Oh arba NH2, R1 ir R3 yra CH3, tai Ar nėra 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilas;
jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jo farmaciškai tinkamas druskas arba provaisto formas, [5] Tinkamesni šio išradimo junginiai yra tokie (1) ir (2) formulių junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, yra junginiai su papildoma sąlyga, kad juose; (1) kai A yra N, R1 yra H, CrC4alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, CrC4-alkoksialkilas arba SO2(Ci-C4-alkilas), R3 yra NR6aR7a, o R6a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų, tai R7a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas,chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotiazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas; ir (2) kai A yra N, R1 yra H, C,-C4-alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, CrC4-alkoksialkilas arba SO2(Ci-C4-alkilas) R3 yra NR6aR7a ir R7a yra C1-C4alkilas be pakaitų, tai RSa nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas, chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotieazolilas, indolilas arba-Ca-Ce-cikloalkilas.
[6] Tinkamesni šio išradimo junginiai taip pat apima tokius (1) ir (2) formulių junginius, jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai R4.
[7] Tinkamesni šio išradimo junginiai taip pat apima tokius (1) ir (2) formulių junginius, jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose A yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
[11] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra tokie (1) ir (2) formulių junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose A yra N.
[12] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas.
[13] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[14] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[15] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridiias arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR5aR7a arba OR7.
[16] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Z yra CR2.
[17] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridiias arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[18] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[19] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš;
-H,
- CrCio-alkilo, C3-C,o-alkenilo, C3-Cw-alkinilo, Ci-Cw-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksia!kilo, C3-C6-cikloa!kilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR1SR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo); o
R7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:
-H,
- Cs-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NRsCONR16R15, NRsCO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 CrC4-alkilo grupės.
[20] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:
- CrC4-alkilo arba C3-C6-cikl0alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Cr C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15,
OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15 ir arilo arba heteroarilo.
[21] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa yra pasirinktas iš;
-H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-C 10-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-C,0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikIoalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NRsCOR15, N(COR15)2> NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra pasirinktas iš:
- Ci-C4-alkilo, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaikilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[22] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš:
- C3-C6-cikloalkiio, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13,
NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
- arilo,
- heteroarilo arba
- heterociklilo, o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.
[23] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-Cw-alkilas, ir kiekviename tokiame C,-Cioalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[24] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[25] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa yra pasirinktas iš;
-H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Cw-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Cw-halogenalkilo su
1-10 halogenu, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(CrC4-alkilo);
R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinktas iš:
- H,
- C5-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, C3-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metitpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės.
[26] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:
- Ci-C4-alkilo arba C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13,
NR8COR15, N(COR15)2i nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15,
CONR16R15, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir
- arilo arba heteroarilo.
[27] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa ir R7a yra vienodi ir yra
- Ci-C4-aikilas, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo,
C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo heteroarilo arba heterociklilo. 28 [28] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra pasirinktas iš:
-H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C,2cikloalkilalkilo, Cs-Cio-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloaIkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1 -C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-aikilo), heterociklilo arba heterociklil(C1-C4-alkilo);
R7a yra:
- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo,
C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR1SR15, arilo heteroarilo arba heterociklilo.
[29j Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš RSa ir R7a yra pasirinktas iš:
- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, haiogeno, Ci-C4-halogenalkiio, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
- arilo,
- heteroarilo arba
- heterociklilo, o kitas iš RSa ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.
[30j Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a nepriklausomai yra H arba -CrCbo-alkilas, ir kiekviename tokiame C1-C10alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR1SR15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[31] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose
- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename
Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir
- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, [32] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:
- H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Cw-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15 arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:
-H,
- C5-Cio-alkilo, C3-C10-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės.
[33] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:
- CrC4-alkilo arba C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCealkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir
- arilo arba heteroarilo. 34 * [34] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra:
- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo,
C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[35] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra pasirinktas iš:
- H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12cikloalkilalkilo, C5-C,0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra:
- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo,
C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15 CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo. 36 [36] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš:
- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13. COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
- arilo,
- heteroarilo arba
- heterociklilo, o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.
[37] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame C1-C10alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6alkilo, C3-C6-cikloalkiIo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR1SR15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[38] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, kurių formulė (50): R3
R4a R4b (50) FORMULĖ ir jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)(n-Bu), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4dyraHir R4eyraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -(n-Pr)(CH2c-Pr), R4a yra Cl, R4b yra H,
R4c yraCI, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CK2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Bu), R4a yra Cl, R4b yra H, R4cyraCI, R4dyra H ir R4eyra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yraCI, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Me)(Ph), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yraCI, R4dyraH ir R4®yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Pr), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yraCI, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4eyra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OEt, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl,
R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CN)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2cPr), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R4a yra Me,
R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(cPr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(n-Bu)(CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra
H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra
Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra morfolino liekana, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4cyraOMe, R4d yra H irR4eyraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4eyraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(c-Pr), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra CN, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Ci, R4b yra
H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra Me ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra fS)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R48 yra H:
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R4a yra Me,
R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra H, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra-H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a yra Me,
R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra
Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4D yra H, R4C yraCI, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yraCI, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Br, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, Rda yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R'a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir.R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et)(CH2CN), R4a yra Me, R40 yra H,
R4C yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra Me, R4' yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH 2OMe)(CH2CH2OH), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra Me,
R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2c-Pr)(N-Pr), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra CN, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra-NHCH(CH2OH), R4a yraCI, R4d yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H.
[39] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 4-(bis)-(2-metoksietii)amino)2.7- dimetil-8-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[40] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 4-(bis)-(2-metoksietil)amino)2.7- dimetil-8-(2,5-dmetil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazoio-1,3,5-triazinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[41] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose A yra CR.
[42] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas.
[43] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[44] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR5aR7a arba OR7.
[45] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[46] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Z yra CR2.
[47] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[48J Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR6aR7a arbaOR7.
[49J Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[50] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R5a ir R7a nepriklausomai yra H arba CrC10-alkilas, ir kiekviename tokiame C-C,oalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C;-C6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR1S)2,
R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, ariio, heteroarilo ir heterociklilo.
[51 j Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose
- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename
Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir
- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo.
[52] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa ir R7a nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame C-C10alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1=, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2,
R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.
[53J Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, kurių formulė (51):
R3
^4c (51) FORMULĖ ir jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H,
R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4d yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Ci, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4s yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Bu)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R43 yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4dyra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4cyraCI, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (SJ-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R4e yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra
H, R4c yra OMe, R4d yra H irR4eyra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Ci, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2OH2OMe)2, R4a yra Cl, R4t) yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Ci, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Bu)(Et), R4a yra Ci, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Ci, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra C), R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H; ir (51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H.
[54] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[55] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[55] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(N-(3-cianopropil)-Npropilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
Šiame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias jeina (1) ir (2) formulių junginiai ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
Daug šio išradimo junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų arba plokštumų. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės (enantiomerinės ir diastereomerinės) ir raceminės formos Įeina i šj išradimą. Junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C = N dvigubų jungčių ir panašių geometrinių izomerų, ir visus tokius stabilius izomerus taip pat apima šis išradimas. Gali būti išskiriami optiškai aktyvių arba raceminių formų junginiai. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba susintetinant iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Išradimas apima visas chiralinės (enantiomerines ir diastereomerines) ir racemines formas ir visas struktūros geometrinių izomerų formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereochemija arba izomero forma.
Terminas “alkilas apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių. Paprastai vartojami sutrumpinimai turi tokias reikšmes: Me yra metilas, Et yra etilas, Pr yra propilas, Bu yra butilas.
Priešdėlis “n reiškia tiesiosios grandinės alkilą. Priešdėlis “c” reiškia cikloalkilą. Priešdėlis (S) reiškia S enantiomerą, o priešdėlis (R)” reiškia R enantiomerą. “Alkenilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis nesočių jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etenilas, propenilas ir pan. “Alkinilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis trigubų jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etinilas, propinilas ir pan. “Halogenalkilas” apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių, kuriuose pakaitais yra 1 arba daugiau halogenų; “alkoksigrupė reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tilteli; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, Įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir t.t. Hal” arba halogenas” apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą.
Čia naudojamas terminas “pakeistas reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir kad pakeistas junginys yra stabilus. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.
Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, jeigu jos duoda stabilius junginius. Terminas “stabilus junginys arba “stabili struktūra” reiškia jungini, kuris yra pakankamai atsparus išskyrimui iš reakcijos mišinio ir išgryninimui iki tinkamo grynumo laipsnio, o taip pat ir pavertimui i efektyvų terapinį agentą.
Terminas “tinkama aminorūgšties blokavimo grupė reiškia bet kokią organinėje sintezėje žinomą grupę, skirtą apsaugoti šios rūgšties aminogrupei arba karboksigrupei. Tokios aminogrupę blokuojančios grupės apima grupes, išvardintas Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley &. Sons, New York (1991) ir “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), kurios duodamos kaip literatūros šaltiniai. Gali būti naudojama bet kokia žinoma aminogrupę blokuojanti grupė. Aminogrupę blokuojančių grupių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) tokios grupės: 1) acilo tipo grupės, tokios kaip formilas, trifluoracetilas, ftalilas ir p-toluensulfonilas; 2) aromatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip benziloksikarbonilas (Cbz) ir pakeisti benziloksikarbonilai, 1 -(p-bifenil)-l -metiletoksikarbonilas ir 9fluorenilmetiloksikarbonilas (Fmoc); 3) aiifatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip tret-butiloksikarbonilas (Boc), etoksikarbonilas, diizopropilmetoksikarbonilas ir aliloksikarbonilas; 4) ciklinio alkilkarbamato tipo grupės, tokios kaip ciklopentiloksikarbonilas ir adamantiioksikarbonilas;
5) alkilo tipo grupės, tokios kaip trifenilmetilas ir benzilas; 6) trialkilsilanai, tokie kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolą turinčios grupės, tokios kaip feniltiokarbonilas ir ditiasukcinoiias.
Terminas “farmaciškai tinkamos druskos” apima (1) ir (2) formulių junginių druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminogrupės, mineralinių arba organinių rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksigrupės, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan.
Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagaminamos, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu atitinkamos bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriau tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etiiacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas.
Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington's Pharmaceutical Sciences,
17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.·' “Provaistais laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria veiklųjį pirminį (1) arba (2) formulės vaistą in vivo, kai toki vaistą vartoja žinduolis. (1) ir (2) formulių junginių provaistai yra pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pradinių junginių. Provaistai apima junginius, kuriuose hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad jeigu provaistus vartoja žinduolis, jie suskyla ir atitinkamai susidaro laisvos hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (1) ir (2) formulės junginių alkoholio ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai; ir pan.
Terminas šio išradimo junginio terapiškai efektyvus kiekis reiškia kieki, kuris efektyviai antagonizuoja nenormalų CRF kieki arba gydo subjekto afektinės psichozės, nerimo arba depresijos simptomus.
Sintezė
Kai kurie (1) formulės junginiai gali būti pagaminami iš (7) formulės tarpinių junginių, naudojant 1 schemoje nurodytas metodikas:
schema
halogeninimo agentas arba sulfonilinimo agentas +/- bazė, +/- tirpiklis
(8)
R3H, +/- bazė, +/- tirpiklis — —. , - —, — , —. w
(7) formulės junginiai (kuriuose Y yra O) gali būti veikiami halogeninimo agentu arba sulfonilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (8) formulės produktai (kuriuose X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė, arilsulfoniioksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė). Halogeninimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) SOCIg, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 arba PBr5. Sulfonilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) alkansulfonrūgščių halogenanhidridai arba anhidridai (kaip antai metansuifoniichloridas arba metansulfonrugšties anhidridas), arilsulfonrūgščių halogenanhidridai arba anhidridai (kaip antai ptoluensulfonilchloridas arba anhidridas) arba halogenalkilsulfonrūgščių halogenanhidridai arba anhidridai (geriausia trifluormetansulfonrūgšies anhidridas). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,Ndialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toiuenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 - 100 °C intervale.
(8) formulės junginiai gali būti veikiami R3H formulės (kurioje R3 yra toks, kaip apibūdinta aukščiai, išskyrus tai, kad R3 yra SH, COR7, CO2R7, arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (1) formulės produktai. Bazėmis gali būti (bet. jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų rūgštieji karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N.N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,Ndialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 140 °C intervale.
schemoje parodytos metodikos (7) formulės (kurioje Y yra S) junginiams paversti j kai kuriuos (1) formulės junginius.
schema
(7) formulės (kurioje Y yra S) junginiai gali būti veikiami alkilinimo agentu R13X (kuriame R13 yra toks, kaip apibūdinta aukščiai, išskyrus tai, kad R13 yra arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -80 - 100 °C intervale.
Po to (12) formulės junginiai ((1) formulės, kurioje R3 yra SR13) gali būti veikiami R3H formulės junginiais ir gaunami (1) formulės junginiai, naudojant tas pačias sąlygas ir reagentus, kurios buvo naudotos paverčiant (8) formulės junginius i (1) formulės junginius, kaip aprašyta aukščiau duotoje 1 schemoje. Kitu atveju (12) formulės junginiai ((1) formulės, kurioje R3 yra SR13) gali būti suoksiduojami, susidarant (13) formulės junginiams ((1) formulės junginiams, kuriuose R3 yra S(O)nR13 n yra 1,2) veikiant oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje -80 - 250 °C temperatūrų intervale. Oksidacijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) vandenilio peroksidas, alkaninės arba arilo perrūgštys (geriausia peroksiacto rūgštis arba mchlorbenzenperoksikarboksirūgštis), dioksiranas, oksonas arba natrio perjodatas. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkanonai (nuo 3 iki 10 anglies atomų, geriausia acetonas), vanduo, alkilalkoholiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas), arba jų kombinacijos. Oksidatoriaus ir tirpiklio pasirinkimo principai yra žinomi specialistams (žr. Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762769). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 - 100 °C intervale. Po to (13) formulės junginiai ((1) formulės junginiai, kuriuose R3 yra S(O)nR13 n yra 1,2) gali būti veikiami R3H formulės junginiais ir gaunami (1) formulės junginiai, naudojant tas pačias sąlygas ir reagentus, kurios buvo naudotos paverčiant (8) formulės junginius j (1) formulės junginius, kaip aprašyta aukščiau duotoje 1 schemoje.
(1) formulės junginiai, kuriuose R3 gali būti -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONRSR7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7, gali būti pagaminami iš (7) formulės junginių, kuriuose Y yra NH, pagal 3 schemoje parodytas metodikas.
schema
alkilinimo, sulfonilinimo arba acilinimo agentai +/- bazė, tirpiklis
A = N;
R3 = NR6R7, NR3COR7, N(COR7)2- NR3CONR5R7, NR3CO2R!3 (7) formulės junginių, kuriuose Y yra NH, reakcija su alkilinimo agentais, sulfonilinimo agentais arba acilinimo agentais arba laipsniškos reakcijos su jų kombinacijomis, esant arba nesant bazei inertiniame tirpiklyje ir reakcijų temperatūroms esant -80 - 250 °C intervale, galima gauti (1) formulės junginius, kuriuose R3 gali būti -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONRsR7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7. Alkilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) Ci-Cio-a!kilhalogenidai, -tozilatai, -metansulfonatai arba -triflatai; Ci-Cw-halogenalkil(1-10 halogenuj-halogenidai, tozilatai,
-metansulfonatai tozilatai,
-metansulfonatai tozilatai,
-metansulfonatai arba -triflatai; C4-C12-cikloalkilalkil-halogenidai, -tozilatai, arba -triflatai; aril(Ci-C4-alkil)-halogenidai, arba -triflatai; C2-C8-alkoksialkil-ha!ogenidai, arba -triflatai;
C3-C6-cikloalkil-halogenidai,
-metansulfonatai tozilatai,
-metansulfonatai tozilatai,
-metansulfonatai arba -triflatai;
arba -triflatai; heteroaril(Ci-C4-alkil)-halogenidai, arba heterociklil(Ci-C4-alkil)-halogenidai, -tozilatai, -metansulfonatai arba -triflatai. Acilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) Ci-Ci0-alkanoilhalogenidai arba anhidridai, Ci-Cwhalogenalkanoilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C2-Cgalkoksialkanoilhalogenidai arba anhidridai, C3-Cs-cikloalkanoilhalogenidai arba anhidridai, C4-Ci2-cikloalkilalkanoilhaiogenidai arba anhidridai, aroilhalogenidai arba anhidridai, aril(Ci-C4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heteroaroilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(CiC4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilkarboksirūgščių halogenanhidridai arba anhidridai, arba heterociklil(Ci-C4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai. Sulfoniiinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) CrC10alkilsuifonilhalogenidai arba anhidridai, Ci-Cio-halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C2-C8-alkoksialkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, Cs-Ce-cikioalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C4-Ci2cikloalkilalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, aril(C1-C4)alkil-, heteroarilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(Ci-C4-alkil)suifonilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilsulfonilhaiogenidai arba anhidridai arba heterocikli!(C1-C4-alkii)sulfonilhalogenidai arba anhidridai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitriiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialki!formamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetiiacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 -100 °C schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos tarpiniams (7) formulės junginiams, kuriuose Y yra O, S, o Z yra CR2, pagaminti.
schema
ArCH2CN
R2CORb, bazė, tirpiklis
NH2NH2 - h2o, tirpiklis
Ar
(7) Y = O, S; Z = CR2
ArCH2CN formulės junginai yra veikiami R2CORb formulės junginiais, kuriuose R2 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o Rb yra halogenas, cianogrupė, žemesnysis alkilas (nuo 1 iki 6 anglies atomų) arba žemesnioji alkanoiloksigrupė (nuo 1 iki 6 anglies atomų), esant bazei, inertiniame tirpiklyje, reakcijos temperatūroms esant -78 - 200 °C intervale, ir gaunami (3) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alki!alkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), vanduo, dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-100 °C.
(3) formulės junginiai gali būti veikiami hidrazinhidratu, esant inertiniam tirpikliui 0 - 200 °C temperatūrų intervale, geriausia 70 -150 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (4) formulės junginiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) vanduo, alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). (4) formulės junginiai gali būti veikiami (5) formulės junginiais (kurioje Rc yra alkilas (1-6 anglies atomai)), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (6) formulės junginiai. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), halogenalkaninės rūgštys (2-10 anglies atomų, 1-10 halogeno atomų, kaip antai trifluoracto rūgštis), arilsuifonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) vanduo, alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), halogenangliavandeniliai, turintys 1-6 anglies atomus ir 1-6 halogeno atomus (geriausia dichlormetanas arba chloroformas), alkilalkoholiai, turintys 1-10 anglies atomų (geriausia etanolis), dialkilo eteriai (4-12 anglies atomų, geriausia dietilo eteris arba di-izopropilo eteris) arba cikliniai eteriai, kaip antai dioksanas arba tetrahidrofuranas. Tinkamiausios temperatūrų intervalas yra nuo kambario temperatūros iki 100 °C.
