KR960000358B1

KR960000358B1 - 트리아졸로피리딘 또는 트리아졸로퀴놀린의 신규 아미노알킬티오 유도체, 그의 제조방법 및 특히 진통제로서 유용한 그것이 존재하는 약제.

Info

Publication number: KR960000358B1
Application number: KR1019870007986A
Authority: KR
Inventors: 브뤼-만니에 니꼴; 뛰롱 쟝-마리; 로네 미쉘르
Original assignee: 까르삐뼁; 뛰롱 쟝-마리
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-22
Publication date: 1996-01-05
Also published as: KR880001650A; DK382987A; LV10716B; FR2601952B1; IE871880L; DK84093D0; JPS6335572A; FR2601952A1; EP0254623A1; PH23791A; EP0254623B1; ATE90349T1; ZA875424B; DE3786118T2; LV10716A; IL83206A0; US4886805A; DK170533B1; DK382987D0; PT85387B

Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸로피리딘 또는 트리아졸로퀴놀린의 신규 아미노알킬티오 유도체, 그의 제조방법 및 특히 진통제로서 유용한 그것이 존재하는 약제

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 트리아졸로피리딘 또는 트리아졸로퀴놀린의 아미노알킬티오 유도체에 관한 것이다. 또한 전술된 생성물의 제조방법 및 치료에의 적용에 관한 것이다. 더 나아가서 전술된 생성물을 합성할 수 있는 신규 중간체에 관한 것이다.

본 발명에 의한 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무독성 산부가염임을 특징으로 하는 그룹에서 선택된다.

[화학식 1]

상기 식에서 : -n은 1에서 8사이의 정수이며 최적으로는 2 또는 3이고 ; (CH₂)_n-N는, 예를 들어 5내지 7개의 원자 및 바람직하게는 6개의 원자를 가지는 고리 또는 헤테로고리를 또한 형성할 수 있고 ; -R₁및 R₂는 수소 또는 1내지 5개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬일 수 있거나, 또는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 페닐테트라히드로피리딘, 피페라진 또는 알킬, 페닐 또는 헤테로고리로써 N-치환된 피페라진과 같은 고리를 형성할 수 있으며 ; 페닐테트라히드로피리딘과 페닐피페라진 또는 헤테로아릴피페라진의 경우에, 페닐 또는 헤테로고리는 할로겐 또는 메톡시, 티오메틸, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸기로 치환될 수도 있거나 또는 안될 수도 있고 ; 그리고 -R₃, R₄및 R₅는 수소, 저급 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시벤질기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 티오메틸 또는 니트로일 수 있거나, 또는 트리아졸로퀴놀린 또는 트리아졸이소퀴놀린의 경우에 R₃, R₄및 R₅중의 둘이 고리, 특히 페닐을 형성할 수 있다.

몇몇의 특별한 화합물들은 R₃=R₄=R₅=수소인 것들이다.

본 발명에 의한 바람직한 화합물은 n=2 또는 3인 것들이다.

또다른 바람직한 화합물은 R₃=트리플루오로메틸 및 R₄=R₅=수소인 것들이다.

그외의 바람직한 화합물들은 NR₁R₂가 하기와 같이 표시되는 것들이다 : -4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일 ; -4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일 ; -4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일 ; 또는 -4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일.

더욱더 바람직한 것은 하기 일반식들에 대응하는 화합물들이다.

[화학식 2]

본 발명은 또한 신규 생성물로서 상기 일반식(Ⅰ)의 생성물 제조에 매우 유용한 중간체를 구성하는 생성물인 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 또는 그의 부가염의 화합물, 바람직하게는 그의 무독성 또는 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한, 진통 작용을 가지며 중추신경계에 마이너 트랜퀼라이저(minor tranguilizer)로 작용하는 약재로서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 또는 그의 무독성 산부가염들의 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 티오 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 할로게노알킬아민, 토실옥시알킬아민 또는 매실옥시알킬아민과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.

[반응식 1]

[화학식 3]

상기 식에서, R₃, R₄, R₅, n, R₁및 R₂는 상기 정의된 바이며, X는 할로겐이거나 또는 토실옥시 또는 매실옥시와 같은 훌륭한 이탈기이다.

