KR960011778B1 - Novel process for preparing crystalline hydrate of cephalosporin - Google Patents

Abstract

The cephalosporin derivatives(cephtazidim bishydroiodide monohydrate) of formula(I) are prepared by reacting cepham compd. of formula(II) with pyridine in the presence of trimethyliodosilane of formula(III) as sililation agent. In formula, R1,R2 and R3 are alkyl group of C1-C4, respectively.

Description

신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법Method for preparing a novel crystalline cephalosporin derivative

제1도 및 제2도는 각각 본 발명에 따르는 구조식(1)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물의 X-선 분말회절 스펙트럼 및 IR 스펙트럼을 나타낸다.1 and 2 respectively show the X-ray powder diffraction spectrum and the IR spectrum of the crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate compound of formula (1) according to the present invention.

본 발명은 다음 구조식(1)로 표시되는 신규한 결정성 세팔로스포린 화합물인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a ceftazidime bishydroiodide monohydrate, which is a novel crystalline cephalosporin compound represented by the following structural formula (1), and a preparation method thereof.

세프타지딤은 화학명이 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트인 공지의 항생물질로서 영국특허 명세서 제2025398호에 기술되어 있는 바와같이, 광범위한 항균활성, 특히 녹농균(Pseudomonas)균주를 포함한 그람 음성균엔 대해 탁월하게 높은 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.Ceftazidime has the chemical name (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl) sef-3-m-4-carboxylate, as described in British Patent No. 2025398 as a known antibiotic, a broad spectrum of antimicrobial activity, in particular Pseudomonas Gram-negative bacteria, including strains, are known to exhibit exceptionally high antimicrobial activity.

이러한 세프타지딤 항생물질의 유도체중의 하나로, 영국특허 명세서 제2063871A호에 기술돈 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트는 저장안정성이 우수하여 주사제로서의 제형하에 이용되고 있다. 이러한 안정한 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조에는 지금까지 주로 비스하이드로클로라이드나 비스하이드로브로마이드 중간체를 경유하는 다수의 방법이 이용되어 왔다.As one of such derivatives of ceftazidime antibiotics, crystalline ceftazidime pentahydrate described in British Patent No. 2063871A is used in a dosage form as an injection because of its excellent storage stability. Many methods have been used to prepare such stable crystalline ceftazidime pentahydrates, mainly via bishydrochloride or bishydrobromide intermediates.

예를들어, 영국특허 명세서 제2,063,871A호에는 이중차단된 세프타지딤 용매화물에 포름산 및 염산을 반응시켜 세프타지딤 비스하이드로클로라이드를 제조하고, 여기에 염기를 반응시켜 pH 3.5 내지 4.2로 조절 하여 세프타지딤 펜타히이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다.For example, British Patent Specification No. 2,063,871A prepares ceftazidime bishydrochloride by reacting double-blocked ceftazidime solvate with formic acid and hydrochloric acid, and reacts with a base to adjust pH to 3.5 to 4.2. A method for preparing ceftazidime pentahydrate is described.

한편, 대한민국 특허 공보 제87-829호에는 이중차단된 세프타지딤을 포름산 및 HBr과 반응시켜 세프타지딤 비스하이드로브로마이드 α-모노하이드레이트를 얻고 염기와 반응시켜 pH 3.5 내지 4.0으로 조절하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다.Meanwhile, Korean Patent Publication No. 87-829 discloses a ceftazidime bishydrobromide α-monohydrate by reacting a double-blocked ceftazidime with formic acid and HBr, and reacted with a base to adjust the pH to 3.5 to 4.0 ceftazidime. A method of making pentahydrate is described.

또 다른 방법으로 유럽특허 명세서 제1079546A₂호에는 이중 차단된 세프타지딤을 포름산 및 염산과 반응시키고 2상계를 형성시킨 다음 중간체를 분리하지 않고 수성층의 pH를 약 3.5 내지 4.5로 조절하여 세프티지딤 펜타하이드레이트를 결정화시키는 방법이 기술되어 있다.In another method, EP 1079546A ₂ discloses a ceftazidime by reacting a double blocked ceftazidime with formic acid and hydrochloric acid, forming a biphasic system, and adjusting the pH of the aqueous layer to about 3.5 to 4.5 without separating intermediates. A method of crystallizing pentahydrate is described.

또한 유럽특허 명세서 제0267427A₁호 및 WO 제88-02752호에도 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법이 기술되어 있는데, 이에 따르면 단일 차단된 세프타지딤에 염산을 작용시켜 용액을 형성시킨 다음 직접 염기를 작용시켜 세프타지딤 펜타하이드레이트를 형성시키기거나, 중간체로서 결정성 세프타지딤 비스하이드로클로라이드를 단리해낸 후 여기에 염기를 반응시켜 결정화시킴으로써 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조한다.European Patent Specification No. 0267427A ₁ and WO 88-02752 also describe a process for the preparation of ceftazidime pentahydrate, whereby a single blocked ceftazidime is reacted with hydrochloric acid to form a solution and then directly The ceftazidime pentahydrate is prepared by acting to form ceftazidime pentahydrate or by isolating crystalline ceftazidime bishydrochloride as an intermediate and then reacting it with a base to crystallize.

한편, 유럽특허 명세서 제0187450A₂에는 불순물을 함유하고 있는 세프타지딤의 정제방법으로 세프타지딤 함유 용액 pH를 5.5 내지 6.5로 조절한 다음에 산을 가하여 pH 4.0 내지 4.7로 조절함으로써 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트를 얻는 방법도 기술되어 있다.On the other hand, European Patent Specification No. 087450A ₂ is a method for purifying ceftazidime containing impurities to adjust the pH of the ceftazidime solution to 5.5 to 6.5 and then to the pH to 4.0 to 4.7 by the addition of crystalline ceftage A method of obtaining dim pentahydrate is also described.

즉, 상기방법들에 따르면 세프타디딤 펜타하이드레이트를 제조하기 위해서는 이중 또는 단일 차단된 세프타지딤을 탈차단 시켜서 중간체로서 세프타지딤 비스하이드로클로라이드나 세프타지딤 비스하이드로브로마이드를 제조한 다음 여기에 염기를 작용시키거나, 탈차단된 반응 용액에 직접 염기를 가하여 결정화 시키는 방법을 사용하였다.That is, according to the above methods to prepare ceftadidim pentahydrate by deblocking double or single blocked ceftazidime to prepare ceftazidime bishydrochloride or ceftazidime bishydrobromide as intermediate, Or crystallization by adding a base directly to the deblocked reaction solution.

