CN1068592C - 具有α2受体亲合活性的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述了式Ⅰ的咪唑衍生物，其中n是0或1，R1是氢或C1-C4的烷基，R2是氢或R2和R3一起形成一双键，R3是氢或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一双键，R4是氢、C1-C4的烷基、羟基或C1-C4的烷氧基，R5是氢或C1-C4的烷基或R4和R5一起与它们所连结的碳原子形成一羰基，R6、R7和R8每一个是相同或不同的并且独立地是氢、C1-C4的烷基或C2-C4的链烯基、C3-C7的环烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟基烷基、硫羟基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羟基、卤素、三氟甲基、硝基或选择性的取代的氨基，X是-CHR9，-(CHR10)m-，m是0或1，并且R9和R10每一个是相同或不同的并且独立地是氢或C1-C4的烷基；或其药物可接受的酯或盐，它们的制备、应用和包含它们的药物组合物。该化合物具有α2受体亲合性并且可用于例如，治疗高血压、青光眼、慢性或急性疼痛、偏头痛、腹泻、感冒、局部缺血、对化学物质的成瘾、焦虑、尤其手术前焦虑和各种神经、肌骨胳、精神和认识障碍或作为麻醉的辅助物。

Description

具有α2受体亲合活性的咪唑衍生物
本发明涉及取代的4(5)-(1-茚满基和1-茚满基甲基和1-茚满基亚甲基)咪唑和4(5)-[1-(1,2,3,4-四氢萘基和1,2,3,4-四氢萘基甲基和1,2,3,4-四氢萘基亚甲基)咪唑和它们的异构体，药物可接受的盐类和酯类。还涉及它们的制备、应用和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物具有α2受体亲合性，它们的绝大多数是高选择性的α2激动剂。因此，它们用于治疗高血压、青光眼、偏头痛、腹泻。局部缺血、对化学物质(如烟草和麻醉剂)的成瘾和各种神经、肌骨胳、精神和认识障碍以及作为镇静和止痛药、鼻减充血剂、和麻醉的辅助物。
Gregory G.B.等在有机化学杂志(1990),55,1479-1483中叙述了一种新的合成1-苯基烷基-1-(4-咪唑基)-1,2,3,4-四氢化萘衍生物的步骤，它们用作血管紧张Ⅱ受体非肽拮抗剂。
本发明的咪唑衍生物或者是式Ⅰ的化合物
Figure C9619743800041
n是0或1R1是氢或C1-C4的烷基R2是氢或R2和R3一起形成一双键R3是氢或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一双键R4是氢、C1-C4的烷基、羟基或C1-C4的烷氧基R5是氢或C1-C4的烷基或R4和R5一起与它们相连结的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一个是相同或不同的并独立地是氢、C1-C4的烷基或C2-C4的链烯基、C3-C7的环烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟基烷基、硫羟基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羟基、卤素、三氟甲基、硝基或选择性取代的氨基。X是-CHR9-(CHR10)m-m是0或1而R9和R10每一个是相同或不同的并且独立地是氢或C1-C4的烷基；或者是其药物可接受的酯或盐。
这里所使用的术语具有如下的意义：卤素是如氯、溴或氟，优选它是氯或氟。C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和C2-C4的链烯基等基因可以是支链或直链基团。C3-C7的环烷基是一饱和的环烃基，优选具有3到5个碳原子。选择性取代的氨基是被C1-C4的烷基不取代或取代的氨基。当m=n=0时R3优选是氢，R4优选是氢、羟基或C1-C4的烷氧基，例如乙氧基，R5优选是氢、或R4和R5与它们所连结的碳原子一起形成一羰基，R6优选是氢、C1-C4的烷基、例如甲基、乙基、叔丁基、羟基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R6可以是在4、5或6位上的C1-C4的烷基，例如4-甲基、4-叔丁基、5-甲基、6-甲基、6-乙基、6-叔丁基、6-异丁基、在5位或7位的羟基，或一在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基，例如5-,6-或7-甲氧基。更优选R6是氢，4-甲基，6-甲基或7-甲氧基。R7优选是氢，C1-C4的烷基，例如象甲基或叔丁基，羟基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如R7可能是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-甲基，7-甲基，6-叔丁基，7-羟基或7-甲氧基。更优选R7是氢。R8优选是氢，羟基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R8可以是6-羟基或7-羟基，-在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基。R9优选是氢或甲基。当n=1和m=0时R1优选是氢、甲基或乙基。R2、R3和R9优选是氢。R4和R5优选是氢或甲基。R6优选是氢、C1-C4的烷基、例如甲基或叔丁基，羟基。C1-C4的烷氧基，例如甲氧基或C1-C4的羟基烷基，例如羟甲基或卤素。例如，R6可以是在4或5位上的C1-C4的烷基，例如4-或5-甲基或4-或5-叔丁基，4-、5-、6-或7-羟基，-在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基如5-、6-或7-甲氧基或在5位上的C1-C4的羟基烷基，如5-羟甲基。R6可以是在5或6位上的卤素，例如5-或6-氟或5-或6-溴。更优选R6是4-、5-或6-羟基。R7优选是氢、C1-C4的烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟基烷基或卤素。例如，R7可以是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-或7-甲基或5-或6-叔丁基，5-或6-羟基，或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基，在6位上的C1-C4的羟基烷基，例如6-羟甲基或在5位上的卤素，例如5-溴。更优选R7是氢、6-叔丁基、6-羟基或6-羟甲基。R8优选是氢、C1-C4的烷基、羟基、C1-C4的烷氧基或卤素，例如在7位上的C1-C4的烷基，例如7-甲基或7-叔丁基，6-或7-羟基或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基或7位上的卤素如7-溴。特别优选R6是在茚满环的4或6位上的羟基而R7和R8是氢或者R6是在茚满环的5位上的羟基而R7是在茚满环6位上的羟基或C1-C4的烷基或C1-C4的羟基烷基，例如6-叔丁基或6-羟甲基而R8是氢。当n=m=1时
Figure C9619743800071
R1、R2、R3、R5、R9和R10优选是氢。R4优选是氢或C1-C4的烷基，例如象甲基。R6优选在5、6或7位上。R6优选是氢、羟基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基，或卤素。例如，R6可以是5-、6-或7-甲氧基，6-或7-羟基或在6位上的卤素，例如6-溴。R7优选在7位上。R7优选是氢或C1-C4的烷基，例如象7-叔丁基或7-羟基。R8优选在8位上。R8优选是氢或卤素如8-溴。当n=0和m=1时R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10优选是氢。R6优选是氢或卤素，例如氯。R6可以是在5位上的卤素，例如象5-氯。
本发明在其范围内包含所有可能的异构体和立体异构体，尤其是Z和E(顺式和反式异构体)和对映体。
式Ⅰ的化合物与有机和无机酸生成酸加成盐类。典型的酸加成盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐。而且，其中一个或更多个R4到R8是一羟基的化合物形成酯类以及与碱金属和碱土金属的盐类。典型的酯包括较低级的烷基酯类，例如甲、乙和丙基酯。
本发明的化合物可使用如下方法制备(必须注意在下面的分子式中，当咪唑基是被保护的，保护基R’(苄基或三苯甲基)可连结到咪唑环的两个氮原子的任一个上。因此，使用1-苄基-5-咪唑甲醛作为起始原料导致1,5取代衍生物，而当用三苯甲基时，取代主要是1,4)。
4(5)-(1-茚满基)咪唑和相应的4(5)-[1-(1,2,3,4-四氢萘基)]咪唑的合成
方法a
可通过一酸催化的分别为式Ⅱ和Ⅱ’的保护的或未保护的4(5)-(1-羟基-3-苯基丙基或1-羟基-4-苯基丁基)咪唑的环化来制备其中n=0和m=0或1的式1的化合物。
因此，4(5)-(1-茚满基)咪唑可通过式Ⅱ化合物的环化制备其中R3到R9如上所定义并且R’是一保护基，在一酸的存在下形成式Ⅲ的化合物。
Figure C9619743800082
其中取代基如上所定义，去掉保护基R’生成式Ⅰa的化合物相应的4(5)-[1-(1,2,3,4-四氢萘基)]咪唑可通过Ⅱ’化合物的环化制备其中R3到R10如上面式Ⅰ所定义并且R’是一保护基，在一酸的存在下生成式Ⅲ’的化合物其中取代基如上所定义，去掉保护基R’生成式Ⅰa’的化合物
Figure C9619743800092
其中取代基如上所定义。
保护基R’可以是例如苄基或三苯甲基。当R’是三苯甲基时，可使用一种酸将其去掉，而当它是苄基时，可通过催化氢化去掉。环化反应中所用的酸可以是例如多聚磷酸(PPA)或甲磺酸。
起始原料(分别是式Ⅱ和Ⅱ’的化合物)可使用不同的方法合成。它们之一是通过使一咪唑基烷基酮与一适当取代的苯甲醛在一碱的存在下经过一醛醇缩合制备α,β-不饱和酮类：伴随的羰基还原和随后的催化氢化产生饱和醇，用于环化。羰基的还原可使用例如硼氢化钠完成。如果咪唑部分已被苄基取代，它也可通过催化氢化去掉。
