KR960011777B1 - Novel crystalline cephalosporine derivatives and the process for preparing them - Google Patents

Abstract

The cephalosporin derivatives(cephtazidim bishydroiodide monohydrate) of formula(I) are prepared by (a) reacting cepham compd. of formula(II) with pyridine in the presence of trimethylsiliyl trifluoromethane sulphonate of formula(III), and (b) reacting compound made by (a) with iodic acid. In formula, R1,R2 and R3 are alkyl group of C1-C4, respectively; X1,X2 and X3 are halogen, respectively.

Description

신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법Novel crystalline cephalosporin derivatives and preparation method thereof

제1도 및 제2도는 각각 본 발명에 따르는 구조식(I)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물의 X-선 분말회절 스펙트럼 및 IR 스펙트럼을 나타낸다.1 and 2 respectively show the X-ray powder diffraction spectrum and the IR spectrum of the crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate compound of formula (I) according to the present invention.

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 결정성 세팔로스포린 화합물인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이들이드레 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a ceftazidime bishydroiodide monohydride, which is a novel crystalline cephalosporin compound represented by the following structural formula (I), and a preparation method thereof.

[구조식 1][Formula 1]

세프타지딤은 화학명이 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트인 공지의 항생물질로서 영국특허 명세서 제2025398호에 기술되어 있는 바와 같이, 광범위한 항균활성, 특히 녹농균(Pseudomonas)균주를 포함한 그람 음성균에 대해 탁월하게 높은 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.Ceftazidime has the chemical name (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido ] -3- (1-pyridiniummethyl) sef-3-m-4-carboxylate, as described in British Patent No. 2025398 as a known antibiotic, a broad spectrum of antimicrobial activity, in particular Pseudomonas It is known to exhibit exceptionally high antimicrobial activity against Gram-negative bacteria including strains.

이러한 세프타지딤 항생물질의 유도체중의 하나로, 영국특허 명세서 제2063871A호에 기술된 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트는 저장안정성이 우수하여 주사제로서의 제형화에 이용되고 있다. 이러한 안정한 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조에서 지금까지 주로 비스하이드로클로라이드나 비스하이드로브로마이드 중간체를 경유하는 다수의 방법이 이용되어 왔다.As one of such derivatives of ceftazidime antibiotics, the crystalline ceftazidime pentahydrate described in British Patent No. 2063871A is used for formulation as an injection because of its excellent storage stability. In the preparation of such stable crystalline ceftazidime pentahydrate, a number of methods have been used so far, mainly via bishydrochloride or bishydrobromide intermediates.

예를 들어, 영국특허 명세서 제2,063,871A호에는 이중차단된 세프타지딤 용매화물에 포름산 및 염산을 반응시켜 세프타지딤 비스하이드로클로라이드를 제조하고, 여기에 염기를 반응시켜 pH 3.5 내지 4.2로 조절하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다.For example, British Patent No. 2,063,871A discloses ceftazidime bishydrochloride by reacting double-blocked ceftazid solvate with formic acid and hydrochloric acid, and reacted with a base to adjust the pH to 3.5 to 4.2. A method for preparing ceftazidime pentahydrate is described.

한편, 대한민국 특허 공보 제87-829호에는 이중차단된 세프타지딤을 포름산 및 HBr과 반응시켜 세프타지딤 비스하이드로브로마이드 α-모노하이드레이트를 얻고 이를 염기와 반응시켜 pH 3.5 내지 4.0으로 조절하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다.Meanwhile, Korean Patent Publication No. 87-829 discloses a ceftazidime bishydrobromide α-monohydrate obtained by reacting double-blocked ceftazidime with formic acid and HBr, and reacting it with a base to adjust the pH to 3.5 to 4.0. A method for preparing dim pentahydrate is described.

또 다른 방법으로 유럽특허 명세서 제1079546A₂호에는 이중 차단된 세프타지딤을 포름산 및 염산과 반응시키고 2상계를 형성시킨 다음 중간체를 분리하지 않고 수성층의 약 pH 3.5 내지 4.5로 조절하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 결정화시키는 방법이 기술되어 있다.As another method, EP 1079546A ₂ discloses a ceftazidipenta by reacting double blocked ceftazidime with formic acid and hydrochloric acid, forming a biphasic system, and adjusting the pH to about 3.5 to 4.5 of the aqueous layer without separating the intermediate. A method of crystallizing hydrates is described.

또한 유럽특허 명세서 제0267427A₁호 및 WO 제88-02752호에도 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법이 기술되어 있는데, 이에 따르면 단일 차단된 세프타지딤에 염산을 작용시켜 용액을 형성시킨 다음 직접 염기를 작용시켜 세프타지딤 펜타하이드레이트를 형성시키거나, 중간체로서 결정성 세프타지딤 비스하이드로클로라이드를 단리해낸 후 여기에 염기를 반응시켜 결정화시킴으로써 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조한다.European Patent Specification No. 0267427A ₁ and WO 88-02752 also describe a process for the preparation of ceftazidime pentahydrate, whereby a single blocked ceftazidime is reacted with hydrochloric acid to form a solution and then directly The ceftazidime pentahydrate is prepared by reacting to form ceftazidime pentahydrate or by crystallizing crystalline ceftazidime bishydrochloride as an intermediate and then reacting it with a base to crystallize it.

한편, 유럽특허 명세서 제0187450A₂에는 블순물을 함유하고 있는 세프타지딤의 정제방법으로 세프타지딤 함유 용액의 pH를 5.5 내지 6.5로 조절한 다음 여기에 산을 가하여 pH 4.0 내지 4.7로 조절함으로써 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트를 얻는 방법도 기술되어 있다.On the other hand, European Patent Specification No. 087450A ₂ is determined by adjusting the pH of the solution containing ceftazidime to 5.5 to 6.5 by the purification method of ceftazidim containing the impurities and then adjusted to pH 4.0 to 4.7 by adding an acid thereto. Also described is a method for obtaining the sexual ceftazidime pentahydrate.