그라나 상기 방법들에 따라 비스하이드로클로라이드나 비스하이드로브로마이드를 경유하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 경우에는 차단 및 탈차단 반응이 필요하고 전체적인 반응공정이 길어지므로 인해 목적물인 펜타하이드레이트의 수율이 저조한 단점이 있었으며, 중간체로서 세프타지딤 비스하이드로클로라이드나 세프타지딤 비스하이드로브로마이드는 저장안정성 면에서 만족할만한 결과를 제공하지 못하였다.However, in the case of preparing ceftazidime pentahydrate via bishydrochloride or bishydrobromide according to the above methods, blocking and deblocking reactions are required, and the overall reaction process is lengthened. Ceftazidime bishydrochloride or ceftazidime bishydrobromide as intermediates did not provide satisfactory results in terms of storage stability.

따라서, 본 발명자들은 보다 안정하면서도 간단하게 고수율로 세프타지딤 펜타하이드레이트를 생산하기 위한 방법을 연구하였으며, 그 결과 새로운 염의 중간체 형태인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트가 탁월한 저장안정성과 세프타지딤 펜타하이드레이트의 높은 제조수율을 제공함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.Therefore, the present inventors have studied a method for producing ceftazidime pentahydrate in a more stable and simpler high yield, and as a result, ceftazidime bishydroiodide monohydrate, which is an intermediate form of the new salt, has excellent storage stability and It was confirmed that the present invention provides a high production yield of tazidim pentahydrate, and completed the present invention.

따라서, 본 발명은 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조 중간체로 유용한 다음 구조식(1)의 신규한 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 제공하는데 그 목적이 있다.It is therefore an object of the present invention to provide a novel crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate of formula (1) which is useful as an intermediate for the preparation of ceftazidime pentahydrate.

상기 구조식(1)의 신규한 결정성 화합물은 X-선 분말 회절 패턴 및 적외선 스펙트럼에 의해 동전된다. 본 발명의 실시예 1에서 얻어진 결정성 화합물의 X-선 회절 패턴 및 적외선 스팩트럼은 제1도 및 제2도에 나타낸 바와 같다. 또한 다음 표 1에는 상기 구조식(1) 화합물의 고유한 데바이-쉐러(Debey-Scherrer) X-선 분말 회절 패턴이 예시되어 있으며, 표 2 및 3에는 선행기술에 공지되어 있는 중간체인 비스하이드로클로라이드와 비스하이드로브로마이드의 X-선 분말 회전 패턴을 나타내었다. 표 1 내지 3에서 θ는 회절각, d는 결정면간의 거리를 나타내며 Irel은 피이크의 상대강도를 나타낸다.The novel crystalline compounds of formula (1) are coined by X-ray powder diffraction pattern and infrared spectrum. X-ray diffraction patterns and infrared spectra of the crystalline compound obtained in Example 1 of the present invention are as shown in FIGS. 1 and 2. Also shown in Table 1 below are the inherent Debey-Scherrer X-ray powder diffraction patterns of the compound of formula (1), and in Tables 2 and 3 bishydrochloride, an intermediate known in the prior art, The X-ray powder rotation pattern of bishydrobromide is shown. In Tables 1 to 3, θ represents the diffraction angle, d represents the distance between the crystal planes, and Irel represents the relative strength of the peak.

상기 표 1 내지 3에 기재된 X-선 분말 회전 패턴을 비교하여 볼때, 본 발명에 따르는 구조식(1)의 신규한 결정성 비스하이드로요오다이드 화합물은 영국특허 명세서 제2064513호에 예시된 결정성 세프타지딤 비스하이드로클로라이드 염 및 미국특허 명세서 제4,537,959호에 예시된 결정성 세프타지딤 비스하이드로브로마이드모노하이드레이트(α형)와는 전혀 사이한 결정형을 나타내는 신규한 결정성 염임을 알 수 있다.When comparing the X-ray powder rotation patterns described in Tables 1 to 3, the novel crystalline bishydroiodide compound of Structural Formula (1) according to the present invention is the crystalline chef illustrated in British Patent No. 2064513. It can be seen that it is a novel crystalline salt which exhibits a crystalline form at all between the tazidim bishydrochloride salt and the crystalline ceftazidibis bishydrobromide monohydrate (type α) exemplified in US Pat. No. 4,537,959.

또한, 본 발명에 따르는 구조식(1)의 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트는 선행기술에서 공지된 중간체, 즉 비스하이드로클로라이드 및 비스하이드로브로마이드에 비해 상온에서 뿐 아니라 고온에서도 보다 개선된 저장 안정성을 갖는다. 하기의 표 4는 상기 구조식(1)의 신규한 결정성 화합물과 공지 화합물의 저장안정성을 비교하여 나타낸 것이며, 이들의 동적은 PHLC(고속액체크로마토그라피)를 사용하여 수행하였다.In addition, the ceftazidime bishydroiodide monohydrate of formula (1) according to the present invention has improved storage stability at room temperature as well as at higher temperatures compared to the intermediates known in the art, namely bishydrochloride and bishydrobromide. Has Table 4 below shows the storage stability of the novel crystalline compound of the structural formula (1) and known compounds, and their dynamics were performed using PHLC (High Performance Liquid Chromatography).

본 발명의 또 다른 목적은 구조식(1)의 신규 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물은 구조식(2)으 단일 차단된 3-아세톡시메틸 세팔로스포린 화합물을 일반식(3)의 트리알킬요오드 실란의 존재하에서 구조식(4)의 피리딘과 반응시킴으로써 고수율로 수득할 수 있다.Another object of the present invention is to provide a novel crystalline ceftazidibis bishydroiodide monohydrate compound of formula (1) to a 3-blocked 3-acetoxymethyl cephalosporin compound of formula (2). It can be obtained in high yield by reacting with pyridine of formula (4) in the presence of trialkyliodine silane.