为了完成在茚满或1,2,3,4-四氢化萘环1位上的取代，可以在氢化前进行一中间体酮与一亲核试剂的1,2-加成反应。这可方便地通过格利雅反应完成，它是通过把从烷基卤和镁制成的卤化烷基镁如烷基镁化溴加到反应混合物中进行的：
Figure C9619743800101
另一种生产作为环化起始原料所需的适当的醇的有用方法是利用格利雅反应制备4(5)-(1-羟基-苯基烷基)咪唑。这里让4(5)-咪唑甲醛或酮与从适当取代的苯基烷基卤化物和镁制得的格利雅试剂反应：
Figure C9619743800102
方法b为了得到在茚满基团3位上的取代，可以使用如下步骤：制备式Ⅰb的一种中间体，它也是一种活泼化合物，其中R4和R5一起形成一羰基。
有不同的制备这一中间体的方法。
首先，它可使用一酸催化的1-芳基-3-[4(5)-咪唑基]-α,β-不饱和的-1-丙酮的环化制备：
Figure C9619743800112
在上面反应中用作起始原料的α,β-不饱和酮可通过一碱催化的醛醇缩合从取代或未取代的4(5)-咪唑甲醛和从适当取代的苯基烷基酮制备。
其次，它可通过苄基保护的尿刊酸与适当取代的苯的缩合制备：
Figure C9619743800121
苄基保护通过前面所述的氢化除掉。
然后酮基可使用不同方法进一步修饰。它可用硼氢化钠或催化氢化还原至相应的醇，此后醇可被氢化：
Figure C9619743800122
还可使用格利雅反应修饰酮基：
这些化合物可通过如上所述的催化氢化进一步转化成式Ⅰ的化合物，其中n=m=0而R4是烷基且R5是氢。
式Ⅰb的化合物，其中R4是烷氧基而R5是氢，可从相应的醇在浓盐酸中制备。
方法c
再一个合成式Ⅰ的4(5)-(1-茚满基)咪唑的方法是利用锂盐化咪唑(lithiated imidazole)与1-茚满酮的芳香亲电取代反应(咪唑是双保护的，根据由Kudzma等在合成(1991),P.1021中所叙述的方法)。保护可通过酸处理而去掉，同时引起失水。双键通过如上所述的催化氢化还原。
Figure C9619743800131
4(5)-(1-茚满基甲基)咪唑和4(5)-(1-茚满基亚甲基)咪唑和相应的四氢萘基衍生物的合成
方法d
4(5)-(1-茚满基甲基和1-茚满基亚甲基)咪唑和相应的四氢萘基骨架的制备可使用所谓的McMurry反应完成，其中将咪唑甲醛或酮与1-茚满酮反应。反应被低价钛催化。缩合后跟随着双键的氢化而且同时消除咪唑环上的保护基。
本发明的化合物可肠内、局部或胃肠外给药。例如，当化合物是做为镇静或抗焦虑药用在各种临床手术方面和引起痛觉缺失或增强麻醉时，使用胃肠外给药。
本发明的化合物可单独或与另一种活性成分和/或一种药物可接受的稀释剂或载体利用常规技术配制成不同的药物单位剂型，例如片剂、胶囊、溶液、乳剂和粉剂等等。所用药物载体是根据预先设想的给药方式选择的。因此，固体载体可包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂，而液体载体一般包括水、糖浆、花生油和橄榄油。根据剂型的类型，活性成分的量的变化从0.01到75％重量。
对本发明的化合物适宜的口服剂量取决于几种因素，例如给药的化合物，受治疗者的种类、年龄和性别，治疗的状态和给药的方法。因此，对胃肠外给药的剂量一般从每天0.5μg/kg到10mg/kg，而且对成年男性口服给药的剂量从5μg/kg到100mg/kg。
本发明还提供了一种用于人和动物体治疗方法中的本发明的化合物或酯或其盐。
本发明进一步提供了一种本发明的化合物或其酯或盐，用于治疗高血压、青光眼、慢性和急性疼痛、偏头痛、腹泻、感冒、局部缺血、对化学物质的成瘾、焦虑，尤其是手术前的焦虑和各种神经、肌骨胳、精神和认识障碍或作为麻醉的辅助物。
本发明还提供了一种本发明的化合物或其酯或盐在生产用于治疗高血压、青光眼、慢性和急性疼痛、偏头痛、腹泻、感冒、局部缺血，对化学物质的成瘾、焦虑、尤其手术前焦虑和各种视经、肌骨胳、精神和认识障碍或作为麻醉辅助物的药物中的应用。
本发明进一步涉及一种治疗高血压、青光眼、慢性和急性疼痛、偏头痛、腹泻、感冒、局部缺血、对化学物质的成瘾、焦虑、尤其手术前焦虑和各种神经、肌骨胳、精神和认识障碍的方法，通过给予需要这种治疗的受治疗者有效量的本发明的化合物或其药物可接受的酯或盐。
试验结果
1．在鼠的输精管模型中的α2激动作用
α2激动作用是通过分离的、电刺激的鼠的输精管标本的***部分确定的(Virtanen等，国际药效学与治疗学文献，297(1989),pp.190-204)。在这一模型中，一种α2激动剂能通过激活突触前的α2肾上腺素能受体而抑制电诱导的肌肉收缩，并因此减少运动递质的分泌。用熟知的α2激动剂美托咪啶(dexmedetomidine)作参照物质。结果示于表1中，其中α2激动剂的作用表示成PD2值(产生50％最大抑制作用的化合物摩尔浓度的负对数)。
试验了如下化合物：1.4-(4-甲基-1-茚满基)-1H-咪唑盐酸盐2.3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚基-5-酚盐酸盐3.4-[1-(1-茚满基)-乙基]-1H-咪唑盐酸盐4.8-(1H-4-咪唑基甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚盐酸盐5．美托咪啶(参照化合物)
表1．体外α2激动作用
    化合物     pD2值
    1     8.1+-0.2
    2     8.5+-0.1
    3     8.9+-0.3
    4     7.0+-0.1
    5     8.4+-0.1
2．结合测定
对α2-肾上腺素能受体和α1-肾上腺素能受体的亲合是通过确定在鼠的新皮质膜上1nM的3H-RX821002(α2)或0.1nM的3H-哌唑嗪(α1)从α-肾上腺素能受体的取代测定的。为了这一目的，膜用不同浓度的试验化合物孵化，化合物浓度范围跨跃五个数量级。非特异结合用10μM吩妥胺确定。膜是在蛋白质浓度2mg/ml总体积250μl中使用的。孵化缓冲剂包括50mM的TRIS-HCl,pH值7.7。在25℃孵化30分钟后，样品经玻璃纤维滤器过滤而且用由10mMTRIS-HCl,pH值7.7的冰冷洗涤缓冲剂4ml洗涤滤器三次。然后干燥滤器，用闪烁混合物溶液浸润并在闪烁计数器中计数。实验数据使用商用的非线性最小二乘法计算机程序LIGAND分析。
每一化合物对鼠新皮质α2-或α1-肾上腺素能受体的亲合性至少进行三个独立的实验测定。结果示于表2中。
表2对鼠新皮质α2-或α1-肾上腺素能受体的亲合性
化合物 pKia2 pKia1 α2对α1的选择性
1 8.44 7.31 14
2 8.70 6.61 126
3 8.35 6.21 142
4 7.39 6.85 3
5 8.42 6.48 90
下面的实施例阐明本发明的化合物是怎样制备的。
实施例14-(6-叔丁基-1-茚满基)-1H-咪唑a)3-(4-叔丁基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-1-丙醇
将4-叔丁基苯甲醛(5.7g)、1-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-乙酮(7.0g)和48％的氢氧化钠(2.0ml)在甲醇(60ml)中的溶液在60-65℃加热11小时。然后反应混合物在冰浴中冷却。产生的沉淀物过滤并且用甲醇漂洗固体中间体1-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯-1-酮。产量是10.0g。
将中间体溶于乙醇(170ml)和浓盐酸(3ml)的混合物中。反应混合物在50-60℃用10％钯碳作催化剂氢化，直到不再消耗氢气。混合物过滤，滤液蒸发至干。残余物溶于水并用氢氧化钠调成碱性。产物随后用二氯甲烷萃取，用水洗涤二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物在乙酸乙酯中用干氢氯酸转化成其盐酸盐。产量6.8g。
1H NMR(为盐酸盐,MeOH-d4):1.29(s,9H),2.06-2.13(m,2H),2.62-2.78(m,2H),4,77(t,1H),7.13(m,2H),7.30(m,2H),7.40(s,1H),8.79(s,1H)b)4-(6-叔丁基-1-茚满基)-1H-咪唑
将3-(4-叔丁基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-1-丙醇(2.0g)和甲磺酸(30ml)的混合物在60℃加热5分钟。然后通过将其倒入冰水溶液中使反应终止。酸性溶液用氢氧化铵溶液调成碱性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发至干。粗产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂洗脱经急骤层析法纯化。产物从乙酸乙酯中结晶。产量220mg。