즉, 상기 방법들에 따르면 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하기 위해서는 이중 또는 단일 차단된 세프타지딤을 탈차단시켜서 중간체로서 세프타지딤 펜타하이드레이트나 세프타지딤 비스하이드로브로마이드를 제조한 다음 여기에 염기를 작용시키거나, 탈차단된 반응 용액에 직접 염기를 가하여 결정화시키는 방법을 사용하였다.That is, according to the above methods, in order to prepare ceftazidime pentahydrate, double or single blocked ceftazidime is deblocked to prepare ceftazidime pentahydrate or ceftazidime bishydrobromide as an intermediate, and then a base is added thereto. The method was used to crystallize by adding a base directly to the reaction or to the deblocked reaction solution.

그러나 상기 방법들에 따라 비스하이드로클로라이드나 비스하이드로브로이드를 경유하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 경우에는 차단 및 탈차단 반응이 필요하고 전체적인 반응공정이 길어지므로 인해 목적물인 펜타하이드레이트의 수율이 저조한 단점이 있었으며, 중간체로서 세프타지딤 비스하이드로클로라이드나 세프타지딤 비스하이드로브로마이드는 저장안정성 면에서 만족할만한 결과를 제공하지 못하였다.However, in the case of preparing ceftazidime pentahydrate via bishydrochloride or bishydrobroid according to the above methods, blocking and deblocking reactions are required and the overall reaction process is lengthened, resulting in low yield of the target pentahydrate. There were disadvantages, and ceftazidime bishydrochloride or ceftazidime bishydrobromide as intermediates did not provide satisfactory results in terms of storage stability.

따라서, 본 발명자들은 보다 안정하면서도 간단하게 고수율로 세프타지딤 펜타하이드레이트를 생산하기 위한 방법을개발하고자 광범한 연구를 수행하였으며, 그 결과 새로운 염의 중간체 형태인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트가 탁월한 저장안정성과 세프타지딤 펜타하이드레이트의 높은 제조수율을 제공함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.Therefore, the present inventors have conducted extensive research to develop a method for producing ceftazidime pentahydrate in a more stable and simpler high yield, and as a result, ceftazidime bishydroiodide monohydrate as an intermediate form of a new salt. The present invention was completed to confirm that it provides excellent storage stability and high yield of ceftazidime pentahydrate.

따라서, 본 발명은 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조 중간체로 유용한 다음 구조식(I)의 신규한 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 제공하는데 그 목적이 있다.It is therefore an object of the present invention to provide a novel crystalline ceftazide bishydroiodide monohydrate of formula (I) which is useful as an intermediate for the preparation of ceftazidime pentahydrate.

[구조식 1][Formula 1]

상기 구조식(I)의 신규한 결정성 화합물은 X-선 분말 회절 패턴 및 적외선 스펙트럼에 의해 동정된다. 본 발명의 실시예 1에서 얻어진 결정성 화합물의 X-선 회절 패턴 및 적외선 스펙트럼은 제1도 및 제2도에 나타낸 바와 같다. 또한 다음 표 1에는 상기 구조식(I) 화합물의 고유한 데바이-쉐러(Debey-Scherrer) X-선 분말 회절 패턴이 예시되어 있으며, 표 2 및 표 3에는 선행기술에 공지되어 있는 중간체인 비스하이드로클로라이드와 비스하이드로브로마이드의 X-선 분말 회전 패턴을 나타내었다. 표 1 내지 3에서 θ는 회절각, d는 결정면각의 거리를 나타내며 Irel은 피이크의 상대강도를 나타낸다.The novel crystalline compounds of formula (I) are identified by X-ray powder diffraction pattern and infrared spectrum. X-ray diffraction patterns and infrared spectra of the crystalline compound obtained in Example 1 of the present invention are as shown in FIGS. 1 and 2. In addition, Table 1 below illustrates the unique Debey-Scherrer X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I), and Table 2 and Table 3 bishydrochloride, an intermediate known in the prior art. And X-ray powder rotation pattern of bishydrobromide. In Tables 1 to 3, θ represents the diffraction angle, d represents the distance of the crystal plane angle, and Irel represents the relative strength of the peak.

상기 표 1내지 3에 기재된 X-선 분말 회절 패턴을 비교하여 볼 때, 본 발명에 따르는 구조식(I)의 신규한 결정성 비스하이드로요오다이드 화합물은 영국특허 명세서 제2064513호에 예시된 결정성 세프타지딤 비스하이드로클로라이드 염 및 미국특허 명세서 제4,537,959호에 예시된 결정성 세프타지딤 비스하이드로브로마이드 모노하이드레이트(α형)와는 전혀 상이한 결정형을 나타내는 신규한 결정성 염임을 알 수 있다.When comparing the X-ray powder diffraction patterns described in Tables 1 to 3, the novel crystalline bishydroiodide compounds of formula (I) according to the present invention are crystalline as illustrated in British Patent No. 2064513. It can be seen that it is a novel crystalline salt which exhibits a crystal form that is completely different from ceftazidime bishydrochloride salt and the crystalline ceftazidime bishydrobromide monohydrate (type α) illustrated in US Pat. No. 4,537,959.

또한, 본 발명에 따르는 구조식(I)의 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트는 선행기술에서 공지된 중간체, 즉 비스하이드로클로라이드 및 비스하이드로브로마이드에 비해 상온에서 뿐 아니라 고온에서 보다 개선된 저장 안정성을 갖는다. 하기의 표 4는 상기 구조식(I)의 신규한 결정성 화합물과 공지 화합물의 저장안정성을 비교하여 나타낸 것이며, 이들의 동정은 HPLC(고속액체크로마토그라피)를 사용하여 수행하였다.In addition, ceftazidime bishydroiodide monohydrate of formula (I) according to the present invention has improved storage stability at room temperature as well as at higher temperatures as compared to the intermediates known in the art, namely bishydrochloride and bishydrobromide. Has Table 4 below shows the storage stability of the novel crystalline compounds of the formula (I) and known compounds, and their identification was carried out using HPLC (High Performance Liquid Chromatography).

