DD296688A5 - METHOD FOR PRODUCING A PYRIMIDINE-4-THION NUCLEOSIDE, NEW PYRIMIDIN-4-THIONUCLEOSIDES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren von Pyrimidin-4-thionucleosiden sowie von Zwischenprodukten dafuer. Das Pyrimidin-4-thionucleosid entspricht der allgemeinen Formel * worin Y eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, X eine Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethyl-, C2-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Halogenalkenyl- oder C2-6-Alkynylgruppe oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon ist. Das Verfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel * wobei X1 eine Vorstufe der Gruppe X ist, in eine Verbindung von Formel (I) oder das Eindampfen einer 4-Thiozucker-Verbindung mit einem 5-substituierten Pyrimidin. Die mit diesem Verfahren hergestellten Verbindungen finden Anwendung als antivirale Wirkstoffe. Formel (I){Pyrimidinthionucleoside; Thionucleoside; Nucleoside; Antivirusmittel; Arzneimittel, antivirale; Herpes; Virostatika}The invention relates to preparation of pyrimidine-4-thionucleosiden as well as intermediates thereof. The pyrimidine-4-thionucleoside corresponds to the general formula wherein Y is hydroxyl or amino, X is chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, C 2-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Haloalkenyl or C 2-6 alkynyl group or a physiologically functional derivative thereof. The process consists in the reaction of a compound of the formula wherein X1 is a precursor of the group X, in a compound of formula (I) or the evaporation of a 4-thio sugar compound with a 5-substituted pyrimidine. The compounds prepared by this method are used as antiviral agents. Formula (I) {pyrimidinethione nucleosides; Thionucleoside; nucleosides; Antivirals; Medicinal, antiviral; herpes; antivirals}

Description

Die Erfindung betrifft Pyrimidinnucleoside und deren Anwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere in der Behandlung und Prävention von VirusinfektionenThe invention relates to pyrimidine nucleosides and their use in medical therapy, in particular in the treatment and prevention of viral infections

Von den DNA-Viren sind die der Familie der Herpesviren die Ursachen der am häufigsten vorkommenden Viruserkrankungen beim Menschen Zu dieser Familie gehören das Herpes-simplex-Virus (HSV), das Vartcella-Zoster-Virus (VZV), das Zytomegalie-Virus (CMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das humane Herpes-Virus Typ β (HHV 6) HSV Typ 1 und Typ 2 sind einige der beim Menschen am weitesten verbreiteten Infektionserreger Die meisten dieser Viren besitzen die Fähigkeit, in den Nervenzellen eines Wirtes latent zu verbleiben; bei einmal infizierten Personen besteht die Gefahr rezidivierender klinischer Manifestationen einer Infektion, wobei es sich gleichermaßen um physische und psychologische Beschwerden handeln kann Eine HSV-Infektion ist in vielen Fallen durch ausgedehnte und kraftezehrende Hautdefekte und Schädigungen am Mund und im Gentialbereich gekennzeichnet Primarinfektionen können subklinisch sein, verlaufen aber meist schwerer als Infektionen bei Personen, die in der Vergangenheit mit dem Virus in Berührung kamen. Durch das HSV-Virus ausgeloste Augeninfektionen können zu Keratitis bzw Katarakten fuhren und so das Sehvermögen des Wirtes gefährden Infektionen beim Neugeborenen und bei Patienten mit Immunschwache sowie eine Ausbreitung der Infektion auf das zentrale Nervensystem können sich als tödlich erweisenOf the DNA viruses, those of the family of herpes viruses are the causes of the most common viral diseases in humans. This family includes the herpes simplex virus (HSV), the vartcella zoster virus (VZV), the cytomegalovirus (CMV ), Epstein-Barr virus (EBV) and human herpes virus type β (HHV 6) HSV type 1 and type 2 are some of the most prevalent infectious agents in humans. Most of these viruses have the ability to enter the nerve cells of a human Host to remain latent; once infected persons are at risk of recurrent clinical manifestations of infection, which may be physical as well as psychological disorders HSV infection is characterized in many cases by extensive and draining skin defects and lesions in the mouth and gential region primary infections may be subclinical, but are usually more severe than infections in people who came into contact with the virus in the past. Eye infections induced by the HSV virus can lead to keratitis or cataracts and thus endanger the eyesight of the host Infections in the newborn and in immunocompromised patients as well as spread of the infection to the central nervous system can prove fatal

Die Übertragung des Virus erfolgt durch direkten Korperkontakt zwischen einem Wirt und einem Empfanger, man geht daher davon aus, daß die Ausbreitung der HSV-Infektion ein sehr wichtiges soziales Problem ist, um so mehr als noch kein wirksamer Impfstoff zur Vei fugung stehtTransmission of the virus is by direct body contact between a host and a recipient, it is therefore believed that the spread of HSV infection is a very important social problem, more so than no effective vaccine is available

Beim Varicella-Zoster-Virus (VZV) handelt es sich um ein Herpes-Virus, das Windpocken und Gurtelrose verursacht Bei den Windpocken handelt es sich um die bei einem Wirt ohne Immunitat ausgeloste Primarinfektion, und bei Kleinkindern handelt es sich in der Regel um eine leichte Erkrankung, fur die Blaschenexanthem und Fieber kennzeichnend sind Gurtelrose bzw. Zoster ist die rezidivierende Form der Krankheit, die bei zuvor mit dem Varicella-Zoster-Virus infizierten Erwachsenen auftritt Das klinische Erscheinungsbild der Gurtelrose ist gekennzeichnet durch Nervenschmerzen und halbseitig und lokalisiert auftretende gruppierte Bläschen Eine Ausbreitung der Entzündung kann zu Lahmungen und Krämpfen fuhren Es kann im Falle eines Ubergreifens auf die Meninges zum Koma kommen Bei Patienten mit Immunschwache kann es zur Ausbreitung des VZV kommen, wodurch eine schwere und sogar tödlich verlaufende Erkrankung ausgelost werden kann Ein schwerwiegendes Problem stellen Varicella-Zoster-Viren bei Patienten dar, die mit Immunosuppressiva im Zusammenhang mit einer Transplantation oder der Behandlung von bösartigen Tumoren behandelt werden, bei AIDS-Patienten handelt es sich wegen ihres geschadigten Immunsystems um eine ernste KomplikationVaricella zoster virus (VZV) is a herpes virus that causes chickenpox and shingles. Chickenpox is a primary infection in a host without immunity, and infants are usually one Zoster is the recurrent form of the disease that occurs in adults who have previously been infected with varicella-zoster virus. The clinical appearance of shingles is characterized by neuralgia and grouped blisters on one side and one side Spreading of the inflammation can lead to paralysis and cramping It can lead to coma in the case of crossing the meninges Patients with immunodeficiency can spread the VZV, which can cause a serious and even fatal disease can cause a serious problem Varicella Zoster viruses Patients treated with immunosuppressants for transplantation or treatment of malignant tumors are a serious complication in AIDS patients because of their damaged immune system

Genauso wie bei anderen Herpes-Viren fuhrt eine Infektion mit CMVzu einer lebenslangen Verbindung zwischen Virus und Wirt, und nach einer Primarinfektion kann das Virus jahrelang inaktiv im Organismus verbleiben Eine angeborene Infektion, erworben durch eine Infektion der Mutter wahrend der Schwangerschaft, kann solche klinischen Erscheinungens wie ζ B. Tod oder schwere Erkrankung (Mikrozephalie, Milz-Leber-Schwellung, Gelbsucht, geistige Retardierung), zur Erblindung fuhrende Retinitis oder—in weniger schweren Fallen — Wachstumsstorungen und eine Anfälligkeit fur Infektionen des Brustraumes und des Ohres bewirken Eine CMV-Infektion bei Patienten mit einer Immunschwache, die ζ B die Folge von bösartigen Tumorerkrankungen, einer Behandlung mit Immunosuppressiva nach Transplantation oder Infektion mit dem HIV-Virus sein kann, kann Retinitis, Pneumonie, Magendarmbeschwerden und neurologische Erkrankungen verursachen Eine CMV-Infektion ist bei AIDS-Patienten eine herausragende Todesursache, und bei 50 bis 80% der erwachsenen Bevölkerung ist das Virus latent vorhanden und kann bei Patienten mit Immunschwache reaktiviert werdenJust as with other herpes viruses, infection with CMV leads to a lifelong association between virus and host, and after a primary infection, the virus may remain inactive for years in the organism. A congenital infection, acquired through maternal infection during pregnancy, may have such clinical manifestations such as B. death or severe disease (microcephaly, spleen-liver swelling, jaundice, mental retardation), blindness retinitis or, in less severe cases, growth arrest and susceptibility to chest and ear infections cause CMV infection in patients with immunodeficiency, which may be the result of malignancy, treatment with immunosuppressants after transplantation, or infection with the HIV virus, Ret B may cause retinitis, pneumonia, gastrointestinal discomfort, and neurological disorders. CMV infection is present in AIDS patients an outstanding death In 50-80% of the adult population, the virus is latent and can be reactivated in immunocompromised patients

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) fuhrt zum Pfeiffer-Drusenfieber und ist vermutlich auch der Ausloser von Krebs im Nasenrachenraum, von immunoblastischen Lymphomen, Burkitt-Lymphomen und Leukoplakie Beim HBV handelt es sich um einen international bedeutsamen Viruserreger Das Virus steht ätiologisch mit einem primären Leberzellenkarzinom im Zusammenhang und ist vermutlich die Ursache von 80% der Leberkrebserkrankungen in der Welt In den Vereinigten Staaten werden jahrlich mehr als zehntausend Menschen wegen einer HBV-Erkrankung hospitalisiert, von denen durchschnittlich 250 an schweren Formen der Krankheit sterben Gegenwartig belauft steh die Gesamtzahl von Infektionsträgern in den Vereinigten Staaten Schätzungen zufolge auf 500000 bis 1 000000 Menschen Bei mehr als 25% der Infektionsträger entwickelt sich in der Regel eine chronische aktive Hepatitis, wobei in vielen Fallen ein Übergang zur Zirrhose erfolgt Die klinischen Manifestationen einer HBV-lnfektion reichen von Kopfschmerzen und Fieber über Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit bis hin zu Bauchschmerzen Die Replikation des Virus wird in der Regel durch die Immunantwort gesteuert, wobei die Rekonvaleszenz beim Menschen Wochen oder gar Monate dauern kann, doch kann die Infektion auch schwerer verlaufen und zu der obengenannten persistierenden, chronischen Leberkrankheit fuhren Wir haben nun festgestellt, daß bestimmte Pynmidin-4'-thionucleoside potentiell wirksam gegen Herpes-Viren sind Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge Pyrimidin-4'-thionucleoside der folgenden allgemeinen FormelThe Epstein-Barr virus (EBV) leads to the Pfeiffer drusen fever and is probably also the trigger of cancer in the nasopharynx, of immunoblastic lymphoma, Burkitt lymphoma and leukoplakia. HBV is an internationally important viral virus. The virus is etiologically with a Primary hepatocellular carcinoma and is believed to be the cause of 80% of the world's liver cancers. In the United States, more than ten thousand people are hospitalized each year for HBV disease, of which an average of 250 will die from severe forms of the disease Infectious agents in the United States are estimated to be between 500,000 and 1,000,000 people. More than 25% of infectious agents are usually associated with chronic active hepatitis, with cirrhosis in many cases. Clinical manifestations of HBV infection range from headache and fever over malaise, nausea, vomiting and loss of appetite to abdominal pain The replication of the virus is usually controlled by the immune response, where convalescence in humans may take weeks or even months, but the infection may also be more severe and to the above We have now found that certain pynmidine-4'-thionucleosides are potentially effective against herpes viruses. The present invention accordingly relates to pyrimidine-4'-thionucleosides of the following general formula

HO-HO

(I)(I)

wobei Y eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X eine Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, C2-6-Alkyl-, Cj-s-Alkenyl-, C₂_6-Halogenalkenylgruppe, einschließlich der 2-Bromovinyl- oderC₂-e-Alkynylgruppe, oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon ist Naturlich handelt es sich angesichts der Definition der mit Y bezeichneten Gruppe bei den Verbindungen der Formel (I) um Derivate von Uracil oder Cytosinwherein Y is a hydroxyl or amino group and X is a halo, trifluoromethyl, methyl, C2-6 alkyl, Cj-s-alkenyl, _C2 _6-haloalkenyl, including 2-Bromovinyl- or C ₂ -e- Alkynyl group, or a physiologically functional derivative thereof is natural. In view of the definition of the group denoted Y, the compounds of formula (I) are derivatives of uracil or cytosine

Selbstverständlich konnen die Verbindungen der Formel (I) auch in verschiedenen tautomeren Formen vorkommen Die Verbindungen von Formel (I) konnen als α- oder ß-Anomere vorkommen, wobei ß-Anomere bevorzugt werden In der Definition zu Formel (I) betrifft die Bezugnahme auf Alky!gruppen Gruppen, die, wenn sie mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, verzweigtkettig oder ringförmig sein konnen, aber vorzugsweise geradkettig sind (bestimmte Alkylgruppen enthalten Ethyl), die Bezugnahme auf Alkenylgruppen betrifft Gruppen in E- oder Z-Form bzw. eine Mischung daraus, die, wenn sie mindestens drei Kohlen^toffatome enthalten, verzweigtkettig sein konnen, aber vorzugsweise geradkettig sind, und die Bezugnahme auf Alkynylgruppen betrifft Gruppen, die, wenn sie mindestens vier Kohlenstoffatome enthalten, verzweigtkettig sein konnen, aber vorzugsweise geradkettig sind, bestimmte Alkenylgruppen enthalten Vinyl und E-(I-Propenyl) und bestimmte Alkynylgruppen enthalten Ethynyl und Prop-1-ynyl Die Bezugnahme auf halogensubstituierte Gruppen beinhaltet chlor-, brom-, iod- und fluorsubstituierte Gruppen und mit zwei oder mehr gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen substituierte Gruppen, ζ B perhalogensubstituierte Gruppen (bestimmte Halogenalkenylgruppen enthalten E-(2-Bromovi nyl))Of course, the compounds of formula (I) may also exist in various tautomeric forms. The compounds of formula (I) may exist as α- or β-anomers, with β-anomers being preferred. In the definition of formula (I), reference is made to Alkylene groups which, when containing at least three carbon atoms, may be branched or ring-shaped, but are preferably straight-chain (certain alkyl groups include ethyl), reference to alkenyl groups refers to E- or Z-form groups, or a mixture thereof, which, when containing at least three carbon atoms, may be branched chain, but are preferably straight-chain, and reference to alkynyl groups refers to groups which, when containing at least four carbon atoms, may be branched chain, but are preferably straight-chain, certain alkenyl groups will contain vinyl and E- (I-propenyl) and certain alkynyl groups include ethynyl and prop-1-ynyl Reference to halo-substituted groups includes chloro, bromo, iodo and fluoro-substituted groups and groups substituted with two or more identical or different halogen atoms, ζ B perhalo-substituted groups (certain haloalkenyl groups contain E- (2-bromovinyl))

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) gehören die, bei denen X eine C₂^-AlkyI- oder Halogenalkyl- bzw. eine C3_4-Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist Bevorzugte Halogenalkenylgruppen sind geradkettige Halogenalkenylgruppen mit einer einzigen Halogengruppe am endständigen Kohlenstoff Bevorzugt sind ferner Halogenalkenylgruppen mit Doppelbindung in der 1 -Stellung Von diesen Verbindungen sind die bevorzugt, die eine 2-Halogenvinylgruppe in der Ε-Form haben Bestimmte erf indungsgemaße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I) und physiologisch annehmbare Derivate davon, wobei die Pyrimidinbase aus-The preferred compounds of formula (I) include those in which X is a C ₂ -C 4 alkyl or haloalkyl or C ₃ -C 4 alkenyl or alkynyl group Preferred haloalkenyl groups are straight chain haloalkenyl groups having a single halogen group on the terminal carbon Halogenoalkenyl groups having a double bond in the 1-position Of these compounds, those having a 2-halovinyl group in the Ε-form are preferred Certain compounds of the invention are compounds of the formula (I) and physiologically acceptable derivatives thereof, the pyrimidine base being

11 5-lodouracil5-lodouracil 22 5-lodocytosin5-lodocytosin 33 5-Ethynyluracil5-ethynyluracil 44 5-Prop-1-ynyluracil5-Prop-1-ynyluracil 55 5-Vinyluracil5-vinyluracil 66 E-5-(2-8romovinyl)uracilE-5- (2-8romovinyl) uracil 77 E-5-(1-Propenyl)uracilE-5- (1-propenyl) uracil 88th 5-Ethyluracil5-ethyl uracil 99 5-Trifluormethyluracil5-trifluoromethyl uracil 1010 E-5-(2-Bromovinyl)cytosinE-5- (2-Bromovinyl) cytosine 1111 5-Propyluracil5-propyluracil

ausgewählt wird und die 4-Thiozucker-Komponente die 2-Desoxy-4-thio-D-ribofuranose-Komponente ist Verbindungen der Formel (I) in der ß-Form, die von besonderem Interesse als Virostatika sind, sind folgendeand the 4-thio sugar component is the 2-deoxy-4-thio-D-ribofuranose component. Compounds of formula (I) in the β-form, which are of particular interest as antivirals, are as follows

E-5-(2-bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thiouridinE-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine

2'-Desoxy-5-iodo-4'-thiouridin2'-deoxy-5-iodo-4'-thiouridine

2'-Desoxy-5-ethyl-4'-thioundin2'-deoxy-5-ethyl-4'-thioundin

5-Bromo-2'-desoxy-4'-thiouridin5-bromo-2'-deoxy-4'-thiouridine

2'-Desoxy-5-propynyl-4'-thioundin2'-deoxy-5-propynyl-4'-thioundin

5-Chloro-2'-desoxy-4'-thioundin5-chloro-2'-deoxy-4'-thioundin

2'-Desoxy-5-tnfluoromethyl-4'-thiouridin2'-deoxy-5-tnfluoromethyl-4'-thiouridine

2'-Desoxy-5-ethynyl-4'-thiotiridin2'-deoxy-5-ethynyl-4'-thiotiridin

2'-Desoxy-5-E-(2-bromovinyl)-4'-thiocytidin2'-deoxy-5-E- (2-bromovinyl) -4'-thiocytidine

2'-Desoxy-5-propyl-4'-thioundin2'-deoxy-5-propyl-4'-thioundin

E-2'-desoxy-5-(propen-1-yl)-4'-thiouridinE-2'-deoxy-5- (propen-1-yl) -4'-thiouridine

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thio-ß-undin und 2'-Desoxy-5-ethyl-4'-thio-ßundin Diese Verbindungen sind besonders nützlich fur die Anwendung gegen HSV Typ 1 und Typ 2 und VZV-lnfektionen.Preferred compounds of formula (I) are E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thio-β-undyne and 2'-deoxy-5-ethyl-4'-thio-β and are These compounds especially useful for application against HSV type 1 and type 2 and VZV infections.

Bevorzugte Verbindungen sind ferner 2'-Desoxy-5-halo-4'-thιourιdιn-Verbιndungen, die besonders nutzlich in der Anwendung gegen CMV-Infektionen sindPreferred compounds are also 2'-deoxy-5-halo-4'-thιourιdιn Verbindungen, which are particularly useful in the application against CMV infections

Die genannten Derivate enthalten die pharmazeutisch annehmbaren Salze; Ester und Salze von Estern und alle anderen Verbindungen, die bei Verabreichung an den Menschen in der Lage sind, den antiviral aktiven Metaboliten oder dessen Rest (direkt oder indirekt) zur Verfugung zu stellenThe said derivatives contain the pharmaceutically acceptable salts; Esters and salts of esters and any other compounds which, when administered to humans, are capable of providing the antiviral active metabolite or its remainder (directly or indirectly)

Zu den erfindungsgemaß bevorzugten Mono- und Diestern gehören Carbonsäureester, bei denen die Nicht-Carbonylkomponente der Estergruppe aus der gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe (z B tert-Butyl), der ringförmigen Alkylgruppe (z B Cyclohexyl), der Alkoxyalkylgruppe (z. B Methoxymethyl), der Carboxyalkylgruppe (z B Carboxyethyl), der Aralkylgruppe (z B Benzyl), der Aryloxyalkylgruppe (z.B) Phenoxymethyl), der Arylgruppe (z B. Phenyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci_rAlkoxy) ausgewählt wird. Sulfonsäureester wie ζ B Alkyl- oder Aralky !sulfonyl (ζ Β.Preferred mono- and di-esters of the invention include carboxylic acid esters in which the non-carbonyl moiety of the ester group is selected from the straight or branched chain alkyl group (eg tert-butyl), the cyclic alkyl group (eg cyclohexyl), the alkoxyalkyl group (eg methoxymethyl ), the carboxyalkyl group (eg carboxyethyl), the aralkyl group (eg benzyl), the aryloxyalkyl group (eg) phenoxymethyl), the aryl group (eg phenyl, optionally substituted by halogen, Ci-4-alkyl or Ci_rAlkoxy) is selected. Sulfonic acid esters such as ζ B alkyl or Aralky! Sulfonyl (ζ Β.

Methansulfonyl), Mono-, Oi- oder Triphosphatester, die inaktiviert oder nicht inaktiviert sein können. Aminosäureester und Nitratester. Bezüglich der vorstehend beschriebenen Ester, enthalten alle in derartigen Estern vorkommenden Alkylkomponenten, sofern keine anderen Angaben erfolgen, vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atome im Falle von geradkettigen Alkylgruppen bzw 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Falle von verzweigtkettigen oder ringförmigen Alkylgruppen. Alle in solchen Estern vorkommenden Arylkomponenten enthalten vorzugsweise eine Phenylgruppe Bei jeder Bezugnahme auf eine der vorstehenden Verbindungen handelt es sich gleichzeitig um eine Bezugnahme auf ein physiologisch annehmbares Salz davonMethanesulfonyl), mono-, di- or triphosphate esters which may be inactivated or not inactivated. Amino acid esters and nitrate esters. With respect to the esters described above, all alkyl components occurring in such esters, unless otherwise stated, preferably contain 1 to 18 carbon atoms, in particular 1 to 4 carbon atoms in the case of straight-chain alkyl groups or 3 to 7 carbon atoms in the case of branched-chain or ring-shaped alkyl groups. Any aryl moiety occurring in such esters preferably contains a phenyl group. Each reference to any of the above compounds is simultaneously a reference to a physiologically acceptable salt thereof

Erfindungsgemaß sind Salze, die zweckmäßig in der Therapie angewendet werden können, u a physiologisch annehmbare Basensalze, d h von einer geeigneten Base abgeleitete Salze, ζ B Alkalimetall- (ζ Β Natrium-), Erdalkalimetall- (z B Magnesium-) Salze, Ammoniumsalze und NR₄-Salze (wobei R = C_n_4-A(kyl) Steht Y fur eine Aminogruppe, so gehören zu den Salzen physiologisch annehmbare Saureadditionssalze, einschließlich der Hydrochlond- und Acetatsalze Derartige Nucleoside und ihre Derivate werden nachfolgend die erfindungsgemaßen Verbindungen genannt Der nachfolgend verwendete Begriff „Wirkstoff" bezieht sich, sofern der Kontext nichts anderes erfordert, auf eine erfindungsgemaße VerbindungAccording to the invention, salts which can be suitably used in therapy include physiologically acceptable base salts, ie salts derived from a suitable base, ζ B alkali metal (ζ Β sodium), alkaline earth metal (eg magnesium) salts, ammonium salts and NR ₄ salts (where R = C _n _4-A (kyl)) If Y is an amino group, the salts include physiologically acceptable acid addition salts, including the hydrochloride and acetate salts. Such nucleosides and their derivatives are hereinafter called the compounds of the invention The term "active substance" refers, unless the context otherwise requires, to a compound according to the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft fernerThe present invention further relates

a) erfindungsgemaße Verbindungen für den Einsatz bei der Behandlung oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere Herpes-Virus-Infektionen wie die vorstehend genannten, und speziellen HSV-, VZV- oder CMV-Infektionena) compounds of the invention for use in the treatment or prevention of viral infections, in particular herpes virus infections such as those mentioned above, and specific HSV, VZV or CMV infections

b) ein Verfahren fur die Behandlung oder Prävention von Herpes-Virus-Infektionen der obengenannten Art, beim Saugetier, einschließlch des Menschen, insbesondere HSV-, VZV- oder CMV-Infektionen, wobei dies die Behandlung von Personen mit einer effektiven, nichttoxischen Menge einer erfindungsgemaßen Verbindung betrifftb) a method for the treatment or prevention of herpes virus infections of the above-mentioned kind, in mammals, including humans, in particular HSV, VZV or CMV infections, wherein the treatment of persons with an effective, non-toxic amount of relates to the invention

c) die Nutzung einer erfindungsgemaßen Verbindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention einer Herpes-Virus-Infektion der vorstehend genannten Art, insbesondere von HSV-, VZV- oder CMV-Infektionen.c) the use of a compound according to the invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a herpesvirus infection of the aforementioned kind, in particular of HSV, VZV or CMV infections.

Zu den Beispielen fur die klinischen Erkrankungen, die erfindungsgemaß behandelt werden können, gehören die durch die vorstehend beschriebenen Virusarten HSV Typ 1 und 2, VZV, CMV und HBV verursachten Infektionen Wir haben festgestellt, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen eine hohe orale Bioverfugbarkeit und eine niedrige Toxizitat aufweisen. Dadurch kommt den Verbindungen ein hoher Stellenwert fur die Therapie zu Es ist festgestellt worden, daß die Verbindungen von Formel (I). bei denen X eine Methylgruppe und Y eine Hydroxylgruppe ist, eine gute Wirksamkeit gegenüber HSV Typ 1 und Typ 2 aufweisen, allerdings auch toxisch sind Die erfindungsgemaßen Verbindungen können Saugetieren, also auch Menschen, entsprechend der zu behandelnden Erkrankung auf beliebige Art und Weise verabreicht werden, wobei geeignete Verabreichungsarten die orale, rektale, nasale Gabe, die lokale (einschließlich der bukkalen und sublingualen) Anwendung, die vaginale und parenterale (einschließlich der subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intradermalen, intrathekalen und epiduralen Applikation sind Selbstverständlich variiert die bevorzugte Verabreichungsart ζ B in Abhängigkeit von der Krankheit des Empfangers Fur jede der genannten Anwendungsmoglichkerten und Indikationen hangt die erforderliche Menge der einzelnen Wirkstoffe von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich des Schweregrades der Erkrankung und der Identität des Empfangers, und letztendlich liegt die Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes Im allgemeinen allerdings bewegte sich die geeignete, effektive Dosis fur die einzelnen Anwendungsarten und Erkrankungen im Bereich zwischen 0,1 bis 250 mg pro Kilogramm Korpergewicht des Empfangers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100mg pro kg Korpergewicht pro Tag, die optimale Dosis liegt bei 1S bis 30mg pro kg Korpergewicht pro Tag (sofern keine anderen Angaben erfolgen, wird bei der Berechnung aller Massen eines Wirkstoffes davon ausgegangen, daß es sich um die Ausgangsverbindung handelt; bei Salzen und Estern waren die Zahlenangaben demzufolge proportional hoher) Es empfiehlt sich, die gewünschte Dosis in Form von-zwei, drei, vier oder mehr Einzeldosen, in geeigneten Abstanden über den Tag verteilt, zu verabreichen Diese Einzeldosen können ζ B in Form von Einheitsdosen verabreicht werden, die 10 bis 1000 mg, vorzugsweise 20 bis 500mg und günstigstenfalls 100 bis 400mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis enthalten.Examples of the clinical diseases that can be treated according to the invention include those caused by the virus types HSV type 1 and 2, VZV, CMV and HBV described above. We have found that the compounds of the present invention have high oral bioavailability and low toxicity respectively. This makes the compounds a high priority for therapy. It has been found that the compounds of formula (I). in which X is a methyl group and Y is a hydroxyl group, have good activity against HSV type 1 and type 2, but are also toxic The compounds according to the invention can be administered to mammals according to the disease to be treated in any manner, including humans, according to the disease to be treated, Suitable modes of administration are oral, rectal, nasal, local (including buccal and sublingual), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal and epidural. Of course, the preferred route of administration is in B in Depending on the recipient's disease For each of the above-mentioned uses and indications, the required amount of the individual drugs depends on a number of factors, including the severity of the disease and the identity of the recipient, and ultimately the Do In general, however, the appropriate effective dose for each type of application and disease ranged from 0.1 to 250 mg per kilogram body weight of the recipient per day, preferably in the range of 1 to 100 mg per kg body weight per day Day, the optimal dose is 1S to 30mg per kg of body weight per day (unless otherwise stated, the calculation of all masses of an active substance is considered to be the parent compound; It is recommended to administer the desired dose in the form of - two, three, four or more single doses distributed at appropriate intervals throughout the day. These single doses may be administered in the form of unit doses which contain 10 to 1000 mg, preferably 20 to 500 mg, and most preferably 100 to 400 mg of the active ingredient per unit dose.