1H NMR(MeOH-d4):1.24(s,9H),2.07-2.20(m,1H),2.43-2.54(m,1H),2.81-3.01(m,2H),4.35(t,1H),6.74(s,1H),7.09(s,1H),7.14-7.21(m,2H),7.60(s,1H)使用同样的方法，可制备如下化合物：4-(1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3):2.08-2.19(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.80-2.95(m,2H),4.37(t,1H),6.65(s,1H),7.07-7.21(m,4H):7.25(s,1H)4-(4-甲基-1-茚满基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点M.P.153-156℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.08-2.20(m,1H),2.30(s,3H),2.58-2.69(m,1H),2.87-3.10(m,2H),4.59(1,1H),6.89(d,J=7.0Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.30(s,1H),8.83(s,1H)4-(6-甲基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.07-2.20(m,1H),2.28(s,3H),2.55-2.66(m,1H),2.89-3.08(m,2H),4.53(t,1H),6.88(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.30(s,1H),8.79(s,1H)4-(6-乙基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.17(t,3H),2.08-2.21(m,1H),2.55-2.67(m,3H),2.90-3.10(m,2H),4.56(t,1H),6.91(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),8.85(s,1H)4-(4,5-二甲基-1-茚满基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点M.P.161-164℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.06-2.18(m,1H),2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.56-2.68(m,1H),2.87-3.11(m,2H),4.55(t,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.27(s,1H),8.80(s,1H)4-(5,7-二甲基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3):2.07(s,3H),2.07-2.22(m,1H),2.31(s,3H),2.40-2.53(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.94-3.05(m,1H),4.44(m,1H),6.55(s,1H),6.80(s,1H),6.94(s,1H),7.53(s,1H)4-(2,4-二甲基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3):1.23(d,3H),2.28(s,3H),2.46-2.55(m,2H),3.05-3.16(m,1H),3.92(d,1H),6.81-6.83(m,2H),6.95-7.09(m,2H),7.56(s,1H)4-(5-甲氧基-1-茚满基)-1H-咪唑。M.P.180-184℃.
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4):2.09-2.19(m,1H),2.48-2.59(m,1H),2.87-2.98(m,2H),3.79(s,3H),4.35(t,1H),6.69-6.73(m,2H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H)4-(7-甲氧基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3):2.20-2.50(m,2H),2.83-2.98(m,2H),3.82(s,3H),4.50-4.54(m,1H),6.66-6.72(m,2H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.43(s,1H)4-(5,7-二甲氧基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.09-2.20(m,1H),2.52-2.65(m,1H),2.87-3.11(m,2H),3.69(s,1H),3.78(s,1H),4,49-4.54(m,1H),6.37(s,1H),6.50(s,1H),7.08(s,1H),8.73(s,1H)
实施例24-(1-甲基-1-茚满基)-1H-咪唑a)2-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇
将1.0g镁屑用5ml干燥的四氢呋喃掩盖。向此混合物中加入在30ml干燥的四氢呋喃中的7.8g(2-溴乙基)苯，加的速度以保持反应平稳进行为准。然后混合物在回流下加热一小时。将冷却到室温后，滴加在20ml四氢呋喃中的3.0g 1-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-乙酮至格利雅试剂中并使反应混合物回流一小时。冷却了的反应混合物倾倒入冷的稀盐酸溶液中。处理混合物得粗产物，用乙酸乙酯重结晶。产量3.3g1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.67(s,3H),2.01-2.08(m,2H),2.37-2.48(m,1H),2.57-2.71(m,1H),5.75(dd,2H),6.97-7.42(m,10H),7.50(s,1H),8.75(s,1H)b)2-(1H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇
将3.3g的2-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇溶于100ml的乙醇中。反应液在50℃用10％的钯碳作催化剂加氢4.5小时。处理反应混合物得粗产物，用乙酸乙酯重结晶。产量2.0g。
1H NMR(MeOH-d4):1.56(s.3H),2.01-2.13(m,2H),2.37-2.47(m,1H),2.53-2.64(m,1H),6.96(s,1H),7.07-7.13(m,3H),7.18-7.23(m,2H),7.61(s,1H)c)4-(1-甲基-1-茚满基)-1H-咪唑
将2-(1H-2-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇(0.5g)和甲磺酸(12ml)的混合物在100℃加热35分钟。将冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化钠溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。产物在乙酸乙酯中用干氯化氢转化成其盐酸盐。产量387mg,m.p.164-171℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.67(s,3H),2.21-2.30(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.96-3.11(m,2H),7.06-7.33(m,5H),8.84(s,1H)
实施例34-(5-氯-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-咪唑a)4-(2-氯苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-丁-1-醇
将3.3g镁屑用40ml的干燥四氢呋喃掩盖。向此混合物中加入在100ml干燥四氢呋喃中的32.0g 1-(3-溴丙基)-2-氯苯(按照Baddar,F.G.等，英国化学会志(J.Chem.Soc.),1959,1027制备)，加的速度以保持反应平稳进行为准。当镁屑反应完后，溶液冷至室温。然后滴加在40ml干燥四氢呋喃中的4.3g咪唑-4-甲醛至格利雅试剂中并使反应混合物回流一小时。将冷却了的反应混合物倾倒入冷的稀盐酸溶液中。在减压下蒸除四氢呋喃并冷却残余物。过滤产生的沉淀物并用水洗。粗产物用乙醇重结晶。产量8.0g。其盐酸盐的熔点是152-154℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.65-1.91(m,4H),2.80(t,2H),4.82,(t,1H),7.14-7.35(m,4H),7.40(s,1H),8.83(s,1H)b)4-(5-氯-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-咪唑
将4-(2-氯苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-丁-1-醇盐酸盐(1.0g)和甲磺酸(15ml)的混合物在100℃加热2小时。冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化钠溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物用乙酸乙酯结晶。产量是0.4g,m.p.165-169℃。
1H NMR(CDCl3):1.74-1.83(m,2H),1.95-2.15(m,2H),2.70-2.91(m,2H),4.19(t,1H),6.49(s,1H),6.96-7.05(m,2H),7.21-7.24(m,1H),7.54(s,1H)
实施例44-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-咪唑
将4-(5-氯-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)-1H-咪唑(300mg)溶于乙醇(15ml)中。反应溶液在50℃用10％钯碳作催化剂加氢8小时。过滤混合物以除去催化剂，在减压下蒸发滤液。残余物溶于水中并用氢氧化钠溶液调成碱性。产物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物用乙酸乙酯重结晶。产量169mg,m.p.105-110℃。
1H NMR(CDCl3):1.70-1.85(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.78-2.86(m,2H),4.21(t,1H),6.59(s,1H),7.04-7.14(m,4H),7.52(s,1H)
