KR960008094B1 - 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트의 합성방법 - Google Patents
아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트의 합성방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사를 치료하는 데 유용한 메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 화합물은, 본 출원인에 참조로서 도입되었으며 본 출원과 동일한 날짜에 출원된, 미합중국 특허원 제(미확인)호의 메틸렌 포스포노알킬포스피네이트, 약제학적 조성물 및 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사의 치료방법이란 명칭의 계류중인 특허원[출원인 : 프랑크 에이치. 에베티노(Frank H. Ebetino)의 주제이다. 이 계류중인 특허원에 기술된 특히 바람직한 화합물중 일부를 치환된 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트이다.
특정한 메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 화합물이 문헌[참조 : Gilmore, W. F., J. W. Huber, 알데히드를 에틸 비스(디에틸포스포노메틸)포스포네이트로 염기-촉매화 축합시키는 방법, Journal of Organic Chemistry, Volume 38, No. 7(1973), pp. 1423-1424 ; Gilmore W. F., J. S. Park, 비스(디에틸포스포노메틸 : 포스핀 아미드를 알데히로 염기-촉매화 축합시키는 방법, Phosphorus and Sulfur, Volume 29(1987), pp. 387-292 ; Aboujaoude, E. E,. N. Collignon P. Savignac, 베타-카보닐 포스피네이트의 합성, Journal of Organometallic Chemistry, Volume 264(1984), pp. 9-17 ; Henning H. G., G. Petzold, 메틸렌-비스 포스폰산 에스테르 및 메틸렌 비스-포스핀산에스테르 Z. Chem., Volume 5, No. 11(1965), pp. 419-420 ; Abramov, V. S., V. I. Barabanov, 알데히드 및 케톤과 포스핀산의 반응, XXVII Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 36, No. 10(1966), pp. 1830-1834 ; Abramov V. S., V. I. Barabanov L. I. Long, 알데히드 및 케톤과 포스핀산의 반응, XXXII, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 37, No. 3(1967), pp. 714-718 ; Pudovik A. N., I. V. Gur'yanova, L. V. Banderova M. G. Limin, 알파-옥소포스폰산 에스테르 및 디아세틸과 에틸포스핀산 및 포스포로티오산의 부분 에스테르의 반응, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 37, No. 4(1967), pp. 876-881 ; Pudovik A. N., I. V. Gur'yanova M. G. Zimin, 아인산, 에틸포스핀산 및 티오-아인산 에스테르와 몇몇 치환된 벤조일 포스페이트의 반응, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 37, No. 11(1967), pp. 2580-2585 ; Pudovik, A. N., I. V. Gur'yanova, L. V. Banderova G. V. Romanov, 알파-하이드록시알킬 포스폰산의 에스테르의 포스포네이트-포스페이트 전위반응, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 38, No. 1(1968), pp. 143-150 ; Pudovik, A. N., G. E. Yasterebova, V. I. Nikitina Y. Y. Samitov, 베타(시아노 비닐)포스폰산의 에스테르의 합성 및 반응, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 38, No. 2(1968), pp. 292-299 ; Romanov, G. V., M. S. Yafarov, A. I. Konovalov, A. N. Pudovik, I. V. Konovalova T. N. Yusupova, 포스포네이트-포스페이트 전위반응의 열역학 및 반응속도론적 특성, Zhurnal Obshcheikhimii, Volume 43, No. 11(1973), pp. 2378-2386; Novikova, Z. S,. S. N. Mashoshina I. F. Lutsenko, 활성화된 다중결합을 지닌 화합물에 테트라에틸 피로포스파이트 및 테트라에틸 이소하이포 포스페이트를 부가하는 방법, Zhurnal Obshchei khimii, Volume 44, No. 2(1974), pp. 276-281 ; Novikova, Z. S,. A. A. Prishchenko I. F. Lutsenko, 1,3-디(옥소알콕시-포스파)사이클로알칸의 합성, Zhurnal Obshcheikhimii, Volume 47, No. 11(1977), pp. 2636-2637; Novikova, Z. S,. S. Y. Skorobogatova I. F. Lutsenko, 테트라에틸 카보메톡시메틸렌-1,1-디포스포나이트와 알킬할라이드의 반응, Zhurnal Obshcheikhimii, Volume 48, No. 4(1978), pp. 757-764]에 기술되어 있다.