Zwar können die Verbindungen als solche allein verabreicht werden, doch sollten sie vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen angeboten werden Die erfindungsgemaßen Zubereitungen enthalten zumindest einen der vorstehend genannten Wirkstoffe sowie einen oder mehrere annehmbare Trager davon und wahlweise andere therapeutische Bestandteile Der/die Träger muß/müssen „annehmbar" im Sinne der Kompatibilität mit den anderen, in der Zubereitung enthaltenen Bestandteilen und fur deren Empfanger nicht schädlich seinWhile the compounds may be administered alone as such, they should preferably be presented in the form of pharmaceutical preparations. The compositions of the present invention contain at least one of the foregoing active ingredients and one or more acceptable carriers thereof and optionally other therapeutic ingredients "Acceptable" in the sense of compatibility with the other ingredients contained in the preparation and should not be harmful to their recipients

-9- 296i-9- 296i

Zu den Zubereitungen gehören die fur die orale, rektale, nasale, lokale (einschließlich der bukkalen und sublingualen), die vaignale oder parenterale (einschließlich der subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intradermalen, intrathekalen und epiduralen) Applikation geeigneten. Die Zubereitungen konnen zweckmaßigerweise in Form von Einheitsdosen angeboten mittels eines der in der Pharmazie bekannten Verfahrens hergestellt werden Zu diesen Verfahren gehört auch die Phase der '4' Herstellung der Verbindung zwischen Wirkstoff und Trager, der aus einem oder mehreren Hilfsstoffen besteht Im allgemeinen erfolgt die Herstellung der Zubereitungen, indem eine enge und homogene Verbindung zwischen Werkstoff und flussigen Tragern oder feinzerkleinerten festen Tragern oder beiden hergestellt und anschließend erforderlichenfallsdas Produkt geformt wirdFormulations include those suitable for oral, rectal, nasal, local (including buccal and sublingual), vaignale or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal and epidural). The preparations can conveniently be prepared in the form of unit doses by means of one of the methods known in pharmacy. These methods also include the phase of '4' preparation of the compound between active ingredient and carrier which consists of one or more excipients preparations by making a close and homogeneous bond between material and liquid carriers or comminuted solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product

Fur die orale Verabreicherung geeignete erfindungsgemaße Zubereitungen konnen als diskrete Einheiten wie ζ Β Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten, als Pulver oder Granulat, als Losung oder Suspension in wäßriger Flüssigkeit oder nichtwaßriger Flüssigkeit, oder als OI-in-Wasser-Flussigemulsion bzw Wasser-in-01-Flussigemulsion angeboten werden Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste angeboten werden Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, wahlweise unter Zusatz von einem oder mehreren Hilfsstoffen, hergestellt werden Ourch Druckpressen hergestellte Tabletten konnen hergestellt werden, indem der Wirkstoff in einer geeigneten Maschine in eine freifließende Form, ζ B Pulver oder Granulat, gepreßt wird, wobei wahlweise ein Bindemittel (ζ Β Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), ein Schmiermittel, ein inertes Verdünnungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Losungsvermittler (z B Natriumstarkegtycolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), ein oberflächenaktiver Stoff oder ein Dispergiermittel zugesetzt wird. Geformte Tabletten konnen hergestellt werden, indem eine Mischung der mit einem inerten flussigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in Pulverform in einer geeigneten Maschine geformt wird Die Tabletten konnen wahlweise Dragees oder Tabletten mit Bruchkerbe und so zubereitet sein, daß der darin enthaltene Wirkstoff langsam oder protrahiert freigesetzt wird, wozu beispielsweise Hydroxpropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen verwendet wird, so daß man das gewünschte Freisetzungsprofil erhaltCompositions suitable for oral administration according to the invention can be used as discrete units such as capsules, cachets or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredient, as powder or granules, as a solution or suspension in aqueous liquid or non-aqueous liquid, or as OI-in The active ingredient may also be presented as a bolus, electuary or paste. A tablet may be made by compression or molding, optionally with the addition of one or more excipients. Tablets made by compression molding may be prepared are prepared by pressing the active ingredient in a suitable machine in a free-flowing form, Pulver B powder or granules, optionally with a binder (ζ Β polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a solubilizer (z B sodium starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose), a surfactant or a dispersing agent. Shaped tablets may be prepared by molding a mixture of the compound moistened with an inert liquid diluent in powder form in a suitable machine. The tablets may optionally be dragees or scored tablets and prepared so as to release the active ingredient contained therein slowly or protractedly. for example, hydroxpropylmethyl cellulose is used in different proportions, so as to obtain the desired release profile

Im Falle von Infektionen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, ζ B Mund- oder Hautinfektionen, werden die Zubereitungen vorzugsweise in Form von äußerlich anwendbaren Salben oder Cremes appliziert, die den Wirkstoff in einer Menge von beispielsweise 0,075 bis 20Ma -%, vorzugsweise 0,2 bis 15Ma.-% und günstigstenfalls 0,5 bis 10Ma -% enthalten Im Falle der Zubereitung als Salbe konnen die Wirkstoffe entweder mit Hilfe einer Paraffinsalbengrundlage oder einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage angewendet werden Ansonsten konnen die Wirkstoffe in Form einer Creme mit einer Ol-in-Wasser-Cremegrundlage zubereitet werdenIn the case of infections of the eye or other external tissues, B mouth or skin infections, the preparations are preferably applied in the form of topically applicable ointments or creams containing the active ingredient in an amount of, for example, 0.075 to 20% by mass, preferably 0.2 In the case of preparation as an ointment, the active ingredients may be applied either with the aid of a paraffin ointment base or with a water-miscible ointment base. Otherwise, the active ingredients may be in the form of a cream with an oil-in ointment Water-cream base are prepared

Gegebenenfalls kann die wäßrige Phase der Cremegrundlage beispielsweise mindestens 30 Ma -% Polyol enthalten, d h , einen Alkohol mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen wie ζ B Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannitol, Sorbitol, Glycerol und Polyethylenglycol und deren Gemische Die fur die äußere Anwendung bestimmten Zubereitungen konnen gegebenenfalls eine Verbindung enthalten, die die Resorption oder das Eindringen des Wirkstoffes durch die Haut oder andere betroffene Bereiche beschleunigen Beispiele fur derartige Hauptpentrationsverstarker sind u a Dimethylsulfoxid und analoge Verbindungen Die Olphase dererfindungsgemaßen Emulsionen kann aus bekannten Bestandteilen mittels eines bekannten Verfahrens gebildet werden Zwar kann diese Phase nur ein einziges Emulgiermittel (auch bekannt als Emulgator) enthalten, doch enthalt sie möglichst eine Mischung aus zumindest einem Emulgiermittel mit einem Fett oder einem Ol bzw mit einem Fett und einem Ol Vorzugsweise wird ein hydrophoiles Emulgiermittel in Kombination mit einem lipophilen Emulgiermittel, das als Stabilisator fungiert, verwendet Ferner enthalt sie vorzugsweise ein Ol und ein Fett Zusammen bilden das/die Emulgiermittel mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte Emulgierwachs, und das Wachs bildet zusammen mit dem Ol und/oder Fett die sogenannte Emulgiersalbengrundlage, die die disperse Olphase der Cremezubereitungen bildet Zu den fur eine Nutzung in der erfindungsgemaßen Zubereitung geeigneten Emulgiermitteln und Emulsionsstabilisatoren gehören u.a Tween 60, Span 80, Ketostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerolmonostearat und Natriumtaurylsulfat Die Wahl von fur die Zubereitung geeigneten Ölen oder Fetten ist bestimmt durch das Streben nach Erreichen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, denn die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten wahrscheinlich in pharmazeutischen Emulsionszubereitungen verwendeten Ölen ist sehr aufwendig. Es sollte sich bei der Creme demnach vorzugsweise um ein nichtfettendes, nicht verfärbendes und waschfestes Produkt mit geeigneter Konsistenz handeln, so daß ein Auslaufen aus Tuben oder anderen Behaltnissen vermieden wird Gerad-oderverzweigtkettige, ein-oderzweiwertige Alkylether wie ζ. Β Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester von Fettsauren der Kokosnuß, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus verzweigtkettigen Estern, die unter der Bezeichnung Crodamol CAP bekannt ist, konnen verwendet werden, wobei es sich bei den drei letztgenannten um bevorzugte Ester handelt Sie konnen in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften allein oder in Kombination verwendet werden Ansonsten konnen auch Lipide mit einem hohen Schmelzpunkt, ζ B weißes Weichparaffin und/oder flussiges Paraffin, oder andere mineralische Öle verwendet werdenOptionally, the aqueous phase of the cream base, for example, at least 30 Ma -% polyol, ie, an alcohol having two or more hydroxyl groups such as Prop B propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol and mixtures thereof the external use of certain preparations may optionally contain a compound which accelerates the absorption or penetration of the active agent through the skin or other affected areas. Examples of such major potentiators include dimethyl sulfoxide and analogous compounds. The oil phase of the inventive emulsions can be formed from known ingredients by a known method Although this phase may contain only a single emulsifier (also known as emulsifier), if possible it contains a mixture of at least one emulsifier with a fat or an oil or with a fat and an oil. Preferably, a hydrophilic emu In addition, it preferably contains an oil and a fat. Together, the emulsifier (s), with or without stabilizer (s) form the so-called emulsifying wax, and the wax forms together with the oil and / or or fat the so-called emulsifier base which forms the disperse oil phase of the cream preparations. Emulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use in the composition of the invention include Tween 60, Span 80, ketostearyl alcohol, myristyl alcohol, glycerol monostearate and sodium tauryl sulfate The choice of oils or oils suitable for the formulation Fats are determined by the endeavor to achieve the desired cosmetic properties because the solubility of the active compound in most oils that are likely to be used in pharmaceutical emulsion formulations is very expensive. Accordingly, the cream should preferably be a non-greasy, non-discoloring and washable product of suitable consistency to avoid leakage from tubes or other containers. Straight or branched chain, mono or di-alkyl ethers such as ζ. Diisoadipate, isocetyl stearate, propylene glycol diesters of coconut fatty acids, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate, or a mixture of branched chain esters known as Crodamol CAP may be used, with the latter three being Preferred esters may be used alone or in combination depending on the properties required. Otherwise, high melting point lipids, ζ B white soft paraffin and / or liquid paraffin, or other mineral oils may also be used

Zu den fur die äußerliche Applikation am Auge geeigneten Zubereitungen gehören auch Augentropfen, bei denen der Wirkstoff mittels eines geeigneten Tragers gelost oder suspendiert wird, wobei es sich hier insbesondere um ein wäßriges Losungsmittel fur den Wirkstoff handelt Der Wirkstoff ist in derartigen Zubereitungen vorzugsweise in Konzentrationen von 0,5 bis 20 Ma -%, günstigenfalls 0,5 bis 10Ma -% und insbesondere etwa 1,5Ma -% vorhanden Zu den fur die äußerliche Anwendung im Bereich des Mundes geeigneten Zubereitungen gehören Tabletten, die den Wirkstoff in einer aus Geschmackskorngentien bestehenden Grundlage-in der Regel handelt es sich um Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacantha - enthalten. Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie ζ B Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten, und Mundwasser, die den Wirkstoff in einem geeigneten flussigen Trager enthaltenThe preparations suitable for external application to the eye also include eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended by means of a suitable carrier, which is in particular an aqueous solvent for the active ingredient. The active ingredient is preferably present in such preparations in concentrations of 0.5 to 20% by mass, preferably 0.5 to 10% by mass, and more preferably about 1.5% by mass. Preparations suitable for topical use in the mouth include tablets containing the active ingredient in a flavored gum base - usually it is sucrose and gum arabic or tragacantha - included. Pastilles containing the active ingredient in an inert base such as Gel B gelatin and glycerine or sucrose and gum arabic, and mouthwash containing the active ingredient in a suitable liquid carrier

Fur die rektale Applikation bestimmte Zubereitungen konnen in Form von Suppositonen mit einer geeigneten Grundlage, die ζ B Kakaobutter oder Salicylat enthalt, angeboten werdenPreparations intended for rectal administration may be presented in the form of suppositons having a suitable base containing ζ B cocoa butter or salicylate

Zu den fur die nasale Applikation geeigneten Zubereitungen, bei denen der Trager ein Feststoff ist, gehört ein grobkörniges Pulver mit einer Teilchengroße, die beispielsweise im Bereich zwischen 20 und 500μ liegt, das auf die gleiche Art und Weise verabreicht wird wie Schnupftabak, also durch schnelles Inhalieren über die Nasenluftwege mittels eines das PulverThe preparations suitable for nasal application in which the carrier is a solid include a coarse-grained powder having a particle size ranging, for example, between 20 and 500μ, which is administered in the same manner as snuff, that is, by rapid Inhale via the nasal airway by means of a powder

enthaltenden Behältnisses, das dicht unter die Nase gehalten wird. Fur diese Applikationsform geeignete Zubereitungen, bei denen der Trager flüssig ist, z. B Nasensprays oder -tropfen, enthalten wäßrige oder ölhaltige Losungen des Wirkstoffes Fur die vaginale Applikation geeignete Zubereitungen können in Form von Pessaren, Tampons, Cremes, Gels, Pasten, Schäumen oder Sprays angeboten werden, die neben dem Wirkstoff in Fachkreisen bekannte, geeignete Träger enthalten.containing container, which is held tight under the nose. For this application form suitable preparations in which the carrier is liquid, for. B Nasal sprays or drops containing aqueous or oily solutions of the active ingredient Preparations suitable for vaginal administration may be presented in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing, in addition to the active ingredient, suitable carriers known to those skilled in the art ,

Fur die parenterale Applikation geeignete Zubereitungen sind u a wäßrige und nichtwaßrige sterile Injektionslosungen, die Antioxydationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die bewirken, daß die Zubereitung im Hinblick auf das Blut des voraussichtlichen Empfangers isotonisch wird, enthalten, ferner kann es sich um wäßrige und nichtwaßrige sterile Suspensionen, die Stabilisatoren und Verdickungsmittel sowie um Liposome oderandere mikropartikulare Systeme, mit denen die Verbindung zu Blutbestandteiten bzw einem oder mehreren Organen gelenkt werden soll, handeln Die Zubereitungen können in Behaltnissen mit Einzeldosen oder mehreren Dosen, ζ B in versiegelten Ampullen und Flaschchen, angeboten und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, wozu lediglich der sterile flussige Trager, ζ Β Wasser zur Injektion, unmittelbar vor dem Gebrauch zugesetzt werden muß. Injektionslosungen und Suspensionen können ex tempore aus sterilen Pulvern, sterilem Granulat und sterilen Tabletten der vorstehend genannten Art hergestellt werden Bevorzugte Einzeldosiszubereitungen sind diejenigen, die eine Tagesdosis- oder -einheit, eine vorstehend genannte tägliche Einzeldosis eines Wirkstoffes oder einen geeigneten Anteil davon enthaltenCompositions suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which cause the preparation to become isotonic with respect to the blood of the expected recipient, and may also be aqueous and non-aqueous non-aqueous sterile suspensions containing stabilizers and thickening agents and liposomes or other microparticulate systems intended for directing the compound to constituents of blood or one or more organs. The preparations may be in single or multi-dose containers, ζ B in sealed ampoules and bottles, be stored and stored in freeze-dried (lyophilized) state, to which only the sterile liquid carrier, ζ Β water for injection, must be added immediately before use. Injection solutions and suspensions may be prepared ex tempore from sterile powders, sterile granules, and sterile tablets of the aforementioned kind. Preferred unit dose preparations are those containing a daily dose or unit, a single daily dosage of an active ingredient, or a suitable proportion thereof

Selbstverständlich konnen neben den vorstehend ausdrucklich genannten Wirkstoffen die erfindungsgemaßen Zubereitungen andere, in Fachkreisen übliche Stoffein Abhängigkeit von der Art der betreffenden Zubereitung enthalten, beispielsweise konnen fur die orale Verabreichung geeignete Zubereitungen Geschmacksstoffe enthalten Die Verbindungen von Formel (I) konnen mit Hilfe verschiedener, in der organischen Chemie allgemein und der Nucleosidsynthese insbesondere bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe sind entweder bekannt und konnen problemlos aus Handel und Industrie bezogen oder mittels bekannter und üblicher Verfahren hergestellt werden Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer vorstehend genannten Verbindung von Formel (I), wobei dieses Verfahren folgendes beinhaltet:Of course, in addition to the above expressly mentioned active ingredients, the preparations according to the invention may contain other substances customary in the art depending on the nature of the preparation in question, for example preparations suitable for oral administration may contain flavorings. The compounds of formula (I) may be obtained by various means in the organic chemistry in general and the nucleoside synthesis in particular known methods. The starting materials are either known and can be readily obtained from commerce and industry or prepared by known and customary processes. The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) mentioned above, which process comprises:

A) eine Verbindung von Formel (II) mit einem Reagens oder Reagenzien, das/die die Umsetzung der Gruppe X¹ in die gewünschte Gruppe X bewirkt/bewirken, zur Reaktion bringenA) reacting a compound of formula (II) with a reagent or reagents which causes the reaction of the group X ¹ into the desired group X.

(ID(ID

wobei X¹ als Vorstufe der Gruppe X entsprechend der Definition im Zusammenhang mit Formel (I) fungiert, Y die im Zusammenhang mit Formel (I) genannte Funktion hat, und Z³ und Z⁵ jeweils gleiche oder verschiedene Wasserstoffoder Hydroxylschutzgruppen sind,wherein X ^{1 functions} as a precursor of the group X as defined in connection with formula (I), Y has the function mentioned in connection with formula (I), and Z ³ and Z ^{5 are} each the same or different hydrogen or hydroxyl protecting groups,

-11- 296 ι-11- 296 ι

B) eine Verbindung von Formel (III)B) a compound of formula (III)

(III)(III)

mit einer 4-Thiozucker-Verbindung oder einer Schutzform davon, die dazu dient, die 4-Thiozucker-Komponente oder eine Schutzform davon in die 1 -Stellung der Verbindung von Formel [III] einzuführen, zur Reaktion bringen und, falls dies erforderlich ist oder gewünscht wird, anschließend einen oder mehrere der nachfolgenden weiteren Schritte in beliebiger oder notwendiger Reihenfolge auszufuhrenwith a 4-thio sugar compound or a protective form thereof, which serves to introduce the 4-thio sugar component or a protective form thereof into the 1-position of the compound of formula [III] and, if necessary or is desired, then execute one or more of the subsequent further steps in any or necessary order

a) Entfernung der einzelnen Schutzgruppen,a) removal of the individual protective groups,

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder einer Schutzform davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder eine Schutzform davon,b) reacting a compound of the formula (I) or a protective form thereof in another compound of the formula (I) or a protective form thereof,

c) Umsetzung der Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in ein physiologisch annehmbares Derivat der Verbindung von Formel (I) oder eine Schutzform davon,c) reacting the compound of formula (I) or a protective form thereof in a physiologically acceptable derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof,

d) Umsetzung eines physiologisch annehmbaren Derivats der Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in die Verbindung von Formel (I) oder eine Schutzform davon.d) reacting a physiologically acceptable derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof in the compound of formula (I) or a protective form thereof.

Umsetzung eines physiologisch annehmbaren Derivats der Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in ein anderes, physiologisch annehmbares Derivat der Verbindung von Formel (I) oder eine Schutzform davon, und erforderlichenfalls Abtrennung der α-und ß-Anomere von der Verbindung von Formel (I) oder einem Schutzderivat davon oder von einem physiologisch annehmbaren Derivat einer Verbindung von Formel (I) oder einem Derivat davonReacting a physiologically acceptable derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof into another physiologically acceptable derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof, and, if necessary, separating the α and β anomers from the compound of formula (I) or a protective derivative thereof or a physiologically acceptable derivative of a compound of formula (I) or a derivative thereof

Der Begriff „4-Thiozucker-Verbindung" steht in diesem Zusammenhang fur eine Verbindung, die den 2-Desoxy-4-thio-D-nbofuranose-Ring enthalt, wobei eine oder mehrei e der Hydroxylgruppen davon wahlweise geschützt ist/sind und die 1-Stellung wahlweise durch eine austretende Gruppe substituiert wirdThe term "4-thio sugar compound" in this context means a compound containing the 2-deoxy-4-thio-D-n-furofuranose ring, one or more of the hydroxyl groups thereof optionally being protected, and the 1 Position is optionally substituted by an leaving group

Der Prozeß B kann ausgeführt werden ζ Β durchThe process B can be executed by

a) eine Reaktion der Verbindung von Formel (III) oder einer Schutzform davon mit einer 4-Thiozucker-Verbindung von Formel (IV)a) a reaction of the compound of formula (III) or a protective form thereof with a 4-thio sugar compound of formula (IV)

(IV)(IV)

wobei Z³ und Z⁵ die obengenannte Bedeutung haben und L eine austretende Gruppe, beispielsweise eine Halogengruppe wie ζ B eine Chlor-, Acyloxy-(z. B Ci-e-Alkanoyloxy-, ζ B Acetoxy-) oder S-Bemylgruppe sein kann In Formel (IV) handelt es sich bei den Gruppen Z³ und Z⁵ vorzugsweise um Hydroxyschutzgruppen, insbesondere BenzyloderToluoylgruppen Die Reaktion kann mit Hilfe von Standardverfahren, einschließlich der Verwendung eines Lewis-Saure-Katalysators wie ζ B Quecksilber(ll)-chlond oder-bromid oder Zinn(IV)-chlond oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in Losungsmitteln wie ζ B Acetonitril, 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform oderToluen bei verminderter Temperatur, Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur im Bereich von —78°C bis zum Ruckflußkochen, durchgeführt werden, oder eine Reaktion der Verbindung von Formel (III) oder einer Schutzform davon mit einer Verbindung von Formel (V)where Z ³ and Z ^{5 have} the abovementioned meaning and L can be an leaving group, for example a halogeno group such as B, a chloro, acyloxy (for example Ci-e-alkanoyloxy, ζ B acetoxy) or S-bemyl group In formula (IV), groups Z ³ and Z ^{5 are} preferably hydroxy protecting groups, in particular benzyl or toluoyl groups. The reaction can be carried out by standard methods, including the use of a Lewis acid catalyst such as QueB mercury (II) chloride or bromide or stannic chloride or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in solvents such as ζ B acetonitrile, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform or toluene at reduced temperature, room temperature or elevated temperature ranging from -78 ° C until refluxing, or a reaction of the compound of formula (III) or a protective form thereof with a compound of formula (V)

(V)(V)

wobei Z³ und Z⁵ die obengenannte Bedeutung haben und Py eine Pyrimidinbase in Anwesenheit eines Silylierungsstoffes wie ζ B N,O-bis-(Trimethylsilyl)acetamid und in Anwesenheit eines Lewis-Saure-Katalysators wie ζ Βwherein Z ³ and Z ^{5 have} the abovementioned meaning and Py a Pyrimidinbase in the presence of a silylating agent such as ζ BN, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and in the presence of a Lewis acid catalyst such as ζ Β

TrimethylsilytrifluormethansulfatonatineinemLosungsmittelwiez.B.Acetonitrildarstellt InderVerbindungvonFormel (V) handelt es sich bei Py vorzugsweise um die Uracil- oder die ThyminbaseIn the compound of formula (V), Py is preferably the uracil or thymine base

Die 4-Thiozucker-Verbindung kann mit Hilfe klassischer Verfahren vor der Kopplung mit der Base hergestellt oder durch Modifikation einer anderen Zucker-Komponente, die bereits ein Bestandteil eines Nucleoside ist, derivatisiert werden Besondere Verfahren werden in den Beispielen beschriebenThe 4-thio sugar compound can be prepared by conventional methods prior to coupling to the base or derivatized by modification of another sugar component which is already a constituent of a nucleoside. Specific methods are described in the Examples

Besondere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I) in Übereinstimmung mit den obengenannten Prozessen werden nachfolgend beschrieben, und diese können miteinander kombiniert werden, um weitere Verbindungen im Rahmei von Formel (I) herzustellenSpecific methods for preparing the compounds of formula (I) in accordance with the above-mentioned processes are described below, and these may be combined together to prepare further compounds in the formula of formula (I)

Folgende Quellen sollen nachfolgend genannt werden'The following sources are to be mentioned below

Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry (Syntheseverfahren in der Nucleinsaurechemie), Hrsg W W. Zorbach, R S Tipson, Interscience, 1/1973,Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Ed. W.W. Zorbach, R S Tipson, Interscience, 1/1973,

Nucleic Acid Chemistry- Improved and NewSynthetic Procedures, Methods andTechmques (Nucleinsaurechemie-verbesserte und neue Syntheseverfahren, -methoden und -techmken), Hrsg L B Townsend und R S Tipson, Teil 1 und 2, Wiley-Interscience, 1978, und Teil 3, Wiley-Interscience, 1986,Nucleic Acid Chemistry- Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques (Nucleic Acid Chemistry Enhanced and Novel Synthesis Techniques, Methods and Techniques), LB Townsend and RS Tipson, Part 1 and 2, Wiley-Interscience, 1978, and Part 3, Wiley- Interscience, 1986,

Nucleoside Analogues-Chemistry, Biology and Medical Applications (Nucleosid-Analoga-Chemie, Biologie und medizinische Applikationen), Hrsg R T. Walker, E. De Clercq und F Eckstein, NATO Advanced Study Institutes Series, Plenum Press, 1979, Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry (Grundprinzipien der Nucleinsaurechemie), Hrsg.: P. O P.Ts'O, Academic Press, 1974 Hinsichtlich der Verwendung der obengenannten Schutzgruppen ist einzuschätzen, daß der spezielle Charakter derartiger Gru ppen von der Identität und dem Charakter der zu schützenden, bestimmten Gruppe(n) abhangig sein wird und sie demzufolge anhand klassischer Verfahren ausgewählt werden. Als Beispiele fur Schutzgruppen, die generell verwendet werden können, lassen sich Acylgruppen wie z. B die Ci-s-Alkanoyl- (z. B Acetyl)- oder Aroyl- (z. B. Benzoyl- oder Toluoyl-lgruppe, Ethergruppen wiez B dietn-Ci_6-AIkylsilyl-(z B.Tnmethylsiiyl-)odertert-Butyldiphenylsilylgruppe;oderArylmethylgruppenwiez B Benzyl- oder Tnphenylmethylgruppen nennenNucleoside Analogues-Chemistry, Biology and Medical Applications, Ed. R T. Walker, E. De Clercq and F Eckstein, NATO Advanced Study Institutes Series, Plenum Press, 1979, Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, Ed .: P. O P.Ts'O, Academic Press, 1974 With respect to the use of the above-mentioned protecting groups, it is to be appreciated that the particular character of such groups depends on the identity and character of the protecting agent , will be dependent on a particular group (s) and will therefore be selected using classical methods. As examples of protective groups which can be generally used, acyl groups such as. B represents the Ci-s-alkanoyl (e.g., acetyl) or aroyl (e.g., benzoyl or toluoyl group, ether groups such as dietn-C 1-6 alkylsilyl (eg, methylsilyl) or tert-butyldiphenylsilyl group; or arylmethyl groups such as B, benzyl or phenylmethyl

Die vorstehend genannten Gruppen können auf die übliche Art und Weise entfernt werden, z. B lassen sich die Acylgruppen gunstig unter basischen Bedingungen (z B unter Einsatz von Natnummethylat), die Silylethergruppen gunstig unter wäßrigen oder sauren Bedingungen (z B unter Einsatz von wäßrigem Methanol zur Entfernung von Trimethylsilylgruppen) und die Arylmethylgruppen gunstig unter Reduktionsbedingungen entfernenThe above groups can be removed in the usual way, for. B, the acyl groups are conveniently removed under basic conditions (eg, using sodium methoxide), the silyl ether groups are conveniently removed under aqueous or acidic conditions (eg, using aqueous methanol to remove trimethylsilyl groups), and the arylmethyl groups are conveniently removed under reducing conditions

Em Schutz von Hydroxylgruppen durch Trialkyls'lyl-, ζ B Trimethylsilylgruppen am Pyrimidinring laßt sich leicht erreichen durch eine Reaktion mit (a) Chlortrimethylsilan in Kombination mit Triethylamin oder mit (b) Hexamethyldisilazan, wahlweise kombiniert mit Chlortrimethylsilan und/oder Ammoniumsulfat Die folgenden Verfahren sind besonders vorteilhaftThe protection of hydroxyl groups by trialkylsyl, B trimethylsilyl groups on the pyrimidine ring can be easily achieved by reaction with (a) chlorotrimethylsilane in combination with triethylamine or with (b) hexamethyldisilazane, optionally combined with chlorotrimethylsilane and / or ammonium sulfate especially advantageous

X ist eine HalogengruppeX is a halogen group

5-Halopyrimidine sind im Handel erhaltlich und tonnen mit klassischen Verfahren mit der 4-Thiozucker-Verbindung gekoppelt werden, indem z. B ein geschütztes 5-Halopyrimidtn mit einer geschützten 4-Thiozucker-Verbindung, die eine austretende Gruppe in 1-Stellung hat, zur Reaktion gebracht wird Die austretende Gruppe an der 4-Thiozucker-Verbindung kann eine Halogen-, Benzylthio- oder vorzugsweise eine Acetatgruppe sein5-Halopyrimidines are commercially available and can be coupled with classical methods with the 4-thio sugar compound by adding e.g. B reacting a protected 5-halopyrimidine with a protected 4-thio sugar compound having a leaving group at the 1-position. The leaving group on the 4-thio sugar compound can be a halogen, benzylthio or, preferably, an acetate group his

Die Reaktion der geschützten 4-Thiozucker-Verbindung mit dem geschützten 5-Halopyrimidin lauft unter den üblichen Bedingungen unter Verwendung eines Lewis-Saure-Katalysators, ζ B durch Behandlung mit QuecksilberflO-chlorid oder QuecksilberdO-bromid, mit Cadmiumcarbonat oder Zinn(IV)-chlorid, vorzugsweise Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in Toluen, Acetonitril, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan als Losungsmittel, gefolgt von einer gegebenenfalls erforderlichen Behandlung mit wäßrigem Methanol (das auch dazu dient, die Schutzgruppen aus den Hydroxylgruppen am Pyrimidinring zu entfernen), ab.The reaction of the protected 4-thio sugar compound with the protected 5-halopyrimidine proceeds under the usual conditions using a Lewis acid catalyst, B by treatment with mercury fluorosulfide or mercury d-bromide, with cadmium carbonate or tin (IV). chloride, preferably trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in toluene, acetonitrile, dichloromethane or 1,2-dichloroethane as solvent, followed by any necessary treatment with aqueous methanol (which also serves to remove the protecting groups from the hydroxyl groups on the pyrimidine ring).

Schutzgruppen konnen mit Hilfe klassischer Verfahren entfernt werden, ζ B konnen Trimethylsilylgruppen aus den Hydroxylgruppen am Pyrimidinring durch Behandlung mit wäßrigem Methanol, Benzylgruppen aus den Hydroxylgruppen in der 4-Thiozucker-Verbindung durch Behandlung mit Bortrichlorid in Dichlormethan bei —78°C und p-Toluylgruppen aus den Hydroxylgruppen im Zucker durch Behandlung mit Natnummethylat in Methanol bei Raumtemperatur entfernt werden Ebenso kann der 5-Halogensubstituent in die als Vorprodukt gebildeten 5-nichtsubstituierten 4'-Thiopyrimidinnucleoside, die geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen haben, eingeführt werdenProtecting groups can be removed by classical methods. B can form trimethylsilyl groups from the hydroxyl groups on the pyrimidine ring by treatment with aqueous methanol, benzyl groups from the hydroxyl groups in the 4-thio sugar compound by treatment with boron trichloride in dichloromethane at -78 ° C and p-toluyl groups Similarly, the 5-halo substituent may be introduced into the precursor 5'-unsubstituted 4'-thiopyrimidine nucleosides having protected or unprotected hydroxyl groups

Sind die Hydroxylgruppen an der 4-Thiozucker-Verbindung geschützt (z B durch Ether wie ζ B Silylether oder Ester wie ζ Β Acetat-, Benzoat- oder p-Toluatester), so bewirkt die Reaktion mit N-Chlorsuccinimid in Eisessig oder mit Chlor und lodbenzen und Eisessig die Einfuhrung eines 5-Chlorsubstttuenten und die Reaktion mit lodmonochlond in Dichlormethan die Einfuhrung eines 5-lodsubstituenten, wahrend durch Reaktion des ungeschützten 4'-Thiozucker-Pynmidinnucleosids mit Chlor in Kohlenstofftetrachlond und Essigsaure auch der 5-Chlorsubstituent eingeführt wird Durch eine Reaktion mit Iod und Salpetersaure wird auch der 5-lodsubstituent eingeführt Durch eine Reaktion mit Brom und Essigsaure kommt es zu einer Einfuhrung des5-Bromsubstituenten in das ungeschützte Nucleosid Die gegebenfalls erforderliche Deprotektion erfolgt mittels klassischer Verfahren und wird als letzter Schritt ausgeführtIf the hydroxyl groups on the 4-thio sugar compound are protected (eg by ethers such as ζ B silyl ether or esters such as acetate, benzoate or p-toluate ester), the reaction with N-chlorosuccinimide in glacial acetic acid or with chlorine and iodobenzene and glacial acetic acid the introduction of a 5-Chlororsubstttenten and the reaction with iodine monochloride in dichloromethane the introduction of a 5-iodo substituent, while by reacting the unprotected 4'-thiozuyl-Pynmidinnucleosids with chlorine in carbon tetrachloride and acetic acid and the 5-chloro substituent is introduced by a reaction with iodine and nitric acid also the 5-iodo substituent is introduced by a reaction with bromine and acetic acid there is an introduction of 5-bromosubstituenten in the unprotected nucleoside The eventual required deprotection is carried out by classical methods and is carried out as a last step

Das als Ausgangsstoff benutzte 5-nichtsubstituierte 4'-Thionucleosid von Formel (II) kann auf die vorstehend beschriebene Art und Weise durch Kopplung eines 5-nichtsubstituierten Pyrimidins mit einer 4-Thiozucker-Verbindung hergestellt werden Der Schmutz der Hydroxylgruppen der 4-Thiozucker-Komponente kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt ausgeführt werden.The starting 5-unsubstituted 4'-thionucleoside of formula (II) can be prepared in the manner described above by coupling a 5-unsubstituted pyrimidine with a 4-thio sugar compound can be executed at any time.