상기 반응은 티올기를, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 벤젠, 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸아세타미드와 같은 통상의 유기 용매내에서 20에서 150℃ 사이의 온도에서 소듐 또는 리튬 히드라이드, 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 통상의 금속화제로 금속화시킴으로써 수행될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌 또는 알코올과 같은 유기 용매에서 아민의 부가분자들의 존재 또는 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 50에서 140℃ 사이에서 하기 일반식(Ⅴ)의 아민과 반응시킴으로써 또한 제조할 수 있다.

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅, 그리고 n은 상기 정의된 바이며, X'는 할로겐이나 또는 토실옥시 또는 메실옥시와 같은 훌륭한 이탈기이다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 디할로게노알칸을 할로게노알킬아민과의 동일한 조건하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응함으로써 제조될 수 있거나, 또는 할로게노알콜을 할로게노알킬아민과의 동일 조건하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응함으로써 제조될 수 있는 하기 일반식(Ⅵ)의 대응 알코올을 예를 들어 티오닐 클로라이드와 같은 통상적인 방법으로 염소화 또는 브롬화함으로써 제조될 수 있다.

[화학식 6]

상기 식에서 R₃, R₄, R₅, 및 n은 상기 정의된 바이다. X´가 토실옥시 또는 메실옥시기인 일반식(Ⅳ)의 유도체들은 토실클로라이드 또는 메실클로라이드를 일반식(Ⅵ)의 유도체와 반응함으로써 수득할 수 있다.

NR₁R₂가 페닐피페라진 또는 헤테로아릴피페라진을 형성한 일반식(Ⅰ)의 몇몇 유도체들은 또한, 할로겐이 적절하게 활성화 되어 있는 페닐할라이드 또는 헤테로아릴할라이드를 대응하는 NH 피페라지닐 유도체와 통상적인 유기 용매에서, 50에서 150℃ 사이의 온도에서 반응함으로써 수득될 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 몇몇 유도체들, 예를 들면 R₃=R₄=R₅=H인 유도체는 문헌에 공지되어 있다(cf. BEILSTEIN, vol. 26, 부록Ⅱ-86p., 화합물 Ⅴ 및 Ⅵ). 기재되어 있지 않은 유도체들은 카르본디술파이드를 피리딘과 같은 용매에도 20에서 120℃ 사이의 온도에서 하기 일반식(Ⅶ)의 히드라지노 유도체와 반응함으로 구성되는 방법으로 제조된다.

[화학식 7]

상기 식에서 R₃, R₄, 및 R₅는 상기 정의된 바이다. 일반식(Ⅶ)의 2-히드라지노피리딘은 문헌에 기재되어 있다(cf. BEILSTEIN, vol. 22, 부록 Ⅰ-688p.).

기재되었던 바가 없는 일반식(Ⅶ)의 유도체들은 히드라진 또는 히드라진 수화물을 알코올과 같은 용매에서 또는 용매없이 70에서 150 사이의 온도에서 하기 일반식(Ⅷ)의 유도체와 반응함으로써 합성될 수 있다.

[화학식 8]

상기 식에서 R₃, R₄, 및 R₅는 상기 정의된 바이며, Y는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 티오닐클로라이드, 토실클로라이드 또는 메실클로라이드를 원래 공지된 방법으로 하기 일반식(Ⅸ)의 알코올과 반응함으로써 제조된다.

[화학식 9]

상기 식에서 R₁, R₂, 및 n은 상기 정의된 바이다.

일반식(Ⅸ)의 알코올은 n=2인 경우에의 에틸렌옥사이드나 또는 할로게노알코올을 원래 공지된 방법으로 일반식(Ⅴ)의 대응하는 아민과 반응함으로써 제조될 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 몇몇 아민은 신규이며, 특히 일반식(Ⅰ)의 활성유도체를 수득하는 것이 가능하게 하며, 그 자체로 진통성질을 가진다.

특히, 본 출원인은 하기 일반식(Ⅹ)의 피페라진 유도체 또는 그의 무독성 산부가염의 화합물을 특허청구한다.

[화학식 10]

2-4-디플루오로페닐피페라진(Ⅹ)는 비스할로게노에틸아민을 톨루엔 또는 크실렌형태의 방향족 용매 또는 알코올에서 80에서 150℃의 온도에서 2, 4-디플루오로아민과 반응함으로써 수득된다.