实施例53-(1H-4-咪唑基)-5-异丁基茚满-1-酚a)3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-1-(4-异丁基苯基)-丙烯-1-酮将4-异丁基苯乙酮(2.0g),3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(2.1g)和48％的氢氧化钠(0.65ml)在甲醇(20ml)中的溶液在55-60℃加热6小时。然后以冰浴冷却反应混合物。过滤产生的沉淀物，并用甲醇漂洗。产量2.5g。
1H NMR(CDCl3):0.91(d,6H),1.85-1.95(m,1H),2.54(d,2H),5.28(s,2H),7.12-7.14(m,2H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),7.30-7.41(m,4H),7.60-7.68(m,3H),7.80(d,J=8.2Hz,2H)b)3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-5-异丁基茚满-1-酮将3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-1-(4-异丁基苯基)-丙烯-1-酮和甲磺酸(40ml)的混合物在120℃加热40分钟。处理反应混合物得粗产物，其用二氯甲烷-甲醇溶液洗脱经急骤层析法纯化。产量0.5g。
1H NMR(CDCl3):0.89(d,6H),1.81-1.91(m,1H),2.34(dd,J=18.8Hz,J=4.0Hz,1H),2.51(d,2H),2.80(dd,J=18.8Hz,J=7.9Hz,1H),4.44-4.48(m,1H),5.03-5.16(m,2H),6.64(s,1H),7.05-7.08(m,2H),7.13(s,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.26-7.39(m,3H),7.57(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H)c)3-(1H-4-咪唑基)-5-异丁基茚满-1-酚将3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-5-异丁基茚满-1-酮(0.5g)溶于乙醇(15ml)中。反应溶液在50℃用10％钯碳作催化剂加氢，直到不再消耗氢气。过滤混合物以除去催化剂，在减压下蒸发滤液。粗产物含顺式和反式异构体。异构体经急骤色谱法纯化。
1H NMR(顺式并构体，CDCl3):0.85(d,6H),1.74-1.84(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.40(d,2H),2.69-2.79(m,1H),4.33(d,1H),5.16(d,1H),6.91(s,1H),6.93(s,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.42(s,1H)1H NMR(反式异构体，CDCl3):0.85(d,6H),1.74-1.84(m,1H),2.35-2.46(m,4H),4.60(t,1H),5.26(t,1H),6.65(s,1H),6.95(s,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),7.46(s,1H)
实施例63-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酮a)3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酮
将2,3-二甲基茴香醚(2.0g),3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-丙烯酸(3.4g)和甲磺酸(60ml)的混合物在90-95℃加热45分钟。冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化钠溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物用二氯甲烷-甲醇溶液洗脱经急骤层析法纯化。产量1.1g。
1H NMR(CDCl3):2.13(s,3H),2.35(dd,J=18.5Hz,J=4.1Hz,1H),2.61(s,3H),2.81(dd,J=18.5Hz,J=8.2Hz,1H),3.76(s,3H),4.34-4.38(m,1H),5.05(s,2H),6.52(s,1H),6.72(s,1H),7.00-7.05(m,2H),7.29-7.36(m,3H),7.56(s.1H)b)3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酮
将3-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酮(1.1g)溶于乙醇(90ml)中。反应溶液在50-55℃用10％钯碳作催化剂加氢7小时。过滤混合物以除去催化剂，滤液在减压下蒸发。产物在乙酸乙酯中用干氢氯酸转化成其盐酸盐。产量0.6g,m.p.258-261℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.16(s,3H),2.62(s,3H),2.68(dd,J=18.7Hz,J=4.0Hz,1H),3.18(dd,J=18.7Hz,J=8.3Hz,1H),3.87(s,3H),4.77-4.81(m,1H),6.81(s,1H),7.43(s,1H),8.85(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-4,7-二甲基茚满-1-酮
1H NMR(CDCl3):1.96(s,3H),2.64(dd,J=18.6Hz,J=2.1Hz,1H),2.65(s,3H),3.13(dd,J=18.6Hz,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),4.57-4.61(m,1H),6.47(s,1H),6.68(s,1H),7.50(s,1H)
实施例73-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酚
将3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酮(0.53g)溶于乙醇(30ml)中并加入0.3g硼氢化钠。混合物在35-40℃搅拌7小时。然后蒸馏出约20ml乙醇并加入30ml水。溶液用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。产物是顺式-和反式-异构体(约85∶15)的混合物。产物从乙酸乙酯中结晶得顺式-异构体，m.p.184-189℃。
1H NMR(顺式异构体，CDCl3):2.09-2.14(m,1H),2.11(s,3H),2.38(s,3H),2.69-2.77(m,1H),3.73(s,3H),4.31(d,1H),5.26(d,1H),6.48(s,1H),6.90(s,1H),7.43(s,1H)实施例84-(6-甲氧基-4,5-二甲基-1-茚满基)-1H-咪唑
3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚满-1-酚(0.29g)溶于乙醇(30ml)和浓盐酸(0.2ml)的混合物中。溶液在50-55℃用10％钯碳作催化剂加氢，直到不再消耗氢气。混合物过滤，滤液蒸发至干。残余物从乙酸乙酯和乙醇的混合物中结晶。其盐酸盐的熔点是m.p.174-177℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.05-2.17(m,1H),2.11(s,3H),2.21(s,3H),2.54-2.66(m,1H),2.82-3.05(m,2H),3.71(s,3H),4.55(t,1H),6.50(s,1H),7.27(s,1H),8.79(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：4-(6-异丁基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):0.86(d,6H),1.73-1.83(m,1H),2.11-2.18(m,1H),2.42(d,2H),2.58-2.65(m,1H),2.97-3.31(m,2H),4.56(t,1H),6.85(s,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.30(s,1H),8.83(s,1H)
实施例93-(1H-4-咪唑基)-6,7-二甲基茚满-5-酚
4-(6-甲氧基-4,5-二甲基-1-茚满基)-1H-咪唑盐酸盐(0.29g)和氢溴酸(15ml)的混合物搅拌加热回流40分钟。冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经急骤层析法纯化并从乙酸乙酯中结晶。m.p.198-202℃。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4):2.02-2.13(m,1H),2.13(s,3H),2.18(s,3H),2.43-2.54(m,1H),2.71-2.82(m,1H),2.86-2.96(m,1H),4.33(t,1H),6.49(s,1H),6.75(s,1H),7.50(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：5-羟基-3-(1H-4-咪唑基)-6,7-二甲基茚满-1-酮
1H NMR(MeOH-d4):2.12(s,3H),2.58(s,3H),2.67(dd,J=18.4Hz,J=4.1Hz,1H),3.02(dd,J=18.4Hz,J=8.0Hz,1H),4.43-4.47(m,1H),6.59(s,1H),6.90(s,1H),7.62(s,1H)1-(1H-4-咪唑基)-茚满-5-酚。m.p.210-220℃。