본 발명의 또 다른 목적은 구조식(I)의 신규 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a process for preparing the novel crystalline ceftazidibis bishydroiodide monohydrate of formula (I).

본 발명의 방법에 따르면 구조식(II)의 단일 차단된 3-아세톡시메틸 세팔로스포린 화합물을 일반식(III)의 트리알킬실릴 트리할로메탄설포네이트 화합물의 존재하에서 구조식(IV)의 피리딘과 반응시키고, 생성된 화합물을 요오드화수소산과 반응시킴으로써 구조식(I)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이레이트 화합물을 고수율로 수득할 수 있다.According to the process of the invention, a single blocked 3-acetoxymethyl cephalosporin compound of formula (II) is reacted with pyridine of formula (IV) in the presence of the trialkylsilyl trihalomethanesulfonate compound of formula The crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate compound of formula (I) can be obtained in high yield by reacting and reacting the resulting compound with hydroiodic acid.

[구조식 1][Formula 1]

[구조식 2][Formula 2]

[구조식 3][Formula 3]

[구조식 4][Structure 4]

상기에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내며, X₁, X₂및 X₃는 각각 독립적으로 할로겐, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다.In the above, R ₁ , R ₂ and R ₃ each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X ₁ , X ₂ and X ₃ each independently represent a halogen, for example, fluoro, chloro, bromo or iodine Indicates.

상기 언급한 본 발명의 방법에 따르면 우선 제1단계로 구조식(II)의 출발물질, 일반식(III)의 화합물 및 구조식(IV)의 피리딘을 적절한 용매에 현탁시킨다. 이때 일반식(III)의 트리알킬실릴 트리할로메탄설포네이트는 경우에 따라 다른 실릴화제, 예를 들면 비스트리메틸실릴아세트아마이드(BSA), 비스트릴메틸 실릴트리플루오로아세트 아마이드(BSTFA), 헥사메틸디실라잔(HMDS) 또는 비스트리메틸실릴우레아 등과의 혼합물로 사용할 수도 있다. 이 경우에는 구조식(II)의 화합물을 먼저 적당한 용매중에서 상기 언급한 실릴화제와 반응시킨 후, 계속해서 일반식(III) 화합물 및 구조식(IV)의 피리딘을 가하여 반응을 수행할 수도 있다.According to the above-mentioned process of the present invention, first of all, the starting material of formula (II), the compound of formula (III) and pyridine of formula (IV) are suspended in a suitable solvent. The trialkylsilyl trihalomethanesulfonate of formula (III) may optionally contain other silylating agents, such as bistrimethylsilylacetamide (BSA), bistrimethylmethylsilyltrifluoroacetamide (BSTFA), hexa It may also be used in a mixture with methyldisilazane (HMDS) or bistrimethylsilylurea. In this case, the reaction may be carried out by first reacting the compound of formula (II) with the above-mentioned silylating agent in a suitable solvent, and then adding the compound of formula (III) and pyridine of structure (IV).

상기 반응에 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 포함되며, 이중 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반응은 통상 5℃ 내지 80℃의 온도에서 수행하며, 가장 바람직하게는 4O℃ 내지 45℃에서 수행한다. 일반식(III)의 화합물 및 구조식(IV)의 피리딘은 출발물질인 구조식(II)의 화합물에 1당량에 대해 10당량을 사용하는 것이 바람직하며, 실릴화제는 필요에 따라 1당량 내지 8당량을 사용하는 것이 바람직하다.The solvent used in the reaction includes methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like, and most preferably, methylene chloride is used. The reaction is usually carried out at a temperature of 5 ° C. to 80 ° C., most preferably at 40 ° C. to 45 ° C. The compound of formula (III) and pyridine of formula (IV) are preferably used in an amount of 10 equivalents to 1 equivalent of the compound of formula (II) as a starting material, and the silylating agent may be used in an amount of 1 to 8 equivalents, if necessary. It is preferable to use.

반응은 통상 5시간 내지 3일간 수행하는 것이 바람직하다. 카르복시기 탈차단 반응은 통상적으로 3-위치에서의 피리딘 치환반응과 동시에 동일반응계 내에서 진행되나, 제2단계에서 결정성 비스하이 제2단계에서 결정성 비스하이드로요오다이드의 염의 형성을 위해 첨가되는 요오드화수소산을 과량 첨가함으로써 반응시간을 단축시키면서 결정성 염을 단리시킬 수도 있다.The reaction is preferably carried out for 5 hours to 3 days. The carboxyl deblocking reaction is usually carried out in situ simultaneously with the pyridine substitution at the 3-position, but is added to form the salt of the crystalline bishydroiodide in the second step of the crystalline bishay in the second step. By adding an excessive amount of hydroiodic acid, the crystalline salt can be isolated while reducing the reaction time.

본 발명에 따르는 방법의 제2단계 반응에서는 제1단계에 생성된 3-위치가 치환된 생성물을 요오드화수소산과 반응시켜 본 발명에 따르는 신규한 결정성의 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 수득한다. 이 반응은 용매로서 포름산의 존재 또는 부재하에 수행하며, 바람직하게는 포름산의 존재하에서 수행한다. 이때 요오드화수소산은 구조식(II) 화합물 1당량에 대하여 2 내지 6당량의 비로 사용하는 것이 가장 바람직하다.In the second stage reaction of the process according to the invention, the 3-position substituted product produced in the first stage is reacted with hydroiodic acid to give a novel crystalline bishydroiodide monohydrate according to the invention. This reaction is carried out in the presence or absence of formic acid as a solvent, preferably in the presence of formic acid. At this time, the hydroiodic acid is most preferably used in a ratio of 2 to 6 equivalents based on 1 equivalent of the compound of formula (II).