상기식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.In the above formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

상기 언급한 본 발명의 방법에 따라 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위해서는 일반적으로 구조식(2)의 출발물질, 일반식(3)의 화합물 및 구조식(4)의 피리딘을 적절한 용매에 현탁시킨다. 이때 일반식(3)의 트리알킬실릴 트리할로메탄설포네이트는 경우에 따라 다른 실릴화제, 예를들면, 비스트리메틸실릴아세트 아마이드(BSA), 비스트리메틸 실릴트리 플루오로아세트 아마이드(BSTFA), 헥사메틸디실라잔(HMDS) 또는 비스트리 메틸실릴우레아 등과의 혼합물로 사용할 수도 있다. 이 경우에는 구조식(2)의 화합물을 먼저 적당한 용매중에서 상기 언급한 실릴화제와 반응시킨 후, 계속해서 일반식(3) 화합물 및 구조식(4)의 피리딘을 가하여 반응을 수행할 수도 있다.In order to prepare the compound of formula (1) according to the above-mentioned method of the present invention, the starting material of formula (2), the compound of formula (3) and pyridine of formula (4) are generally suspended in a suitable solvent. The trialkylsilyl trihalomethanesulfonate of formula (3) may optionally contain other silylating agents such as bistrimethylsilylacetamide (BSA), bistrimethylsilyltrifluoroacetamide (BSTFA), hexa It may also be used in a mixture with methyldisilazane (HMDS) or bistri methylsilylurea. In this case, the compound of formula (2) may first be reacted with the above-mentioned silylating agent in a suitable solvent, and then the reaction may be carried out by adding the compound of formula (3) and pyridine of formula (4).

상기 반응에 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 포함되며, 이중 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반응은 통상 5℃ 내지 80℃의 온도에서 수행하며, 가장 바람직하게는 40℃ 내지 45℃에서 수행한다. 일반식(3)의 화합물 및 구조식(4)의 피리딘은 출발물질은 구조식(2)의 화합물에 1당량에 대해 1당량 내지 8당량을 사용하는 것이 바람직하며, 실릴화제는 필요에 따라 1당량 내지 6당량을 사용하는 것이 바람직하다.The solvent used in the reaction includes methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like, and most preferably, methylene chloride is used. The reaction is usually carried out at a temperature of 5 ° C. to 80 ° C., most preferably at 40 ° C. to 45 ° C. For the compound of formula (3) and the pyridine of formula (4), the starting material is preferably used in the amount of 1 to 8 equivalents based on 1 equivalent to the compound of formula (2), and the silylating agent may be used in the amount of 1 to It is preferable to use 6 equivalents.

반응은 통상 5시간 내지 3일간 수행하는 것이 바람직하다. 카르복시기 탈차단 반응은 통상적으로 3-위치에서의 피리딘 치환반응과 동시에 동일반응계 내에서 진행되나, 요오드화수소산을 첨가하여 반응시간을 단축시킬 수도 있다.The reaction is preferably carried out for 5 hours to 3 days. The carboxyl group deblocking reaction is usually carried out in situ at the same time as the pyridine substitution reaction at the 3-position, but it is also possible to shorten the reaction time by adding hydroiodic acid.

반응이 완결되면 생성된 구조식(1)의 화합물은 반응화합물을 증류 및 농축시킨 후 통상의 방법으로 용매를 가하여 결정화시켜 분리하여 수득할 수 있다. 이때 사용되는 결정화 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등이나 이들의 혼합용매가 바람직하다. 보다 순수한 구조식(1) 화합물을 얻기 위해서는 결정화 과정을 수회 반복하는 것이 바람직하다.When the reaction is completed, the resulting compound of formula (1) can be obtained by distillation and concentration of the reaction compound, crystallization by adding a solvent in a conventional manner to separate. The crystallization solvent used at this time is preferably acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetonitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. In order to obtain a more pure compound of formula (1), it is preferable to repeat the crystallization process several times.

본 발명에 따른 방법에 제1단계에서 출발물질로 사용된 구조식(2)의 화합물은 대한민국 특허 공고 제82-256호 기술되어 있는 공지의 화합물이며, 공지의 방법, 즉 구조식(5) 화합물을 아질나산트륨과 반응시켜 구조식(6)의 옥심유도체를 수득하고, 이를 브롬과 반응시켜 구조식(7) 화합물을 수득한 후, 이어서 구조식(7) 화합물을 티오우레아와 반응시켜 구조식(8)의 화합물을 생성시키고, 생성된 화합물(8)을 알킬화시켜 구조식(9) 화합물을 수득한 후, 선택적 가수분해에 구조식(10)의 유기산을 얻고, 계속해서 여기에 1-메탄설포닐옥시벤조트리아졸 및 7-아미노세팔로스포란산을 아실화 반응시킴으로써 수득할 수 있다.The compound of formula (2) used as starting material in the first step in the process according to the invention is a known compound described in Korean Patent Publication No. 82-256, and the known method, ie, the compound of formula (5) Reaction with Nasantium yields the oxime derivative of formula (6), which is then reacted with bromine to give the compound of formula (7), and then the compound of formula (7) is reacted with thiourea to give the compound of formula (8) The resulting compound (8) was alkylated to give the compound of formula (9), and then subjected to selective hydrolysis to obtain the organic acid of formula (10), followed by 1-methanesulfonyloxybenzotriazole and It can obtain by acylation reaction of 7-amino cephalosporranic acid.

본 발명에 의하여 제공되는 구조식(1)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물은 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조에 유용한 중간체로 사용될 수 있으며, 공지된 중간체들, 예를들면 세프타지딤 비스하이드로클로라이드 또는 세프타지딤 비스하이드로브로마이드 α-모노하이드레이트와 비교하여 저장안정성 및 반응수율에 있어서 개선된 특성을 갖는다.The crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate compound of formula (1) provided by the present invention can be used as an intermediate useful for the preparation of ceftazidime pentahydrate, and known intermediates such as ceftazide Compared to dim bishydrochloride or ceftazidime bishydrobromide α-monohydrate has improved properties in storage stability and reaction yield.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같으나, 본 발명이 이들 실시에로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

[제조예 1][Production Example 1]

에틸아세토아세테이트 175.2g(1.346몰)을 빙초산 180ml에 용해시키고 10℃로 냉각시킨 다음 여기에 아릴산나트륨 108g을 정제수 240ml에 녹인 용액을 10℃ 이하의 온도에서 서서히 적가한다.175.2 g (1.346 mol) of ethyl acetoacetate are dissolved in 180 ml of glacial acetic acid, cooled to 10 ° C., and then a solution of 108 g of sodium arylate in 240 ml of purified water is slowly added dropwise at a temperature of 10 ° C. or lower.