1H NMR(MeOH-d4):2.04-2.17(m,1H),2.41-2.52(m,1H),2.77-2.97(m,2H),4.27(t,1H),6.55(dd,J=8.1Hz,J=2.3Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),7.57(s,1H)3-(1H-4-咪唑基)-茚满-4-酚。m.p.142-145℃。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4):2.13-2.26(m,1H),2.49-2.60(m,1H),2.89-3.08(m,2H),4.54(t,1H),6.71-6.76(m,3H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.55(s,1H)3-(1H-4-咪唑基)-茚满-4,6-二酚
1H NMR(MeOH-d4):2.10-2.21(m,1H),2.39-2.51(m,1H),2.71-2.95(m,2H),4.34-4.39(m,1H),6.10(d,J=1.9Hz,1H),6.20(d,J=1.9Hz,1H),6,64(s,1H),7.59(s,1H)
实施例104-(3-乙氧基-6-甲氧基-4,5-二甲基-1-茚满基)-1H-咪唑(顺式-异构体)
将3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6,7-二甲基茚-1-酚(顺式-异构体，0.1g)溶于乙醇(20ml)和浓盐酸(2ml)的混合物中。溶液在25℃搅拌一小时。处理反应混合物得粗产物，其用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化。
1H NMR(CDCl3):1.31(t,J=7.0Hz,3H),2.12(s,3H),2.20-2.25(m,1H),2.32(s,3H),2.51-2.60(m,1H),3.72(q,J=7.0Hz,2H),3.73(s,3H),4.40(d,1H),4.96(d,1H),6.52(s,1H),6.93(s,1H),7.41(s,1H)
实施例114-(1-茚满基)-1H-咪唑a)4-(3H-1-茚基)-1H-咪唑在-70℃氮气氛下向搅拌的1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑(1.9g，根据Chadwick,D.J.和Ngochindo,R.I.,英国化学会志，柏尔金学会论集(Perkin Traus)，第一辑，1984,481制备)在干燥的四氢呋喃(90ml)的溶液中滴加在己烷(5.1ml)中的2.5M丁基锂。30分钟后加入在干燥的四氢呋喃(5ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g)并使混合物加温至25℃。1.5小时后混合物再冷却至-70℃并用在己烷(5.3ml)中的2.5M丁基锂处理。30分钟后加入在干燥的四氢呋喃(5ml)中的茚满-1-酮(2.1g)并使混合物加温至室温。然后反应混合物用饱和Na2CO3溶液(2ml)停止反应，在减压下除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷并用水洗，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发至干。双保护的中间体与2N盐酸(200ml)回流2小时。冷却了的溶液用氢氧化铵溶液调成碱性，并用二氯甲烷萃取。有机层用水洗，用硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。粗产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化。产物在乙酸乙酯-乙醇溶液中转化成盐酸盐，m.p.232-240℃
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):3.66(d,2H),7.07(t,1H),7.31-7.43(m,2H),7.59(d,1H),7.68(d,1H),8.03(s,1H),9.06(s,1H)b)4-(1-茚满基)-1H-咪唑
将4-(3H-1-茚基)-1H-咪唑盐酸盐(80mg)溶于乙醇(6ml)。反应溶液在40-50℃。用10％钯碳作催化剂加氢，直到不再消耗氢气。处理反应混合物得粗产物，其用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化。
1H NMR(CDCl3):2.08-2.19(m,1H),2.41-2.51(m,1H),2.80-2.95(m,2H),4.37(t,1H),6.65(s,1H),7.07-7.21(m,4H),7.25(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：4-(6-甲氧基-1-茚满基)-1H-咪唑
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):2.08-2.20(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.80-2.97(m,2H),3.72(s,3H),4.53(t,1H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.75(dd,J=8.3Hz,J=1.9Hz,1H),6.92(s,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),8.82(s,1H)
实施例124-(1-茚满基甲基)-1H-咪唑
在冰冷却及氮气氛下滴加四氯化钛(17.2g)至搅拌的锌粉(11.9g)在四氢呋喃(100ml)的悬浮液中。混合物回流加热一小时。冷却至室温后，加入在四氢呋喃(30ml)中的茚满-1-酮(2.0g)和3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛(4.2g)到此混合物中。混合物搅拌回流3小时。冷却了的反应混合物用稀氢氧化钠溶液调成碱性。过滤淤浆物，滤液在减压下蒸发至干。含粗中间体1-苄基-5-(1-亚茚满基甲基)-1H-咪唑的残余物经急骤层析法纯化。
纯化了的中间体(0.8g)溶于乙醇(30ml)、水(2ml)和浓盐酸(0.5ml)的混合物中。反应混合物在50-60℃用10％钯碳作催化剂加氢，直到不再消耗氢气。过滤混合物，滤液蒸发至干。残余物溶于水中并用氢氧化钠调成碱性。然后产物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物在乙酸乙酯中用干氢氯酸转化成其盐酸盐。产量0.5g,m.p.182-183℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.74-1.81(m,1H),2.22-2.29(m,1H),2.80-2.95(m,3H),3.17(dd,J=15.1Hz,J=5.7Hz,1H),3.48-3.53(m,1H),7.12-7.23(m,4H),7.26(s,1H),8.79(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：4-(6-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.197-200℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.72-1.84(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.70-2.89(m,3H),3.16(dd,J=14.9Hz,J=5.5Hz,1H),3.42-3.51(m,1H),3.74(s,3H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.2Hz,J=2.2Hz,1H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),8.82(s,1H)4-(5-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.204-206℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1,71-1.83(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.75-2.94(m,3H),3.13(dd,J=15.0Hz,J=5.5Hz,1H),3.40-3.49(m,1H),3.75(s,3H),6.70(dd,J=8.3Hz,J=2.2Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),7.26(s,1H),8.82(s,1H)4-(5,6-二甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.193-197℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.72-1.84(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.75-2.88(m,3H),3.15(dd,J=15.1Hz,J=5.2Hz,1H),3.41-3.50(m,1H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),6.73(s,1H),6.84(s,1H),7.26(s,1H),8.82(s,1H)4-(6-甲氧基-4,5-二甲基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.194-197℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.70-1.81(m,1H),2.09(s,3H),2.15(s,3H),2.17-2.29(m,1H),2.69-2.89(m,3H),3.14(dd,J=15.1Hz,J=5.7Hz,1H),3.42-3.50(m,1H),3.74(s,3H),6.54(s,1H),7.24(s,1H),8.81(s,1H)4-(6-甲氧基-4,7-二甲基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.168-175℃.