일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅹ)의 화합물의 부가염은 이들 화합물을 원래 공지된 방법으로 무기 또는 유기산과 반응함으로써 수득될 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산들 중에서, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 톨루엔-4-술폰산, 메탄술폰산, 시클로헥실술팜산, 옥살산, 숙신산, 포롬산, 푸말산, 말레산, 시트르산, 아스파르트산, 사남산, 락트산, 글루탐산, N-아세틸아스파르트산, N-아세틸글루탐산, 아스코르브산, 말산, 벤조산, 니코틴산 및 아세트산이 언급될 수도 있다.

본 발명에 의한 치료상의 조성물은 통증의 치료에 대하여 특히 유용한 것으로 제안된다. 그밖에 또, 이들 유도체는 중추 신경계에 작용하는 가치있는 성질, 특히 통증의 정신적인 요인의 치료에 유익한 무진정성 불안억제특성을 가진다. 따라서, 그것들은 또한 이들 특성에 대하여 특허가 청구된다. 제안된 치료상의 조성물들은 적어도 하나의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅹ)의 화합물, 또는 그의 무독성 산부가염의 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 부형제와 공동으로 함유한다.

더 나아가서 본 발명의 특성 및 이점은 하기 실시예의 설명으로 더욱 명확하게 이해될 것이며 ; 이들은 본 발명을 결코 제한하지 않으며 설명을 목적으로 주어진 것들이다.

44~50페이지의 표 Ⅲ에 몇몇 생성물들의 구조식을 기재한다.

[실시예 1]

4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 2염산.

일반식 Ⅹ

부탄-1-올 50㎖에 용해한 비스-브로모에틸아민 히드로브로마이드 0.1몰 및 2, 4-디플루오로아닐린 0.1몰의 혼합물을 14시간 동안 비등에서 가열한다. 그 다음으로 반응 혼합물을 냉각하고 수득된 침전물을 여과한다. 결정체를 물에 합하여 혼합물을 수산화나트륨 10% 용액으로 냉각상태에서 염기성으로 되게 한다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고 추출액을 물로 세척하고 탄산나트륨으로 건조하고 여과한다. 클로로포름을 증발하여 제거하고 수득된 잔류물을 아세톤에 합한다. pH가 산성이 될때까지 교반하여 상기 용액을 통하여 염화수소기체를 기포가 나게 하고, 그리고 형성된 결정체를 가라앉게 한다. 수득된 결정체를 여과한 후 아세톤으로 세척하고 건조한다. 이렇게 하여 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 2염산을 250℃에서 용융하는 결정체의 형태로 회수한다.

가해진 염화수소 기체의 양을 계산함으로써 182℃에서 용융하는 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 1염산을 제조하는 것이 또한 가능하다.

[실시예 2]

2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄올.

[화학식 11]

일반식 Ⅸ :

트리에틸아민 55g을 함유하는 크실렌 300㎖에 용해시킨 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 72g 및 2-브로모에탄올 50g의 용액을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 그 다음 용액을 냉각하고 에테르를 가하였다. 형성된 트리에틸아민 히드로브로마이드의 침전물을 여과로 제거하고 여과액을 진공 감압하에 농축한다. 그 다음으로 수득된 잔류물을 이소프로필 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화한다. 결정체를 여과하여 상기 혼합물로 세척한 후 건조한다. 이렇게 하여 2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄올 60g을 54℃에서 용융하는 결정체의 형태로 회수하였다.

[실시예 3]

2-[4-(2-메틸페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일]에탄올.

[화학식 12]

일반식 Ⅸ :

형태 : 오일.

[실시예 4]

2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄올.

[화학식 13]

일반식 Ⅸ :

형태 : 결정체, 용융점=98℃

[실시예 5]

2-[4-(2, 5-디플루오로페닐)피페라진-1-일].

에탄올

[화학식 14]

일반식 Ⅸ :

형태 : 오일

[실시예 6]

3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판올.

[화학식 15]

일반식 Ⅸ :

상기 화합물을 3-브로모프로판올을 사용하여 실시예2의 절차로 제조한다. 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 9.4g은 88℃에서 용융하는 결정체의 형태로 3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판올 7.7g을 산출하였다.

[실시예 7]

1-클로로-2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 1 염산.