(6) formulės junginiai gali būti paverčiami tarpiniais (7) formulės junginiais, veikiant C=Y(Rd)2 formulės junginiais (kuriuose Y yra O arba S, o Rd yra halogenas (geriausia chloras), alkoksigrupė (1-4 anglies atomai) arba alkiltiogrupė (1-4 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, reakcijos temperatūroms esant -50 - 200 °C intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitriiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-150 °C.
Tarpiniai (7) formulės junginiai, kuriuose Z yra N, gali būti sintezuojami pagal 5 schemoje parodytus metodus.
schema
ArCH2CN
Rc’CH2N3, bazė tirpiklis
NH redukcijos agentas, tirpiklis
(10)
R1 (5) OR= +/- rūgštis, tirpiklis
Y=C(Rd)2, bazė, tirpiklis
Ar (7) Y= O, S; Z = N
ArCH2CN veikiami RqCH2CN formulės junginiais (kuriuose Rq yra fenilo grupė, kurioje pakaitais gali būti H, alkilas (1-6 anglies atomai) arba alkoksigrupė (1-6 anglies atomai)), esant arba nesant bazei, inertiniame tirpiklyje 0 - 200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (9) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas, natrio etoksidas arba kalio tbutoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatas, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo kambario temperatūros iki 100 °C.
(9) formulės junginiai gali būti veikiami redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje nuo -100 °C iki 100 °C, ir gaunami (10) formulės produktai. Redukcijos agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) (a) vandenilio dujos kartu su tauriųjų metalų katalizatoriais, tokiais kaip Pd/C, PtO2, Pt/C, Rh/AI2O3 arba Renėjaus nikelis, (b) šarminiai metalai (geriausia natris) kartu su skystu amoniaku arba (c) cerio amonio nitratas. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), vanduo, dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -50 °C iki 60 °C. Po to (9) formulės junginiai paverčiami j (7) formulės junginius (kuriuose Z yra N) per (11) formulės tarpinius junginius, naudojant reagentus ir reakcijos sąlygas, parodytas 4 schemoje (4) formulės junginiams paversti j (7) formulės junginius (kuriuose Žyra CR2).
(1) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami iš (7) formulės junginių (kuriuose Y yra O, S, o Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau) pagal 6 schemą.
schema
HN N K\
Λ,N
R1
Z
Ar (7) Y= O, S; Z = N, CR2
R3H, +/- rūgštis, +/- dehidratacijos agentas +/- tirpiklis
Z (1) A= N
Ar (7) formulės junginiai gali būti veikiami R3H formulės junginiais, esant dehidratacijos agentui, inertiniame tirpiklyje 0 -250 °C temperatūrų intervale. Dehidratacijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) P2O5, molekuliniai tinkleliai bei neorganinės arba organinės rūgštys. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensuifonrūgštis), alkansuifonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia glimas arba diglimas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksida: (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenangliavandeniliai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia chloroformas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo kambario temperatūros iki 150 °C.
Kai kurie (1) formulės junginiai (kuriuose A yra N) taip pat gali būti pagaminami pagal 7 schemoje parodytus metodus:
schema
R3C(ORe)3, +/- rūgštis, tirpiklis
Tarpiniai (14) formulės junginiai, kuriuose Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, gali būti veikiami R3C(ORe)3 formulės junginiais, kuriuose Re gali būti alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toiuenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo 50 °C iki 150 °C.
Tarpiniai (7) formulės junginiai taip pat gali būti sintezuojami pagal 8 schemoje parodytas reakcijas.
schema
ArM,+/- katalizatorius, tirpiklis (15) Y = OH, SH, NRSR7: Z = N, CR2,
X = Br, Cl, I, B(OR;
(15) formulės junginiai (kuriuose Y yra OH, SH, NR6R7; Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, X yra Br, Ci, I, O3SCF3 arba B(OR””)2, o R”” yra H arba alkilas (1-6 anglies atomai)) gali būti veikiami ArM formulės junginiu (kuriame M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2l CeBr2 arba vario halogenidai), esant arba nesant metaloorganinio katalizatoriaus, esant arba nesant bazės, inertiniuose tirpikliuose -100 - 200 °C temperatūrų intervale. Šios srities specialistams bus aišku, kad ArM reagentai gaii būti pagaminami in situ. Metaloorganiniais katalizatoriais yra (bet jais neapsiribojama) paladžio fosfino kompleksai (kaip antai Pd(PPh3)4), paladžio halogenidai arba aikanoatai (kaip antai PdCI2(PPh3)2 arba Pd(OAc)2) arba nikelio kompleksai (kaip antai NiCI2(PPh3)2). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų karbonatai arba trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-eti!aminas arba trietilaminas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkiio eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba vanduo. Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo -80 °C iki 100 °C. M ir X pasirinkimas yra žinomas specialistams (žr. Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Svnthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Svnthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford,
NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D.W., Coupling Reactions between sp2 Carbon Centers, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).
(1) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti naudojant 9 schemoje parodytus metodus.
schema
ArM,+/- katalizatorius, tirpiklis (16) Y = Br, Cl, I;
B(OR)2, o3scf3
(16) formulės junginiai, kuriuose A, Z, R1 ir R2 yra apibūdinti aukščiau, o X yra Br, Cl, I, O3SCF3 arba B(OR!'”)2, o R”” yra H arba alkilas (1-6 anglies atomai)) gali būti veikiami ArM formulės junginiu (kuriame M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2, CeBr2 arba vario halogenidai), esant arba nesant metaloorganinio katalizatoriaus, esant arba nesant bazės, inertiniuose tirpikliuose -100 - 200 °C temperatūrų intervale. Šios srities specialistams bus aišku, kad ArM reagentai gali būti pagaminami in situ. (žr. aukščiau duotas literatūros nuorodas Comprehensive Organic Synthesis). Metaloorganiniais katalizatoriais yra (bet jais neapsiribojama) paladžio fosfino kompleksai (kaip antai Pd(PPh3)4), paladžio halogenidai arba alkanoatai (kaip antai PdCI2(PPh3)2 arba Pd(OAc)2) arba nikelio kompleksai (kaip antai NiCI2(PPh3)2). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų karbonatai arba trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-Netilaminas arba trietilaminas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dia!kilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba vanduo. Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo -80 °C iki 100 °C.
Tarpiniai (7) formulės junginiai (kuriuose Y yra O, S, NH, Z yra CR2 o R1, R2 ir Ar yra apibūdinti aukščiau) gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 10 schemoje.
schema
(3) formulės junginiai gali būti veikiami H2NNH(C=Y)NH2 formulės junginiais, kuriuose Y yra O, S arba NH, esant arba nesant bazės arba rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (17) formulės junginiai. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 angles atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų diaikilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilaikoholiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 150 °C intervale.
Po to (17) formulės junginiai gali būti veikiami R3C(ORe)3 formulės junginiais, kuriuose Re gali būti alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia ptoluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo 50 °C iki 150 °C.
schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos (1) formulės junginiams, kuriuose R3 yra COR7, CO2R7, NR8COR7 ir CONR5R7, paversti j kitus (1) formulės junginius, kuriuose R3 yra CH(OH)R7, CH2OH,
NR8CH2R7 ir CH2NR6R7, veikiant redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje -80 250 °C temperatūrų intervale.
schema
R3
R3
R1 m-N N NN
X redukcijos agentas, tirpiklis (1
R3 = COR7, CO2R7, CONR6R7
Ar (1) R3= C(OH)R7, CH2OH, CH2NRsR7
Redukcijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) šarminių metalų arba žemės šarminių metalų borhidridai (geriausia ličio arba natrio borhidridas), boranas, dialkilboranai (kaip antai di-izoamilboranas), šarminių metalų aliuminio hidridai (geriausia ličio aliuminio hidridas), šarminių metalų (trialkoksi)aliuminio hidridai, arba dialkilaliuminio hidridai (kaip antai diizobutilaliuminio hidridas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkohoiiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4dioksanas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -80 °C iki 100 °C.
schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos (1) formulės junginiams, kuriuose R3 yra COR7 arba CO2R7 paversti i kitus (1) formulės junginius, kuriuose R3 yra CH(OH)(R7)2, veikiant R7M formulės reagentu inertiniame tirpiklyje -80 - 250 °C temperatūrų intervale.
schema
redukcijos agentas, tirpiklis
(1) R3 = COR7, CO2R7 (1) R3 = C(OH)(R7)2
M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2, CeBr2 arba vario halogenidai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -80 °C iki 100 °C.
(1) formulės junginiai, kuriuose R3 gali būti -NR8COR7, -N(COR7)2, NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NRsR7, 13 schemą.
NR8SO2R7, gali būti sintezuojami pagal
(10) Z = N
alkilinimo, sulfonilinimo arba acilinimo agentai +/- bazė, tirpiklis
A= CR;
R3 = nr5r7, NR8COR7,
N(COR7)2' NR8CONR6R7, NR8CO2R13 (18) formulės junginių, kuriuose R ir R1 yra apibūdinti aukščiau, reakcija su (4) arba (10) formulės junginiais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje gali duoti (19) formulės junginius -50 - 250 °C temperatūrų intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(tria!kilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toiuenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-100 °C.
Po to (19) formulės junginiai gali būti veikiami alkilinimo agentais, sulfoniiinimo agentais arba acilinimo agentais arba vykdomos laipsniškos reakcijos su jų kombinacijomis, esant arba nesant bazei, inertiniame tirpiklyje, reakcijų temperatūroms esant -80 - 250 °C intervale, ir galima gauti (1) formulės junginius, -kuriuose R3 gali būti -NR8COR7, -N(COR7)2, NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7,.-NR8SO2R7. Alkilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) CrCio-alkilhalogenidai, -tozilatai, -metansuifonatai arba -triflatai; Ci-C10-halogenalkil(1-10 halogenų)-halogenidai, -tozilatai, -metansuifonatai arba -triflatai; C2-C8-aikoksialkil-halogenidai, tozilatai,
-metansuifonatai arba -triflatai; C3-C6-cikloalkil-halogenidai, tozilatai,
-metansulfonatai | arba | -triflatai; | C4-Ci2-cikloalkilalkil-halogenidai |
toziiatai, | |||
-metansulfonatai | arba | -triflatai; | aril(C1-C4-alkil)-halogenidai, |
toziiatai, | |||
-metansulfonatai | arba | -triflatai; | heteroaril(Ci-C4-alkil)-halogenidai, |
toziiatai,
-metansulfonatai arba -triflatai; arba heterociklil(Ci-C4-alkil)-ha!ogenidai, -toziiatai, -metansulfonatai arba -triflatai. Acilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) Ci-Ci0-alkanoilhalogenidai arba anhidridai, Ci-C10halogenalkanoilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C2-C8alkoksialkanoilhalogenidai arba anhidridai, C3-C6-cikloalkanoilhalogenidai arba anhidridai, C4-Ci2-cikloalkilalkanoilhalogenidai arba anhidridai, aroilhalogenidai arba anhidridai, aril(Ci-C4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heteroaroilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(CiC4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilkarboksirūgščių halogenanhidridai arba anhidridai, arba heterociklil(Ci-C4)alkanoilhaiogenidai arba anhidridai. Sulfonilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) C1-C10alkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, Ci-Cio-halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C2-C8-alkoksialkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C3-C6-cikioalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C4-Ci2cikloalkilalkiisulfonilhalogenidai arba anhidridai, arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, aril(C,-C4)alkil-, heteroariisulfonilhalogenidai arba anhidridai, heteroarilįCrCą-alkiljsulfonilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilsulfonilhalogenidai arba anhidridai arba heterociklil(Ci-C4-alkil)sulfonilhalogenidai arba anhidridai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitriiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-100 °C.
(1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau, gali būti sintezuojami 14 schemoje parodytais metodais.
schema
(20) +/- bazė, tirpiklis
A
(4) Z = CR2 (10) Z = N
R3H, +/- bazė, +/- tirpiklis
halogeninimo agentas arba sulfonilinimo agentas +/- bazė, +/- tirpiklis
(4) arba (10) formulės junginiai gali būti veikiami (20) formulės junginiais, kuriuose R1 ir R3 yra apibūdinti aukščiau, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 100 °C. Kitu atveju, (1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau, gali būti sintezuojami per tarpinius junginius (22) ir (23).
(4) arba (10) formulės junginiai gali būti veikiami (21) formulės junginiais, kuriuose R1 yra apibūdintas aukščiau, o R® yra alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil) amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 100 °C. (22) formulės junginiai gali būti veikiami halogeninimo arba sulfonilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (23) formulės produktai (kuriuose X yra halogenas, aikansulfoniloksi-, arilsulfoniloksi- arba halogensulfoniloksigrupės). Halogeninimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 arba PBr5. Sulfonilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) alkansulfonilhalogenidai, arba anhidridai (kaip antai metansuifonilchloridas arba metansulfonrūgšties anhidridas), arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai (kaip antai p-toluensulfonilchloridas arba anhidridas) arba halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai (geriausia trifluormetansulfonrūgšties anhidridas). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N.N-di-izopropif-N-etilaminas arba trietiiaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Νdialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -20 iki 100 °C. (23) formulės junginiai gali būti veikiami R3H formulės junginiais (kuriuose R3 yra toks kaip apibūdinta aukščiau, išskyrus tai, kad R3 negali būti SH, COR7, CO2R7, arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūroje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų rūgštieji karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 140 °C.
Kai kurie (1) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami panaudojant 15 schemoje parodytus metodus.
schema
(24) formulės junginys (Rc yra žemesnioji alkilo grupė, o Ar yra apibūdintas aukščiau) gali būti veikiamas hidrazinu inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio, ir gaunamas (25) formulės tarpinis junginys, kuriame Ar yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, Naudojamos panašios reakcijos sąlygos kaip ir 4 schemoje (4) formulės tarpiniam junginiui gauti iš (3) formulės junginio. (25) formulės junginiai, kuriuose A yra N, gali būti veikiami R1C(=NH)ORe formulės reagentais, kuriuose R1 yra apibūdintas aukščiau, o R9 yra žemesnioji alkilo grupė, esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiama Y=C(Ra)2 formulės junginiu, kuriame Y yra O arba S, o R' yra halogenas (geriausia chloras), alkoksigrupe (1-4 anglies atomai) arba alkiltiogrupė (1-4 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (27) formulės junginiai (kuriuose A yra N, o Y yra O, S).
Šioms transformacijoms naudojamos tokios pačios sąlygos, kaip ir 4 schemoje parodytam (4) formulės junginiui paversti j (7) formulės junginį.
Kitu atveju, (25) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, gali būti veikiami R1(C = O)CHR(C=Y)ORC formulės junginiais (kuriuose R1 ir R yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau, o Rc yra žemesnioji alkilo grupė), ir gaunami (27) formulės junginiai (kuriuose A yra CR), naudojant panašias reakcijos sąlygas kaip ir 14 schemoje (21) formulės junginiams paversti j (22) formulės junginius. (27) formulės tarpiniai junginiai (kuriuose Y yra O) gali būti veikiami halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiama R3H arba R2H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai (kuriuose Z yra CR2).
Patyrę specialistai supras, kad 15 schemoje parodytiems (1) formulės junginiams gauti gali būti naudojamos Įvairios halogeninimo, sulfonilinimo agentų R3H arba R2H kombinacijos įvairia reakcijų sekų tvarka. Pavyzdžiui, kai kuriais atvejais (1) formulės junginiams gauti gali būti pageidautina veikti junginius stechiometriniais halogeninimo agentų arba sulfonilinimo agentų kiekiais, veikti R2H (arba R3H), po to pakartoti reakciją su halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais ir veikti R3H (arba R2H). Reakcijos sąlygos ir reagentai šiems virsmams realizuoti yra panašios j sąlygas ir reagentus, naudojamus 14 schemoje tarpiniams (22) formulės junginiams paversti į (23) formulės junginius, po to j (1) formulės junginius (kai A yra CR), arba naudojamus 1 schemoje tarpiniams (7) formulės junginiams paversti j (8) formulės junginius, po to j (1) formulės junginius (kai A yra N).
Kitu atveju (27) formulės junginiai (kuriuose Y yra S) gali būti paversti j (1) formulės junginius, parodytus 15 schemoje. Tarpiniai (27) formulės junginiai gali būti alkilinami junginiu RfX (kuriame Rf yra žemesnysis alkilas, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė) inertiniame tirpiklyje, (po to gali būti oksiduojami oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje), ir po to veikiami R3H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Naudojamos sąlygos ir reagentai yra panašūs j 2 schemos sąlygas ir reagentus tarpiniams (7) formulės junginiams paversti j (12) (arba j 13) formulės junginius, po to Į (1) formulės junginius.
(1) formulės junginiai gali būti gaunami iš (24) formulės junginių, naudojant kitą kelią, parodytą 15 schemoje. (24) formulės junginiai gali būti paverčiami į (27) formulės junginius per sąveiką su NH2NH(C=NH)NH2 formulės junginiais, esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiant R1C(ORc)3 formulės junginiais (kuriuose Rc yra žemesnysis alkilas, o R1 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau), naudojant tas pačias sąlygas kaip ir 10 schemoje (3) formulės junginiams paversti i (17) formulės junginius, po to į (7) formulės junginius.
Kai kurie (2) formulės junginai gali būti pagaminami 16 schemoje parodytais metodais.
schema
žr. tekstą
(1) Z= COH
T
(27b) formulės junginiai gali būti veikiami Įvairiais alkilinimo agentais
R14X (kuriuose R14 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (28) formulės junginiai. Po to (28) formulės junginiai (Y = O) gali būti paverčiami į (2) formulės junginius, veikiant halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiami R3H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (2) formulės junginiai. Šiuose virsmuose naudojamos reakcijos sąlygos yra panašios j sąlygas, naudojamas 1 schemoje tarpiniams junginiams (22) paversti j (23), po to j (1) (kai A yra CR), arba sąlygas, naudojamas 1 schemoje tarpiniams junginiams (7) paversti i (8), po to Į (1) (kai A yra N), Kitu atveju (28) formulės junginiai (Y yra S) gali būti alkilinami junginiu RfX (kuriame Rf yra žemesnysis alkilas, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė) inertiniame tirpiklyje (po to, jeigu reikia, oksidinami oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje), ir po to veikiami R3H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Reakcijos sąlygos ir reagentai yra panašios j sąlygas ir reagentus, naudojamus 2 schemoje tarpiniams (7) formulės junginiams paversti i (12) (arba į (13)), po to j (1) formulės junginius.
(1) formulės junginiai, kuriuose Z yra COH, gali būti paversti i (2) formulės junginius kaip parodyta 16 schemoje. Veikiant įvairiais alkilinimo agentais R14X (kuriuose R14 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, gaunami (2) formulės junginiai, Specialistams bus aišku, kad 16 schemoje naudojami metodai taip pat gali būti naudojami (1) formulės junginiams, kuriuose Z yra COR7, gauti.
schemoje naudojami terminai “bazė ir “inertinis tirpiklis” gali turėti žemiau duotas reikšmes. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (-geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-diizopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksida! (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 100 °C intervale.