X ist eine C₂_₆-AlkynylgruppeX is a C ₂ _ ₆ alkynyl

5-AlkynyIverbindungen konnen hergestellt werden, indem man ein 5-lodnucleosid der Formel (II) zur Reaktion bringt, bei dem die Hydroxylgruppen des 4-Thiozuckers wahlweise mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (ζ Β durch Reaktion des ungeschützten Nucleosids mit p-Toluoylchlorid in Pyridin zur Einfuhrung von p-Toluoylestergruppen an den Hydroxylgruppen des 4-Thiozuckers), ζ B Trimethylsilylacetylen, oder einem endständigen Alkin in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators wie ζ B bis(Triphenylphosphin)palladiumdichlorid und eines Kupferkatalysators wie ζ. Β Kupferiodid und Triethylamin geschützt werden und gegebenenfalls die Schutzgruppen mit Hilfe von Natnummethylat in Methanol (siehe M J. Robins et al, Can J Chem, 60/1982, S 554) entfernt werden.5-Alkynyl compounds can be prepared by reacting a 5-iodo nucleoside of formula (II) in which the hydroxyl groups of the 4-thiol sugar optionally with a suitable alkylating agent (ζ Β by reaction of the unprotected nucleoside with p-toluoyl chloride in pyridine to Introduction of p-Toluoylestergruppen to the hydroxyl groups of the 4-thio sugar), ζ B trimethylsilylacetylene, or a terminal alkyne in the presence of a palladium catalyst such as bis B bis (triphenylphosphine) palladium dichloride and a copper catalyst such as ζ. Β copper iodide and triethylamine are protected and optionally the protective groups with the aid of Natnummethylat in methanol (see M J. Robins et al, Can J Chem, 60/1982, S 554) are removed.

-13- 296296

Andererseits kann die 5-Alkynylgruppe eingeführt werden durch Reaktion eines 5-lodpyrimidins mit Tnmethylsilylacetylen einem endständigen Alkin in Anwesenheit von bislTriphenylphosphirOpalladiumdichlond, Kupferiodid, Triethylamin und ._.. Dimethylformamid, gegebenenfalls gefolgtvon einer Entfernung der Schutzgruppen und einer Reaktion des 5-Alkynylpyrimidtns'i von Formel (III) in entsprechend geschützter Form (2 B der trimethylsilylgeschutzten Form) mit einer geschützten 4-Thiozucker-*· Verbindung entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, erforderlichenfalls gefolgt von einer Deprotektion der Pyrimidin- oder Zucker-Komponenten.On the other hand, the 5-alkynyl group can be introduced by reacting a 5-iodopyrimidine with Tnmethylsilylacetylen a terminal alkyne in the presence of bislTriphenylphosphirOpalladiumdichlond, copper iodide, triethylamine and ._ .. dimethylformamide, optionally followed by removal of the protective groups and a reaction of 5-Alkynylpyrimidtns'i of Formula (III) in appropriately protected form (2 B of the trimethylsilyl protected form) with a protected 4-thio sugar * * compound according to the method described above, followed if necessary by deprotection of the pyrimidine or sugar components.

X ist eine C^-AlkenylgruppeX is a C 1-4 alkenyl group

5-Alkenylverbindungen können hergestellt werden durch teilweise Hydrierung des entsprechenden 5-Alkynylpyrimidins von Formel (III) oder des Nucleoside von Formel (II), indem 2 B ein mit Chinolin vergifteter Lindlar-Katalysator verwendet wird, und anschließend im Falle des Pyrimidins eine Kopplung mit einer 4-Thiozucker- Verbindung auf die vorstehend beschriebene Art und Weise erfolgt5-Alkenyl compounds can be prepared by partial hydrogenation of the corresponding 5-alkynylpyrimidine of formula (III) or the nucleosides of formula (II) using 2 B a quinoline-poisoned Lindlar catalyst and then coupling in the case of pyrimidine a 4-thio sugar compound in the manner described above

Andererseits kann ein 5-lodnucleosid von Formel (II) mit einem geeigneten Alkenylierungsmittel wie ζ 6 einem 2-Alkensaureester(z B dem Methylester) in Anwesenheit von PalladiumdD-acetat und Triphenylphosphin zur Reaktion gebracht werden, wodurch es zur Bildung des 5-(2-Methoxycarbonylalkenyl)derivats kommt Die Estergruppe wird anschließend mittels Hydrolyse unter Verwendung von Natriumhydroxid entfernt, wodurch die 2-Carboxyalkenylverbindung entsteht, die wiederum einer Behandlung mit Triethylamin in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 100°C unterzogen wird, wodurch das 5-Vinylanalog entsteht (siehe S G Rahim et al, Nucleic Acids Research, 10 (171/1982, S. 5285).On the other hand, a 5-iodo nucleoside of formula (II) can be reacted with a suitable alkenylating agent such as ζ 6, a 2-alkenoic acid ester (eg the methyl ester) in the presence of palladium D-acetate and triphenylphosphine to give 5- (2 -Methoxycarbonylalkenyl) derivative The ester group is then removed by hydrolysis using sodium hydroxide to give the 2-carboxyalkenyl compound, which in turn is subjected to treatment with triethylamine in dimethylformamide at a temperature of 100 ° C to give the 5-vinyl analogue (see SG Rahim et al, Nucleic Acids Research, 10 (171/1982, p. 5285).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 5-Alkenylverbindungen beinhaltet die Kopplung des endständigen Alkens mit einem 5-lod- oder ö-Chlor-Quecksilber-Nucleosid von Formel (II) (gebildet z.B durch Reaktion des 5-nichtsubstituierten Nucleosids mit QuecksilberdW-acetat und Natriumchlorid) in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators wie ζ B Pal!adium(ll)-acetat und eines Kupfersalzes wie ζ B. Kupfer(l)-chlond oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators wie ζ Β Dilithiumpalladiumtetrachlorid Die Reaktion eines 5-lod- oder S-Chlor-Quecksilber-Nucleosids von Formel (II) mit Alkylhalogeniden wie ζ B. Chlorid oder Bromid in Anwesenheit von Dilithiumpalladiumtetrachlorid fuhrt zur Bildung des entsprechenden 5-(Alk-2-enyl)derivats, das so umgruppiert werden kann, daß die 5-(Alk-1-enyl)-denvate durch Behandlung mit tris(Triphenylphosphin)-rhodiumchlond gebildet werden. Dieses Verfahren kann auch bei der freien Pyrimidinbase angewendet werden, die anschließend mit der 4-Thiozucker-Verbindung kondensiert wirdAnother method for preparing 5-alkenyl compounds involves coupling the terminal alkene with a 5-iodo or 6-chloro-mercury nucleoside of formula (II) (formed, for example, by reaction of the 5-unsubstituted nucleoside with mercury D-acetate and sodium chloride ) in the presence of a palladium catalyst such as Pal B Pal! adium (II) acetate and a copper salt such as Kupfer B. copper (l) chloride or preferably in the presence of a palladium catalyst such as ζ Β dilithiumpalladium tetrachloride The reaction of a 5-iodine or S-chloro Mercury nucleosides of formula (II) with alkyl halides such as ChlorB. chloride or bromide in the presence of dilithium palladium tetrachloride results in the formation of the corresponding 5- (alk-2-enyl) derivative which can be regrouped such that the 5- (Alk 1-enyl) -denvates can be formed by treatment with tris (triphenylphosphine) rhodium chloride. This method can also be applied to the free pyrimidine base, which is then condensed with the 4-thio sugar compound

Die vorstehenden Verfahren werden von J L Ruth und D E. Bergstrcm im J Org Chem,43(14)/1978,S 2870, J Goodchildetal im J. Med Chem ,26/1983, D E Bergstrom und J L Ruth im J Am Chem Soc, 98/1976, S 1587, und D E Bergstrom und M K OgawaimJ.Am Chem Soc, 100/1978,S 8106,beschriebenThe above methods are described by JL Ruth and D E. Bergstrcm in J Org Chem. 43 (14) / 1978, S 2870, J Goodchildetal in J. Med Chem. 26/1983, DE Bergstrom and JL Ruth in J Am Chem Soc. 98/1976, S 1587, and DE Bergstrom and MK Ogawaim J. Chem. Chem., 100/1978, S 8106

X ist eine C₂_«-HalogenalkenylgruppeX is a C ₂ _ - haloalkenyl group

5-(Halogenalkenyl)substituenten konnen mit Hilfe klassischer Verfahren in ein Nucleosid der Formel (II) eingeführt werden Um ζ B 5-(2-Halogenvmyl)verbindungen herstellen zu konnen, wird das entsprechende 5-(2-Carboxyvinyl)nucleosid mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie z. B N-Halogensuccinimid in wäßrigem Kaliumacetat oder mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid, wenn es sich beim Halogen um Brom oder Iod handelt, behandelt Ein 5-(2-Chorvinyl)nucleosid kann auch aus dem entsprechenden 5-(2-Carboxyvinyl)nucleosid unter Verwendung von Chlorgas in ζ Β Dimethylformamid (DMF) hergestellt werden5- (2-Haloalkenyl) substituents may be introduced into a nucleoside of formula (II) by conventional methods. In order to prepare 5-B5- (2-halovinyl) compounds, the corresponding 5- (2-carboxyvinyl) nucleoside is replaced with a suitable Halogenating agents such. B N-halosuccinimide in aqueous potassium acetate or with potassium carbonate in dimethylformamide when the halogen is bromine or iodine. A 5- (2-chlorovinyl) nucleoside can also be prepared from the corresponding 5- (2-carboxyvinyl) nucleoside using Chlorine gas in ζ Β dimethylformamide (DMF) can be produced

Eine andere Möglichkeit ist die Einfuhrung der 5-Halogen-alkenylgruppe in die geeignete freie Pynmidinbase zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (III), die anschließend in der vorstehend beschriebenen Art und Weise mit einer 4-Thio-Verbindung gekoppelt wird, erreichen laßt sich das beispielsweise durch Behandlung eines 2,4-dimethoxygeschutzten 5-lodpyrimidins mit einem 2-Alkensaureester in Anwesenheit von Palladium(ll)-acetat, Triphenylphosphin und Dioxan, gefolgt von einer Entfernung der Methoxy-Schutzgruppen, Hydrolyse des Esters mit Natriumhydroxid und Reaktion des gebildeten 5-(2-Carboxyvinyl)derivats mit N-Halogensuccinimid (wobei Halogen Brom oder Jod ist) oder Chlorgas (wobei Halogen Chlor ist) in Anwesenheit einer Base, ζ B Natriumhydrogencarbonat in Dimethylformamid Die 5-(2-Carboxyvinyl)veibindung kann auch hergestellt werden durch Behandlung eines ungeschützten 5-(Hydroxymethyt)-pyrimidins von Formel (ItI) mit einem Oxydationsmittel wie ζ Β Peroxoxulfat oder Mangandioxid, wodurch das entsprechende Aldehyd gebildet wird, das anschließend mit Malonsäure behandeltwird Die obengenannten Verfahren werden von A S Joneset al in Tetrahedron Letts, 45/1979, S 4415, und P J Barr etal imJ Chem Soc PerkinTrans 1,1981,S 1665,beschrieben.Another possibility is the introduction of the 5-haloalkenyl group into the appropriate free pyridinium base for the purpose of producing a compound of the formula (III), which is subsequently coupled in the manner described above with a 4-thio compound for example, by treating a 2,4-dimethoxy-protected 5-iodopyrimidine with a 2-alkene acid ester in the presence of palladium (II) acetate, triphenylphosphine and dioxane, followed by removal of the methoxy protecting groups, hydrolysis of the ester with sodium hydroxide and reaction of the resulting 5 - (2-carboxyvinyl) derivative with N-halosuccinimide (where halogen is bromine or iodine) or chlorine gas (where halogen is chlorine) in the presence of a base, ζ B sodium bicarbonate in dimethylformamide The 5- (2-carboxyvinyl) compound can also be prepared by treating an unprotected 5- (hydroxymethyl) -pyrimidine of formula (ItI) with an oxidizing agent such as ζ Β peroxoxulphate or Manganese dioxide to form the corresponding aldehyde, which is subsequently treated with malonic acid. The above methods are described by A S Jones et al in Tetrahedron Letts, 45/1979, S 4415, and P J Barr et al. In Chem Soc Perkin Trans 1,1981, S1665.

Die 5-(2-Halogenalkenyl)base kann auch auf eine neue Art und Weise hergestellt werden, indem mit einem 2,4-dimethoxygeschutzten 5-Brompynmidin begonnen wird Dieses Pyrimidin kann in das entsprechende 5-Lithiumderivat durch Behandlung mit einem Organolrthiumreagens, vorzugsweise n-Butyllithium, bei verminderter Temperatur, ζ B -70⁰C, in einem Etherlosungsmittel wie ζ B Diethylether umgesetzt werden Die In-situ-Reaktion des Lithiumderivats mit einem geeigneten Ameisensäureester, z.B Ethylformat, bei verminderter Temperatur, ζ B -70⁰C, fuhrt zur Herstellung der entsprechenden 5-Formylverbindung. Die Behandlung der Formylverbindung mit Malonsäure in der vorstehend beschriebenen Art und Weise fuhrt zur Bildung des 5-(2-Carboxyvinyl)denvats Eine auf ähnliche Art und Weise durchgeführte Halogenierung führt zur Herstellung der erforderlichen 5-(2-Halogenalkenyl)verbindung in der 2,4-dimethoxygeschützten Form. Die Deprotektion kann anschließend mit klassischen Techniken durchgeführt werden 5-Halogenvinylverbindungen mit mehr als einem Halogensubstituenten konnen aus einem 5-halogensuostituierten, 2,4-dimethoxygeschutzten Pyrimidin von Formel (III) durch Reaktion mit einer starken Base wie ζ Β Butyllithium hergestellt werden, und das dabei gebildete Lithiumderivat wird mit dem geeigneten Halogenalken behandelt, es folgt eine Entfernung der Schutzgruppen und eine Kopplung an die4-Thiozucker-Verbindung auf die vorstehend beschriebene Artund Weise (siehe P L Coeetal.,J Med Chem ,25/1982,S 1329)The 5- (2-haloalkenyl) base can also be prepared in a novel manner by starting with a 2,4-dimethoxy protected 5-bromopyrmidine. This pyrimidine can be converted to the corresponding 5-lithium derivative by treatment with an organo-lithium reagent, preferably n -Butyllithium, at reduced temperature, ζ B -70 ⁰ C, be reacted in an ethereal solvent such as ζ B diethyl ether The in-situ reaction of the lithium derivative with a suitable formic acid ester, eg ethyl formate, at reduced temperature, ζ B -70 ⁰ C, leads to the preparation of the corresponding 5-formyl compound. The treatment of the formyl compound with malonic acid in the manner described above leads to the formation of the 5- (2-carboxyvinyl) denvate. A similar halogenation results in the preparation of the required 5- (2-haloalkenyl) compound in Figure 2, 4-dimethoxy protected form. The deprotection can then be carried out by classical techniques. 5-Halo-vinyl compounds having more than one halogen substituent can be prepared from a 5-halo-substituted, 2,4-dimethoxy-protected pyrimidine of formula (III) by reaction with a strong base such as ζ Β butyllithium The resulting lithium derivative is treated with the appropriate haloalkene followed by deprotection and coupling to the 4-thio sugar compound in the manner described above (see PL Coeetal., J Med Chem, 25/1982, S 1329).

Außerdem konnen die Halogenatome nacheinander in einen 5-Substituenten der Pyrimidinbase eingeführt werden So fuhrt ζ Β eine Behandlung von 5-Acetyluracil mit einem Chlorierungsmittel wie ζ B PhosphorlVJ-oxid-chlorid zur Bildung der 5-(1 ChlorvinyOgruppe bei gleichzeitiger Chlorierung der Hydroxylgruppen der Pyrimidinbase Eine Behandlung mit Kaliumethylat, gefolgt von einer Behandlung mit Chlorwasserstoff und abschließend mit Brom zur Bromierung der 5-ungesättigten Seitenkette der Pyrimidinbase bei gleichzeitiger Umsetzung der 2,4-Dichlorgruppen am Pyrimidinring zwecks Bildung des entsprechendenIn addition, the halogen atoms can be sequentially introduced into a 5-substituent of the pyrimidine base. Thus, treatment of 5-acetyluracil with a chlorinating agent such as ζB phosphoryl-1-oxide chloride results in the formation of the 5- (1-chloro-vinyl group with simultaneous chlorination of the hydroxyl groups of the pyrimidine base A treatment with potassium ethylate, followed by treatment with hydrogen chloride and finally with bromine to bromine the 5-unsaturated side chain of the pyrimidine base with simultaneous reaction of the 2,4-dichloro groups on the pyrimidine ring to form the corresponding

Uracilderivats Die dabei gebildete Pyrimidinbase kann dann mit der 4-Thiozucker-Verbindung in der bekannten Art und Weise gekoppelt werden (sieheP.J.Barretal.NucleicAcidsRes.S/We.S 2845, und P J. Barretal., J Chem Soc Perictn Trans 1, 1981, S 1665)Uracile Derivative The resulting pyrimidine base can then be coupled to the 4-thio sugar compound in the known manner (see P. J. Barrett, Nucleic Acids Res. S / We. S 2845, and P J. Barretal., J. Chem. Soc. Perict. Trans 1, 1981, p 1665)

X ist eine Cj^-AlkylgruppeX is a C 1-3 alkyl group

ö-Cz-e-Alkyl-, z. B. 5-ethylsubstituierte Nucleoside können durch Hydrierung der entsprechenden 5-Alkynyl- oder 5-Alkenylpynmidinbase, gefolgt von einer Kopplung an die 4-Thiozucker-Verbindung, hergestellt werden Klassische Hydrierungsbedingungen wie ζ B Wasserstoff über Palladium-ZHolzkohlekatalysatoren tonnen angewendet werdenö-Cz-e-alkyl, z. B. 5-ethyl substituted nucleosides can be prepared by hydrogenation of the corresponding 5-alkynyl or 5-alkenylpynmidine base, followed by coupling to the 4-thio sugar compound. Classic hydrogenation conditions such as Wasserstoff B hydrogen over palladium-on-charcoal catalysts can be employed

X ist eine TrifluormethylgruppeX is a trifluoromethyl group

5-Tnfluormethyluracil ist im Handel erhältlich und kann mit einer 4-Thiozucker-Verbindung entsprechend dem obengenannten Prozeß B kondensiert werden Das 5-Tnfluormethylcytosinanalog kann aus der Uracilverbindung mittels eines ähnlichen Verfahrens wie dem nachfolgend von Sung beschriebenen hergestellt werden Die genannten Reaktionen eignen sich in ihrer Gesamtheit fur dieHerstellung von Uracilnucleosiden; die meisten dieser Reaktionen tonnen auch fur die Herstellung von Cytosinnucleosiden genutzt werden Ist dies weder angezeigt noch möglich, lassen sich Cytosinanaloge am leichtesten aus den Uracilverbindungen mittels eines ahnlichen Verfahrens wie dem von W L Sung mit J Chem Soc Chem Commum , 1981,S 1089, beschriebenen herstellen, ζ B. wird das acetylierte Uracilnucleosid (hergestellt beispielsweise durch die obengenannten Reaktionen und acetyliert unter Einsatz von Essigsäure-anhydrid in Pyridin) mit p-Chlorphenylphosphordichlondat, 1,2,4-Triazol und Pyridin behandelt, wodurch das4-(1,2,4-Tnazol-1-yl)derivat gebildet wird, das anschließend mit Ammoniak in Dioxan behandet wird (wodurch auch die 4-Thiozucker-Schutzgruppe{n) entfernt wird/werden), wodurch das entsprechende ungeschützte Cytos!n-4'-thionucleosid gebildet wird Die Derivate der Verbindungen von Formel (I) tonnen auf die bekannte Art und Weise hergestellt werden Beispielsweise tonnen Ester durch Behandlung einer Verbindung von Formel (I) mit einem geeigneten Veresterungsmittel wie z.B einem Acylhalogenid oder -anhydrid gebildet werden Salze tonnen durch Behandlung einer Verbindung von Formel (I) mit einer geeigneten Base wie ζ B einem Alkalimetall, Endalkahmetall oder Ammoniumhydroxid oder erforderlichenfalls mit einer geeigneten Saure wie ζ B Chlorwasserstoffsäure oder einem Acetat wie z.B. Natriumacetat gebildet werden Die Anomere von Verbindungen der Formel (I) tonnen mit klassischen Verfahren abgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.5-fluoromethyluracil is commercially available and can be condensed with a 4-thio sugar compound according to process B mentioned above. The 5-fluoromethylcytosine analog can be prepared from the uracil compound by a similar method to that described by Sung Entity for the production of uracil nucleosides; While this is not indicated nor possible, cytosine analogs are most readily prepared from the uracil compounds by a similar method to that described by WL Sung, J Chem Soc Chem Commum, 1981, p. 1089 For example, the acetylated uracil nucleoside (prepared, for example, by the above-mentioned reactions and acetylated using acetic anhydride in pyridine) is treated with p-chlorophenyl phosphorodichloroate, 1,2,4-triazole and pyridine to give the 4- (1,2 , 4-tnazol-1-yl) derivative, which is then treated with ammonia in dioxane (which also removes the 4-thio sugar protecting group (s)) to give the corresponding unprotected Cytos! N-4 ' The derivatives of the compounds of formula (I) can be prepared in the known manner. For example, there are prepared esters by treatment of a compound g of formula (I) with a suitable esterifying agent such as an acyl halide or anhydride are formed by treating a compound of formula (I) with a suitable base such as einem B an alkali metal, Endalkahmetall or ammonium hydroxide or, if necessary, with a suitable acid such as Chlor B hydrochloric acid or an acetate such as The anomers of compounds of formula (I) can be separated by conventional methods, e.g. by chromatography or fractional crystallization.

In einer weiteren Hinsicht dser Erfindung tonnen Verbindungen der Formel (IV) durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (Vl) hergestellt werden,In a further aspect of the invention, compounds of the formula (IV) are prepared by cyclization of a compound of the formula (VI),

S-CH₂-ArS-CH ₂ -Ar

(Vl) -OZ-*(VI) -OZ- *

A-O-CHA-O-CH

CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵

wobei 7? und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen, ζ B eine Benzylgruppe, die am Phenylring wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatome, C^-Alkyl- (z B. Methyl-), Ci.n-Halogenalkyl-, C^-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppen substituiert ist, sind Die Gruppe A ist eine austretende Gruppe, z. B eine Organosulfonylgruppe, beispielsweise eine wahlweise substituierte Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe.z B Methansulfonyl, eine Halogenalkylsulfonylgruppe (z B eineTnfluormethylsulfonylgruppe) und eine wahlweise substituierte Phenylsulfonylgruppe (z.B. eine Toluylsulfonyl- oder Brombenzensulfonylgruppe), und Ar ist eine wahlweise substituierte Arylgruppe, ζ B wahlweise substituiertes Phenyl oderToluyl. Zu den fakultativen Substituenten der Arylgruppen gehören ein oder mehrere Halogenatome, C,_4-Alkyl- (z B Methyl-), Ci_4-Halogenalkyl-, Cj^-Alkoxy-, -Nitro- oder -Aminogruppen Die Cyclisierung kann unter geeigneten basischen Bedingungen erfolgen Zu den geeigneten Bedingungen gehören die von J Harness undN A Hughes(Chem Comm,1971,S 811) beschriebenen, darunter auch die Anwendung von Natnumiod und Banumcarbonat Die Verbindung von Formel (Vl) kann aus einer Verbindung von Formel (VII) hergestellt werden,where 7? and Z ⁵ hydroxyl protecting groups, ζ B is a benzyl group on the phenyl ring optionally substituted by one or more halogen atoms, C ^ alkyl (eg methyl), Ci.n-haloalkyl, C ^ alkoxy, nitro or amino groups The group A is a leaving group, e.g. B is an organosulfonyl group, for example, an optionally substituted alkyl or arylsulfonyl group. B is methanesulfonyl, a haloalkylsulfonyl group (e.g., a fluoromethylsulfonyl group), and an optionally substituted phenylsulfonyl group (eg, a toluylsulfonyl or bromobenzenesulfonyl group), and Ar is an optionally substituted aryl group, ζ B is optionally substituted Phenyl or toluyl. Optional substituents of the aryl groups include one or more halogen atoms, C 1-4 alkyl (eg, methyl), C 1-4 -haloalkyl, C 1-8 alkoxy, nitro or amino groups. The cyclization may be carried out under suitable basic conditions Suitable conditions include those described by J Harness and N A Hughes (Chem Comm, 1971, p. 811), including the use of natnum iodine and barium carbonate. The compound of formula (VI) can be prepared from a compound of formula (VII).

Ar-CH₂-Sx /S-CH₂-ArAr-CH ₂ -Sx / S-CH ₂ -Ar

CH₂ _ (VII)CH ₂ _ (VII)

H-C-OZ³ HC-OZ ³

I H-O-CHI H-O-CH

CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵

wobei Ar, Z³ und Z^s die obengenannte Bedeutung haben Die Umsetzung einer Verbindung von Formel (VII) in eine Verbindung» von Formel (Vl) erfolgt mittels Standardverfahrens wie ζ B der Behandlung mit einem geeigneten, wahlweise substituierten · Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid, ζ B Methansulfonylchlorid, in einem basischen Losungsmittel wie ζ B Pyridin. Die Verbindung von Formel (VII) kann aus einer Verbindung von Formel (VIII) hergestellt werden.where Ar, Z ³ and Z ^{s have} the abovementioned meaning The reaction of a compound of formula (VII) into a compound of formula (VI) is carried out by standard methods such as B of treatment with a suitable, optionally substituted alkyl or arylsulfonyl halide, ζ B Methanesulfonyl chloride, in a basic solvent such as ζ B pyridine. The compound of formula (VII) can be prepared from a compound of formula (VIII).

Ar-CH₂-S_x S-CH₂-ArAr-CH ₂ -S _x S-CH ₂ -Ar

CH₂ CH ₂

I (VIII)I (VIII)

HC-OZ³ HC-OZ ³

I M-O-CHI M-O-CH

CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵

wobei Ar, Z³ und Z⁵ die obengenannte Bedeutung haben und M eine Hydroxylschutzgruppe ist, die unter Bedingungen entfernt werden kann, unter denen die-S-CHr-Ar-Gruppen und die Gruppen Z³ und Z^s an Ort und Stelle verbleiben. Vorzugsweise handelt es sich bei der Gruppe M um eine Gruppe der Formel Ar'-CO-, wobei Ar¹ eine Phenylgruppe ist, die wahlweise durch einen der vorstehend in bezug auf die Gruppe Ar genannten Substituenten substituiert werden kann Eine Entfernung der Gruppe M kann unter Standardbedingungen erfolgen, beispielsweise mit einer Base wie ζ Β. einem Alkalialkoholat, ζ B Natriummethylat in Methanol.wherein Ar, Z ³ and Z ^{5 have} the abovementioned meaning and M is a hydroxyl-protecting group which can be removed under conditions in which the-S-CHr-Ar groups and the groups Z ³ and Z ^s remain in place. Preferably, the group M is a group of the formula Ar'-CO- wherein Ar ^{1 is} a phenyl group which may optionally be substituted by any of the substituents mentioned above with respect to the group Ar. Removal of the group M may be carried out under Standard conditions occur, for example, with a base such as ζ Β. an alkali metal alkoxide, ζ B sodium methoxide in methanol.

