LT4460B - Imidazolo dariniai, giminingi alfa2 receptoriams - Google Patents

Imidazolo dariniai, giminingi alfa2 receptoriams Download PDF

Info

Publication number
LT4460B
LT4460B LT98-057A LT98057A LT4460B LT 4460 B LT4460 B LT 4460B LT 98057 A LT98057 A LT 98057A LT 4460 B LT4460 B LT 4460B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
hydrogen
derivative according
alkyl
nmr
imidazole
Prior art date
Application number
LT98-057A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98057A (lt
Inventor
Arto Karjalainen
Paavo Huhtala
Juha-Matti Savola
Siegfried Wurster
Marie Eloranta
Maarit Hillilae
Raimo Saxlund
Victor Cockcroft
Arja Karjalainen
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of LT98057A publication Critical patent/LT98057A/lt
Publication of LT4460B publication Critical patent/LT4460B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

Šis išradimas pateikia pakeistus 4(5)-(1-indanil ir 1 -indanilmetil ir 1indanilmetilen)imidazolus ir 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil ir 1,2,3,4tetrahidronaftilmetil ir 1,2,3,4-tetrahidronaftilmetilenJimidazolus ir jų izomerus, farmaciškai tinkamas druskas ir esterius. Jis taip pat pateikia jų gavimą, panaudojimą ir farmacines kompozicijas, turinčias šių junginių.
Šio išradimo junginiai yra giminingi alfa2 receptoriams, dauguma jų yra labai selektyvūs alfa2 agonistams. Atitinkami junginiai vartojami gydyti hipertenziją, glaukomą, migreną, viduriavimą, išemiją, narkomaniją (tokią kaip tabakas arba narkotikai) ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus, o taip pat ir kaip sedatyviniai ir analgetiniai agentai, nosies kraujavimą stabdantys ir kaip anetezijos pagalbinės priemonės.
Gregory G. B. ir kt., J. Org. Chem. (1990), 55,1479-1483 aprašo 1-fenilalkil1-4-(imidazo!il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno darinių, kurie yra naudingi. kaip angiotenzino II receptoriaus nepeptidiniai antagonistai, naują sintezę.
Išradime pateikiami imidazolo dariniai yra I formulės junginiai
R,
N
NH (I)
kurioje n yra 0 arba 1;
Ri yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas;
R2yra vandenilis arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį;
R3 yra vandenilis arba CrC4-alkilas arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį;
R4 yra vandenilis, Ci-C4-alkilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi;
R5 yra vandenilis arba CrC4-alkilas arba R4 ir R5 kartu su anglies atomu prie 5 kurio jie yra prijungti sudaro karbonilo grupę;
Rg, R7 ir R8 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis, Ci-C4-alkilas arba C2-C4-alkenilas, C3-C7-cikloalkilas, hidroksilas, Cr C4-alkoksi, Ci-C4-hidroksialkilas, tiolas, Ci-4-alkiltio, C^-alkiltiolis, halogenas, trifluormetilas, nitro arba pasirinktinai pakeistas aminas;
X yra -CHR9-(CHRio)m-;
m yra 0 arba 1; ir
R9 ir R10 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis arba CrC4-alkilas;
arba farmaciškai priimtinas jų esteris arba druska.
Čia naudojami terminai turi tokias reikšmes:
Halogenas yra, pavyzdžiui, chloras, bromas arba fluoras, geriau, kai yra choras arba fluoras. CrC4-alkilas, Ci-C4-alkoksi ir C2-C4-alkenilas ir kitos grupės gali būti tiesios arba šakotos grandinės. C3-C7-cikloalkilas yra sotaus ciklinio angliavandenilio grupė, dažniausiai turinti 3-5 anglies atomus. Pasirinktinai pakeista aminogrupė yra aminogrupė, kuri yra pakeista arba nepakeista Ci-C4alkilo grupe.
Kai m=n=0
etoksi;
Geriau, kai R3 yra vandenilis;
Geriau, kai R4 yra vandenilis, hidroksilas arba Ci-C4-alkoksi, toks kaip
Geriau, kai R5 yra vandenilis, arba R4 ir R5 kartu su anglies atomu prie kurio jie yra prijungti sudaro karbonilo grupę;
Geriau, kai R6 yra vandenilis, C1-C4-alkilas, toks kaip metilas, etilas, tbutilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi, toks kaip metoksi. Pavyzdžiui, R6 gali būti . 5 Ci-C4-alkilas 4, 5 arba 6 padėtyje, toks kaip 4-metil, 6-metil arba 7-metoksi;
Geriau, kai R? yra vandenilis, CrC4-alkilas, toks kaip, pavyzdžiui, metilas arba t-butilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi, pavyzdžiui, metoksi. Pavyzdžiui, R7 gali būti Ci-C4-alkilas 5, 6 arba 7-padėtyje, toks kaip 5-metil, 7-metil, 6-t-butil, 7hidroksi arba 7-metoksi.
Labiau pageidautina, kad R? būtų vandenilis.
Geriau, kai R8 yra vandenilis, hidroksilas arba Ci-C4-alkoksi, toks kaip metoksi. Pavyzdžiui, R8 gali būti 6-hidroksi arba 7-hidroksi, Ci-C4-alkoksi 6 padėtyje, toks kaip 6-metoksi.
Pageidautina, kad Rg būtų vandenilis arba metilas.
Kai n=1 ir m=0
Geriau, kai R1 yra vandenilis, metilas arba etilas;
Geriau, kai R2, R3 ir R9 yra vandenilis;
Geriau, kai R4 ir R5 yra vandenilis arba metilas;
Geriau, kai R6 yra vandenilis, CrC4-alkilas, toks kaip metilas arba t-butilas, hidroksilas, Ci-C4-alkoksi, toks kaip metoksi arba Ci-C4-hidroksialkilas, toks kaip hidroksimetilas, arba halogenas. Pavyzdžiui, R6 gali būti Ci-C4-alkilas 4 arba 5 padėtyje, toks kaip 4-arba 5-metil arba 4-, 5-, 6- arba 7-1 įidroksi, CrC4-alkoksi 5, 6, arba 7 padėtyje, toks kaip 5-, 6- arba 7-metoksi arba CrC4-hidroksialkilas 5 padėtyje, toks kaip 5-hidroksimetiI. R6 gali būti halogenas 5 arba 6 padėtyje, toks kaip 5- arba 6-fluor arba 5- arba 6-brom.
Labiau pageidautina, kai R6 yra 4-, 5- arba 6-hidroksilas.
Geriau, kai R7 yra vandenilis, CrC4-alkilas, hidroksilas, CpC4-alkoksi, Cp
C4-hidroksialkllas arba halogenas. Pavyzdžiui, R7 gali būti CpC4-alkilas 5, 6 arba 7 padėtyje, toks kaip 5- arba 7-metil arba 5- arba 6-t-butil, 5- arba 6-hidroksi, arba
Ci-C4-alkoksi 6 padėtyje, toks kaip 6-metoksi, Ci-C4-hidroksialkilas 6 padėtyje, toks kaip 6-hidroksimetil arba halogenas 5 padėtyje, toks kaip 5-brom.
Labiau pageidautina, kad R7 būtų vandenilis, 6-t-butil, 6-hidroksi arba 6hidroksimetil.
Geriau, kai Re yra vandenilis, CrC4-alkilas, hidroksilas, Ci-C4-alkoksi, arba halogenas, pavyzdžiui, CrC4-alkilas 7 padėtyje, toks kaip 7-metil arba 7-t-butil, 6arba 7-hidroksi arba Ci-C4-alkoksi 6 padėtyje, toks kaip 6-metoksi arba halogenas 7 padėtyje, toks kaip 7-brom.
Ypač pageidautina, kai R6 yra hidroksilas indano žiedo 4 arba 6 padėtyje ir R7 ir Ra yra vandenilis arba R6 yra hidroksilas indano žiedo 5 padėtyje ir R7 yra hidroksilas arba CrC4-alkilas arba Ci-C4-hidroksialkilas indano žiedo 6 padėtyje, toks kaip 6-t-butil arba 6-hidroksimetil ir R8 yra vandenilis.
Kai = n = m ξ 1
Geriau, kai R1, R2, R3. Rs, R9 ir R10, yra vandenilis.
Geriau, kai R4 yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas, toks kaip, pavyzdžiui, metilas.
Geriau, kai R6 yra vandenilis, hidroksilas, Ci-C4-alkoksi, pavyzdžiui, metoksi, arba halogenas. Pavyzdžiui, Re gali būti 5-,6- arba 7-metoksi, 6- arba 7hidroksi arba halgenas 6 padėtyje, toks kaip 6-brom.
Geriau, kai R7 yra 7 padėtyje.