PAVYZDŽIAI
Žemiau aprašytų junginių analitiniai duomenys buvo nustatyti naudojant toliau duodamas bendrąsias metodikas. Protonų BMR spektrai buvo matuoti IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz) spektrometru; cheminiai poslinkiai išmatuoti m.d. (δ) nuo vidinio tetrametilsilano standarto deuterochloroforme arba deuterodimetilsulfokside, kaip nurodyta žemiau. Masių spektrai (MS) arba aukštos skiriamosios gebos masių spektrai (ASGMS) matuoti Finnegan MAT 8230 spektrometru (naudojant chemijonizaciją (Cl) NH3, kaip dujomis-nešikliu, arba dujų chromatografiją (GC), kaip nurodyta žemiau), arba Hewlett Packard 5988A modelio spektrometru. Lydymosi temperatūros matuotos Buchi Modei 510 lydymosi temperatūros nustatymo aparatu ir yra nekoreguotos. Virimo temperatūros yra nekoreguotos. pH apdorojimo procedūrų metu nustatytas indikatoriniu popierėliu.
Reagentai buvo gauti iš komercinių šaltinių ir, jeigu reikėjo, prieš vartojimą išgryninti pagal Įprastas metodikas, aprašytas D. Perrin and W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografija buvo vykdyta ant silikagelio, naudojant žemiau nurodytas tirpiklių sistemas. Tirpiklių mišiniams duoti tūrių santykiai. Kitu atveju, dalys arba procentai yra masės dalys arba masės procentai.
Toliau duodami pavyzdžiai skirti išradimui detaliau aprašyti. Šie pavyzdžiai, kuriuose išdėstytas geriausias išradimo Įgyvendinimo būdas, yra skirti iliustracijai ir išradimo neapriboja.
pavyzdys
2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-ono gavimas f7 formulė, kurioje Y yra O, R1 yra CH3, Z yra C-CH3, Ar yra 2,4-dimetilfenilas)
A. 1-Ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-onas
Į 2,4-dimetilfenilacetonitrilo (48 g, 0,33 mol) tirpalą etilacetate (150 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama natrio rutuliukų (9,8 g, 0,43 mol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 16 vai. Gauta suspensija atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama. Surinktos nuosėdos plaunamos dideliu kiekiu eterio ir džiovinamos ore. Ši kieta medžiaga ištirpinama vandenyje ir pridedama 1N HCI tirpalo iki pH = 5-6. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 200 ml): sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (45,7 g, 74 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz):
: Ci-MS: 188 (M + H).
B. 5-Amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolas
1-Ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-ono (43,8 g, 0,23 mol), hidrazinhidrato (22 ml, 0,46 mol), ledinės acto rūgšties (45 ml, 0,78 mol) ir tolueno (500 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. prietaise su Dino-Štarko gaudykle. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 6N HCI, ir gautas tirpalas ekstrahuojamas eteriu tris kartus. Į vandeninį sluoksnį pilamas koncentruotas amonio hidroksidas iki pH = 11. Gautas pusiau tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir gaunama šviesiai ruda klampi alyva (34,6 g, 75 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M + H).
C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolo acto rūgšties druska
Į greitai maišomą kalio karbonato (69,5 g, 0,50 mol), dichlormetano (120 ml) ir vandens (350 ml) mišinį pridedama etilacetamidato hidrochlorido (60 g, 0,48 mol). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 120 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Tirpiklis paprastai nudistiliuojamas, o likusi kolboje liekana (skaidrus gelsvas skystis) (35,0 g) naudojama be papildomo gryninimo.
J maišomą 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolo (34 g, 0,17 mol), etilacetamidato (22 g, 0,25 ml) ir acetonitrilo (500 ml) mišinį pridedama ledinės acto rūgšties (9,7 ml, 0,17 mol). Gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas, po to sukoncentruojamas vakuume iki maždaug trečdalio jo pradinio tūrio. Gauta suspensija nufiltruojama, ir surinkta kieta medžiaga plaunama dideliu kiekiu eterio. Balta kieta medžiaga išdžiovinama vakuume (31,4 g, 61 % išeiga): BMR (DMSO-dg, 300 MHz):
7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),
1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).
D. 2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)f1,5-a1-pirazolo-n,3.51-triazin-4(3H)-onas
Į etanolį (500 ml) intensyviai maišant dalimis pridedama natrio rutuliukų (23 g, 1 mol). Kai visas natris sureaguoja, pridedama 5-acetamidino4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazoio.' acto rūgšties druskos (31,2 g, 0,1 mol) ir dietilkarbonato (97 ml, 0,8 mol). Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 18 valandų. Šis mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama vandenyje, ir lėtai pilamas 1N HCI tirpalas iki pH = 5-6. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus; sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama gelsvai rusva medžiaga (26 g, 98 % išeiga): BMR (CDCI3l 300 Mhz): 7,15 (s,
1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).
pavyzdys
5-Metil-3-(2,4,6-trimetilfenil) [1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazin-7(6H)ono gavimas (7 formulė, kurioje Y yra O, R1 yra CH3, Z yra N, Ar yra 2,4,6-trimetilfenilas)
A. 1 -Fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazolas
2,4,6-Trimetilbenzilcianido (1,0 g, 6,3 mmol), benzilazido (0,92 g, 6,9 mmol) ir kalio t-butoksido (0,78 g, 6,9 mmol) mišinys tetrahiarofurane (10 ml) maišomas kambario temperatūroje 2,5 dienos. Gauta suspensija praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama ruda alyva. Ištrynus su eteriu ir nufiltravus, gaunama geltona kieta medžiaga (1,12 g, 61 % išeiga): BMR (GDCI3, 300 MHz): 7,607,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (pl.s, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M + H).
B. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazolas
J skysto amoniako (30 ml) ir 1-fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5aminotriazolo (1,1 g, 3,8 mmoi) mišinį maišant pridedama natrio (500 mg, 22 mmol). Reakcijos mišinys maišomas tol, kol laikosi tamsiai žalia spalva. Pridedama amonio chlorido tirpalo, ir sušilęs iki kambario temperatūros mišinys maišomas 16 vai. Liekana veikiama 1M HCI tirpalu ir nufiltruojama. Vandeninis sluoksnis pašarmfnamas koncentruotu amonio hidroksido tirpalu (pH = 9), po to ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona kieta medžiaga (520 mg), kuri pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis (etilacetatas) yra homogeniška; BMR (CDCI3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (pl.s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203 (M + H).
C. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-acetamidinotriazolo acto rūgšties druska
4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazolo (400 mg, 1,98 mmol), etilacetamidato (261 mg, 3 mmol) ir ledinės acto rūgšties (0,1 ml, 1,98 mmol) mišinys acetonitrile (6 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Gauta suspensija nufiltruojama, ir surinkta kieta medžiaga plaunama dideliu kiekiu eterio. Išdžiovinus vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (490 mg, 82 % išeiga): BMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,90-7,70 (pl.s, 0,5H), 7,50-7,20 (pl.s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (pl.s, 3H), 2,30-2,20 (pl.s, 3H), 2,05 (d, 1 H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M + H).
D. 5-Metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)ri,5-a1-ri,2,31-triazolo-[1,3,51-triazin-7(4H)-onas
Kambario temperatūroje maišant j etanoli (10 ml) pridedama natrio (368 mg, 16,2 mmol). Kai natris sureaguoja, pridedama 4-(2,4,6-trimetilfenii)5-acetamidinotriazolo acto rūgšties druskos (490 mg, 1,6 mmol) ir dietilkarbonato (1,6 ml, 13 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 5 vai., o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu, pilamas 1N HCI tirpalas iki pH = 5-6 ir tris kartus ekstahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona liekana. Ištrynus su eteriu ir nufiltravus, gaunama geltona kieta medžiaga (300 mg, 69 % išeiga): BMR (CDCh, 300 Mhz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M + H).
pavyzdys
4-(Di(karbometoksi)metil)-2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazoIo1,3,5-triazino gavimas (1 formulė, kurioje P3 yra CH(CHCO2CH3)2, P1 yra CH3, Z yra C-CH3, Ar yra 2,4-dimetilfenilas)
A. 4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)F1,5-al-pirazolotriazinas
2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ono (1 pavyzdys, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetiianilino (1 ml, 8 mmol) ir fosforo oksichlorido (10 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Fosforo oksichlorido perteklius pašalinamas vakuume. Liekana supilama Į ledo-vandens mišinį, trumpai pamaišoma ir greitai ekstrahuojama etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami lediniu vandeniu, po to džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus vakuume tirpikli, gaunama ruda alyva. Sparčiosioji kolonėlių chromatografija (etilacetatas.'heksanai - 1:4) duoda vieną frakciją (Rf = 0,5). Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona alyva (1,0 g, 68 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J =1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); Ci-MS: 327 (M + H).
B. 4-(Di(karbometoksi)metil)-2-7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)f1,5-al-pirazolo1,3,5-triazinas
Natrio hidridas (60 % alyvoje, 80 mg, 2 mmol) plaunamas du kartus heksanais, po kiekvieno plovimo nudekantuojamas ir sudedamas i bevandeni tetrahidrofuraną (THF, 1 mi). Per 5 minutes sulašinamas dietilmalonato (0,32 g, 2 mmol) tirpalas THF (2 ml); lašinimo metu smarkiai skiriasi dujos. Pridedamas 4-chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)[ 1,5-a]-pirazolotriazino (0,5 g, 1,75 mmol) tirpalas THF (2 ml), ir reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje 48 valandas. Gauta suspensija supilama j vandeni ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama ruda alyva. Po kolonėlių chromatografijos (etilacetatas:heksanai - 1:9) ir vakuume nugarinus tirpikli, gaunama gelsva kieta medžiaga (Rf = 0,2, 250 mg, 35 % išeiga): lyd. temp.: 50-52 °C; BMR (CDCI3, 300 MHz): 12,35 (pl.s, 1H), 7,15-7,00 (m,3H), 4,40 (kv,
2H, J = 7), 4,30 (kv, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-ASGMS: Išskaičiuota: 411,2032; rasta: 411,2023.
pavyzdys
4-(1,3-dimetoksi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazino gavimas (1 formulė, kurioje R3 yra NHCHjChhOCHs)?, R1 yra CH3, Z yra C-CH3, Ar yra 2,4-dichlorfenilas)
A. 4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)ri ,5-al-pirazolotriazinas
2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ono (1 pavyzdys, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetilanilino (1 ml, 8 mmol) ir fosforo oksichlorido (10 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Fosforo oksichlorido perteklius pašalinamas vakuume. Liekana supilama į ledo-vandens mišinį, trumpai pamaišoma ir greitai ekstrahuojama etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami lediniu vandeniu, po to džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Nugarinus vakuume tirpiklį, gaunama ruda alyva. Sparčiosioji kolonėlių chromatografija (etilacetatas:heksanai - 1:4) duoda vieną frakciją (Rf = 0,5). Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona alyva (1,0 g, 68 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J =1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).
B. 4-(1,3-Dimetoksi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)n,5-a1pirazolo-1,3,5-triazinas
4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazino (A dalis, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-dimetoksipropil-2-aminopropano (25 mg, 2,08 mmol) ir etanolio (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys supilamas į vandeni (25 ml) ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4 ir nufiltruojami. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Kolonėlių chromatografija (CH2CI2:CH3OH 50:1) duoda vieną frakciją. Vakuume nugarinus tirpikli, gaunama kieta medžiaga (250 mg, 35 % išeiga): lyd. temp..' 118-120 °C; BMR (CDCI3, 300 Mhz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-ASDMS: išskaičiuota: 409,1072; rasta: 409,1085. Analizė: išskaičiuota pagal
C18H21CI2N5O2: C 52,69, H 5,17, N 17,07, Cl 17,28; rasta: C 52,82, H 5,06, N 16,77, Cl 17,50.
Naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir organinės sintezės specialistui žinomas modifikacijas, gali būti pagaminami papildomi 1-4 lentelėse duoti pavyzdžiai.
lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1, 2, 3 arba 6 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. - pavyzdys.
lentelė
R3
Ar
N
Pvz. | Z | Ra | Ar | Lyd. |
Nr. | temp. | |||
(°C) | ||||
6a | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph | 118-120 |
7b | C-Me | NHCHPr2 | 2,4-Ci2-Ph | 114-116 |
8C | C-Me | NEtBu | 2,4-CI2-Ph | alyva |
9d | C-Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4-CI/Ph | alyva |
10e | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph | alyva |
11' | C-Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-CI2-Ph | 90-92 |
129 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph | 179-181 |
13h | C-Me | NEt2 | 2,4-CI2-Ph | 133-134 |
14' | C-Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-CI2-Ph | alyva |
15' | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-CI2-Ph | 139-140 |
16k | C-Me | NMePh | 2,4-CI2-Ph | 60-62 |
17' | C-Me | NPr2 | 2,4-CI2-Ph | alyva |
18m | C-Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-CI2-Ph | 130-132 |
19 | C-Me | morfolino liekana | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | NH-ciklopentilas | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | 1,2,3,4-tetrahidroizochinolini las | 2,4-Cla-Ph |
C-Me | CH2-(1,2,3,4-tetrahi droizochinolini las) | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | O Et | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | OCH2Ph | 2,4-Cb-Ph |
C-Me | Ο-3-pentilas | 2,4-Cb-Ph |
C-Me | SEt | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | S(O)Et | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | SO2Et | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CH(CO2Et)2 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2OH | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CONMe2 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | COCH3 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CH(OH)CH3 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | C(OH)Ph-3-piridilas | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | Ph | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | 2-CF3-Ph | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | 2-Ph-Ph | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | 3-pentilas | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | ciklobutilas | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | 3-piridilas | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4-CI2-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
C-Me | NHCHPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
141-143
125-127
51 | C-Me | NEtBu | 2,4,6-Me3-Ph | |
52 | C-Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4,6-Me3-Ph | |
53as | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph | 123-124 |
54 | C-Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
55ac | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph | 145-146 |
56ah | C-Me | NEt2 | 2,4,6-Me3-Ph | 88-90 |
57ai | C-Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4,6-Me3-Ph | 132-134 |
58ad | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph | 134-135 |
59 | C-Me | NMePh | 2,4,6-Me3-Ph | |
60 | C-Me | NPr2 | 2,4,6-Me3-Ph | |
61 | C-Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
62 | C-Me | morfolino liekana | 2,4,6-Me3-Ph | |
63 | C-Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph | |
64 | C-Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph | |
65 | C-Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
66 | C-Me | NH-ciklopentilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
67 | C-Me | 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
68 | C-Me | CH2-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas) | 2,4,6-Me3-Ph | |
69 | C-Me | OEt | 2,4,6-Me3-Ph | |
70 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph | |
71 | C-Me | OCH2Ph | 2,4,6-Me3-Ph | |
72 | C-Me | Ο-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
73 | C-Me | S Et | 2,4,6-Me3-Ph | |
74 | C-Me | S(O)Et | 2,4,6-Me3-Ph | |
75 | C-Me | SO2Et | 2,4,6-Me3-Ph | |
76 | C-Me | CH(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph | |
77 | C-Me | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph | |
78 | C-Me | CH(Et)CH2OH | 2,4,6-Me3-Ph | |
79 | C-Me | CH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph | |
80 | C-Me | CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph | |
81 | C-Me | COCH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
82 | C-Me | CH(OH)CH3 | 2,4,6-Me3-Ph | |
83 | C-Me | C(OH)Ph-3-piridiIas | 2,4,6-Me3-Ph | |
84 | C-Me | Ph | 2,4,6-Me3-Ph | |
85 | C-Me | 2-CF3-Ph | 2,4,6-Me3-Ph | |
86 | C-Me | 2-Ph-Ph | 2t4,6-Me3-Ph | |
87 | C-Me | 3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
88 | C-Me | ciklobutilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
89 | C-Me | 3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph | |
90 | C-Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph | |
91 | C-Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4,6-Me3-Ph | |
92p | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph | 44-45 |
93q | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph | alyva |
94r | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | 102-104 |
95s | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph | 102-104 |
961 | C-Me | NEt2 | 2t4-Me2-Ph | alyva |
97u | C-Me | N(CH2CN)2 | 2,4-Me2-Ph | 148-150 |
98v | C-Me | NHCH(Me)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | 102-104 |
99w | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | alyva |
100* | C-Me | NPr-c-C3H5 | 2,4-Me2-Ph | alyva |
101y | C-Me | NHCH(Me)CH2NMe2 | 2,4-Me2-Ph | 47-48 |
102z | C-Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph | 117-118 |
103aa | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph | alyva |
104ab | C-Me | N(Bu)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph | alyva |
105 | C-Me | NHCHPr2 | 2,4-Me2-Ph | |
106 | C-Me | NEtBu | 2,4-Me2-Ph | |
107 | C-Me | NPr(CH2-c-C3H5) ’ | 2,4-Me2-Ph | |
108 | C-Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-Me2-Ph | |
109 | C-Me | N Et2 | 2,4-Me2-Ph | |
110 | C-Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-Me2-Ph | |
111 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph | |
112 | C-Me | NMePh | 2,4-Me2-Ph | |
113 | C-Me | NPr2 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | morfolino liekana | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | NH-ciklopentilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH2-(1,2,3,4-tetrahi droizochinolini las) | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | O Et | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | OCH2Ph | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | Ο-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | SEt | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | S (O) Et | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | SO2Et | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH(CO2Et)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2OH | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2OEt | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CONMe2 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | COCH3 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH(OH)CH3 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | C(OH)Ph-3-piridilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | Ph | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | 2-CF3-Ph | 2.4-Me2-Ph |
C-Me | 2-Ph-Ph | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | 3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | ciklobutilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | 3-piridilas | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4-Me2-Ph |
50-52
144 | C-Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4-Me2-Ph | |
145bc | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-MeO-Ph | 45-46 |
146bd | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-MeO-Ph | alyva |
147be | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph | 86-88 |
148bf | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-MeO-Ph | alyva |
149 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph | |
150af | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeO-Ph | 88-90 |
151al | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeO-Ph | alyva |
152ag | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph | 95-97 |
153 | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-MeO-Ph | |
154 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-3r-4-MeO-Ph | |
155 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-NMe2-Ph | |
156 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-NMe2-Ph | alyva |
157 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-NMe2-Ph | |
158 | C-Me | N(PijCH2CH2CN | 2-Me-4-NMe2-Ph | |
159 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-NMe2-Ph | |
160 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-NMe2-Ph | |
161 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-NMe2-Ph | |
162 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-NMe2-Ph | |
163 | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-NMe2-Ph | |
164 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-NMe2-Ph | |
165 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-i-Pr-Ph | |
166 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-i-Pr-Ph | |
167 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-i-Pr-Ph | |
168 | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN ; | 2-Br-4-i-Pr-Ph | |
169 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-i-Pr-Ph | |
170 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-Me-Ph | |
171 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-Me-Ph | |
172 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-Me-Ph | |
173 | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-Me-Ph | |
173 | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-Me-Ph | |
174 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-Me-Ph |
175ar | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph |
176 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph |
177 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
178 | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-Br-Ph |
179 | C-Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
180 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-Me2-Ph |
181 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-Me2-Ph |
182 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-Br-2,6-(Me)2-Ph |
183 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-Br-2,6-(Me)2-Ph |
184 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
185 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
186 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-CF3-Ph |
187 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-CF3-Ph |
188 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph |
189 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph |
190 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2-Ph |
191 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2-Ph |
192 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
193 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
194 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-(COMe)-2-Br-Ph |
195 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-(COMe)-2-Br-Ph |
196 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4t6-Me3-pirid-3-ilas |
197 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-pirid-3-i!as |
198 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-(Br)2-Ph |
199 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-(Br)2-Ph |
200 | C-Me | NHCH(CH2O'Me)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
201 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
202 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
203 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
204 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