Die Verbindungen von Formel (VIII) können hergestellt werden durch gleichzeitige Inversion und Denvatisierung der 4-Hydroxylgruppe einer Verbindung von Formel (IX)The compounds of formula (VIII) can be prepared by simultaneously inversion and denaturation of the 4-hydroxyl group of a compound of formula (IX)

Ar-CH₂-Sv E-CH₂-ArAr-CH ₂ -Sv E-CH ₂ -Ar

CH₂ CH ₂

j (IX)j (IX)

HC-OZ³ HC-OZ ³

I HCOHI HCOH

CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵

wobei Ar, Z³ und Z⁵ die obengenannte Bedeutung haben Inversion und Denvatisierung können erfolgen, indem die Verbindung von Formel (IX) mit einem Derivat der Gruppe M, ζ B einer Saure der Formel Ar'-COOH, beispielsweise Benzoesäure (oder einem ihrer reaktiven Derivate), zur Reaktion gebracht wird, wobei Ar¹ die obengenannte Bedeutung hat Die Reaktion lauft üblicherweise bei Raumtemperatur und unter neutralen Bedingungen in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, ζ Β Tetrahydrofuran, ab Vorzugsweise bedient man sich bei der Inversion und Denvatisierung der Mitsunobu-Reaktion, Diethylazodicarboxylat (DEAD) und Tryphenylphosphin werden zusammen mit der Saure Ar¹COOH verwendetin which Ar, Z ³ and Z ^{5 have} the abovementioned meaning inversion and denaturation can be effected by reacting the compound of formula (IX) with a derivative of the group M, B of an acid of the formula Ar'-COOH, for example benzoic acid (or one of its reactive derivatives), is reacted, wherein Ar ¹ is as defined above the reaction proceeds usually at room temperature and under neutral conditions in a suitable polar solvent, ζ Β tetrahydrofuran, from Preferably, use is made in the inversion and Denvatisierung the Mitsunobu reaction Diethyl azodicarboxylate (DEAD) and tryphenylphosphine are used together with the acid Ar ¹ COOH

Die Verbindung der Formel (IX) kann aus einer Glycosidverbindung der Formel (X) hergestellt werdenThe compound of the formula (IX) can be prepared from a glycoside compound of the formula (X)

(X)(X)

wobei Z³ und Z⁵ die obengenannte Bedeutung haben und R eine C-i-Hydrocarbylgruppe, ζ B eine C,_4-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, ist Die Verbindung der Formel IX wird unter sauren Bedingungen bei erhöhter Temperatur mit einer Verbindung der Formel Ar-CHz-SH zur Reaktion gebracht, wobei Ar die obengenannte Bedeutung hat Entsprechend wird Chlorwasserstoffsaure als die Saure verwendet, die wäßrig oder wasserfrei sein kann Vorzugsweise liegt die erhöhte Temperatur im Bereich zwischen 30 und 60°C, ζ B 40⁰C Ist Ar eine Phenylgruppe, so handelt es sich bei der Verbindung Ar-CH₂-SH um Benzylthiol Verbindungen der Formel (X) können aus einer Verbindung von Formel (Xl) hergestellt werdenwherein Z ³ and Z ^{5 have} the abovementioned meaning and R is a Ci-hydrocarbyl group, ζ B is a C, _4-alkyl group, preferably methyl, The compound of formula IX under acidic conditions at elevated temperature with a compound of the formula Ar-CHz Accordingly, hydrochloric acid is used as the acid, which may be aqueous or anhydrous. Preferably, the elevated temperature is in the range between 30 and 60 ° C, Ar B 40 ⁰ C is Ar is a phenyl group, thus, the compound Ar-CH ₂ -SH is benzylthiol. Compounds of the formula (X) can be prepared from a compound of formula (XI)

(Xl)(XI)

wobei R die obengenannte Bedeutung hat Die Hydroxylgruppen der Verbindung von Formel (Xl) werden unter klassischen Bedingungen mit dem reaktiven Derivat der Gruppen Z³ und Z⁵ geschützt Es empfiehlt sich die Verwendung des Bromderivats Wenn also Z³ und Z⁵ Benzylgruppen sind, kann Benzylbromid verwendet werden Die Reaktion kann in einem organischen Losungsmittel wie ζ B Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer geeigneten Base wie ζ B Natriumhydrid und eines Phasentransferkatalysators wie ζ B. Tetrabutylammoniumiodid ablaufenwherein R has the abovementioned meaning The hydroxyl groups of the compound of formula (XI) are protected under classical conditions with the reactive derivative of groups Z ³ and Z ⁵ It is recommended to use the bromo derivative Thus, if Z ³ and Z ^{5 are} benzyl groups, benzyl bromide The reaction may proceed in an organic solvent such as B tetrahydrofuran in the presence of a suitable base such as B sodium hydride and a phase transfer catalyst such as B. tetrabutylammonium iodide

Verbindungen der Formel (XII) können mit Standardverfahren aus im Handel erhältlicher 2-Desoxy-D-ribose hergestellt werden 2-Desoxy-D-nbose kann mit einem Alkohol der Formel R-OH (wobei R die obengenannte Bedeutung hat) in Anwesenheit einer Saure zur Reaktion gebracht werden Eine geeignete Saure ist Chlorwasserstoffsaure Ist R eine Methylgruppe, so handelt es sich beim Alkohol R-OH um MethanolCompounds of formula (XII) can be prepared by standard procedures from commercially available 2-deoxy-D-ribose. 2-Deoxy-D-nebose can be reacted with an alcohol of the formula R-OH (wherein R has the abovementioned meaning) in the presence of an acid A suitable acid is hydrochloric acid. If R is a methyl group, the alcohol R-OH is methanol

Die Umsetzung von 2-Desoxy-D-ribose in eine Verbindung von Formel (Xl) fuhrt auch zur Bildung eines kleinen Anteils der entsprechenden Pyranosidverbindung, die in der 1-Stellung durch die -OR-Gruppe substituiert wird. Diese kann wahrend der Umsetzung von (Xl) zu (X) und von (X) zu (IX) sowie wahrend der vorstehend beschriebenen, anschließenden Reaktionen im Reaktionsgemisch verbleiben, und sie unterliegt analogen Reaktionen Diese Nebenprodukte konnen mittels klassischer Verfahren, ζ B Chromatographie, in jeder beliebigen Phase abgetrennt werden Die Verbindung der Formel (VII) kann aber auch direkt aus der Verbindung von Formel (IX) mit Hilfe der Mitsunobu-Reaktion unter ahnlichen wie den von D. R Williams et al in JACS, 112/1990, S.4552, beschriebenen Bedingungen hergestellt werden Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die allerdings nur eine Auswahl darstellen, veranschaulichtThe reaction of 2-deoxy-D-ribose into a compound of formula (XI) also results in the formation of a small proportion of the corresponding pyranoside compound which is substituted in the 1-position by the -OR group. It can remain in the reaction mixture during the reaction of (XI) to (X) and from (X) to (IX) and during the subsequent reactions described above, and it undergoes analogous reactions. These by-products can be purified by classical methods, B chromatography; However, the compound of formula (VII) may also be obtained directly from the compound of formula (IX) by Mitsunobu reaction under conditions similar to those described by D.R Williams et al in JACS, 112/1990, p The invention is illustrated by the following examples, which, however, are only a selection

Beispiel AExample A

Herstellung von Methyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-D-erythropentosidPreparation of methyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-D-erythropentoside

Einer Losung aus 2-Desoxy-D-nbose (50g, 373 mmol) in trockenem Methanol (900ml) wurde eine 1 prozentige Losung aus trockenem Chlorwasserstoff in Methanol (100ml) zugesetzt Das Gemisch wurde fur 30 Minuten in eine mit einem Stöpsel verschlossene Flasche gegeben, und anschließend wurde die Reaktion unterbrochen, indem Silbercarbonat (10g) unter starkem Ruhren zugesetzt wurde Das Gemisch wurde mit Schwerkraft filtriert und das farblose Filtrat mit einem Trockenrotattonsverdampfer zu einem Sirup eingedampft Das Restmethanol wurde dann durch wiederholtes Eindampfen mit trockenem THF entfernt Der Sirup wurde anschließend in trockenem THF (470 ml) gelost In einer Trockenstickstoff atmosphäre wurde Natriumhydrid in einer SOprozentigen Oldispersion (39,4 g, 821 mmol) unter Ruhren bei einer Temperatur von 0⁰C langsam dem THF-Gemisch zugesetzt Anschließend wurde trockenes Tetrabutylammoniumiodid (30,3g, 82,1 mmol) und danach Benzylbromid (140 g, 821 mmol), das über einen Zeitraum von einer Stunde zugesetzt wurde, zugesetzt Nach 60stundigem Ruhren bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit eine fast vollständige Umsetzung (Hexanethylacetat [4.1 ] ergab die DC in zwei schneller bewegliche Komponenten (Rf 0,47 und 0,36) Das THF wurde in Vakuum entfernt, der Ruckstand in Dichlormethan gelost und anschließend in Eis/Wasser gegossen Die Dichlormethanlosung wurde aus diesem Gemisch extrahiert und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet Das Dichlormethan wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der so entstandene Ruckstand in eine mit Hexanethylacetat (4 1) eluierte Kieselgelsaule gegeben Die Kombination der passenden Fraktionen führte zur Bildung dera-(R₍0,36) und ß-(RfO,47)-lsomere des Produktes als klarer, farbloser SirupTo a solution of 2-deoxy-D-benzoate (50 g, 373 mmol) in dry methanol (900 mL) was added a 1% solution of dry hydrogen chloride in methanol (100 mL). The mixture was placed in a stoppered bottle for 30 minutes and then the reaction was stopped by adding silver carbonate (10g) with vigorous stirring. The mixture was filtered by gravity and the colorless filtrate evaporated to a syrup with a dry rototone evaporator. The residual methanol was then removed by repeated evaporation with dry THF. The syrup was then added in dry THF (470 ml) dissolved in a dry nitrogen atmosphere, sodium hydride in a SOprozentigen Oldispersion (39.4 g, 821 mmol) was added slowly with stirring at a temperature of 0 ⁰ C to the THF mixture was then dry tetrabutylammonium iodide (30,3g , 82.1 mmol) and then benzylbromide (140 g, 821 mmol), which over a period of one An almost complete reaction was added after stirring for 60 hours at room temperature with exclusion of moisture (hexane-ethyl acetate [4.1] gave the TLC in two faster mobile components (R f 0.47 and 0.36). The THF was removed in vacuo Residue was dissolved in dichloromethane and then poured into ice / water. The dichloromethane solution was extracted from this mixture and then dried over magnesium sulfate. The dichloromethane was evaporated at reduced pressure and the resulting residue placed in a silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (4 L) Fractions resulted in the formation of the α- (R ₍ 0,36) and β- (RfO, 47) -isomers of the product as a clear, colorless syrup

NMR-SpektrenNMR spectra

α-Isomerα-isomer

(¹H)S Jd₆DMSO) 7,56-7,17 (10 H, d, aromatisch), 5,12-5,00, (1H, q, H-1), 4,60-4,45 (4H, m, PhCH₂O), 4,40-3,86 (2 H, m, H-3, H-4), 3,58-3,42 (2H, d, H-5), 3,40 (3H, s, CH₃), 2,40-1,80 (2H, m, H-2). ⁽¹ H) S Jd ₆ DMSO) 7.56 to 7.17 (10 H, d, aromatic), 5.12 to 5.00 (1H, q, H-1), 4.60-4.45 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.40-3.86 (2H, m, H-3, H-4), 3.58-3.42 (2H, d, H-5), 3 , 40 (3H, s, CH _3), 2.40 to 1.80 (2H, m, H-2).

(¹³C) δ (CDCI₃) 128,3-127,6 (aromatisch), 105,2 (C-1),82,1 (C-3 bzw. C-4), 78,6 (C-3 bzw C-4), 73,4 (PhCH₂O), 71,5 (PhCH₂O), 70,2 (C-5), 55,1 (OMe), 38,9 (C-2) ⁽¹³ C) δ (CDCI ₃₎ 128.3 to 127.6 (aromatic), 105.2 (C-1), 82.1 (C-3 or C-4), 78.6 (C-3 or C-4), 73.4 (PhCH ₂ O), 71.5 (PhCH ₂ O), 70.2 (C-5), 55.1 (OMe), 38.9 (C-2)

ß-lsomerSS isomer

(¹H) δ (d₆DMSO) 7,50-7,20(1OH,d.aromatisch),5,18-5,02(1H,q,H-1),4,65-4,43,(4H,d, PhCH₂O),4,43-4,00 (2H, m, H-3, H-4), 3,60-3,42 (2 H, m, H-5), 3,30 (3 H, s, CH₃), 2,45-2,05 (2 H, m, H-2) ⁽¹ H) δ _(d6 DMSO) 7.50-7.20 (1OH, d.aromatisch), 5.18 to 5.02 (1H, q, H-1), 4.65 to 4.43, (4H, d, PhCH ₂ O), 4.43-4.00 (2H, m, H-3, H-4), 3.60-3.42 (2H, m, H-5), 3 , 30 (3 H, s, CH _3), 2.45-2.05 (2 H, m, H-2)

-17- 296 ι-17- 296 ι

("C) δ (CDCI₃) 128,3-127,6(aromatisch), 105,4 (C-1),82,8(C-3bzw C-4), 80,0 (C-3 bzw C-4),73,3 (PhCH₂O),72,0(PhCH₂O),70,2^ (C-5), 54,9 (OMe), 39,3 (C-2)("C) δ (CDCl ₃ ) 128.3-127.6 (aromatic), 105.4 (C-1), 82.8 (C-3bzw C-4), 80.0 (C-3 and C, respectively) -4), 73.3 (PhCH ₂ O), 72.0 (PhCH ₂ O), 70.2 ^ (C-5), 54.9 (OMe), 39.3 (C-2)

Herstellung von S^-Di-O-benzyl^-desoxy-D-erythropento-sedibenzyldithioacetal Konzentrierte Salzsaure (150ml) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch auf Methyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-D-erythropentosid (77,5g, 236mmol) und Benzylthiol (147g, 1,19mol) bei Raumtemperatur zugesetzt Die Temperatur wurde anschließend auf 40⁰C erhöht und das Gemisch 18 Stunden gerührt Nach Ablauf dieser Zeit ergab eine OC (Hexanethylacetat |4 11) zwei schneller bewegliche Nebenbestandteile (R₍ 0,58 und 0,53), eine Hauptkomponente (R, 0,29) und eine langsamer bewegliche Nebenkomponente (R) 0,22) Das Gemisch wurde in Chloroform gelost, in Eis/Wasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat extrahiert und das Chloroform unter vermindertem Druck eingedampft Der Ruckstand wurde in eine mit Hexanethylacetat (4 1) eluierte Kieseigelsaule gegeben Die erste als klarer, farbloser Sirup aus der Säule eluierte Komponente waren die α- und ß-Anomerevon Benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-1-thio-D-erythropentofuranosidPreparation of S 1 -Di-O-benzyl-desoxy-D-erythropento-s-dibenzyldithioacetal Concentrated hydrochloric acid (150 ml) was added dropwise to a stirred mixture of methyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-D-erythropentoside ( 77,5g, 236mmol) and benzyl thiol (147g, 1,19mol) was added at room temperature the temperature was then raised to 40 ⁰ C and the mixture stirred for 18 hours After this time, an OC chromatography (hexane-ethyl acetate | 4 11) comprises two faster moving minor components (R ₍ 0.58 and 0.53), a major component (R, 0.29) and a slower mobile minor component (R) 0.22) The mixture was dissolved in chloroform, poured into ice / water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform The chloroform extracts were extracted over magnesium sulfate and the chloroform evaporated under reduced pressure. The residue was poured into a silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (4 L). The first component eluted from the column as a clear, colorless syrup The α and β anomers of benzyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1-thio-D-erythropentofuranoside were

NMR-SpektrumNMR spectrum

<¹H)5(d₆DMSO) 7,43-7,15(15H,m,aromatisch),5,12-4,94(1 H,m,H-1);4,59-4,36(4H,m,PhCH₂O),4,12-3,30(6H,m,H-3,H-4, H-5, PhCH₂S), 2,35-1,35 (2 H, m, H-2) ^<1 H) 5 (d ₆ DMSO) 7.43 to 7.15 (15H, m, aromatic), 5.12 to 4.94 (1 H, m, H-1); 4.59 to 4.36 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.12-3.30 (6H, m, H-3, H-4, H-5, PhCH ₂ S), 2.35-1.35 (2H, m, H-2)

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden· C 74,4, H 6,5Found · C 74.4, H 6.5

Berechnet fur C₂₆H₂₈O₃S C 74,3, H 6,7 %Calculated for C ₂₆ H ₂₈ O ₃ SC 74.3, H 6.7%

Massenspektrummass spectrum

m/z 420 M⁺, 297 [M-SBn]⁺, 3-noba-Matrixm / z 420 M ⁺ , 297 [M-SBn] ⁺ , 3-noba matrix

Das erfindungsgemaße Produkt wurde als klarer Sirup (109 g, 85%) als zweite Komponente aus der Säule eluiertThe product according to the invention was eluted from the column as a clear syrup (109 g, 85%) as a second component

NMR-SpektrenNMR spectra

(¹H) δId₆DMSO) 7,35-7,05(20H, m,aromatisch),4,97-4,95(¹H,d,OH-4),4,47-3,95 (4H, m, PhCH₂O),3,81-3,66(7H, m, H-1,H-3, H-4, PhCH₂S), 3,44-3,32 (2 H, d, H-5), 2,10-1,83 (2 H, m, H-2) ⁽¹ H) δId ₆ DMSO) 7.35-7.05 (20H, m, aromatic), 4.97 to 4.95 ⁽¹ H, d, OH-4), 4.47 to 3.95 (4H , m, PhCH ₂ O), 3.81-3.66 (7H, m, H-1, H-3, H-4, PhCH ₂ S), 3.44-3.32 (2 H, d, H-5), 2.10-1.83 (2H, m, H-2)

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden C 73,0, H 6,5Found C 73.0, H 6.5

Berechnet fur C₃₃H₃₆O₃S₂ C 72,8, H 6,7%Calculated for C ₃₃ H ₃₆ O ₃ S ₂ C 72.8, H 6.7%

Massenspektrummass spectrum

m/z 298 [M-2 SBn]⁺, 3-noba-Matrixm / z 298 [M-2 SBn] ⁺ , 3-noba matrix

Spezifisches Drehvermögen [aß⁵ = -101,8"(Cl 2 in EtOH)Specific rotatory power [aβ ⁵ = -101.8 "(Cl 2 in EtOH)

Herstellung von 4-0-Benzoyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-L-threopentosediben?yldithioacetal Einer Losung aus S.S-Di-O-benzyl^-desoxy-D-erythropen-tosedibenzyldithioacetal (54,1 g, 99,3mmol), Triphenylphosphin (39,1 g, 149mmol) und Benzoesäure (18,2g, 149mmol) in trockenem THF (800ml) wurde unter Ruhren bei Raumtemperatur tropfenweise eine DEAD-Losung (26,0g, 149mmol) in trockenem THF (200ml) zugesetzt Nach 18stundigem Ruhren bei Raumtemperatur ergab eine DC (Hexanethylacetat [4:1] eine schneller bewegliche Komponente (Rf 0,56) und einen langsamer beweglichen Ausgangsstoff (Rf 0,36) Das THF wurde in Vakuum entfernt und der Ruckstand in eine mit Hexanethylacetat eluierte Kieselgelsaule (85 15) gegeben Durch Kombination der passenden Fraktionen wurde das Produkt als weißer Feststoff gebildet Der Ausgangsstoff konnte auch ruckgewonnen werdenPreparation of 4-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-L-threo-pentenedio-yl-dithioacetal A solution of SS-di-O-benzyl-desoxy-D-erythropene-tosedibenzyldithioacetal (54.1 g, 99.3mmol), triphenylphosphine (39.1g, 149mmol) and benzoic acid (18.2g, 149mmol) in dry THF (800ml) was added dropwise while stirring at room temperature a DEAD solution (26.0g, 149mmol) in dry THF (200 mL) added After 18 hours' stirring at room temperature, a TLC (hexane-ethyl acetate [4: 1]) gave a faster mobile component (R f 0.56) and a slower mobile starting material (R f 0.36). The THF was removed in vacuo and the residue into a silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (85-15). By combining the appropriate fractions, the product was formed as a white solid. The starting material could also be recovered

NMR-SpektrenNMR spectra

(¹H)O (d₆DMSO) 7,99-6,98 (25H, m, aromatisch), 5,39-5,22 (1H, m, H-4),4,54-4,04 (4H, m, PhCH₂O),4,01-3,62 (8H, m, H-1, H-3, H-5, PhCH₂S), 2,17-1,84 (2 H, m, H-2) ⁽¹ H) O (d ₆ DMSO) 7.99 to 6.98 (25H, m, aromatic), 5.39 to 5.22 (1H, m, H-4), 4.54 to 4.04 ( 4H, m, PhCH ₂ O), 4.01-3.62 (8H, m, H-1, H-3, H-5, PhCH ₂ S), 2.17-1.84 (2H, m , H-2)

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden C 74,3, H 6,4Found C 74.3, H 6.4

Berechnet fur C₄₀H₄₀O₄S₂ C 74,0, H 6,2%Calculated for C ₄₀ H ₄₀ O ₄ S ₂ C 74.0, H 6.2%

Massenspektrummass spectrum

m/z 525 [M-SBn]⁺, [M-2 SBn]*, Glycerolmatrixm / z 525 [M-SBn] ⁺ , [M-2 SBn] *, glycerol matrix

Spezifisches Drehvermögen faj§^s = 51,6° (c 0,7 in CH₂CI₂)Specific rotation faj§ ^s = 51.6 ° (c 0.7 in CH ₂ Cl ₂ )

Herstellung von S^-Di-O-benzyl^-desoxy-L-threopentose-dibenzyldithioacetal Einer Losung aus4-0-Benzoyl-3,5-dt-0-benzyl-2-desoxy-L-threopentosedibenzyldithioacetal (88,8g, 137mmol) in Dichlormethan (500ml) wurde eine Losung aus Natriummethylat (11,1 g, 206mmol) in Methanol (205ml) tropfenweise unter Ruhren bei O⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich dann innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur Nach Ablauf dieser Zeit ergab eine DC (Hexanethylacetat [4.1] eine vollständige Umsetzung in eine langsamer bewegliche Komponente (Rf 0,31) DasPreparation of S 1 -Di-O-benzyl-desoxy-L-threo-pentose dibenzyl dithioacetal To a solution of 4-O-benzoyl-3,5-dt-O-benzyl-2-deoxy-L-threo pentose dibenzyl dithioacetal (88.8 g, 137 mmol ) in dichloromethane (500ml) was added a solution of sodium methylate (11.1g, 206mmol) in methanol (205ml) dropwise with stirring at ⁰ ° C. The reaction mixture then warmed to room temperature over 3 hours. After this time, a TLC (hexane-ethyl acetate [4.1] gave complete conversion to a slower moving component (Rf 0.31)

Gemisch wurde anschließend in eine 5prozentige NaH₂P0₄-losung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Oie Dichlormethanextrakte wurden anschließend mit einer 5prozentigen Losung aus Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft Oas rohe Produkt wurde in eine mit Hexanethylacetat (4.1) eluierte Kieseigelsaule gegeben. Die Kombination der passenden Fraktionen ergab das Produkt in Form eines klaren, farblosen SirupsMixture was then poured into a 5% NaH ₂ PO ₄ solution and extracted with dichloromethane. The dichloromethane extracts were then washed with a 5% solution of sodium bicarbonate and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The crude product was added to a silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (4.1). The combination of the appropriate fractions gave the product as a clear, colorless syrup

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H)S (d₆DMSO) 7,34-7,06 (20H, m. aromatisch). 4,88-^,86 (1H, d, OH-4), 4,55-4,00 (4 H, m, PhCH₂O), 4,83-3,32 (9H, m, H-I, H-3,H-4, H-5, PhCH₂5), 2,08-1,84 (2 H, m, H-2) ⁽¹ H) S (d ₆ DMSO) 7.34 to 7.06 (20H, m. Aromatic). 4.88 - ^, 86 (1H, d, OH-4), 4.55 to 4.00 (4H, m, PhCH ₂ O), 4.83 to 3.32 (9H, m, HI, H -3, H-4, H-5, _PhCH2 5), 2.08 to 1.84 (2 H, m, H-2)

ElementaranalyseElemental analysis Gefunden· C 72,6, H 6,9Found · C 72.6, H 6.9 Berechnet fur C₃₃H₃₆O₃S₂- C 72,8, H 6,7%Calculated for C ₃₃ H ₃₆ O ₃ S ₂ - C 72.8, H 6.7% Massenspektrummass spectrum

m/z 297 (M-2 SBn + HJ*, Giycerolmatnxm / z 297 (M-2 SBn + HJ *, Giycerolmatnx

Spezifisches Drehvermögen Ml⁵ = -75,6⁰C (el 9 in EtOH)Specific rotation Ml ⁵ = -75.6 ⁰ C (el 9 in EtOH)

Herstellung von S.S-Di-O-benzyl^-desoxy^-O-methansulfonyl-L-threopentosedibenzyldithioacetalPreparation of S.S-di-O-benzyl-desoxy-O-methanesulfonyl-L-threopentode dibenzyldithioacetal

Einer Losung ausS.ö-Di-O-benzyl^-desoxy-L-threopentose-dibenzyldithioacetal (61,4g, 113mmol) in trockenem Pyridin (700ml) wurde Methansulfonylchlorid (19,4g, 169mmol) in trockenem Pyridin (200ml) tropfenweise unter Rühren bei 0°C zugesetzt Die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht und das Ruhren wurde 18 Stunden fortgesetzt Das Pyridin wurde dann in Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelost Die Dichlormethanextrakte wurden anschließend nacheinander mit 2M Kohlenwasserstoffsaure, 1M Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch das Produkt als dickflüssiger, viskoser Sirup gebildet wurde. Eine Probe davon wurde aus Hexanethylacetat auskristallisiert, wodurch das Produkt in Form von weißen Kristallen entstand, Schmelzpunkt 82°C-83°CTo a solution of S.-di-O-benzyl-desoxy-L-threopentose-dibenzyldithioacetal (61.4g, 113mmol) in dry pyridine (700ml) was added dropwise methanesulfonyl chloride (19.4g, 169mmol) in dry pyridine (200ml) Stirring was added at 0 ° C. The temperature of the mixture was raised to room temperature and stirring was continued for 18 hours. The pyridine was then removed in vacuo and the residue dissolved in dichloromethane. The dichloromethane extracts were then washed successively with 2M hydrocarbon acid, 1M sodium carbonate and water (Magnesium sulfate) and evaporated to give the product as a thick, viscous syrup. A sample of this was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the product as white crystals, m.p. 82 ° C-83 ° C

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ (deDMSO) 7,64-6,89 (2OH, m, aromatisch), 4,88-4,64 (1H, m, H-^t), 4,60-4,09 (4 H, m, PhCH₂O), 4,05-3,43 (8H, m, H-1, H-3, ⁽¹ H) δ (deDMSO) 7.64 to 6.89 (2OH, m, aromatic), 4.88 to 4.64 (1H, m, H ^ t), 4.60 to 4.09 (4 H, m, PhCH ₂ O), 4.05-3.43 (8H, m, H-1, H-3,

H-5, PhCH₂S), 3,11 (3 H, s, CH₃), 2,12-1,80 (2 H, m, H-2)H-5, _PhCH2 S), 3.11 (3 H, s, CH _3), 2.12 to 1.80 (2 H, m, H-2) ElementaranalyseElemental analysis Gefunden C 65,5, H 6,1Found C 65.5, H 6.1 Berechnet fur C₃₄H₃₈O₅S₃ C 65,6, H 6,2%Calculated for C ₃₄ H ₃₈ O ₅ S ₃ C 65.6, H 6.2% Massenspektrummass spectrum

m/z 499 IM-SBn]⁺, 393 [M-SBn-OBn + H]⁺, Glycerolm / z 499 IM-SBn] ⁺ , 393 [M-SBn-OBn + H] ⁺ , glycerol

Spezifisches Drehvermögen [a]g^s = -58,4° (c 2 4 in CH₂CI₂)Specific rotation [a] g ^s = -58.4 ° (c 2 4 in CH ₂ Cl ₂ )

Herstellung von Benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-1,4-drthio-D-erythropentofuranosidPreparation of benzyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-trio-D-erythropentofuranoside

Eine Suspension aus Sjo-Dt-O-benzyl^-desoxy^-O-methansulfonyl-L-threopentosedibenzyldithioacetal (29,4g, 47,4 mmol). Natriumiodid (74,0g, 494mmol), Banumcarbonat (148g, 750mmol) und trockenem Aceton (11) wurde unter Rückflußkochen 42 Stunden gekocht Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Suspension gefiltert, und die Feststoffe wurden mit Chloroform gewaschen Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, Natriumthiosulfatlosung (5%) und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft Der dadurch gebildete Ruckstand wurde in eine mit Hexanethylacetat (9.1) eluierte Kieselgelsaule gegeben Die Kombination der passenden Fraktionen führte zur Bildung des Produktes in Form eines klären, hellgelben Sirups und zur Ruckgewinnung des Ausgangsstoffes.A suspension of Sjo-Dt-O-benzyl-desoxy-O-methanesulfonyl-L-threopentode dibenzyl dithioacetal (29.4g, 47.4mmol). Sodium iodide (74.0g, 494mmol), barium carbonate (148g, 750mmol) and dry acetone (11) was refluxed for 42 hours. After this time the suspension was filtered and the solids were washed with chloroform. The filtrate was washed successively with water, Sodium thiosulfate solution (5%) and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The resulting residue was placed in silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (9.1). The combination of the appropriate fractions resulted in the formation of the product as a clear, pale yellow syrup and recovery of the starting material.

NMR-SpektrenNMR spectra

(¹H) δ (d₆DMS0) 7,50-7,12 (1SH, m, aromatisch), 4,66-4,13 (6H, m, H-1, H-4, PhCH₂O), 4,09-3,35 (SH, m, H-3, H-5, PhCH₂S),2,44-1,94 (2 H, m, H-2) ⁽¹ H) δ _(d6 DMS0) 7.50 to 7.12 (1SH, m, aromatic), 4.66 to 4.13 (6H, m, H-1, H-4, _PhCH2 O), 4.09-3.35 (SH, m, H-3, H-5, PhCH ₂ S), 2.44-1.94 (2 H, m, H-2)

HauptanomerHauptanomer

(¹³C) δ (CDCI₃) 129,0-127,1 (aromatisch), 83,04 (C-D. 73,1 (PhCH₂O), 73,1 (PhCH₂O), 71,0 (C-3), 53,2 (PhCH₂S), 49,9 (C-4), 41,3(C-5), 37,0 (C-2)( ¹³ C) δ (CDCl ₃ ) 129.0-127.1 (aromatic), 83.04 (CD 73.1 (PhCH ₂ O), 73.1 (PhCH ₂ O), 71.0 (C) 3), 53.2 (PhCH ₂ S), 49.9 (C-4), 41.3 (C-5), 37.0 (C-2)

NebenanomerNebenanomer

(¹³C) δ (CDCI₃). 129,0-127,1 (aromatisch), 82,7 (C-1), 72,9 (PhCH₂O), 72,9 (PhCH₂O), 71,6 (C-3), 53,0 (PhCH₂S), 49,0 (C-4), 41,0(C-5), 37,0 (C-2)( ¹³ C) δ (CDCI ₃ ). 129.0-127.1 (aromatic), 82.7 (C-1), 72.9 (PhCH ₂ O), 72.9 (PhCH ₂ O), 71.6 (C-3), 53.0 (PhCH ₂ S), 49.0 (C-4), 41.0 (C-5), 37.0 (C-2)

ElementaranalyseElemental analysis Gefunden C 71,8, H 6,7, S 14,4Found C 71.8, H 6.7, S 14.4 Berechnet fur C_2$H₂₈O₂S₂ C 71,5, H 6,5, S 14,7%Calculated for C _{2 $} H ₂₈ O ₂ S ₂ C 71.5, H 6.5, S 14.7%

Massenspektrummass spectrum

m/2 437 |M+H|⁺,345 |M-Bn|*,329 |M-OBn|⁺,313 |M-SBn|⁺,223 | M-SBn-Bn-H |\Glycerolmatnxm / 2 437 | M + H | ⁺ , 345 | M-Bn | *, 329 | M-OBn | ⁺ , 313 | M-SBn | ⁺ , 223 | M-SBn-Bn-H | \ Glycerolmatnx

Herstellung von 3'^',-Oi-0-benzyl-4'-thiothymidin und dessen a-AnomerPreparation of 3'-O-O-benzyl-4'-thiothymidine and its α-anomer

Eine Suspension aus Benzyl-S.S-di-O-benzyl^-desoxy-i/iJ-dithio-D-ervthropentofuranosid (22,5g, 51,6 mmol) bis-TMS-thymidtn (46g, 170mmol), QuecksilberdO-bromid (20,5 g, 56,7 mmol), Cadmiumcarbonat (29,3g, 170mmol) und trockenem Toluen (11) ! wurde unter Ruckfluß und Ruhren 24 Stunden gekocht Das heiße Gemisch wurde anschließend gefiltert, und die Feststoffe wurden mit Toluen gewaschen Das Filtrat wurde nacheinander mit Kaliumiodidlosung (30%) und Wasser gewaschen und <A suspension of benzyl-SS-di-O-benzyl-desoxy-i / i-dithio-D-ergotentrofuranoside (22.5 g, 51.6 mmol) bis-TMS-thymidine (46 g, 170 mmol), mercuric d-bromide ( 20.5 g, 56.7 mmol), cadmium carbonate (29.3 g, 170 mmol) and dry toluene (11)! The mixture was then refluxed and stirred for 24 hours. The hot mixture was then filtered and the solids were washed with toluene. The filtrate was washed successively with potassium iodide solution (30%) and water and <

anschließend eingedampft Der Ruckstand wurde im Verhältnis 4 1 in Methanolwasser aufgenommen, 30 Minuten gerührt, die · Suspension gefiltert und das Filtrat eingedampft Der Ruckstand wurde in eine Kieselgelsaule (Hexanethylacetat (1 1 ]) gegeben, und die Kombination der passenden Fraktionen führte zur Bildung des Produktes in Form eines klaren, farblosen Sirups Eine ¹H-NMR ergab ein Verhältnis von 2,8 1 zwischen α- und ß-Anomeren Eine weitere Saulenchromatographie ergab einen höheren Anteil separierter Anomere Als erste Verbindung wurde aus der Säule 3',5'-Di-0-benzyl-4'-thiothymidin in Form eines farblosen ; Sirups eluiert Dieser konnte aus Methanol ausknstallisiert werden, wodurch farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von i 140⁰C bis 142°C gebildet wurden.The residue was taken up in methanol water at a ratio of 4 liters, stirred for 30 minutes, the suspension was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was poured into a silica gel column (hexane ethyl acetate (11)) and the combination of the appropriate fractions resulted in the formation of the Product in the form of a clear, colorless syrup ¹ H-NMR gave a ratio of 2.8 1 between α- and β-anomers. Further column chromatography gave a higher proportion of separated anomers. As the first compound, the column 3 ', 5'- di-0-benzyl-4'-thiothymidine in the form of a colorless eluted syrup This was ausknstallisiert from methanol to give colorless crystals were formed having a melting point of i 140 ⁰ C to 142 ° C.