Geriau, kai R7 yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas, toks kaip, pavyzdžiui, 7-tbutil arba 7-hidroksi.
Geriau, kai Re yra 8 padėtyje.
Geriau, kai Re yra vandenilis arba halogenas, toks kaip 8-brom.
Kai n = 0 ir m = 1
Geriau, kai R3, R4, Rs, R7. Re, R9 ir R10 yra vandenilis.
Geriau, kai Re yra vandenilis arba halogenas, pavyzdžiui, chloras. R6 gali būti vandenilis 5 padėtyje, toks kaip, pavyzdžiui, 5-chlor.
Išradimas apima visus galimus izomerus ir stereoizomerus, ypatingai Z ir E (eis ir trans izomerus) ir enantiomerus.
(I) formulės junginiai sudaro adityviąsias druskas su abiem - tiek organinėmis, tiek ir neorganinėmis rūgštimis. Tipiškomis rūgščių adityviosiomis druskomis yra chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, sulfonatai, formiatai, tartratai, maleatai, citratai, benzoatai, salicilatai, askorbatai. Be to, junginiai, kuriuose vienas arba daugiau nuo R4 iki Rs radikalų yra hidroksilo grupė, tai jie sudaro esterius ir druskas su šarminiais metalais ir žemės šarminiais metalais. Tipiški esteriai apima žemesniųjų alkilų esterius, tokius kaip metilo, etilo ir propilo esterius.
Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti naudojant sekančius metodus.
(Pažymima, kad žemiau pateiktose formulėse, kai imidazolo grupė yra apsaugota, apsauginė grupė R’ (benzilo arba tritilo) gali būti prijungta prie imidazolo žiedo prie bet kurio iš dviejų azoto atomų. Atitinkamai, naudojant kaip pradinį junginį 1benzil-5-imidazolkarbaldehidą, gaunami 1,5-pakeisti junginiai, tuo tarpu, kai naudojamas tritilas, tai gaunamas 1,4-pakeitimas.
4(5)-(1-lndanil)imidazolu ir atitinkamu 4(5)-f1-(1,2,3,4tetrahidronaftil)imidazolu sintezė
Būdas a (I) formulės junginiai, kurioje n=0 ir m=0 arba 1 gali būti susintetinti apsaugotų arba neapsaugotų atitinkamų formulių II ir II’ 4(5)-(1 -hidroksi-3fenilpropil arba 1 -hidroksi-4-fenilbutil)imidazolų rūgštine katalitine ciklizacija.
Atitinkamai, 4(5)-(1-indanil)imidazolai gali būti gauti ciklizuojant II formulės junginį
(N).
kurioje radikalai nuo R3 iki R9 yra nurodyti aukščiau ir R’ yra apsauginė grupė, dalyvaujant rūgščiai, susidaro III formulės junginys
(UI).
kurioje pakaitai yra nurodyti aukščiau, ir pašalinus apsauginę grupę R’, 15 susidaro la formulės junginys.
(la).
Atitinkami 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)]imidazolai gali būti susintetinti ciklizuojant II’ formulės junginius
(II’).
kurioje radikalai nuo R3 iki Ri0 yra tokie, kokie apibėžti aukščiau ir R’ yra apsauginė grupė, dalyvaujant rūgščiai, susidaro III’ formulės junginiai
(Hl’).
kurioje pakaitai yra apibrėžti aukščiau, ir pašalinus apsauginę grupę R’, susidaro la’ formulės junginiai
(la’).
· kurioje pakaitai yra apibrėžti aukščiau.
Apsauginė grupė R’ gali būti, pavyzdžiui, benzilas arba tritilas. Kai R’ yra tritilas, tai ji gali būti pašalinta naudojant rūgštį, ir, kai ji yra benzilas, tada katalitiniu hidrinimu. Rūgštis, naudojama ciklizacijai, gali būti, pavyzdžiui, polifosfato rūgštis (PPA) arba metansulfonrūgštis.
Pradinės medžiagos (formulių II ir II’ atitinkami junginiai) gali būti sintezuojami naudojant'skirtingus metodus. Vienas iš jų - pagaminti aldoline kondensacija α,β -nesočius ketonus, leidžiant imidazolo alkilketonui reaguoti su atitinkamai pakeistu benzaldehidu, dalyvaujant bazei:
Po to einanti karbonilo redukcija ir katalitinis hidrinimas duoda sočius alkoholius, naudojamus ciklizacijoje. Karbonilo grupės redukcija gali būti įvykdyta, pavyzdžiui, naudojant natrio boraną. Jeigu imidazolo liekana pakeista benzilo grupe, tai ji taip pat gali būti pašalinta katalitiniu hidrinimu.
Vykdant pakaitų reakciją į indano 1 padėtį arba į1,2,3,4-tetrahidronaftaleno žiedą, prieš hidrinimą galima vykdyti tarpinio ketono 1,2- jungimosi reakciją su nukleofilu. Tai patogiai įvykdoma naudojant Grignard’o reakciją, kuri įvyksta pridedant į reakcijos mišinį aikilmagnio halogenido, pavyzdžiui, bromido, pagaminto iš alkilhalogenido ir magnio:
Kitas tinkamas būdas gauti atitinkamus alkoholius, reikalingus kaip pradinės medžiagos ciklizacijai, yra Grignard’o reakcijos panaudojimas pagaminti 4(5)-(1 -hidroksifenilalkil)imidazolus. Joje 4(5)-imidazolo karbaidehidui arba ketonui leidžiama reaguoti su Grignard’o reagentu, gautu iš atitinkamai pakeisto fenilalkilhalogenido ir magnio:
R7 R
MgBr 6 R4
Būdas b
Norint įvykdyti indano grupėje pakeitimą 3 padėtyje, reikia atlikti šias procedūras:
pagaminamas Ib formulės tarpinis produktas, kuris taip pat yra aktyvus junginys, kurioje R4 ir R5 drauge sudaro karbonilo grupę.
Šio tarpinio junginio gamybai yra naudojami skirtingi būdai.
Pirmiausiai, jis gali būti pagamintas naudojant 1-aril-3-[4(5)-imidazolil]- α,β nesočių -1-propanonų rūgštinę katalitinę ciklizaciją:
o α,β -Nesotus ketonas, naudojamas kaip pradinė medžiaga aukščiau minėtoje reakcijoje, gali būti gaunamas iš pakeisto arba nepakeisto 4(5)-imidazolo karbaldehido ir iš atitinkamai pakeisto fenilalkilketono, baze katalitinamos aldolinės kondensacijos būdu.
Antra, jis gali būti gaunamas kondensuojant benzilu apsaugotą urokano rūgštį su atitinkamai pakeistu benzenu:
Benzilo apsauga pašalinama hidrinant kaip aprašyta anksčiau.
Ketono grupė toliau gali būti modifikuojama naudojant skirtingus metodus.
Ji gali redukuojama iki atitinkamo alkoholio naudojant natrio boraną arba katalitiškai hidrinant, o po to alkoholis gali būti hidrinamas:
NH
Ketono grupę taip pat galima modifikuoti naudojant Grignard’o reakciją:
R.
R4MgBr
Šie junginiai gali būti toliau transformuojami katalitiniu hidrinimu kaip aprašyta aukščiau j I formulės junginius, kurioje n=m=0, R4 yra alkilas ir R5 yra vandenilis.
lb formulės junginiai, kurioje R4 yra alkoksigrupė ir R5 yra vandenilis, gali būti gauti iš atitinkamų alkoholių koncentruotoje druskos rūrštyje.
Būdas c
I formulės 4(5)-(1-indanil)imidazolų kiti sintezės būdai yra panaudoti ličiu paveiktą imidazolą aromatinio elektrofilinio pakeitimo reakcijoje su 1-indanonu (imidazolas, yra bis-pakeistas pagal būdą, aprašytą Kudzma ir kt., Synthesis, (1991), p. 1021). Apsauga gali būti nuimta paveikus rūgštimi, kuri tuo pačiu metu iššaukia vandens praradimą. Gviguba jungtis redukuojama katalitiniu hidrinimu, kaip aprašyta aukščiau.
NH
4(5)-(lndan-1-ilmetil)imidazolu ir 4(5)-(indan-1-ilmetilen)imidazolų dariniu sintezė
Būdas d
4(5)-(lndan-1-ilmetil ir jndan-1-ilmetilen)imidazolo ir atitinkamų tetrahidronaftilo skeleto sintezė gali būti įgyvendinta naudojant taip vadinamą McMurry reakciją, kurioje imidazolo karbaldehidas arba ketonas reaguoja su 1indanonu. Po kondensacijos gali būti vykdomas dvigubos jungties hidrinimas ir tuo pačiu metu imidazolo žiede apsauginės grupės eliminacija.