205 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
206 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-l-4-i-Pr-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-l-4-i-Pr-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO- Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO- Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-[SMe]2-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-[SMe]2-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-[SO2Me]2-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-[SO2Me]2-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-N(Me)2-4-Me-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-N(Me)2-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeS-4,6-(Me)2-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeS-4,6-(Me)2-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-(CH3CO)-4,6-(Me)2- Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-(CH3CO)-4,6-(Me)2- Ph |
H | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
H | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
cf3 | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
C F3 | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
N | NHCH(CH2OMe)2· | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NHCHPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NEtBu | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4,6-Me3-Ph |
N | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | ΝΗ-3-heptilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NHCH(Et)CH2OMe | 2t4,6-Me3-Ph |
N | NEt2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | ΝΗ-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NMePh | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | ΝΗ-3-heksilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | morfolino liekana | 2,4,6-Me3-Ph |
N | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
N | ΝΗ-4-tetrahidropiraniias | 2,4,6-Me3-Ph |
N | NH-ciklopentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | CH2-(1,2,3,4-tetrahidroizochinoiinilas) | 2,4,6-Me3-Ph |
N | OEt | 2,4,6-Me3-Ph |
N | OCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
N | OCH2Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
N | Ο-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | SEt | 2,4,6-Me3-Ph |
N | S(O)Et | 2,4,6-Me3-Ph |
N | SO2Et | 2,4,6-Me3-Ph |
N | CH(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | CH(Et)CH2OH | 2,4,6-Me3-Ph |
N | CH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
N | CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | COCH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | CH(OH)CH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
N | C(OH) Ph-3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph |
N | Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
N | 2-CF3-Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
N | 2-Ph-Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
N | 3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
269 | N | ciklobutilas | 2,4,6-Me3-Ph |
270 | N | 3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph |
271 | N | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
272 | N | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
273 | N | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
274 | N | NHCHPr2 | 2,4-Me2-Ph |
275 | N | NEtBu | 2,4-Me2-Ph |
276 | N | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4-Me2-Ph |
277 | N | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
278 | N | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-Me2-Ph |
279 | N | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
280 | N | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
281 | N | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-Me2-Ph |
282 | N | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
283 | N | NMePh | 2,4-Me2-Ph |
284 | N | NPr2 | 2,4-Me2-Ph |
285 | N | ΝΗ-3-heksilas | 2.4-Me2-Ph |
286 | N | morfolino liekana | 2.4-Me2-Ph |
287 | N | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2 4-Me2-Ph |
288 | N | NHCH(CH2Ph)CH2CH2O Me | 2.4-Me2-Ph |
289 | N | N H -4-tetrah i d rop i rani I as | 2.4-Me2-Ph |
290 | N | NH-ciklopentilas | 2,4-Me2-Ph |
291 | N | 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas | 2,4-Me2-Ph |
292 | N | CH2-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas) | 2,4-Me2-Ph |
293 | N | OEt | 2,4-Me2-Ph |
294 | N | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
295 | N | OCH2Ph | 2,4-Me2-Ph |
296 | N | Ο-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
297 | N | S Et | 2,4-Me2-Ph |
298 | N | S(O)Et | 2,4-Me2-Ph |
299 | N | SO2Et | 2,4-Me2-Ph |
300 | N | CH(CO2Et)2 | 2,4-Me2-Ph | |
301 | N | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4-Me2-Ph | |
302 | N | CH(Et)CH2OH | 2,4-Me2-Ph | |
303 | N | CH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | |
304 | N | CONMe2 | 2,4-Me2-Ph | |
305 | N | COCH3 | 2,4-Me2-Ph | |
306 | N | CH(OH)CH3 | 2,4-Me2-Ph | |
307 | N | C(OH)Ph-3-piridilas | 2,4-Me2-Ph | |
308 | N | Ph | 2,4-Me2-Ph | |
309 | N | 2-CF3-Ph | 2,4-Me2-Ph | |
310 | N | 2-Ph-Ph | 2,4-Me2-Ph | |
311 | N | 3-pentilas | 2,4-Me2-Ph | |
312 | N | cikiobutilas | 2,4-Me2-Ph | |
313 | N | 3-piridilas | 2,4-Me2-Ph | |
314 | N | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4-Me2-Ph | |
315 | N | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4-Me2-Ph | |
316an | C-Me | ΝΕΐ2 | 2-Br-4-MeO-Ph | alyva |
317am | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4-MeO-Ph | alyva |
318aj | C-Me | NHCH(CH2CH2OMe)CH2 OMe | 2,4,6-Me3-Ph | 101-103 |
319ao | C-Me | NH(c-C3H5) | 2,4-Me2-Ph | alyva |
320ak | C-Me | morfolino liekana | 2,4,6-Me3-Ph | 139-141 |
321ap | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CN-4-Me-Ph | 152-153 |
322aq | C-Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4,6-Mea-Ph | 149-151 |
324as | C-Me | NHCH(CH2CH2OMe)CH2 OMe | 2-Me-4-Br-Ph | 115-117 |
325at | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph | 55-57 |
326au | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph | 72 |
327av | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,5-Me2-4-MeO-Ph | 45-47 |
328s,v | C-Me | NEt2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph | alyva |
329« | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-Me-Ph | 80-81 |
330ay | C-Me | NCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-Me-Ph | 77-79 |
331az | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4-Me-Ph | alyva |
332ba | C-Me | fS)- | 2-CI-4-Me-Ph | 139-140 |
NHCH(CH2CH2OMe)CH2
OMe
333bb | C-Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,5-Me2-4-MeO-Ph | 120-122 |
334bg | C-Me | NEt2 | 2-Me-4-MeO-Ph | alyva |
335bh | C-Me | OEt | 2-Me-4-MeO-Ph | alyva |
336bi | C-Me | (S)- NHCH(CH2CH2OMe)CH2 OMe | 2-Me-4-MeO-Ph | alyva |
337b' | C-Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2-Me-4-MeO-Ph | 129 |
338bk | C-Me | NHCH(CH2CH2OEt)2 | 2-Me-4-MeO-Ph | amorf. |
339 | C-Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4-CI2-Pn | 109-110 |
340 | C-Me | (S)- NHCH(CH2CH2OMe)CH2 OMe | 2,4-CI2-Ph | 93-94 |
341 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4-Br-Ph | 118-119 |
342 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph | alyva |
343 | C-Me | NHCH(CH2-iPr)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | alyva |
344 | C-Me | NHCH(Pr)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | 94-95 |
345 | C-Me | NHCH(Et)CH2OEt | 2,4-Me2-Ph | 76-77 |
346 | C-Me | NHCH(CH2OMe)CH2CH2 OMe | 2-Me-4-Me2NPh | alyva |
347 | C-Me | NEt2 | 2-Me-4-CI-Ph | alyva |
348 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4-C!-Pn | 122-124 |
349 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-CI-Ph | alyva |
350 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-CI-Ph | 122-123 |
351 | C-Me | NEt2 | 2-Me-4-CI-Ph | alyva |
352 | C-Me | NEt2 | 2-CI-4-Me-Ph | alyva |
353 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4-Me-Ph | 120-121 |
354 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeO-Ph | |
355bl | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-C!-4-MeO-Ph | alyva |
356bm | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-MeO-Ph | 108-110 |
357bn | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4-MeO-Ph | 127-129 |
358b0 | C-Me | NEt2 | 2-CI-4-MeO-Pn | alyva |
359bp | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Ci-4-MeO-Ph | 77-79 |
360 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeO-Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeO-Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph | |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph | |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph | |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-C!-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-C!-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | N Et2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | 137-138 |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | 147-148 |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NEt2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | 52-58 |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Ci-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | N(c-PijCH2CH2CN | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | NEt2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph | |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NEt2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N Et2 | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NEt2 | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NEt2 | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CI-Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CI-Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-CI-Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-CI-Ph |
alyva
427 | C-Me | NEt2 | 2-MeO-4-Ci-Ph |
428 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-CI-Ph |
429 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-Ci-Ph |
430 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-CI-Ph |
Pastabos 1 lentelei:
a) Analizė: išskaičiuota: C 52,69, H 5,17, N 17,07, Cl 17,28; rasta: C 52,82; H 5,06; N 16,77; Ci 17,50.
b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 406,1565; rasta: 405,1573 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 59,11; H 6,20; N 17,23; Cl 17,45; rasta: C 59,93; H 6,34; N 16,50; Cl 16,95;
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8. 4H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
c) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1388 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H), 1,41 (kv, J =8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H).
d) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1409; rasta: 404,1408 (M + H);
BMR (CDCIa, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
e) CI-ASGMS: išskaičiuota: 424,1307; rasta: 424,1307 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J =8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H).
f) CI-ASGMS: išskaičiuota: 406,1565; rasta: 406,1578 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,0 (t, J = 8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
g) CI-ASGMS: išskaičiuota: 394,1201; rasta: 394,1209 (M + H);
BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,35 (s,
3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (oi.s, 1H),
6,50-6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 364,1096; rasta: 364,1093 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 56,05; H 5,27; N 19,23; Cl 19,46; rasta: C 55,96; H 5,24; N 18,93; Cl 19,25;
BMR (CDCb, 300 MHz):1,35 (t, J = 8, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s. 3H),
3,95 - 4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H),
i) CI-ASGMS: išskaičiuota: 438,1464; rasta: 438,1454 (M + H);
BMR (CDCIa, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),
3,39 (kv, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3,73 (dd, J = 8, 1,2H), 4,554,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J=1,2H), 7,50 (s, 1H).
j) CI-ASGMS: išskaičiuota: 378,1252; rasta: 378,1249 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 57,15; H 5,61; N 18,51; Ci 18,74; rasta: C 57,56; H 5,65; N 18,35; Cl 18,45;
100
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8,
1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
k) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,0939; rasta: 398,0922 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 60,31; H 4,30; N 17,58; Cl 17,80; rasta: C
60,29; H 4,59; N 17,09; Cl 17,57;
BMR (CDCb. 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,207,45 (m, 7H), 7,50 (d, J = 1, 1H).
l) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1391 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). 2,40 (s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J= 1, 1H).
m) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1415 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 58,17; H 5,92; N 17,85; Cl 18,07: rasta: C
58,41; H 5,85; N 18,10; Cl 17,75;
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,551,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,
1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J= 1, 1H).
n) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,0623; rasta: 337,0689 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 53,43; H 4,18; N 16,62; Cl 21,03; rasta: C
53,56; H 4,33; N 16,56; Cl 20,75;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (kv, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,55 (d, J=1, 1H).
o) CI-ASGMS: išskaičiuota: 383,2321; rasta: 383,2309 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,604.70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H).
p) CI-ASGMS:išskaičiuota: 370,2243; rasta: 370,2246 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 65,02; H 7,38; N 18,96; rasta: C 65,22; H 7,39;
N 18,71;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J - 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1 H),
6.70 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (s, 1H).
q) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,2400; rasta: 384,2393 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7, 1H).
r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2294; rasta: 354,2271 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 67,96; H 7,71; N 19,81; rasta: C 67,56; H 7,37;
N 19,60;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1 H). 7.10 (d,
J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).
s) Ci-ASGMS: išskaičiuota: 338,2345; rasta: 338,2332 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 71,18; H 8,06; N 20,75; rasta: C 71,43; H 7,80;
N 20,70;
101
BMR(CDCI3, 300 MHz); 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8. 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H), 7,13 (s, 1H).
t) CI-ASGMS; išskaičiuota: 324,2188; rasta: 324,2188 (M + H);
BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H).
u) CI-ASGMS: išskaičiuota: 346,1780; rasta: 346,1785 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 66,07; H 5,54; N 28,39; rasta: C 66,07; H 5,60;
N 27,81;
BMR (CDCIs, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
v) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2137 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 67,23; H 7,42; N 20,63; rasta: C 67,11; H 7,39;
N 20,26;
BMR (CDCIs, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
w) CI-ASGMS: išskaičiuota: 355,2134; rasta: 355,2134 (M + H);
BMR (CDCIs, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1 H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).
x) CI-ASGMS: išskaičiuota: 364,2501; rasta: 364,2501 (M + H);
BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J - 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s,
3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,007,15 (m, 3H).
y) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2454; rasta: 353,2454 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 68,15; H 8,02; N 23,84; rasta: C 67,43; H 7,81;
N 23,45;
BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,60-2,75(m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
z) CI-ASGMS: išskaičiuota: 361,2140; rasta: 361,2128 (M + H);
BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,303,40 (m, 1 H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H).
aa) CI-ASGMS: išskaičiuota: 363,2297; rasta: 363,2311 (M + H);
BMR (CDC!3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,974,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H).
ab) CI-ASGMS: išskaičiuota: 363,2297; rasta: 363,2295 (M + H):
BMR (CDCi3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30
102 (m, 2H), 4,95-5,10 (pl.s, 2H), 7,05 (d, 1H, J - 8), 7,10 (d, 1H, J = 8),
7,15 (s, 1H).
ac) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2450; rasta: 368,2436;
Analizė: išskaičiuota: C 68,62; H 7,95; N 19,06; rasta: C 68,73; H 7,97; N 19,09;
BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d,
J =3, 6H), 2,20 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s,s, 3H), 3,42, 3,48 (s,s, 3H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H).
ad) CI-ASGMS: išskaičiuota: 352,2501; rasta: 352,2500 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 71,76; H 8,33; N 19,92; rasta: C 71,55; H 8,15;
N 19,28;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).
ae) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,2556; rasta: 398,2551 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 66,47; H 7,86; N 17,62; rasta: C 66,74; H 7,79;
N 17,70;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (S, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).
af) CI-ASGMS: išskaičiuota: 450,1141; rasta: 450,1133 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 50,67; H 5,37; N 15,55; Br 17,74; rasta: C
52,36;
H 5,84; N 14,90; Br 17,44;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (kv, J = 8, 2H), 3,69 (kv, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d, J =8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7,22 (d, J = 8, 1H).
ag) CI-ASGMS: išskaičiuota: 434,1192; rasta: 434,1169 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 52,54; H 5,58; N 16,12; Br 18,40; rasta: C
52,57; H 5,60; N 15,98; Br 18,22;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, S, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2H).
ah) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2266; rasta: 337,2251 (M + H):
Analizė: išskaičiuota: C 70,18; H 8,06; N 20,75; rasta: C 70,69; H 7,66;
N 20,34;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), <07 (kv, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H).
ai) CI-ASGMS: išskaičiuota: 412,2713; rasta: 412,2687 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 67,13; H 8,08; N 17,02; rasta: C 67,22; H 7,85; N17,13;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (kv, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H) 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s,
2H).
aj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,2556; rasta: 398,2545 (M + H);
103
Analizė: išskaičiuota: C 66,47; H 7,86; N 17,62; rasta: C 66,87; H 7,62; N 17,75;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (S, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).
ak) CI-ASGMS: išskaičiuota: 338,1981; rasta: 338,1971 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 67,63; H 6,87; N 20,06; rasta: C 67,67; H 6,82; N 20,31;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35 - 4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).
ai) CI-ASGMS: išskaičiuota: 464,1297; rasta: 464,1297 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t,
J =8, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8, 1, 1H).
am) CI-ASGMS: išskaičiuota: 418,1242; rasta: 418,1223 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1,6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = S, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H).
an) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1086; rasta: 404,1079 (M + H);
BMR (CDCh, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H).
ao) CI-ASGMS: išskaičiuota: 308,1875; rasta: 308,1872 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,506,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
ap) CI-ASGMS: išskaičiuota: 397,1988; rasta: 397,1984 (M + H);
BMR (CDCI3l 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m,
1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H), 7,40 (s,
1H).
aq) CI-ASGMS: išskaičiuota: 375,2297; rasta: 375,2286 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 70,56; H 7,01; N 22,44; rasta: C 70,49; H 6,99;
N 22,45;
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,303,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8, 2Η), 6,95 (s, 2H).
ar) CI-ASGMS: išskaičiuota: 434,1192; rasta: 434,1189 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 52,54; H 5,58; N 16,12; Br 18,40; rasta: C
52,75; H 5,59; N 16,09; Br 18,67;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58 - 4,70 (m, 1H),
6,71 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,45 (d, J = 1, 1H).
as) CI-ASGMS: išskaičiuota: 448,1348; rasta: 448,1332 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 53,58; H 5,85; N 16,62; Br 17,82; rasta: C
53,68; H 5,74; N 15,52; Br 13,03;
104
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47 (d, J = 1, 1H).
at) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2348 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 63,14; H 7,32; N 17,53; rasta: C 63,40; H 7,08;
N17.14;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (kv, J = 8, 2H), 3,70 (kv, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59 -4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).
au) CI-ASGMS: išskaičiuota: 414,2505: rasta: 414,2493 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H),
6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).
av) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2450; rasta: 368,2447 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
aw) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2216; rasta: 353,2197 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), ax) CI-ASGMS: išskaičiuota: 390,1697; rasta: 390,1688 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 58,53; H 6,20; N 17,96; Cl 9,09; rasta: C 58,95; H 6,28; N17.73; Cl 9,15;
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1 H),
6,72 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H),7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H), ay) CI-ASGMS: išskaičiuota: 374,1748: rasta: 374,1735 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 61,04; H 6,47; N 18,73; Ci 9,48; rasta: C 61,47; H 6,54; N18,23; Cl 9,61;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1,3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1 H), 7,07 (d,
J =8, 1H), 7,12 (s, 1H).
az) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1839 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d,
J = 8, 1 H), 7,31 (s, 1 H), ba) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1859 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 59,47; H 6,50; N 17,34; Ci 8,79; rasta: C 59,73; H 6,46; N17.10; Cl 8,73;
BMR (CDCb, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,85 (d, J = S. 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H).
bb) CI-ASGMS: išskaičiuota: 391,2246; rasta: 391,2258 (M + H);
105
Analizė: išskaičiuota: C 67,67; H 6,71; N 21,52; rasta: C 67,93; H 6,70; N21.48;
BMR (CDCb, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H),1,00-1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).
be) CI-ASGMS: išskaičiuota: 386,2196; rasta: 386,2181 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 62,32; H 7,06; N 18,17; rasta: C 62,48; H 6,83;
N 18,15;
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd,
H, J = 8, 1), 6,7 (pi.d, 1H, J = 8), 4,7 - 4,6 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,703,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
bd) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2336 (M + H);
BMR (CDCIa, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 7, 1), 4,45-4,25 (pl.s, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
be) CI-ASGMS: išskaičiuota: 370,2243; rasta: 370,2247 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 65,02; H 7,38; N 18,96; rasta: C 65,28; H 7,27;
N1S.71;
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,5 (pi.d, 1H, J = 1), 4,5 - 4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,653,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H),
1,05 (t, 3H, J = 7).