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ W₆DMSO) 11,36 (1H, s, NH), 7,69 (1 H, s, H-6), 7,48-7,22 (10H, m, aromatisch), 6,33-6,27 (1H, t, H-V) 4,61-4,51 (4H, m, PhCH₂O), 4,30 (1H, s, H-3'), 3,76-3,66 (3 H, m, H-4', H-5') 2,42-2,32 (2 H, m, H-2), 1,66 (3 H, s, CH₃) ⁽¹ H) δ W ₆ DMSO) 11.36 (1H, s, NH), 7.69 (1 H, s, H-6), 7.48 to 7.22 (10H, m, aromatic), 6 , 33-6,27 (1H, t, HV) 4,61-4,51 (4H, m, PhCH ₂ O), 4,30 (1H, s, H-3 '), 3,76-3, 66 (3 H, m, H-4 ', H-5') 2.42-2.32 (2 H, m, H-2), 1.66 (3 H, s, CH ₃ )

UV-SpektrumUV spectrum

max 269,1 nm (ε 14300)max 269.1 nm (ε 14300)

' Elementaranalyse \ 'Elemental Analysis'

Gefunden C 66,0, H 6,0; N 6,3 Berechnet fur C₂₄H₂₆N₂O₄S- C 65,7; H 6,0, N 6,4%Found C 66.0, H 6.0; N 6.3 Calculated for C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ S- C 65.7; H 6.0, N 6.4%

Massenspektrummass spectrum

m/z 439 [Μ+ΗΓ, 347 [M-Bn]⁺, 331 [M-OBn]', 3-noba-Matrixm / z 439 [Μ + ΗΓ, 347 [M-Bn] ⁺ , 331 [M-OBn] ', 3-noba matrix

Als nächste Komponente wurde aus der Säule das a-Anomer in Form eines farblosen Sirups eluiertAs the next component, the a-anomer in the form of a colorless syrup was eluted from the column

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ (d₆DMS0) 11,28 (1 H,s, NH), 7,95 (1 H, s, H-6), 7,43-7,20 (1OH, m, aromatisch),6,25-6,21 (1 H, d, H-T), 4,66-4,47 (7H, m, PhCH₂O), 4,25 (1H, s, H-3'), 4,10-4,06 (1 H, m, H-4'), 3,57-3,42 (2H, m, H-5'), 2,68-2,26 (2 H, m, H-2'), 1,55 (3H, s, CH₃) ⁽¹ H) δ (d ₆ DMS0) 11.28 (1 H, s, NH), 7.95 (1 H, s, H-6), 7.43 to 7.20 (1 OH, m, aromatic) , 6.25 to 6.21 (1 H, d, HT), 4.66 to 4.47 (7H, m, PhCH ₂ O), 4.25 (1H, s, H-3 '), 4, 10-4.06 (1H, m, H-4 '), 3.57-3.42 (2H, m, H-5'), 2.68-2.26 (2H, m, H) 2 '), 1.55 (3H, s, CH ₃ )

UV-SpektrumUV spectrum

max 268,1 nm (ε 10900)max 268.1 nm (ε 10900)

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden· C 65,4, H 6,1, N 6,7, S 7,4Found · C 65.4, H 6.1, N 6.7, S 7.4

Berechnet fur C₂₄H₂₆N₂O₄S. C 65,7, H 6,0, N 6,4, S 7,3%Calculated for C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ S. C 65.7, H 6.0, N 6.4, S 7.3%

Massenspektrummass spectrum

m/z 439 [M+H]⁺, 461 [M+Na]⁺, 3-noba-Matrixm / z 439 [M + H] ⁺ , 461 [M + Na] ⁺ , 3-noba matrix

Hei stellung von ß-4'-ThiothymidinPreparation of β-4'-thiothymidine

Einer auf -78°C abgekühlten Bortnchloridlosung (2M) in trockenem Dichlormethan (55ml) wurde eine Losung aus ß-3',5'-Di-0-benzyl-4'-thiothymidin (1,6g, 3,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (30ml) zugesetzt Das Ruhren wurde bei —78°C 5 Stunden fortgesetzt Anschließend wurde über 40 Minuten tropfenweise eine Methanol-Dichlormethan-Losung (200ml) im Verhältnis 1 1 zugegeben Das Reaktionsgemisch blieb bis zum Erreichen von Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde stehen, und das Losungsmittel wurde in Vakuum entfernt und gleichzeitig mit trockenem Methanol (3x 30ml) eingedampft Der Ruckstand wurde in eine mit Chloroformmethanol (85 15) eluierte Kieselgelsaule gegeben, wodurch es zur Bildung des Produktes kam Dieses konnte aus dem Methanol ausknstallisiert werden, wobei farblose Kristalle, Schmelzpunkt 208-209⁰C, gebildet wurdenA solution of boron chloride (2M) in dry dichloromethane (55 ml) cooled to -78 ° C. was replaced by a solution of β-3 ', 5'-di-O-benzyl-4'-thiothymidine (1.6 g, 3.7 mmol) in Stirring was continued at -78 ° C. for 5 hours. Then a methanol-dichloromethane solution (200 ml) was added dropwise over a period of 40 minutes in a ratio of 1: 1. The reaction mixture remained within one hour until room temperature was reached, and the solvent was removed in vacuo and coevaporated with dry methanol (3x 30ml). The residue was placed in a silica gel column eluted with chloroform-methanol (85-15) to give the product. This could be isolated from the methanol to give colorless crystals , Melting point 208-209 ⁰ C, were formed

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ (d₆DMSO) 11,34 (1H, s, NH), 7,81 (1 H, s, H-6), 6,32-6,26 (1 H, t, H-T), 5,26-5,25 (1 H, d, OH-3'), 5,20-5,16 (1 H, t, OH-S'), 4,4CMt,35 (1H, m, H-3'), 3,18-3,16(3H, m, H-4', H-5 2,25-2,13 (2H, m, H-2'), 1,80 <3H, s, CH₃) ⁽¹ H) δ _(d6 DMSO) 11.34 (1H, s, NH), 7.81 (1 H, s, H-6), 6.32 to 6.26 (1 H, t, HT) , 5.26-5.25 (1H, d, OH-3 '), 5.20-5.16 (1H, t, OH-S'), 4.4CMt, 35 (1H, m, H -3 '), 3.18-3.16 (3H, m, H-4', H-5 2.25-2.13 (2H, m, H-2 '), 1.80 <3H, s , CH ₃ )

UV-SpektrumUV spectrum

max 270,5nm (ε 10300)max 270.5nm (ε 10300)

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden C 46,2, H 5,3, N 10,6Found C 46.2, H 5.3, N 10.6

Berechnet fur C₁₀H₁₄N₂O₄S C 46,5, H 5,5, N 10,9%Calculated for C ₁₀ H ₁₄ N ₂ O ₄ SC 46.5, H 5.5, N 10.9%

Massenspektrummass spectrum

m/z 259 [M+H]\ 3-noba-Matrixm / z 259 [M + H] \ 3-noba matrix

Herstellung von Benzyl-2-desoxy-1,4-dithio-3,5-di-0-p-toluoyl-D-erythropentofuranosidPreparation of benzyl 2-deoxy-1,4-dithio-3,5-di-O-p-toluoyl-D-erythropentofuranoside

Einer auf -78°C abgekühlten Bortrichloridlosung (2 M) in trockenem Dichlormethan (150 ml) wurde eine Losung aus 3,5-Di-O-benzyl-2-desoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranosid (4,2g, lOmmol) in trockenem Dichlormethan (100ml) tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Anschließend wurde bei -78°C 5 Stunden gerührt Danach wurde innerhalb von 40 Minuten tropfenweise eine Methanol-Dichlormethan-Losung (200ml) im Verhältnis 1:1 zugegeben Das Reatctionsgemisch konnte sich innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwarmen, und das Losungsmittel wurde in Vakuum entfernt und gleichzeitig mittrockenem Methanol (3x 30ml) eingedampft Der rohe Ruckstand wurde in trockenem Pyridin (25 ml) gelost und auf 0^cC abgekühlt, und es wurde tropfenweise unter Ruhren eine Losung aus p-Toluoylchlorid (4,6g, 30mmol) in trockenem Pyridin (25ml) zugegeben Das Pyridin wurde in Vakuum entfernt, der Ruckstand mit Chloroform extrahiert und der Extrakt nacheinander mit 2 M Salzsaure, 1M Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft Der Ruckstand wurde in eine mit Hexanethylacetat (9.1) eluierte Kieselgelsaule gegeben, wodurch das Produkt als klarer, hellgelber Sirup (2,5g, 53%) gebildet wurdeA boron trichloride solution (2M), cooled to -78 ° C (2M) in dry dichloromethane (150ml) was added a solution of 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranoside (4.2g , 10 mmol) in dry dichloromethane (100 ml) was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was then stirred at -78 ° C. for 5 hours. Thereafter, a methanol-dichloromethane solution (200 ml) in the ratio 1: 1 was added dropwise within 40 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over the course of one hour and the solvent was removed in vacuo and simultaneously with dry methanol (3x 30ml) and evaporated The crude residue was dissolved in dry pyridine (25 ml) dissolved and cooled to 0 ^c C, and it was added dropwise with stirring a solution of p-toluoyl chloride (4.6 g, 30 mmol) in dry pyridine (25ml) added The pyridine was removed in vacuo, the residue extracted with chloroform and the extract washed sequentially with 2M hydrochloric acid, 1M sodium carbonate and water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was poured into a silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (9.1) , whereby the product was formed as a clear, light yellow syrup (2.5g, 53%)

NMR-SpektrumNMR spectrum

(Ή) δ W₆DMSO). 7,94-7,25 (13H, m, aromatisch), 5,68-5,62 (1H, m, H-T) 4,74-4,66 (1H, m, H-3'),4,39-3,83 (6H, m, H-3', H-4', H-5', PhCH₂S), 2,51-2,25 (2 H, m, H-2'), 2,39 <6H.s, CH₃)(Ή) δ W ₆ DMSO). 7.94-7.25 (13H, m, aromatic), 5.68-5.62 (1H, m, HT) 4.74-4.66 (1H, m, H-3 '), 4.39 -3.83 (6H, m, H-3 ', H-4', H-5 ', PhCH ₂ S), 2.51 to 2.25 (2 H, m, H-2'), 2, 39 <6H.s, CH ₃ )

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden C 67,2, H 5,7Found C 67.2, H 5.7

Berechnet für C₂₈H₂₈O₄S₂ · Vz H₂O C 67,0, H 5,8%Calculated for C ₂₈ H ₂₈ O ₄ S ₂ .Vz H ₂ OC 67.0, H 5.8%

Massenspektrummass spectrum

m/z 515 [M+Na]⁺,401 [M-BnI⁺,369IM-SBn]⁺.357 [M-OpTolJ^x,3-noba-Matnxm / z 515 [M + Na] ⁺ , 401 [M-BnI ⁺ , 369IM-SBn] ⁺ .357 [M-OpTolJ ^x , 3-noba Matnx

Herstellung von E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thio-3',5'-di-0-p-toluoylundin und dessen a-Anomer Einer Losung aus Benzyl-2-desoxy-1,4-dithio-3,5-di-0-p-toluoyl-D-erythropentofuranosid (1,4g, 2,8mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (15ml) wurde unter Ruhren bei Raumtemperatur eine Bromlosung (0,49g, 3,1 mmol) in Kohlenstofftetrachlond (15ml) zugesetzt Nach 5 Minuten wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und anschließend wurde Kohlenstofftetrachlorid (5ml) zugegeben und das Gemisch eingedampft, um das überschüssige Brom zu entfernen. Das Eindampfen wurde viermal wiederholt Das dadurch gebildete sirupose Bromid war unbeständig und wurde unmittelbar in der nächsten Phase verwendetPreparation of E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thio-3 ', 5'-di-O-p-toluoylundine and its α-anomer A solution of benzyl 2-deoxy-1 4-Dithio-3,5-di-O-p-toluoyl-D-erythropentofuranoside (1.4g, 2.8mmol) in carbon tetrachloride (15ml) was added a bromine solution (0.49g, 3.1mmol.) While stirring at room temperature After 5 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure and then carbon tetrachloride (5 ml) was added and the mixture was evaporated to remove the excess bromine. The evaporation was repeated four times. The syrupy bromide formed thereby was unstable and was used immediately in the next phase

Einer Losung aus Bromid in Kohlenstofftetrachlond (10ml) wurde das bis-TMS-Derivat von E-5-(2-Bromovinyl)uracil (1,7g, m, 4,7mmol) in Kohlenstofftetrachlond (10ml) zugesetzt Das Gemisch wurde bis zum Erreichen von Homogenitat gerührt undTo a solution of bromide in carbon tetrachloride (10ml) was added the bis-TMS derivative of E-5- (2-bromovinyl) uracil (1.7g, m, 4.7mmol) in carbon tetrachloride (10ml). The mixture was allowed to reach stirred by homogeneity and

eingedampft und der Ruckstand eine Stunde lang bei 90-100°C erhitzt Der abgekühlte, dunkle Ruckstand wurde in Methanolwasser (30ml) im Verhältnis 4Ί gelost, die Losung 15 Minuten unter Ruckflußkochen gekocht und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform (40ml) pulverisiert, und das feste 5-(2-Bromovinyl)uracil, das sich abtrennte, wurde abfiltriert Das Filtrat wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft Der Ruckstand wurde in eine mit Hexanethylacetat (3.2) eluierte Kieselgelsaule gegeben Die Kombination der passenden Fraktionen führte zur Bildung des Produktes in Form eines weißen Feststoffes ¹H-NMR ergab ein Verhältnis von 1,8 1 zwischen α- und ß-Anomeren Eine weitere Saulenchromatographie (Chloroformpropan-2-ol) (98 1) ergab weitere separierte Anomere Die erste aus der Säule eluierte Verbindung war E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thio-3'5'-di-0-ptoluoyluridin, das aus Methanol auskristallisiert werden konnte, wodurch farblose Kristalle, Schmelzpunkt 182-184"C, gebildet wurden.The cooled, dark residue was dissolved in methanol water (30 ml) in a ratio of 4Ί, the solution was boiled for 15 minutes while refluxing and then evaporated. The residue was triturated with chloroform (40 ml) and the solid 5- (2-bromovinyl) uracil which separated off was filtered off. The filtrate was washed successively with aqueous sodium bicarbonate and water, dried (sodium sulfate) and evaporated. The residue was poured into a silica gel column eluted with hexane-ethyl acetate (3.2) The combination of the appropriate fractions resulted in the formation of the product in the form of a white solid ¹ H-NMR gave a ratio of 1.8 1 between α- and β-anomers Another column chromatography (chloroform-2-propanol) ol) (98 1) gave further separated anomers. The first compound eluted from the column was E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thio-3'5'-di-O-p-toluoyluridine, which could be crystallized from methanol, whereby colorless crystals, melting point 182-184 "C, were formed.

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ (d₆DMSO). 11,73 (1H, s, NH), 8,10 (1H, s, H-6), 7,94-7,86 (4 H, m, aromatisch), 7,39-7,19 (SH, m, aromatischer Vinylwasserstoff), 6,89 (1H, d, Vinyl-Η, J = 5 Hz), 6,45-6,40 (1H, t, H-V), 5,85-5,80 (1H, m, H-3'), 4,71-4,53 (2 H, m, H-5'), 4,00-3,92 (1H, m, H-4'), 2,83-2,50 (2 H, m, H-2'), 2,39 (6H, s, CH₃) ⁽¹ H) δ _(d6-DMSO). 11.73 (1H, s, NH), 8.10 (1H, s, H-6), 7.94-7.86 (4H, m, aromatic), 7.39-7.19 (SH, m, aromatic vinyl hydrogen), 6.89 (1H, d, vinyl-Η, J = 5Hz), 6.45-6.40 (1H, t, HV), 5.85-5.80 (1H, m , H-3 '), 4.71-4.53 (2H, m, H-5'), 4.00-3.92 (1H, m, H-4 '), 2.83-2, 50 (2 H, m, H-2 '), 2.39 (6H, s, CH ₃₎

UV-SpektrumUV spectrum

max 241,6nm (ε 34960), 296,9nm (ε10100) min 271,4nm(e7700)max 241.6nm (ε 34960), 296.9nm (ε10100) min 271.4nm (e7700)

Massenspektrummass spectrum

m/z 586 |M+H|~, Thioglycerolmatrixm / z 586 | M + H | ~, thioglycerol matrix

Als nächste Komponente wurde aus der Säule das a-Anomer eluiert, das aus Methanol auskristallisiert werden konnte, wobei farblose Kristalle, Schmelzpunkt 176-172°C, gebildet wurdenAs the next component, the α-anomer, which could be crystallized from methanol, was eluted from the column, whereby colorless crystals, mp 176-172 ° C, were formed

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ M₆DMSO) 11,64 (1H, s, NH), 8,36(1H, s, H-6), 7,91-7,77 (4H, m, aromatisch), 7,36-7,22 (5H, m, aromatischer Vinyl-H) 6,80 (1H, d, Vinyl-Η, J = 5Hz), 6,29-6,27 (1H, d, Hl') 5,74-5,62 (1H, m, H-3') 4.48-Λ39 (3 H, m, H-4', H-5'), 2,94-2_,85 (2 H, m, H-2'), 2,37 (6H,s,CH₃) ⁽¹ H) δ M ₆ DMSO) 11.64 (1H, s, NH), 8.36 (1H, s, H-6), 7.91 to 7.77 (4H, m, aromatic), 7, 36-7.22 (5H, m, aromatic vinyl-H) 6.80 (1H, d, vinyl-Η, J = 5Hz), 6.29-6.27 (1H, d, HI ') 5.74 -5.62 (1H, m, H-3 ') 4.48-Λ39 (3H, m, H-4', H-5 '), 2.94-2_, 85 (2H, m, H-2 '), 2.37 (6H, s, CH ₃ )

UV-SpektrumUV spectrum

ρ max. 241,6nm (ε 47000) 296,1 nm (ε 12500) ρ max. 241.6 nm (ε 47000) 296.1 nm (ε 12500)

min 273,1 nm (ε 10000)min 273.1 nm (ε 10000)

-21- 296 68;-21- 296 68;

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden· C 54,4, H 4,4. N 4,5%Found · C 54.4, H 4.4. N 4.5%

Berechnet fur C₂₇H₂₅BrN₂O₆S 1/2 H₂O C 54,6, H 4,2; N 4,7%Calcd for C ₂₇ H ₂₅ BrN ₂ O ₆ S 1/2 H ₂ OC 54.6, H 4.2; N 4.7%

Massenspektrummass spectrum

m/z 586 (M + Hl⁺, Thioglycerolmatrixm / z 586 (M + Hl ⁺ , thioglycerol matrix

Beispiel 1example 1

Herstellung von E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thiouridin und dessen a-Anomer E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'thio-3',5'-di-0-p-toluoyl-uridin (200mg, 0,34 mmol) wurde in einer Lösung aus Natriummethylat in Methanol (7,5ml, 0,1 m) gelost, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 22°C stehengelassen Die Losung wurde durch vorsichtiges Zugeben von Dowex 50-lonenaustauschharz (H⁺-Form) bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6 neutralisiert Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, das Filtrat und die Waschflussigkeiten wurden zu einem weißen Feststoff eingedampft Dieser wurde in eine mit Chloroformmethanol (9 1)eluierte Kieselgelsaule gegeben Die Kombination der passenden Fraktionen ergab E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thiouridin (90 mg, 75%), das aus dem Methanolwasser auskristallisiert wurde, wobei farblose Kristalle, Schmelzpunkte 190-191⁰C, gebildet wurdenPreparation of E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine and its a-anomer E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'thio-3 ', 5' -di-O-p-toluoyl-uridine (200mg, 0.34mmol) was dissolved in a solution of sodium methylate in methanol (7.5ml, 0.1m) and the mixture was allowed to stand at 22 ° C for 24 hours Solution was neutralized by careful addition of Dowex 50 ion exchange resin (H ⁺ form) to pH 6. The resin was filtered off and washed with methanol, the filtrate and washings were evaporated to a white solid Silica gel column eluted with chloroform-methanol (9 L) was added. The combination of the appropriate fractions gave E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine (90 mg, 75%) which was crystallized from the methanol water colorless crystals, mp 190-191 ⁰ C were formed

NMR-SpektrumNMR spectrum

(Ή) δ W₆DMSO) 11,63 (1 H, s, NH), 8,20 (1H, s, H-6).7,30 (1H, d, Vinyl-Η, J = 5Hz), 6,97 (1 H, d, Vinyl-Η, J = 5Hz), 6,27-6,22 (1H, t, H-1'), 5,29-5,28 (1 H, d, OH-3'), 5,24-5,20 (1 H, t, OH-S'), 4,40-4,32 (1H, m, H-3'), 3,69-3,16 (3H, m, H-4', H-5'), 2,30-2,15 (2H, m,(Ή) δ W ₆ DMSO) 11.63 (1H, s, NH), 8.20 (1H, s, H-6) .7.30 (1H, d, vinyl-Η, J = 5Hz), 6.97 (1H, d, vinyl-Η, J = 5Hz), 6.27-6.22 (1H, t, H-1 '), 5.29-5.28 (1H, d, OH -3 '), 5.24-5.20 (1H, t, OH-S'), 4.40-4.32 (1H, m, H-3 '), 3.69-3.16 ( 3H, m, H-4 ', H-5'), 2.30-2.15 (2H, m,

UV-SpektrumUV spectrum

max 249,7 nm (ε 16000), 297,3 (ε 14300)max 249.7 nm (ε 16000), 297.3 (ε 14300)

min 271,2nm(s7700)min 271.2nm (s7700)

ElementaranalyseElemental analysis

Gefunden C 37,42, H 3,72, N 7,76%Found C 37.42, H 3.72, N 7.76%

Berechnet fur CnH₁₃BrN₂O₁S C 37,81; H 3,72; N 8,02%Calculated for CnH ₁₃ BrN ₂ O ₁ SC 37.81; H 3.72; N 8.02%

Massenspektrummass spectrum

m/z 350 [M + ΗΠ, Glycerolmatrixm / z 350 [M + ΗΠ, glycerol matrix

Das a-Anomer konnte analog aktiviert werden, wobei E-5-(2-Bromovtnyl)-1-(2-desoxy-4'-thio-a-D-erythropentofuranosyOuraciol gebildet wurde, das aus Methanol auskristallisiert wurde Schmelzpunkt 186-187°C.The α-anomer could be analogously activated to give E-5- (2-bromovinyl) -1- (2-deoxy-4'-thio-α-D-erythropentofuranosyluraciol, which was crystallized from methanol. Melting point 186-187 ° C.

NMR-SpektrumNMR spectrum

(¹H) δ Id₆DMSO) 11,56 (1 H, s, NH), 8,44 (1 H, s, H-6), 7,24 (1 H, d, Vinyl-Η, J = 5 Hz), 6,86 (1 H, d. Vinyl-Η, J = 5 Hz), 6,13-6,09 (1 H, q, H-1'), 5,46-5,45 (1H, d, OH-3'), 5,06-5,02 (1 H, t, OH-5'), 4,3-^,24 (1H, m, H-3'), 3,63-3,16 (3 H, m, H-4', H-5'), 2,17-209 (2 H, m, ⁽¹ H) δ Id ₆ DMSO) 11.56 (1 H, s, NH), 8.44 (1 H, s, H-6), 7.24 (1 H, d, vinyl-Η, J = 5Hz), 6.86 (1H, i.e. vinyl-Η, J = 5Hz), 6.13-6.09 (1H, q, H-1 '), 5.46-5.45 ( 1H, d, OH-3 '), 5.06-5.02 (1H, t, OH-5'), 4.3 - ^, 24 (1H, m, H-3 '), 3.63 -3.16 (3H, m, H-4 ', H-5'), 2.17-209 (2H, m,

UV-Spektrum jUV spectrum j

max 250,9nm(8i6500),296,2nm(s14300) min 271,7nm (ε 8600)max 250,9nm (8i6500), 296,2nm (s14300) min 271,7nm (ε 8600)

Massenspektrummass spectrum

m/z 350 (M + H]⁺, Glycerolmatrixm / z 350 (M + H) ⁺ , glycerol matrix

Beispiel BExample B

3',5'-Di-0-benzyl-2'-desoxy-5-iodo-ß-4'-thiouridin3 ', 5'-di-0-benzyl-2'-deoxy-5-iodo-.beta.-4'-thiouridine

Quecksilber(ll)-bromid (370mg, 1,03mmol) und Cadmiumcarbonat (480mg, 2,8mmol) wurden einer gegen Feuchtigkeit geschützten, gerührten Losung aus Benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranosid (436mg; 1,0mmol) in Trocken-MeCN (3ml) zugesetzt Eine Losung aus 4-lodo-bis-O-trimethylsilyluracil (3mmol) in MeCN (12ml) wurde mittels Septuminjektion zugegeben Der Verlauf der Reaktion wurde mit Hilfe der analytischen HPLC überwacht und das Gemisch eine Stunde unter Ruckflußkochen erhitzt Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde Wasser (200 μΙ) zugesetzt, und nach 30minutigem Ruhren wurde die Suspension gefiltert Das Filtrat wurde eingedampft und anschließend erneut in Trocken-MeCN gelost, das ausgefällte 5-lodouracil wurde mittels Ritration entfernt Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC auf einer 2,5-cm-Zorbax-C8-Umkehrphasensaule, die mit 20ml min"' mit einem Gradienten (0-95%MeCN-Wasser, das eine kontinuierliche 0,2prozentige Trifluoressigsaure enthielt) eluiert wurde, 20 Minuten gereinigt, es wurden Halbminuten-Fraktionen aufgefangen Das reine Produkt enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch 330mg des Produktes als Gummi gebildet wurden Das Verhältnis zwischen α- und ß-Anomeren betrug 2,8 1, wobei die Werte fur α und β denen entsprachen, die mittels 200-MHz-¹H-NMR ermittelt wurden (CDCI₃ δ 8,72 (s 0,26 H, ß-6-H), 8,55 (s 0,74 H, α-6-Η), 6,35 (0,26 H, ß-1'-H), 6,24 (dd 0,74 H, a-1'-H)]Mercury (II) bromide (370mg, 1.03mmol) and cadmium carbonate (480mg, 2.8mmol) were added to a moisture protected, stirred solution of benzyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4 -dithio-D-erythropentofuranoside (436 mg, 1.0 mmol) in dry MeCN (3 mL) was added. A solution of 4-iodo-bis-O-trimethylsilyluracil (3 mmol) in MeCN (12 mL) was added via septum injection. The course of the reaction became monitored by analytical HPLC and the mixture was refluxed for one hour. After cooling to room temperature, water (200 μΙ) was added and after stirring for 30 minutes, the suspension was filtered. The filtrate was evaporated and then redissolved in dry MeCN to give the precipitated 5 -lodouracil was removed by means of ritration. The filtrate was purified by preparative HPLC on a 2.5 cm Zorbax C8 reverse phase column containing 20 ml min "'with a gradient (0-95% MeCN-water containing a continuous 0.2% Trifluoroacetic acid) elui The mixture was purified for 20 minutes, half-minute fractions were collected. The fractions containing pure product were collected and evaporated to give 330 mg of the product as a gum. The ratio between α- and β-anomers was 2.8 liters α and β corresponded to those determined by means of 200 MHz ¹ H-NMR (CDCl ₃ δ 8.72 (s 0.26 H, β-6-H), 8.55 (s 0.74 H, α -6-Η), 6.35 (0.26H, β-1'-H), 6.24 (dd 0.74H, a-1'-H)]

Beispiel 2Example 2

2'-Desoxy-5-iodo-4'-thiouridin2'-deoxy-5-iodo-4'-thiouridine

Das obengenannte, in Trocken-CH₂CI₂ (10ml + 2ml Spulmittel) geloste Produkt (240mg. 0,44mmol) wurde 30 Minuten einer gerührten Losung (1 M) aus BCI₃ in CH₂CI₂ (18ml, 18mmol) bei —78°C unter N₂ zugesetzt Nach der Reaktion erfolgte eine analytische HPLC Nach sechs Stunden bei -78°C wurde langsam MeOH-CH₂CI₂ (1 1,18ml)zugesetzt und das aufThe above-mentioned product (240 mg, 0.44 mmol) dissolved in dry CH ₂ Cl ₂ (10 ml + 2 ml spinner) was added to a stirred solution (1 M) of BCI ₃ in CH ₂ Cl ₂ (18 ml, 18 mmol) for 30 minutes. 78 ° C under N ₂ After the reaction, an analytical HPLC was carried out after six hours at -78 ° C MeOH-CH ₂ Cl ₂ (1 1,18ml) was slowly added and the on