이들 문헌은 본 발명에서 전면적으로 참조되었다.
특정 포스포노알킬포스피네이트 화합물을 합성하는 방법이 상기 문헌에 기술되어 있다.
알파-아미노포스피네이트의 합성방법이 문헌[참조 : Maier, L.,아미노포스핀산의 고급 화학, Phosphorus and Sulfur, Volume 174(* pp, 295-322; Oleksyszyn, J., M. Soroka J. Rachon, Phosphoranaloge von Aminosauren und Peptiden ; Phosphon-und Phosphinanaloge von Cycloleucin, Chimia, Volume 32, Number 7(July, 1987), pp. 253-255]에 기술되어 있다.
특정 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
디포스포네이트(비스포스포네이트) 불순물을 최소량으로 함유하는 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 생성물을 생성하는 방법을 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명은 (a) 아민, 알킬 포스파이트의 에스테르 및 포스포네이트 아세탈의 에스테르를 함유하는 실질적으로 무수인 혼합물을 가열하고, (b) 당해 혼합물에 물을 가함을 특징으로 하여, 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 특정 아미노메틸렌 포스포노알킬 포스피네이트 화합물을 제조하기 위한 원료물질로서 아민, 알킬 포스파이트의 에스테르 및 포스포네이트 아세탈의 에스테르를 사용한다. 3개의 원료물질을 바람직하게는 적합한 용매 소량과 합하여 실질적으로 무수인 혼합물을 형성한다. 혼합물을 일정시간 동안 가열하고, 바람직하게는 냉각시킨 후, 물과 혼합하여 반응시킨다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 알킬이란 용어는 화학적으로 안정한 탄소-함유 쇄를 의미하고, 이는 직쇄, 또는 환식일 수 있으며, 포화되거나 일불포화되고(예 : 1개의 이중결합 ; 1개의 삼중결합) 또는 다중 불포화(예 : 2개의 이중결합 ; 2개의 삼중결합 ; 3개의 이중결합 ; 1개의 이중결합과 1개의 삼중결합)될 수 있다. 바람직한 알킬은 탄소수가 1 내지 약 20이고, 보다 바람직한 알킬은 탄소수가 1 내지 약 10이며, 더욱 바람직한 알킬은 탄소수가 1 내지 약 6이다. 더욱 바람직한 알킬은 탄소수가 1 내지 4이고, 가장 바람직한 알킬은 탄소수가 1 내지 2이다. 본 명세서에서 사용하는 사이클론알킬은 탄소수가 약 4 내지 10인 것이 바람직하고, 탄소수가 5 또는 6인 사이클로알킬이 보다 바람직하다. 또한 바람직한 것은 직쇄 알킬, 포화 알킬 또는 일불포화된 알킬이다. 가장 바람직한 것은 포화된 직쇄 알킬이다.
알킬은 바람직하게는 비치환되지만 치환될 수도 있다. 알킬에 대해 바람직한 치환 그룹은 다음과 같다 : 플루오로 ; 시아노 ; 헤테로사이클 ; 아릴 ; 헤테로아릴 ; 비치환된 아미노, 및 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 아미노 및 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 에테르 ; 티올 ; 알킬, 헤테로 사이클, 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹을 갖는 티오에테르 ; -SO3H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; -CO2H, 이의 약제학적으로 허용된 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치화된 아미드, 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치화된 이의 아미드 ; PO3H2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹으로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치화된 아미드, 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된 이의 아미드 ; -(R8)PO2H(여기에서, R8은 수소 또는 비치환된 저급 알킬이다), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의한 치환된 이의 아미드 ; 비치환되거나 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 카바메이트 ; 펩티딜 ; 및 이의 화학적 안정한 배합물. 보다 바람직한 알킬 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 ; 트리플루오로메틸 ; 저급 아킬 그룹을 갖는 에테르 ; 비치환된 이미드, 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 1개 내지 약 6개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티딜 ; 및 화학적으로 안정한 이의 배합물이다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 저급 알킬이란 용어는 포화되거나 불포화된 탄소수 1 내지 약 6의 비치화된 알킬을 의미한다. 바람직한 저급 알킬은 탄소수가 1 내지 약 4이고, 보다 바람직한 저급 알킬은 탄소수가 1 또는 2이다. 바람직한 저급 알킬은 포화된다. 가장 바람직한 저급 알킬은 메틸 및 에틸이다. 본 명세서에서 구체화된 저급 알킬 그룹의 경우, 바람직한 치환체는 알킬 그룹에 대해 전술한 바와같다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 헤테로사이클이란 용어는 질소, 황, 인 및 산소중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 원자수 약 5 내지 약 20의 화학적으로 안정한 비-방향족 환을 의미한다. 바람직한 것은 약 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 및 6원 환 헤테로사이클이다. 보다 바람직한 것은 1개 또는 2개의 헤테로원자(특히, 질소 헤테로원자)를 포함하는 5원 및 6원 환 헤테로사이클이다. 