[화학식 16]

일반식 Ⅲ :

티오닐클로라이드 40㎖를 실시예2에서 제조한 2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄올 60g이 용해된 클로로포름 300㎖의 용액에 적가한다. 첨가가 완료되면 반응혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 실온으로 되돌린 후, 형성된 결정체를 여과하고, 아세톤으로 조심스럽게 세척한 후에 건조하여 218℃에서 용융하는 결정체의 형태로 1-클로로-2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄1염산 70g을 수득한다.

실시예7의 절차로 하기 화합물들을 수득하였다.

[실시예 8]

1-클로로-2-[4-(2-메틸페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일]에탄.

[화학식 17]

일반식 Ⅲ :

염기를 그의 염산화물로부터 유리시킨다.

형태 : 오일.

[실시예 9]

1-클로로-2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 2 염산.

[화학식 18]

일반식 Ⅲ :

형태 : 결정체, 용융점=170~2℃.

[실시예 10]

1-클로로-2-[4-(2, 5-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 2 염산.

[화학식 19]

일반식 Ⅲ :

형태 : 수화결정체, 용융점=119~21℃.

[실시예 11]

1-클로로-3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판 1 염산.

[화학식 20]

일반식 Ⅲ :

실시예6에서 제조한 3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판올 7.7g에서 출발함을 제외하고는 실시예7의 절차를 따름으로써, 174℃에서 용융하는 결정체의 형태로 1-클로로-3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판1염산 8.7g을 수득한다.

[실시예 12]

3-트리플루오로메틸-2-히드라지노피리딘.

일반식 Ⅶ : R₃=3-CF₃, R₄=R₅=H

에탄올 500㎖ 및 히드라진 수화물 300㎖에 용해한 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 200g의 용액을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 냉각한 후에 용액을 진공 감압하에 농축하고, 그 다음으로 결정질 잔류물을 물에 합하여 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 72℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 3-트리플루오로메틸-2-히드라지노피리딘 145g을 수득한다.

[실시예 13]

3-메틸-2-히드라지노퀴놀린.

일반식 Ⅶ : R₃=3-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH

히드라진 수화물 102㎖에 용해한 3-메틸-2-클로로퀴놀린 73.5g을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조한다. 수득된 결정질의 물질을 이소프로판올에서 재결정하여 128℃에서 용융하는 2-히드라지노-3-메틸퀴놀린 50.5g을 수득한다.

하기의 화합물들을 동일한 방식으로 수득하였다.

[실시예 14]

일반식 Ⅶ : R₃=5-Cl, R₄=R₅=H

형태 : 오일.

[실시예 15]

3-(α-히드록시벤질)-2-히드라지노피리딘.

일반식 Ⅶ : R₃=-CHOH-Φ, R₄=R₅=H

형태 : 결정체. 132℃에서 용융.

[실시예 16]

3-(1-히드록시에틸)-2-히드라지노피리딘.

일반식 Ⅶ : R₃=CHOH-CH₃, R₄=R₅=H

형태 : 오일.

[실시예 17]

3, 5, 7-트리메틸-2-히드라지노퀴놀린.

일반식 Ⅶ : R₃=3-CH₃, R₄-R₅=5, 6-

형태 : 결정체, 117~9℃에서 용융.

[실시예 18]

3-페르캅토-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅱ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H

피리딘 75㎖에 용해시킨 실시예12에서 제조한 3-트리플루오로메틸-2-히드라지노피리딘 40g의 현탁용액에 카르본디술파이드 16㎖를 실온에서 교반하여 적가한다. 첨가가 완료되면, 교반을 15분 동안 실온에서 계속한 후 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 냉각 후에 매질을 진공 감압하에 농축한 후 물을 가한다. 수득된 고체 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 236℃에서 용융하는 결정체의 형태로 3-메프캅토-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸(4, 3-a)피리딘 40g을 수득한다.

하기 화합물들을 동일한 방식으로 수득하였다.

[실시예 19]

3-메르캅토-6-클로로-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅱ : R₃=6-Cl, R₄=R₅=H

형태 : 결정체, 260℃에서 용융.

[실시예 20]

3-메르캅토-8-(α-히드록시벤질)-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅱ : R₃=8-(CHOH-ψ), R₄=R₅=H

형태 : 결정체, 220℃에서 용융.

[실시예 21]

3-메르캅토-8-(1-히드록시에틸)-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅱ : R₃=8-(CHOH-CH₃), R₄=R₅=H

형태 : 오일.

[실시예 22]

1-메르캅토-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린.

