KR960007533B1 - 티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 이의 염 및 이의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 이의 염 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 이의 염 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
기술분야
본 발명은 혈당 저하 작용 및 알도오즈 환원효소 억제 작용을 갖는 신규한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 이의 염, 이의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
배경 기술
당뇨병 치료제로서, 각종 바이구아나이드 유형 및 설포닐 우레아 유형의 화합물들이 상다히 오랫동안 사용되어져 왔다. 그러나, 바이구아나이드 유형의 화합물들은 락트산의 산성증을 유발시키고, 설포닐우레아 유형의 화합물들은 심각한 저혈당증을 유발시켜 부작용이 문제가 되었고 따라서, 이러한 결점들을 지니지 않는 당뇨병 치료제의 개발이 요구되어 있다.
한편, 알도오즈 화원효소는 위험한 당뇨병 합병증을 유발시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 명백하게 밝혀진 바이다[참조: J. H. Kinoshita et al, J. Am. Med. Assoc. 246, 257(1981)]. 따라서, 알도오즈 환원효소를 억제하면 당뇨병 합병증으로서 유발되는 질환을 예방하고 치료할 수 있다.
혈당 저하 작용을 갖는 화합물들은 각기 따로 심도깊게 연구되어 왔으며, 특정 티아졸리딘-2,4-디온 유도체에 관해, 알도오즈 환원효소 억제 작용 또는 혈당 저하 작용을 갖는 화합물들이 공지되어있다.
예를 들어, 알도오즈 환원효소 억제제로서, 특정 티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 이미 공지되어 있다[참조: 일본국 미심사 특허 공개 공보 제(소)57-28073호, Chem. Pharm. Bull. 30(10), 3601, (1982)]. 즉, 하기 일반식의 5-페닐티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 알도오즈 환원효소 억제 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다.
상기식 에서, R 은 수소원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 저급 아실아미노 그룹, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그루빙다.
그러나, 본 발명에 따른 일반식(I)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 지금껏 전혀 공지된 바 없고, 본 발명의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 강력한 알도오즈 환원효소 억제 작용과 함께 보다 우수한 혈당 저하 작용을 갖는다는 사실 또한 예기된 바 없다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐; 저급 알킬 그룹; 하이드록실 그룹; 저급 알콕시 그룹; 니트로 그룹; 또는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, A는 저급 알킬렌 또는 카보닐 그룹이고, B 및 W는 상이하게 저급 알킬렌, 카보닐 그룹 또는 결합수단이다.
본 발명의 목적은 보다 우수한 혈당 저하 작용과 동시에 강력한 알도오즈 환원효소 억제 작용을 가지며, 당뇨병 및 이의 합병증을 에방 및 치료할 수 있는 효과적이고 매우 안전한 약제로서 유용한 화합물을 체공하는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
상기한 바와 같은 문제점들을 해결하기 위한 거듭된 연구결과, 본 발명자들은일반식(I)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염이 탁월한 혈당 저하 작용과 함께 알도오즈 환원효소 억제 작용을 가짐을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐; 저급 알킬 그룹; 하이드록시 그룹; 저급 알콕시 그룹; 니트로 그룹; 또는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, A는 저급 알킬렌 또는 카보닐 그룹이고, B 및 W는 상이하게 저급 알킬렌, 카보닐 그룹 또는 결합수단이다.
본 발명에서 저급 알킬의 경우, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필 및 I-프로필)을 예로 들수 있다. 할로겐의 경우, 예로서 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 저급 알콕시의 경우, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 I-프로폭시와 같은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 있다. 저급 알카노일의 경우, 예로서 아세틸 및 프로피오닐과 같은 탄소수 1 내지 4의 알카노일이있다. 저급 알킬렌은 탄소수 1 내지 3의 알킬렌으로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등을 예로 들수 있다. 이탈 그룹은 할로켄, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, 할로겐이 바람직하다. 이의 염이란 약물로서 허용되는 염으로, 예를 들면 나트륨 및 칼륨과 같은 양이온과의 염 또는 무기산(염산, 황산등)또는 유기산(p-톨루엔설폰산 등)과의 염이 포함될 수 있다.