bf) CI-ASGMS: išskaičiuota: 379,2246; rasta: 379,2248 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8). 6,85 (d, 1H, J = 1). 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s,
3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 7).
bg) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2122 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1 H, J = 1), 6,75 (dd,
1H, J = 8, 1), 4,2-4,0 (pi,m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7).
bh) CI-ASGMS: išskaičiuota: 313,1665; rasta: 313,6664 (M + H).
bi) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2346 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1 H, J = 7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,45(s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H),
2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m, 2H).
bj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 377,2090; rasta: 377,2092 (M + H);
Analizė: C 67,00; H 6,44; N 22,32; rasta: C 67,35; H 6,44; N 22,23;
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd,
1H, J = 8, 1), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H).
bk) CI-ASGMS: išskaičiuota: 413,2427; rasta: 413,2416 (M + H);
BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (kv, 4H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7).
bl) CI-ASGMS: išskaičiuota: 420,1802; rasta: 420,1825 (M + H);
bm) CI-ASGMS: išskaičiuota: 390,1697; rasta: 390,1707 (M+H);
106 bn) CI-ASGMS: išskaičiuota: 397,1465: rasta: 397,1462 (M + H);
bo) CI-ASGMS: išskaičiuota: 360,1513; rasta: 360,1514 (M + H);
bp) CI-ASGMS: išskaičiuota: 374,1748; rasta: 374,1737 (M + H);
bq) CI-ASGMS: išskaičiuota: 479,1155; rasta: 479,1154 (M + H);
br) CI-ASGMS: išskaičiuota: 463,1219; rasta: 463,1211 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 51,96; H 5,23; N 15,15; Br 17,28; rasta: C 52,29; H 5,62; N14.79; Br 17,47.
bs) CI-ASGMS:išskaičiuota: 433,1113; rasta: 433,1114 (M, 79Br);
bt) NH3-CI MS: išskaičiuota: 406; rasta: 406 (M + H)+;
BMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
431 pavyzdys
2,4,7-Dimetil-8-(4-metoksi-2-metilfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazino gavimas (1 formulė, kurioje F!3 yra CH3, R1 yra CH3, Z yra C-CH3, Ar yra 2,4-dimetilfenilas)
5-Acetamidino-4-(4-metoksi-2-metilfenil)-3-metilpirazolo acto rūgšties druska (602 mg, 2 mmol) maišoma su sočiu NaHCO3 tirpalu (10 ml). Vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO4, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana sumaišoma su toluenu (10 ml), ir Į suspensiją pridedama trimetilortoacetato (0,36 g, 3 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje ir maišomas 16 vai. Atvėsinus iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume, ir gaunama alyvinga kieta medžiaga. Po kolonėlių chromatografijos (CHCI3:MeOH - 9:1) ir nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona klampi alyva (Rf = 0,6, 210 mg, 37 % išeiga); BMR (CDCb, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1 H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CI-ASGMS: išskaičiuota: 283,1559, rasta: 283,1554 (M + H).
432 pavyzdys
7-Hidroksi-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidino gavimas
107 (1 formulė, kurioje A yra CH, R1 yra Me, R3 yra OH, Z yra C-Me, Ar yra 2-chlor-4-metilfenilas)
5-Amino-4-(2-chlor-4-metilfenil)-3-metilpirazolas (1,86 g, 8,4 mmol) ištirpinamas ledinėje acto rūgštyje (30 ml) maišant. Į gautą tirpalą Įlašinama etilacetato (1,18 ml, 9,2 mmol). Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 16 vai., ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridedama eterio (100 ml), ir gautos nuosėdos nufiltruojamos. Išdžiovinus jas vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (1,0 g, 42 % išeiga): BMR (CDCI3,
300 MHz): 8,70 (pl.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M + H).
433 pavyzdys
7-Chlor-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidino gavimas (1 formulė, kurioje A yra CH, R1 yra Me, R3 yra Cl, Z yra C-Me, Ar yra 2-ch!or-4-metilfenilas)
7-Hidroksi-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino (1,0 g, 3,5 mmol), fosforo oksichlorido (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,Ndietilanilino (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) ir tolueno (20 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekanos sparčioji chromatografija (EtOAc:heksanas - 1:2) duoda 7-chlor-5-metil-3-(2-chlor-4metilfenii)-pirazolo[1,5-a]pirimidiną (900 mg, 84 % išeiga), kuris yra geltona alyva; BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M + H).
434 pavyzdys
7-(Pentn-3-amino)-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidino gavimas (1 formulė, kurioje A yra CH, R1 yra Me, R3 yra pentil-3-aminogrupė, Z yra C-Me, Ar yra 2-chlor-4-metilfenilas)
108
3-Pentilamino (394 mg, 6,5 mmol) ir 7-chlor-5-metil-3-(2-chlor-4metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidino (200 mg, 0,65 mmol) tirpalas dimetilsulfokside (DMSO, 10 ml) maišomas 150 °C temperatūroje 2 valandas; po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys išpilamas ant vandens (100 ml) ir sumaišoma. Po trijų ekstrahavimų dichlormetanu, sumaišytų organinių sluoksnių perplovimo sočiu NaCI tirpalu, džiovinimo MgSCb, nufiltravimo ir tipiklio nugarinimo vakuume, gaunama geltona kieta medžiaga. Po sparčiosios chromatografijos (EtOAc:heksanai 1:4) gaunama balta kieta medžiaga (140 mg, 60 % išeiga); lyd. temp. 139-141 °C; BMR (CDCb, 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (ΐ, 6H, J = 8); analizė išskaičiuota pagal C20H25CIN4·. C 67,31, H 7,06, N 15,70, Cl 9,93; rasta: C 67,32, H 6,95. N 15,50, Cl 9,93.
lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1A, 1B, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. pavyzdys, EtOAc - etilacetatas.
lentelė
R3
Ar
Pvz. | Z | R3 | Ar | Lyd. temp |
Nr. | (=C) | |||
435b | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph | 71-73 |
436c | C-Me | N(Bu)Et | 2,4-CI2-Ph | 86-87 |
437d | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-Cb-Ph | 110-111 |
438® | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2,4-Cb-Ph | 83-85 |
109
439 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-CI2-Ph | 175-176 |
4409 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph | 107 |
441h | C-Me | NHCH(Et)2 | 2,4-Me2-Ph | alyva |
442' | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph | 103-105 |
443' | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph | 87-89 |
444k | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph | 133 (skyla) |
445' | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI,4-MePh | 77-78 |
446m | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI,4-MePh | 131-133 |
447n | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-CI,4-MePh | 139-141 |
448° | C-Me | NEt2 | 2,4-Me2-Ph | 92-94 |
449p | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph | 143-144 |
450q | C-Me | N(Bu)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph | 115-117 |
451r | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | alyva |
452s | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Me,4-MeOPh | 104-106 |
453' | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me,4-MeOPh | 115-116 |
454u | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me,4-MeOPh | alyva |
455v | C-Me | fSJ- NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) | 2-Me,4-MeOPh | alyva |
456w | C-Me | (S)- NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) | 2,4-Me2-Ph | alyva |
457* | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me,4-CIPh | alyva |
458y | C-Me | ΝΗΕΐ | 2,4-Me2-Ph | alyva |
459z | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Me,4-CIPh | 94-96 |
460aa | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me,4-CIPn | 113-114 |
461ab | C-Me | N(Ac)Et | 2,4-Me2-Ph | alyva |
462ac | C-Me | fSj- NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) | 2-Me,4-CIPh | alyva |
463ad | C-Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me,4-MeOPh | 118-119 |
464ae | C-Me | NEt2 | 2-Me,4-MeOPh | 97-99 |
465af | C-Me | (S)- NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) | 2-CI,4-MePh | 101-103 |
466ag | C-Me | NEt2 | 2-CI,4-MePh | 129-130 |
110
467ah | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Me,4-MeOPh | 177-178 |
468a' | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI,4-MePh | 162-163 |
469aj | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me,4-MeOPh | alyva |
470ak | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI,4-MePh | 111-113 |
471 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeOPh | |
472 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeOPh | |
473 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh | |
474 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4-MeOPh | |
475 | C-Me | N Et2 | 2-CI-4-MeOPh | |
476 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4-MeOPh | |
477 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Ci-4-MeOPh | |
478 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh | |
479 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeOPh | |
480 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeOPh | |
481 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh | |
482 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh | |
483 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
484 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Ci-4,5-(MeO)2Ph | |
485 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
486 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
487 | C-Me | NEt2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | 99-101 |
488 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | 169-170 |
489 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
490 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph | |
491 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | 90-93 |
492 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | 110 |
493 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
494 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
495 | C-Me | NEt2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
496 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
497 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
498 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
111
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-0-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-0-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NEt2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-0-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-0-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-0-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NEt2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | N Et2 | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4,6-(MeO)2Ph |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | N Et2 | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
112
531 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
532 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
533 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-MePh |
534 | C-Me | NEt2 | 2-MeO-4-MePh |
535 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-MePh |
536 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
537 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
538 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-C!Ph |
539 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CIPh |
540 | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-CIPh |
541 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-CIPh |
542 | C-Me | NEt2 | 2-MeO-4-CIPh |
543 | C-Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-CIPh |
544 | C-Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-CIPh |
545 | C-Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-CIPh |
Pastabos 2 lentelei:
b)
c)
d)
e)
f)
h)
i)
7,49
i)
7,83
k)
D
m)
n)
o)
CI-ASGMS: išskaičiuota: 423,1355; rasta: 423,1337 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 61,38, H 6,18, N 14,32; rasta: C 61,54; H 6,12; N 14,37;
Analizė: išskaičiuota: C 58,02; H 5,65; N 14,24; rasta: C 58,11; H 5,52; N 14,26;
Analizė: išskaičiuota: C 59,71; H 5,26; N 14,85; rasta: C 59,94; H 5,09; N 17,23;
Analizė: išskaičiuota: C 60,48; H 5,89; N 14,85; rasta: C 60,62; H 5,88; N 14,82;
CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2388; rasta: 337,2392 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 68,45; H 7,669: N 15,21; rasta: C 68,35; H N 14,91;
Analizė: išskaičiuota: C 69,08; H 7,915; N 14,65; rasta: C 68,85; H N 14,54;
Analizė: išskaičiuota: C 73,51; H 7,01; N 19,48; rasta: C 71,57; H 7,15; N 19,12;
CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1899; rasta: 403,1901 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 61,77; H 6,49; N 14,41; Cl 9,13; rasta: C 61,90; H 6,66; N 13,62; Cl 9,25;
Analizė: išskaičiuota: C 67,31; H 7,06; N 15,70; Cl 9,93; rasta: C 67,32; H 6,95; N 15,50; Cl 9,93;
Analizė: išskaičiuota: C 74,50; H 8,14; N 17,38; rasta: C 74,43; H 7,59; N 17,16;
113
P)
P)
r)
s)
t)
u)
v)
w)
x)
y)
z) aa) ab) ac) ad) ae) aq) ah) ai) aj) ak)
Analizė: išskaičiuota: C 73,10; H 7,54; N 19,37; rasta; C 73,18; H 7,59; N 18,81;
Analizė: išskaičiuota: C 73,57; H 7,78; N 18,65; rasta: C 73,55; H 7,79; N 18,64;
CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2333; rasta: 353,2341 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 71,56; H 8,02; N 15,90; rasta: C 71,45; H 7,99; N 15,88;
Analizė: išskaičiuota: C 65,60; H 7,34; N 14,57; rasta: C 65,42; H 7,24;
N 14,37;
CI-ASGMS: išskaičiuota: 399,2398; CI-ASGMS: išskaičiuota: 399,2398; CI-ASGMS: išskaičiuota: 383,2450; CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1887; CI-ASGMS: išskaičiuota: 295,1919; Analizė: išskaičiuota: C 67,31; H 7,( rasta: 399,2396 (M + H); rasta: 399,2396 (M + H); rasta: 383,2447 (M + H); rasta: 403,1901 (M + H); rasta: 295,1923 (M + H);
)6; N 15,70; rasta: C 67,12; H 6,86;
N 15,53;
Analizė: išskaičiuota: C 61,77; H 6,49; N 14,41; Cl 9,13; rasta: C 62,06; H 6,37: N 14,25; Cl 9,12;
CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2017; rasta: 337,2028 (M + H); CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1893; rasta: 403,1901 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 70,00; H 7,22; N 18,55; rasta: C 70,05; H 7,22; N 18,36;
Analizė: išskaičiuota: C 70,98; H 7,74; N 16,55; rasta: C 71,15; H 7,46;
N 16,56;
Analizė: išskaičiuota: C 66,59; H 6,76; N 16,34; rasta: C 66,69; H 6,82; N 16,20;
Analizė: išskaičiuota: C 70,38; H 6,71; N 18,65; rasta: C 70,35; H 6,82;
N 18,83;
Analizė: išskaičiuota: C 66,39; H 5,85; N 18,44; Cl 9,33; rasta: C 66,29; H 5,51; N 18,36; Ci 9,31;
CI-ASGMS: išskaičiuota: 369,2278; rasta: 369,2291 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 64,42; H 6,77; N 15,02; rasta: C 64,59: H 6,51: N 14,81;
lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1, 2, 3 arba 6 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. - pavyzdys, lentelė
Ar
114
Pvz. Lyd.
Nr. | Z | r3 | Ar | temp. (°C) |
546a | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Me-4-Me2N-Ph | 164-166 |
547b | C-Me | (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- CH2OMe | 2,4-Me2-Ph | alyva |
548 | C-Me | fS)-NHCH(CH2CH2OMe)- CH2OMe | 2-Me-4-CI-Ph | alyva |
549d | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-CI-Ph | 115-116 |
550® | C-Me | NHCH(Et)CH2CN | 2-Me-4-CI-Ph | 131-132 |
551’ | C-Me | N(Et)2 | 2,3-Me2-4-OMe-Ph | alyva |
5523 | C-Me | N(CH2CH2OMe)CH2CH2O H N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph | alyva |
553h | C-Me | 2,3-Me2-4-OMe-Ph | alyva | |
554i | C-Me | NHCH(Et)2 | 2,3-Me2-4-OMePh | 123-124 |
555J | C-Me | N(CH2-c-Pr)Pr | 2-Me-4-CI-Ph | alyva |
556k | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,3-Me2-4-OMePh | 158-160 |
557 | C-Me | N (c-Pr) Et | 2-CI-4-OMePh | |
558 | C-Me | N(c-Pr)Me | 2-CI-4-OMePh | |
559 | C-Me | N(c-Pr)Pr | 2-CI-4-OMePh | |
560 | C-Me | N(c-Pr)Bu | 2-CI-4-OMePh | |
561' | C-Me | N(Et)2 | 2-CI-4-CN-Ph | 115-117 |
562 | C-Me | N(c-Pr)2 | 2-CI-4-OMe | 127-129 |
563 m | C-Me | NHCH(CH2OH)2 | 2,4-CI2-Ph | 128-129 |
564 | C-Me | N (c-Pr) Et | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
565 | C-Me | N(c-Pr)Me | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
566 | C-Me | NH-c-Pr | 2-Me-4-MeOPh | 126-128 |
567 | C-Me | NHCH(Et)CH2OH | 2-Me-4-MeOPh | 60-62 |
568 | C-Me | NMe2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph | |
569 | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Me-4-MeOPh | 103-105 |
570 | C-Me | N(c-Pr)Et | 2-Me-4-MeOPh | 173-174 |
571 | C-Me | ΝΗ-2-pentilas | 2,4-Cb-Ph | 118-120 |
572 | C-Me | NHCH(Et)CH2CN | 2,4-CI2-Ph | 141-142 |
573 | C-Me | NHCH(Pr)CH2OMe | 2,4-Cb-Ph | 87-88 |
115
574 | C-Me | NHCH(CH2-iPr)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph | amorf. |
575 | C-Me | ΝΗ-2-butilas | 2,4-Me2-Ph | alyva |
576 | C-Me | ΝΗ-2-pentilas | 2,4-Me2-Ph | alyva |
577 | C-Me | ΝΗ-2-heksilas | 2,4-Me2-Ph | alyva |
578 | C-Me | NHCH(i-Pr)Me | 2,4-Me2-Ph | alyva |
579 | C-Me | NHCH(Me)CH2-iPr | 2,4-Me2-Ph | alyva |
580 | C-Me | NHCH(Me)-c-C6Hn | 2,4-Me2-Ph | alyva |
581 | C-Me | ΝΗ-2-indanilas | 2,4-Me2-Ph | alyva |
582 | C-Me | ΝΗ-1-indanilas | 2,4-Me2-Ph | alyva |
583 | C-Me | NHCH(Me)Ph | 2,4-Me2-Ph | alyva |
584 | C-Me | NHCH(Me)CH2-(4-CIPh) | 2,4-Me2-Ph | alyva |
585 | C-Me | NHCH(Me)CH2COCH3 | 2,4-Me2-Ph | alyva |
586 | C-Me | NHCH(Ph)CH2Ph | 2,4-Me2-Ph | alyva |
587 | C-Me | NHCH(Me)(CH2)3NEt2 | 2,4-Me2-Ph | alyva |
588 | C-Me | NH-(2-Ph-c-C3H4) | 2,4-Me2-Ph | alyva |
589 | C-Me | NHCH(Et)CH2CN | 2,4-Me2-Ph | 119-120 |
590 | C-Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-Me2-Ph | alyva |
591n | C-Me | NEt2 | 2-MeO-4-CIPh | alyva |
592° | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-MeO-4-CIPh | alyva |
593p | C-Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-CIPh | alyva |
594 | C-Me | NMe2 | 2-MeO-4-CIPh | alyva |
595q | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-OMe-4-MePh | alyva |
596r | C-Me | NEt2 | 2-OMe-4-MePh | alyva |
597s | C-c-Pr | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph | alyva |
598 | C-Me | N (c-Pr) Et | 2,4-Me2-Ph | |
599 | C-Me | N (c-Pr) Et | 2,4-CI2-Ph | |
600 | C-Me | N (c-Pr) Et | 2,4,6-Me3-Ph | |
601 | C-Me | N(c-Pr)Et | 2-Me-4-CI-Ph | |
602 | C-Me | N (c-Pr) Et | 2-CI-4-Me-Ph | |
603 | C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2,4-CI2-Ph | |
604 | C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2,4-Me2-Ph | |
605 | C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-Me-4-CI-Ph |
116
606 | C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-CI-4-Me-Ph |
607 | C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-Me-4-OMe-Ph |
608 | C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-CI-4-OMe-Ph |
609 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-5-F-OMePh |
610 | C-Me | N Et2 | 2-CI-5-F-OMePh |
611 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-5-F-OMePh |
612 | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-CI-5-F-OMePh |
613 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-5-F-OMePh |
614 | C-Me | N Eta | 2,6-Me2-piridil-3-ilas |
615 | C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,6-Me2-piridil-3-i!as |
616 | C-Me | NHCH(Et)2 | 2,6-Me2-piridii-3-ilas |
617 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-Me2-piridil-3-ilas |
618 | C-OH | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
619 | C-OH | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
620 | C-OH | N(c-Pr)OH2OH2ON | 2,4-Me2-Ph |
620 | C-OH | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
621 | C-OH | NHCH(Et)2 | 2,4-Me2-Ph |
623 | C-OH | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
624 | C-NEtg | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
625 | C-NEt2 | N Et2 | 2,4-Me2-Ph |
626 | C-NEts | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
627 | C-NEt2 | NHCH(Et)2 | 2,4-Me2-Ph |
628 | C-NEt2 | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
629 | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Me-4-CN-Ph |
630 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-CN-Ph |
Pastabos 3 lentelei:
a) CI-ASGMS: išskaičiuota: 367,2610; rasta: 367,2607 (M + H);
b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,2400; rasta: 384,2393 (M + H);
c) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1844 (M + H);
d) CI-ASGMS: išskaičiuota: 381,1594; rasta: 381,1596 (M + H);
Analizė: išskaičiuota: C 63,07, H 5,57, N 22,07; Cl 9,32; rasta: C 63,40; H 5,55; N 21,96; Cl 9,15;
e) CI-ASGMS: išskaičiuota: 369,1594; rasta: 369,1576 (M + H);
f) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2216; rasta: 354,2211 (M + H);
117
g) CI-ASGMS: išskaičiuota: 410,1072: rasta: 410,1075 (M + H):
h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 414,2427; rasta: 414,2427 (M + H);
i) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2372; rasta: 368,2372 (M + H);
j) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,1955; rasta: 384,1947 (M + H);
k) CI-ASGMS: išskaičiuota: 391,2168; rasta: 391,2160 (M + H);
l) CI-ASGMS: išskaičiuota: 335,1984; rasta: 335,1961 (M + H);
m) CI-ASGMS: išskaičiuota: 382,0759; rasta: 382,0765 (M + H);
n) NH3-CI MS: išskaičiuota: 360; rasta: 360 (M + H) + ;
o) NH3-CI MS: išskaičiuota: 374; rasta: 374 (M + H) + ;
BMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,8, 8Hz, 1H), 6,96 (d, J= 1,8Hz, 1H), 6,15 (d, J= 10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s,
3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,32Hz, 6H).
p) NH3-CI MS: išskaičiuota: 390; rasta: 390 (M + H) + ;
BMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J - 9 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m,
2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J =
7,32 Hz, 3H).
q) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2294; rasta: 354,2279 (M + H) + ;
r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2138 (M + H) + ;
s) CI-ASGMS: išskaičiuota: 436,1307; rasta:436,1296 (M + H) + .
lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1A, 1B, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz, pavyzdys, EtOAc - etilacetatas.