반응이 완결되면 생성된 구조식(I)의 화합물은 반응혼합물을 증류 및 농축시킨 후 통상의 방법으로 용매를 가하여 결정화시켜 분리하여 수득할 수 있다. 이때 사용되는 결정화 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등이나 이들의 혼합용매가 바람직하다. 보다 순수한 구조식(I) 화합물을 얻기 위해서는 결정화 과정을 수회 반복하는 것이 바람직하다.When the reaction is completed, the resulting compound of formula (I) can be obtained by distillation and concentration of the reaction mixture, crystallization by adding a solvent in a conventional manner to separate. The crystallization solvent used at this time is preferably acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetonitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or a mixed solvent thereof. It is preferable to repeat the crystallization process several times in order to obtain a more pure compound of formula (I).

본 발명에 따른 방법의 제1단계에서 출발물질로 사용된 구조식(II)의 화합물은 대한민국 특허 공고 제82-256호에 기술되어 있는 공지의 화합물이며, 공지의 방법, 즉 구조식(V) 화합물을 아질산나트륨과 반응시켜 구조식(VI)의 옥심유도체를 수득하고, 이를 브롬과 반응시켜 구조식(VII) 화합물을 수득한 후, 이어서 구조식(VII) 화합물을 티오우레아와 반응시켜 구조식(VIII)의 화합물을 생성시키고, 생성된 화합물(VIII)을 알킬화시켜 구조식(IX) 화합물을 수득한 후, 선택적 가수분해에 의해 구조식(X)의 유기산을 얻고, 계속해서 여기에 1-메탄설포닐옥시벤조트리아졸 및 7-아미노세팔로스포란산을 아실화 반응시킴으로써 수득할 수 있다.The compound of formula (II) used as starting material in the first step of the process according to the invention is a known compound described in Korean Patent Publication No. 82-256, and a known method, i.e., a compound of formula (V) Reaction with sodium nitrite yields an oxime derivative of formula (VI), which is then reacted with bromine to yield a compound of formula (VII), followed by reaction of compound of formula (VII) with thiourea to obtain a compound of formula (VIII) And the resulting compound (VIII) is alkylated to give formula (IX) compound, followed by selective hydrolysis to give the organic acid of formula (X), followed by 1-methanesulfonyloxybenzotriazole and It can obtain by acylation reaction of 7-amino cephalosporranic acid.

또한, 본 발명의 방법에서 사용되는 반응물인 일반식(III)의 트리알킬실릴 트리할로메탄설포네이트는 지금까지 세팔로스포린 화합물의 3-위치 치환반응을 위해서는 사용된 적이 없는 화합물로서, 문헌[Synthesis, pp 1-26, 1982]에 공지된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.In addition, the trialkylsilyl trihalomethanesulfonate of the general formula (III), which is a reactant used in the method of the present invention, is a compound that has never been used for the 3-position substitution reaction of the cephalosporin compound. Synthesis, pp 1-26, 1982 can be prepared and used according to the method known.

본 발명에 의하여 제공되는 구조식(I)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물은 세프타지딤 펜타하이드레이튼의 제조에 유용한 중간체로 사용될 수 있으며, 공지된 중간체들, 예를 들면 세프타지딤 비스하이드로클로라이드 또는 세프타지딤 비스하이드로브로마이드 α-모노하이드레이트와 비교하여 저장안정성 및 반응수율에 있어서 개선된 특성을 갖는다.Crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate compounds of formula (I) provided by the present invention can be used as intermediates useful in the preparation of ceftazidime pentahydraton, and known intermediates such as Cef Compared to tazidim bishydrochloride or ceftazidibis bishydrobromide α-monohydrate it has improved properties in storage stability and reaction yield.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같으나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

[제조예 1][Production Example 1]

에틸아세토아세테이트 175.2g(1.346몰)을 빙초산 180ml에 용해시키고 10℃로 냉각시킨 다음 여기에 아질산나트륨 108g을 정제수 240ml에 녹인 용액을 10℃ 이하의 온도에서 서서히 적가한다.175.2 g (1.346 mol) of ethyl acetoacetate are dissolved in 180 ml of glacial acetic acid, cooled to 10 ° C., and a solution of 108 g of sodium nitrite in 240 ml of purified water is slowly added dropwise at a temperature of 10 ° C. or lower.

반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 포화 염수 480ml를 가하고 다시 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300ml 씩으로 2회 추출하고 추출물을 합하여 정제수 750ml 씩으로 2회 및 포화염수 750ml 씩으로 2회 세척한 후, 다시 5N 탄산수소나트륨 용액 500ml로 세척한 다음 감압하에서 증류하여 무색 액체로 에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 203.5g(수율 : 95%)을 수득한다.The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then 480 ml of saturated brine is added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted twice with 300 ml of diethyl ether, and the combined extracts were washed twice with 750 ml of purified water and twice with 750 ml of saturated brine. Then, the mixture was washed with 500 ml of 5N sodium bicarbonate solution and distilled under reduced pressure to obtain ethyl as a colorless liquid. 203.5 g (yield: 95%) of 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate are obtained.

¹H-NMR(CDDl₃) : ppm(δ)=1.35(t,3H,J=6.2Hz), 2.40(s,3H), 4.35(q,2H,J=6.2Hz), 7.00∼11.00(브로드 s,1H). ¹ H-NMR (CDDl ₃ ): ppm (δ) = 1.35 (t, 3H, J = 6.2Hz), 2.40 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 6.2Hz), 7.00 ~ 11.00 (Broad s, 1H).

[제조예 2][Production Example 2]

에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 203.5g(1.28몰)을 메틸렌클로라이드 610ml에 용해시키고 빙초산 6.7ml를 가한 다음 가열 환류시킨다. 생성된 용액에 브롬 204.5g(1.28몰)을 메틸렌 클로라이드 407ml에 희석시킨 용액을 3시간에 걸쳐서 적가한 후, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 정제수 670ml로 2회 세척하고, 이어서 포화염수 670ml 씩으로 2회 세척한 다음, 유기층을 감압하에서 증류하여 오일상으로 에틸 4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 243.65g(수율 : 80%)을 수득한다.203.5 g (1.28 mol) of ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate are dissolved in 610 ml of methylene chloride, 6.7 ml of glacial acetic acid is added and then heated to reflux. To the resulting solution was added dropwise a solution of 204.5 g (1.28 mol) of bromine diluted in 407 ml of methylene chloride over 3 hours, followed by heating to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed twice with 670 ml of purified water, and then washed twice with 670 ml of saturated brine, and then the organic layer was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4-bromo-2-hydroxyimino-3- as an oil. 243.65 g of oxobutyrate (yield: 80%) are obtained.