반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 포화 염수 480ml를 가하고 다시 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300ml 씩으로 2회 추출하고 추출물을 합하여 정제수 750ml 식으로 2회 및 포화염수 750ml 씩으로 2회 세척한 후, 다시 5N 탄산수소나트륨 용액 500ml로 세척한 다음 감압하에서 증류하여 무색 액체로 에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 203.5g(수율 :95%)을 수득한다.The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then 480 ml of saturated brine is added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted twice with 300 ml of diethyl ether, the extracts were combined, washed twice with 750 ml of purified water and twice with 750 ml of saturated brine, and then again with 500 ml of 5N sodium hydrogencarbonate solution, and then distilled under reduced pressure to a colorless liquid. 203.5 g (yield: 95%) of ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate are obtained.

¹H-NMR(CDCl₃) : ppm(δ)=1.35(t,3H,J=6.2Hz), 2.40(s,3H), 4.35(q,2H ,J=6.2Hz), 7.00~11.00(브로드 s,1H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): ppm (δ) = 1.35 (t, 3H, J = 6.2Hz), 2.40 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 6.2Hz), 7.00 ~ 11.00 (Broad s, 1H)

[제조예 2][Production Example 2]

에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 203.5g(1.28몰)을 메틸렌클로라이드 610ml에 용해시키고 빙초산 6.7ml를 가한 다음 가열 환류시킨다. 생성된 용액에 브롬 204.5g(1.28몰)을 메틸렌 클로라이드 407ml에 희석시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적가한 후, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 정제수 670ml로 2회 세척하고, 이어서 포화염수 670ml 씩으로 2회 세척한 다음, 유기층을 감압하에서 증류하여 오일상으로 에틸 4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 243.6g(수율 : 80%)을 수득한다.203.5 g (1.28 mol) of ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate are dissolved in 610 ml of methylene chloride, 6.7 ml of glacial acetic acid is added and then heated to reflux. To the resulting solution was added dropwise a solution of 204.5 g (1.28 mol) of bromine diluted in 407 ml of methylene chloride over 3 hours, followed by heating to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed twice with 670 ml of purified water, and then washed twice with 670 ml of saturated brine, and then the organic layer was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4-bromo-2-hydroxyimino-3- as an oil. 243.6 g of oxobutyrate (yield: 80%) are obtained.

¹H-NMR(CDCl₃) : ppm(δ)=1.35(t,3H,J=6.2Hz), 4.30(s,2H), 4.40(q,2H ,J=6.2Hz), 9.90(브로드s,1H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): ppm (δ) = 1.35 (t, 3H, J = 6.2Hz), 4.30 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 6.2Hz), 9.90 (Broads, 1H)

[제조예 3][Manufacture example 3]

에틸 4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 243.6g(1.02몰)을 이소프로필알코올 365ml에 용해시키고 반으온도를 10℃까지 냉각시킨후, 여기에 티오우레아 79.4g을 정제수 487.2ml에 녹인 용액을 적가한다. 상온에서 1.5시간 교반한 후, 정제수 244ml를 가하고 1시간 더 교반한다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하여 과량의 정제수로 세척한 다음 건조시켜서 미황색 결정으로 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-하이드록시이미노아세테이트 121g(수율 : 55%)을 수득한다.243.6 g (1.02 mol) of ethyl 4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyrate was dissolved in 365 ml of isopropyl alcohol, and the counter temperature was cooled to 10 ° C., and then, 79.4 g of thiourea was added to 487.2 ml of purified water. Add the dissolved solution to the solution. After 1.5 hours of stirring at room temperature, 244 ml of purified water is added and the mixture is further stirred for 1 hour. Stir at 0-5 [deg.] C. for 1 hour, filter, wash with excess purified water and then dry to light yellow crystals to give 121 g of ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-hydroxyiminoacetate (yield). : 55%).

융점(℃) : 188 내지 190Melting Point (° C): 188 to 190

IR(KBr) : 1529, 1618, 1718cm^-1 IR (KBr): 1529, 1618, 1718cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.20(t,3H,J=6.2Hz), 4.20(q,2H,J=6.2 Hz), 6.80(s,1H), 7.10(s,2H), 11.55(s,1H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.20 (t, 3H, J = 6.2 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.10 (s , 2H), 11.55 (s, 1H).

[제조예 4][Production Example 4]

탄산칼륨(무수) 184.5g과 t-부틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 154.3g을 N,N-디메틸포름아마이드 811ml에 현탁시키고, 여기에 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-하이드록시이미노아세테이트 121g(0.56)을 N,N-디메틸포름아미드 726ml에 용해시킨 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 정제수 2420ml에 가하여 결정화시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 교반하고 여과한 다음 생성된 고체를 정제수 300ml 씩으로 2회 세척하고 건조시켜 목적물질인 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 168.0g(수율 : 83.6%)을 미백색 결정을 수득한다.184.5 g of potassium carbonate (anhydrous) and 154.3 g of t-butyl 2-bromo-2-methylpropionate are suspended in 811 ml of N, N-dimethylformamide, and ethyl 2- (2-aminothiazole-4 -A solution of 121 g (0.56) of 2-syn-hydroxyiminoacetate dissolved in 726 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise. The reaction mixture is stirred at 45 ° C. for 20 hours, cooled to room temperature and crystallized by addition to 2420 ml of purified water. The mixture was stirred at 0-5 ° C. for 1 hour, filtered, and the resulting solid was washed twice with 300 ml of purified water and dried to afford ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- ( 168.0 g (yield: 83.6%) of 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate yielded off-white crystals.

융점(℃) :166 내지 168Melting Point (° C): 166 to 168

IR(KBr) : 1549, 1626, 1709, 1743cm_-1 IR (KBr): 1549, 1626, 1709, 1743 cm _-1

¹H-NMR(CDCl₃) : ppm(δ)=1.32(t,3H,J=6.2Hz), 1.45(s,15H), 4.38(q,2 H,J=6.2Hz), 5.96(s,2H), 6.70(s,1H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): ppm (δ) = 1.32 (t, 3H, J = 6.2Hz), 1.45 (s, 15H), 4.38 (q, 2H, J = 6.2Hz), 5.96 (s, 2H), 6.70 (s, 1H).