Raumtemperatur erwärmte Gemisch wurde anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde erneut aus MeOH eingedampft (3x), woraufhin eine teilweise Kristallisation eintrat Der Ruckstand wurde in MeO-CHCI₃ (1.1,15ml) aufgenommen und der Feststoff mittels Filtration aufgefangen, der Ertrag lag bei 7,7 mg des gewünschten ß-Anomers des Produktes. Massenspektrum m/z 370(10%)für C₃H₁₁IN₂O₄S; 200-MHz-¹H-NMR δ 11.2 (brs, 1H, NH); 8,48 (s, 1H, 6-H), 6,2 (t, 1H, 1 '-H); 5,23 (m. 2H, 2x OH)/ 4,35 (m, 1H, 3'-H), 3,60 (t, 2 H, 5'-H₂); 3,2 (4'-H, teilweise abgeschwächt durch DOH), 2,20 (m, 2H, 2'-H₂) Das Filtrat ergab weitere 40mg eines Gemisches aus α- und a-Anomeren (ca. 1:1), aus dem reines ß-Anomer mit Hilfe der praparativen HPLC gewonnenwerden konnteRoom temperature heated mixture was then evaporated. The residue was re-evaporated from MeOH (3x) whereupon partial crystallization occurred. The residue was taken up in MeO-CHCl ₃ (1.1.15 ml) and the solid collected by filtration yielding 7.7 mg of the desired β-anomer of the product. Mass spectrum m / z 370 (10%) for C ₃ H ₁₁ IN ₂ O ₄ S; 200 MHz ¹ H NMR δ 11.2 (brs, 1H, NH); 8.48 (s, 1H, 6-H), 6.2 (t, 1H, 1'-H); 5.23 (m, 2H, 2xOH) / 4.35 (m, 1H, 3'-H), 3.60 (t, 2H, 5'-H ₂ ); 3.2 (4'-H, partially attenuated by DOH), 2.20 (m, 2H, 2'-H ₂ ) The filtrate gave another 40 mg of a mixture of α and α anomers (about 1: 1). from which pure β-anomer could be obtained by preparative HPLC

Beispiel 3 aExample 3 a

2'-Desoxy-5-ethyl-4'-thiouridin2'-deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine

Benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranosid (5,6mmol) wurde in CCI₄ (30ml) gelost, und es wurde Brom (6,2mmol) in CCI₄ (30ml) zugesetzt. Nach Sminütigem Rühren bei Raumtempertur wurde das Losungsmittel eingedampft und der Rückstand zwecks Entfernung von überschüssigem Brom nochmals aus CCI₄ (10ml) abgedampft Einer Losung aus diesem rohen 1-Bromthiozucker in CCI₄ (15ml) wurden bts-O-Trimethylsilyl-5-ethyluracil (16,6mmol) [hergestellt durch 2stundiges Rückflußkochen von 5-Ethyluracil (16,6mmol) in einem Gemisch aus Hexamethytdisalzan (50ml) und Chlortrimethylsilan (5ml) und Eindampfen der Losungsmittel], HgBr₂ (1,99g, 5,5mmol) und CdCO₃ (2,36g, 16,6mmol) zugesetzt Die Losungsmittel wurden eingedampft, und der Ruckstand wurde 1 Stunde bei 100⁰C erhitzt Der Ruckstand wurde entsprechend dem Verfahren fur dasThymidinanalog aufgearbeitet und das Produkt mittels Saulenchromatographie gereinigt Die Benzylether-Schutzgruppen wurden mittels Behandlung mit BCI₃ entsprechend dem Verfahren fur das 5-lodoanalog entferntBenzyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranoside (5.6 mmol) was dissolved in CCI ₄ (30 mL) and bromine (6.2 mmol) in CCI ₄ (30ml) added. After stirring at room temperature for 5 minutes, the solvent was evaporated and the residue was re-evaporated from CCI ₄ (10 ml) to remove excess bromine. To a solution of this crude 1-bromothio sugar in CCI ₄ (15 ml) was added bts-O-trimethylsilyl-5-ethyluracil ( 16.6 mmol) [prepared by refluxing 5-ethyluracil (16.6 mmol) for 2 hours in a mixture of hexamethyldisaltsan (50 ml) and chlorotrimethylsilane (5 ml) and evaporation of the solvents], HgBr ₂ (1.99 g, 5.5 mmol) and CdCO ₃ (2,36g, 16,6mmol) was added the solvents were evaporated and the residue was heated at 100 ⁰ C for 1 hour the residue was worked up according to the procedure for dasThymidinanalog and the product purified by column chromatography purified the benzyl ether protecting groups were removed by treatment with BCI ₃ according to the procedure for the 5-iodoanalog removed

Beispiel 3 bExample 3 b Abtrennung von Anomeren von 2'-Desoxy-5-ethyl-4'-thiouridinSeparation of anomers of 2'-deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine Die Probe des Gemisches aus α- und ß-Anomeren der 5-Ethylverbindung wurde mittels praparativerThe sample of the mixture of α- and β-anomers of the 5-ethyl compound was prepared by preparative Umkehrphasenchromatographie auf einer 2,5-cm-Zorbax-C8-Saule, die mit MeCN-H₂O (1:9, v/v) eluiert war, abgetrennt,Reversed-phase chromatography on a 2.5 cm Zorbax C8 column eluted with MeCN-H ₂ O (1: 9, v / v), separated, Halbminuten-Fraktionen wurden aufgefangen. Die einzelnen Anomerpools wurden gefriergetrocknet.Half-minute fractions were collected. The individual anomer pools were freeze-dried.

ß-Anomer Ausbeute. 23mg, Retentionszeit 6,2min; Massenspektrum m/z 272, berechnet fur C₁₁H₁₆N₂O₄S 0-3H₂Oβ-anomer yield. 23mg, retention time 6.2min; Mass spectrum m / z 272, calculated for C ₁₁ H ₁₆ N ₂ O ₄ S 0-3H ₂ O.

C 47,47, H 6,03, N 10,06, gefunden: C 47,48; H 5,71; N 9,96%; 200-MHz-¹H-NMR, DMS0-d₆, δ 11,28 (br s, 1H, NH), 7,8 (s, 1H,C, 47.47, H, 6.03, N, 10.06, found: C, 47.48; H 5.71; N, 9.96%; 200 MHz ¹ H NMR, DMSO d ₆ , δ 11.28 (br s, 1H, NH), 7.8 (s, 1H,

6-H), 6,3 (t, 1 H, 1 '-H), 5,24 (d, 1H, 3'-OH), 5,16 (t, 1H, 5'-0H); 4,37 (m, 1H, 3'-H); 3,62 (m, 2 H, 5'-H₂), 3,3 (4'-H, teilweiseabgeschwächt durch DOH), 2,25-2,4 (q + m, 4H, CH₂CH₃ + 2'-H₂); 1,05 (t, 3H, CH₂CH₃)a-Anomer Ausbeute. 15,8mg, Retentionszeit: 7,5min, Massenspektrum m/z 272, berechnet für C₁₁H₁₆N₂O₄S H₂O. C 45,51,6,25, N9,65, gefunden C45,54, H 5,75, N 9,33% 200-MHz-¹H-NMR,DMSO-d₆,ö 11,1 (brs, 1 H, NH), 8,12(s, 1 H,6-H), 6,2 (q, 1 H,1 '-H), 5,50 (d, 1H, 3'-0H), 5,00 (t, 1H, 5'-0H); 4,34 (m, 1H, 3'-H), 3,45-3,70 (m, 3 H, 4'-H + 5'-H₂), 2,55 (m, 1H, 2'-H, teilweiseabgeschwächt durch Losungsmittel), 2,25 (q 2H, CH₂CH₃), 2,05 (dt, 1H, 2'-H), 1,05 <t, 3 H, CH₂CH₃)6-H), 6.3 (t, 1H, 1'-H), 5.24 (d, 1H, 3'-OH), 5.16 (t, 1H, 5'-0H); 4.37 (m, 1H, 3'-H); 3.62 (m, 2H, 5'-H ₂ ), 3.3 (4'-H, partially attenuated by DOH), 2.25-2.4 (q + m, 4H, CH ₂ CH ₃ + 2 '-H ₂ ); 1.05 (t, 3H, CH ₂ CH ₃ ) a-anomer yield. 15.8 mg, retention time: 7.5 min, mass spectrum m / z 272, calculated for C ₁₁ H ₁₆ N ₂ O ₄ SH ₂ O. C 45.51.6.25, N 9.65, found C 45.54, H 5 , 75, N 9.33% 200 MHz ¹ H-NMR, DMSO-d ₆ , δ 11.1 (brs, 1 H, NH), 8.12 (s, 1 H, 6-H), 6 , 2 (q, 1H, 1'-H), 5.50 (d, 1H, 3'-0H), 5.00 (t, 1H, 5'-0H); 4.34 (m, 1H, 3'-H), 3.45-3.70 (m, 3 H, 4'-H + 5'-H ₂ ), 2.55 (m, 1H, 2'- H, partially mitigated by solvent), 2.25 (q 2H, CH ₂ CH ₃ ), 2.05 (dt, 1H, 2'-H), 1.05 <t, 3H, CH ₂ CH ₃ )

Beispiel C 3',5'-Di-0-benzyl-5-bromo-2'-desoxy-ß-4'-thiouridinExample C 3 ', 5'-di-O-benzyl-5-bromo-2'-deoxy-β-4'-thiouridine

Diese Verbindung wurde mittels eines ähnlichen Verfahrens wie die obengenannte !endverbindung unter Berücksichtigung der folgenden Veränderungen hergestellt:This compound was prepared by a similar method to the above-mentioned compound, taking into account the following changes:

1 Das Gesamtvolumen des Losungsmittels (MeCN) fur die Reaktion betrug 3ml1 The total volume of solvent (MeCN) for the reaction was 3 ml

2 CdCO₃ wurde weggelassen2 CdCO ₃ was omitted

3. Das überschüssige 5-Bromo-bis-O-trimethylsilyluracil wurde auf 1,5 Molekulaquivalente reduziert3. The excess 5-bromo-bis-O-trimethylsilyluracil was reduced to 1.5 molecular equivalents

Die Ausbeute an HPLC-gereinigter Verbindung lag bei 193mg; die Massenspektroskopie ergabden für C₂₃H₂₃BrN₂O₄S erwartetenThe yield of HPLC-purified compound was 193 mg; Mass spectroscopy was expected to be for C ₂₃ H ₂₃ BrN ₂ O ₄ S

m/z-Wert 502m / z value 502

Beispiel 4Example 4

5-Bromo-2'.desoxy-4'-thiouridin5-bromo-4'-2'.desoxy -thiouridine

Die BCI₃-Deprotektion erfolgte auf die gleiche Art und Weise wie bei der lodverbindungBCI ₃ deprotection was carried out in the same manner as for the iodine compound Nach einer HPLC-Reinigung wurde eine Probe des Bromderivats (3,3 mg) mit einem Anomerverhältnis von 3,6ß 1a erhalten DieAfter HPLC purification, a sample of the bromo derivative (3.3 mg) having an anomeric ratio of 3.6 Massenspektroskopie ergab die erwarteten Molekulionen bei 322 (1 %) und 324 (0,8%), das 200-MHz-¹H-NMR-SpCkIrUmMass spectroscopy revealed the expected molecular ions at 322 (1%) and 324 (0.8%), the 200 MHz ¹ H NMR SpCkIrUm

entsprach der Struktur (DMSO-d₆, δ 8,72 [0,22 H, s, ß-H₆])corresponded to the structure (DMSO-d ₆ , δ 8.72 [0.22 H, s, ß-H ₆ ])

Beispiel DExample D

i-Acetoxy-S.ö-di-p-toluoyl^-desoxy^-thio-D-erythropentofuranosidi-acetoxy-S.ö-di-p-toluoyl ^ -deoxy ^ thio-D-erythropentofuranosid

Eine Losung aus Benzyl-S.S-di-O-benzyl^-desoxy-M-dithio-D-erythropentofuranosid (3,68g, 8,76 mmol) in Trocken-CH₂CH₂ (20ml) wurde tropfenweise bei 78°C unter N₂ einer gerührten Losung aus BCI₃ (1 M) in CH₂CI₂ (125ml, 0,125ml, 0,125mol) zugesetzt Das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei —78°C gerührt, anschließend wurde langsam ein Gemisch aus MeOH-CH₂CI₂ (11, v/v) zugesetzt Nach dem Erwarmen auf Zimmertemperatur wurden die Losungsmittel eingedampft, wodurch es zur Bildung des rohen O-entbenzylierten Thiozuckers kam Der Gummi wurde in trockenem Pyridin bei 0°C unter N₂ gelost, und eine Lösung aus p-Toluoylchlorid (3,47ml, 26,3 mmol) wurde langsam zugesetzt Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, und anschließend wurden die Losungsmittel eingedampft Der Rückstand wurde in CH₂CI₂ gelost, mit 2 M HCI, 1M Na₂CO₃ und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf einer mit EtOAc-Hexan (1 -9, v/v) eluierten SiO₂-Saule gereinigt, dabei wurde das bis-Toluoylzuckerderivat (2,18g, ca 50 %) gebildet Massenspektrum m/z 492 Dieses Produkt wurde in Essigsaureanhydnd (16ml) gelost und bei 0⁰C gerührt Konzentrierte H₂SO₄ (8μΙ), die Reaktion wurde mittels DC überwacht Nach weiteren 55 min Ruhren wurde NaHCO₃ (100mg) zugegeben, und nach 20min wurde das Gemisch vorsichtig in NaHCO₃-haltiges Eiswasser gegossen Das Produkt wurde in CH₂CI₂ extrahiert, getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf einer mit 20-25prozentigen EtOAc-Hexan eluierten SiO₂-Saule gereinigt Ausbeute: 0,97g; 200-MHz-¹H-NMR, DMS0-d₆, δ: 7,7-8,1 (m. 4H. ArH), 7.1-7,4 (m.A solution of benzyl SS-di-O-benzyl-desoxy-M-dithio-D-erythropentofuranoside (3.68 g, 8.76 mmol) in dry CH ₂ CH ₂ (20 mL) was added dropwise at 78 ° C N _{2 was added to} a stirred solution of BCI ₃ (1M) in CH ₂ Cl ₂ (125 mL, 0.125 mL, 0.125 mol). The mixture was stirred at -78 ° C for 4.5 h, then a mixture of MeOH-CH ₂ CI ₂ (11, v / v) added. After warming to room temperature, the solvents were evaporated, resulting in the formation of the crude O-debenzylated thio sugar. The gum was dissolved in dry pyridine at 0 ° C under N ₂ , and a solution from p-toluoyl chloride (3.47 mL, 26.3 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours and then the solvents were evaporated. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ , with 2 M HCl, 1M Na ₂ CO ₃ and water, dried over MgSO ₄ and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on EtOAc-hexane (1 -9, v / v) elu purified SiO ₂ column, while the bis-Toluoylzuckerderivat (2.18g, about 50%) was formed mass spectrum m / z 492 This product was dissolved in Essigsaureanhydnd (16ml) and stirred at 0 ⁰ C concentrated H ₂ SO ₄ (8μΙ After a further 55 min of stirring, NaHCO ₃ (100 mg) was added and after 20 min the mixture was carefully poured into NaHCO ₃ -containing ice-water. The product was extracted into CH ₂ Cl ₂ , dried and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on SiO ₂ column eluted with 20-25% EtOAc-hexane. Yield: 0.97 g; 200 MHz ¹ H NMR, DMSO d ₆ , δ: 7.7-8.1 (m.H 4H, ArH), 7.1-7.4 (m.

-23- 296-29- 296

H + Lösungsmittel, ArH), 6,35 (dd, 0.55H, 1-H), 6,27 (q, 0.45H, 1-H); 5,7-5,9 (m, 1H, 3-H); 3,7-4,7 <m, 3H, 5-H₂ + 4-H), 2,2-2,7 (m + 2 x s, 8H, 2 x ArCH₃ + 2-H₂), 2,0-2,1 (2 χ s, 3H, CH₃CO-O & ß) Das Anomerverhaltnis lag ungefähr bei 1,1.1, der Stoff hatte eine fur die Nutzung genugende ReinheitH + solvent, ArH), 6.35 (dd, 0.55H, 1-H), 6.27 (q, 0.45H, 1-H); 5.7-5.9 (m, 1H, 3-H); 3.7-4.7 <m, 3H, 5-H ₂ + 4-H), 2.2-2.7 (m + 2 xs, 8H, 2 x ArCH ₃ + 2-H ₂ ), 2, 0-2.1 (2 χ s, 3H, CH ₃ CO-O & ß) The anomeric ratio was approximately 1.1.1 and the substance had a purity sufficient for its use

Beispiel 5Example 5

2'-Desoxy-5-propynyl-4'-thioundin2'-deoxy-5-propynyl-4'-thioundin

5-Propynyluracil (0,112 g, 0,75mmol) wurde intrimethylsilylchlondhaltigem (1 rnl) Hexamethyldisilazan (3 ml) bis zur Losung des Feststoff (4h) erhitzt Die Losungsmittel wurden eingedampft, und der Ruckstand wurde in Trocken-MeCN (6ml) gelost Die Losung wurde unter N₂ einer gerührten Losung aus dem obengenannten Thiozuckerester (0,2g, 0,5mmol) laMeCN (10ml) bei 0°C zugesetzt Trimethylsilyltriflat (0,096ml, 0,5mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 15 min gerührt Das Gemisch wurde mit CH₂CI₂ (20ml) verdünnt, in gereinigtes NaHCO₃ gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt Die wäßrige Schicht wurde weiter mit CH₂CI₂ extrahiert, die zusammengenommenen organischen Verbindungen wurden getrocknet und eingedampft Mittels Flash-Chromatographie auf einer mit EtOAc-Hexan (3-2, v/v) eluierten SiO₂-Saule erhielt man das geschützte Thionucleostd als leicht mit Propynyluracil verunreinigtes Anomergemisch (1,47/1 α/β) Ausbeute 0,21 g Dieser Stoff (0,206g; 0,397 mmol) wurde in NaOMe-haltigem (0,021 g, 0,397mmol) MeOH (15ml) gelost und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen Die Losung wurde mit Dowex-50-(H")-Ionenaustauschharz neutralisiert und gefiltert, und das Filtrat wurde bis zum Erreichen von Trockenheit eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether (3x 4 ml) gewaschen und mit Heißaceton aufgeschlossen, wodurch das Produkt als weißer Feststoff gebildet wurde Ausbeute-100 mg Methanol wurde dem Gemisch zugesetzt, und der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man das reine ß-Anomer (30 mg) erhielt. Das Filtrat wurde in der vorstehend beschriebenen Art und Weise mittels HPLC bearbeitet, und so erhielt man weitere 6 mg des ß-Anomers sowie eine Menge des a-Anomers5-Propynyluracil (0.112g, 0.75mmol) was heated to the solution of the solid (4h) intrmethylsilylchloride-containing (1mm) hexamethyldisilazane (3ml). The solvents were evaporated and the residue was dissolved in dry MeCN (6ml) was added under N _{2 to} a stirred solution of the above thio sugar ester (0.2 g, 0.5 mmol) of laMeCN (10 mL) at 0 ° C. Trimethylsilyl triflate (0.096 mL, 0.5 mmol) was added and the mixture stirred for 15 min CH ₂ Cl ₂ (20 mL), poured into purified NaHCO ₃ , and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ , the combined organics dried and evaporated by flash chromatography on EtOAc. Hexane (3-2, v / v) eluted SiO ₂ column gave the protected thionucleostd as a slightly propynyluracil contaminated anomeric mixture (1.47 / 1 α / β) Yield 0.21 g of this material (0.206 g, 0.397 mmol) has been dissolved in NaOMe-containing (0.021 g, 0.397 mmol) MeOH (15 mL) and allowed to stand at room temperature overnight. The solution was neutralized with Dowex 50 (H ") ion exchange resin and filtered, and the filtrate was allowed to reach Dryness evaporated. The solid was washed with ether (3x 4 mL) and digested with hot acetone to give the product as a white solid. Yield-100 mg of methanol was added to the mixture and the solid was filtered off to give the pure β-anomer (30 mg ) received. The filtrate was processed by HPLC as described above to give an additional 6 mg of the β-anomer and an amount of the α-anomer

ß-Anomer. Massenspektrum m/z 282,200-MHz-¹H-NMR, DMSO-d₆, δ 11,55 (br s, 1H, NH), 8,7 (s, 1H, 6-H), 6,25 (t, 1H, 1'-H), 5,2 (m, 2 H, 2x OH), 4,3 (m, 1H, 3'-H), 3,6 (m, 2 H, 5'-H); 3,3 (4'-H, teilweise abgeschwächt durch DOH), 2,15 (m, 2H, 2'-H), 2,0 (s, 3H, CsCCH₃).beta.-anomer. Mass spectrum m / z 282.200 MHz - ¹ H-NMR, DMSO-d ₆ , δ 11.55 (br s, 1H, NH), 8.7 (s, 1H, 6-H), 6.25 (t, 1H, 1'-H), 5.2 (m, 2H, 2xOH), 4.3 (m, 1H, 3'-H), 3.6 (m, 2H, 5'-H); 3.3 (4'-H, partially attenuated by DOH), 2.15 (m, 2H, 2'-H), 2.0 (s, 3H, CsCCH ₃ )

5-Propynyluracil kann aus 5-lodouracil mittels des Verfahrens erhalten werden, das dem von M J Robins et al (a a O ) beschriebenen entspricht5-Propynyluracil can be obtained from 5-iodouracil by the method corresponding to that described by M J Robins et al (a a O)

Beispiel 6 2'-Desoxy-5-chloro-4'-thioundinExample 6 2'-Deoxy-5-chloro-4'-thioundine

Ausgehend von 5-Chlorouracil, wurde diese Verbindung auf ahnliche Art und Weise in Beispiel 5 beschrieben hergestellt 5-Chlorouracil ist als Fertigprodukt erhältlichStarting from 5-chlorouracil, this compound was prepared in a similar manner described in Example 5 5-chlorouracil is available as a finished product

Die Verbindung wurde auf die vorstehend beschriebene Art und Weise mittels HPLC gereinigt, und man erhielt ein Gemisch aus Anomeren(ß.aca 3 1) 200-MHz-¹H-NMR,DMSO-de,δ 11,8(brs, 1H, NH); 8,65(s,0,25H,a-6-H),8,4(s,0,75H,ß-6-H), 6,1-6,3 (t + m, 1H, V-H), 5,55 (d, 0,25H, a-3'-OH), 5,2-5,3 (m, 1,5H, ß-3'-0H + ß-5'-OH), 5,05 (t, 0,25H, a-5'-0H), 4,3-4,45 (m, 1H, 3'-H), 3,6-3,7 (m, 2 H, 5'-H₂), 2,1-2,4 (m, 2 H, 2'-H₂,4'-H abgeschwächt durch Losungsmittel) Massenspektrum abgelesener m/z-Wert 278 und 280 fur C₉HnCiN₂O₄SThe compound was purified by HPLC in the manner described above to give a mixture of anomers (β.aca 3 1) 200 MHz ¹ H-NMR, DMSO-de, δ 11.8 (brs, 1H, NH); 8.65 (s, 0.25H, a-6H), 8.4 (s, 0.75H, ß-6-H), 6.1-6.3 (t + m, 1H, VH) , 5.55 (d, 0.25H, α-3'-OH), 5.2-5.3 (m, 1.5H, β-3'-0H + β-5'-OH), 5, 05 (t, 0.25H, a-5'-0H), 4.3-4.45 (m, 1H, 3'-H), 3.6-3.7 (m, 2H, 5'- H ₂ ), 2.1-2.4 (m, 2 H, 2'-H ₂ , 4'-H attenuated by solvent) mass spectrum read m / z value 278 and 280 for C ₉ HnCiN ₂ O ₄ S

Beispiel 7Example 7

2'-Desoxy-5-trifluormethyl-4'-thiouridin2'-deoxy-5-trifluoromethyl-4'-thiouridine

Ausgehend von 5-Tnfluormethyluracil, wurde diese Verbindung auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt. 5-Trifluormethyluracil ist im Handel erhältlichStarting from 5-tnfluoromethyluracil, this compound was prepared in a similar manner as described in Example 5. 5-trifluoromethyluracil is commercially available

Eine Probe dieser Verbindung mit einem β α-Anomerverhaltnisvonca 8 1 wurde durch Pulverisieren des rohen, ungeschützten Nucleosidgemisches mit Aceton, durch Filtrieren und Eindampfen erhalten.A sample of this compound having a βα anomeric ratio of ca 8 1 was obtained by pulverizing the crude, unprotected nucleoside mixture with acetone, filtering and evaporating.

Ή-200-MHz-NMR, DMSO-de, δ 11,8(brs, 1 H, NH), 8,83(s,1H, ß-6-H), 6,2 (t,1 H,ß-1'-H), 5,2-5,4(m, 2H, ß-3' + 5'-OH), 4,25-4,4 (m, 1H, ß-3'-H), 3,5-3,8 (m, 2 H, ß-5'-H), 3,0-3,5 (m, 4'-H abgeschwächt durch Losungsmittel), 2,2-2,4 (m, 2 H, ß-5'-H₂), schwache Signale, die auf den a-Anomer-Gehalt hinweisen, wurden ebenfalls beobachtet Massenspektrum abgelesener m/z-Wert fur Ci₀H_nF₃N₂O₄S 312Ή 200 MHz NMR, DMSO-de, δ 11.8 (brs, 1 H, NH), 8.83 (s, 1H, β-6-H), 6.2 (t, 1 H, β 1'-H), 5.2-5.4 (m, 2H, β-3 '+ 5'-OH), 4.25-4.4 (m, 1H, β-3'-H), 3.5-3.8 (m, 2H, β-5'-H), 3.0-3.5 (m, 4'-H attenuated by solvent), 2.2-2.4 (m, 2 H, β-5'-H ₂ ), weak signals indicative of the α-anomer content were also observed. Mass spectrum m / z value read for Ci ₀ H _n F ₃ N ₂ O ₄ S 312

Beispiel 8 2'-Desoxy-5-ethynyl-4'-thiouridinExample 8 2'-Deoxy-5-ethynyl-4'-thiouridine

Ausgehend von 5-Ethynyluracil, wurde diese Verbindung nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 5 beschriebenen hergestellt 5-Ethynyluracil kann mittels einer der von M J Robins et al (a a O ) beschriebenen, analogen Methode hergestellt werdenStarting from 5-ethynyluracil, this compound was prepared by a similar procedure to that described in Example 5. 5-Ethynyluracil can be prepared by any of the analogous methods described by M J Robins et al (a a O)

Eine Probe des reinen ß-Anomers dieser Verbindung wurde erhalten durch Kochen des rohen Anomer-Gemisches mit MeOH und Abfiltrieren des ProduktesA sample of the pure β-anomer of this compound was obtained by boiling the crude anomer mixture with MeOH and filtering off the product

'H-200-MHz-NMRDMSO-d₆ö 11,6(bi s, 1H,NH),8,42(s, 1 H,ß-6-H),6,23(t,1 H,ß-1'-H),5,1-5,35(m,2H,ß-3' + 5'-OH),4,25-4,45 (m, 1H, ß-3'-H); 4,15 (s, 1 H=CH), 3,55-3,75 (m, 2 H, ß-5'-H), 3,1-3,5 (ß-4'-H, abgeschwächt durch DOH), 2,1-2,4 (m, 2 H, ß-5'-H₂) Massenspektrum abgelesener m/z-Wert fur C₁₁H₁₁N₂O₄S 268.'H-200 MHz NMRDMSO-d ₆ δ 11.6 (bi s, 1 H, NH), 8.42 (s, 1 H, β-6-H), 6.23 (t, 1 H, β -1'-H), 5.1-5.35 (m, 2H, β-3 '+ 5'-OH), 4.25-4.45 (m, 1H, β-3'-H); 4.15 (s, 1H = CH), 3.55-3.75 (m, 2H, ß-5'-H), 3.1-3.5 (ß-4'-H, attenuated by DOH), 2.1-2.4 (m, 2 H, β-5'-H ₂ ) mass spectrum m / z reading for C ₁₁ H ₁₁ N ₂ O ₄ S 268.