가장 바람직한 것은 1개의 질소원자를 포함하는 6원 환 헤테로사이클, 특히 피페리디닐 및 피페리디닐리덴 헤테로사이클이다. 헤테로사이클은 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 비치환되거나 다음의 치환체에 의해 치환된다 : 알킬 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 헤테로사이클 ; 아릴 ; 헤테로아릴 ; 비치환된 아미노, 및 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 알킬 ; 헤테로사이클 ; 아릴 또느 헤테로아릴 그룹으로 치환된 아미드 및 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 에테르 ; 티올 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 티오 에테르 ; -SO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; PO3H2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된 이의 아미드 ; -(R8)PO2H(여기에서, R8은 수소 또는 비치환된 저급알킬이다), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; 알데히드 ; 알킬 그룹을 갖는 케톤 ; 비치환되거나 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 카바메이트 ; 펩티딜 및 이의 화학적으로 안정한 배합물, 보다 바람직한 헤테로사이클은 비치환되거나, 저급 알킬 ; 플루오로 ; 트리플루오로메틸 ; 저급 알킬 그룹을 갖는 에테르 ; 비치환된 아미드, 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드, 하나 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미드 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 1 내지 약 6개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티딜 ; 및 화학적으로 안정한 이의 배합물로 치환되는 것이다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용하는 아릴이란 용어는 탄소수가 약 6 내지 약 20인 화학적으로 안정한 방향족 환을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 가장 바람직한 것은 페닐이다. 아릴은 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 아릴은 비치환되거나 다음의 치환체에 의해 치환된다 : 알킬 ; 플루오로 ; 시아노 ; 헤테로사이클 ; 아릴 ; 헤테로아릴 ; 비치환된 아미노, 및 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 아미드 및 알킬 그룹의 키복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 에테르 ; 티올 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 티오에테르 ; -SO3H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; PO3H2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; -(R8)PO2H(여기서, R8은 수소 또는 비치환된 저급 알킬이다), 이의 약제학적으로 허용된 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의한 치환된 아미드 ; 비치환되거나 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 카바메이트 ; 펩티딜 및 이의 화학적으로 안정한 배합물, 보다 바람직한 아릴은 비치환되거나 저급 알킬 ; 플루오로 ; 트리플루오로메틸 ; 저급 알킬 그룹을 갖는 에테르 ; 비치환된 아미노, 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드, 하나의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미드 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 1 내지 약 6개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티딜 ; 및 화학적으로 안정한 이의 배합물로 치환된 것이다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 헤테로아릴이란 용어는 질소, 황, 인 및 산소중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 원자수 약 5 내지 약 20의 화학적으로 안정한 방향족 환을 의미한다. 바람직한 것은 약 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 및 6원 환 헤테로아릴이다. 보다 바람직한 것은 1개 또는 2개의 헤테로원자(특히, 질소 헤테로원자)를 포함하는 5원 및 6원 환 헤테로아릴이다. 가장 바람직한 것은 헤테로아릴은 피리디닐이다. 헤테로아릴은 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 비치환되거나 다음의 치환체에 의해 치환된다 : 알킬 ; 플루오르 ; 시아노 ; 헤테로사이클 ; 아릴, 헤테로아릴, 비치환된 아미노, 및 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 알킬 ; 헤테로사이클 ; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 아미드 및 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 에테르 ; 티올 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 티오에테르 ; -SO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; PO3H2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된 이의 아미드 ; -(R8)PO2H(여기에서, R8은 수소 또는 비치환된 아급알킬이다).
이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 비치환되거나 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 카바메이트 ; 펩티딜 ; 및 이의 배합물, 보다 바람직한 헤테로아릴은 비치환되거나, 저급 알킬 ; 플루오로 ; 트리플루오로메틸 ; 저급 알킬 그룹을 갖는 에테르 ; 비치환된 아미노, 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드, 1개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미드 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 1 내지 약 6개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티딜 및 화학적으로 안정한 이의 배합물로 치환된 것이다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 치환체 그룹이란 용어는 수소 또는 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 화학적으로 안정한이란 용어는 화합물이 통상의 저장 및 사용조건하에 충분히 안정하여 그의 의도된 용도로 제공할 수 있는 것을 말한다. 화학적으로 불안정한 화합물을 생성할 수 있는 치환 및/또는 잔기의 조합을 갖는 화합물은 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물에 포함되지 않는다.
이러한 화학적으로 불안정한 화합물은 전문가에게는 용이하게 식별된다.
본 발명에서 사용하는 아민은 하기 일반식의 화합물이다.
일반식(1)에서, m은 0 내지 약 10의 정수, 바람직하게는 0 내지 약 5, 보다 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이며, R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
일반식(1)에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 ; 플루오로 ; 저급 알킬 ; 비치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하나의 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 또는, 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; -CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르 또는 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; 저급 알킬 그룹을 갖는 에테르 ; -PO3H2또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 ; 및 니트로이거나 ; 동일한 탄소원자상의 2개의 R1이 =0 또는 =NR9(여기서, R9은 비치환된 저급 알킬이거나, =NR9잔기와 동일한 탄소원자에 부착되어 있는 또 다른 질소원자가 존재하는 경우 수소일 수 있다)이거나 ; 인접한 탄소원자상의 2개의 R1이 탄소원자들간의 추가의 결합에 의해 대체될 수 있다(본 발명 화합물의 화학적 안정성을 위하여, R1은 동일한 탄소원자에 할로겐과 산소 또는 황 또는 질소가 단일결합되거나, 동일한 탄소원자에 산소 또는 황 또는 질소 중의 2개가 단일결합될 정도이어서는 안된다). 각각의 R1잔기는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시 및 비치환된 아미노중에서 독립적으로 선택되거나 ; 동일한 탄소원자상의 2개의 R1이 =O 또는 =NR9(여기서, R9은 비치환된 저급 알킬이거나, =NR9잔기와 동일한 탄소원자에 부착되어 있는 또 다른 질소원자가 존재하는 경우 수소일 수 있다)이거나 ; 인접한 탄소원자상의 2개의 R1이 탄소원자들간의 추가의 결합에 의해 대체될 수 있다. 가장 바람직한 것은 모든 R1이 그룹이 수소인 것이다.
일반식(1)에서, Y는 전술한 바와 같이 알킬 치환체이다. Y는 바람직하게는 후술하는 바와같은 Y1,Y2또는 Z이다.
Y가 Y1일 경우, m은 보다 바람직하게는 1 내지 약 5이다. Y1잔기가 바람직하게는, 수소 ; 플로오로 ; 비치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하나의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; -CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르 또는 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 치화된 이의 아미드 중에서 선택된다. 바람직한 Y1은 수소, 플루오르, 비치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드, 하나의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노이고, 또는 하이드록시이다. 보다 바람직한 Y1은 수소, 하이드록시, 1개의 메틸 그룹으로 치환된 아미노이고, 특히 비치환된 아미노이다.
Y가 Z일 경우, m은 바람직하게는 0 내지 2, 특히 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다. 잔기는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고, 바람직한 Z는 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 환헤테로사이클 및 헤테로아릴, 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 환 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 페닐, 1개의 헤테로원자를 갖는 6원 환 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 및 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 환 헤테로사이클 및 헤테로아릴중에서 선택된다. 바람직하게는, 환중의 모든 헤테로원자는 질소이다. 보다 바람직한 Z는 페닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피레리디닐리덴, 피리다지릴, 피리미디닐, 피라지닐 및 모르폴리닐이다. 가장 바람직한 Z은 피리미디닐이고, 특히 피페리디닐 및 피리디닐이다.
Z잔기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 Z잔기는 비치환되거나, 환의 탄소원자상에 다음의 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 치환된 것이다 : 저급 알킬 ; 비치환된 아미노, 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하나의 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노, 및 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; 저급 알킬 그룹을 갖는 에테르 ; -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 하나의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 및 화학적으로 안정한 이의 배합물, 바람직한 Z잔기는 비치환되거나, 플루오르, 저급 알킬, 비치환된 아미노 및 이의 아세틸 아미드, 하나의 메틸 그룹에 의해 치환된 아미노 및 이의 아세틸 아미드, 하이드록시, 메틸 에테르, 에틸 에테르, -CO2H, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH2)3로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 환의 탄소원자상에 치환된 것이다. 보다 바람직한 Z잔기는 비치환되거나, 전술한 치환에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이다. 가장 바람직한 Z잔기는 비치환되거나, 메틸, 에틸, 플루오로 트리플루오로메틸, 하이드록시, (N-메틸)아미드, 메틸 에테르, -CO2H 및 이의 약제학적 허용되는 염, -CO2CH3, -CONH로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환된 것이며, 특히 비치환된 아미노이다.
Y가 Y2일 경우, m은 바람직하게는 0 내지 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람작하게는 0이다. Y2는 하기 일반식(2)의 펩티딜이다.
일반식(2)에서, n은 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 약 6의 정수이고 ; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이며 ; V는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 저급 알킬이거나, 독립적으로 R6및 V가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하고 ; 바람직하게는 V 또는 이들이 혼입되어 있는 환이 천연 아미노산 잔기(즉, 리신, 로이신, 이소로이신, 발린, 페닐, 알라닌, 아르기닌, 히스티딘, 메티오닌, 알라닌, 아스파르트산, 트레오닌, 프롤린, 글리신, 세린, 티로신, 트립토판, 글루타민 및 시스테인)에서 발견되는 잔기이다.
본 발명에서 사용하는 알킬 포스파이트의 에스테르는 하기 구조식의 화합물이다.
일반식(3)에서, R5는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다. R은 수소, 및 알킬중에서 선택된 잔기이며, 이때 알킬은 인에 인접한 탄소 또는 질소원자간에 불포화를 지닌다. 바람직한 R은 비치화된 알킬, 특히 저급 알킬이다. 치환되었을 경우, 바람직한 R알킬상의 치환체는 폴루오로, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 피리디닐, 비치환된 아미노, 하나의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노, 하이드록시, 카복시 및 이의 배합물이다. 보다 바람직한 치환체는 플루오로, 페닐, 비치환된 아미노 및 하이드록시이고, 가장 바람직하게는 플루오로(특히, 트리플루오로메틸로 존재할 경우이다) 및 페닐이다. 특히 바람직한 R 잔기는 비치환된 직쇄 포화 저급 알킬 그룹중에서 선택된다. 또한, 바람직한 R 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸중에서 선택된다. 보다 바람직한 R잔기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸중에서 선택된다. 가장 바람직한 R잔기는 메틸이다.
본 발명에서 사용하는 포스포네이트 아세탈의 에스테르는 하기 일반식의 화합물이다.
상기식에서, R5는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이고, B는 수소 ; 플루오로 ; 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 환중에 탄소수가 약 3 내지 7인 비치환되거나 치환 사이클로알킬 ; 환중의 탄소수가 약 3 내지 약 7인 비치환되거나 치환된 헤테로사이클 ; 비치환되거나 치환된 페닐, -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 및 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환된 이의 아미드이다.
바람직한 B는 수소, 플루오로, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 벤질, 및 -CO2H 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르 및 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드로 구성된 그룹중에서 선택된다. 보다 바람직한 B는 소수, 메틸, 에틸, -CO2H 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, -CO2CH3및 -CONH2중에서 선택된다. 가장 바람직한 B는 수소이다.
포스포네이트 아세탈의 에스테르는, 문헌[참조 : Dietsche, W., Darstellung von C-Phosphorylierten Formaldehyd-acetalen, Liebigs Ann. Chem., Vol. 712(1968), pp. 21-27, 본 발명에 참조로 도입되었음] 에 예시된 바와 같이, 트리알킬 오르토포르메이트 및 디알킬 클로로 포스파이트로부터 합성될 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다.
상기식에서, m, Y, R1, R, R3및 R5는 전술한 바와 같다.
본 발명의 방법에 따라 아미노메틸렌 포스포노알킬 포스피네이트를 제조하기 위해, 아민, 알킬 포스파이트의 에스테르, 및 포스포네이트 아세탈의 에스테르를 반응 용기중에서 합한다(원료물질상의 치환체의 바람직하지 않은 반응을 예방할 필요가 있는 경우, 적합한 보호 그룹이 이러한 치환에 사용되며, 이는 후에 제거된다). 소량의 용매가 반응 혼합물에 포함되는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 탄소수 1 내지 약 6의 알콜이고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올, 가장 바람직하게는 에탄올이다. 반응 혼합물을 각 반응물의 혼합물에 대해 결정된 온도까지 가열한다. 과도한 가열은 부반응을 촉진시켜 허용할 수 없을 만큼 불순한 생성물을 생성한다. 반응의 진전은, 액체, 크로마토그래피 또는 기타 적합한 수단을 사용하여 아민의 소모를 측정함으로써 바람직하게 알 수 있다. 알콜은 반응 혼합물을 증류시킨다. 세 가지 반응물의 동몰량이 반응 혼합물에 포함되는 것이 바람직하다.
반응물이 반응 도중에 소모되었을 때, 생성 혼합물을 바람직하게 냉각시키고, 과량의 물(바람직하게는, 열수)을 반응 혼합물에 가한다. 발열을 야기할 수 있으므로 물을 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 포스포노 포스핀산으로의 완전한 전환을 확실하게 하기에 충분한 시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 가열한다. 그후, 고체 생성물을 반응 혼합물로부터 여과하여 열수로 세척하고 건조시킨다.
추가의 생성물은 일반적으로 여과액을 그의 부피의 1/4 내지 1/3까지 제거하고, 이를 실온에서 냉각시킨 후 방치함으로써 수득할 수 있다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 방법을 예시하기 위해 제공되었다.
실시예 1
N-(2′-(3′-메틸)-피리디닐)-아미노메탄 포스포노메틸포스핀산의 합성
자기 교반기, 컨덴서 및 질소 대기가 장치된, 트리에틸 오르토포르메이트(23.6gm : 0.16moles)를 함유하는 플라스크에 15 내지 30분에 걸쳐 디에틸 클로로 포스파이트(25gm : 0.16moles)를 가하면 극히 발열적인 반응이 일어난다. 그후, 반응용액을 135℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성 용액을 80℃(0.01mmHg)에서 쿠겔로 증류장치를 사용하여 증류시켜 32gm의 디에톡시메틸 포스폰산 디에틸 에스테르(31P NMR 13. 2ppm)를 수득한다.
이 에스테르(15gm, 62.5mmoles)를, 단거리 증류 헤드(short path distillation head), 자기 교반기 및 질소 대기가 장치된 플라스크내에서 에틸 하이드로겐 메틸 포스피네이트(9.6gm ; 62.5mmoles ; 참조 ; Dougherty, K. E., W. A. Eychaner J. I. Stevens, Applied Spectroscopy, Volume 22, No. 2(1968), p. 95, 본 명세서에 참조로 도입되었음) 및 2-아미노-3-메틸피리딘(6.75gm, 62.5mmoles)과 함께 혼합한다. 플라스크를 오일욕에 넣고, 온도를 150℃까지 서서히 높인다. 반응 혼합물을, 에탄올이 추가로 증류되어 나오지 않을 때까지(약 30분)이 온도에서 유지시킨 후, 혼합물을 170 내지 175℃에서 4 내지 5시간 동안 가열한다. 이 시간이 경과한 후, 욕온도를 110℃로 냉각시키고 물 75ml를 가한 후, 반응 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 생성된 백색 침전물을 수집하여 열수(2×10ml)로, 세정한 후 건조시켜 N-(2′-(3′-메틸)-피리디닐)-아미노-메탄 포스포노메틸포스핀산을 5.7gm 수득한다.
일나트륨염을, 10% 수용액이 pH 4.0으로 되도록 6N NaOH 1당량을 가함으로써 제조한다.
1H NMR(D2O; 1당량 NaOH) ; 7.69(1H,d,J=7.2Hz) ; 7.65(1H,d,J,=6.3Hz) ; 6.8(1H,dd) ; 4.0(1H,dd,J,=20.1Hz, J=15.6Hz) ; 2.23(3H,s) ; 1.42ppm(3H,d,J,=14.4Hz).
31P NMR : 35.11(d,J=15Hz) ; 11.54ppm(d,J=15Hz).
원소분석(C8H14N2O5P2) :
계산치 : C=34.30 ; H=5.04 ; N=10.00
실측치 : C=34.54 ; H=5.30 ; N=9.79.
실시예 2
N-(2′(3′-메틸)-피페리디닐리덴)-아미노메탄 포스포노메틸포스핀산, 일나트륨 염의 합성
N-(2′-(3′-메틸)-피리디닐)-아미노메탄 포스포노메틸포스핀산 10% 용액에, pH가 4.0으로 조정될 때까지 6N NaOH를 가한다. 생성 용액을 물 820ml로 희석하고, 실온에서 50psi로 파르(Pars) 수소화 장치내에서 10% Pd/C 12gm으로 48시간 동안 수소화시킨다. 그후, 용액을 여과하고 증발건고시켜0 N-(2′-(3′-메틸)-피페리디닐리덴)-아미노메탄 포스포노메틸포스핀산, 일나트륨염 43gm을 수득한다. 하기 분광학적 데이터는 부분입체이성체의 1 : 1 혼합물에 대해 기록한 것이다.
31P NMR(2.5% in D2O) ; 33.37(d,J=13Hz) ; 32.93(d,J,=13Hz) ; 9.99(d,J=13Hz) ; 9.66(d,J,=13Hz).
1H NMR(1% in D2O) ; 3.88(1H,dd,J=1.56,19.9) ; 3.45(2H,m) ; 2.92(1H,m) ; 1.96(2H,m ) ; 1.82(1H,m) ; 1.66(1H,m) ; 1.46(1.5H,d,J=14.5); 1.44(1.5H,d,J=13.9) ; 1.40(1.5H,d,J=6.9) ; 1.39ppm(1.5H,d,J=6.8).
13C NMR(10% in D2O) : 169.6, 55.7(2겹침 dd's), 44.0, 33.3, 27.7, 20.6, 19.5, 17.7(d,J=98).
원소분석(C8H17N2O5P2NaH2O) :
계산치 : C=29.63 ; H=5.91 ; N=8.64
실측치 : C=30.06 ; H=6.31 ; N=8.77.
실시예 3
N-(1-(5-아미노-2-메틸-1-옥소)-펜틸)-아미노메탄 포스포노메틸포스핀산의 합성
나트륨 N-(2′-(3′-메틸)-피리딜)-아미노 메탄-1-포스포노-1-메틸 포스피네이트(10g)의 10% 수용액을 질소 대기하에 72시간 동안 환류시킨다. 약 75%가 새로운 물질로 전환된 후, 순수한 N-(1-(5-아미노-2-메틸-1-옥소)-펜틸)-아미노메탄-1-포스포노-1-메틸포스핀산을 예비 HPLC 실리카겔 칼럼상에서 약 91 : 9 MeOH/H2O로 용출시켜 분리한다. 분리된 생성물은 부분입체이성체들의 1.1 혼합물로 알려졌다.
31P NMR(D2O,pD=12) ; 35.12ppm.
13C NMR(10% in D2O) : 180.4, 52.2(2겹침 dd's), 42.5, 41.4, 32.4, 26.9, 19.2, 17.6(d,J=96).
1H NMR(1% in D2O) ; 4.35(1H,m) ; 3.00(2H,m) ; 2.55(1H,m) ; 1.58(2H,m ) ; 1.53(1H,m) ; 1.39(1.5H,d.J=14.0) ; 1.36(1.5H,d,J=14.0); 1.17(1.5H,d,J=6.8) ; 1.16(1.5H,d,J=6.8).
Claims (13)
- 일반식(Ⅰ)의 아민, 일반식(3)의 알킬 포스포파이트의 에스테르 및 일반식(4)의 포스포네이트 아세탈의 에스테르를 포함하는 거의 무수 상태의 혼합물을 가열하고, 당해 혼합물에 물을 가함을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트 화합물의 제조방법.