[제조예 5]Production Example 5

에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 168g(0.47몰)을 메탄올 1092ml에 용해시키고 2N 수산화나트륨 336ml를 적가한후, 반응혼합물을 45분간 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압농축시키고 잔류물을 정제수 2142ml에 용해시키고 2N 염산 168ml를 가하여 결정화 시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨후, 2시간 동안 교반하고 여과한다. 여과 케이크를 메탄올 514ml에 가하여 상온에서 1.5시간 교반하고 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음 30분간 교반하고 여과, 건조시켜 목적물질인 2-(2-아미노티아놀-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 125.4(수율 : 81%)을 백색 고체로 수득한다.168 g (0.47 mol) of ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate was dissolved in 1092 ml of methanol and 2N hydroxide After 336 ml of sodium is added dropwise, the reaction mixture is heated to reflux for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 2142 ml of purified water and crystallized by adding 168 ml of 2N hydrochloric acid. The mixture is cooled to 0-5 [deg.] C., then stirred for 2 hours and filtered. The filter cake was added to 514 ml of methanol, stirred at room temperature for 1.5 hours, cooled to 0-5 ° C., stirred for 30 minutes, filtered and dried to afford 2- (2-aminothiaol-4-yl) -2-syn- as a target substance. (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetic acid 125.4 (yield: 81%) is obtained as a white solid.

융점(℃) : 178 내지 180℃Melting Point (° C): 178 to 180 ° C

IR(KBr) : 1147, 1630, 1721cm^-1 IR (KBr): 1147, 1630, 1721cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.33(s,15), 6.72(s,1H), 7.20(s,2H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.33 (s, 15), 6.72 (s, 1H), 7.20 (s, 2H).

[제조예 6][Manufacture example 6]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 146.9g(0.446몰) 및 1-메탄설포닐옥시벤조트리아졸 113.74g(0.5 38몰)을 N,N-디메틸포름아미이드 800ml에 용해시키고, 여기에 상온에서 트리에틸아민 66.7ml를 적가한다. 반응 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반한다음 에틸아세테이트 1335ml 및 정제수 1335ml를 반응 혼합물에 가하고 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층을 취하여 감압농축시킨 다음 잔사에 디에틸에테르 1880ml를 가하고 실온에서 1시간 교반한 후, 여과하고 감압건조시켜 목적물질인 벤조트리아졸릴 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 173.g(수율 :92%)을 미백색 결정으로 수득한다.146.9 g (0.446 mol) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetic acid and 1-methanesulfonyloxybenzo 113.74 g (0.5 38 mol) of triazole are dissolved in 800 ml of N, N-dimethylformamide, and 66.7 ml of triethylamine is added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 3 hours, 1335 ml of ethyl acetate and 1335 ml of purified water were added to the reaction mixture, followed by stirring, and then the organic layer was separated. The organic layer was taken up, concentrated under reduced pressure, 1880 ml of diethyl ether was added to the residue, stirred at room temperature for 1 hour, filtered and dried under reduced pressure to obtain benzotriazolyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- as a target substance. 173.g (yield: 92%) of syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate is obtained as white white crystals.

융점(℃) : 165(분해)Melting Point (℃): 165 (Decomposition)

IR(KBr) :1545, 1628, 1720, 1820cm^-1 IR (KBr): 1545, 1628, 1720, 1820 cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.40(s,9H), 1.60(s,6H), 7.20(s,1H), 7. 50(브로드 s,2H), 7.50~8.30(m,4H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.40 (s, 9H), 1.60 (s, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (broad s, 2H), 7.50 ~ 8.30 (m, 4 H).

[제조예 7][Manufacture example 7]

벤조트리아졸릴 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn)-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 131.2g(0.296몰), 7-아미노세팔로스포란산 72.7g(0.267몰) 및 탄산수소나트륨 56g을 아세토니트릴 1679ml 및 정제수 1260ml에 가하고 35℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 완결후에 2N 염산 98.4ml를 가하여 pH를 4.0으로 조절하고 여과한 다음 여액에 에틸아세테이트 984ml를 가하여 유기층과 수층을 분리시킨다. 수층에 2N 염산 98.4ml를 다시가하고 에틸아세테이트 984ml를 가하여 재추출시킨다. 에틸아세테이트 층을 합하여 정제수 1311ml로 세척한 후, 감압하에서 용매를 제거한다. 잔사에 이소부틸메틸케톤 1311ml 및 에틸에테르 656ml를 가하여 결정화시키고 생성물을 여과하여 건조시켜 목적물질은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨가르복실산 141.8g(수율 : 91%)을 미백색 결정으로 수득한다.Benzotriazolyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn)-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate 131.2 g (0.296 mol), 7-amino 72.7 g (0.267 mol) of cephalosporranic acid and 56 g of sodium hydrogen carbonate are added to 1679 ml of acetonitrile and 1260 ml of purified water, and reacted at 35 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, 98.4 ml of 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4.0, filtered, and 984 ml of ethyl acetate was added to the filtrate to separate an organic layer and an aqueous layer. 98.4 ml of 2N hydrochloric acid is added to the aqueous layer, and 984 ml of ethyl acetate is added for reextraction. The combined ethyl acetate layers were washed with 1311 ml of purified water, and then the solvent was removed under reduced pressure. 1311 ml of isobutyl methyl ketone and 656 ml of ethyl ether were added to the residue for crystallization. The product was filtered and dried to obtain the target substance as 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t- 141.8 g of butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3-acetoxymethyl-3- cefegaric acid (yield: 91%) are obtained as white white crystals.

융점(℃) : 136(분해)Melting Point (℃): 136 (Decomposition)

IR(KBr) :1533, 1633, 1684, 1730, 1784cm^-1 IR (KBr): 1533, 1633, 1684, 1730, 1784cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.40(s,15H), 2.00(s,3H), 3.50(m,2H), 4.68, 5.00(ABq,2H,J=14.0Hz), 5.10(d,1H,J=5.0Hz), 5.80(m,1H), 6.72(s,1H), 7.40(브로드 s,2H), 9.30(d,1H,J=8.0Hz). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.40 (s, 15H), 2.00 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.68, 5.00 (ABq, 2H, J = 14.0Hz) , 5.10 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.80 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.40 (broad s, 2H), 9.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz).