Beispiel 9Example 9

2'-Desoxy-5-E-(2-bromovinyl)-4'-thiocytidin2'-deoxy-5-E- (2-bromovinyl) -4'-thiocytidine

Einer Losung aus Benzyl-3,5-di-0-benzyl-2-desoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranose (4g, 9,5mmol) in Essigsaure (50ml) und Essigsaureanhydrid (50 ml) wurde konzentrierte Schwefelsaure (50 μΙ) zugesetzt, das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, nach Ablauf dieser Zeit ergab eine DC (EtOAc-Hexan, 1:4, v/v) eine vollständige Umsetzung in einen Zucker mit stärkerer Polarität Das Gemisch wurde in überschussiges Natnumhydrogencarbonat Na₂HCO₃ gegossen und mit CHCI₃ extrahiert, die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf SiO₂ in dem DC-Lösungsmittel gereinigt, wodurch das V-Acetoxy-di-O-benzylthiozucker-Denvat (1,84g, 54%) gebildet wurde, das unmittelbar im Anschluß verwendet wurde. Dem genannten Derivat (0,33g, 0,89 mmol) inA solution of benzyl 3,5-di-O-benzyl-2-deoxy-1,4-dithio-D-erythropentofuranose (4 g, 9.5 mmol) in acetic acid (50 mL) and acetic anhydride (50 mL) was concentrated sulfuric acid ( 50 μΙ), the mixture was stirred for 30 min at room temperature, at which time a TLC (EtOAc-hexane, 1: 4, v / v) gave complete conversion to a sugar of greater polarity. The mixture was poured into excess sodium bicarbonate Na ₂ HCO ₃ and extracted with CHCl ₃ , the extracts were dried over MgSO ₄ and evaporated. The residue was purified by column chromatography on SiO ₂ in the DC solvent to give the V-acetoxy-di-O-benzylthio sugar-denvate (1, 84g, 54%) which was used immediately afterwards. The said derivative (0.33 g, 0.89 mmol) in

Trocken-CH₂CI₂ (3ml) wurden bei O⁰C SnCI₄ (0,33g, 0,89mmol) in Trocken-CHjClj (3m0und E-5-(2-Bromovinyl)-2,4-dimethoxypynmidin (0.218g₍ 0,89mmol) _m Trocken-CHjClj (3ml) zugesetzt Das gerührte Gemisch ließ man Raumtemperatu. erreichen, und es wurde nochmals 4h gerührt Das Gemisch wurde auf Wasser gegossen, mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet Nach dem Abdampfen wurde der Rückstand auf SiO₂ in ToJuenaceton (9:1, v/v) Chromatographien, was das reine ß-Anomer des geschützten Thionucleosids ergab, das aus MeOH auskristallisiert wurde (ca 40mg) NMR, DMS0-d₆, δ 8,31 (s, 1H, H-6), 7,39-7,28 (s, 1OH.2Ph). 7.0(d, 1H. Vinyl-Η. J = 14Hz), 6,85 (d. 1H, Vinyl-Η. J = 14Hz); 6 27 (t, 1 H, V-H), 4,56 (s, 4 H, 2 PhCH₂); 4,33 (m, 1H, 3'-H); 3,90 (s, 3 H, OCH₃); 3,77 (m. 2 H. 5'-H₂); 3,63 (m, 1H, 4'-H), 2.50 (m, 2 H, 2'-H₂). Das vorstehende Methoxyderivat des geschützten Thionucleosids wurde durch 2tagiges Losen in NH₃/Me0H bei Raumtemperatur in das Cytidin-Analog umgesetzt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf einer mit CHCI₃-MeOH (9 1, v/v) eluierten SiO₂-Saule isoliert, dann direkt mit BCI₃ in der vorstehend beschriebenen Art und Weise deprotektioniert Das Produkt war im wesentlichen rein und bestand aus dem HCI-SaIz des Anomergemisches im ungefähren Verhältnis von 95 5 zwischen β und α, erhalten durch 15minutige HPLC in Zoroax-C-8, eluiert mit einem 0-95-%-Gradienten aus MeCN in Wasser, gefolgt von 95-%-MeCN, Retentionszeiten· β 16,3 min, α 18,11 min 200 MHz-¹H-NMR. DMSO-de, δ. 8,55 (s, 1H, 6-H); 7,25 (d, 1H, J,_f3ns 13,8Hz, Vinyl-H). 6,95 (d, 1H, J,_rans 13,8 Hz, Vinyl-H); 6,18 (t, 1H, 1 '-H ß) Massenspektrum (El): Zwar wurde kein Molekulion gefunden, doch wurden fur die Base (215,217 fur C₆H₆BrN₃O; 136 fur CeH₆N₃O) und den Thiozucker 185 für C₅HjS) funktionell Ionen gefundenDry CH ₂ CI ₂ (3 ml) were added at ⁰ ° C SnCl ₄ (0.33 g, 0.89 mmol) (in dry CHjClj 3m0und E-5- (2-Bromovinyl) -2,4-dimethoxypynmidin (0.218g ₍ 0.89 mmol) _m dry CHjClj (3ml) was added the stirred mixture was allowed to Raumtemperatu. to achieve, and it was again stirred for 4 h the mixture was poured onto water, washed with saturated NaHCO ₃ and dried over MgSO ₄ After evaporation the residue was on SiO ₂ in toluene-butene (9: 1, v / v) chromatographies to give the pure β-anomer of the protected thionucleoside which was crystallized from MeOH (ca. 40 mg) NMR, DMSO-d ₆ , δ 8.31 (s, 1H, H-6), 7.39-7.28 (s, 1OH.2Ph), 7.0 (d, 1H, vinyl-ΗJ = 14Hz), 6.85 (i.e., 1H, vinyl-ΗJ = 14Hz); 6 27 (t, 1H, VH), 4.56 (s, 4H, 2HPCH ₂ ), 4.33 (m, 1H, 3'-H), 3.90 (s, 3 H, OCH ₃ ), 3.77 (m.H 2 5'-H ₂ ), 3.63 (m, 1H, 4'-H), 2.50 (m, 2 H, 2'-H ₂ ). The above methoxy derivative of the protected thionucleoside was dissolved in NH ₃ / MeOH for 2 days at room temperature in C reacted ytidine analog. The product was isolated by column chromatography on a SiO ₂ column eluted with CHCl ₃ -MeOH (9 l, v / v), then directly deprotected with BCI ₃ in the manner described above. The product was essentially pure and consisted of HCI SaIz of the anomeric mixture in the approximate ratio of 95 5 between β and α, obtained by 15 minute HPLC in Zoroax C-8, eluted with a 0-95% gradient of MeCN in water, followed by 95% MeCN. Retention times · β 16.3 min, α 18.11 min 200 MHz- ¹ H-NMR. DMSO-de, δ. 8.55 (s, 1H, 6-H); 7.25 (d, 1H, J, _f3ns 13.8Hz, vinyl H). 6.95 (d, 1H, J, _rans 13.8 Hz, vinyl-H); 6,18 (t, 1H, 1 '-H ß) Mass spectrum (El): Although no molecule was found, the following were found for the base (215,217 for C ₆ H ₆ BrN ₃ O; 136 for CeH ₆ N ₃ O) and the thio sugar 185 for C ₅ HjS) functionally found ions

Eine reine Probe der freien Base des ß-Anomers erhielt man mittels der vorstehend beschriebenen präparativen HPLC 200-MHz-¹H-NMR, DMSO-de, δ 8,18(s. 1H, 6-H), 7,1-7,4 (br s, 2H, NH₂), 7,05 [d, 1H, J««* 14,5Hz, Vinyl-H), 6,85 (d, 1H, J_trans 14,5Hz, Vinyl-H); 6,30 (t, 1H, V-H); 5,1-5,25 (m,2H, 2x OH), 4.3-A45 (m. 1H,3'-H), 3,55-3,7 (m,2H, 5'-H₂),3,0-3,4 (4'-H abgeschwächt durch DOH), 2,1-2.35 (m, 2 H, 2'-H₂).A pure sample of the free base of the β-anomer was obtained by the preparative HPLC described above 200 MHz ¹ H-NMR, DMSO-de, δ 8.18 (see 1H, 6-H), 7.1-7 , 4 (br s, 2H, NH ₂ ), 7.05 [d, 1H, J "* * 14.5Hz, vinyl H), 6.85 (d, 1H, J _trans 14.5Hz, vinyl H ); 6.30 (t, 1H, VH); 5.1-5.25 (m, 2H, 2x OH), 4.3-A45 (m, 1H, 3'-H), 3.55-3.7 (m, 2H, 5'-H ₂ ), 3 , 0-3.4 (4'-H attenuated by DOH), 2.1-2.35 (m, 2H, 2'-H ₂ ).

Beispiel 10Example 10

2'-Desoxy-5-propyl-4'-thiouridin2'-deoxy-5-propyl-4'-thiouridine

2'-Desoxy-5-propynyl-4'-thioundin, ß-Anomer (26mg) und 5-%-Pd/C (40mg) in MeOH (80ml) wurden 45min in einer2'-Deoxy-5-propynyl-4'-thioundine, β-anomer (26 mg) and 5% Pd / C (40 mg) in MeOH (80 ml) were stirred for 45 min in a

Wasserstoff-Atmosphäre gerührt Eine HPLC-Analyse ergab eine vollständige Umsetzung in eine starker lipophile VerbindungHydrogen atmosphere stirred. HPLC analysis showed complete conversion to a strong lipophilic compound Das Gemisch wurde gefiltert und eingedampft, wodurch sich ein Gummi, Ausbeute 25mg, bildete Eine Pulvensierung mitThe mixture was filtered and evaporated to give a gum, yield 25mg. Powdered with Etherhexan ergab das Produkt als weißen Feststoff.Etherhexane gave the product as a white solid.

200-MHz-¹H-NMR, DMSO-d₆, δ· 11,25 (br, s, 1H, NH); 7,80 (s, 1H, ß-6-H), 6,27 K, 1H, ß-1'H), S,22 (d, 1H, ß-3'-0H); 5,14 (m, 1 H,ß-5'-0H), 4,3-4,45 (m, 1H, ß-3'-H); 3,55-3,75 (m,2H, ß-5'-H), 3,2-3,4 (ß-4'H, aageschwächt durch DOH), 2,1-2.35 (m, 4H, ß-5'-200 MHz ¹ H NMR, DMSO d ₆ , δ x 11.25 (br, s, 1H, NH); 7.80 (s, 1H, β-6-H), 6.27K, 1H, β-1'H), S, 22 (d, 1H, β-3'-0H); 5.14 (m, 1H, β-5'-0H), 4.3-4.45 (m, 1H, β-3'-H); 3.55-3.75 (m, 2H, β-5'-H), 3.2-3.4 (β-4'H, azo-attenuated by DOH), 2.1-2.35 (m, 4H, β -5'

H₂ + CH₂CH₂Me), 1,45 (m, 2 H, CH₂CH₂Me), 0,88 (t, 3 H. CH₃)H ₂ + CH ₂ CH ₂ Me), 1.45 (m, 2 H, CH ₂ CH ₂ Me), 0.88 (t, 3 H. CH ₃ ) Massenspektrum m/z 286 (M*) fur C₁JH₁₈N₂O₄SMass spectrum m / z 286 (M *) for C ₁ JH ₁₈ N ₂ O ₄ S

Beispiel 11 E-2'-Desoxy-5-(propen-1-yl)-4'-thiouridmExample 11 E-2'-Desoxy-5- (propen-1-yl) -4'-thiouridine m

(a) 5-Allyluracil(a) 5-allyluracil

Uracil (1 g, 9mmol) wurde bei 70⁰C in Wasser (200 ml) gelost und Hg(OAc)₂ (2.9 g, 9,1 mmol) zugesetzt Das Gemisch wurdeUracil (1 g, 9 mmol) was dissolved in water (200 mL) at 70 ⁰ C and Hg (OAc) ₂ (2.9 g, 9.1 mmol) added. The mixture became

1 Woche bei 70⁰C gerührt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde \aCI (1,5 g) zugesetzt und das Gemisch 4 h gerührt Die dabei gebildete dickflüssige Suspension aus 5-Chlor-Quecksilber-Uracil wurde gefiltert, der Feststoff mit 0,1 M NaCI-Losung gewaschen und in Vakuum 2 Tage bei 85°C getrocknet (2,27 g) Dem rohen Feststoff (1 g, 2,9 mmol) in MeCN (25ml) wurden Li₂PdCI₄ (0,76g) und Allylchlorid (2,9 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Woche bei Raumtemperatur gerührt Die Suspension wurde gefiltert und das Filtrat bis zum Erreichen von Trockenheit eingedampft Der Rückstand wurde in MeOH (75ml) gelost und mit H₂S-GaS behandelt, der schwarze HgS-Niederschlag wurde mittels Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft, wodurch sich ein weißer Feststoff bildete. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie auf einer mit 8-%-MeOH-CH₂CI₂ (v/v) eluierten SiO₂-SaUIe isoliert. Ausbeute 85mg (20%). Die Massenspektroskopie ergab einen m/z-Wert von152 fur C₇H₈N₂O₂ (M⁺). 200-MHz-¹H-NMR, DMS0-d₆, δ. 10,9 (br s, 1H, NH); 7,15 (s, 1H, 6-H), 5,7-6,0 (m, 1 H.-CH=), 4,95-5,15 (m,Stirred for 1 week at 70 ⁰ C. After cooling to room temperature \ aCI (1.5 g) was added and the mixture stirred for 4 h, the viscous suspension of 5-chloro-mercury-uracil which formed was filtered, the solid washed with 0.1 NaCI solution was washed and dried in vacuo for 2 days at 85 ° C (2.27g). To the crude solid (1g, 2.9mmol) in MeCN (25ml) was added Li ₂ PdCl ₄ (0.76g) and allyl chloride The suspension was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in MeOH (75 mL) and treated with H ₂ S-GaS, the black HgS precipitate was removed by filtration and the filtrate evaporated to give a white solid. The product was isolated by flash chromatography on a SiO ₂ column eluted with 8% MeOH-CH ₂ Cl ₂ (v / v). Yield 85mg (20%). Mass spectroscopy revealed a m / z value of 152 for C ₇ H ₈ N ₂ O ₂ (M ⁺ ). 200 MHz ¹ H NMR, DMSO d ₆ , δ. 10.9 (br s, 1H, NH); 7.15 (s, 1H, 6-H), 5.7-6.0 (m, 1H-CH =), 4.95-5.15 (m,

2 H=CH₂), 4,33 (br s, 1H, NH), 2,92 (d. 2 H, CH₂).2 H = CH ₂ ), 4.33 (br s, 1 H, NH), 2.92 (i.e., 2 H, CH ₂ ).

(b) 5-(E-propen-1-yl)uracil(b) 5- (E-propene-1-yl) uracil

Einer Lösung aus 5-Allyluracil (80mg, 0,5 mmol) in wssr 95-%-EtOH (50 ml) wurde (Ph₃P)₃RhCI (90 mg, 0,1 mmol) zugesetzt und das Gemisch 3 Tage unter Ruckflußkochen erhitzt Das Losungsmittel wurde eingedampft und das Produkt mittels Flash-Chromatographie auf einer mit 5-%-MeOH-Cri₂CI₂ eluierten Si0₂-Saule isoliert Ausbeue 56mg (70%), 200-MHz-¹H-NMR DMSO-d₆, δ 11,0 (br s, 1H, NH), 7,42 (s, 1H, 6-H), 6,35-6,55 (qq, 1 H=CH-Me), 5,95-6,1 (dd, 1H,-CH=), 1,74 (dd, 3H, CH₃)To a solution of 5-allyluracil (80 mg, 0.5 mmol) in 95% EtOH (50 mL) was added (Ph ₃ P) ₃ RhCl (90 mg, 0.1 mmol) and the mixture was refluxed for 3 days heated the solvent was evaporated and the product purified by flash chromatography on a 5 - ₂ -Saule isolated MeOH-Cri ₂ Cl ₂ eluted Si0 Ausbeue 56 mg (70%), 200 MHz ¹ H-NMR DMSO-d ₆ -% , δ 11.0 (brs, 1H, NH), 7.42 (s, 1H, 6-H), 6.35-6.55 (qq, 1H = CH-Me), 5.95-6 , 1 (dd, 1H, -CH =), 1.74 (dd, 3H, CH ₃ )

(c) E-2'-Desoxy-5-(propen-1 -yl)-4'-thiouridin(c) E-2'-deoxy-5- (propen-1-yl) -4'-thiouridine

5-(E-propen-1-yl)uracil (110mg, 0,78mmol) wurde in den bis-TMS-Ether umgesetzt, mit dem geschützten Thiozucker kombiniert und mit Methoxid entsprechend der im Zusammenhang mit dem 5-Propynyianalog beschriebenen Methode deprotektioniert Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf einer mit 5-%-MeOH-CH₂CI₂ eluierten SiO₂-Säule isoliert Ausbeute 11,8 mg eines Anomergemisches im Verhältnis 1,2:1 zwischen α und ß.5- (E-propene-1-yl) uracil (110 mg, 0.78 mmol) was converted to the bis-TMS ether, combined with the protected thio sugar and deprotected with methoxide according to the method described in connection with the 5-propynyl analogue crude product was purified by chromatography on a 5 - isolated eluted MeOH-CH ₂ Cl ₂ SiO ₂ column yield 11.8 mg of a Anomergemisches in the ratio 1.2 -%: 1 between α and ß.

200-MHz-¹H-NMR DMSO-d₆,11,35 (br s, 1H, NH); 8,35 (s, 0,55 H, α-6-Η); 8,05 (s. 0,45 H. ß-6-H): 6,0-6,6 (m, 3 H. V-H + -CH=CH-), 5,5 (d,0,55H,a-3'-OH), 5,1-5,3 (d + t,0,9H,ß-5'-OH + ß-3'-OH);5.0(t,0,55H,a-5'-OH),4,38(m.1H,3'-H),3,1-3,7(m,5'-H₂ + 4'-H, teilweise abgeschwächt durch DOH), 2,0-2,6 (m, 2'-H₂, teilweise abgeschwächt durch Losungsmittel), 1,75 (d, 3H, CH₃). Massenspektrum m/z 284 (M⁺) fur C₁₂H₁₆N₂O₄S200 MHz ¹ H-NMR DMSO-d ₆ , 11.35 (br s, 1H, NH); 8.35 (s, 0.55 H, α-6-Η); 8.05 (see 0.45 H.beta.-6-H): 6.0-6.6 (m, 3 H. VH + -CH = CH-), 5.5 (d, 0.55H, a-3'-OH), 5.1-5.3 (d + t, 0.9H, β-5'-OH + β-3'-OH); 5.0 (t, 0.55H, a-5 '-OH), 4.38 (m.1H, 3'-H), 3.1-3.7 (m, 5'-H ₂ + 4'-H, partially attenuated by DOH), 2.0- 2.6 (m, 2'-H ₂ , partially attenuated by solvent), 1.75 (d, 3H, CH ₃ ). Mass spectrum m / z 284 (M ⁺ ) for C ₁₂ H ₁₆ N ₂ O ₄ S

Beispiel EExample E Herstellung von E-5-(2-Bromovmyl)-uracil-5-bromo-2,4-dirnethoxypyrimidtnPreparation of E-5- (2-bromovinyl) -uracil-5-bromo-2,4-dirnethoxy-pyrimidine Eine Losung aus 5-Bromo-2,4-dichlorpyrimidin (16g, 70,2 mmol) {D M.Mulvey et al., J. Het. Chem 1973, S 791 inTrocken-MeOHA solution of 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (16g, 70.2mmol) {D M. Mulvey et al., J. Het. Chem 1973, S 791 in dry MeOH

(55ml) wurde innerhalb von 30min bei 0⁰C langsam einer gerührten Natnumlösung (3,23g. 140,4mmol) in MeOH (55ml)zugesetzt Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 18h bei Raumtemperatur gerührt Das ausgefällte Salz wurde(55ml) was added within 30 minutes at 0 ⁰ C was slowly added to a stirred Natnumlösung (3,23g. 140,4mmol) were added in MeOH (55ml) The ice bath was removed and the reaction mixture stirred 18h at room temperature The precipitated salt was

mittels Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft, wobei ein Öl gebildet wurde. Diesem Öl wurde eine wäßrige Losung ausremoved by filtration and the filtrate evaporated to an oil was formed. This oil became an aqueous solution

NaOH (30 ml, 30% w/v) zugegeben, das Produkt trennte sich als Oberschicht ab und wurde in Et₂O extrahiert. Die organischenNaOH (30 mL, 30% w / v) was added, the product separated as a top layer and was extracted into Et ₂ O. The organic ones Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde aus Thanol auskristallisiert, wobei das ProduktExtracts were dried over MgSO ₄ and evaporated. The residue was crystallized from thanol to give the product

in Form von farblosen Tafeln gebildet wurde, Ausbeute 14,3g (93%), Schmelzpunkt 62-63X Massenspektrum m/z 219 (IVT, 11 %) Analyse gefunden C 33,20, H 3,26, Br 36,90, N 12,7%; berechnet fur C₆H₇BrN₂O₂" C 32,90, H 3,33, Br 36,50, N 12,80%in the form of colorless panels, yield 14.3 g (93%), melting point 62-63X mass spectrum m / z 219 (IVT, 11%) Analysis found C 33.20, H 3.26, Br 36.90, N 12.7%; calculated for C ₆ H ₇ BrN ₂ O ₂ "C 32.90, H 3.33, Br 36.50, N 12.80%

5-Fo r my 1-2,4-dimethoxy py rimidin5-form my 1-2,4-dimethoxy-pyrimidine

Eine Losung aus 1,6 M n-Buli in Hexan (48 ml, 73,6mmol) wurde innerhalb von 5 min bei -70⁰C unter einer Atmosphäre von Trocken-N₂ einer gerührten Suspension aus 5-Bromo-2,4-dimethoxypynmidin (16g, 72,9 mmol) in Trocken-Et₂O (2,40 ml) zugegeben Trockenes Ethylformiat (28 g, 377 mmol) wurde zugegeben und die orangefarbene Losung 1 h bei —70°C gerührt, anschließend konnte sie sich langsam auf Raumtemperatur erwarmen Wasser (400 ml) wurde zugesetzt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Et₂O (3x 200ml) extrahiert Die Etherschicht wurde mit den Extrakten kombiniert und über MgSO₄ getrocknet, gefilert und eingedampft Der Ruckstand wurde mittels Saulenchromatographie durch Vorbeladung in SiO₂ gereinigt und mit EtOAc-Hexan (3 7, v/v) eluiert Die Produktfraktionen wurden kombiniert und eingedampft, wodurch es zur Bildung von feinen weißen Nadeln kam, Ausbeute 6,89g (56%) Massenspektrum m/z 169 (M + H)⁺. Analyse gefunden C 50,1, H 4,5, N 16,9%, berechnet für C₇H₈N₂O₃ C 50,0, H 4,79. N 16,66%A solution of 1.6 M n-Buli in hexane (48 ml, 73,6mmol) was added within 5 min at -70 ⁰ C under an atmosphere of dry N ₂ to a stirred suspension of 5-bromo-2,4- Dimethoxypynmidine (16g, 72.9mmol) in dry Et ₂ O (2.40ml) added. Dry ethyl formate (28g, 377mmol) was added and the orange solution stirred at -70 ° C for 1h, then allowed to cool Slowly warmed to room temperature. Water (400 mL) was added and the aqueous layer separated and extracted with Et ₂ O (3x 200 mL). The ether layer was combined with the extracts and dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography by precharging SiO ₂ purified and eluted with EtOAc-hexane (3: 7, v / v) The product fractions were combined and evaporated to give fine white needles, yield 6.89g (56%) mass m / z 169 (M + H) ⁺ . Analysis found C 50.1, H 4.5, N 16.9%, calculated for C ₇ H ₈ N ₂ O ₃ C 50.0, H 4.79. N 16.66%

E-5-(2-Carboxyvinyl)-2,4-dimethoxypyrimidinE-5- (2-carboxyvinyl) -2,4-dimethoxypyrimidine

Malonsäure (13,03 g, 126,2 mmol) und redestilliertes Piperidin (2 ml) wurden einer Lösung aus 5-Formyl-2,4-dimethoxypynmidin (10,52 g, 6,26 [?, oder. 62,6 mmol - wegen fehlerhafter Schreibweise im Original nicht zu ermitteln - d U I) in trockenem Pyridin (60ml) zugesetzt Das Gemisch wurde im Dampfbad 10 h erhitzt, anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Destillieren unter vermindertem Druck entfernt Das Ruckstandsöl wurde nochmals aus Wasser (3x 25ml) eingedampft und der soerhaltene Feststoff zunächst aus Wasser und dann aus trockenem Methanol auskristallisiert, wodurch das Produkt in Form von weißen Nadeln gebildet wurde Ausbeute. 6,45g, eine zweite Ausbeute erhielt man aus dem Filtrat (1,08g) Gesamtausbeute 7,53g (57%) Massenspektrum (El)m/z2 10(M⁺) Analyse gefunden C52,1,H4,8,N13,1%,berechnetfurC9H₁₀N₂O4.C52,43,H4,79, N 13,33%Malonic acid (13.03g, 126.2mmol) and redistilled piperidine (2ml) were added to a solution of 5-formyl-2,4-dimethoxypynmidine (10.52g, 6.26%, or 62.6mmol d) in dry pyridine (60 ml) The mixture was heated in a steam bath for 10 h, then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residual oil was again evaporated from water (3x 25 ml) and the solid so obtained first crystallized from water and then from dry methanol, thereby forming the product as white needles. Yield. 6.45g, a second crop was obtained from the filtrate (1.08g) total yield 7.53g (57%) mass spectrum (El) m / z2 10 (M ⁺ ) analysis found C52.1, H4.8, N13.1 % calculated for C9H ₁₀ N ₂ O 4. C 52.43, H 4.79, N 13.33%

E-5-(2-Bromovinyl)-2,4-dimethoxypyrimidinE-5- (2-Bromovinyl) -2,4-dimethoxypyrimidine

Einer Losung aus E-5-(2-Carboxyvinyl)-2,4-dimethoxypyrimidin (0,300g, 1,43mmol) in Trocken-DMF (5ml) wurde K₂CO3 (0,45g, 5,25mmol) zugesetzt Nach 15minutigem Ruhren bei Raumtemperatur wurde innerhalb von 10 min tropfenweise eine Losung aus N-Bromsuccinimid (0,258g, 1,45 mmol) in Trocken-DMF (4 ml) zugesetzt Die Suspension wurde sofort gefiltert, der Feststoff mit DMF gewaschen und das Filtrat in Hochvakuum eingedampft Der feste Rückstand wurde mittels Saulenchromatographie durch Vorbeladen in SiO₂ und Eluieren mit EtOAc-Hexan (7 3, v/v) gereinigt Die Produktfraktionen wurden zusammengenommen und eingedampft, es bildeten sich feine weiße Kristalle, Ausbeute 0,561 g (45%) FAB-Massenspektrum m/z 245 (M + H)⁺ Analyse gefunden C 39,9, H 3,6, N 11,5%, berechnet fur C₈H₉BrN₂O₂ C 40,20, H 3,70, N 11,43%To a solution of E-5- (2-carboxyvinyl) -2,4-dimethoxypyrimidine (0.300g, 1.43mmol) in dry DMF (5ml) was added K ₂ CO 3 (0.45g, 5.25mmol) after 15 minutes of stirring At room temperature, a solution of N-bromosuccinimide (0.258 g, 1.45 mmol) in dry DMF (4 mL) was added dropwise over 10 min. The suspension was filtered immediately, the solid was washed with DMF and the filtrate was evaporated in high vacuum Solid residue was purified by column chromatography by preloading in SiO ₂ and eluting with EtOAc-hexane (7 3, v / v). The product fractions were combined and evaporated to give fine white crystals, yield 0.561 g (45%) of FAB mass spectrum m / z 245 (M + H) ⁺ analysis found C 39.9, H 3.6, N 11.5%, calculated for C ₈ H ₉ BrN ₂ O ₂ C 40.20, H 3.70, N 11, 43%

E-5-(2-Bromovinyl)uracilE-5- (2-Bromovinyl) uracil

Einer Losung aus E-5-(2-Bromoviny!)-2,4-dimethoxypynmidin (2,45g, lOmmol) in AcOH (10ml) wurde NaI (3,3g 2,2 Äquivalente, 22 mmol) zugegeben und die Losung 3 hunter Ruckflußkochen erhitzt Das heiße Gemisch wurde gefiltert und mit Wasser (15ml) verdünnt Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit Aceton (50ml) und Ether (20ml) gewaschen und getrocknet, esbildetesicheinhellgelbesPulverd^g,65%) Schmelzpunkt 320°C,60-MHz-'H-NMR,DMSO-d₆,ö 7,60(s,1 H, H-6), 7,30 (d, 1H, J = 13Hz, Vinyl-H), 6,80 (d, 1H, J = 13Hz, Vinyl-H)To a solution of E-5- (2-bromovinyl!) -2,4-dimethoxypynmidine (2.45 g, 10 mmol) in AcOH (10 ml) was added NaI (3.3 g, 2.2 equivalents, 22 mmol) and solution 3 Hunter reflux boiling The hot mixture was filtered and diluted with water (15 mL). After cooling, the precipitated product was filtered off, washed with acetone (50 mL) and ether (20 mL) and dried, yielding light yellow powder, 65%) mp 320 ° C. 60 MHz '1 H-NMR, DMSO-d ₆ , δ 7.60 (s, 1 H, H-6), 7.30 (d, 1H, J = 13Hz, vinyl-H), 6.80 ( d, 1H, J = 13Hz, vinyl-H)

Biologische DatenBiological data

a) Anti-HSV-Wirksamkeita) anti-HSV activity

Herpes-simplex-Viren Typ 1 und 2 (HSV1 und HSV2) wurden in Mehrschichtschalen in einschichtigen Kulturen von Verozellen untersucht Für das HSV 1 wurde als Virusstamm SC16 und fur das HSV2 SC186 verwendet. Die Aktivität der Verbindungen wurde im Plaque-Reduktionsversuch bestimmt, bei dem eine Zell-Monoschicht mit einer Suspension des entsprechenden HSV infiziert und anschließend mit Nahragarose in Form eines Gels überschichtet wurde, um ein Ausbreiten des Virus auf die gesamte Kultur zu verhindern Ein Spektrum von Konzentrationen einer Verbindung mit bekannter Molaritat wurde in die Überschichtung aus Nahragarose eingebracht Die Plaqueanzahl bei den einzelnen Konzentrationen wurde als Prozentsatz der Kontrollkultur angegeben, und es wurde eine Dosis-Reaktionskurve geschrieben Ausgehend von dieser Kurve wurde geschätzt, daß die 50-%-Hemmkonzentration (IC50) bei 0,66μηη fur die Verbindung von Formel (1) liegt, bei der X eine 2-Bromovinylgruppe istHerpes simplex viruses type 1 and 2 (HSV1 and HSV2) were studied in multilayer dishes in single-cell cultures of Vero cells. For HSV 1, SC16 was used as virus strain and SC186 for HSV2. The activity of the compounds was determined in the plaque reduction experiment in which a cell monolayer was infected with a suspension of the corresponding HSV and then overlaid with a dietary gelatin gel to prevent the virus from spreading to the whole culture. A range of concentrations a compound of known molarity was introduced into the overlay of dietary agar The plaque count at each concentration was expressed as a percentage of the control culture and a dose-response curve was written. From this curve, it was estimated that the 50% inhibitory concentration (IC50) at 0.66μηη for the compound of formula (1) wherein X is a 2-bromovinyl group

b) Anti-CMV-Wn ksamkeitb) Anti-CMV Wn ability

Das humane Zytomegalievirus (HCMV) wurde in einschichtigen Kulturen von MRC-5-Zellen (aus der Lunge eines menschlichen Embryos) in Mehrschichtschalen untersucht Als Standard-CMV-Stamm diente AD 169 Die Aktivität der Verbindungen wird im Plaque-Reduktionsversuch bestimmt, bei dem eine Zell-Monoschicht mit einer Suspension aus HCMV infiziert und anschließend mit Nahragarose in Form eines Gels uberschichtet wurde, um ein Ausbreiten des Virus auf die gesamte Kultur zu verhindern Ein Spektrum von Konzentrationen einer Verbindung mit bekannter Molaritat wurde in die Überschichtung aus Nahragarose eingebracht Die Plaqueanzahl bei den einzelnen Konzentrationen des Wirkstoffes wird als Prozentsatz der Kontrollkultur angegeben, und es wird eine Dosis-Reaktionskurve geschriebenHuman cytomegalovirus (HCMV) was probed in single-layered cultures of MRC-5 cells (from the lungs of a human embryo) in multilayer dishes. The standard CMV strain was AD 169. The activity of the compounds is determined in the plaque reduction experiment in which a Cell monolayer was infected with a suspension of HCMV and then coated with dietary agar in the form of a gel to prevent spreading of the virus to the whole culture. A spectrum of concentrations of a compound of known molarity was introduced into the overlay of dietary agar. Plaque number The individual concentrations of the drug are expressed as a percentage of the control culture and a dose-response curve is written

c) Anti-VZV-Wirksamkeitc) anti-VZV activity

Klinische Isolate des Varicella-Zoster-Virus (VZV) wurden in einschichtigen Kulturen von MRC-5-Zellen untersucht MRC-5-Zellen stammen aus dem Lungengewebe menschlicher Embryonen Em Plaque-Reduktionsversuch wurde angewendet, bei dem der Virusstamm fur die Infektion von einschichtigen Zellkulturen in mehrschichtigen Schalen benutzt wurde. Ein Spektrum von Konzentrationen der untersuchten Verbindung mit bekannter Molaritat wurde in die Schalen gegeben Die Plaqueanzahl bei den einzelnen Konzentrationen wurde als Prozentsatz der Kontrollkultur angegeben, und es wurde eine Dosis-Reaktionskurve geschrieben Anhand dieser Kurven wurde die 50-%-Hemmkonzentration für jeden Wirkstoff ermittelt. Tabelle 1 zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen VerbindungenClinical isolates of varicella-zoster virus (VZV) were studied in single-layered cultures of MRC-5 cells. MRC-5 cells are derived from human embryonic lung tissue. Em plaque reduction assay was applied, in which the virus strain was infected for single-layered cell cultures was used in multi-layered dishes. A spectrum of concentrations of the tested compound of known molarity was placed in the dishes. The plaque number at each concentration was reported as a percentage of the control culture and a dose-response curve was written. From these curves, the 50% inhibitory concentration for each drug was determined , Table 1 shows the effectiveness of the compounds of the invention

Tabelle 1 Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen gegenüber HSV1,HSV2 und VZV. Die Angaben beziehen sich auf die ß-AnomereTable 1 Effectiveness of the compounds according to the invention against HSV1, HSV2 and VZV. The data refer to the β-anomers

Verbindungconnection

HSV1HSV1

HSV 2HSV 2

VZVVZV

CCID₅₀ CCID ₅₀

XX YY CH=CHBrCH = CHBr OHOH CH₂CH₃ CH ₂ CH ₃ OHOH CH=CHBrCH = CHBr NHNH

KK 0,60.6 -so-so <μΜ)<ΜΜ) 0,170.17 >10,> 10, <100<100 0,250.25 5,5, 2,32.3 0,520.52 -2,3-2.3 1010

0,1,0,08,0,18 0,79,0,990,1,0,08,0,18 0,79,0,99

μΜ >500 >100 253μΜ> 500> 100 253

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele stellen erfindungsgemaße, pharmazeutische Zubereitungen dar, bei denen der Wirkstoff eineThe following examples represent pharmaceutical preparations according to the invention in which the active ingredient is a

Verbindung von Formel (I) ist.Compound of formula (I) is.