¹H-NMR(CDDl₃) : ppm(δ)=1.35(t,3H,J=6.2Hz), 4.30(s,2H), 4.40(q,2H,J=6.2Hz), 9.90(브로드 s,1H). ¹ H-NMR (CDDl ₃ ): ppm (δ) = 1.35 (t, 3H, J = 6.2Hz), 4.30 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 6.2Hz), 9.90 (broad s, 1H).

[제조예 3][Manufacture example 3]

에틸 4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소부티레이트 243.6g(1.02몰)을 이소프로필알코올 365ml에 용해시키고 반응온도를 10℃까지 냉각시킨 후, 여기에 타오우레아 79.4g을 정제수 487.2ml에 녹인 용액을 적가한다. 상온에서 1.5시간 교반한 후, 정제수 244ml를 가하고 1시간 더 교반한다. 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반하고 여과하여 과량의 정제수로 세척한 다음 건조시켜서 미황색 결정으로 에틸로 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-하이드록시이미노아세테이트 121g(수율 : 55%)을 수득한다.243.6 g (1.02 mol) of ethyl 4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutyrate was dissolved in 365 ml of isopropyl alcohol, the reaction temperature was cooled to 10 ° C., and 79.4 g of taurea was added thereto 487.2 ml Add the dissolved solution to the solution. After 1.5 hours of stirring at room temperature, 244 ml of purified water is added and the mixture is further stirred for 1 hour. Stir at 0 to 5 ° C. for 1 hour, filter, wash with excess purified water, and dry to give 121 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-hydroxyiminoacetate as ethyl as pale yellow crystals. Yield: 55%).

융점(℃) : 188 내지 190Melting Point (° C): 188 to 190

IR(KBr) : 1529, 1618, 1718cm^-1 IR (KBr): 1529, 1618, 1718cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.20(t,3H,J=6.2Hz), 4.20(9,2H,J=6.2Hz), 6.80(s,1H), 7.10(s,2H), 11.55(s,1H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.20 (t, 3H, J = 6.2Hz), 4.20 (9,2H, J = 6.2Hz), 6.80 (s, 1H), 7.10 (s , 2H), 11.55 (s, 1H).

[제조예 4][Production Example 4]

탄산칼륨(무수) 184.5g과 t-부틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 154.3g을 N,N-디메틸포름아마이드 811ml에 현탁시키고, 여기에 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-하이드록시이미노아세테이트 121g(0.56몰)을 N,N-디메틸포름아마이드 726ml에 용해시킨 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 정제수 2420ml에 가하여 결정화시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 교반하고 여과한 다음 생성된 고체를 정제수 300ml 씩으로 2회 세척하고 건조시켜 목적물질인 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 168.0g(수율 : 83.6%)을 미백색 결정으로 수득한다.184.5 g of potassium carbonate (anhydrous) and 154.3 g of t-butyl 2-bromo-2-methylpropionate are suspended in 811 ml of N, N-dimethylformamide, and ethyl 2- (2-aminothiazole-4 -A solution of 121 g (0.56 mol) of 2-syn-hydroxyiminoacetate dissolved in 726 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise. The reaction mixture is stirred at 45 ° C. for 20 hours, cooled to room temperature and crystallized by addition to 2420 ml of purified water. The mixture was stirred at 0-5 ° C. for 1 hour, filtered, and the resulting solid was washed twice with 300 ml of purified water and dried to afford ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- ( 168.0 g (yield: 83.6%) of 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate are obtained as white white crystals.

융점(℃) : 166 내지 168Melting Point (° C): 166 to 168

IR(KBr) : 1549, 1626, 1709, 1743cm^-1 IR (KBr): 1549, 1626, 1709, 1743 cm ^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : ppm(δ)=1.32(t,3H,J=6.2Hz), 1.45(s,15H), 4.38(q,2H,J=6.2Hz), 5.96(s,2H), 6.70(s,1H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): ppm (δ) = 1.32 (t, 3H, J = 6.2Hz), 1.45 (s, 15H), 4.38 (q, 2H, J = 6.2Hz), 5.96 (s, 2H ), 6.70 (s, 1 H).

[제조예 5]Production Example 5

에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 168g(0.47몰)을 메탄올1092ml에 용해시키고 2N 수산화나트륨 336ml를 적가한 후, 반응혼합물을 45분간 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 감압농축시키고 잔류물을 정제수 2142ml에 용해시키고 2N 염산 168ml를 가하여 결정화시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 2시간 동안 교반하고 여과한다. 여과 케이크를 메탄올 514ml에 가하여 상온에서 1.5시간 교반하고 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음 30분간 교반하고 여과, 건조시켜 목적물질인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 125.4g(수율 : 81%)을 백색 고체로 수득한다.168 g (0.47 mol) of ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate was dissolved in 1092 ml of methanol and 2N hydroxide After 336 ml of sodium was added dropwise, the reaction mixture was heated to reflux for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 2142 ml of purified water and crystallized by adding 168 ml of 2N hydrochloric acid. The mixture is cooled to 0-5 [deg.] C., then stirred for 2 hours and filtered. The filter cake was added to 514 ml of methanol, stirred at room temperature for 1.5 hours, cooled to 0 to 5 ° C, stirred for 30 minutes, filtered and dried to afford 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- as a target substance. 125.4 g (yield: 81%) of (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetic acid are obtained as a white solid.

융점(℃) : 178 내지 180℃Melting Point (° C): 178 to 180 ° C

IR(KBr) : 1147, 1630, 1721cm^-1 IR (KBr): 1147, 1630, 1721cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.33(s,15H), 6.72(s,1H), 7.20(s,2H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.33 (s, 15H), 6.72 (s, 1H), 7.20 (s, 2H).

[제조예 6][Manufacture example 6]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트산 146.9g(0.446몰) 및 1-메탄설포닐옥시벤조트리아졸 113.74g(0.538몰)을 N,N-디메틸포름아마이드 800ml에 용해시키고, 여기에 상온에서 트리에틸아민 66.7ml를 적가한다. 반응 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반한 다음 에틸아세테이트 1335ml 및 정제수 1335ml를 반응 혼합물에 가하고 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층을 취하여 감압농축시킨 다음 잔사에 디에틸에테르 1880ml를 가하고 실온에서 1시간 교반한 후, 여과하고 감압건조시켜 목적물질인 벤조트리아졸릴 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 183.2g(수율 : 92%)을 미백색 결정으로 수득한다.146.9 g (0.446 mol) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetic acid and 1-methanesulfonyloxybenzo 113.74 g (0.538 mol) of triazole are dissolved in 800 ml of N, N-dimethylformamide, and 66.7 ml of triethylamine is added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 3 hours, 1335 ml of ethyl acetate and 1335 ml of purified water were added to the reaction mixture, followed by stirring, and then the organic layer was separated. The organic layer was taken up, concentrated under reduced pressure, 1880 ml of diethyl ether was added to the residue, stirred at room temperature for 1 hour, filtered and dried under reduced pressure to obtain benzotriazolyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- as a target substance. 183.2 g (yield: 92%) of syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate is obtained as white white crystals.

융점(℃) : 165(분해)Melting Point (℃): 165 (Decomposition)

IR(KBr) : 1545, 1628, 1720, 1820cm^-1 IR (KBr): 1545, 1628, 1720, 1820cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.40(s,9H), 1.60(s,6H), 7.20(s,1H), 7.50(브로드 s,2H), 7.50~8.30(m,4H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.40 (s, 9H), 1.60 (s, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (broad s, 2H), 7.50 ~ 8.30 (m , 4H).

[제조예 7][Manufacture example 7]

벤조트리아졸릴 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세테이트 131.2g(0.296몰), 7-아미노세팔로스포란산 72.7g(0.267몰) 및 탄산수소나트륨 56g을 아세토니트릴 1679ml 및 정제수 1260ml에 가하고 35℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 완결후에 2N 염산 98.4ml를 가하여 pH를 4.0으로 조절하고 여과한 다음 여액에 에틸아세테이트 984ml를 가하여 유기층과 수층을 분리시킨다. 수층에 2N 염산 98.4ml를 다시 가하고 에틸아세테이트 984ml를 가하여 재추출시킨다. 에틸아세테이트 층을 합하여 정제수 1311ml로 세척한 후, 감압하에서 용매를 제거한다. 잔사에 이소부틸메틸케톤 1311ml 및 에틸에테르 656ml르 가하여 결정화시키고 생성물을 여과하여 건조시켜 목적물질은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 141.8g(수율 : 91%)을 미백색 결정으로 수득한다.Benzotriazolyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetate 131.2 g (0.296 mol), 7-aminocet 72.7 g (0.267 mol) of palosporranic acid and 56 g of sodium bicarbonate were added to 1679 ml of acetonitrile and 1260 ml of purified water, and the mixture was reacted at 35 ° C for 4 hours. After completion of the reaction, 98.4 ml of 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4.0, filtered, and 984 ml of ethyl acetate was added to the filtrate to separate an organic layer and an aqueous layer. 98.4 ml of 2N hydrochloric acid is added to the aqueous layer, and 984 ml of ethyl acetate is added for reextraction. The combined ethyl acetate layers were washed with 1311 ml of purified water, and then the solvent was removed under reduced pressure. 1311 ml of isobutyl methyl ketone and 656 ml of ethyl ether were added to the residue for crystallization. The product was filtered and dried to obtain the target substance as 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t- 141.8 g of butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid (yield: 91%) are obtained as white white crystals.

융점(℃) : 136(분해)Melting Point (℃): 136 (Decomposition)

IR(KBr) : 1533, 1633, 1684, 1730, 1784cm^-1 IR (KBr): 1533, 1633, 1684, 1730, 1784cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.40(s,15H), 2.00(s,3H), 3.50(m,2H), 4.68, 5.00(ABq,2H,J=14.0Hz), 5.10(d,1H,J=5.0Hz), 5.80(m,1H), 6.72(s,1H), 7.40(브로드 s,2H), 9.30(d,1H,J=8.0Hz). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.40 (s, 15H), 2.00 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.68, 5.00 (ABq, 2H, J = 14.0Hz) , 5.10 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.80 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.40 (broad s, 2H), 9.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz).

[실시예 1]Example 1

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 1100ml에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(CF₂SO₂OSi(CH₃)₃) 140ml(0.7몰)와 피리딘 70ml(0.87몰)을 가한 후, 상온에서 10분간 교반한다. 생성된 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 60g(0.103몰)을 가한 후, 2시간 동안 가열환류시킨다. 반응용애개을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 잔사에 메틸이소부틸케톤 500ml를 가하여 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 제거한 다음 여액에 메틸이소부틸케톤 1000ml와 메탄올 15ml를 첨가하여 생성물을 결정화시킨다. 상온에서 5시간 동안 생성된 결정을 여과한다. 이 결정에 포름산 40ml와 55% 요오드화 수소산 20ml를 가하고 상온에서 6시간 동안 교반한 후 메틸에틸케톤 500ml를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액에 에틸아세테이트 5000ml를 가하여 결정화시킨 다음, 생성된 결정을 여과하고 감압하에 건조시켜 목적물질인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 79.4g(수율 : 94%)을 미황색 결정으로 수득한다.140 ml (0.7 mol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (CF ₂ SO ₂ OSi (CH ₃ ) ₃ ) and 70 ml (0.87 mol) of pyridine were added to 1100 ml of anhydrous methylene chloride under a nitrogen atmosphere, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. . In the resulting solution, 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3-ace 60 g (0.103 mole) of oxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid was added and then heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction solvent to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, and 500 ml of methyl isobutyl ketone was added to the residue, followed by stirring at 5 ° C. for 1 hour. The resulting crystals were filtered off, and then the filtrate was crystallized by adding 1000 ml of methyl isobutyl ketone and 15 ml of methanol. The resulting crystals are filtered for 5 hours at room temperature. 40 ml of formic acid and 20 ml of 55% hydroiodic acid were added to the crystals, which was stirred for 6 hours at room temperature, followed by 500 ml of methyl ethyl ketone. The resulting crystals were removed by filtration and crystallized by adding 5000 ml of ethyl acetate to the filtrate. The resulting crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 79.4 g of ceftazidime bishydroiodide monohydrate (yield: 94%). Is obtained as pale yellow crystals.

융점(℃) : 166(분해)Melting Point (℃): 166 (Decomposition)

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C ; 32.21, H ; 3.19, N ; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C ; 32.30, H ; 3.42, N ; 10.11Found (%): C; 32.30, H; 3.42, N; 10.11

수분(칼피셔) : 2.30%Moisture (Karl Fisher): 2.30%

IR(KBr) : 1544, 1628, 1698, 1784cm^-1 IR (KBr): 1544, 1628, 1698, 1784cm ^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.46(s,6H), 3.52(m,2H), 5.25(d,1H,J=5.5Hz), 5.60(m,2H), 5.82(m,1H), 6.90(s,1H), 6.80~8.60(브로드 s,7H), 8.20(m,2H), 8.64(m,1H), 9.06(d,2H,J=6.0Hz), 9.60(d,1H,J=9.0Hz). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): ppm (δ) = 1.46 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 5.25 (d, 1H, J = 5.5Hz), 5.60 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 to 8.60 (broad s, 7H), 8.20 (m, 2H), 8.64 (m, 1H), 9.06 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 9.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz).

생성된 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트의 X-선 분말 회절 테이타는 제1도 및 표 1에 나타낸 바와 같다.X-ray powder diffraction data of the resulting ceftazidime bishydroiodide monohydrate is shown in FIG. 1 and Table 1.

[실시예 2]Example 2

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 1100ml에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 140ml(0.7몰)와 피리딘 70ml(0.87몰)을 가한 후 상온에서 10분간 교반한다. 상기 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 60g(0.103몰)을 가한 후, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 잔사에 메틸이소부틸케톤 500ml를 가하여 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 제거한 다음 여액에 메틸이소부틸케톤 1000ml와 정제수 15ml를 가하여 결정화시킨다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하고, 이 결정에 포름산 40ml와 55% 요오드화수소산 15ml를 가하고 상온에서 6시간 교반한 후, 메틸에틸케톤 500ml를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액에 에틸아세테이트 4000ml를 가하여 결정화시킨 다음 여과하고, 감압건조시켜 목적물질인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 77.6g(수율 : 92%)을 미황색 결정으로 수득한다.140 ml (0.7 mol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate and 70 ml (0.87 mol) of pyridine were added to 1100 ml of anhydrous methylene chloride under nitrogen atmosphere, and it stirred at room temperature for 10 minutes. To the solution was added 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3-acetoxy 60 g (0.103 mole) of methyl-3-cepem-4-carboxylic acid are added and then heated to reflux for 2 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, and 500 ml of methyl isobutyl ketone was added to the residue, followed by stirring at 5 ° C. for 1 hour. The resulting crystals were filtered off and then crystallized by adding 1000 ml of methyl isobutyl ketone and 15 ml of purified water to the filtrate. After stirring for 5 hours at room temperature, the resulting crystals are filtered, 40 ml of formic acid and 15 ml of 55% hydroiodic acid are added to the crystals, and stirred at room temperature for 6 hours, followed by 500 ml of methyl ethyl ketone. The resulting crystals were removed by filtration, crystallized by adding 4000 ml of ethyl acetate to the filtrate, and then filtered and dried under reduced pressure to obtain 77.6 g (yield: 92%) of ceftazidime bishydroiodide monohydrate as a pale yellow crystal. do.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C ; 32.21, H ; 3.19, N ; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C ; 32.15, H ; 3.22, N ; 10.36Found (%): C; 32.15, H; 3.22, N; 10.36

수분(칼피셔) : 2.25%Moisture (Karl Fischer): 2.25%

생성물의 융점, IR,¹H-NMR 및 X-선 분말 회절 데이터는 실시예 1에서와 동일한다.Melting point, IR, ¹ H-NMR and X-ray powder diffraction data of the product are the same as in Example 1.

[실시예 3]Example 3

질소 대기하에서 무수 1,2-디클로로메탄 80ml, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 10.6ml(0.053몰)와 피리딘 2.88ml(0.036몰)을 혼합시키고 상온에서 10분간 교반한다. 이 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.6g(0.0079몰)을 가한 후 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 잔사에 메틸이소부틸케톤 38ml를 가하여 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 제거한 다음 여액에 메틸이소부틸케톤 80ml와 메탄올 1.2ml를 가하여 결정화시킨다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하고, 이 결정에 포름산 3ml와 55% 요오드화수소산 1.5ml를 가하고 상온에서 6시간 교반한 후, 메틸에틸케톤 38ml를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액에 에틸아세테이트 380ml를 가하여 결정화시킨 다음 여과하고, 감압건조시켜 목적물질인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 5.82g(수율 : 90%)을 미황색 결정으로 수득한다.Under nitrogen atmosphere, 80 ml of anhydrous 1,2-dichloromethane, 10.6 ml (0.053 mol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, and 2.88 ml (0.036 mol) of pyridine are mixed and stirred at room temperature for 10 minutes. To this solution was added 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) acetamido] -3-acetoxy 4.6 g (0.0079 mol) of methyl-3-cepem-4-carboxylic acid are added and then heated to reflux for 2 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, and 38 ml of methyl isobutyl ketone was added to the residue, followed by stirring at 5 ° C. for 1 hour. The resulting crystals were filtered off and then crystallized by adding 80 ml of methyl isobutyl ketone and 1.2 ml of methanol to the filtrate. After stirring for 5 hours at room temperature, the resulting crystals are filtered, 3 ml of formic acid and 1.5 ml of 55% hydroiodic acid are added to the crystals, and stirred at room temperature for 6 hours, followed by 38 ml of methyl ethyl ketone. The resulting crystals were removed by filtration, crystallized by adding 380 ml of ethyl acetate to the filtrate, and then filtered and dried under reduced pressure to yield 5.82 g (yield: 90%) of ceftazidime bishydroiodide monohydrate as a pale yellow crystal. do.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)Elemental Analysis (as C ₂₂ H ₂₂ N ₆ O ₇ S ₂ .2HI.H ₂ O)

계산치(%) : C ; 32.21, H ; 3.19, N ; 10.24Calculated (%): C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C ; 32.03, H ; 3.08, N ; 10.41Found (%): C; 32.03, H; 3.08, N; 10.41

수분(칼피셔) : 2.54%Moisture (Karl Fischer): 2.54%

생성물의 융점, IR,¹H-NMR 및 X-선 분말회절 데이터는 실시예 1에서와 동일한다.Melting point, IR, ¹ H-NMR and X-ray powder diffraction data of the product are the same as in Example 1.

[이용예 1][Example 1]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 50g을 정제수 150ml에 용해시키고 40% 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드 수용액 80ml 10 내지 15℃에서 30분간에 걸쳐 적가한다. 반응액의 온도를 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간 동안 교반한 후, 동일 온도에서 12시간 동안 방치한다. 생성된 결정을 여과한 다음 정제수 20ml로 세척하고, 계속해서 아세톤 200ml 씩으로 2회 세척한 후, 상온에서 3시간 동안 건조시켜 목적물질인 세프타지딤 펜타하이드레이트 36.06g(수율 : 93%)을 백색 결정으로 수득하다.50 g of ceftazidime bishydroiodide monohydrate is dissolved in 150 ml of purified water and added dropwise over 30 minutes at 80 ml of 10% aqueous solution of 40% tetra-n-butylammonium hydroxide. After cooling the temperature of the reaction solution to 0 to 5 ℃ and stirred for 5 hours, it is left at the same temperature for 12 hours. The resulting crystals were filtered, washed with 20 ml of purified water, washed twice with 200 ml of acetone, and then dried at room temperature for 3 hours to give 36.06 g of ceftazidime pentahydrate (yield: 93%) as a target substance. Obtained as

융점(℃) : 216 내지 224(분해)Melting Point (° C): 216 to 224 (Decomposition)

IR(KBr) : 1622, 1769cm^-1 IR (KBr): 1622, 1769cm ^-1

¹H-NMR(D₂O) : ppm(δ)=1.55(s,6H), 3.10, 3.63(dd,2H,J=17.0Hz), 5.23(d,1H,J=5.0Hz), 5.30, 5.60(dd,2H,J=14.0Hz), 5.82(d,1H,J=5.0Hz), 6.85(s,1H), 8.10(m,2H), 8.55(m,1H), 8.95(d,2H,J=6.0Hz). ¹ H-NMR (D ₂ O): ppm (δ) = 1.55 (s, 6H), 3.10, 3.63 (dd, 2H, J = 17.0Hz), 5.23 (d, 1H, J = 5.0Hz), 5.30, 5.60 (dd, 2H, J = 14.0Hz), 5.82 (d, 1H, J = 5.0Hz), 6.85 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.95 (d, 2H , J = 6.0 Hz).

Claims (7)

다음 구조식(I)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이들이트 화합물.Crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydite compound of formula (I) 제1항에 있어서, 다음과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 구조식(I)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물.The crystalline ceftazidime bishydroiodide monohydrate compound of formula (I) according to claim 1, having the following X-ray powder diffraction pattern. 상기 표에서 θ는 회절각, d는 결정면간의 거리, Irel은 피이크의 상대각도를 나타낸다.In the above table, θ is the diffraction angle, d is the distance between the crystal plane, Irel is the relative angle of the peak. 다음 구조식(II)의 세펨 화합물을 일반식(III) 화합물의 존재하에서 구조식(IV)의 피리딘과 반응시키고, 생성된 화합물을 요오드화수소산과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물을 제조하는 방법.The crystalline cef of formula (I) is characterized by reacting a cefe compound of formula (II) with a pyridine of formula (IV) in the presence of a compound of formula (III) and reacting the resulting compound with hydroiodic acid A process for preparing a tazidim bishydroiodide monohydrate compound. 상기 식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, X₁, X₂및 X₃는 각각 독립적으로 할로겐을 나타낸다.In the above formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and X ₁ , X ₂ and X ₃ each independently represent a halogen. 제3항에 있어서, 일반식(III)의 화합물이 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(CF₃SO₂OSi(CH₃)₃)임을 특징으로 하는 방법.4. The process of claim 3 wherein the compound of formula III is trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (CF ₃ SO ₂ OSi (CH ₃ ) ₃ ). 제3항에 있어서, 구조식(II)의 화합물 1당량에 대하여 일반식(III)의 화합물 1당량 내지 10당량 및 구조식(IV)의 화합물 1당량 내지 10당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 3, wherein 1 equivalent to 10 equivalents of compound of formula (III) and 1 equivalent to 10 equivalents of compound of formula (IV) are used relative to 1 equivalent of compound of formula (II). 제3항에 있어서, 구조식(II)의 화합물 1당량에 대하여 요오드화수소산 2 내지 6당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.4. The process according to claim 3, wherein 2 to 6 equivalents of hydroiodic acid are used relative to 1 equivalent of the compound of formula (II). 제3항에 있어서, 요오드화수소산을 포름산 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.4. A process according to claim 3, wherein hydroiodic acid is reacted in the presence of formic acid.