일반식 Ⅱ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-카르본 디술파이드 17.5㎖를 피리딘 365㎖에 용해시킨 실시예13에서 제조된 3-메틸-2-히드라지노퀴놀린 50.5g의 용액에 실온에서 적가한다. 침전물의 형성이 관측되며, 이것은 점차로 재용해한다. 첨가가 완료되면, 용액을 1시간 15분 동안 75℃에서 가열한 후 냉각하여 많은 량의 물에 붓는다. 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 그것을 뜨거운 수산화나트륨의 묽은 용액에 합하고 여과한다. 여액을 클로로포롬으로 추출한 다음 진한 염산으로 산성화 한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 268℃에서 용융하는 1-메르캅토-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 52g을 수득한다.

하기의 유도체를 동일한 방식으로 제조하였다.

[실시예 23]

1-메르캅토-4, 6, 8-트리메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린.

일반식 Ⅱ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=6, 5-

형태 : 결정체, 260℃ 이상에서 용융.

[실시예 24]

3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 말레에이트.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 21]

트리에틸아민 8㎖를 함유한 에탄올 75㎖에 용해시킨 실시예18에서 제조한 3-메르캅토-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 11g 및 1-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에탄 15g의 용액을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 그 다음으로 반응 혼합물을 진공 감압하에 농축하고, 빙수를 가하고 에테르로 추출한다. 유기상을 물, 수산화나트륨의 묽은 용액으로 세척한 후 다시 물로 세척한다. 에테르상을 건조한 후 농축하고 수득된 잔류물(21.5g)을 아세톤에 재용해한다. 상기 아세톤 용액에 아세톤에 용해시킨 말레산 5.1g의 용액을 가한다. 그 다음에 형성된 결정체를 여과하고, 아세톤 그리고 에테르로 세척하고 건조하여 144~5℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리진-1-일)에틸메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 말레에이트 11.5g을 수득한다.

대응하는 염소화합물 및 트리아졸로피리딘에서 출발함을 제외하고는 상기 절차로써 하기 유도체들을 수득하였다.

[실시예 25]

3-[2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로(4,3-a)피리딘 말레에이트.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 21]

[실시예 26]

3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-6-클로로-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 1 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=6-Cl, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 21]

형태 : 결정체, 227℃에서 용융.

[실시예 27]

3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-5-메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=5-CH₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 21]

형태 : 결정체, 230℃에서 용융.

[실시예 28]

3-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-8- 트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 22]

트리에틸아민 10㎖를 함유한 에탄올 75㎖에 용해시킨 실시예18에서 제조된 3-메르캅토-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 13g 및 염기로서 실시예7에서 제조되고 수산화나트륨을 부가하여 에테르로 추출함으로써 그의 염산화물로부터 유리된 1-클로로-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 15.5g의 용액을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 그 다음으로 반응 용액을 진공 감압하에 농축하고 잔류물을 메틸렌클로라이드에 합하고, 물로 조심스럽게 세척하여 건조한 후에 증발시킨다. 잔류물은 에틸에테르 및 이소프로필 에테르의 혼합물에 합하여지면 결정화한다. 수득된 결정체를 여과하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후 건조하여 119~120℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 3-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 15.5g을 수득한다.

하기 유도체들을 동일한 방식으로 대응하는 출발화합물로부터 수득되었다.

[실시예 29]

3-[2-(4-(4-플루오로페닐)1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 23]

형태 : 결정체, 138~9℃에서 용융.

[실시예 30]

3-[2-(4-(4-클로로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 24]

형태 : 결정체, 126~7℃에서 용융.

[실시예 31]

3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-6-메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=6-CH₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 21]

형태 : 결정체, 205~6℃에서 용융.

[실시예 32]

3-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-8-트 리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=3,

[화학식 22]

실시예11에서 제조된 염기로서의 1-클로로-3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판 14g 및 실시예18에서 제조된 3-메트캅토-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 11.8g을 사용함을 제외하고는 실시예28의 절차를 따름으로써 3-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-8-트리플루오로메틸-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 8g을 이소프로필에테르에서 재결정한 후에 88~90℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

[실시예 33]

3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸필메르캅토]-1, 2,4-트리아졸로 (4, 3-a)피리딘 말레에이트.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 21]

3-메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 6.6g을 사용함을 제외하고는 실시예24의 절차를 따름으로써 3-[2-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 말레에이트 15g을 에탄올에서 재결정한 후 136~138℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

염기는 에테르에서 결정화하며 82℃에서 용융한다.