Išradimo junginiai gali būti skiriami enteraliai, vietiškai arba parenteraliai. Parenteraliai skiriama, pavyzdžiui, kai junginiai yra vartojami kaip sedatyviniai arba analgetiniai agentai įvairiose klinikinėse operacijose ir iššaukia analgeziją arba padeda anestezijai.
Išradimo juginiai gali būti dedami vieni arba drauge su kitais aktyviais ingredientais ir/arba farmaciškai priimtinais skiedikliais arba nešikliais į skirtingas dozuotas vaisto formas, t.y. tabletes, kapsules, tirpalus, emulsijas, miltelius ir 1.1., naudojant įprastines technikas. Naudojami farmaciniai nešikliai yra parenkami pagal mintyse suplanuotą skyrimo būdą. Taip, kietieji nešikliai gali būti laktozė, sacharozė, želatinas arba agaras, tuo tarpu kaip skystieji nešikliai paprastai būna vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus ir alyvų aliejus. Aktyvaus ingrediento kiekis kinta nuo 0,01 iki 75 masės % , priklausomai nuo dozuoto vieneto tipo.
Išradimo junginių atitinkamos per burną vartojamos dozės priklauso nuo eilės faktorių, tokių kaip skiriamas junginys, gydomo subjekto amžius ir lytis, gydymo sąlygos ir vartojimo būdas. Atitinkamai, tipiškos parenterliai vartojamos dozės yra nuo 0,5 pg/kg iki 10 mg/kg per dieną ir per burną vartijamos dozės suaugusioms moterims yra nuo 5 pg/kg iki 100 mg/kg.
Išradimas taip pat apima išradimo junginius arba jų esterius arba druskas, skirtus panaudoti efektyviais kiekiais gydyti žmogaus arba gyvūno kūną nuo hipertenzijos, glaukomos, chroniško arba aštraus skausmo, migrenos, viduriavimo, persišaldymo, išemijos, pripratimo prie cheminių medžiagų, nerimo, ypatingai priešoperacinio nerimo ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus arba panaudojami kaip anestezijos pagalbinės priemonės.
Išradimas taip pat apima išradimo junginių, arba jų esterių arba druskų panaudojimą gamybai vaistų, skirtų gydyti hipertenziją, glaukomą, chronišką arba aštraų skausmą, migreną, viduriavimą persišaldymą, išemiją, pripratimą prie cheminių medžiagų, nerimą, ypatingai priešoperacinį nerimą ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus arba kaip anestezijos pagalbines priemones.
Tvrvmu rezultatai
1. Alfa2 agonizmo žiurkėse vas deferens modelis
Alfa2 agonizmas buvo nustatytas vas deferens preparuotos, izoliuotos, elektriškai stimuliuotos žiurkės priešinės liaukos dalies pagalba (Virtanen ir kt., Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther., 297 (1989), pp. 190-204). Šiame modelyje alfa2 agonistas gali inhibuoti elektriškai indukuotą raumenų vienkartinį susitraukimą, aktyvuodamas priešsinaptinį alfa2 adrenoceptorių ir taip sumažindamas sekreciją ant judamojo mediatoriaus. Žinomas alfa2 agonistas deksmedetomidinas buvo panaudotas kaip sulyginimo medžiaga. Rezultatai parodyti 1 lentelėje, kurioje alfa2 agonisto efektas yra pateiktas kaip pD2-reikšmė (junginio, rodančio 50 procentų maksimalios inhibicijos moliarinės koncentracijos neigiamas logaritmas).
Buvo ištirti šie junginiai:
1.4-(4-Metilindan-1-il)-1H-imidazolo hidrochloridas
2. 3-(1H-lmidazol-4-ilmetil)indan-5-olio hidrochloridas
3. 4-[1-(lndan-1-il)etil]-1H-imidazolo hidrochloridas
4. 8-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olio hidrochloridas
5. deksmedetomidinas (sulyginimo junginys) lentelė. Alfa2 agonizmas in vitro
Junginys pD2-reikšmė
1 8,1 ±0,2
2 8,5 ±0,1
3 8,9 ± 0,3
4 7,0 ±0,1
5. 8,4 ±0,1
2. Surišimo tyrimai
Giminiškumas a2.adrenoreceptoriams ir aradrenoreceptoriams buvo įvertintas nustatant 1nM 3H-RX821002 (a2) arba 0,1 nM 3H-prazosino (αΊ) paksikeitimą žiurkių α-adrenoreceptorių neokortikinėse membranose. Dėl to membranos buvo inkubuotos tiriamųjų junginių skiringomis koncentracijomis, padidinant koncentraciją iki 5 kartų. Nespecifiniai ryšiai buvo nustatyti su 10 μΜ fentolaminu. Membranos buvo naudojamos esant baltymo koncentracijai 2 mg/ml, esant bendram kiekiui 250 μΙ. Inkubacijos buferis susideda iš 50 mM TRISHCI, pH 7,7. Po 30 minučių inkubacijos 25 °C temperatūroje pavyzdžiai buvo perfiltruoti per stklo pluošto filtrus, o filtrai perplauti tris kartus su 4 ml atšaldyto buferio, susidedančio iš 10 mM TRIS-HCI, pH 7,7. Po to filtrai išdžiovinami, impregnuojami scintiliaciniu mišiniu ir išmatuoti scintiliaciniu skaitikliu.
Eksperimentiniai duomenys analizuojami naudojant komercinę nelinijinių mažiausių kvadratų kompiuterinę programą LIGAND.
Kiekivienas junginys buvo ištirtas mažiausiai trijuose nepriklausomuose eksperimentuose nustatant jų afiniškumą tyrimuose su žiurkėmis neokortikaliniams a2- arba αι-adrenoreceptoriams. Rezultatai yra pateikti 2 lentelėje.
lentelė. Afiniškumas tyrimuose su žiurkėmis neokortikaliniams a2- arba ai-adrenoreceptoriams
Junginys pKi a2 pKi ai a2 vs ai selektyvumas
1 8,44 7,31 14
2 8,70 6,61 126
3 8,35 6,21 142
4 7,39 6,85 3
5 8,42 6,48 90
Sekantys pavyzdžiai iliustruoja, kaip šio išradimo junginiai gali būti
susintetinti.
1PAVYZDYS
4-(6-tret-Butilindan-1 -il)-1 H-imidazolas
a) 3-(4-tret-Butilfenil)-1 -(1 H-imidazol-4-il)-propan-1-olis
Tirpalas, kuriame yra 4-tret-butilbenzaldehido (5,7 g), 1-(3-benzil-3H)imidazol-4-il)-etanono (7,0 g) ir 48 % natrio hidroksido (2,0 ml) metanolyje (60 ml), šildomas 11 valandų 60-65 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ledo vonioje. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, o kieta tarpinė medžiaga 1(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-3-(4-tret-butilfenil)-propen-1-onas perskalaujamas metanoliu. Išeiga yra 10,0 g.
Tarpinis junginys ištirpinamas etanolio (170 ml) ir koncentruotos druskos rūgšties (3 ml) mišinyje. Reakcijos mišinys hidrinamas 50-60 °C temperatūroje 10 % paladžiu ant anglies kaip katalizatoriumi iki vandenilis nebebus suvartojamas. Mišinys perfiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Liekana ištirpinama vandenyje ir pašarminama natrio hidroksidų. Po to produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas paverčiamas etilo acetate jo hidrochlorido druska, naudojant vandenilio chloridą. Išeiga yra 6,8 g.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,622,78 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
b) 4-(6-tret-Butilindan-1 -il)-1 H-imidazolas
Mišinys, susidedantis iš 3-(4-butilfenil)-1 -(1 H-imidazol-4-il)-propan-1 -olio (2,0 g) ir metansulfonrūgšties (30 ml), šildomas 5 minutes 60 °C temperatūroje. Reakcija nutraukiama išpilant reakcijos turinį į ledinį vandenį. Rūgštus tirpalas pašarminamas amonio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami natrio sulfatu ir išgarinami iki sausumo sumažinatame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija eliuuojant metileno chloridu-metanoliu kaip eliuentu.
Produktas iškristalinamas iš etilo acetato. Išeiga yra 220 mg.
1H BMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H), 2,07-2,20 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,81-3,01 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,60 (s, 1H).
Pagal tą pačią metodiką, susintetinti tokie junginiai:
4-(lndan-1 -i I) -1 H-imidazolas 1H BMR (CDCIg): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,25 (s, 1H);
4-(4-Metilindan-1-il)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.153-156 °C.