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.88-1.94(m,1H),2.07(s,3H),2.09-2.18(m,1H),2.19(s,3H),2.69-2.77(m,3H),2.90(dd,J=15.2Hz,J=4.7Hz,1H),3.51-3.57(m,1H),3.77(s,3H),6.60(s,1H),7.21(s,1H),8.80(s,1H)4-(6-甲氧基-5-甲基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.183-186℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.71-1.82(m,1H),2.13(s,3H),2.18-2.29(m,1H),2.70-2.89(m,3H),3.16(dd,J=15.0Hz,J=5.4Hz,1H),3.42-3.50(m,1H),3.76(s,3H),6.65(s,1H),6.95(s,1H),7.26(s,1H),8.82(s,1H)4-(6-氟-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.215-222℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.76-1.88(m,1H),2.23-2.35(m,1H),2.76-2.92(m,3H),3.18(dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H),3.46-3.56(m,1H),6.86-6.92(m,2H),7.17-7.20(m,1H),7.31(s,1H),8.83(s,1H)4-(5-氟-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.185-189℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.76-1.88(m,1H),2.23-2.35(m,1H),2.79-2.98(m,3H),3.16(dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H),3.43-3.53(m,1H),6.83-6.96(m,2H),7.08-7.13(m,1H),7.29(s,1H),8.82(s,1H)4-(4-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.202-210℃。
1H-NMR(为盐酸盐,MeOH-d4):1.73-1.82(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2,72-2.89(m,3H),3.14(dd,J=15.0Hz,J=5.5Hz,1H),3.48-3.56(m,1H),3.80(s,3H),6.72-6.78(m,2H),7.14(t,1H),7.24(s,1H),8.79(s,1H)4-(6-甲氧基-7-甲基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.152-158℃。
1H NMR(为盐酸盐,MeOH-d4):1.86-1.93(m,1H),2.11(s,3H),2.12-2.20(m,1H),2.68-2.96(m,4H),3.52-3.59(m,1H),3.79(s,3H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),7.22(s,1H),8.79(s,1H)4-(7-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.82-1.90(m,1H),2.09-2.19(m,1H),2.72-2.91(m,3H),3.14(dd,J=14.9Hz,J=4.8Hz,1H),3.59-3.74(m,1H),3.76(s.3H),6.72-6.80(m,2H),6.96(s,1H),7.13(t,1H),8.38(s,1H)4-(5,6-二甲氧基-3,3-二甲基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑。
1H NMR(CDCl3):1.12(s,3H),1.28(s,3H),1.63(dd,J=12.5Hz,J=8.3Hz,1H),2.09(dd,J=12.5Hz,J=7.5Hz,1H),2.72(dd,J=14.6Hz,J=9.0Hz,1H),3.16(dd,J=14.6Hz,J=5.5Hz,1H),3.47-3.52(m,1H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),6.61(s,1H),6.66(s,1H),6.82(s,1H),7.58(s,1H)4-(5-叔丁基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3):1.32(s,9H),1.71-1.83(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.73-2.87(m,3H),3.08(dd,J=14.7Hz,J=5.6Hz,1H),3.44-3.53(m,1H),6.81(s,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=7.8Hz,J=1.5Hz,1H),7.26(d,J=1.5Hz,1H),7.55(s,1H)4-(6-甲氧基-3,3-二甲基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑
1H NMR(CDCl3):1.11(s,3H),1.27(s,3H),1.63(dd,J=12.5Hz,J=8.9Hz,1H),2.06(dd,J=12.5Hz,J=7.5Hz,1H),2.72(dd,J=14.7Hz,J=9.0Hz,1H),3.19(dd,J=14.7Hz,J=5,4Hz,1H),3.47-3.55(m,1H),3.74(s,3H),6.67(d,J=2.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.2Hz,J=2.2Hz,1H),6.83(s,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),7.58(s,1H)
实施例134-[1-(1-茚满基)-乙基]-1H-咪唑
除了用1-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-乙酮代替3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛之外，重复实施例12的步骤。产物含两种非对映体ad和bc(78％的ad和22％的bc)。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.23(d,J=7.1Hz,-CH3,bc非对映体),1.38(d,J=7.1Hz,-CH3,ad非对映体).1.81-2.32(m,2H),2.70-2.87(m,2H),3.29-3.39(m,1H),3.47-3.57(m,1H),6.98-7.30(m,5H),8.77(s,1H,ad非对映体),8.84(s,1H,bc非对映体)使用同样的方法可制备如下取代的衍生物：4-[1-(6-甲氧基-1-茚满基)-乙基]-1H-咪唑
反应混合物含两种非对映体ad和bc，它们用二氯甲烷-甲醇溶液洗脱经急骤层析法分离。
1H NMR(为盐酸盐的ad非对映体,MeOH-d4):1,37(d,J=7.1Hz,3H),1.83-1.94(m,1H),2.20-2.33(m,1H),2.58-2.77(m,2H),3.30-3.39(m,1H),3.43-3.49(m,1H),3.74(s,3H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),7.13(s,1H),8.74(s,1H)1H NMR(为盐酸盐的bc非对映体,MeOH-d4):1.23(d,J=7.1Hz,3H),1.90-2.01(m,1H),2.05-2.16(m,1H),2.70-81(m,2H),3.29-3.39(m,1H),3.43-3.54(m,1H),3.72(s,3H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),7.32(s,1H),8.84(s,1H)
实施例144-(5-叔丁基-6-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑
将硫酸(0.5ml)加入到4-(6-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(50mg)和叔丁醇(2ml)的混合物中。混合物在35-40℃搅拌10小时。然后将反应混合物倾倒入水中并用氢氧化钠调成碱性。产物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。由粗产物组成的残余物在乙酸乙酯中转化成其盐酸盐。产量是23mg,m.p.174-184℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.33(s,9H),1.71-1.83(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.73-2.89(m,3H),3.15(dd,J=15.0Hz,J=5.1Hz,1H),3.40-3.50(m,1H),3.77(s,3H),6.69(s,1H),7.11(s,1H),7.27(s,1H),8.81(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：4-(6-叔丁基-5-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.30(s,9H),1.73-1.84(m,1H),2.21-2.33(m,1H),2.75-2.94(m,3H),3.05(dd,J=14.9Hz,J=6.3Hz,1H),3.35-3.45(m,1H),3.80(s,3H),6.83(s,1H),6.86(s,1H),7.23(s,1H),8.81(s,1H)5,7-二叔丁基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-4-酚1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.39(s,9H),1.41(s,9H),1.87-1.93(m,1H),2.01-2.06(m,1H),2.66-2.75(m,3H),2.89-2.95(m,1H),3.82-3.89(m,1H),7.15(s,1H),7.33(s,1H),8.77(s,1H)6-叔丁基-1-(1H-4-咪唑基)-茚满-5-酚
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.32(s,9H),2.06-2.15(m,1H),2.52-2.63(m,1H),2.82-3.02(m,2H),4.46(t,1H),6.69(s,1H),6.88(s,1H),7.25(s,1H),8.79(s,1H)4-(6-叔丁基-4-甲基-1-茚满基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.235-242℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.25(s,9H),2.09-2.19(m,1H),2.57-2.67(m,1H),2.84-3.07(m,2H),4.55(t,1H),6.91(s,1H),7.12(s,1H),7.25(s,1H),8.74(s,1H)5,7-二叔丁基-3-(1 H-4-咪唑基)-茚满-4-酚。盐酸盐的熔点m.p.216-222℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.35(s,9H),1.39(s,9H),2.11-2.18(m,1H),2.44-2.52(m,1H),3.06-3.16(m,2H),4.59-4.63(m,1H),6.78(s,1H),7.23(s,1H),8.75(s,1H)
实施例153-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚
将4-(6-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(140mg)和48％的氢溴酸(7ml)的混合物在搅拌下回流加热45分钟。冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在乙酸乙酯中转化成其盐酸盐。m.p.206-208℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.70-1.81(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.70-2.88(m,3H),3.12(dd,J=15.3Hz,J=5.8Hz,1H),3.38-3.46(m,1H),6.53(d,J=2.2Hz.1H),6.60(dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),7.27(s,1H),8.81(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚。盐酸盐的熔点m.p.159-161℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.69-1.80(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.71-2.89(m,3H),3.11(dd,J=14.8Hz,J=5.7Hz,1H),3.35-3.45(m,1H),6.57(dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H),6.64(d,J=2.2Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,1H),8.79(s,1H)1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5,6-二酚
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.67-1.78(m,1H),2.15-2.27(m,1H),2.65-2.85(m,3H),3.05(dd,J=15.1Hz,J=5.8Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),6.51(s,1H),6.63(s,1H),7.24(s,1H),8.80(s,1H)6-叔丁基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.35(s,9H),1.69-1.79(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.69-2.86(m,3H),3.08(dd,J=15.0Hz,J=6.0Hz,1H),3.35-3.43(m,1H),6.46(s,1H),7.04(s,1H),7.26(s,1H),8.81(s,1H)6-叔丁基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚。盐酸盐的熔点m.p.229-230℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.32(s,9H),1.72-1.81(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.72-2.87(m,3H),3.03(dd,J=15.1Hz,J=6.5Hz,1H),3.32-3.40(m,1H),6.59(s,1H),8.79(s,1H),7.23(s,1H),8.81(s,1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6,7-二甲基茚满-5-酚。盐酸盐的熔点m.p.229-238℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.66-1.78(m,1H),2.08(s,3H),2.13(s,3H),2.14-2.26(m,1H),2.66-2.85(m,3H),3.06(dd,J=15.1Hz,J=5.8Hz,1H),3.35-3.43(m,1H),6.39(s,1H),7.22(s,1H),8.79(s,1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-4,7-二甲基茚满-5-酚
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.85-1.93(m,1H),2.07(s,3H),2.11(s,3H),2.11-2.20(m,1H),2.65-2.77(m,3H),2.90(dd,J=15.1Hz,J=4.6Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),6.47(s,1H),7.19(s,1H),8.79(s,1H)3-[1-(1H-4-咪唑基)-乙基]-茚满-5-酚(两种非对映体ad和bc的混合物)1HNMR(碱，CDCl3+MeOH-d4):1.12(d,J=7.0Hz,-CH3,ad非对映体),1.22(d,J=7.1H2,-CH3,bc非对映体)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲基茚满-5-酚
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.68-1.79(m,1H),2.13(s,3H),2.15-2.27(m,1H),2.68-2.86(m,3H),3.08(dd,J=15.3Hz,J=5.8Hz,1H),3.36-3.43(m,1H),6.49(s,1H),6.90(s,1H),7.25(s,1H),8.81(s,1H)1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-4-酚。m.p.199-205℃。1H NMR(MeOH-d4):1.68-1.80(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.60-2.86(m,3H),3.00(dd,J=14.6Hz,J=5.3Hz,1H),3.38-3.48(m,1H),6.56(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.94(1,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)茚满-4-酚1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.78-1.87(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.78-2.92(m,3H),3.24(dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H),3.59-3.65(m,1H),6.56(d,J=7.7Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),6.99(t,J=7.7Hz,1H),7.15(s,1H),8.75(s,1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-1,1-二甲基茚满-5,6-二酚
1H NMR(MeOH-d4):1.09(s,3H),1.24(s,3H),1.54(dd,J=12.4Hz,J=8.5Hz,1H),1.98(dd,J=12.4Hz,J=7.4Hz,1H),2.60(dd,J=14.5Hz,J=9.0Hz,1H),3.07(dd,J=14.5Hz,J=5.5Hz,1H),3.36-3.41(m,1H),6.54(s,2H),6.79(s,1H),7.65(s,1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-1,1-二甲基茚满-5-酚1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.14(s,3H),1.29(s,3H),1.59(dd,J=12.5Hz,J=8.8Hz,1H),2.06(dd,J=12.5Hz,J=7.5Hz,1H),2.80(dd,J=15.1Hz,J=9.3Hz,1H),3.27(dd,J=15.1Hz,J=5.2Hz,1H),3.45-3.55(m,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.32(s,1H),8.83(s,1H)
实施例164-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑
除了用1-四氢萘酮代替茚满-1-酮之外，重复实施例12的步骤。其盐酸盐的熔点是185-188℃。1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.59-1.93(m,4H),2.70-2.80(m,2H),2.96(dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H),3.08-3.22(m,2H),7.08-7.14(m,4H),7.25(s,1H),8.81(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：4-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.210-218℃。1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.58-1.64(m,1H),1.71-1.86(m,3H),2.50-2.60(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.96(dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H),3.05-3.18(m,2H),3.79(s,3H),6.73-6.77(m,2H),7.09(1,1H),7.25(s,1H),8.81(s,1H)4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.184-191℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.58-1.88(m,4H),2.70-2.76(m,2H),2.93(dd,J=14.5Hz,J=9.2Hz,1H),3.04-3.32(m,2H),3.74(s,3H),6.63(d,J=2.5Hz,1H),6.69(dd,8.4Hz,J=2.5Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),8.81(s,1H)4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。盐酸盐的熔点m.p.180-183℃。
1H NMR(为碱，CDCl3):1.59-1.82(m,4H),2.64-2.68(m,2H),2.85(dd,J=14.6Hz,J=9.3Hz,1H),3.01(dd,J=14.6Hz,J=4.8Hz,1H),3.12-3.17(m,1H),3.72(s,3H),6.68-6.71(m,2H),6.78(s,1H),6.97-7.00(m,1H),7.56(s,1H)4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。此产物是两种异构体ad和bc的混合物(85％ad和15％bc)。1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.25(d,J=7.0Hz,-CH3,bcisomer),1.30(d,J=7.0Hz,-CH3,adisomer),1.50-2.10(m,4H),2.80-3.04(m,2H),3.10-3.20(m,2H),7.10-7.26(m,5H),8.83(s,1H)
实施例174-(7-叔丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑
将硫酸(0.75ml)加入到4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(75mg)和叔丁醇(3ml)的混合物中。混合物在35-40℃搅拌15小时。将反应混合物倾倒入水中并用氢氧化钠调成碱性。产物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。由粗产物组成的残余物在乙酸乙酯中转化成其盐酸盐。产量是40mg。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.28(s,9H),1.65-1.95(m,4H),2.70-2.80(m,2H),2.87-3.10(m,3H),3.78(s,3H),6.63(s,1H),6.79(s,1H),7.22(s,1H),8.81(s,1H)
实施例185-(1H-4-咪唑基甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚
4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基甲基)-1H-咪唑(220mg)和48％氢溴酸(11ml)在搅拌下加热回流一小时。冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在乙酸乙酯中转化成其盐酸盐。产量是130mg，m.p.200-205℃。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.54-1.90(m,4H),2.62-2.72(m,2H),2.88-3.11(m,3H),6.51(d,J=2.5Hz,1H),6.56(dd,J=8.3Hz,J=2.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),8.81(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：8-(1H-4-咪唑基甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚。盐酸盐的熔点m.p.245-251℃。1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.53-1.89(m,4H),2.60-2.70(m,2H),2.90-2.99(m,1H),3.05-3.12(m,2H),6.55-6.60(m,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),8.80(s,1H)
实施例196-溴-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚
将溴(130mg,1当量)滴加到搅拌的3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚盐酸盐(130mg)在乙酸(6ml)的悬浮液中。混合物在20-23℃搅拌3小时。然后将反应混合物倾倒入水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化，并接着在乙酸乙酯-乙醇溶液中转化成盐酸盐。