하기의 유도체들을 대응하는 염소 유도체에서 출발하는 유사한 방식으로 수득하였다.

[실시예 34]

3-[2-(4-페닐-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 25]

형태 : 결정체, 250~4℃에서 용융.

[실시예 35]

3-[2-(1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 26]

형태 : 결정체, 218~220℃에서 용융.

[실시예 36]

3-[2-(4-(2-매톡시페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 3 염산 수화물.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 27]

형태 : 결정체, 218℃에서 용융.

[실시예 37]

3-[2-(4-(2-매틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 27]

형태 : 결정체, 228℃에서 용융.

[실시예 38]

3-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-8-(1- 히드록시에틸)-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산 수화물.

일반식 Ⅰ : R₃=CHOH-CH₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 22]

형태 : 결정체, 120℃ 이상에서 분해.

[실시예 39]

3-[2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 3 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=8-CF₃, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 28]

형태 : 결정체, 219~220℃에서 용융.

[실시예 40]

3-[2-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 29]

형태 : 결정체, 181~2℃에서 용융.

[실시예 41]

3-[2-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 30]

형태 : 결정체, 215℃에서 용융.

[실시예 42]

3-[2-(4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 3 염산.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 31]

형태 : 결정체, 203℃에서 용융.

[실시예 43]

3-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-1, 2,4 -트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=3,

[화학식 22]

3-메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 7.7g 및 클로로-3-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]프로판 14g을 사용함을 제외하고는 실시예28의 절차를 따름으로써, 3-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필 메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 7.5g을 이소프로필에테르에서 재결정한 후에 77~78℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

[실시예 44]

3-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 22]

3-메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 9.3g 에서 출발함을 제외하고는 실시예28의 절차를 따름으로써, 3-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 15g을 98~99℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 제조하였다.

하기의 화합물들을 대응하는 염소유도체에서 출발함을 제외하고는 유사한 방식으로 수득한다.

[실시예 45]

3-[2-(4-(4-플루오로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 23]

형태 : 결정체, 87~9℃에서 용융.

[실시예 46]

3-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-8-(α- 히드록시벤질)-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 수화물.

일반식 Ⅰ : R₃=CHOH-ψ, R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 22]

형태 : 결정체, 88℃에서 용융.

[실시예 47]

3-[2-(4-(2-메틸페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 32]

형태 : 결정체, 54℃에서 용융.

[실시예 48]

3-[2-(4-(4-클로로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 24]

형태 : 결정체, 126~127℃에서 용융.

[실시예 49]

3-[2-(4-3-클로로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 33]

형태 : 결정체, 115~116℃에서 용융.

말레에이트(에탄올), 용융점=132~133℃

2염산화물(에탄올), 용융점=198~199℃

[실시예 50]

3-[2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 34]

형태 : 결정체, 111℃에서 용융.

[실시예 51]

3-[2-(4-(디페닐메틸)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 35]

형태 : 결정체, 103℃에서 용융.

[실시예 52]

3-[2-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 36]

형태 : 결정체, 105~106℃에서 용융.

[실시예 53]

3-[2-(1, 4-디옥사-8-아자스피로(4, 5)데칸-8-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 37]

형태 : 결정체, 128℃에서 용융.

[실시예 54]

3-[2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 38]

형태 : 결정체, 100~101℃에서 용융.

[실시예 55]

3-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=0,

[화학식 39]

형태 : 결정체, 132~133℃에서 용융.

[실시예 56]

3-[2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘.

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 40]

실시예53에서 제조한 3-[2-(1, 4-디옥사-8-아자스피로(4, 5)대칸-8 일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 6.5g을 0.5N 염산용액 200㎖에서 환류하에 10시간동안 가열한다. 그 다음으로 반응혼합물을 냉각하고 중탄산나트륨의 용액으로 염기성으로 되게하여 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름상을 황상마그네슘으로 건조하고 진공감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 이소프로필 아세테이트로 결정화한다. 결정체를 여과하고 건조하여 76~77℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 3-[2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2.5g을 수득한다.