[실시예 1]Example 1

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 700ml에 트리메틸요오드실란 60ml(0.42몰) 및 피리딘 25ml(0.31몰)을 가하고 30분간 실온에서 교반한다. 이 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 30g(0.051몰)을 가한 후, 48시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 제거한 다음 여액에 메틸에틸케톤 1000ml를 가하여 교반하면서 메탄올-정제수 1 : 1 용액 20ml를 서서히 적가한다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 고체를 메틸에틸케톤 500ml에 분산시켜 18시간 동안 교반한다. 결정을 여과하고 메틸에틸케톤 100ml로 세척한 다음 진공중에서 건조시켜 목적 화합물인 결정성 세프타지딤 비스하이드로요다이드 모노하이드레이트 40.1g(수율 :95%)을 미황색 결정으로 수득한다.In a nitrogen atmosphere, 60 ml (0.42 mol) of trimethyl iodine silane and 25 ml (0.31 mol) of pyridine were added to 700 ml of anhydrous methylene chloride, and it stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution was added 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino-2-oxyimino) acetamido] 30 g (0.051 mol) of -3-acetoxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid are added and then heated to reflux for 48 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the resulting solid was filtered off, and then, 1000 ml of methyl ethyl ketone was added to the filtrate, and 20 ml of methanol-purified water 1: 1 solution was slowly added dropwise with stirring. After stirring for 1 hour, the solid is filtered and the resulting solid is dispersed in 500 ml of methylethylketone and stirred for 18 hours. The crystals were filtered, washed with 100 ml of methyl ethyl ketone and dried in vacuo to yield 40.1 g (yield: 95%) of the desired compound, crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate, as pale yellow crystals.

융점(℃) : 166(분해)Melting Point (℃): 166 (Decomposition)

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

식측치(%) : C; 32.30, H; 3.05, N; 10.12Measured value (%): C; 32.30, H; 3.05, N; 10.12

수분(칼피셔) : 2.40%Water (Karl Fisher): 2.40%

IR(KBr) :1544, 1628, 1698, 1784cm^-1 IR (KBr): 1544, 1628, 1698, 1784cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.46(s,6H), 3.52(m,2H), 5.25(d,1H,J= 5.5Hz), 5.60(m,2H), 5.82(m,1H), 6.90(s,1H), 6.80~8.60(브로드 s,7H), 8.20(m, 2H), 8.64(m,1H), 9.06(d,2H,J=9.0Hz), 9.60(d,1H=9.0Hz) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.46 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 5.25 (d, 1H, J = 5.5Hz), 5.60 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 to 8.60 (broad s, 7H), 8.20 (m, 2H), 8.64 (m, 1H), 9.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 9.60 (d, 1H = 9.0Hz)

생성된 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트의 X-선 분말 회절 데이타는 제1도 및 표1에 나타낸 바와 같다.X-ray powder diffraction data of the resulting ceftazidime bishydroiodide monohydrate is shown in FIG. 1 and Table 1.

[실시예 2]Example 2

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 400ml에 1.0M 트리메틸요오도실란 360ml(0.36몰)와 피리딘 25ml(0.31몰)을 가하고 30분간 실온에서 교반한다. 이 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 30g(0.051몰)을 가하고 5시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 여과하여 생성된 교체를 제거하고 여액을 감압하에 증류시킨다. 잔사에 포름산 30ml와 55% 요오드화수소산 15ml를 가혹, 수득된 혼합물을 3시간 동안 30℃를 유지하면서 교반한다. 상기 용액에 메틸에틸케톤 1000ml를 가하고 1시간 동안 교반한 후 용액을 경사시키고, 다시메틸에틸케톤 1000ml를 가하여 18시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고, 감압 건조시켜 목적물질인 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 40.5g(수율 : 96%)을 미황색 결정으로 수득한다.In a nitrogen atmosphere, 360 ml (0.36 mol) of 1.0M trimethyliodosilane and 25 ml (0.31 mol) of pyridine were added to 400 ml of anhydrous methylene chloride, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. To this solution was added 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-oxyimino) acetamido] -3-acetoxymethyl- 30 g (0.051 mol) of 3-cefe-4-carboxylic acid are added and heated to reflux for 5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, filtered to remove the resulting replacement, and the filtrate is distilled off under reduced pressure. 30 ml of formic acid and 15 ml of 55% hydroiodic acid were harshly added to the residue, and the obtained mixture was stirred while maintaining 30 ° C for 3 hours. 1000 ml of methyl ethyl ketone was added to the solution, stirred for 1 hour, the solution was decanted, and 1000 ml of methyl ethyl ketone was added thereto, followed by stirring for 18 hours. The resulting solid was filtered and dried under reduced pressure to give 40.5 g (yield: 96%) of crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate as a pale yellow crystal.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.18, H; 3.24, N; 10.35Found (%): C; 32.18, H; 3.24, N; 10.35

수분(칼피셔) : 2.20%Moisture (Karl Fischer): 2.20%

생성물의 융점, IR,¹H-NMR 및 X-선 분말 회절 데이타는 실시예 1에서 동일하다.Melting point, IR, ¹ H-NMR and X-ray powder diffraction data of the product are the same in Example 1.

[실시예 3]Example 3

질소 대기하에서 무수 메티렌클로라이드 200ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 15g(0.025몰)을 현탁시키고 헥사메틸디실라잔 6.5 ml와 1.0M 트리메틸요오드실란 1.3ml를 가한 다음 12시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 피리딘 5.2ml(0.064몰)와 1.0M 트리메틸요오도실란 51ml를 가하고 3시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 잔사에 포름산 30ml와 55% 요오드화수소산 15ml를 가하여 30℃에서 3시간 동안 교반한다.To 200 ml of anhydrous methylene chloride under nitrogen atmosphere, 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-oxyimino) acetamido]- 15 g (0.025 mole) of 3-acetoxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid are suspended, 6.5 ml of hexamethyldisilazane and 1.3 ml of 1.0 M trimethyliodosilane are added and heated to reflux for 12 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, 5.2 ml (0.064 mol) of pyridine and 51 ml of 1.0 M trimethyliodosilane were added and heated to reflux for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, and 30 ml of formic acid and 15 ml of 55% hydroiodic acid were added to the residue, followed by stirring at 30 ° C. for 3 hours.

반응용액에 메틸에틸케톤 500ml를 가하고 1시간 동안 교반한 다음 용매를 경사시키고, 메틸에틸케톤 500ml를 다시 가하여 상온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 감압하에 건조시켜 목적물질인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 19.0g(수율 : 90%)을 미황색 결정을 수득한다.500 ml of methyl ethyl ketone was added to the reaction solution, stirred for 1 hour, the solvent was decanted, and 500 ml of methyl ethyl ketone was added again, followed by stirring at room temperature for 18 hours. The resulting crystals were filtered and dried under reduced pressure to give 19.0 g (yield: 90%) of ceftazidime bishydroiodide monohydrate as a pale yellow crystal.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.05, H; 3.42, N; 10.08Found (%): C; 32.05, H; 3.42, N; 10.08

수분(칼피셔) : 2.30%Moisture (Karl Fisher): 2.30%

생성물의 융점 IR,¹H-NMR 및 X-선 분말회전 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.Melting point IR, ¹ H-NMR and X-ray powder rotational data of the product are the same as in Example 1.

[실시예 4]Example 4

(1) 질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 130ml에 1.0M 트리메틸요오드실란 120ml와 피리딘 8.5ml(0.105몰)를 가하고 상온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 10g(0.017몰)을 가한 후 1시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액에 메틸에틸케톤 300ml를 가하고 교반하면서 메탄올 8ml를 적가한다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하여 결정을 얻고, 이 결정에 다시 메틸에틸케톤 300ml를 가하여 18시간 동안 교반한후 여과학 감압하에 건조시켜 황백색 고체로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 9.81g(수율 : 95%)을 수득한다.(1) To 130 ml of anhydrous methylene chloride under nitrogen atmosphere, 120 ml of 1.0M trimethyl iodinesilane and 8.5 ml (0.105 mol) of pyridine are added and stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution was added 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-oxyimino) acetamido] -3-acetoxymethyl- 10 g (0.017 mol) of 3-cefem-4-carboxylic acid is added and then heated to reflux for 1 hour. After the reaction solution was cooled to room temperature, the produced solid was filtered off, 300 ml of methyl ethyl ketone was added to the filtrate, and 8 ml of methanol was added dropwise while stirring. After stirring for 1 hour at room temperature, the crystals were filtered to obtain crystals, and 300 ml of methyl ethyl ketone was added thereto, followed by stirring for 18 hours, followed by filtration under reduced pressure to obtain 7- [2- (2-aminothiazole as an off-white solid. -4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-oxyimino) acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl) -3-cepem-4-carboxylate 9.81 g (yield: 95%) is obtained.

융점(℃) : 170 내지 172(분해)Melting Point (° C): 170 to 172 (Decomposition)

IR(KBr) : 1532, 1619, 1676, 1726, 1776cm^-1 IR (KBr): 1532, 1619, 1676, 1726, 1776 cm ^-1

¹H-NMR(D₂O) : ppm(δ)=1.40(s,5H), 3.30(m,2H), 5.06(d,1H,J=6.0Hz) , 5.60(m,2H), 5.72(m,1H), 6.64(s,1H), 7.20(브로드 s,2H), 8.15(m,2H), 8.58(m,1H), 9.20(d, 1H,J=8.8Hz), 9.48(d,2H.J=6.0Hz) ¹ H-NMR (D ₂ O): ppm (δ) = 1.40 (s, 5H), 3.30 (m, 2H), 5.06 (d, 1H, J = 6.0Hz), 5.60 (m, 2H), 5.72 ( m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.20 (broad s, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.58 (m, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 9.48 (d, 2H.J = 6.0Hz)

(2) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 9.81g (0.016몰)을 포름산 9,8ml에 가하고 상온에서 30분간 교반한다. 용액의 온도를 10℃로 냉각시키고 55% 요오드화수소산 4.9ml를 적가한 다음 상온에서 3시간 교반한다. 반응용액에 메틸에틸케톤 196ml를 가하고 1시간 동안 교반한 다음 용매를 경사시킨다. 플라스카안의 고체에 다시 메틸에티케톤 196ml를 가혹 상온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 메틸에틸케톤 33ml로 세척하고 감압하에 건조시켜 목적물질은 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 13.1g(수율 : 98%)을 미황색 결정으로 수득한다.(2) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1 9.81 g (0.016 mole) of pyridiniummethyl) -3-cepem-4-carboxylate is added to 9,8 ml of formic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. The temperature of the solution is cooled to 10 ° C. and 4.9 ml of 55% hydroiodic acid is added dropwise, followed by stirring at room temperature for 3 hours. 196 ml of methyl ethyl ketone was added to the reaction solution, stirred for 1 hour, and the solvent was decanted. Again 196 ml of methyl ethiketone to the solid in the flask is stirred for 18 hours at severe room temperature. The resulting crystals were filtered, washed with 33 ml of methyl ethyl ketone and dried under reduced pressure to obtain 13.1 g (yield: 98%) of crystalline ceftazidibis bishydroiodide monohydrate as pale yellow crystals.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.40, H; 3.06, N; 10.11Found (%): C; 32.40, H; 3.06, N; 10.11

수분(칼피셔) : 2.30%Moisture (Karl Fisher): 2.30%

생성물의 융점, IR,¹H-NMR 및 X-선 분말 회절 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.Melting point, IR, ¹ H-NMR and X-ray powder diffraction data of the product are the same as in Example 1.

[실시예 5]Example 5

(1) 질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 200ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 15g(0.025몰)을 현탁시키고 헥사메틸디실라잔(HMDS) 6.5ml와 1.0M 트리메틸요오드실란 1.3ml를 가한다음 12시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 다음 피리딘 5.2ml(0.064몰)와 1.0M 트래메틸 요오드실란 51ml를 가하고 3시간 동안 가열 환류시킨다. 상온으로 냉각시킨 후 불용성 물질은 여과하여 제거하고 용액에 에탄올 10ml를 가하여 결정화시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사에 메틸에틸케톤 300ml를 가하고 12시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과한 다음, 메틸에틸케톤 50ml로 세척하고, 감압하에 건조시켜 황백색 고체로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 14.4g(수율 : 93%)을 수득한다.(1) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-oxyimino) acetamido in 200 ml of anhydrous methylene chloride under nitrogen atmosphere ] Suspend 15 g (0.025 mole) of 3-acetoxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid, add 6.5 ml of hexamethyldisilazane (HMDS) and 1.3 ml of 1.0M trimethyliodosilane, and heat for 12 hours. Reflux. After the reaction solution was cooled to room temperature, 5.2 ml (0.064 mole) of pyridine and 51 ml of 1.0 M tramethyl iodine silane were added and heated to reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, insoluble matters were removed by filtration and crystallized by adding 10 ml of ethanol to the solution. After removing the solvent, 300 ml of methyl ethyl ketone was added to the residue and stirred for 12 hours. The resulting solid was filtered, washed with 50 ml of methyl ethyl ketone and dried under reduced pressure to yield 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-part as an off-white solid. 14.4 g of oxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1-pyridiniummethyl) -3-cepem-4-carboxylate (yield: 93%) was obtained.

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 4의 (1)에서와 동일하다.Melting point, IR and ¹ H-NMR data of the product are the same as in Example (1).

(2) 상기 (1)에서의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 14.4g을 포름산 21.6ml 및 55% 요오드화수산 10.8ml에 용해시킨 후 30℃에서 3시간 동안 교반한다. 이 용액에 메틸에틸케톤 720ml를 가하여 결정화시키고 상온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 조심스럽게 경사시킨 후, 생성된 결정에 메틸에틸케톤 576ml를 가하고 상온에서 18시간 동안 교반한다. 결정을 여과하고 메틸에틸케톤 100ml로 세척한 후, 감압하에 건조시켜서 목적물질인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 19.03g(수율 : 97%)을 미황색 결정으로 수득한다.(2) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-oxyimino) acetamido] in the above (1)- 14.4 g of 3- (1-pyridiniummethyl) -3-cepem-4-carboxylate is dissolved in 21.6 ml of formic acid and 10.8 ml of 55% hydroiodic acid and then stirred at 30 ° C. for 3 hours. 720 ml of methyl ethyl ketone was added to the solution to crystallize and stirred at room temperature for 1 hour. After carefully decanting the solution, 576 ml of methyl ethyl ketone was added to the resulting crystals and stirred for 18 hours at room temperature. The crystals were filtered, washed with 100 ml of methyl ethyl ketone, and dried under reduced pressure to obtain 19.03 g (yield: 97%) of ceftazidime bishydroiodide monohydrate as a pale yellow crystal.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.38, H; 3.40, N; 10.16Found (%): C; 32.38, H; 3.40, N; 10.16

수분(칼피셔) : 2.45%Moisture (Karl Fisher): 2.45%

생성물의 융점, IR,¹H-NMR 및 X-선 분말 화질 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.Melting point, IR, ¹ H-NMR and X-ray powder image quality data of the product are the same as in Example 1.

[이용예 1][Example 1]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 50g을 정제수 150ml에 용해시키고, 생성된 용액에 40% 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드 수용액 80ml를 10 내지 15℃에서 30분간에 걸쳐 적가한다. 반응액의 온도를 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간 동안 교반한 후, 동 온도에서 12시간 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 정제수 20ml로 세척하고, 계속해서 아세톤 200ml 씩으로 2회 세척한 후, 상온에서 3시간 동안 건조시켜 목적물질인 세프타지딤 펜타하이드레이트 36.06g(수율 : 93%)을 백색 결정으로 수득한다.50 g of ceftazidime bishydroiodide monohydrate is dissolved in 150 ml of purified water, and 80 ml of 40% tetra n-butylammonium hydroxide aqueous solution is added dropwise to the resulting solution at 10 to 15 ° C. over 30 minutes. The temperature of the reaction solution is cooled to 0 to 5 ° C. and stirred for 5 hours, and then left at the same temperature for 12 hours. The resulting crystals were filtered, washed with 20 ml of purified water, washed twice with 200 ml of acetone, and then dried at room temperature for 3 hours to give 36.06 g of the desired substance ceftazidime pentahydrate (yield: 93%) as white crystals. To obtain.

융점(℃) : 216 내지 224(분해)Melting Point (° C): 216 to 224 (Decomposition)

IR(KBr) : 1622, 1769cm^-1 IR (KBr): 1622, 1769cm ^-1

¹H-NMR(D₂O) : ppm(δ)=1.55(s,6H), 3.10, 3.63(dd,2H,J=17.0Hz), 5.2 3(d,1H,J=5.0Hz), 5.30, 5.60(dd,2H,J=14.0Hz), 5.82(d,1H,J=5.0Hz), 6.85(s, 1H), 8.10(m,2H), 8.55(m,1H), 8.95(d,2H,J=6.0Hz). ¹ H-NMR (D ₂ O): ppm (δ) = 1.55 (s, 6H), 3.10, 3.63 (dd, 2H, J = 17.0Hz), 5.2 3 (d, 1H, J = 5.0Hz), 5.30 , 5.60 (dd, 2H, J = 14.0 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.85 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.95 (d, 2H, J = 6.0 Hz).

Claims (7)

다음 구조식(1)의 세펨 화합물을 일반식(3) 화합물이 존재하에서 구조식(4)의 피리딘과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(1)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물을 제조하는 방법.The cephal compound of formula (1) is reacted with a pyridine of formula (4) in the presence of a compound of formula (3), the crystalline ceftazidibis bishydroiodide monohydrate compound of formula (1) How to prepare. 상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.In the above formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. 제1항에 있어서 일반식(3) 화합물이 트리메틸요오드실란임을 특징으로 하는 방법.A method according to claim 1, wherein the compound of formula (3) is trimethyliodinesilane. 제1항에 있어서, 구조식(3)의 화합물 1당량에 대해 일반식(3)의 화합물 1 내지 8당량 및 구조식(4)의 피리딘 1 내지 8당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.A process according to claim 1, characterized in that 1 to 8 equivalents of compound of formula (3) and 1 to 8 equivalents of pyridine of formula (4) are used for 1 equivalent of compound of formula (3). 제1항에 있어서, 일반식(3)의 화합물을 추가의 실릴화제와의 혼합물로 사용함을 특징으로 하는 방법.2. Process according to claim 1, characterized in that the compound of formula (3) is used in a mixture with an additional silylating agent. 제4항에 있어서, 실릴화제 비스트리메틸실릴아세트아미이드, 비스트리메틸실릴트리플로오로아세트아마이드, 헥사메틸디실라잔 및 비스트리메틸실릴우레아 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.The method of claim 4, wherein the silylating agent is selected from bistrimethylsilylacetamide, bistrimethylsilyltrifluoroacetamide, hexamethyldisilazane and bistrimethylsilylurea. 제4항에 있어서, 구조식(2) 화합물 1당량에 대해 실릴화제 1 내지 6당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 4, wherein 1 to 6 equivalents of the silylating agent is used for 1 equivalent of the compound of formula (2). 제1항에 있어서, 추가로 요오드화수소산을 첨가하여 반응을 완결시킴을 특징으로 하는 방법.The process according to claim 1, wherein further hydroiodic acid is added to complete the reaction.