’H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,582,69 (m,1H), 2,87-3,10 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1 H), 8,83 (s, 1H);
4-(6-Metilindan-1 -il)-1 H-imidazolas
Ή BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,07-2,20 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,552.66 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H);
4-(6-Etilindan-1-il)-1 H-imidazolas ’H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,08-2,21(m, 1H), 2,552.67 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H);
4-(4,5-Dimetilindan-1-il)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.161-164 °C.
’H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,06-2,18 (m, 1 H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,80 (s, 1 H);
4-(5,7-Dimetilindan-1-il)-1 H-imidazolas ’H BMR (CDCI3): 2,07 (s,3H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40-2,53 (m, 1 H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,94 (s, 1 H), 7,53 (s, 1H);
4-(2,4-Dimetilindan-1-il)-1 H-imidazolas ’H BMR (CDCI3): 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,56 (s, 1H);
4-(5-Metoksiindan-1-il)-1 H-imidazolas. Lyd 1.180-184 °C.
1H BMR (CDCI3 + MeOH-cU): 2,09-2,19 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,872,98 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (t, 1H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H);
4-(7-Metoksiindan-1 -il)-1 H-imidazolas 1H BMR (CDCI3): 2,20-2,50 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,504,54 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H);
4-(5,7-Dimetoksiindan-1 -ii)-1 H-imidazolas 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,09-2,20 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 4,49-4,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H).
PAVYZDYS
4-(1 -Metilindan-1 -il)-1 H imidazolas
a) 2-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-4-fenilbutan-2-olis
Ant 1,0 g magnio drožlių užpilama 5 ml sauso tetrahidrofurano. Į šį mišinį dedama 7,8 g (2-brometil)benzeno, ištirpinto 30 ml sauso tetrahidrofurano tokiu greičiu, kad vyktų rami reakcija. Po to mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldžius iki kambario temperatūros, į Grignard'o reagentą sulašinama 3,0g 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-etanono 20-tyje ml tetrahidrofurano ir po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu dar 1 valandą. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į šaltą praskiestą vandenilio chlorido rūgšties tirpalą. Apdorotas mišinys duodą nevalytą , produktą, kuris perkristalizuojamas iš etilo acetato. Išeiga yra 3,3 g.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,372,48 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 5, 75 (dd, 2H), 6,97-7,42 (m, 10H), 7,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
b) 2-(1 H-lmidazol-4-il)-4-fenilbutan-2-olis
3,3 g 2-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-4-fenilbutan-2-olio ištirpinama 100 ml etanolio. Reakcijos tirpalas hidrinamas 50 °C temperatūroje 4,5 valandos, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Apdorotas reakcijos mišinys duoda nevalytą produktą, kuris perkristalizuojamas iš etilo acetato. Išeiga yra 2,0 g.
1H BMR (MeOH-d4): 1,56 (s, 3H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,61 (s, 1H);
c) 4-(1 -Metilindan-1 il)-1 H-imidazolas
Mišinys, susidedantis iš 2-(1H-imidazol-2-il)-4-fenilbutan-2-olio (0,5 g) ir metansulfonrūgšties (12 ml), šildomas 100 °C temperatūroje 35 minutes. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Produktas paverčiamas į jo hidrochlorido druską etilo acetate, naudojant sausą vandenilio chloridą. Išeiga yra 387 mg, lyd. t. 164-171 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H), 2,21-2,30 (m, 1H), 2,402,50 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 2H), 7,06-7,33 (m, 5H), 8,84 (s, 1H).
PAVYZDYS
4-(5-Chior-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-imidazolas a) 4-(2-Chlorfenil)-1 -(1 H-imidazol-4-il)-butan-1 -olis
Ant 3,3 g magnio drožlių užpilama 40 ml sauso tetrahidrofurano. j mišinį pridedama 32,0 g 1-(3-brompropil)-2-chlorbenzeno (pagaminto pagal Baddar, F. G. ir kt., J. Chem. Soc., 1959, p. 1027, metodiką) 100:te ml sauso tetrahidrofurano tokiu greičiu, kad reakcija vyktų ramiai. Kai magnio drožlės sureaguoja, tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada į Grignard’o reagentą sulašinama 4,3 g imidazol-4-karbaldehido 40 -tyje ml sauso tetrahidrofurano ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į šaltą atskiestą vandenilio chlorido rūgšties tirpalą. Tetrahidrofuranas nudistiliuojamas sumažintame slėgyje ir liekana atšaldoma. Susidarę nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos vandeniu. Nevalytas produktas perkristalizuojamas iš etanolio. Išeiga sudaro 8,0 g. Hidrochlorido lyd. t. yra 152154 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,65-1,91 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 4,82 (t, 1H), 7,14-7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
b) 4-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1 H-imidazolas
Mišinys, susidedantis iš 4-(2-chlorfenil)-(1H-imidazol-4-il)-butan-1-olio hidrochlorido (1,0 g) ir metansulfonrūgšties (15 ml), šildomas 100 °C temperatūroje 2 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Produktas perkristalinamas iš etilo acetato. Išeiga yra 0,4 g, lyd. t. 165169 °C.
1H BMR (CDCb): 1,74-1,83 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,70-2,91 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,54 (s, 1H).
PAVYZDYS
4- (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-imidazolas
4-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -i I)-1 H-imidazolas (300 mg) ištirpinamas etanolyje (15 ml). Reakcijos tirpalas hidrinamas 50 °C temperatūroje 8 valandas, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys nufiltruojamas nuo katalizatoriaus, filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama vandenyje ir pašarminama natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas perkristalizuojamas iš etilo acetato. Išeiga yra 169 mg, lyd. 1.105-110 °C.
1H BMR (CDCI3): 1,70-1,85 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 4,21 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,52 (s, 1H).
PAVYZDYS
3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-izobutilindan-1 -olis
a) 3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-1-(4-izobutilfenil)-propen-1-onas Tirpalas, kuriame yra 4-izobutilacetofenono (2,0 g), 3-benzil-3H-imidazol-4karbaldehido (2,1 g) ir 48 % natrio hidroksido (0,65 ml) metanolyje (20ml), 5 šildomas 55-60 °C temperatūroje 6 valandas. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ledo vonioje. Susidarę nuosėdos nufiltruojamos ir perskalaujamos metanoliu.
Išeiga yra 2,5 g.
1H BMR (CDCIs): 0,91 (d, 6H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 3H),
7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
b) 3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-5-izobutilindan-1 -onas
Mišinys, susidedantis iš 3-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-1 -(4-izobutilfenil)propen-1-olio (2,4 g) ir metansulfonrūgšties (40 ml), šildomas 120 °C temperatūroje 40 minučių. Apdorojus reakcijos mišinį, gaunamas nevalytas produktas, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija, eliuuojant metileno chlorido-metanolio tirpalu. Išeiga yra 0,5 g.
1H BMR (CDCIs): 0,89 (d, 6H), 1,81-1,91 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 18,8 Hz, J = 4,0 Hz 1H), 2,51 (d, 2H), 2,80 (dd, J = 18,8 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H),
5,03-5,16 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz,
H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,57 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H);
c) 3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-izobutilindan-1-olis
3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-5-izobutilindan-1-onas (0,5 g) ištirpinamas etanolyje (15 ml). Reakcijos tirpalas hi0rinamas 50 °C temperatūroje iki kol nebebus sunaudojama daugiau vandenilio, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys nufiltruojamas nuo katalizatoriaus, filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas susideda iš eis- ir transizomerų. Izomerai gryninami sparčiąja chromatografija.
1H BMR (cis-izomeras, CDCI3): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H);
1H BMR (trans-izomeras, CDCI3): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 4H), 4,60 (t, 1 H), 5,26 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H).
PAVYZDYS
3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1 -onas
a) 3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-onas
Mišinys, susidedantis iš 2,3-dimetilanizolo (2,0 g), 3-(3-benznil-3H-imidazol4-il)-akrilo rūgšties (3,4 g) ir metansulfonrūgšties (60 ml), šildomas 90-95 °C temperatūroje 45 minutes. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, eliuuojant metileno chlorido-metanolio tirpalu. Išeiga yra 1,1 g.
1H BMR (CDCI3): 2,13 (s, 3H), 2,35 (dd, J = 18,5 Hz, J = 4,1 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 18,5 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,34-4,38 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,52 (S.1 H), 6,72 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,29-7,36 (m,3H), 7,56 (s, 1H);
b) 3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1 -onas
3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1 -onas (1,1 g) ištirpinamas etanolyje (90 ml). Reakcijos tirpalas hidrinamas 50-55 °C temperatūroje 7 valandas, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 %.paladžiui ant anglies. Mišinys nufiltruojamas nuo katalizatoriaus, filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Produktas paverčiamas jo hidrochlorido druska etilo acetate, naudojant sausą vandenilio chloridą. Išeiga yra 0,6 g, lyd. t. yra 258-261 °C.