상기식에서, m은 0 내지 약 10의 정수, R1은 각각 독립적으로 수소 ; 플루오로 ; 저급 알킬 ; 비치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하나의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 또는, 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; -CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르 또는 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; 저급 알킬 그룹을 갖는 에테르 ; -PO3H2또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 ; 및 니트로이거나 ; 동일한 탄소원자상의 2개의 R1이 =0 또는 =NR9(여기서, R9은 비치환된 저급 알킬이거나, NR9잔기와 동일한 탄소원자에 부착되어 있는 또 다른 질소원자가 존재하는 경우, 수소일 수 있다)이거나 ; 인접한 탄소원자상의 2개의 R1은 탄소원자간의 추가의 결합에 의해 대체될 수 있으며 ; 단, R1은 동일한 탄소원자에 할로겐과 산소 또는 황 또는 질소가 단일결합되거나 산소 또는 황 또는 질소 중의 2개가 동일한 탄소원자에 단일결합될 정도이어서는 안되고 ; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; Y는 수소 ; 플루오르 ; 시아노 ; 헤테로사이클 ; 아릴 ; 헤테로아릴 ; 비치환된 아미노 또는 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 1개의 알킬 ; 헤테로사이클 ; 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 아미노 또는 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 에테르 ; 티올 ; 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 티오 에테르 ; -SO3H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드 ; PO3H2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 알킬 그룹으로 치환된 이의 아미드 ; -(R8)PO2H(여기에서, R8은 수소 또는 비치환된 저급알킬이다), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르, 이의 비치환된 아미드 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미드 ; 비치환되거나 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 카바메이트 또는 펩티딜이고 ; R은 수소 또는 알킬이며 ; R5는 알킬, B는 수소, 플루오로, 비치환되거나, 치환된 저급 알킬 ; 환 중에 탄소수가 3 내지 7인 비치환되거나 치환 사이클로알킬 ; 환중의 탄소수가 3 내지 약 7인 비치환되거나 치환된 헤테로사이클 ; 비치환되거나 치환된 페닐 ; 및 -CO2H, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르 , 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 이의 아미드이다. - 제1항에 있어서, R1각각 수소, 메틸, 에틸 하이드록시, 비치환된 아미노이거나 ; 동일한 탄소원자상의 2개의 R1이 =O 또는 =NR9이거나 ; 인접한 탄소원자상의 2개의 R1이 탄소원자들간의 추가의 결합에 의해 대체되고 ; R3이 수소이며 ; R5가 각각 저급 알킬이고 ; R이 비치환되거나 플루오로에 의해 치환된 저급 알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 피리디닐, 비치환된 아미노, 1개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노, 하이드록시, 또는 카복시 또는 이의 배합물이며 ; B가 수소, 메틸, 에틸, -CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, -CO2CH3또는 -CONH2인 방법.
- 제2항에 있어서, m이 1 내지 5의 정수이고 ; Y가 비치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 1개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 또는 저급 알킬 그룹의 카복실산으로부터 유도된 이의 아미드 ; 하이드록시 ; -CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 저급 알킬 그룹의 알콜로부터 유도된 이의 에스테르 또는 이의 비치환된 아미드 또는 1개 또는 2개의 저급 알킬그룹에 의해 치환된 이의 아미드인 방법.
- 제2항에 있어서, Y가 수소, 하이드록시 또는 1개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노인 방법.
- 제4항에 있어서, m이 0 내지 2의 정수이고 ; Y가 비치환된 치환된 사이클로알킬, 헤테로 사이클, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
- 제5항에 있어서, Y가 2-위치에 부착된 피리디닐이고, 비치환되거나 3-, 4- 또는 5-위치가 메틸 또는 아미노에 의해 일치환된 방법.
- 제6항에 있어서, 후속 반응단계에서 피리디닐을 피레리디닐리덴으로 수소화시키는 방법.
- 제5항에 있어서, Y가 2-위치에 부착된 피페리디닐이며, 비치환되거나 메틸에 의해 일치환된 방법.
- 제2항에 있어서, Y가 일반식(2)의 펩티딜인 방법.
상기식에서, n은 1 내지 100의 정수이고 ; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며 ; V는 각각 독립적으로 비치환되거나 치환된 저급 알킬이거나, 독립적으로 R6및 V가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비치환되거나, 치환된 5원 또는 6원 환을 형성한다. - 제2항에 있어서, R이 비치환된 직쇄의 포화 저급 알킬이고, B가 수소인 방법.
- 제3항에 있어서, Y가 1개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노인 방법.
- 5항에 있어서, m이 0이고, Y가 페닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피페리디닐리덴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 모르폴리닐(여기서, Y는 비치환되거나 메틸, 에틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (N-메틸)아미노, 메틸에테르, -CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, -CO2CH3또는 -CONH|2에 의해 일치된다)인 방법.
- 제9항에 있어서, n이 1 내지 6의 정수이고, R6및 R7이 수소이며, 각각의 V 또는 이들이 혼합되어 있는 환이 천연 아미노산 잔기에서 발견되는 전기인 방법.
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