Zubereitung Beispiel A TablettePreparation Example A tablet

Wirkstoffactive substance

Lactoselactose

StarkeStrength

Polyvinylpyrrolidon MagnesiumstearatPolyvinylpyrrolidone Magnesium stearate

100 mg100 mg

200 mg200 mg

50 mg50 mg

5 mg5 mg

4 mg4 mg

359 mg359 mg

Tabletten werden aus den vorstehenden Bestandteilen durch nasses Granulieren und anschließendes Pressen hergestelltTablets are prepared from the above ingredients by wet granulation and subsequent pressing

Zubereitung Beispiel BPreparation Example B 0,5 g0.5 g Augentropfeneye drop Wirkstoffactive substance 0,9 g0.9 g Natriumchlorid, ReinheitsgradSodium chloride, purity 0,001 g0.001 g zur Analysefor analysis 100 ml100 ml Thiomersalthimerosal 7,57.5 Gereinigtes Wasser bisPurified water until pH eingestellt aufpH adjusted to

Zubereitung Beispiel C TablettenzubereitungenPreparation Example C Tablet Preparations

Die folgenden Zubereitungen a und b werden durch nasses Granulieren der Bestandteile mit einer Polyvinylpyrrolidon-Losung, gefolgt vom Zugeben von Magnesiumstearat und anschließendem Pressen, hergestelltThe following formulations a and b are prepared by wet granulating the ingredients with a polyvinylpyrrolidone solution, followed by adding magnesium stearate and then pressing

Tablettenzubereitung aTablet preparation a

(a) Wirkstoff(a) Active substance

(b) Lactose B. P(b) lactose B.P.

(c) Polyvinylpyrrolidon B. P.(c) polyvinylpyrrolidone B.P.

(d) Natriumstarkeglycolat Ie) Magnesiumstearat(d) sodium starch glycolate Ie) magnesium stearate

Tablettenzubereitung bTablet preparation b

(a) Wirkstoff(a) Active substance

(b) Lactose(b) lactose

(c) AvicelPH101(c) Avicel PH101

(d) Polyvinylpyrrolidone P.(d) polyvinylpyrrolidone P.

(e) Natriumstarkeglycolat(e) sodium starch glycolate

(f) Magnesiumstearat(f) magnesium stearate

Tablettenzubereitung cTablet preparation c

Wirkstoffactive substance

Lactoselactose

StarkeStrength

Polyvinylpyrrolidon MagnesiumstearatPolyvinylpyrrolidone Magnesium stearate

mg/Tablettemg / tablet mg/Tablettemg / tablet 250250 250250 210210 2626 1515 99 2020 1212 55 33 500500 300300 mg/Tablettemg / tablet mg/Tablettemg / tablet 250250 250250 150150 -- 6060 2626 1515 99 2020 1212 55 33 500500 300300 mg/Tablettemg / tablet 100100 200200 5050 55 44 359359

Οιβ folgenden Zubereitungen O und E werden durch direktes Pressen der zugesetzten Bestandteile hergestellt. Bei der in Zubereitung E verwendeten Lactose handelt es sich um eine Lactose des direkten KompressionstypsFolgendenιβ following preparations O and E are prepared by direct compression of the added ingredients. The lactose used in Formulation E is a lactose of the direct compression type

Tablettenzubereitung dTablet preparation d

mg/Kapselmg / capsule Wirkstoffactive substance 250250 Vorgelierte Starke NF15Pregelated Strong NF15 150150 400400 Tablettenzubereitung eTablet preparation e mg/Kapselmg / capsule Wirkstoffactive substance 250250 Lactoselactose 150150 AvicelAvicel 100100 500500

Tablettenzubereitung f (Retardpräparat)Tablet preparation f (sustained-release preparation) Die Zubereitung wird durch nasses Granulieren der Bestandteile (s. u.) mit einer Polyvinylpyrrolidon-Losung, gefolgt vomThe preparation is prepared by wet granulation of the ingredients (see below) with a polyvinylpyrrolidone solution followed by Zugeben von Magnesiumstearat und anschließendem Pressen, hergestellt.Add magnesium stearate and then press, prepared.

Wirkstoffactive substance mg/Tablettemg / tablet (a)(A) Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 500500 (b)(B) (Methocel K4 M Premium)(Methocel K4 M Premium) Lactose B PLactose B P 112112 (C)(C) Polyvinylpyrrolidon B P. CPolyvinylpyrrolidone B P. C 5353 (d)(D) Magnesiumstearatmagnesium stearate 2828 (e)(E) 77 700700

Die Wirkstofffreigabe dauert 6-8 Stunden und war nach 12 Stunden abgeschlossenThe drug release lasts 6-8 hours and was completed after 12 hours

Zubereitung Beispiel OPreparation Example O Kapselpräparatecapsule preparations Kapseipräparat aCapsicum preparation a Ein Kapselpraparat wird durch Vermischen der Bestandteile von Formel D im vorstehenden Beispiel C und durch Einfüllen inA capsule preparation is prepared by mixing the ingredients of Formula D in Example C above and by filling in

eine zweiteilige Hart-Gelatinekapsel hergestellt Zubereitung B (infra) wird auf ähnliche Art und Weise hergestelltA two-part hard gelatin capsule prepared Preparation B (infra) is prepared in a similar manner

Kapselpräparat bCapsule preparation b

mg/Kapselmg / capsule

(a) Wirkstoff 250(a) Active ingredient 250

(b) Lactose B. P. 143(b) lactose B.P. 143

(c) Natnumstarkeglycolat 25(c) Natnum Starke Glycolate 25

(d) Magnesiumstearat 2(d) magnesium stearate 2

420420

Kapselpräparat cCapsule preparation c

mg/Kapselmg / capsule

(a) Wirkstoff 250(a) Active ingredient 250

(b) Macrogol4000 BP 350(b) Macrogol 4000 BP 350

600600

Kapseln werden hergestellt, indem Macrogol 4000 BP geschmolzen, der Wirkstoff in der Schmelze dispergiert und die Schmelze in eine zweiteilige Hart-Gelatinekapsel gefüllt wirdCapsules are prepared by melting Macrogol 4000 BP, dispersing the active ingredient in the melt, and filling the melt into a two-part hard gelatin capsule

Kapselpraparat dCapsule preparation d

mg/Kapselmg / capsule

Wirkstoff 250Active ingredient 250

Lecithin 100Lecithin 100

Arachisol 100Arachisole 100

45Ö45Ö

Kapseln werden hergestellt, indem der Wirkstoff im Lecithin und im Arachtsol dispergiert und die Dispersion in Weich-Gelatinekapseln gefüllt wirdCapsules are prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and Arachtsol and filling the dispersion in soft gelatin capsules

Kapselpräparat e (Retardkapsel)Capsule preparation e (slow release capsule)

Das folgende Retardkapselpraparat wird hergestellt, indem die Bestandteile a, b und c mit einem Extruder extrudiert werden, das Extrudat anschließend spheronisiert wird und eine Trocknung erfolgt Die getrockneten Pellets erhalten dann einen Überzug aus einer die Wirkstofffreigabe steuernden Membran (d) und werden in zweiteilige Hart-Gelatinekapseln gefülltThe following sustained-release capsule preparation is prepared by extruding ingredients a, b and c with an extruder, then spheronizing the extrudate and drying. The dried pellets are then coated with drug release controlling membrane (d) and made into two-parted hard Filled gelatin capsules

mg/Kapselmg / capsule {a) Wirkstoff{a) active ingredient 250250 (b) Mikrokristalline Cellulose(b) microcrystalline cellulose 125125 (c) Lactose BP(c) lactose BP 125125 (d) Ethylcellulose(d) ethyl cellulose 1313 513513 Zubereitung Beispiel EPreparation Example E InjektionspräparatInjektionspräparat Wirkstoffactive substance 0,200 g0.200 g Steriler, pyrogenfreier PhosphatpufferSterile, pyrogen-free phosphate buffer

10 ml10 ml

Der Wirkstoff wird im größten Teil des Phosphatpuffers gelost (35-40⁰C), dann aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in eine sterile Braunglasphiole Typ 1 (10ml) gefiltert und mittels steriler Verschlüsse und Fangdichtungen versiegeltThe active ingredient is dissolved in most of the phosphate buffer (35-40 ⁰ C), then filled and filtered through a sterile micropore filter into a sterile amber glass vial type 1 (10ml) and sealed by means of sterile closures and associated seals

Zubereitung Beispiel FPreparation Example F 0,20 g0.20 g Intramuskuläre InjektionIntramuscular injection 0,10g0.10 g Wirkstoffactive substance 1,45 g1.45 g Benzylalkoholbenzyl alcohol 3,00 ml3.00 ml Glucofurol 75Glucofurol 75 Wasserzur Injektion q s bisWater for injection q s to

Der Wirkstoff wird in Glycofurol gelost Der Benzylalkohol wird anschließend zugegeben und gelost und Wasser bis 3 ml aufgefüllt. Das Gemisch wird anschließend durch einen sterilen Mikroporenfilter gefiltert und in sterilen Glasphiolen Typ 1 (3ml) versiegeltThe active substance is dissolved in glycofurol. The benzyl alcohol is then added and dissolved, and water is made up to 3 ml. The mixture is then filtered through a sterile microporous filter and sealed in sterile glass vials type 1 (3 ml)

Zubereitung Beispiel GPreparation Example G 0,2500 g0.2500 g Sirupsuspensionsyrup suspension 1,5000 g1.5000 g Wirkstoffactive substance 2,0000 g2,0000 g SorbitollosungSorbitollosung 0,0750 g0.0750 g Glycerolglycerol 0,0050 g0.0050 g Dispergierbare CelluloseDispersible cellulose 0,0125 ml0.0125 ml Natriumbenzoatsodium benzoate 5,0000 ml5,0000 ml Geschmacksstoff, Peach 17.42.3169Flavor, Peach 17.42.3169 Gereinigtes Wasser q s bisPurified water q s to

Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers gelost und die Sorbitollosung zugesetzt Der Wirkstoff wird zugegeben und dispergiert Im Glycerol wird das Verdickungsmittel (dispergierbare Cellulose) dispergiert Diezwei Dispersionen werden vermischt und bis zum geforderten Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt Eine weitere Eindickung erreicht man, wie gefordert, durch zusatzliches Scheren der SuspensionThe sodium benzoate is dissolved in a portion of the purified water and the sorbitol solution is added. The active ingredient is added and dispersed. The thickener (dispersible cellulose) is dispersed in the glycerol. The two dispersions are mixed and made up to volume with purified water. Further thickening is achieved, such as required, by additional shearing of the suspension

Zubereitung Beispiel HPreparation Example H mg/Zapfchenmg / suppository Suppositoriumsuppository 250250 Wirkstoff(63pm)*Active ingredient (63pm) * 17701770 Hartfett, BP (Witepsol H15Hard fat, BP (Witepsol H15 Dynamit Nobel)Dynamit Nobel)

2020 * Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, bei dem mindestens 90% der Partikel einen Durchmesser von höchstens 63Mm haben2020 * The active substance is used as a powder in which at least 90% of the particles have a diameter of not more than 63 μm

Ein Fünftel des Witepsol H15 wird bei höchstens 45°C in einer Pfanne mit Dampfmantel geschmolzen Der Wirkstoff wird durch ein 200^m-Sieb gesiebt und dem geschmolzenen Grundstoff durch Mischen mittels „silverson" (Bedeutung nicht zu ermitteln, möglicherweise handelt es sich um einen Druckfehler — d U ) mit Schneide zugesetzt, wobei das Mischen solange fortgesetzt wird, bis eine glatte Dispersion erreicht ist. Indem das Gemisch bei einer Temperatur von 45°C gehalten wird, wird das restliche Witepsol H15 der Suspension zugegeben und gerührt, um ein homogenes Gemisch zu erhalten Die gesamte Suspension wird durch ein 250-Mm-Sieb aus NR-Stahl passiert und unter standigem Ruhren auf 40⁰C abgekühlt Bei einer Temperatur von 38 bis 40⁰C werden 2,02 g des Gemisches in geeignete Plastikmulden gefüllt Die Zäpfchen werden auf Raumtemperatur abgekühlt.One fifth of the Witepsol H15 is melted at a maximum of 45 ° C in a steam-jacketed pan. The active substance is sieved through a 200 ^ m sieve and the molten raw material is mixed by means of "silverson" (meaning not to be determined, possibly Printing error - d U) is added with a blade, mixing being continued until a smooth dispersion is achieved By keeping the mixture at a temperature of 45 ° C, the remaining Witepsol H15 is added to the suspension and stirred to give a homogeneous to obtain mixture the entire suspension is passed through a 250 mm sieve from NR steel and at 40 ⁰ C cooled with constant stirring with a temperature of 38 to 40 ⁰ C. 2.02 g of the mixture into suitable plastic wells filled suppositories are cooled to room temperature.

Zubereitung Beispiel IPreparation Example I mg/Pessarmg / pessary Pessarepessaries 250250 Wirkstoff (63 μιτι)Active substance (63 μιτι) Anydrate (Bedeutung nicht zu ermitteln.Anydrate (meaning not to be determined. 380380 möglicherweise handelt es sich um einenpossibly it is a 363363 Druckfehler-d U.) DextroseMisprint-d U.) Dextrose 77 Kartoffelstarkepotato starch Magnesiumstearatmagnesium stearate

10001000

Die vorstehenden Bestandteile werden direkt miteinander vermischt und Pessare durch direktes Pressen des so gebildeten Gemisches hergestelltThe above ingredients are mixed together directly and pessaries prepared by direct compression of the mixture so formed

Claims (12)

Patentansprüche:claims: dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X eine Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethyl-, C₂_6-Alkyl, C₂_6-Alkenyl-, C₂_6-Halogenalkenyl- oder C₂_6-Alkynylgruppe oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon ist, wobei der Prozeß folgendes umfaßt: A) Zur Reaktion bringen einer Verbindung von Formel (II)characterized in that Y is a hydroxyl or amino group and X is a chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, C ₂ _6 alkyl, C ₂ _6 alkenyl, C ₂ _6 haloalkenyl or C ₂ _6 alkynyl group or a physiologically functional derivative thereof, the process comprising: A) reacting a compound of formula (II) (II)(II) mit einem Reagens oder Reagenzien, das/die dazu dient/dienen, die Gruppe X¹ in die gewünschte Gruppe X umzusetzen, dadurch gekennzeichnet, daß X¹ eine Vorstufe der Gruppe Xentsprechend der Definition im Zusammenhang mit Formel (!) ist, Y die im Zusammenhang mit Formel (I) genannte Funktion hat; und Z³ und Z⁵ jeweils gleiche oder verschiedene Wasserstoff- oder Hydroxylschutzgruppen sind, undwith a reagent or reagents serving to convert the group X ¹ into the desired group X, characterized in that X ^{1 is} a precursor of the group X as defined in connection with formula (I); Has the function of formula (I); and Z ³ and Z ^{5 are} each the same or different hydrogen or hydroxyl protecting groups, and B) Reaktion bringen einer Verbindung von Formel (111)
γB) Reaction of a compound of formula (111)
γ (111)(111) mit einem 4-Thiozuckerderivat, das dazu dient, die 4-Thiozucker-Komponente von Formel (I) oder eine Schutzform davon in die 1-Stellung von Formel (III) einzuführen und, falls dies erforderlich ist oder gewünscht wird, anschließend wahlweise einen oder mehrere der nachfolgenden, weiteren Schritte in beliebiger oder notwendiger Reihenfolge auszuführen:with a 4-thio sugar derivative which serves to introduce the 4-thio sugar component of formula (I) or a protective form thereof into the 1-position of formula (III) and, if necessary or desired, subsequently optionally one or more to carry out several of the following, further steps in any desired or necessary order: a) Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppe(n),a) removal of one or more protective groups, b) Umsetzung einer Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder eine Schutzform davon,b) reaction of a compound of formula (I) or a protective form thereof in another compound of formula (I) or a protective form thereof, c) Umsetzung der Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in ein physiologisch annehmbares Derivat der Verbindung von Forme! (I) oder einer Schutzform davon,c) reaction of the compound of formula (I) or a protective form thereof into a physiologically acceptable derivative of the compound of formes! (I) or a protective form thereof, d) Umsetzung eines physiologisch funktionellen Derivats der Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in die Verbindung von Formel (I) oder eine Schutzform davon,d) reacting a physiologically functional derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof in the compound of formula (I) or a protective form thereof, e) Umsetzung eines physiologisch funktionellen Derivats der Verbindung von Formel (I) oder einer Schutzform davon in ein anderes, physiologisch annehmbares Derivat der Verbindung von Formel (I) oder eine Schutzform davon,e) reacting a physiologically functional derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof in another, physiologically acceptable derivative of the compound of formula (I) or a protective form thereof, f) Abtrennung der α- und ß-Anomere von der Verbindung von Formel (I) oder einem Schutzdenvat davon oder von einem physiologisch funktionellen Derivat einer Verbindung von Formel (I) oder einem Derivat davon,f) separating the α- and β-anomers from the compound of formula (I) or a protective derivative thereof or from a physiologically functional derivative of a compound of formula (I) or a derivative thereof, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y die in bezug auf Formel (I) genannten Gruppen oder eine Schutzform davon sind.characterized in that X and Y are the groups mentioned with respect to formula (I) or a protective form thereof. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine C₂_₃-Alkyl-, C^-Alkenyl-, Halogenvinyl- oder C3_n-Alkynylgruppe ist.2. The method according to claim 1, characterized in that X is a C ₂ _ ₃ alkyl, C ^ alkenyl, halovinyl or C3_n-alkynyl group. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß es sich bei dem hergestellten Pynmidin-4'-thionucleosid um3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that it is in the produced Pynmidin-4'-thionucleoside to E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thiouridin
2'-Desoxy-5-iodo-4'-thiouridin
2'-Desoxy-5-ethyl-4'-thiouridin
5-Bromo-2'-desoxy-4'-thiouridin
2'-Desoxy-5-propynyl-4'-thiouridin
5-Chloro-2'-desoxy-4'-thioridin
2'-Desoxy-5-trifluormethyl-4'-thiouridin
2'-Desoxy-5-ethynyl-4'-thioundin,
E-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thiocytidin
2'-Desoxy-5-propyl-4'-thiouridinoder
E-2'-Dedoxy-5-(propen-1-yl)-4'-thiouridin
handelt.E-5- (2-Bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thiouridine
2'-deoxy-5-iodo-4'-thiouridine
2'-deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine
5-bromo-2'-deoxy-4'-thiouridine
2'-deoxy-5-propynyl-4'-thiouridine
5-chloro-2'-deoxy-4'-thioridin
2'-deoxy-5-trifluoromethyl-4'-thiouridine
2'-deoxy-5-ethynyl-4'-thioundin,
E- (2-Bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thiocytidine
2'-deoxy-5-propyl-4'-thiouridinoder
E-2'-Dedoxy-5- (propen-1-yl) -4'-thiouridine
is. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das hergestellte Pyrimidin-4'-thionucleosid das ß-Anomer ist.Process according to any one of Claims 1 to 3, characterized in that the pyrimidine-4'-thionucleoside prepared is the β-anomer. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E-5-(2-Bromovinyl)-2'-desoxy-4'-thio-ßundin hergestellt wird.5. The method according to claim 1, characterized in that E-5- (2-bromovinyl) -2'-deoxy-4'-thio-ßundin is prepared. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2'-Desoxy-5-ethyl-4'^:fhio-ß-uridin hergestellt wird6. The method according to claim 1, characterized in that 2'-deoxy-5-ethyl-4 ' ^: fhio-ß-uridine is produced Verfahren zur Herstellung eines physiologisch funktionellen Derivats eines Pyrimidinnucleoside von Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6.A process for producing a physiologically functional derivative of a pyrimidine nucleoside of formula (I) according to any one of claims 1 to 6. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-, tetrafC^-AlkyOammonium-, Hydrochlorid- oder Acetatsalz oder ein Mono- oder Dicarbonsäureester oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder tetra(Ci_4-Alkyl)ammoniumsalzist.8. The method according to claim 7, characterized in that the derivative is an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, tetrafC ^ -AlkyOammonium-, hydrochloride or acetate salt or a mono- or dicarboxylic acid ester or an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium or tetra (Ci_4 alkyl) ammoniumsalzist. Weiterentwicklung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, \ daß ein Pynmidin-^-thionucleosid der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trager oder Diluens hergestellt wird. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-Thiozuckerderivat eine Verbindung von Formel (IV) istDevelopment of a method according to one of claims 1 to 8, characterized in \ that a Pynmidin - ^ - thionucleoside of the imaged in claim 1 general formula (I) with a pharmaceutically acceptable carriers or diluent is prepared. 10. The method according to claim 1, characterized in that the 4-thio sugar derivative is a compound of formula (IV) (IV)(IV) wobei Z³ und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen sind und L eine austretende Gruppe ist.wherein Z ³ and Z ^{5 are} hydroxyl protecting groups and L is an leaving group. 11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-Thiozuckerderivat ein 1 -Acetoxy-4-Th ι ozuckerderivat ist.11. The method according to claim 1 to 10, characterized in that the 4-thio sugar derivative is a 1-acetoxy-4-th ι ozuckerderivat. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z³ und Z⁵ Benzylgruppen sind. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (IV)12. The method according to claim 11, characterized in that Z ³ and Z ^{5 are} benzyl groups. Process for the preparation of a compound of formula (IV) (IV)(IV) dadurch gekennzeichnet, daß Z³ und Z⁵ Benzylgruppen sind und L Acetoxy ist, mittels Umsetzung einer Verbindung von Formel (IVA)characterized in that Z ³ and Z ^{5 are} benzyl groups and L is acetoxy, by reaction of a compound of formula (IVA) S-CH₂-ArS-CH ₂ -Ar (IVA)(IVA) wobei Z³ und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen sind und Ar eine wahlweise substituierte Arylgruppe ist, und zwar durch Reaktion mit einem geeigneten Acylierungsmitte! wie z. B. Essigsaureanhydrid (wahlweise in Anwesenheit von Essigsaure) in Gegenwart einer Mineralsaure wie z. B. Schwefelsäure.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (IVA)wherein Z ³ and Z ^{5 are} hydroxyl protecting groups and Ar is an optionally substituted aryl group by reaction with a suitable acylation agent! such as As acetic anhydride (optionally in the presence of acetic acid) in the presence of a mineral acid such. For example, sulfuric acid.
14. Process for the preparation of a compound of formula (IVA) S-CH₂-ArS-CH ₂ -Ar (IVA)(IVA) wobei Z³ und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen sind und Ar eine wahlweise substituierte Arylgruppe ist, mittels Cyclisierung einer Verbindung von Formel (Vl)wherein Z ³ and Z ^{5 are} hydroxyl-protecting groups and Ar is an optionally substituted aryl group, by cyclization of a compound of formula (Vl) Ar-CH₂-SAr-CH ₂ -S S-CH₂-ArS-CH ₂ -Ar (Vl)(Vl) CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵ unter basischen Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß Z³ und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen sind, Ar eine wahlweise substituierte Arylgruppe und A eine wahlweise substituierte Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe ist.under basic conditions, characterized in that Z ³ and Z ^{5 are} hydroxyl protecting groups, Ar is an optionally substituted aryl group and A is an optionally substituted alkyl or arylsulfonyl group. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung von Formel (IVA) hergestellt wird, bei der Z³ und Z⁵ Benzylgruppen sind und Ar eine Phenylgruppe ist.15. The method according to claim 14, characterized in that a compound of formula (IVA) is prepared in which Z ³ and Z ^{5 are} benzyl groups and Ar is a phenyl group. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (Vl)16. Process for the preparation of a compound of formula (VI) Ar-CH₂-S. S-CH₂-ArAr-CH ₂ -S. S-CH ₂ -Ar CHCH CH₂ CH ₂ I _ (Vl)I (Vl) HC-OZ³ HC-OZ ³ A-O-CHA-O-CH CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵ dadurch gekennzeichnet, daß Z³ und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen sind, Ar eine wahlweise substituierte Arylgruppe und A eine wahlweise substituierte Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe ist, einschließlich der Behandlung einer Verbindung von Formel (VII) Ar-CH₂-S. .S-CH₂-Archaracterized in that Z ³ and Z ^{5 are} hydroxyl protecting groups, Ar is an optionally substituted aryl group and A is an optionally substituted alkyl or arylsulfonyl group, including the treatment of a compound of formula (VII) Ar-CH ₂ -S. .S-CH ₂ -Ar (VII)(VII) CHCH CH₂ CH ₂ HC-OZ³ HC-OZ ³ HO-CHHIGH CH₂OZ⁵ CH ₂ OZ ⁵ dadurch gekennzeichnet, daß Z³ und Z⁵ Hydroxylschutzgruppen sind und Ar eine wahlweise substituierte Arylgruppe mit einem wahlweise substituierten Alkyl-oder Arylsulfonylhalogenid ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (VII) wahlweise durch Reaktion einer Verbindung von Formel (VIII)characterized in that Z ³ and Z ^{5 are} hydroxyl-protecting groups and Ar is an optionally substituted aryl group with an optionally substituted alkyl or arylsulfonyl halide, characterized in that the compound of formula (VII) is optionally substituted by reaction of a compound of formula (VIII) Ar-CH₂-S_x ^S-CH₂-ArAr-CH ₂ -S _x ^ S-CH ₂ -Ar (VIII)(VIII) HC-OZ³ HC-OZ ³ M-O-CHM-O-CH CH-,ΟΖ⁵ CH-, ΟΖ ⁵ -5- 296-5- 296 unter Bedingungen hergestellt wird, die die Gruppe M entfernen und die Gruppen -S-CH₂-Ar, Z³I und Z⁵ an Ort und Stelle belassen, wobei Ar, Z³ und Z⁵ die vorstehende Bedeutung haben und M eine Hydroxylschutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (VIII) wahlweise durch Reaktion einer Verbindung von Formel (IX) Ar-CH₂-S_x /S-CH₂-Aris prepared under conditions which remove the group M and leave the groups -S-CH ₂ -Ar, Z ³ I and Z ⁵ in place, where Ar, Z ³ and Z ⁵ are as defined above and M is a hydroxyl-protecting group characterized in that the compound of formula (VIII) is optionally substituted by reaction of a compound of formula (IX) Ar-CH ₂ -S _x / S-CH ₂ -Ar CHCH CH₂ CH ₂ HC-OZ³ HC-OZ ³ I
HC-OHI
HC-OH (IX)(IX) CH₂OZ=CH ₂ OZ = mit einem Derivat der Gruppe M unter neutralen Bedingungen in einem polaren Losungsmittel hergestellt wird, wobei Ar, Z³ und Z⁵ die vorstehende Bedeutung haben; dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (IX) wahlweise durch Reaktion einer Verbindung von Formel (X)with a derivative of group M under neutral conditions in a polar solvent, Ar, Z ³ and Z ^{5 being} as defined above; characterized in that the compound of formula (IX) is optionally obtained by reaction of a compound of formula (X) (X)(X) wobei Z³ und Z⁵ die vorstehende Bedeutung haben und R eine Ci-4-Hydrocarbylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel Ar-CH₂-SH, wobei Ar die vorstehende Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen bei erhöhter Temperatur hergestellt wird;wherein Z ³ and Z ^{5 have} the above significance and R is a Ci-4-hydrocarbyl group, with a compound of the formula Ar-CH ₂ -SH, wherein Ar has the above meaning, is prepared under acidic conditions at elevated temperature; dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formei (X) wahlweise durch Reaktion einer Verbindung von Forme' (Xl)
HOcharacterized in that the compound of formula (X) is optionally obtained by reaction of a compound of formula (XI)
HO (Xl)(XI) mit reaktiven Derivaten der Gruppen Z³ und Z⁵ in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt wird, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Xl) durch Reaktion von 2-Desoxy-D-ribose mit einem Alkohol der Formel R-OH in Gegenwart einer Säure hergestellt wird.is prepared with reactive derivatives of the groups Z ³ and Z ⁵ in an organic solvent in the presence of a suitable base, wherein R has the above significance, characterized in that the compound of formula (XI) by reaction of 2-deoxy-D-ribose with an alcohol of the formula R-OH in the presence of an acid. 17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (Vl) durch ein Verfahren nach Anspruch 16 hergestellt wird.17. The method according to claim 14 or 15, characterized in that the compound of formula (Vl) is prepared by a method according to claim 16. 18. Pyrimidin-4'-thionucleosid der Formel (I)18. Pyrimidine-4'-thionucleoside of the formula (I) (I)(I) OHOH ^r' Z³ dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe und X eine Chlor-, Brom-, Iod-, ^R 'Z ^3, characterized in that Y is a hydroxyl or amino group and X is a chlorine, bromine, iodine, M Trifluormethyl-, C₂_6-Alkyl, C_2HrAlkenyl-, CWHalogenalkenyl- oder CWAIkinylgruppe oder einM trifluoromethyl, C _{2 _6} alkyl, C _{2 Hr} alkenyl, CW haloalkenyl or CWAIkinylgruppe or a physiologisch funktionelles Derivat davon ist.physiologically functional derivative thereof. 19 Pynmidin-^-thionucleosid nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X eine C₂-₃-Alkyl-, C₃_4-Alkenyl-, Halogenvinyl- oder C3_4-Alkinylgruppe ist.19 Pynmidine - ^ - thionucleoside according to claim 18, characterized in that X is a C ₂ - ₃ alkyl, C ₃ _4 alkenyl, halovinyl or C3_4 alkynyl group. 20 Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrimidin-4'-thionucleosid der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 19 enthalt gegebenenfalls in Form seiner physiologisch annehmbaren Saure- oder Basenadditionssalze neben einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Tragern und/oder VerdunnungsstoffenPharmaceutical composition, characterized in that it contains a pyrimidine-4'-thionucleoside of general formula (I) according to claim 19 optionally in the form of its physiologically acceptable acid or base addition salts besides one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents