KR960010436B1

KR960010436B1 - 안과용 상승적 병용으로 안고혈압의 치료

Info

Publication number: KR960010436B1
Application number: KR1019910008274A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노
Original assignee: 가부시끼가이샤 알 테크. 우에노; 우에노 다까시
Priority date: 1990-05-22
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1996-08-01
Also published as: CA2042936C; ES2059058T3; DE69100171D1; CA2042936A1; JP2511586B2; DK0458587T3; ATE91419T1; JPH04253913A; KR910019622A; EP0458587A1; DE69100171T2; EP0458587B1

Abstract

내용없음.

Description

상승병용을 이용한 안고혈압 치료

본 발명은 (a) 13,14-디히드로-15-케토프로스타글란딘 화합물 및 (b) 콜린 작동제를 포함하는 상승적인 병용으로 안고혈압(ocular hypertension)을 치료하는데 관한 것이다.

본 발명에 있어서 성분(a)로서 사용되는 화합물은 합성하여 얻을 수 있는 프로스타글란디 유사체이다.

프로스타클란딘류(이후에는, 프로스타글란딘을 PG 류로 언급한다.)는 인간 및 대부분의 다른 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어 있고 광범위한 생리학적 활성을 갖는 유리 카르복실산 부류중의 하나이다. 천연존재 PG 류는 보통 구조적인 특징으로서 프로스탄산 골격을 갖는다 :

몇몇의 합성 유사체는 약간 개조된 골격을 갖는다. 천연 PG 류는 5-원고리부분의 구조적인 특징을 기준으로 하여 PGA 류, PGB 류, PGC 류, PGD 류, PGE 류, PGF 류, PGG 류, PGH 류, PGI 류 및 PGJ 류도 분류되며, 또한 사슬부분에서의 불포화도 및 산화도의 존재 및 부존재를 기준으로 하여 하기와 같이 분류되기도 한다 :

하부(subscript)1…13,14-불포화-15-OH

하부2…5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH

하부3…5,6-13,14- 및 17,18-삼불포화-15-OH

또한, PGF 류는 9 위치에서 히드록시기의 형태에 따라서 α(α 형태의 히드록시기) 및 β(β 형태의 히드록시기)로 하위 분류된다.

한편, (a) 항목하의 상기 화합물은 안압강하 작용을 갖는다는 것이 일본국 특허 공개 공보 제90-108호 및 제90-96528로에 공지되어 있다. 일본국 특허 공개 공보 제 88-313728호에는 프로스타글란딘류가 아드레날린 차단제와 함께 공동-투여될 수 있다고 기재되어 있다. 그러나 상기 기재는 본발명의 성분(a)와 교감 신경 흥분제의 병용을 나타내지 않으며, 상기 병용이 효과면에서의 상승적 증가나 부작용 면에서의 감소를 제안하지도 않는데, 이는 아드레날린 차단제가 아드레날린 수용체와 아드레날린 시약의 결합을 억제하고 따라서 그의 약리학적 작용을 나타내기 때문이다.

본 발명의 성분(a)의 효과에 대한 장기간의 연구 결과, 다양한 화합물을 병용함으로써 개선되었으며,본 발명자는놀랍게도 에프네프린과 같은 교감 신경 흥분제와 함께 투여함으로써 성분(a)의 효과가 현저하게 증진되고 부작용이 감소되엇음을 발결햇다. 상기 발견의결과로 본 발명이 이루어졌다.

첫 번째로, 본 발명은 안고혈압 치료벅응 제공하는데, 이 방법은 그러한 치료를 요구하는 대상에 안압강하에 효과적인 양의 a) 15-케토프로스타글란딘 화합물 또는 그의 약학적 허용염, 또는 그의 약학적 허용 에스테르 및 b) 교감 신경 흥분제의 안압-강하 상승적 조합을 안과적으로 투여함으로 구성된다.

두 번째로, 본 발명은 안고혈압 치료에 유용한 약물 제조에 안압강하에 상승적인 (a) 15-케토프로스타글란딘 화합물 또는 그의 약학적 허용염, 또는 그의 약학적 허용 에스테르 및 (b) 교감 신경 흥분제의 병용을 제공한다.

세 번째로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는부형제와 함께 안압강하에 상승적인 (a) 15-케토프로스타글란딘 화합물 또는 그의 약학적 허용염, 또는 그의 약학적 허용 에스테르 및 (b) 교감 신경 흥분제의 병용을 포함하는 안고혈압 치료용 약제 조성물을 제공한다.

본 발며의성분(a)로서 사용되고 성분(a)로 언급되는 15-케토프로스타글란딘류는 프로스탄산 핵의 13번 위치 및 14번 위치 사이에 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중결합을 가지며, 15번 위치의 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 임의의 프로스타글란딘 유도체를 포함한다.

명명법

성분(a)의명명법은 여기서는 상기 일반식(A)에 보여진 프로탄산의 번호 매김 시스템을 사용한다.

일반식(A)는 20개의 탄소원자를 갖는 기본 골격을 보여주는 반면에, 본 발명에 사용되는 15-케토-PG화합물은 동일한 수의 탄소원자를 갖는 것으로 제한되지는 않는다.일반식(A)에 있어서의 탄소원자는 번호 1로 매겨진 카르복실 탄소원자에 인접한 α-탄소우너자로 부터 출발하여 5-원 고리방향으로 α-사슬상에 2 내지 7로 번호를 매기고, α-사슬이 결합된 탄소원자로부터 출발하여 상기 고리상에 8내지 12로 번호를 매기고 고리에 인접한 탄소원자로부터 ω-사슬상에 13내지 20으로 번호를 매긴다. α-사슬내의 탄소원자의 수가 감소되면, 2위치에서 출발하여 순서대로 숫자가 삭제되고, 탄소원자의 수가 α-사슬에서 증가하면 화합물은 카르복시기 (C-1) 대신에 위치 1에 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로 명명된다. 유사하게, 탄소원자의수가 ω-사슬에서 감소되면, 숫자는 20위치에서 출발하여 순서대로 삭제되고, ω-사슬에서 탄소원자의수가 증가하면, 화합물은 위치 20에서 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 다른 언급이 없는한 화합물의 입체 화학은 상기 일반식(A)의 것과 동일하다. 그러므로, ω-사슬에 10개의 탄소원자를 함유하는 13,14-디히드로-15-케토-PG화합물은 13,14-디히드로-15-케토-2-에틸-PG류로 명명된다.

상기 일반식은 가장 전형적인 특정형태를 표현한 것이며, 본 명세서에서 상기 형태를 갖는 화합물은 그에 대한 특별한 언급없이 표현된다.

일반적으로, PGD류, PGE류 및 PGF류는 위치 9 및/또는 11에서 탄소원자상에 히드록시기를 갖지만 본 명세서에 있어서 용어 13,14-디히드로-15-케토-PG화합물은 9 및/또는 11위치에서 히드록 실기 이외의 기를 갖는 PG류를 포함한다. 그러한 PG류는 9-데히드록시-9치환-PG화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG화합물로 언급된다.

상기 언급한 바대로, 성분(a)의명명법은 프로스탄산을 기준한다. 그러나, 이들 화합물은 IUPAC명명법에 따라서도 명명될 수도 있다. 예를 들면, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오르 PGE₂는 (Z) - 7 - {(1R, 2R, 3R) - 3 - 히드록시 - 2 - [(4R ,S) - 플루오르 - 3 - 옥소 -1-옥틸] -헵트 - 5 - 엔 산이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE₂는 (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[3-옥소-1-데실]-5-옥소시클로펜틸}-헵트-5-엔 산이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE₂α 이소프로필 에스테르는 이소프로필 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF₂α 메틸 에스테르는

바람직한 화합물

본 발명에서 사용되는 성분(a)는 13 및 14위치사이에서 포화되고 15위치에서 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 한 임의의 PG유도체일 수 있으며, 이중결합을 갖지 않을 수도(PG₁화합물), 5 및 6위치 사이에서 이중결합을 갖거나(PG₂화합물)또는 5 및 6위치 사이 뿐만 아니라 17 및 18위치 사이에서도 두 개의 이중결합을 가질 수(PG₃화합물) 있다.

본 발명에서 사요오디는 화합물의 대표적인 예는 13,14-디히드로-15-케토-PGA₁, 13,14-디히드로-15-케토-PGA₂, 13,14-디히드로-15-케토-PGA₃13,14-디히드로-15-케토-PGB₁, 13,14-디히드로-15-케토-PGB₂, 13,14-디히드로-15-케토-PGB₃, 13,14-디히드로-15-케토-PGC₁, 13,14-디히드로-15-케토-PGC₂, 13,14-디히드로-15-케토-PGC₃, 13,14-디히드로-15-케토-PGD₁, 13,14-디히드로-15-케토-PGD₂, 13,14-디히드로-15-케토-PGD₃, 13,14-디히드로-15-케토-PGE₁, 13,14-디히드로-15-케토-PGE₂, 13,14-디히드로-15-케토-PGE₃, 13,14-디히드로-15-케토-PGF₁, 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂, 13,14-디히드로-15-케토-PGF₃이고, PG는 상기된 것 뿐만 아니라 그의 치환 생성물 또는 유도체이다.

치환 생성물 또는 유도체의 예는 상기 PG류의 9 및/또는 11위치에서 히드록시기 대신에 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물, 각각 3, 5, 6, 16, 17, 19 및/또는 20에서 탄소원자상의 치환체(들)을 갖는 치환된 유도체, 위치 2번 및 3번사이 또는 위치 5번 및 6번사이에 각각 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 불포화 유도체 및 알파 사슬의 카르복시기에서의 약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다.

바람직한 화합물내에 존재하는 치환체의 예는 하기와 같다. 위치 3, 17 및/또는 19의 탄소원자상의 치환기저급 알킬 예를들면 C₁~₄알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 16번 위치의 탄소원자상의 치환기는 저급 알킬 예를들면 메틸, 에틸등, 히드록시 및 할로겐 원자 예를들면 염소, 불소, 아릴옥시 예를들면, 트리플루오로메틸페녹시 등을 포함한다. 17번 위치의 탄소원자상의 치환기는 할로겐 원자 예를들면, 염소, 불소 등을 포함한다. 20번 위치의 탄소원자상의 치환기는 포함 및 불포화 저급 알킬 예를들면, C₁~₆알킬, 저급 알콕시 예를들면, C₁~₄알콕시 및 저급 알콕시(저급)알킬 예를들면, C₁~₄알콕시-C₁~₄알킬을 포함한다. 5번 위치의 탄소원자상의 치환기는 할로겐 원자,예를들면 염소, 불소 등을 포함한다. 6번 위치에서의 탄소원자상 치환기는 옥소기 형성 카르보닐을 포함한다. 위치 9 및/또는 11의 탄소원자상 히드록시, 저급 알킬 또는 저급(히드록시)알킬 치환기를 갖는 PG류의 입체화학은 α,β 및 그의 혼합물이 수 있다.

특히 바람직한 화합물은 20번 위치에서 저급 알킬 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 핵실을 갖는 것이며, 바람직하게는 C₂~₄알킬 및 가장 바람직하게는 에틸을 갖는 것이다.

본 발명에 사용되는 바람직한 화합물의 군은 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는다 :

(여기서 X 및 Y는 수소, 히드록시, 할로, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 또는 옥소이고 단 X 및 Y중 적어도 하나는 수소이외의 기일 때, 5- 원 고리는 적어도 하나의 이중결합을 가질 수 있으며, A는 -COOH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이며, B는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고, R₁는 할로, 옥소, 또는 아릴로 치환된 또는 치환안된 이가의 포함 또는 불포화, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, R₂는 할로, 히드록시, 옥소, 저급알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된 또는 치환안된 주요 또는 직선 사슬부분에 5이상의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화의 중급 지방족 탄화수소 잔기임.)

상기 일반식에서 R₁및 R₂에 대한 정의중 용어 불포화는 주쇄 및/또는 측쇄의탄소원자 사이에 독립적으로, 분리적으로 또는 연속적으로 존재하는 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함함을 의미한다. 통상의 명명법에 따르면, 연속한 두 위치 사이의 불포화는 두위치중 보다 낮은 번호를 표시함으로써 나타내어지며, 떨어진 두 위치 사이의 불포화는 두 위치 번호를 모두 표시함으로써 나타내어진다. 바람직한 불포화는 2번 위치의 이중결합 및 5번 위치 이중 또는 삼중결합이다.

용어 저급 또는 중급 지방족 탄화수소잔기 또는 중급 지방족 탄화수소잔기는 각각 탄소수 1~14 또는 5~14의 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기(단, 측쇄에 대해 탄소수 1~3이 바람직함)를 말하며, R₁에 대해서는 탄소수 2~8, R₂에 대해서는 탄소수 6~9가 바람직하다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

명세서 전반에 걸쳐서 사용된 용어 저급은 다른 표시가 없는 한 탄소수 1~6의 기를 포함함을 의미한다.

히드록시기(저급)알킬, 모노시클릭 알릴(저급)알킬, 모노시클릭아로일(저급)알킬 또는 할로(저급)알킬내기 또는 부분인 용어 저급 알킬은 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 포화탄화수소기를 함유하며, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.

용어 저급 알콕시는 저급 알킬이 상기 정의된 바와 같은 저급-알킬-O-기를 말한다.

용어 히드록시(저급)일킬은 적어도 하나의 히드록실기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬을 말하며, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸이다.

용어 저급 알카노일옥시는 일반식 RCO-O-(식중, RCO-는 상기 정의된 저급 알킬의 산화에 의해 형성된 아실기(예.아세틸)이다)의 기를 말한다.

용어 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 저급 알킬기의고리화에 의해 형성된 시클릭기를 말한다.

용어 아릴은 비치환 또는 치환 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭(바람직하게는모노시클릭)기를 포함하며, 예를들어 페닐, 톨릴, 크실릴 및 티에닐이다. 치환체의 예는 할로 및 저급 알킬이 상기 정의된 바와 같은 할로(저급)알킬이다.

용어 아릴옥시는 일반식 ArO-(여기서 Ar은 상기 정의된 아릴임)의 기를말한다.

적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 비독성염을 포함하며, 무기 염기와의 염, 예를들어 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예.칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기와의 염, 예를들어 아미염(예.메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아미염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산 염(예.아르기닌염, 리신염 등), 테트라알킬 암모늄염 등일 수 있다. 이들 염을 통상적 방법, 예를 들어 해당 산 및 염기로 부터 또는 염교환에 의해 제조될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 에스테르는 지방족 에스테르, 예를들어 저급 알킬 에스테르(예.메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 1-시클로프로필에틸 에스테르 등), 저급 알케닐 에스테르(예.비닐 에스테르, 알리에스테르 등), 및 방향족 에스테르, 예를들어 임의로 치환된 아릴 에스테르(예.페닐 에스테르, 토실 에스테르,t-부틸 페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르, 벤즈아미도페닐 에스테르 등), 아릴(저급)알킬 에스테르(예.벤질 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르 등), 아릴 아미드(예.아닐리드, 톨루이디드), 및 저급 알킬-또는 아릴-술포닐아미드(예.메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드, 톨릴술포닐 아미드 등)이다.

용어 약학적으로는 안과용 조성물과 관련하여 사용할 경우의 안과용으로를 의미한다.

A의 바람직한 예는 -COOH, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃및 -COOCH(CH₃)₂를 포함한다.

상기 일반식(Ⅰ)의 고리 및 α- 및/또는 ω-사슬의 배위는 천연 PG류의것과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 천연 배위를 갖는 화합물과 비천연 배위를 갖는 것의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 대표적인 화합물의 예는 15-케톤-PG류, 13,14-디히드로-15-케토-PGA~F류 및 그의 유도체, 예를들어, 20-저급 알킬-유도체, △²-유도체, 3R,S-메틸-유도체,6-옥소-유도체, 5R,S-플루오로-유도체, 5,5-디플루오로-유도체,16R,S-메틸-유도체, 17R,S-플루오로-유도체,17,17-디플루오로-유도체 및 19-메틸 유도체이다.

성분(a)는 11번 위치의 히드록시기와 15번 위치의 케톤 사이의 헤미 아세탈 형성에 의해 케토-헤미 아세탈 평형일 수 있다.

존재한다면, 두 토우토머 이성질체의 비율은 나머지 분자구조 또는 존재하는 임의의 치환체의 종류에 따라 변하며, 경우에 따라 한 이성질체가 다른 것과 비교하여 우세하게 존재할 수 있다. 그런, 본 발명에서는 본 발명에 사용된 화합물이 두 이성질체를 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 사용된 화합물을 이성질체 존재여부와 무관하게 케토-형태를 기준으로 한 구조 또는 명칭에 의해 나타낼 수 있지만, 이 구조 또는 명칭이 화합물의 헤미 아세탈형을 배제하려는 의도가 아님에 주의한다.

본 발명에서는, 개별 토우토머 이성질체, 그의 혼합물, 또는 광학 이성질체 또는그의 혼합물, 라세미 혼합물 및 입체 이성질체와 같은 기타 이성질체중 어떠한 것도 동일한 목적에 사용될 수 있다.

본 발명에 사용된 몇몇 화합물은 일본국 특허 공보 제90-108호 및 제90-96528호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

한편, 이들 화합물은 5-원 고리 부분의 공지된 합성 방법과 상술된 공보에 기재된 것과 유사한 방법을 조합함으로써 제조될 수 있다.

13,14-디히드로-15-케토 화합물 제조방법에서는, 출발물질로 사용되는 시판 이용 가능한 (-)-코리 락톤을 콜린즈 산화시켜서 알데히드를 수득한다. 알데히드를 디메틸(2-옥소알킬)포스포네이트 음이온과 반응시켜서 α,β-불포화 케톤을 수득하고, 수득물을 케톤으로 환원시킨다. 케톤의 카르보닐기를 디올과 반응시켜서 케탈을 제공하여 보호한 후, 페닐 벤조일기의 제거에 의해 해당 알코올을 수득하고, 수득한 히드록시기를 디히드로피란으로 보호시켜서 테트라피라닐 에테르를 수득한다. 따라서, ω-사슬이, 13,14-디히드로-15-케토-알킬인 PG류의 전구체를 수득할 수 있다.

출발물질로서 상기 테트라피라닐 에테르를 사용하여 하기 식의 6-케토-PG₁류를 다음과 같이 수득할 수 있다 :

디이소부틸 알루미늄 히드라이드 등을 사용하여 테트라피라닐 에테르를 환원시켜서 락톨을 수득하고, 이것을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 수득된 일리드와 반응시키고, 수득물을 에스테르화시틴 후, NBS 또는 요오드르 사용하여, 5,6-이중결합과 C-9히드록실기를 결합하여 고리화시켜서 할라이드를 수득한다. 수득물을 DBU등으로 탈수소할로겐화시켜서 6-케토 화합물을 수득하고, 이것을 존스산화시킨 후 탈보호하여 목적 화합물을 수득한다.

또한, 하기 일반식의 PG₂류를 다음과같이 수득할 수 있다.:

상기 테트라피라닐 에테르를 환원시켜서 락톨로 만들고, (4-카르복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 수득된 일리드와 반응시켜서 카르복실산을 수득한다.수득물을 에스테르화시킨 후 존스 산화 및 탈 보호시켜서 목적 화합물을 수득한다.

식의 PG₁류를 수득하기 위해서는, 출발물질로서 상기 테트라피라닐 에테르를 사용하여 식의 PG₂류와 같은 방법으로 수득한 화합물의 5,6-이중결합 접촉 환원시킨 후 탈보호시킨다.

식의 탄화수소 사슬을 함유한 5,6-데히드로-PG₂류를 제조하기 위해서는, 일반식

의 모노 알킬 구리 착체 또는 디알킬 구리 착체를 4R-t-부틸디메틸실리옥시-2-시클로펜텐-1-온으로 1,4-첨가시키고, 수득한 구리 에놀레이트를 6-카르보알콕시-1-요오드-2-헥신 또는 그의 유도체로 포착한다.

C-11 위치의 히드록시기 대신에 메틸기를 함유한 PG류를 다음과 같이 제조한다 :

11-토실레이트 C-9위치의 히드록실기의존스 산화에 의해 수득된 PGA를 디메틸 구리 착체와 반응시켜서 11-데히드록시-11-메틸 PGE를 수득한다. 한편, p-페닐 벤조일기를 제거한 후 수득된 알코올을 토실레이트로 전환시킨다. 토실레이트의 DBU처리에 의해 수득된 불포화 락톤을 락톨을 전환시킨다. 비티히 반응을 사용하여 α-사슬을 도입시킨 후, 수득한 알코올(C-9위치)을 산화시켜서 PGA를 수득한다. PGA를 디메틸 구리 착체와 반응시켜서 11-데히드록시-11-메틸-PGA를 수득한다. 수득물을 수소화붕소나트륨등으로 환원시켜서 11-데히드록시-11-메틸-PGF를 수득한다.

C-11위치에 히드록실기 대신에 히드록시메틸기를 함유한 PG류를 다음과 같이 수득한다 :

11-데히드록시-11-히드록시메틸-PGE를 메탄올의 PGA로의 벤조페논-증감화 광첨가에 의해 수득한다. 예를 들어, 수득물을 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜서 11-데히드록시-11-히드록시메틸-PGF를 수득한다.

α,β-불포화 케톤 제조시에 디메틸(3-플루오로-2-옥소알킬)포스포네이트 음이온을 사용하여 16-플루오로-PG류를 수득할 수 있다. 유사하게는, 디메틸(6-메틸-2-옥소알킬)포스포네이트 음이온을 사용하여 19-메틸-PG류를 수득할 수 있다.

본 발명에서 제조는 이들에 제한되지 않으며, 보호, 산화, 환원 등에 적절한 수단을 사용할 수 있다.

본 발명에서 성분(b)로 사용하는 교감 신경 흥분제는 아드레날린 수용체를 자극할 수 있는 시약을 일컫는다. 상기 시약의 전형적인 예들은 카테콜라민 및 그의 생체내에서 쉽게 나늬어질 수 있는 시약을 일컫는다. 상기 시약의 전형적인 예들은 카테콜라민 및 그의 유도체들이다. 바람직한 시약은 에피네프린 및 그의 프로드러그(prodrug : 디피발로일 에스테르와 같은 생체내에서 쉽게 나늬어질 수 있는 활성 아실기를 가지는 에스테르) 및 페닐에프린과 같은 녹내장 치료용 시약이다.

성분(a)가 천연 PG류에 의해 나타난 순간적인 안 고혈압을 수반함 없이 안압을 저하하는 활성을 가지기 때문에, (a) 및 (b)의 병용은 안압강하에 필요한 각종 질병 및 상태, 예를들어, 녹내장, 안고혈압 및 안압의 증대를 수반하는 그외의 질병들을 치료하는데 사용할 수 있다.

여기에 사용된, 용어 치료 또는 치료용은 질병의 예방, 질병의 치료, 질병구제, 질병 진행의 억제 또는 완화를 포함한, 포유류 질병의 임의의 제어수단을 일컫는다.

성분(a)에 부가하여 성분(b)를 함유시킨 병용은 상승적으로 증가하는 안압강하 작용을 가지므로, 따라서 사용량을 경감시킬 수 있으며/있거나 부작용을 저하시킬 수 있는 장점을 가진다.

병용시 비 (a) : (b)는 제한되지 않으며 변할 수 있으나, 통상적으로는 1 : 0.5 내지 1 : 200, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 100 및 가장 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 50이다.

성분(a)의 사용량은, 성분(a)의 조건, 환자의상태, 질병의 경중, 치료 목적, 의사의 판단 및 병용의 전체 사용량에 좌우되나 통상적으로는 0.005 내지 2중량%의 범위이고, 바람직하게는 0.01 내지 1중량%의 범위내이다.

성분(b)의 사용량은 예를들면 성분(a)의 농도에 좌우되나, 통상적으로는 0.005 내지 20중량% 범위내이고, 바람직하게는 0.01 내지 10중량%이다.

본 발명에 따른 병용은 성분(a) 및 (b) 및 임의로 안과용 의약 조성물에 통상적으로 사용되는 다른 성분들, 예를들면, 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 따라 사용된 안과용 의약 조성물은 안과용 액제, 에멀젼, 분산제 등과 같은 액체, 안과용 겔, 연고제 등과 같은 준고형을 포함한다. 수용성 액제 또는 서스펜션용 희석제는 예를들면, 증류수 및 생리식염수를 포함한다. 비수용성 액제 및 서스펜션용 희석제는, 예를들면, 식물성 기름(예, 올리브유), 액체 파라핀, 광물성 기름 및 프로필렌 글리콜 및 p-옥틸도데칸올을 포함한다. 조성물은 또한 눈물과 등장성을 이루기 위한 염화나륨, 붕산, 소듐 시트레이트등과 같은 특정 등장화 시약, 및 pH를 약 5.0 내지 8.0으로 유지하기 위한 보레이트 완충액, 포스페이트 완충액 등과 같은 완충화제를 포함한다. 또한, 소듐 술파이트, 프로필렌 글리콜 등과 같은 안정화제, 소듐 에데테이트 등과 같은 킬레이트화제, 글리세롤, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시비닐 중합체 등과 같은 농축제 및 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등과 같은 방부제를 또한 가할 수 있다. 이들은 예를들면 박테리아 필터를 통과시키거나 가열시켜 멸균될 수 있다.

제조예

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGA₂이소프로필 에스테르, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE₂이소프로필 에스테르 및 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르의 제조(cf. 제조 도표 1)

1) 제조 :

시판 이용 가능한 (-)-코리 락톤(1)(7g)을 디클로로메탄 중에서 콜린즈(collins) 산화시켜 알데히드(2)를 수득한다. 생성물을 디메틸(2-옥소노닐)포스포네이트(4.97g) 음이온과 반응시켜 수득한다.

2) 제조 :

불포화 케톤(3)(7.80g)을 수소대기하에서 5% Pd/C를 사용하여 에틸 아세테이트(170ml)중에서 환원시킨다. 통상적인 끝처리 후에 수득된 생성물94)을 하기 반응에 사용한다.

3) 제조 :

엘틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)을 사용하여 무수 벤젠(150ml)중에서 포화 케톤(4)를 케탈(5)로 전환한다.

4) 제조 :

무수 메틴올(150ml)중의 케탈(5)의 용액에 탄산 칼륨(2.73g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 아세트산으로 중화시킨 후, 생성물을 감압하에 농축시킨다. 수득한 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨의 희석액 및 식염수로 세척하고 건조한다. 증발시킨 후에 수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 알코올96)을 수득한다. 수율 : 3.31g

5) 락톨(7)의 제조

알코올(6)(0.80g)을 무수 톨루엔(8ml)중에서 -78℃에서 DIBAL_H을 사용하여 환원시킨다.

6) 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-PGF₂α(8)의 제조 :

락톨(7)의 DMSO용액을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.65g)으로부터 제조된 일리드에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하여 카르복실산(8)을 수득한다.

7) 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르(9)의 제조 :

아세토니트릴중의 이소프로필 요오드 및 DBU을 사용하여 카르복실산(8)을 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸렌-PGF₂α이소프로필 에스테르(9)로 전환시킨다. 수율 : 0.71g

8) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르(10)의 제조 :

13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르(9)(0.71g)을 아세트산/THF/물(3/1/1)네에 40℃에서 3시간 동안 보유한다. 감압하에 농축시킨 후 수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르910)을 수득한다. 수율 : 0.554g.

9) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGA₂α 이소프로필 에스테르(12)의 제조 :

피리딘(5ml)중의 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르(10)(0.125g) 및 p- 톨루엔술포닐 크로로라이드(0.112g)을 2일간 0℃로 유지시킨다. 통상적인 끝처리 후에, 토실레이트(11)을 수득한다.

토실레이트(11)을 -25℃에서 아세톤(8ml)중에서 존스(Jones)산화시킨다. 통상적인 끝처리 후에 수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGA₂α 이소프로필 에스테르(2)을 수득한다. 수율 : 0.060g.

10) 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t-부틸디메틸실록시-PGF₂α 이소프로필 에스테르(13)의 제조 :

13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르(9)(3.051g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25ml)중에 용해시키고, 거기에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.088g) 및 이미다졸(0.49g)을 가한다. 생성물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압항 농축시키고, 수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t-부틸디메틸실록시-PGF₂α 이소프로필 에스테르(13)을 수득한다. 수율 : 2.641g.

11) 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t-부틸디메틸실록시-PGE₂이소프로필 에스테르(14)의 제조 :

13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t-부틸디메틸실록시-PGF₂α 이소프로필 에스테르(13)(1.257g)을 -40℃에서 존스 산화시킨다. 통상적인 끝처리 후,수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t- 부틸디메틸실록시-PGE₂이소프로필 에스테르(14)을 수득한다. 수율 : 1.082g.

12) 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t-부틸디메틸실록시-PGE₂이소프로필 에스테르(15)의 제조 :

아세토니트릴중의 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-11-t-부틸디메틸실록시-PGE₂이소프로필 에스테르(14) 용액에 플루오르화 수소산(46% 수용액)을 가한다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 통상적인 끝처리 후에 수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE₂이소프로필 에스테르(15)을 수득한다. 수율 : 0.063g(97%)

제조도표

제조도표(계속)

시험예 1

일본산 흰 토끼(중량 : 2.5~3.5kg, 6마리/군)을 고정하고 눈에 0.4% 옥시부프로카인 하드로클로라이드를 점안하여 눈을 마취시킨다. 고정 0.5~1시간 후 측정한 안압을 0시간가로 간주하고, 그 후의 압력치를 각 하기 제제 50μl를 점안함으로써 투여시간 중에 측정한다. 공압압평 전자 안압계(알콘)을 사용하여 측정한다.

각 제제를 투여한지 5시간 후의 안압강하(평균값)을 표1에서 비교한다.

제제예 1(비교)

티몰올 말레에이트 0.1g

멸균수(충분량) 100ml

제제예 2(비교)

이소프로필(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵0.01g

트-5-노에이트[13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α이소프로필 에스테르,

[이후 화합물 A로 인용]

멸균수(충분량) 100ml

제제예 3

에피네프린 0.1g

화합물 A 0.01g

멸균수(충분량) 100ml

상기 결과는 티몰올 말레에이트와 화합물의 병용은 상승 효과를 낳는다는 것을 나타낸다.

독성 시험

1. 화합물 A (상품명 : 레스쿨라, 일반명 : 이소프로필 우노프로스톤)

(1) 급성 독성(LD, mg/kg)

(2) 아급성·만성독성

1) 랫트에 있어서 이소프로필 우노프로스톤의 최대 무독성량은 3개원간 피하 투여로 0.5mg/kg/day, 12개월간 피하 투여로는 0.2mg/kg/day였다. 개에 있어서 최대 무독성량은 3개원간 정맥내 투여로 0.2mg/kg/day, 3개원간 피하 투여 및 12개월간 피하 투여로 0.5mg/kg/day였다. 독성량에 있어서 주되 변화는, 투여부위의 종장(腫腸), 경결(硬結) 및 가피 형성과 그에 따른 혈액학적 및 혈액생화학적 검사치의 변동으로, 모두 동복 기간 중에 소실하였다.

2) 이소프로필 우노프로스톤 점안액 0.12%를 1일 2회 또는 4회, 토끼에게 3개월간, 개에게 1년간 점안한 시험으로, 전신에대한 영향은 확인되지 않았다.

(3) 생식시험

이소프로필 우노프로스톤을 임신 전·수유기의 랫트에게 0.2~50mg/kg/day 피하 투여한 시험 및 기관 형성기의 토끼에게 0.03~0.3mg/kg/day 피하 투여 한 시험에 있어서, 기관 형성기의 랫트의 고용량군(5mg/kg/day), 주산기·수유기의 랫트의 고용량군(1.25mg/kg/day) 및 기관 형성기의 토끼의 고용량군(0.3mg/kg/day)으로 유조산(流早産)의 증가 경향을 볼 수 있는 것 이외, 생식장해 및 최기형성(崔一)은 확인되지 않았다.

(4) 항원성

이소프로필 우노프로스톤에 의한 항원성(모르모트, 마우스, 토끼)은 확인되지 않았다.

(5) 변이원성

이소프로필 우노프로스톤은 복귀 돌염변이 시험, 염색체 이상 시험, 소핵시험 모두 음성으로, 변이원성은 확인되지 않았다.

(6) 안점막 자극성

1) 토끼에게 이소프로필 우노프로스톤 점안액 0.12%를 1일 2회 또는 4회, 3개월간 점안한 시험으로, 시험 개시 시에 경도일과성의 홍채(虹采) 충열이 확인되었지만, 4주 이후 소실하였다. 그 밖의 안과적 조직학적 검사 등에 이상은 확인되지 않았다.

2) 토끼에게 이소프로필 우노프로스톤 점안액 0.12%를 15분마다 10회 점안한 시험으로, 경도일과성의 자극이 확인되었지만, 점안 완료 6시간 후에는 회복하였다.

3) 개에게 이소프로필 우노프로스톤 점안액 0.12%를 1일 2회 또는 4회, 1년간 점안한 시험으로, 안점막 자극성은 확인되지 않았다.

2. 에피네프린(상품명 : 에피스타)

(1) 급성독성(LD₅₀mg/kg)

*****

(2) 안독성

1) 집토끼 정상 각막을 0.1%의 에피네프린 첨가 배양액으로 조직배양한 겨로가, 25일째에 각막상피세포의 파괴가 보여지고 있다. 이는 동 농도의 네오스티그민, 카르바콜의 19일보다 길고,구아네티딘의 27일, 필로카르핀의 35일 보다 짧다.

2) 집토끼에게 붕산-에피네프린의 1~2%를 1회 1적, 1일 3회, 10개월간 점안한 실험에서는, 조직학적 검색에서 색소 침착은 확인되고 있지 않다.

실험적 각막상피 손상을 일으킨 집토끼에게, 붕산-에피네프린의 일부 산화분해한 용액을 1일 2회, 3주간 점안한 실험에서는, 각막에색소 침착이 확인되고 있다.

3. 중타르타르산 에피네프린

(1) 급성독성(LD₅₀mg/kg)

*는 에피네프린의 급성독성

(2) 점막작극, 점안독성

1% 중타르타르산 에피네프린액을 1회 1적(약 0.05ml) 4주간 백색 집토끼에게 점안한 결과, 투여 1시간 후에 대조와 마찬가지이고, 경도의 결막 충형이 산발적으로 확인되지만, 24시간 이내에 소실하였다.

또, 각막, 홍채의 이상, 누액(淚液)분비량의 변화는 없고, 일반 행동, 증상, 부검 및 병리 소견에도 변화는 확인되지 않는다.

4. 염산 디피베프린

(1) 급성독성 (LD₅₀mg/kg)

(2) 아급성 독성

Wistar 랫트에서 1개월 및 3개월간의 피하 투여 시험에서, 염산 디피베프린의 최대 무영향량은 0.16mg/kg이였다.

(3) 만성 독성

SD계 랫트에서 26주간 피하 투여 시험에서, 염산 디피베프린의 최대 무영향량은 0.03mg/kg이였다.

(4) 특수 독성

1) 생식에미치는 영향

랫트의 임신 전 및 임신 초기 투여 시험, 랫트, 토끼의 태아의 기관 형성기 투여 시험 및 랫트의 주산기 및 수유기 투여 시험을 염산 디피베프린 0.02~0.50mg/kg을 피하 투여하여 실시했는데, 어떤 시험에서도 특기 할 만한 이사 소견은 확인되지 않는다.

2) 항원성

모르모트, 마우스, 토끼를 사용한 PCA반응, 모르모트를 사용한 전신성 아나피락시 반응 및 maximization시험, 토기를 사용한 수신 적혈구 응집 반응에서, 항원성은 확인되지 않는다.

3) 변이원성

S.typhimurium 및 E.coli를 사용한 복귀 변이 시험, 차이니즈 햄스터 배양세포를 사용한 염색체이상 유발능 시험에서, 변이원성은 확인되지 않는다.

4) 국소 자극성

토끼에게 피발레프린 0.04% 및 피발레프린 0.1%를 1일 3회(1회 1적), 10일간 점안하고, 안점막 자극성을 검토한 바, 피발레프린 0.1%에서 경도의 결막 충형이 확인된 것 이외에는, 안자극성 및 안장해성은 확인되지않는다.

Claims

약학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 (a) 15-케토프로스타글란딘 또는 그의 약학적 허용염, 또는 그의 약학적 허용 에스테르 및 (b) 교감 신경 흥분제를 안압강하에 상승적으로 병용함을 특징으로 하는 안 고혈압 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 성분(a)가 15-케토-프로스타글라딘 A, B, C, D, E 또는 F, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르인 조성물
제1항에 있어서, 성분(a)가 15-케토-20-저급 알킬-프로스타글라딘, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 성분(a)가 15-케토-20-에틸-프로스타글라딘. 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 저급 알킬 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서 성분(a)가 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘, 또는 그의 약학적 허용 염, 또는 그의 약학적 허용 에스테르임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서 성분(a)가 13,14-디히드로-15-케토-20-프로스타글란딘, 또는 그의 약학적 허용 염, 또는 그의 저급 알킬 에스테르임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 성분(a)가 13,14-디히드로-15-케토-20-저급 알킬 프로스타글라딘 F₂α 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 저급 알킬 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 성분(a)가 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-프로스타글라딘 F₂α 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 저급 알킬 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 성분(b)가에피네프린, 디피발로일-에프네프린, 페닐에프린, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 조성물.
제1항에 있어서, 성분(a) 및 (b)가 1 ; 0.5~1 : 200의 (a) : (b)비로 투여되는 조성물.
제1항에 있어서, 성분(a) 및 (b)가 동시에 또는 연속적으로 투여되는 조성물.