(1) 일산식(1)의화합물은 일반식(2)의 화합물을 일반식(3)의화합물과 반응에 대해 불활성인 용매(예: 에탄올)중 환원제(예:수소학 붕소나트륨)의 존재하에서 반응시켜, 일반식(4)의 화합물을 수득한 다음, 환화시켜 수득한다.
상기식에서, R1, R2및 R3는 상술한 바와같고, m 및 n은 0내지 2의 정수이며, M은 카복실 그룹 도는 이의 반응성 유도체이다.
환화 반응은 염기 또는 산의 존재하에서 수행할 수있다. 염기로서, 예를 들면 알칼리 금속 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드) 및 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화 나트륨)이 있고, 반응은 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도 범위내에서 수행한다. 산의 예로는 아세트산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산, 및 염산 및 브롬화수소 산과 같은 무기산이있고, 반응은 통상 과량의 산을 사용하여 가열하에서 수행한다. 모든 경우, 반응은 반응에 대해 불활성인 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 디메틸 포름아미드 등)중에서 수행한다.
(2) 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 접합한 염기의 존재하에서 반응시켜 수득할 수 있다.
상기식에서, Z는 이탈 그룹이고, R1, R2, A, B 및 W는 상기한 바와 같다.
상기 반응은 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 염기로서, 에를 들면 알칼리 금속 수소화물(예:수소화 나트륨), 알칼리 금속 탄산염(예:탄산 칼륨), 또는 유기 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재에서 유리하게 수행할 수 있다. 반응 온도는 40 내지 120℃범위 이내이고, 반응은 1 내지 5시간 동안 완결한다.
(3) 또한, 일반식(1)의 화합물을 일반식(2)의 화합물은 일반식(6)의 화합물과 반응에 대해 불활성인 용매(예:디옥산)중에서 반응시켜 일반식(7)의화합물 또는 일반식(8)의 화합물을 수득한 다음 환화시켜 수득할 수 있다.
상기식에서, R1, R2,R3및 W는 상기한 바와 같다.
환화 반응은 통상적으로 과량의아세트산을 사용하여 가열하에 수행된다. 또한, 나트륨 아세테이트와 같은 염기를 가하는 것이 유리하다. 상기 방법으로 수득할 수 있는 화합물은 통상적으로 공지된 분리 및 정제 기술, 예를 들면 용매 추출, 재결정화, 크로마토그라피 등으로 분리 및 정제할 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 또한 필요로 하는 경우, 이들은 양이고-공유염기(예: 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨), 무기산(예: 염산 및 황산) 및 유기산(예: 푸마르산 및 옥살산)과 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최상의형태
본 발명 화합물의 제조 실시예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해 기술된다.
실시예 1
5-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)티아졸리딘-2,4-디온
에탄올 50㎖중에 5-(4-아미노페닐)티아졸리딘-2,4-디온 4.90g 및 프탈알데히드산 3.54g을 용해시키고, 상기 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 정치시켜 냉각시킨후, 수소화 붕소 나트륨 1.78g을 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반 시킨다. 그후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고 잔사에 빙초산 10㎖를 가하고, 이를 100℃에서 10분동안 교반시킨다. 정치시켜 냉각시킨 후, 물 100㎖를 가하고 석출된 결정을 여과 수거한 후, 수세하여 건조시킨다. 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 6.90g을 수득한다. 융점: 257.0 내지 259.0℃
원소분석치(%) C17h12N2O3S
계산치 C 62.95 H 3.73 N 8.64
실측지 C 63.11 H 3.72 N 8.59
실시예 2
실시예 1과 유사한 방법으로, 다음 화합물을 수득한다. 5-(4-(5-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)티아졸리딘-2,4-디온, 유점300℃
원소분석치(%) C17H11CIN2O3S
계산치 C 56.91 H 3.09 N 7.81
실측치 C 57.21 H 2.99 N 7.75
실시예 3
5-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)페닐)티아졸리딘-2,4-디온
디옥산 30㎖중에 5-(4-아미노-페닐)티아졸리딘-2,4-디온 1.00g 및 프틸산 무수물 0.74g을 용해시키고, 상기 용액을 2시간동안 환류시킨다. 그후, 아세트산 30㎖ 및 나트륨 아세테이트 0.5g을 가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응액을 물 400㎖에 붓고, 석출 결정으로 여과 수거한다. 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.50g을 수득한다. 융점 243.0-245.0℃
원소분석치(%) C17H10N2O4S
계산치 C 60.35 H 2.98 N 8.28
실측치 C 60.44 H 2.78 N 8.21
실험 실시예 1
래트에 있어서 인슐린 감수성을 증강작용
래트에서 실시예 1의 화합물을 5일 동안 1일 1회 100mg/kg/일 경구 투여한 후, 이들을 18시간 동안 절식시킨다음, 인슐린을 0.1 유니트/kg으로 복강내 주사한다. 인슈린 주사 0시간 및 1시간 후 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 혈당을 측정한다(표1).