’H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,16 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 18,7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 18,7 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,43 (s,1 H), 8,85 (s, 1H).
Pagal tą pačią metodiką gauntas toks junginys:
3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-4,7-dimetilindan-1 -onas ’H BMR (CDCIa): 1,96 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 18,6 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 18,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,57-4,61 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,68 (s,1H), 7,50 (s, 1H).
PAVYZDYS
3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1 -olis
3- (1H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-onas (0,53 g) ištirpinamas etanolyje (30 ml) ir pridedama 0,3 g natrio borano. Mišinys maišomas 35-40 °C temperatūroje 7 valandas. Apie 20 ml etanolio yra nudistiliuojama ir pridedama 30 ml vandens. Tirpalas išekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti etilo acetato ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami natrio sulfatu ir išgarinami sumažintame slėgyje. Produktas yra eis- ir trans-izomerų mišinys (apie 85:15). Kristalinant iš etilo acetato gaunamas cis-izomeras, lyd. t. 184-189 °C.
’H BMR (cis-izomeras, CDCI3): 2,09-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,90 (s, 1 H), 7,43 (s, 1H).
PAVYZDYS
4- (6-Metoksi-4,5-dimetilindan-1-il)-1 H-imidazolas
3-(1H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-olis (0,29 g) ištirpinamas metanolio (30 ml) ir koncentruoto vandenilio chlorido (0,2 ml) mišinyje. Reakcijos tirpalas hidrinamas 50-55 °C temperatūroje iki kol nebebus suvartojamas vandenilis, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys perfiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Liekana perkristalinama iš etilo acetato ir etanolio mišnio. Hidrochlorido druskos lyd. t. yra 174-177 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,05-2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,54-2,66 (m, 1H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 6,50 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H).
Pagal tą pačia metodiką susintetintas toks junginys:
4-(6-lzobutilindan-1 -i I)-1 H-imidazolas 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4):): 0,86 (d, 6H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,97-3,31 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,85 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 8,83 (s, 1H).
PAVYZDYS
3-(1H-lmidazol-4-il)-6,7-dimetilindan-5-olis
Mišinys, susidedantis iš 4-(6-metoksi-4,5-dimetilindan-1-il)-1H-imidazolo hidrochlorido (0,29 g) ir vandenilio bromido rūgšties (15 ml), maišomas ir šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu 40 minučių. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, po to plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija ir iškristalinamas iš etilo acetato. Lyd. 1.198-202 °C.
1H BMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,02-2,13 (m,1H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,50(s,ΊΗ).
Pagal tą pačią metodiką gauti tokie junginiai:
5-H i d roksi-3-(1 H-imidazol-4-il)-6,7-dimetilindan-1 -onas 1H BMR (MeOH-d4): 2,12 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 18,4 Hz, J = 4,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,4 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43-4,47 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,90 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H);
1-(1H-imidazol-4-il)-indan-5-olis. Lyd t. 210-220 °C.
1H BMR (MeOH-d4): 2,04-2,17 (m ,1H), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,77-2,97 (m, 2H), 4,27 (t, 1H), 6,55 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz 1 H), 7,57 (s, 1 H);
3-(1H-lmidazol-4-il)-indan-4-olis. Lyd t. 142-145 °C.
1H BMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,13-2,26 (m,1H), 2,49-2,60 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 6,71-6,76 (m, 3H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H);
3- (1H-lmidazol-4-il)-indan-4,6-diolis 1H BMR (MeOH-d4): 2,10-2,21 (m ,1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,71-2,95 (m, 2H), 4,34-4,39 (m, 1H), 6,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
PAVYZDYS
4- (3-Etoksi-6-metoksi-4,5-dimetilindan-1 -il)-1 H-imidazolas (cis-izomeras)
3- (1H-lmidazol-4-il)-)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-olis (cis-izomeras, 0,1 g) ištirpinamas etanolio (20 ml) ir koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties (2 ml) mišinyje. Tirpalas maišomas 1 valandą 25 °C temperatūroje. Apdorojus reakcijos mišinį, gaunamas nevalytas produktas, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą.
1H BMR (CDCb): 1.31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 1H), 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,96 (d, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,41 (s, 1H).
PAVYZDYS
4- (lndanil-1-il)-1 H-imidazolas
a) 4-(3H-lnden-1-il)-1 H-imidazolas
Į maišomą tirpalą, susidedantį iš 1-(N,N-dimetilsuIfamoil)-1H-imidazolo (1,9 g, (susintetinto pagal Chadwick,D. J. ir Nagochindo, R. I., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 481 metodiką) sausame tetrahidrofurane (90 ml) - 70 °C temperatūroje azoto atmosferoje, sulašinama 2,5 M butilličio heksane (5,1 ml). Po 30 minučių pridedama tret-butildimetilsililo chlorido (2,0 g) sausame tetrahidrofurane (5 ml) ir mišinys paliekamas stovėti, kol įšils iki 25 °C. Po 1,5 valandos mišinys vėl atšaldomas iki - 70 °C temperatūros ir paveikiamas 2,5 M butilličiu heksane (5,3 ml). Po 30 minučių į šį mišinį įdedamas 1-indanonas (2,1 g) sausame tetrahidrofurane (5 ml), ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys užgesinamas sočiu Na2CO3 tirpalu (2 ml), ir tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama metileno chloride ir perplaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo sumažintame slėgyje. Di-apsaugotas tarpinis junginys virinamas su 2 N vandenilio chlorido rūgštimi su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Atšaldytas tirpalas pašarminamas amonio hidroksido tirpalu ir išekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis sluoksnis perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą. Produktas paverčiamas hidrochloridu etilo acetato-etanolio tirpale, lyd. t. 232-240 °C.
1H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 3,66 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,06 (s, 1H);
b) 4-(lndan-1-il)-1H-imidazolas
4-(3H-lnden-1il)-1H-imidazolo hidrochloridas (80 mg) ištirpinamas etanolyje (6 ml). Reakcijos tirpalas hidrinamas 40-50 °C temperatūroje iki kol nebesinaudos vandenilis, dalyvaujant kaip katakizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Apdorojus reakcijos, mišinį, gaunamas nevalytas produktas kuris gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą.
1H BMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,25 (s, 1H).
Pagal šią metodiką gautas toks junginys:
4-(6-Metoksiindan-1-il)-1H-imidazolas 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H),
2.80- 2,97 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,53 (t, 1H), 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
PAVYZDYS
4-(lndan-1 -i įmeti I) -1 H-imidazolas
Titano tetrachloridas (17,2 g) sulašinamas azoto atmosferoje į maišomą cinko miltelių (11,9 g) tetrahidrofurane (100 ml) suspensiją, šaldomą ledu. Mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Į atšaldytą iki kambario temperatūros mišinį sudedamai 1-indanonas (2,0 g) ir 3-benzil-3H-imidazol-4karbaldehidas (4,2 g) tetrahidrofurane (30 ml). Mišinys maišant virinamas 3 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys pašarminamas praskiestu natrio hidroksido tirpalu. Dumblinga medžiaga nufiltruojama, o filtratas išgarinamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Liekana, kuri yra nevalytas tarpinis junginys 1-benzil-5(indan-1-ilidenmetil)-1 H-imidazolas gryninamas sparčiąja chromatografija.
Išgrynintas tarpinis junginys (0,8 g) ištirpinamas etanolio (30 ml), vandens (2 ml) ir koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties (0,5 ml) mišinyje. Reakcijos mišinys hidrinamas 50-60 °C temperatūroje iki kol nebesinaudos vandenilis, dalyvaujant kaip katakizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys perfiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Liekana ištirpinama vandenyje ir pašarminama natrio hidroksidu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas paverčiamas jo hidrochlorido druska etilo acetate naudojant sausą vandenilio chloridą. Išeiga yra 0,5 g, lyd. t. 182-183 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-.d4): 1,74-1,81 (m, 1H), 2,22-2,29 (m, 1H),
2.80- 2,95 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 7,127,23 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
4-(6-Metoksiindan-1-ilmetil)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 197-200 °C.
1H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H),
2-70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
4-(5-Metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 204-206 °C.
1H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,13 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,70 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
4-(5,6-Dimetoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 193197 °C.
1H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 15 2,75-2,88 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
4-(6-Metoksi-4,5-dimetilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 194-197 °C.
1H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 3H), 2,69-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
4-(6-Metoksi-4,7-dimetilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t.
25- 168-175 °C.