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.71-1.83(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2.72-2.89(m,3H),3.10(dd,J=14.9Hz,J=5.9Hz,1H),3.36-3.46(m,1H),6.65(s,1H),7.29(s,2H),8.81(s,1H)
实施例201,3-二溴-8-(1H-4-咪唑基甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚
将溴(190mg,2当量)滴加到搅拌的8-(1H-4-咪唑基甲基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚盐酸盐(150mg)在乙酸(5ml)的悬浮液中。混合物在20-23℃搅拌3小时。然后将反应混合物倾倒入水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急聚层析法纯化，并接着在乙酸乙酯-乙醇溶液中转化成盐酸盐。
1H NMR(MeOH-d4):1.51-1.93(m,4H),2.56-2.75(m,3H),2.99(dd,J=14.8Hz,J=3.2Hz,1H),3.30-3.33(m,1H),6.88(s,1H),7.23(s,1H),7.61(s,1H)使用同样的方法可制备如下化合物：4,6-二溴-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚
1H NMR(MeOH-d4):1.95-2.16(m,2H),2.58-2.89(m,3H),3.02(dd,J=14.6Hz,J=3.5Hz,1H),3.45-3.52(m,1H),6.72(s,1H),7.23(s,1H),7.62(s,1H)5,7-二溴-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-4-酚
1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):1.93-2.01(m,1H),2.19-2.33(m,1H),2.80-3.07(m,3H),3.12(dd,J=15.2Hz,J=4.9Hz,1H),3.51-3.59(m,1H),7.25(s,1H),7.46(s,1H),8.82(s,1H)
实施例216-羟甲基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚a)1-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚满-5-甲醛
将氯化锡(Ⅳ)(1.60g)滴加到搅拌的二氯甲基甲基醚(0.68g)在二氯甲烷(12ml)溶液中，在氮气氛下用冰冷却。在加入4-(6-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑(0.60g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液之前，溶液在0℃搅拌1小时。让产生的混合物加温至环境温度，同时搅拌4小时。然后将混合物倾倒入冷水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化。
1H NMR(CDCl3):1.78-1.90(m,1H),2.21-2.31(m,1H),2.72-2.86(m,3H),3.04(dd,J=14.5Hz,J=6.0Hz,1H),3.50-3.61(m,1H),3.85(s,3H),6.75(s,1H),6.79(s,1H),7.61(s,1H),7.66(s,1H),10.40(s,1H)b)6-羟基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-甲醛
将1.0M的三溴化硼在二氯甲烷(2ml)中的溶液在-70℃氮气氛下滴加到搅拌的1-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚满-5-甲醛(144mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。加完后，使混合物加温至室温并搅拌3小时。然后将混合物倾倒入冷水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化并从乙酸乙酯中结晶。
1H NMR(CDCl3):1.76-1.88(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.71-2.91(m,3H),3.02(dd,J=14.7Hz,J=5.9Hz,1H),3.44-3.54(m,1H),6.73(s,1H),6.76(s,1H),7.36(s,1H),7.54(s,1H),9.81(s,1H)b)6-羟甲基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚
将硼氢化钠(8mg)加入6-羟基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-甲醛(44mg)在乙醇(6ml)的溶液中。将混合物在室温搅拌一小时，然后倾倒入水中。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物用二氯甲烷-甲醇作洗脱剂经急骤层析法纯化并从乙酸乙酯中结晶。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.66-1.77(m,1H),2.12-2.23(m,1H),2.62-2.81(m,3H),2.93(dd,J=14.7Hz,J=5.7Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),4.68(s,2H),6.58(s,1H),6.70(s,1H),6.97(s,1H),7.49(s,1H)
实施例226-羟甲基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚a)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚满-5-甲醛
在冰冷却氮气氛下将氯化锡(Ⅳ)(800mg)滴加到搅拌的二氯甲基甲基醚(343mg)在二氯甲烷(8ml)的溶液中。在加入4-(5-甲氧基-1-茚满基甲基)-1H-咪唑(300mg)在二氯甲烷(4ml)的溶液之前，溶液在0℃搅拌一小时。使产生的混合物加温至环境温度，同时搅拌4小时。然后将混合物倾倒入冷水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。处理混合物得粗产物，粗产物经急骤层析法纯化并从乙酸乙酯中重结晶。
1H NMR(CDCl3):1.78-1.90(m,1H),2.22-2.33(m,1H),2.73-2.96(m,3H),3.05(dd,J=14.6Hz,J=5.5Hz,1H),3.43-3.53(m,1H),3.90(s,3H),6.76(s,1H),6.84(s,1H),7.52(s,1H),7.61(s,1H),10.39(s,1H)b)6-羟基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-甲醛
将1.0M的三溴化硼在二氯甲烷(3.9ml)的溶液在-70℃的氮气氛下滴加到搅拌的3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚满-5-甲醛(318mg)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。加完后，使混合物加温至室温并搅拌3小时。然后将混合物倾倒入冷水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。处理混合物得粗产物，粗产物经急骤层析法纯化并从乙酸乙酯中重结晶。1H NMR(CDCl3):1.77-1.89(m,1H),2.22-2.34(m,1H),2.75-2.90(m,3H),3.01(dd,J=14.6Hz,J=6.2Hz,1H),3.47-3.56(m,1H),6.77(s,1H),6.83(s,1H),7.20(s,1H),7.61(s,1H),9.76(s,1H)c)6-羟甲基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-酚
将硼氢化钠(10mg)加入6-羟基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚满-5-甲醛(58mg)在乙醇(10ml)的溶液中。混合物在室温搅拌一小时，然后倾倒入水中。处理混合物得粗产物，  粗产物经急骤层析法纯化并从乙酸乙酯中重结晶。
1H NMR(MeOH-d4):1.62-1.72(m,1H),2.08-2.19(m,1H),2.59-2.76(m.3H),2.99(dd,J=14.4Hz,J=5.2Hz,1H),3.28-3.38(m,1H),4.59(s,2H),6.62(s,1H),6.73(s,1H),7.01(s,1H),7.58(s,1H)
实施例23
3-[1-(1H-4-咪唑基)-丙基]-茚满-5-酚a)4-[1-(6-甲氧基-1-茚满基)-丙基]-1H-咪唑
除了用1-(3-苄基-3H-4-咪唑基)-1-丙酮代替3-苄基-3H-咪唑-4-甲醛和用6-甲氧基-茚满-1-酮代替茚满-1-酮之外，重复实施例12的步骤。产物是两种非对映体的混合物(1∶1)。1H NMR(为盐酸盐，MeOH-d4):0.86(t,3H),0.92(t,3H),1.65-1.95(m,4H),1.98-2.08(m,2H),2.15-2.25(m,2H),2.50-2.73(m,4H),2.96-3.04(m,1H),3.10-3.18(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.69(s,3H),3.78(s,3H),6.38(d,J=2.3Hz,1H),6.68-6.73(m,2H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz 1H),7.23(s,1H),7.28(s,1H),8.74(s,1H),8.85(s,1H)b)3-[1-(1H-4-咪唑基)-丙基]-茚满-5-酚
将4-[1-(6-甲氧基-1-茚满基)-丙基]-1H-咪唑(174mg)和48％氢溴酸(9ml)的混合物搅拌加热回流50分钟。将冷却了的反应混合物倾倒入水中并用氢氧化铵溶液调成碱性。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物用二氯甲烷-甲除洗脱剂经急骤层析法纯化。产物是两种非对映体的混合物(1∶1)。1H NMR(MeOH-d4):0.79(t,3H),0.84(t,3H),1.60-2.14(m,8H),2.51-2.63(m,4H),2.78-2.85(m,2H),3.27-3.38(m,2H),6.31(d,J=2.2Hz,1H),6.51-6.55(m,2H),6.59(s,1H),6.64(s,1H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.59(s,1H)

Claims (17)

1．式Ⅰ的一种咪唑衍生物，或其药物可接受的酯或其盐：
Figure C9619743800021
n是0或1R1是氢或C1-C4的烷基R2是氢或R2和R3一起形成一双键R3是氢或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一双键R4是氢、C1-C4的烷基、羟基或C1-C4的烷氧基R5是氢或C1-C4的烷基或R4和R5一起与它们相连结的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一个是相同或不同的并且独立地是氢，C1-C4的烷基或C2-C4的链烯基、C3-C7的环烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羟基烷基、硫羟基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羟基、卤素、三氟甲基、硝基或选择性取代的氨基，X是-CHR9-(CHR10)m-m是0或1而且R9和R10每一个是相同或不同的并且独立地是氢或C1-C4的烷基；其条件是当n为0而m为1时，R3至R10不能同时为氢。
2．根据权利要求1的衍生物，其中n=m=0。
3．根据权利要求1或2的衍生物，其中R6、R7和R8每一个是氢。
4．根据权利要求1或2的衍生物，其中R6是在茚满环的4或6位的C1-C4的烷基并且R7和R8是氢。
5．根据权利要求1或2的衍生物，其中R6是在茚满环的7位的C1-C4的烷氧基并且R7和R8是氢。
6．根据权利要求1的衍生物，其中n=1而m=0。
7．根据权利要求6的衍生物，其中R1是甲基或乙基。
8．根据权利要求6或7的衍生物，其中R6、R7和R8每一个是氢。
9．根据权利要求6或7的衍生物，其中R6是在茚满环的4或6位的羟基而R7和R8是氢。
10．根据权利要求6或7的衍生物，其中R6是在茚满环的5位的羟基而R7是在茚满环的6位的羟基或C1-C4的烷基或C1-C4的羟基烷基且R8是氢。
11．根据权利要求1的衍生物，其中n=m=1。
12．根据权利要求11的衍生物，其中R5到R8都是氢。
13．根据权利要求11的衍生物，其中R6是在1,2,3,4--四氢萘环的7位的羟基而R7和R8是氢。
14．如在权利要求1到13中任何一项所定义的衍生物作为药物的用途。
15．一种药物可接受的组合物，包含如在权利要求1到13中任何一项所定义的衍生物和药物可接受的载体。
16．如在权利要求1到13中任何一项所定义的衍生物在生产用于治疗高血压、青光眼、慢性和急性疼痛、偏头痛、腹泻、感冒、局部缺血、对化学物质的成瘾、焦虑、尤是手术前焦虑和各种神经、肌骨胳、精神和认识障碍的药物中的用途。
17．如在权利要求1到13中任何一项所定义的衍生物在生产用作麻醉辅助物的药物中的用途。
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