실험실시예 2
유전성 비만 마우스에 있어서 글루코오즈 내성의 개선작용
유전성 비만 마우스(CS57BL ob/ob 마우스)에게 실시예 1의 화합물을 각각, 5일간 1일 1회 10,30 및 100mg/kg/일 경구투여한다. 이들을 18시간 동안 절식시킨 다음, 글루토오즈 2g/kg을 경구투여한다. 글루코오즈 투여 0, 30, 60 및 120분 후에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 혈당을 측정한다(표 2).
표 1 및 2의 이들 결과로부터, 본 발명의 화합물이 강력한 혈당 저하 작용을 가짐을 알 수 있다.
실험 실시예 3
시험관내 알도오즈 환원효소 억제작용
하이만과 기노시타(참조:Hyman and Kinoshita, J.Biol.Chem., 240, 877, 1965)의 방법에 따라서, 래트렌즈로부터 추출한 알도오즈 환원효소에 대해 실시예 1 화합물의 시험관내 억제 작용을 시험한다. 결과로, 다음 IC50값을 수득한다.(표 3)
표 3의 결과로부터, 본 발명 화합물이 알도오즈 환원효소에 대해 강력한 억제 활성을 가짐이 제시된다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 따르는 신규한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염은 탁월한 알도오즈 환원효소 억제작 용과 함께우수한 혈당 저하 작용을 가지며 따라서, 이들은 당뇨명 및 이의합병증의 치료 및 예방용 약제로서 유용하다.

Claims (4)

  1. 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염.
    상기식에서, R1및 R2는 수소원자; 할로겐; 저급 알킬 그룹; 하이드록시 그룹; 저급 알콕시 그룹; 니트로 그룹; 또느 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이고, R3은 수소우너자 또는 저급 알킬 그룹이며, A는 저급 알킬렌 또는 카보닐 그룹이고, B 및 W는 상이하게 저급 알킬렌, 카보닐 그룹 또는 결합수단이다.
  2. 일반식(2)의 화합물 도는 이의 염을 환원제의 존재하에서 일반식(3)의 화합물과 반응시켜 일반식(4)의 화합물을 수득한 후 환화시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐; 저급 알킬 그룹; 하이드록시 그룹; 저급 알콕시 그룹; 니트로 그룹; 또느 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, A는 저급 알킬렌 또는 카보닐 그룹이고, B 및 W는 상이하게 저급 알킬렌, 카보닐 그룹 또는 결합수단 이며, m 및 n은 0내지 2의 정수이며, M 은 카복실 그풉 또는 이의반응성 유도체이다.
  3. 일반식(5)의화합물을 일반식(2)의화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐; 저급 알킬 그룹; 하이드록시 그룹; 저급 알콕시그룹; 니트로 그룹; 또는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노 그룹이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, A는 저급 알킬렌 또는 카보닐 그룹이고, B 및 W는 상이하게 저급 알킬렌, 카보닐 그룹 또는 결합수단이며, Z는 이탈 그룹이다.
  4. 일반식(6)의 화합물을 일반식(2)의 화합물과 반응시켜 일반식(7)의 화합물 또는 일반식(8)의 화합물을 수득한 후 환화시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    .
    상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐; 저급 알킬 그룹; 하이드록시 그룹; 저급 알콕시 그룹; 니트로 그룹; 또는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 아마노 그룹이고, R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, A는 저급 알킬렌 또는 카보닐 그룹이고, B 및 W는 상이하게 저급 알킬렌, 카보닐 그룹 또는 결합수단이다.
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