1H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,092,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1 H);
4-(6-Metoksi-5-metilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.183186 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,71-1,82 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,182,29 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
4-(6-Fluorindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 215-222 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,18 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 6,866,92 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
4-(5-Fluorindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1 185-189 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 6,836,96 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
4-(4-Metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 202-210 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,73-1,82 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H),
2.72- 2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (s, 1 H), 8,79 (s, 1H);
4-(6-Metoksi-7-metilindan-1-ilmetil)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.152158 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,86-1,93 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,122,20 (m, 1H), 2,68-2,96 (m, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H);
4-(7-Metoksiindan-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,82-1,90 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H),
2.72- 2,91 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 3,59-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (t, 1 H), 8,38 (s, 1H);
4-(5,6-Dimetoksi-3,3-dimetilindan-1-ilmetil)-1 H-imidazolas 1H BMR (CDCb): 1,12 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,63 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,09 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,61 (s, 1 H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H);
4-(5-tret-Butilindan-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas 1H BMR (CDCb): 1,32 (s, 9H), 1,71- 1,83 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,732,87 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,44-3,53 (m, 1H), 6,81 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,5 Hz,1H), 7,55 (s, 1H);
4-(6-Metoksi-3,3-dimetilindan-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas 1H BMR (CDCI3): 1,11 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,63 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H);
PAVYZDYS
4-[1-lndan-1-il]-1 H-imidazolas
Kartojama 12 pavyzdžio metodika, tik 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-etanonas naudojamas vietoje 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehido. Produktas susideda iš dviejų diastereomerų ad ir bc (78 % ad ir 22 % bc).
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomeras), 1,38 (d, J = 7,1'Hz, ad diastereomeras) 1,81-2,32 (m, 2H), 2,702,87 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 6,98-7,30 (m, 5H), 8,77 (s, 1H, diastereomeras), 8,84 (s, 1H, bc diastereomeras);
Pagal tą pačią metodiką susintetintas toks pakeistas darinys:
4-[1 -(6-Metoksiindan-1 -i I)-eti I] -1 H-imidazolas.
Reakcijos mišinys susideda iš dviejų diastereomerų ad ir be, kurie atskiriami sparčiąja chromatografija, eliuuojant metileno chlorido - metanolio tirpalu.
1H BMR (ad diastereomeras, kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 1 H),) 2,20-2,33 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H);
1H BMR (be diastereomeras, kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H),) 2,05-2,16 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
PAVYZDYS
4-(5-tret-Butil-6-metoksiindan-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas
J mišinį, susidedantį iš 4-(6-metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo hidrochlorido (50 mg) ir tret-butanolio (2 ml), įpilama sulfato rūgšties (0,5 ml). Mišinys maišomas 35-40 °C temperatūroje 10 valandų. Po to reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas natrio hidroksidų. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nuosėdos, susidedančios iš nevalyto produkto, paverčiamos etilo acetate į jo hidrochloridą. Išeiga yra 23 mg, lyd. t. 174-184 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,33 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,192,31 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 6,69 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 8,81' (s, 1 H).
Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
4-(6-tret-Butil-5-metoksiindan-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,30 (s, 9H), 1,73- 1,84 (m, 1H), 2,212,33 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,9 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,23 s, 1H), 8,81 (s, 1H);
5.7- Di-tret-Butil-l -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-4 -olis 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4); 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 9H),1,87-1,93 (m, 1 H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H);
6-tret-Buti 1-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4); 1,32 (s, 9H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,522,63 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 4,46 (t, 1H), 6,69 (s. 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
4-(6-tret-Butil-4-metilindan-1-il)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 235-242 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,25 (s, 9H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,572,67 (m, 1H), 2,84-3,07 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,91 (s. 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25 (s, 1 H), 8,74 (s, 1H);
5.7- Di-tret-butil-3-(1H-imidazol-4-il)-indan-4-olis. Hidrochlorido lyd. t. 216222 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4); 1,35 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1 H), 8,75 (s, 1H).
PAVYZDYS
3-(l H-lmidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis
Mišinys, susidedantis iš 4-(6-metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo hidrochlorido (140 mg) ir 48 % vandenilio bromido rūgšties (7 ml) maišant virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 45 minutes. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas, paverčiamas etilo acetate į jo hidrochloridą. Lyd t. 206-208 °C.
’H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H),
2.70- 2,88 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz 1H),
7.27 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H).
Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
1-(1H-lmidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis. Hidrochlorido lyd. 1159-161 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,69-1,80 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H),
2.71- 2,89 (m, 3H), 3,11 (dd, J = 14,8 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1 H);
-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-indan-5,6-diolis 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,67-1,78 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,51 (s, 1 H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1 H);
6-tret-Butil-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 2,182.28 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H);
6-tret-Butil-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetif)-indan-5-olis. Hidrochlorido lyd. t. 229230 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,182.29 (m, 1 H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
3-(1H-lmidazol-4-ilmetil)-6,7-dimetilindan-5-olis. Hidrochlorido lyd. t. 229238 °C.
’H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
3-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-4,7-dimetilindan-5-olis ’H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
3-[1-(1H-lmidazol-4-il)-etil]-indan-5-olis (mišinys dviejų diastereomerų - ad ir be) ’H BMR (bazė, CDCI3 + MeOH-d4): 1,12 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, ad diastereomeras), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, be diastereomeras);
3-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-6-dimetilindan-5-olis ’H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,68-1,79 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,152,27 (m, 1H), 2,68-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
1 -(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-indan-4-olis. Lyd. 1.199-205 °C.
’H BMR (MeOH-d4): 1,68-1,80 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 3H), 3,00 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H);
3-(1H-lmidazol-4-ilmetil)-indan-4-olis ’H BMR (kaip HCl druska, MeOH-d4): 1,78-1,87 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 3H), 3,24 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,56 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
3-(1H-lmidazol-4-ilmetil)-1,1-dimetilindan-5,6-diolis 1H BMR (MeOH-d4): 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,54 (dd, J = 12,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 12,4 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07(dd, J = 14,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (s, 1 H), 7,65 (s,1H);
3- (1 H-lmidazol-4-ilmetil)-1,1 -dimetilindan-5-olis 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,14 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,59 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J =7,5 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 15,1 Hz, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,27(dd, J = 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
PAVYZDYS
4- (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1 -i I metil) -1 H-imidazolas
Pakartojama 12 pavyzdžio metodika, tik 1-tetralonas naudojamas vietoje 1indanono. Hidrochlorido lyd. t. yra 185-188 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,59-1,93 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,08-3,22 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,25 (s, 1 H), 8,81 (s,1H).
Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
4-(5-Metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 210-218 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,58-1,64 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 3H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,053,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,09 (t, 1 H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s,1 H);
4-(6-Metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.184-191 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,58-1,88 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,04-3,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,63(d, J =
2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s,1H);
4-(7-Metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)· 1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.180-183 °C.
1H BMR (kaip bazė, CDCI3): 1,59-1,82 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J == 4,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,56 (s,1 H);
4- (4-Metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilmetil)-1 H-imidazolas
Produktas yra dviejų izomerų ad ir be mišinys (85 % ad ir 15 % be).
1H BMR(kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,25 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, be izomeras), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, ad izomeras), 1,50-2,10 (m, 4H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
PAVYZDYS
4- (7-tret-Butil-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)-1 H-imidazolas { mišinj, susidedantį iš 4-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)-1Himidazolo hidrochlorido (75 mg) ir tret-butanolio (3 ml), įpilama sulfato rūgšties (0,75 ml). Mišinys maišomas 35-40 °C temperatūroje 15 valandų. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nuosėdos, susidedančios iš nevalyto produkto, paverčiamos etilo acetate į jo hidrochloridą. Išeiga yra 40 mg.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), 2,702,80 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H).
PAVYZDYS
5- (1H-lmidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olis
Mišinys, susidedantis iš 4-(6-metoksi-1,2,3,4· tetrahidronaftalen-1-ilmetil)1H-imidazolo (220 mg) ir 48 % vandenilio bromido rūgšties (11 ml) maišant virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas, paverčiamas etilo acetate į jo hidrochloridą. Išeiga yra 130 mg, lyd t. 200 205 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Pagal tą pačią metodiką buvo susintetintas toks junginys:
8-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olis. Hidrochlorido lyd. t. 245-251 °C.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,53-1,89 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
PAVYZDYS
6-Brom-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-plis
Į suspensiją, susidedančią iš 3-(1H-imidazol-4-ilmetil))indan-5-olio hidrochlorido (130 mg) acto rūgštyje (6 ml), sulašinamas bromas (130 mg). Mišinys maišomas 20-23 °C temperatūroje 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir po to paverčiamas j hidrochloridą etilo acetato-etanolio tirpale.
1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H),
2,72-2,89 (m, 3H), 3,10 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 6,65(s, 1H), 7,29 (s, 2H), 8,81 (s, 1H).