R3
Ar | |||
Pvz. Nr. | Z | R3 | Ar |
631 | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Br-4,5-(MeO) |
632 | C-Me | NHCH(Et)2 | 2-Br-4-MeOPh |
633 | C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeOPh |
634 | C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeOPh |
635 | C-Me | N(Et)2 | 2-Me-4-CIPh |
lentelė
Lyd.
temp.
(°C)
160-161
110-111
74-76
128-130
113-114
118
C-Me | N(c-Pr)Et | 2,4-CI2Ph |
C-Me | N (c-Pr) Et | 2,4-Me2Ph |
C-Me | N (c-Pr) Et | 2,4,6-Me3Ph |
C-Me | N (c-Pr) Et | 2-Me-4-MeOPh |
C-Me | N (c-Pr) Et | 2-CI-4-MeOPh |
C-Me | N (c-Pr) Et | 2-CI-4-MePh |
C-Me | N(c-Pr)Et | 2-Me-4-CIPh |
C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2,4-Cb-Ph |
C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-Me-4-Ci-Ph |
C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-CI-4-Me-Ph |
C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-Me-4-OMe-Ph |
C-Me | NHCH(c-Pr)2 | 2-Ci-4-OMe-Ph |
C-Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-5-F-OMePh |
C-Me | NEt2 | 2-CI-5-F-OMePh |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-5-F-OMePh |
C-Me | NHCH(Et)2 | 2-CI-5-F-OMePh |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-5-F-OMePh |
C-Me | N Et2 | 2,6-Me2-pirid-3-!las |
C-Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,6-Me2-pirid-3-ilas |
C-Me | NHCH(Et)2 | 2,6-Me2-pirid-3-ilas |
C-Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-Me2-pirid-3-ilas |
C-OH | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-OH | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
C-OH | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
C-OH | NHCH(Et)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-OH | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-NEt2 | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-NEt2 | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
C-NEt2 | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
C-NEt2 | NHCH(Et)2 | 2,4-Me2-Ph |
C-NEt2 | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
119
668
669
C-Me NHCH(Et)2 C-Me N(CH2CH2OMe)2
2-Me-4-CN-Ph
2-Me-4-CN-Ph arba 6 lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1 A, 1B, 2, 3, 6, 431, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais arba atitinkamomis jų kombinacijomis. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butiias, Pvz. - pavyzdys.
lentelė
R3
Ar
Pvz. Nr. | R14 | Ra | |
670 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph |
671 | Me | NHCHPr2 | 2,4-CI2-Ph |
672 | Me | NEtBu | 2,4-CI2-Ph |
673 | Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4-CI2-Ph |
674 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph |
675 | Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-CI2-Ph |
676 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
677 | Me | NEt2 | 2,4-CI2-Ph |
678 | Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-CI2-Ph |
679 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-CI2-Ph |
680 | Me | NMePh | 2,4-CI2-Ph |
681 | Me | NPr2 | 2,4-CI2-Ph |
682 | Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-CI2-Ph |
683 | Me | morfolino liekana | 2,4-CI2-Ph |
684 | Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
685 | Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
686 | Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4-CI2-Ph |
687 | Me | NH-ciklopentilas | 2,4-CI2-Ph |
120
688 | Me | OEt | 2,4-CI2-Ph |
689 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
690 | Me | OCH2Ph | 2,4-CI2-Ph |
691 | Me | Ο-3-pentilas | 2,4-CI2-Ph |
692 | Me | S Et | 2,4-CI2-Ph |
693 | Me | S(O)Et | 2,4-Cb-Ph |
694 | Me | SO2Et | 2,4-CI2-Ph |
695 | Me | Ph | 2,4-CI2-Ph |
696 | Me | 2-CF3-Ph | 2,4-Cb-Ph |
697 | Me | 2-Ph-Ph | 2,4-Cb-Ph |
698 | Me | 3-pentilas | 2,4-CI2-Ph |
699 | Me | ciklobutilas | 2,4-CI2-Ph |
700 | Me | 3-piridilas | 2,4-CI2-Ph |
701 | Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4-CI2-Ph |
702 | Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4-CI2-Ph |
703 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
704 | Me | NHCHPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
705 | Me | NEtBu | 2,4,6-Me3-Ph |
706 | Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4,6-Me3-Ph |
707 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
708 | Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4,6-Me3-Ph |
709 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
710 | Me | NEt2 | 2,4,6-Me3-Ph |
711 | Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
712 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
713 | Me | NMePh | 2,4,6-Me3-Ph |
714 | Me | NPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
715 | Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4,6-Me3-Ph |
716 | Me | morfolino liekana | 2,4,6-Me3-Ph |
717 | Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
718 | Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
719 | Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4,6-Me3-Ph |
121
Me | NH-ciklopentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | OEt | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | OCH2Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | Ο-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | S Et | 2,4,6-Me3-Ph |
M e | S(O)Et | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | SO2Et | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2OH | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | COCH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(OH)CH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | C(OH)Ph-3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | 2-Ph-Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | 3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | ciklobutilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | 3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMę)2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
Me | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | N(CH2CN)2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | NHCH(Me)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
Me | NPr-c-C3H5 | 2,4-Me2-Ph |
122
752 | Me | NHCH(Me)CH2NMe2 | 2,4-Me2-Ph |
753 | Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
754 | Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
755 | Me | N(Bu)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
756 | Me | NHCHPr2 | 2,4-Me2-Ph |
757 | Me | NEtBu | 2,4-Me2-Ph |
758 | Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4-Me2-Ph |
759 | Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-Me2-Ph |
760 | Me | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
761 | Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-Me2-Ph |
762 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
763 | Me | NMePh | 2,4-Me2-Ph |
764 | Me | NPr2 | 2,4-Me2-Ph |
765 | Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-Me2-Ph |
766 | Me | morfolino liekana | 2,4-Me2-Ph |
767 | Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
768 | Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
769 | Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4-Me2-Pn |
770 | Me | NH-ciklopentilas | 2,4-Me2-Ph |
771 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-MeO-Ph |
772 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-MeO-Ph |
773 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph |
774 | Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-MeO-Ph |
775 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph |
776 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeO-Ph |
777 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeO-Ph |
778 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph |
779 | Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-MeO-Ph |
780 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph |
781 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-NMe2-Ph |
782 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-NMe2-Ph |
783 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-NMe2-Ph |
123
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | NHCH(Et}CH2OMe | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-Me2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-Me2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-Br-2,6-(Me)2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-Br-2,6-(Me)2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-CF3-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-CF3-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph |
124
816 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2-Ph |
817 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2-Ph |
818 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
819 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
820 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-(COMe)-2-Br-Ph |
821 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-(COMe)-2-Br-Ph |
822 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-pirid-3-ilas |
823 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-pirid-3-ilas |
824 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-(Br)2-Ph |
825 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-(Br)2-Ph |
826 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
827 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
828 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
829 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
830 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
831 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
832 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph |
833 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph |
834 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-l-4-i-Pr-Ph |
835 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-l-4-i-Pr-Ph |
836 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph |
837 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph |
838 | Me | NEt2 | 2-Br-4-MeO-Ph |
839 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4-MeO-Ph |
840 | Me | NHCH(CH2OMe)2.. | 2-CN-4-Me-Ph |
841 | Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4,6-Me3-Ph |
842 | Me | NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
843 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
844 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
845 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
846 | Me | NEt2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
847 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-MePh |
125
Me | NCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-MePh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4-MePh |
Me | (SJ-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe | 2-CI-4-MePh |
Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,5-Me2-4-MeOPh |
Me | NEt2 | 2-Me-4-MeOPh |
Me | OEt | 2-Me-4-MeOPh |
Me | (SJ-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2-Me-4-MeOPh |
Me | NHCH(CH2CH2OEt)2 | 2-Me-4-MeOPh |
Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4-CI2-Ph |
Me | NEt2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4-CiPh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | NEt2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | N Et2 | 2-CI-4-MePh |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4-MePh |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeOPh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh |
Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4-MeOPh |
Me | N Et2 | 2-CI-4-MeOPh |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeOPh |
Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
126
880 | Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
881 | Me | NEt2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
882 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
883 | Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
884 | Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
885 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
886 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
887 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
888 | Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
889 | Me | NEt2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
890 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
891 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
892 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
893 | Me | NEt2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
894 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
895 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
896 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
897 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
898 | Me | NEt2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
899 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
900 | Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
901 | Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
902 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
903 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
904 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
905 | Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-MePh |
906 | Me | NEt2 | 2-MeO-4-MePh |
907 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-MePh |
908 | Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
909 | Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
910 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
911 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
127
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-MePh |
Me | NEt2 | 2-MeO-4-MePh |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-MePh |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CIPh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CIPh |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-CIPh |
Me | NEt2 | 2-MeO-4-CIPh |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-CIPh |
lentelė
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph |
Me | NHCHPr2 | 2,4-CI2-Ph |
Me | NEtBu | 2,4-CI2-Ph |
Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4-CI2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-CI2-Ph |
Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-CI2-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
Me | NEt2 | 2,4-CI2-Ph |
Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-CI2-Ph |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Ci2-Ph |
Me | NMePh | 2,4-Ci2-Ph |
Me | NPr2 | 2,4-CI2-Ph |
Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-CI2-Ph |
Me | morfolino liekana | 2,4-CI2-Ph |
Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
128
936 | Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
937 | Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4-CI2-Ph |
938 | Me | NH-ciklopentilas | 2,4-Cb-Ph |
939 | Me | OEt | 2,4-CI2-Ph |
940 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-CI2-Ph |
941 | Me | OCH2Ph | 2,4-CI2-Ph |
942 | Me | Ο-3-pentilas | 2,4-CI2-Ph |
943 | Me | S Et | 2,4-Cb-Ph |
944 | Me | S(O)Et | 2,4-CI2-Ph |
945 | Me | SO2Et | 2,4-CI2-Ph |
946 | Me | Ph | 2,4-CI2-Ph |
947 | Me | 2-CF3-Ph | 2,4-CI2-Ph |
948 | Me | 2-Ph-Ph | 2,4-CI2-Ph |
949 | Me | 3-pentilas | 2,4-Cb-Ph |
950 | Me | ciklobutilas | 2,4-CI2-Ph |
951 | Me | 3-piridilas | 2,4-CI2-Ph |
952 | Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4-CI2-Ph |
953 | Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4-CI2-Ph |
954 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
955 | Me | NHCHPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
956 | Me | NEtBu | 2,4,6-Me3-Ph |
957 | Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4,6-Me3-Ph |
958 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
959 | Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4,6-Me3-Ph |
960 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
961 | Me | NEt2 | 2,4,6-Me3-Ph |
962 | Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
963 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
964 | Me | NMePh | 2,4,6-Me3-Ph |
965 | Me | NPr2 | 2,4,6-Me3-Ph |
966 | Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4,6-Me3-Ph |
967 | Me | morfolino liekana | 2,4,6-Me3-Ph |
129
Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | ΝΗ-4-tetrahidropiranilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | NH-ciklopentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | OEt | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | OCH2Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | Ο-3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | S Et | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | S (O) Et | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | SO2Et | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | C(Et)(CO2Et)2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2OH | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2OMe | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | COCH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(OH)CH3 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | C(OH)Ph-3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | 2-P'n-Ph | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | 3-pentilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | ciklobutilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | 3-piridilas | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2CONMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | CH(Et)CH2CH2NMe2 | 2,4,6-Me3-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
Me | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
Me | N(CH2CN)2 | 2,4-Me2-Ph |
130
1000 | Me | NHCH(Me)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
1001 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
1002 | Me | NPr-c-C3Hs | 2,4-Me2-Ph |
1003 | Me | NHCH(Me)CH2NMe2 | 2,4-Me2-Ph |
1004 | Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
1005 | Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
1006 | Me | N(Bu)CH2CH2CN | 2,4-Me2-Ph |
1007 | Me | NHCHPr2 | 2,4-Me2-Ph |
1008 | Me | NEtBu | 2,4-Me2-Ph |
1009 | Me | NPr(CH2-c-C3H5) | 2,4-Me2-Ph |
1010 | Me | ΝΗ-3-heptilas | 2,4-Me2-Ph |
1011 | Me | NEt2 | 2,4-Me2-Ph |
1012 | Me | NHCH(CH2OEt)2 | 2,4-Me2-Ph |
1013 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,4-Me2-Ph |
1014 | Me | NMePh | 2,4-Me2-Ph |
1015 | Me | NPr2 | 2,4-Me2-Ph |
1016 | Me | ΝΗ-3-heksilas | 2,4-Me2-Ph |
1017 | Me | morfolino liekana | 2,4-Me2-Ph |
1018 | Me | N(CH2Ph)CH2CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
1019 | Me | NHCH(CH2Ph)CH2OMe | 2,4-Me2-Ph |
1020 | Me | NH-4-tetrahidropirani!as | 2,4-Me2-Ph |
1021 | Me | NH-ciklopentilas | 2,4-Me2-Ph |
1022 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-MeO-Ph |
1023 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-MeO-Ph |
1024 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph |
1025 | Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-MeO-Ph |
1026 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-MeO-Ph |
1027 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeO-Ph |
1028 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-MeO-Ph |
1029 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph |
1030 | Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-MeO-Ph |
1031 | Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-MeO-Ph |
131
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-NMe2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-i-Pr-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Br-4-Me-Fh |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4-Me-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Pn |
Me | N(Pr)CH2CH2CN | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | OCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Ci-4,6-Me2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-Me2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-Br-2,6-(Me)2-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-Br-2,6-(Me)2-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-CF3-Ph |
132
1064 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4-CF3-Ph |
1065 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph |
1066 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph |
1067 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2-Ph |
1068 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2-Ph |
1069 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
1070 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
1071 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-(COMe)-2-Br-Ph |
1072 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-(COMe)-2-Br-Ph |
1073 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-pirid-3-ilas |
1074 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4,6-Me3-pirid-3-ilas |
1075 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,4-(Br)2-Ph |
1076 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,4-(Br)2-Ph |
1077 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
1078 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SMe-Ph |
1079 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
1080 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 4-i-Pr-2-SO2Me-Ph |
1081 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
1082 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph |
1083 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph |
1084 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph |
1085 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-l-4-i-Pr-Ph |
1086 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-l-4-i-Pr-Ph |
1087 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph |
1088 | Me | N(CH2CH2OMe)2· | 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph |
1089 | Me | NEt2 | 2-Br-4-MeO-Ph |
1090 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4-MeO-Ph |
1091 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CN-4-Me-Ph |
1092 | Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4,6-Me3-Ph |
1093 | Me | NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe | 2-Me-4-Br-Ph |
1094 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
1095 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
133
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
Me | NEt2 | 2,5-Me2-4-MeO-Ph |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-MePh |
Me | NCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-MePh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4-MePh |
Me | fS;-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe | 2-CI-4-MePh |
Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,5-Me2-4-MeOPh |
Me | NEt2 | 2-Me-4-MeOPh |
Me | OEt | 2-Me-4-MeOPh |
Me | fS/-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2-Me-4-MeOPh |
Me | NHCH(CH2CH2OEt)2 | 2-Me-4-MeOPh |
Me | N(c-C3H5)CH2CH2CN | 2,4-CI2-Ph |
Me | NEt2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4-CIPh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | N Et2 | 2-Me-4-CIPh |
Me | NEt2 | 2-CI-4-MePh |
Me | ΝΗ-3-pentiias | 2-CI-4-MePh |
Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeOPh |
Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh |
Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NEt2 | 2-CI-4-MeOPh |
Me | ΝΗ-3-pentilas ' | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeOPn |
Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Br-4-MeOPh |
Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
134
1129 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1130 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Cf-4,5-(MeO)2Ph |
1131 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1132 | Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1133 | Me | NEt2 | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1134 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1135 | Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1136 | Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-CI-4,5-(MeO)2Ph |
1137 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
1138 | Me | N(CH2CH2OMe}2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
1139 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
1140 | Me | N(c-Pr)CH2CH2ON | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
1141 | Me | NEt2 | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
1142 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Br-4,5-(MeO)2Ph |
1143 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
1144 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
1145 | Me | NEt2 | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
1146 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-CI-4,6-(MeO)2Ph |
1147 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
1148 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
1149 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
1150 | Me | N Et2 | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
1151 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-Me-4,6-(MeO)2Ph |
1152 | Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
1153 | Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-Me-4-MeOPh |
1154 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
1155 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
1156 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
1157 | Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-MePh |
1158 | Me | N Et2 | 2-MeO-4-MePh |
1159 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-MePh |
1160 | Me | NHCH(Et)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
135
1161 | Me | NHCH(Me)CH2CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
1162 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
1163 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-MePh |
1164 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-MePh |
1165 | Me | N(c-Pr)CH2CH2CN | 2-MeO-4-MePh |
1166 | Me | N Et2 | 2-MeO-4-MePh |
1167 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-MePh |
1168 | Me | NHCH(CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CIPh |
1169 | Me | N(CH2CH2OMe)2 | 2-MeO-4-CIPh |
1170 | Me | NHCH(Et)CH2OMe | 2-MeO-4-CIPh |
1171 | Me | N Et2 | 2-MeO-4-CIPh |
1172 | Me | ΝΗ-3-pentilas | 2-MeO-4-CIPh |
JUNGINIŲ PANAUDOJIMAS
CRF-R1 receptoriaus surišimo bandymas biologinio aktyvumo Įvertinimui
Toliau aprašomas ląstelių membranų, turinčių klonuotus žmogaus CRF-R1 receptorius, skirtų panaudoti standartiniame surišimo bandyme, išskyrimas, bei pats bandymas.