PAVYZDYS
1,3-Dibrom-8-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-olis Į suspensiją, susidedančią iš 8-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5,6,7,85 tetrahidronaftalen-5-olio hidrochlorido (150 mg) acto rūgštyje (5 ml), sulašinamas bromas (190 mg, 2 ekv.). Mišinys maišomas 20-23 °C temperatūroje 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir po to paverčiamas į hidrochloridą etilo acetato-etanolio tirpale.
1H BMR (MeOH-d4): 1,51-1,93 (m, 4H), 2,56-2,75 (m, 3H), 2,99 (dd, J = 14,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,30-3,33 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H).
Pagal šią metodiką susintetinti tokie junginiai:
4,6-Dibrom-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis 1H BMR (MeOH-d4): 1,95-2,16 (m, 2H), 2,58-2,89 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 14,6 Hz, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,45-3,52 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H);
5,7-Dibrom-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-4-olis 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m, 1 H), 2,19-2,33 (m, 1H),
2,80-3,07 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H).
. 21 PAVYZDYS
6-Hidroksimetil-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis
a) 1 -(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-6-metoksiindan-5-karbaldehidas į maišomą ir ledu šaldomą tirpalą, susidedantį iš dichlormetilmetilo eterio (0,68 g) metileno chloride (12 ml), azoto atmosferoje sulašinamas alavo (IV) chloridas (1,60 g). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą, po to sudedamas 47(6-metosiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo (0,60 g) tirpalas metileno chloride (4 ml). Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 4 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą.
1H BMR (CDCIs): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6, 79 (s, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H);
b) 6-Hidroksi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-karbaldehidas
Į maišomą tirpalą, susidedantį iš 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-6-metoksiindan-5karbaldehido (144 mg) metileno chloride (10 ml) -70 °C temperatūroje azoto atmosferoje sulašinamas boro tribromido 1,0 M tirpalas metileno chloride (2 ml).
Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą20 metanolį kaip eliuentą ir perkristalinamas iš etilo acetato.
1H BMR (CDCIg): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,71-2,91 (m, 3H),
3,02 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6, 76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1 H);
c) 6-Hidroksimetil-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis
Į tirpalą, susidedantį iš 6-hidroksi-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5karbaldehido (44 mg) etanolyje (6 ml), sudedamas natrio boranas (8 mg). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir po to išpilamas į vandenį. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir perkristalinamas iš etilo acetato.
1H BMR (CDCIg + MeOH-d4): 1,66-1,77 (m, 1 H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,622,81 (m, 3H), 2,93 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6, 70 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
PAVYZDYS
6-Hidrokslmetil-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis
a) 3-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-6-metoksiindan-5-karbaldehidas
Į maišomą ir ledu šaldomą tirpalą, susidedantį iš dichlormetilmetilo eterio (343 mg) metileno chloride (8 ml), azoto atmosferoje sulašinamas alavo(IV) chloridas (800 mg). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą iki sudedamas 4-(5-metosiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo (300 mg) tirpalas metileno chloride (4 ml). Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 4 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Mišinį apdorojus, gautas nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija ir perkristalinamas iš etilo acetato.
1H BMR (CDCIs): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,43-3,53 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H), 6,75 (s, 1 H), 6, 84 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,39 (s, 1 H);
b) 6-Hidroksi-3-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-karbaldehidas į maišomą tirpalą, susidedantį iš 3-(1H-imidazol -4-ilmetil)-6-metoksiindan-5karbaldehido (3.18 mg) metileno chloride (15 rrri) -70 °C temperatūroje azoto atmosferoje sulašinamas boro tribromido 1,0 M tirpalas metileno chloride (3,9 ml). Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas i vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Apdorojus reakcijos mišinį, gautas nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, ir perkristalinamas iš etilo acetato.
’H BMR (CDCIa): 1,77-1,89 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6, 83 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,76 (s, 1H);
.5 c) c) 6-Hidroksimetil-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis j tirpalą, susidedantį iš 6-hidroksi-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5karbaldehido (58 mg) etanolyje (10 ml), sudedamas natrio boranas (10 mg). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir po to išpilamas į vandenį. Apdorojus reakcijos mišinį, gautas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija ir perkristalinamas iš etilo acetato.
’H BMR (MeOH-d4): 1,62-1,72 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6, 73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
23 PAVYZDYS
3- (1-(1 H-lmidazol-4-il)propil]-indan-5-olis
a) 4-[1-(6-Metosiindan-1-il)-propil]-1 H-imidazolas
Pakartojama 12 pavyzdžio metodika, tik 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)propan-1-onas naudojamas vietoje 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehido ir 620 metoksiindan-1-onas naudojamas vietoje 1-indanono. Gautas produktas yra dviejų diastereomerų (1:1) mišinys.
’H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 0,86 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,50 -2,73 (m, 4H), 2,96- 3,04 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 6,68-6,73 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz,.1H),
7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
b) 3-(1-(1 H-lmidazol-4-il)propil]-indan-5-olis
4- [1-(6-metosiindan-1-il)-propil]-1H-imidazolo (174 mg) ir 48 % vandenilio 30 bromido rūgštis (9 ml) maišant virinami su grįžtamuoju šaldytuvu 50 minučių.
Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridąmetanolį kaip eliuentą. Gautas produktas yra dviejų diastereomerų (1:1) mišinys.
1H BMR (MeOH-d4): 0,79 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,60-2,14 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,78- 2,85 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 6,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51-6,55 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H.

Claims (21)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1.Imidazolo darinys, kuris yra I formulės junginys:
    kurioje n yra 0 arba 1;
    Ri yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas;
    R2yra vandenilis arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį;
    R3 yra vandenilis arba CrC4-alkilas arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį;
    R4 yra vandenilis, Ci-C4-alkilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi;
    R5 yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas arba R4 ir R5 kartu su anglies atomu prie kurio jie yra prijungti sudaro karbonilo grupę;
    R6, R7 ir R8 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis, Ci-C4-alkilas arba C2-C4-alkenilas, C3-C7-cikloalkilas, hidroksilas, Cr C4-a!koksi, Ci-C4-hidroksialkilas, tiolas, CM-alkiltio, CM-alkiltiolis, halogenas, trifluormetilas, nitro arba pasirinktinai pakeistas aminas;
    Xyra-CHR9-(CHRio)m-; m yra 0 arba 1; ir
    R9 ir R10 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis arba CrC4-alkilas;
    arba farmaciškai priimtinas jų esteris arba druska.
  2. 2. Darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad n = m = 0.
  3. 3. Darinys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Fta R7 ir Re kiekvienas yra vandenilis.
  4. 4. Darinys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra C1C4-alkilas indano žiedo 4 arba 6 padėtyje, o R7 ir R8 yra vandenilis.
  5. 5 5. Darinys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra C1C4-alkoksi indano žiedo 7 padėtyje, o R? ir R8 yra vandenilis.
  6. 6. Darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad n = 0 ir m = 1, o radikalai nuo R3 iki R10 yra vandenilis.
  7. 7. Darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad n = 1 ir m = 0.
    10
  8. 8. Darinys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 yra metilas arba etilas.
  9. 9. Darinys pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6, R7 ir Ra kiekvienas yra vandenilis.
  10. 10. Darinys pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra 15 hidroksilas indano žiedo 4 arba 6 padėtyje, o R7 ir R8yra vandenilis.
  11. 11. Darinys pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra hidroksilas indano žiedo 5 padėtyje, o R7 yra hidroksilas arba CrC4-alkilas, arba Ci-C4-hidroksialkilas indano žiedo 6 padėtyje ir R8yra vandenilis.
  12. 12. Darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad n = m = 1.
    20
  13. 13. Darinys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad visi radikalai nuo R5 iki R8yra vandenilis.
  14. 14. Darinys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad R6 yra hidroksilas 1,2,3,4-tetrahidronaftilo žiedo 7 padėtyje, o R? ir R8 yra vandenilis.
  15. 15. Darinio pagal bet kurj vieną iš 1-14 punktų panaudojimas kaip
    25 medikamento. · ' '
  16. 16. Darinys pagal bet kurj vieną iš 1-14 punktų, skirtas panaudoti žmogaus arba gyvūno gydymui.
  17. 17. Darinys pagal bet kurį vieną iš. 1-14 punktų, skirtas panaudoti hipertenzijos, glaukomos, chroniško arba ūmaus skausmo, migrenos,
    30 viduriavimo, peršalimo, išemijos, palinkimo į chemines medžiagas, baimės, ypatigai nuo priešoperacinės baimės ir įvairių neurologinių, raumenų, psichiatrinių ir pažinimo sutrikimų gydymui arba kaip anestezijos pagalbinė priemonė.
  18. 18. Darinys pagal bet kurį vieną iš 1-14 punktų, skirtas panaudoti medikamentų, hipertenzijos, glaukomos, chroniško arba ūmaus skausmo,
    5 migrenos, viduriavimo, peršalimo, išemijos, palinkimo j chemines medžiagas, baimės, ypatigai nuo priešoperacinės baimės ir įvairių neurologinių, raumenų, psichiatrinių ir pažinimo sutrikimų gydymui, gamyboje.
  19. 19. Darinio pagal bet kurį vieną iš 1-14 punktų panaudojimas kaip pagalbinės priemonės anestezijai.
    10
  20. 20. Farmaciškai priimtina kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš darinio pagal bet kurį vieną iš 1-14 punktų ir farmaciškai priimtino nešiklio.
  21. 21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, skirta panaudoti hipertenzijos, glaukomos, chroniško arba ūmaus skausmo, migrenos, viduriavimo, peršalimo,
    15 išemijos, palinkimo j chemines medžiagas, baimės, ypatigai nuo priešoperacinės baimės ir įvairių neurologinių, raumenų, psichiatrinių ir pažinimo sutrikimų gydymui.
LT98-057A 1995-10-03 1998-04-22 Imidazolo dariniai, giminingi alfa2 receptoriams LT4460B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-10-03 New imidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98057A LT98057A (lt) 1998-09-25
LT4460B true LT4460B (lt) 1999-02-25

Family

ID=10781676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-057A LT4460B (lt) 1995-10-03 1998-04-22 Imidazolo dariniai, giminingi alfa2 receptoriams

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6313311B1 (lt)
EP (1) EP0888309B1 (lt)
JP (1) JP4129891B2 (lt)
KR (1) KR19990064013A (lt)
CN (1) CN1068592C (lt)
AT (1) ATE234819T1 (lt)
AU (1) AU708002B2 (lt)
BG (1) BG63916B1 (lt)
CA (1) CA2231535C (lt)
CZ (1) CZ291576B6 (lt)
DE (1) DE69626862T2 (lt)
DK (1) DK0888309T3 (lt)
EE (1) EE04436B1 (lt)
ES (1) ES2195013T3 (lt)
GB (1) GB9520150D0 (lt)
HK (1) HK1014951A1 (lt)
HU (1) HU224197B1 (lt)
IL (1) IL123721A (lt)
LT (1) LT4460B (lt)
LV (1) LV12108B (lt)
NO (1) NO311024B1 (lt)
NZ (1) NZ319169A (lt)
PL (1) PL189110B1 (lt)
PT (1) PT888309E (lt)
RO (1) RO120409B1 (lt)
RU (1) RU2188194C2 (lt)
SI (1) SI9620111B (lt)
SK (1) SK283542B6 (lt)
UA (1) UA49847C2 (lt)
WO (1) WO1997012874A1 (lt)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
CN1284066A (zh) * 1997-12-04 2001-02-14 阿勒根销售公司 对α2B或2B/2C肾上腺素能受体具有激动剂样活性的取代咪唑衍生物
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1117399B1 (en) * 1998-09-28 2005-02-09 Orion Corporation Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1196168A2 (en) * 1999-06-25 2002-04-17 Orion Corporation Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia
JP4741131B2 (ja) 1999-10-29 2011-08-03 オリオン コーポレーション 低血圧およびショックの治療または予防
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
WO2001085698A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Orion Corporation New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
TW200306783A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
CA2620173A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
WO2007024944A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
AU2007209382A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of CNS disorders
KR101176699B1 (ko) 2006-10-19 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노메틸-4-이미다졸
ATE533755T1 (de) 2006-11-02 2011-12-15 Hoffmann La Roche Substituierte 2-imidazole als modulatoren der mit spurenaminen assoziierten rezeptoren
RU2456281C2 (ru) 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
BRPI0720047A2 (pt) 2006-12-13 2013-12-24 Hoffmann La Roche 2-imidazóis como ligantes para receptores associados a aminas de traço (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
CA2675221C (en) 2007-02-02 2016-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands
CL2008000430A1 (es) 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de heterociclos condensados sustituidos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos, utiles para el tratamiento de una o mas condiciones asociadas con receptores adrenergicos a2c, tales como congestion asociada a
US8470863B2 (en) 2007-02-13 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme, Corp. Derivatives and analogs of chroman as functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
CL2008000431A1 (es) * 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Compuestos derivados de biciclos o heterociclos condensados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar afecciones relacionadas con los a2c adrenegicos, tales como congestion relacionada con rinitis, polipos o re
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2009003868A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
CA2691704A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
BRPI0813837A2 (pt) 2007-07-27 2015-01-06 Hoffmann La Roche 2-azetidinametanoaminas e 2-pirrolidinametanoaminas como ligantes de taar
JP5341084B2 (ja) 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
EP2257546B1 (en) 2008-02-21 2012-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
AR073628A1 (es) 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de biaril espiroaminooxazolina y espiroaminodiazolina moduladores de receptores adrenergicos alfa2c, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos en rinitis alergica,trastornos cardiacos y otras enfermedades
PE20120713A1 (es) 2009-05-15 2012-07-08 Recro Pharma Inc Composiciones sublinguales de dexmedetomidina y metodos para su uso
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
SG10201604653TA (en) 2011-12-11 2016-07-28 Recro Pharma Inc Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
ES2554843T3 (es) * 2012-01-12 2015-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados heterocíclicos como receptores asociados de trazas de amina (TAARs)
CN107903251A (zh) 2012-09-14 2018-04-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的taar调节剂的吡唑甲酰胺衍生物
ES2605632T3 (es) 2012-09-17 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados triazol carboxamida
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
EP3186224B1 (en) 2014-08-27 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted azetidine derivatives as taar ligands
CA2953040A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives for the treatment of cns disorders
AU2017234042B2 (en) 2016-03-17 2020-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of TAAR

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GREGORY G.B. ET AL.: "New synthesis step for 1-phenylalkyl-1-(4-imidazolyl)-1,2,3 .", J.ORG. CHEM., 1990, pages 1479 - 1483

Also Published As

Publication number Publication date
IL123721A0 (en) 1998-10-30
LV12108B (en) 1998-10-20
PL328167A1 (en) 1999-01-18
DE69626862T2 (de) 2003-12-24
NO981496L (no) 1998-04-02
US20020007074A1 (en) 2002-01-17
ATE234819T1 (de) 2003-04-15
ES2195013T3 (es) 2003-12-01
RO120409B1 (ro) 2006-01-30
CN1068592C (zh) 2001-07-18
HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
RU2188194C2 (ru) 2002-08-27
NO311024B1 (no) 2001-10-01
WO1997012874A1 (en) 1997-04-10
NO981496D0 (no) 1998-04-02
IL123721A (en) 2004-07-25
LV12108A (lv) 1998-08-20
GB9520150D0 (en) 1995-12-06
EE04436B1 (et) 2005-02-15
DE69626862D1 (de) 2003-04-24
CN1198741A (zh) 1998-11-11
EP0888309A1 (en) 1999-01-07
CA2231535C (en) 2005-09-20
JP4129891B2 (ja) 2008-08-06
UA49847C2 (uk) 2002-10-15
BG63916B1 (bg) 2003-06-30
SI9620111B (en) 2001-12-31
CA2231535A1 (en) 1997-04-10
HU224197B1 (hu) 2005-06-28
CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
SK283542B6 (sk) 2003-09-11
EE9800101A (et) 1998-10-15
EP0888309B1 (en) 2003-03-19
SK43998A3 (en) 1998-10-07
US6479530B2 (en) 2002-11-12
HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
KR19990064013A (ko) 1999-07-26
BG102324A (en) 1999-01-29
PT888309E (pt) 2003-07-31
NZ319169A (en) 1999-07-29
CZ291576B6 (cs) 2003-04-16
AU7132796A (en) 1997-04-28
JP2000507914A (ja) 2000-06-27
DK0888309T3 (da) 2003-04-22
LT98057A (lt) 1998-09-25
SI9620111A (sl) 1998-10-31
PL189110B1 (pl) 2005-06-30
AU708002B2 (en) 1999-07-29
HK1014951A1 (en) 1999-10-08
US6313311B1 (en) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2188194C2 (ru) Производные имидазола и фармацевтически приемлемая композиция
JP3404749B2 (ja) Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
PL151490B1 (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
FI83310B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat.
MXPA00007069A (es) Derivados de triazol e imidazol.
FI81092B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
Kaiser et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones
JP2633087B2 (ja) 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物
HU205086B (en) Process for producing substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
US4533670A (en) Anti-convulsant fluorenylalkylimidazole derivatives, compositions, and method of use
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20161002