Informacinė RNR buvo išskirta iš žmogaus hipokampo. Ši iRNR buvo atvirkščiai transkribuota naudojant oligo (dt) 12-18, o koduojanti sritis buvo ampilfikuota PCR nuo startinio iki stop-kodono. Gautas PCR fragmentas buvo klonuotas j pGEMV EcoRV vietą, iš kurio buvo išpjautas Įstatytas fragmentas, panaudojant Xhol + Xbal, ir-klonuotas j pm3ar vektoriaus (kuris turi CMV promotorių, SV40 “t” brendimo ir ankstyvojo poliA signalus, Epštieno-Baro viruso replikacijos pradžią ir atsparumo higromicinui markeri) Xhol + Xbal vietas. Gautas ekspresijos vektorius, pavadintas phchCRFR, buvo transfekuotas 293EBNA ląstelėse, ir atrinktos išlaikančios episomą ląstelės, esant 400 μΜ higromicino. Ląstelės, išgyvenusios higromicine 4 selekcijos savaites, buvo sumaišytos, adaptuotos augimui suspensijoje ir panaudotos
136 membranų, skirtų žemiau aprašytam bandymui, generavimui. Po to atskiros porcijos, kuriose yra apie 1 χ 108 suspenduotų ląstelių, buvo centrifuguojamos, gaunant ląstelių nuosėdas, ir šios nuosėdos užšaldomos,
Surišimo bandymui ankščiau aprašytos užšaldytos nuosėdos, turinčios transfekuotas hCRFFH receptoriais 293EBNA ląsteles, homogenizuojamos 10 ml ledu atšaldyto audinių buferio (50 mM HEPES buferis, pH 7,0, kuriame yra 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, 1 ųg/l aprotinino, 1 ųg/l leupeptino ir 1 ųg/l pepstatino). Šis homogenatas centrifuguojamas, esant 40000 x g, 12 min., ir gautos nuosėdos rehomogenizuojamos 10 ml audinių buferio. Po dar vieno 12 min. trunkančio centrifugavimo, esant 40000 x g, nuosėdos resuspenduojamos taip, kad baltymo koncentracija būtų 360 ųg/ml, ir šis homogenatas naudojamas bandyme.
Surišimo bandymas vykdomas 96 duobučių plokštelėse, kurių kiekvienos duobutės talpa yra 300 μΙ. J kiekvieną duobutę Įpilama 50 μΙ tam tikros koncentracijos tiriamojo vaisto tirpalo (galutinės vaistų koncentracijos yra 10'1° - W5 M ribose), 100 μΙ 125l-avies-CRF (125l-o-CRF) (galutinė koncentracija 150 pM) ir 150 μΙ ankščiau aprašyto ląstelių homogenato. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 2 vai., inkubatas nufiltruojamas per GF/F filtrus (prieš tai išmirkytus 0,3 % polietilenimine), naudojant atitinkamą ląstelių surinktuvą. Filtrai 2 kartus perplaunami ledu atšaldytu bandymo buferiu, po to išimami atskiri filtrai ir matuojamas jų radioaktyvumas gama skaitikliu.
125l-o-CRF surišimo su ląstelių membranomis inhibicijos kreivės, esant Įvairiems tiriamojo vaisto praskiedimams, analizuojamos pagal iteracinę kreivės aproksimacijos programą LIGAND [P.J. Munson and D. Rodbard, Anai. Biochem. 107:220 (1980)], duodančią inhibicijos K, reikšmes, kurios naudojamos biologinio aktyvumo Įvertinimui.
Laikoma, kad junginys yra aktyvus, jeigu jo CRF inhibicijos K reikšmė yra mažesnė nei 10000 nM.
CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas
137
CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas buvo atliktas taip, kaip aprašė G.Battaglia et ai. Synapse 1:572 (1987). Trumpai tariant, bandymai buvo atliekami 37 °C temperatūroje 10 min. 200 ml buferio, turinčio 100 mM Tris-HCI (pH 7,4 37 °C temperatūroje), 10 mM MgCI2, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutilmetilksantino (ΙΒΜΧ), 250 vienetų/ml fosfokreatinkinazės, 5 mM kreatinfosfato, 100 mM guanozin-5’-trifosfato, 100 nM oCRF, antagonistinių peptidų (koncentracijų intervalas 10'9-10'6 M) ir 0,8 mg pradinio audinio drėgnos masės (apie 40-60 mg baltymo). Reakcijos buvo inicijuojamos, pridedant 1 mM ATP/32P]ATP (apie 2-4 mCi/mėgintuvėliui) ir sustabdomos, pridedant 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP ir 2 % natrio dodecilsulfato. Norint kontroliuoti cAMP regeneraciją, i kiekvieną mėgintuvėli prieš atskyrimą buvo pridedamas 1 μΙ [3H]cAMP (apie 40000 dpm). [32P]cAMP buvo atskiriamas nuo [32P]ATP, eliuojant iš pradžių per Dowex, o po to per aliuminio oksido kolonėles.
Biologiniai bandymai in vivo
Šio išradimo junginių aktyvumas in vivo gali būti nustatomas, naudojant bet kuri iš biologinių bandymų, priimtų ir prieinamų šios srities specialistams. Tokių bandymų iliustracijos apima “akustinio išgąsdinimo testą”, “lipimo laiptais testą” ir “chroniško vartojimo testą”, Šie ir kiti modeliai, tinkantys šio išradimo junginių ištyrimui, aprašyti C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990). Junginiai gali būti tiriami su Įvairiomis graužikų arba mažų žinduolių rūšimis.
Šio išradimo junginiai tinka gydymui sutrikimų, susijusių su nenormaliais kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus kiekiais pacientų, kankinamų depresijos, afektinės psichozės ir/arba nerimo, organizmuose.
Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti bet kokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai gali būti vartojami bet kokiais Įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami
138 su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.
Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami peroraiiniu būdu kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologini efektą.
Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %, skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.
Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraiiniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai: arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos, Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.
Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės cariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.
Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonį suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.
139
Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti ‘'Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:
Kapsulės
Daug kapsulių gaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.
Minkštos želatinos kapsulės
Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas siurbliu i želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės.plaunamos ir išdžiovinamos,
Tabletės
Daug tablečių gaminama įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skoni arba uždelstą adsorbciją.
140
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip reagentai arba standartai neurologinės funkcijos, disfunkcijos ir ligos biocheminiams tyrimams.
Nors šis išradimas yra aprašytas remiantis tam tikrais įgyvendinimo variantais ir pavyzdžiais, specialistams bus aiškūs ir kiti įgyvendinimo variantai. Todėl šio išradimo neapriboja aprašyti ir pavyzdžiais pailiustruoti konkretūs įgyvendinimo variantai, bet yra galimos įvairios jo modifikacijos arba variacijos, nenukrypstant nuo išradimo esmės, kurio pilna apimtis yra nusakyta pridėtoje apibrėžtyje.
Claims (74)
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalki!o, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba Cs-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Ce-alkilo, C3-Cg-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, ORb SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR1sR15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR1sR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C 1 -C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra;
- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo,
160
C3-Cs- cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR15R1s, ariio, heteroarilo arba heterociklilo.
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C5-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C 14-cikloalkenilalkiio, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NRSCOR15, N(COR15)2, NR8CONR1SR15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C,-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C1-C4-alkilo);
kitu atveju NRSN7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės,
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksia!kilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai
158 pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR1SR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkiIo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:
- H,
- C5-Cio-aIkilo, C3-C,0-alkeniio, C3-C 10-alkinilo, CrC10-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C3-alkoksialkilo, C3-Cs-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Cw-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloa!keniialkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C5-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C1-C4-alkilo);
R7a yra:
- Ci-C4-aIkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CvC5-alkilo,
C3-Cs- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaikilo, cianogrupės, OR13,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo heteroarilo arba heterociklilo.
1-10 halogenu, C2-C3-alkoksialkilo, C3-Cs-cikIoalkilo, C4-Ci2LT 4680 B
155 cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkeniio arba C6-C,4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, ' NR8CONR1SR15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alk:lo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
kitu atveju NR^R7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfoiinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės.
1-10 halogenu, C2-C3-alkoksialkilo, C3-C5-cikioalkilo, Ci-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba Cs-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausoma: pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-Cs-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, ORb, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR3COR15, N(COR15)2, NRSCONR1SR15, ,NR8CO2R13, NR15R15, CONR15R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinktas iš:
- H,
- C5-Cio-alkilo, C3-C10-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, C3-Ci0-halogenalkilo su
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2153 cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkeniialkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikIoalki!o, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1/ SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- ariio, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-a!kilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
R7a yra pasirinktas iš:
- Ci-C4-alkilo, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Csalkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C,4-cik!oalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Oi-Cs-alkilo, C3-Cs-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1°, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės.
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-C,0-cikloalkenilo arba Cs-Cu-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, C3-Cs-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo); o
R7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:
-H,
152
- C5-Cio-alkilo, C3-Cio-aIkenilo, C3-Cio-alkinilo, Ci-C,0-halogenalkilo su
(1) kai A yra N, Z yra CR2, R2 yra H, R3 yra -OR7 arba -OCOR13, o R7 yra H, tai R’ nėra H, OH arba SH;
1-10 halogenų, C2-C3-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2cikloalkilalkilo, C5-C 10-cikloalkenilo arba C5-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ο,-Cs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, ORb SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NRsCOR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR15R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C 1 -C4-alkilo);
kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės;
R8 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba CrC4-alkilo;
147
R9 ir R10 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C4-alkilo arba C3-C6-cikloalkilo,'
R11 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo arba C3-C6cikloalkilo;
R12 yra C1 -C4-alkilas arba C1-C4-halogenalkilas;
R’3 yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, Ci-C4-halogenalkiIo, C2-C8alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C4-alkilo)-;
R14 yra pasirinktas iš Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkilo, C3-Ci0-a!kenilo, C3-CiCalkinilo, C3-C8-cikloalkilalkilo arba C4-Ci2-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsCO2R15, NR1SR15, CONR16R15 ir Ci-C6-alkiltiogrupes, Ci-C6-alkilsulfinilo ir Ci-Csalkilsulfonilo;
R1° ir R15 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-Cs-alkilo, C3-Ci0-cikloalkilo, C4-Ci6-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)nR15 atveju, R13 negali būti H;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, C3-C3cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NRsCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NRsCO2R15, NRieR15 ir CONR16R15;
heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-Cscikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
148
S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R1s, NR8CO2R15, NR16R15 ir CONR16R15;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas-, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3C6-cikloa!kilo, halogeno, Ci-C4-ha!ogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NRSCOR15, N(COR15)2, NRSCONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 ir CONR1SR15;
n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad:
1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloaIkilo, C4-C^2cikloalkilaikilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba C6-C 14-cikloalkeni[alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Ce-alkilo, C3-C6-cikloalk!lo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,
-arilo, aril(Ci-C4-alkiio), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklii(C,-C4-alkilo);
143 kitu atveju NRSN7 ir NR5aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų kaip pakaitai gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės;
R8 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba C,-C4-alkilo; R9 ir R10 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, C,-C4-alkilo arba
C3-C6-cikloalkilo,·
R11 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, CrC4-halogenalkilo arba C3-C6cikloalkilo;
R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenaIkilas;
R13 yra pasirinktas iš Ci-C4-alkilo, C,-C4-halogenalkilo, C2-C8alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkiio, arilo, aril(Ci-C4alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C4-alkilo)-;
R14 yra pasirinktas iš Ci-Cw-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-C10- alkinilo, C3-C8-cikloalkilalkilo arba C4-Ci2-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Cj-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NRsCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR1SR15, CONR16R15 ir CrCealkiltiogrupės, Cn-Ce-aikilsulfiniio ir Ci-C6-alkilsulfonilo;
R1 ir R16 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C6-alkilo,
C3-Cίο-cikloalkilo, C4-Ci6-cikloaikilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)nR15 atveju, R10 negali būti H;
arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8CO2R15, NR16R,s ir CONR1SR15;
heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai,
144 nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR15R15, NR8CO2R15, NR1SR15 ir CONR16R15;
heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C,-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsCO2R15, NR16R15 ir CONR16R15;
n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;
jo izomerų, jo stereoizomerinių formų arba jo stereoizomerinių formų mišinių ir jo farmaciškai tinkamų druskų arba provaisto formų panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
1. Junginio, kurio formulė (1) arba (2):
kurioje:
A yra N arba CR;
Z yra N arba CR2;
Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftiio, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R4 grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;
R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C7-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo;
R1 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, C,-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, Ci-Ci2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-Cw-cianoalkilo, C3-C5cikloafkilo, C4-C10-cikloalkilalkilo, NR9R’°, C 1-C4-alkilas-NFt9Rw, NR9COR10, OR11, SH arba S(O)nR12;
R2 yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-Cscikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilot C1-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN, NR6R7, NR9COR10, NR6S(O)nR7, S(O)nNRsR7, CrC4-halogenalkilo,
OR7, SH arba S(O)nR12;
R3 yra pasirinktas iš:
- H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NRsR7, NR6aR7a, N(OR7)R6,
CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba
142
- CrC^-alkilo, C2-Ci0-alkenilo, C2-C10-alkinilo, C3-C8-cikloaikilo, C5-C8cikloaikenilo, C4-C 12-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkiio, halogeno, Ci-C4-halogenalkiio, cianogrupės, OR13, SH,
S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;
R4 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: C,-Cio-alkiio,
C2-Ci0-alkenilo, C2-Cio-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikioalki!alkilo, NO2, halogeno, CN, C1-C4-halogenalkilo, NR®R7, NR8COR7,
NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7arba S(O)nR7, kur kiekviename tokiame Ci-Ci0-alkile, C2-Ci0-alkeniie, C2-Ci0-alkini!e, C3-C6-cikloalkiie ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, NO2, halogeno, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR5R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 arba S(O)nR7;
R6 ir R7, R6a ir R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:
- H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Cw-alkeniio, C3-C10-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
(2) kai A yra N, Z yra CR2, R1 yra CH3 arba C2H5, R2 yra H, o R3 yra OH, H, CH3, C2H5, CsH5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 arba N(C2H5)2, tai Ar nėra fenilas arba m-CH3-fenilas;
2. Panaudojiams pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (1) arba (2) formulės junginyje Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-4 pakaitai R4.
(3) kai A yra N, Z yra CR2, R2 yra H ir Ar yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, o R3 yra NRSaR7a, tai RSa ir R7a nėra H arba alkilas;
3. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (1) arba (2) formulės junginyjeA yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
(4) kai A yra N, Z yra CR2, o R2 yra SO2NR5R7, tai R3 nėra OH arba SH;
4. Junginys, kurio formulė (1) arba (2):
145 kurioje:
A yra N arba CR;
Z yra N arba CR2;
Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R4 grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;
R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Crcikloalkilalkilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo;
R1 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, CrCi2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-Ci0-cianoalkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-C10-cikloalkilalkilo, NRSRW Ci-C4-a!kilas-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH arba S(0)H12;
R2 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, Ci-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN, NR5R7, NR9COR10, NRsS(O)nR7, S(O)nNR6R7, C,-C4-halogenalkilo,
OR7, SH arba S(O)nR'2;
R3 yra pasirinktas iš:
- H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR®CONR6R7, NRsC02R13, NRsR7, NR5aR7a, N(OR7)R6,
CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba CrCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-C10-alkinilo, C3-Cs-cikloaIkilo, Cs-Cg-cikloalkenilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo arba C6-C,ocikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai,
146 nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš C,-Cs-alkilo, C3-C6cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR1SR15, CONR1sR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;
R4 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: CrCio-alkilo,
C2-Ci0-alkenilo, C2-C,0-alkinilo, C3-C5-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, NO2, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, NR6R7, NR8COR7,
NR8CO2R7, COR7, OR7, CONRSR7, CO(NORS)R7, CO2R7arba S(O)nR7, kur kiekviename tokiame Ci-C,o-alkile, C2-Cio-alkenile, C2-C 10-alkinile, C3-C6-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, NO2, halogeno, CN, NR6R7, NRSCOR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 arba S(O)nR7;
R6 ir R7, R6a ir R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:
- H,
- CrCio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-C10-alkinilo, Ο,-Cio-hatogenalkilo su
5. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad tai yra junginys su papildoma sąlyga, kad jame: (1) kai A yra N, R1 yra H, Ci-C4-alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, Ci-C4-alkoksialkilas arba SO2(Ci-C·alkilas), R3 yra NR6aR7a, o RSa yra Ci-C4-alkilas be pakaitų, tai R7a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas, chinolilas, pirazinilas, furanilas benzofuranilas, benzotiazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas; ir (2) kai A yra N, R1 yra H, Ci-C4-alkilas, halogenas, CN, CΊ-Ci2-hidroksialkilas, Ci-C4alkoksialkilas arba SO2(Ci-C4-alkilas), R3 yra NR6aR7a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų, tai R5a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas. chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotieazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas.
(5) kai A yra CR, o Z yra CR2, tai R2 nėra -NR6SO2R7 arba -SO2NRsR7;
6. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai R4.
(6) kai A yra N, Z yra CR2, o R2 yra -NRsSO2R7 arba -SO2NR5R7, tai R3 nėra
OH arba SH;
7. Junginys pagal 6 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra N, Z yra
150
CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4-dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
(7) kai A yra N, Z yra CR2, R1 yra metilas arba etilas, R2 yra H, o R3 yra H, OH, CH3, C2H5, CsH5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NHjn-C-Hs) arba N(C2H5)2, tai Ar nėra fenilas be pakaitų arba m-metilfenilas;
8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
(8) kai A yra CR, Z yra CR2, R2 yra H, fenilas arba alkilas, R3 yra NRSCOR7, o Ar yra fenilas arba fenilas su feniItio-pakaitu, tai R7 nėra arilas, aril(CiC4-alkilas), heteroarilas, heteroaril(Ci-C4-alkilas), heterociklilas arba heterociklii (Ci-C4-alkilas);
9. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 6 punktą terapiškai efektyvaus ' kiekio.
(9) kai A yra CR, Z yra CR2, R2 yra H arba alkilas, Ar yra fenilas, o R3 yra SR13 arba NR5aR7a, tai R13 nėra arilas arba heteroarilas, o R6a ir R7a nėra H arba arilas; arba
149
10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 7 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
(10) kai A yra CH, Z yra CR2, R1 yra OR11, R2 yra H, R3 yra OR7, o ir R7, ir R11 yra H, tai Ar nėra fenilas, p-Br-fenilas, p-CI-fenilas, p-NHCOCH3-feni!as, p-CH3-fenilas, piridilas arba naftilas;
11. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra N.
(11) kai A yra CH, Z yra CR2, R2 yra H, Ar yra fenilas be pakaitų, o R3 yra
CH3, C2H5, CF3 arba C6H4F, tai R1 nėra CF3 arba C2F5;
12. Junginys pagal 11 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra (2) formulės junginys.
(12) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR2, R2 yra OH, o R1 ir R3 yra H, tai Ar nėra fenilas;
13. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
(13) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR2, R2 yra OH arba NH2, R1 ir R3 yra CH3, tai Ar nėra 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilas;
jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos.
14. Junginys paga, 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos · arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR6aR7a arba OR7.
15. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
151
16. Junginys pagal 11 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra (1) formulės junginys, kuriame Z yra CR2.
17. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridiias arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
18. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NRSaR7a arba OR7.
19. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame RSa yra nepriklausomai pasirinktas iš:
- H,
- Ci-C10-aIkilo, C3-C10-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
20. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:
- Ci-C4-alkilo arba C3-Cs-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cgalkilo, C3-Cs-cikloalkiio, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsCO2R13, NR'3R15, CONR1SR15 ir
- arilo arba heteroarilo.
21. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a yra pasirinktas iš:
- H,
- CrCio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Cw-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su
22. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš RSa ir R7a yra pasirinktas iš:
- C3-C5-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-Cs-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6alkilo, Cs-Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CCbR'n OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i nr8conr16r15, nr8co2r13, nr15r15, CONR16R1°, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
- arilo,
- heteroarilo arba
- heterociklilo, o kitas iš RSa ir R7a yra C1 -C4-alkilas be pakaitų.
23. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos
154 arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra nepriklausomai H arba Ci-Ci0-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-Ci0-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Csalkilo,
C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R1°, CONR16R1°, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
24. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
25. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:
- H,
- 0,-Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-C,0-alkinilo, Ci-C,0-halogena!kilo su
26. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:
- Ci-C4-alkilo arba Cą-Cs-cikloaikilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC--alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkiio, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr15r’5, CONR1SR15 arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir
- arilo arba heteroarilo.
27. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra:
- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-aikilo, C3-C3cikloalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(OJR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15,
NR8CO2R13, NR1SR15, CONR16R1°, arilo heteroarilo arba heterociklilo.
156
28. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš;
-H,
- Ci-Cio-alkilo, C3-Cw-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su
29. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš:
- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C5-cikloalkile gal būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C:-Csaikilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13,
157
NRSCOR15, N(COR15)2, NR8CONR15R15, NRsCO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
- arilo,
- heteroarilo arba
- heterociklilo, o kitas iš R5a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.
30. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra nepriklausomai H arba Ci-Cio-alkilas, ir kiekviename tokiame CR-Cio-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC3alkilo,
C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsCO2R13, NR16R15, CONR1sR15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
31. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame
- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename
Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir
- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Cio-cikIoalkilalkilo.
32. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra nepriklausomai pasirinktas iš:
-H,
- CrC ίο-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci3-aikinilo, Ci-C-,.3-halogenalkilo su
33. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:
- Ci-C4-alkiio arba C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6alkilo, C3-C6-cik!oalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13,
159
NRSCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15,
CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir
- arilo arba heteroarilo.
34. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra;
- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo,
C3-Cs- cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13,
SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R1s, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
35. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš:
- H,
- CpCio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Cio-alkinilo, Ci-C,0-halogenalkilo su
36. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš RSa ir R7a yra pasirinktas iš:
- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C,-Csalkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NRSCOR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsC02R13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
- arilo,
- heteroarilo arba
- heterociklilo, o kitas iš R6a ir R7a yra C1 -C4-alkilas be pakaitų.
37. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame RSa ir R75 nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C,0-slkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C-.-Calkilo, C3-C5-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR'°, SH, S(O)nR13, COR15, CČ2R15, OC(O)R13, NRSCOR15, N(COR)2,
NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
38. Junginys pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (50):
161
^4c (50) FORMULĖ jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
39. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-(bis)-(2metoksietii)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazinas.
40. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis 4-(bis)-(2metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dmetil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolo1,3,5-triazinas.
41. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra CR.
42. Junginys pagal 41 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (2).
43. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
44. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR6aR7a arba OR7.
168
45. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
46. Junginys pagal 41 punktą, kurio formulė (1), jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Z yra CR2.
47. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
48. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR5aR7a arba OR7.
49. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas. arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
50. Junginys pagal 49 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R'a ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-Ci0-alkilas, ir kiekviename tokiame C,-C13-a!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C5alkilo, O3-C6-cikloalkilo, haiogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2,
RsCONR16R15, NRsCO2R13, NR1SR15, CONR1SR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.
169
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H.
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OH)2, R4a yra Cl, R4b yra H,
R4c yra Ci, R4d yra H ir R4s yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra CN, R4d yra H ir R4® yra H;
167 (50) formulės junginio, kuriame R3 yra -Ν(ο-Ργ)(ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ), R4a yraCI, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H:
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2r R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R42 yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4c yra H, R4® yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2c-Pr)(N-Pr), R4® yra Me, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra Me, R4® yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH 2OMe)(CH2CH2OH), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R40 yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et)(CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S/-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R43 yra Me, R4b yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
166 (50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R43 yra Me, R4b yra H, R43 yra NMe2l R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R43 yra Cl, R4b yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R43 yra Br, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Ci, R4d yra H ir R43 yraH:
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4' yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R43 yra Cl, R4d yra H ir R43 yraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a yra Me, R4b yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra H, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R4a yra Me,
R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R40 yra H, R4® yra Br, R4d yra H ir R4® yra H;
165 (50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra ('SJ-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4s yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4® yra Me, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Ci, R4b yra H, R4® yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R40 yra H, R4® yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4d yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4® yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra CN, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
164 (50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(c-Pr), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formules junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4® yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra morfolino liekana, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R4® yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4S yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(n-Bu)(CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(cPr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
163 (50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R43 yra Me,
R4b yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2cPr), R43 yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2OMe), R43 yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CN)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2l R4a yra Me, R43 yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OEt, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R43 yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4C yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Pr), R4a yra Cl, R4b yra H, R43 yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)2, R4a yra Ci, R4b yra H, R4C yra
Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yraCI, R4d yra H ir R4e yra H;
162 (50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Me)(Ph), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R43 yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Bu), R43 yra Cl, R4b yra H, R4c yraCI, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R43 yra Ci, R43 yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -(n-Pr)(CH2c-Pr), R43 yra Cl, R4b yra H, R4c yraCI, R4d yra H ir R4eyraH:
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)(n-Bu), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2l R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4S yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R40 yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H; ir (51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yraCI, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4: yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4' yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yraCI, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)CH2OMe, R4a yra Cl, R4D yra H, R43 yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Bu)(Et), R4a yra Cl, R4b yra H, R4® yra Cl, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Ci, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R4s yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra
Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Br, R4b yra H, R48 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;
172 (51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra
H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R48 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Cl, R40 yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R48 yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R''8 yra H, R48 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R48 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Ci, R4b yra H, R48 yra Me, R4d yra H ir R4e yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R48 yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4d yra H, R48 yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra fS)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yraCI, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R43 yra Me, R4d yra H ir R49 yra H;
171 (51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H,
R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra H, R4'3 yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (S/)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R43 yra Me, R4b yra H, R4'3 yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formules junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R43 yra Me, R43 yra H, R43 yra OMe, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R43 yra Me, R43 yra H, R43 yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2OMe), R43 yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Bu)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R43 yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R42 yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Ci, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4® yra H:
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H,
R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H:
170 (51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra
H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(51) FORMULĖ jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
51. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame:
- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename
Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir
- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-C 10-cikloalkilalkilo.
52. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame RSa ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-Cw-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6alkiio, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CpC^halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i
R8CONR16R15, NR3CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.
53. Junginys pagal 51 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (51):
54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos
173 arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidinas.
55. Junginys paga! 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilaminoj2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.
56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3cianopropil)-N-propi!amino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-ajpirazolopirimidinas.
57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
174
64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo
175 sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,
69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, gaivos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti
176 antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, gaivos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba
177 širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2329096P | 1996-07-24 | 1996-07-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT99008A LT99008A (lt) | 2000-03-27 |
LT4680B true LT4680B (lt) | 2000-07-25 |
Family
ID=21814207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT99-008A LT4680B (lt) | 1996-07-24 | 1999-01-25 | Azolo triazinai ir pirimidinai |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6124289A (lt) |
LT (1) | LT4680B (lt) |
ZA (1) | ZA976603B (lt) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6664261B2 (en) * | 1996-02-07 | 2003-12-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
US7094782B1 (en) * | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US20010007867A1 (en) * | 1999-12-13 | 2001-07-12 | Yuhpyng L. Chen | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
GB9813006D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2000059907A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
US6472528B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-10-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines |
WO2001023387A2 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Neurogen Corporation | CERTAIN ALKYLENE DIAMINE-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES |
WO2002072101A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts |
JP2005529919A (ja) * | 2002-05-10 | 2005-10-06 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 治療用化合物 |
US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
EP1615697A2 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
EP1782859A3 (en) * | 2003-04-11 | 2009-09-30 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical use of substituted pyrazolo [1,5- a]pyrimidines |
US7153961B2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist |
US7208596B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-04-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof |
JP2008515956A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型活性スピロ化合物 |
WO2007051811A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma | Pharmaceutical use of substituted amides |
EP1948190A2 (en) * | 2005-11-01 | 2008-07-30 | Transtech Pharma | Pharmaceutical use of substituted amides |
JP2009530346A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-08-27 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体 |
WO2007115935A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS |
JP2009539937A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用 |
EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
US8048908B2 (en) * | 2006-07-13 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
WO2008101907A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
WO2008101914A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
JP2010519240A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、n−アダマンチルベンズアミド |
JP2010519239A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのn−アドマンチルベンザミド |
AU2007349112A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
JP2010522766A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11ベータ−hsd1活性化合物 |
EP2152081B1 (en) * | 2007-04-11 | 2012-10-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Novel compounds |
EP2150109B1 (en) * | 2007-04-24 | 2012-09-19 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical use of substituted amides |
WO2013012915A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9573954B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-02-21 | University Health Network | Pyrazolopyrimidine compounds |
CN109890822B (zh) | 2016-08-31 | 2022-08-30 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 细胞代谢过程的抑制剂 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3910907A (en) | 1973-07-09 | 1975-10-07 | Icn Pharmaceuticals | Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines |
US3995039A (en) | 1975-05-27 | 1976-11-30 | Merck & Co., Inc. | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines |
EP0269859A2 (en) | 1986-10-31 | 1988-06-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolotriazine compounds |
US4892576A (en) | 1987-07-01 | 1990-01-09 | Schering Aktiengesellschaft | 6,7-dihydro-pyrazolo (1,5-A)(1,3,5)triazine-2-sulphonamides, processes for their preparation and their use as herbicides and plant growth regulators |
US5137887A (en) | 1989-08-25 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Salts of optically active 4-hydroxy-8(3-lower alkoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5- triazines and a process for production thereof |
EP0594149A2 (en) | 1992-10-20 | 1994-04-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed pyrazole derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor |
WO1995033727A1 (en) | 1994-06-06 | 1995-12-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (crf) antagonist activity |
WO1995033750A1 (en) | 1994-06-08 | 1995-12-14 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO1995034563A1 (en) | 1994-06-16 | 1995-12-21 | Pfizer Inc. | Pyrazolo and pyrrolopyridines |
EP0778277A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-11 | Pfizer Inc. | Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists |
US9411050B1 (en) | 2012-12-14 | 2016-08-09 | Rockwell Collins, Inc. | Global positioning system device for providing position location information to a smart device |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE786611A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-01-22 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio |
US4021556A (en) * | 1972-06-08 | 1977-05-03 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Xanthine oxidase inhibitors |
DE3130633A1 (de) * | 1981-08-01 | 1983-02-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide |
JPS6157587A (ja) * | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Shionogi & Co Ltd | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 |
US4997940A (en) * | 1986-07-11 | 1991-03-05 | The Dow Chemical Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonyl chloride and -2-sulfide compounds |
EP0300688A1 (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-25 | FISONS plc | Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3816120A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen biarylverbindungen |
JPH04270285A (ja) * | 1988-11-14 | 1992-09-25 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾロピリミジン系メバロノラクトン類 |
GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
GB8908869D0 (en) * | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Shell Int Research | A process for the preparation of aromatic ureas |
GR900100380A (el) * | 1989-05-20 | 1991-10-10 | Fisons Plc | Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης. |
EP0455545A1 (fr) * | 1990-05-04 | 1991-11-06 | Rhone-Poulenc Chimie | Procédé de préparation de composés aromatiques mono-ou polyalkoxylés |
KR927003595A (ko) * | 1990-10-09 | 1992-12-18 | 오츠카 아키히코 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 안드로겐 저해제 |
US5880066A (en) * | 1990-12-11 | 1999-03-09 | Monsanto Company | Safened herbicidal sulfonamide compositions |
US5484760A (en) * | 1990-12-31 | 1996-01-16 | Monsanto Company | Herbicide antidotes as safeners for reducing phytotoxicity resulting from synergistic interaction between herbicides and other pesticides |
US5688949A (en) * | 1991-04-22 | 1997-11-18 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Pyrazolo 1,5-A!pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same |
WO1992020642A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
EP0521622B1 (en) * | 1991-07-03 | 1997-08-13 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories |
DE4124942A1 (de) * | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
AU4859493A (en) * | 1992-10-09 | 1994-05-09 | Upjohn Company, The | Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories |
JP2781661B2 (ja) * | 1992-12-17 | 1998-07-30 | フアイザー・インコーポレイテツド | Crfアンタゴニストとしての置換ピラゾール |
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
TW336932B (en) * | 1992-12-17 | 1998-07-21 | Pfizer | Amino-substituted pyrazoles |
AU690527B2 (en) * | 1992-12-17 | 1998-04-30 | Pfizer Inc. | Pyrazoles having CRF antagonist activity |
NZ258690A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-29 | Pfizer | Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds |
DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
DE4307105A1 (de) * | 1993-03-06 | 1994-09-08 | Cassella Ag | Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate |
GB9312806D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
AU7947594A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amides as tachykinin antagonists |
IT1269176B (it) * | 1994-01-11 | 1997-03-21 | Isagro Srl | Eterobicicli ad attivita' fungicida |
JPH10501222A (ja) * | 1994-05-27 | 1998-02-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物 |
CN1046730C (zh) * | 1994-06-21 | 1999-11-24 | 株式会社大塚制药工场 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
DE69522960T2 (de) * | 1994-12-21 | 2002-03-28 | Neurosearch As Ballerup | Verfahren zur herstellung von substituierten 4-ethylpiperidinen |
EA000304B1 (ru) * | 1995-02-02 | 1999-04-29 | Смитклайн Бичам Плс | Производные индола как антагонисты рецептора 5-ht |
EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
AU716993B2 (en) * | 1995-05-12 | 2000-03-16 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands |
US5795905A (en) * | 1995-06-06 | 1998-08-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
CZ288855B6 (cs) * | 1995-06-06 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Způsob výroby 2-aryloxy-4-chlorpyridinů |
US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
FR2735777B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
KR19990045744A (ko) * | 1995-10-17 | 1999-06-25 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 아미노 치환된 피리미딘 및 트리아진 |
PL191271B1 (pl) * | 1996-02-07 | 2006-04-28 | Neurocrine Biosciences Inc | Pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |
PT882051E (pt) * | 1996-02-07 | 2002-04-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiofenopirimidinas |
US6022978A (en) * | 1996-06-11 | 2000-02-08 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
US5861398A (en) * | 1996-08-26 | 1999-01-19 | Alanex Corporation | Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof |
TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
DE69736711T2 (de) * | 1996-08-28 | 2007-09-20 | Pfizer Inc. | Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate |
US5723608A (en) * | 1996-12-31 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands |
-
1997
- 1997-07-23 US US08/899,242 patent/US6124289A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 ZA ZA976603A patent/ZA976603B/xx unknown
-
1998
- 1998-01-28 US US09/014,999 patent/US6136809A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-25 LT LT99-008A patent/LT4680B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3910907A (en) | 1973-07-09 | 1975-10-07 | Icn Pharmaceuticals | Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines |
US3995039A (en) | 1975-05-27 | 1976-11-30 | Merck & Co., Inc. | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines |
EP0269859A2 (en) | 1986-10-31 | 1988-06-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolotriazine compounds |
US4892576A (en) | 1987-07-01 | 1990-01-09 | Schering Aktiengesellschaft | 6,7-dihydro-pyrazolo (1,5-A)(1,3,5)triazine-2-sulphonamides, processes for their preparation and their use as herbicides and plant growth regulators |
US5137887A (en) | 1989-08-25 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Salts of optically active 4-hydroxy-8(3-lower alkoxy-4-phenylsulfinylphenyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5- triazines and a process for production thereof |
EP0594149A2 (en) | 1992-10-20 | 1994-04-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed pyrazole derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor |
WO1995033727A1 (en) | 1994-06-06 | 1995-12-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (crf) antagonist activity |
WO1995033750A1 (en) | 1994-06-08 | 1995-12-14 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO1995034563A1 (en) | 1994-06-16 | 1995-12-21 | Pfizer Inc. | Pyrazolo and pyrrolopyridines |
EP0778277A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-11 | Pfizer Inc. | Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists |
US9411050B1 (en) | 2012-12-14 | 2016-08-09 | Rockwell Collins, Inc. | Global positioning system device for providing position location information to a smart device |
Non-Patent Citations (12)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6136809A (en) | 2000-10-24 |
LT99008A (lt) | 2000-03-27 |
US6124289A (en) | 2000-09-26 |
ZA976603B (en) | 1999-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LT4680B (lt) | Azolo triazinai ir pirimidinai | |
EP0915880B1 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
US6358950B1 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
US6060478A (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
AU748818B2 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
US6313124B1 (en) | Tetrazine bicyclic compounds | |
WO2000059907A2 (en) | Pyrazolotriazines as crf antagonists | |
CA2259583C (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
US7678793B2 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
US20030008885A1 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
CA2532925C (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
AU773039B2 (en) | Azolo triazines and pyrimidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD9A | Change of patent owner |
Free format text: 20020712 * BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY,US |
|
MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20170723 |