[실시예 57]

1-[3-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R_3,=H, R₄-R₅=5, 6-CH-CH-CH-, n=3,

[화학식 21]

에탄올 150㎖에 용해시킨 1-메르캅토-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 13.4g, 염기로서의 1-클로로-3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]프로판 2 0.5g 및 트리에틸아민 11.2㎖의 현탁액을 환류하에 7시간동안 가열한다. 냉각후에 매질을 진공감압하에 농축한 후 잔류물을 클로로포롬에 합하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 걸죽한 잔류물을 이소프로필 에테르를 부가하여 결정화하고, 여과하여 건조한다. 에탄올에서 재결정한 후에 117~118℃에서 용융하는 결정체로서 1-[3-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 12.7g을 수득한다.

[실시예 58]

1-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=H, R₄-R₅=5, 6-CH=-CH-CH=CH-, n=2,

[화학식 21]

염기로서의 1-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에탄 21g과 1-메르캅토-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 14.4g에서 출발하여 실시예57의 절차를 다룸으로써, 1-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)리페라진-1-일)에틸메르캅토]-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 13.5g을 에탄올에서 재결정한 후에 132℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

[실시예 59]

1-[3-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=3,

[화학식 21]

염기로서의 1-클로로-3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]프로판 22g과 실시예 22에서 제조한 1-메르캅토-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 15.4g에서 출발하여 실시예 57의 절차를 따름으로써 1-[3-(4-3-트리플루오로메틸페닐)피페리진-1-일)프로필메르캅토]-4메틸-s-트리아졸로(4,3-a)퀴놀린 14g을 에틸아세테이트에서 재결정한 후에 137℃에서 용융하는 결정체로서 수득한다.

[실시예 60]

1-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-4- 메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=2,

[화학식 22]

실시예7의 염산화물에서 제조된 염기로서의 1-클로로-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 23g과 실시예 22에서 제조한 1-메르캅토-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 19g에서 출발하여 실시예57의 절차를 따름으로써, 1-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 22g을 에틸아세테이트로 재결정한 후에 124℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

[실시예 61]

1-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-s트리아 졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=H, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=2,

[화학식 22]

실시예7의 염산화물에서 제조된 염기로서의 1-클로로-2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 23g과 1-메르캅토-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 17.8g에서 출발하여 실시예57의 절차를 따름으로써, 1-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 13.6g을 에틸아세테이트로 재결정한 후에 114℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

[실시예 62]

1-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-5-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=7-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=2,

[화학식 22]

실시예7의 염산화물에서 제조된 염기로서의 1-클로로-2-[4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 8.4g과 1-메르캅토-5-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 7g에서 출발하여 실시예57의 절차를 따름으로써, 1-[2-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-5-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린 4.7 g을 에틸아세테이트로 재결정한 후에 133℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

[실시예 63]

1-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-4-메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=-CH-CH=CH-, n=2,

[화학식 21]

염기로서의 1-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에탄 23.3g과 실시예 22에서 제조된 1-메르캅토-4-메틸-s-트리아졸(4, 3-a)퀴놀린 17.2g에서 출발하여 실시예57의 절차를 따름으로써, 1-[2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리진-1-일)에틸메르캅토]-4-메틸-s-트리아졸로(4,3-a)퀴놀린 16.5 g을 에틸아세테이트로에서 재결정한 후에 120℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

하기 화합물들을 실시예 57의 절차에 의한 동일한 방식으로 수득하였다.

[실시예 64]

1-[2-(4-(4-플로오로페닐)1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸메르캅토]-S-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=H, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=2,

[화학식 23]

형태 : 결정체, 130℃에서 용융.

[실시예 65]

1-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=H, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=3,

[화학식 22]

형태 : 결정체, 131~133℃에서 용융.

[실시예 66]

1-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-4-메 -s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=5, 6-CH=CH-CH=CH-, n=3,

[화학식 22]

형태 : 결정체, 137~138℃에서 용융.

[실시예 67]

1-[3-(4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필메르캅토]-4, 6, 8-트리메틸-s-트리아졸로(4, 3-a)퀴놀린

일반식 Ⅰ : R₃=8-CH₃, R₄-R₅=6, 5-

=-, n=3,

[화학식 22]

형태 : 결정체, 128~130℃에서 용융.

[실시예 68]

3-[2-(메틸아미노)에틸메르캅토]1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘1염산

일반식 Ⅰ : R₁=CH₃, R₂=R₃=R₄=R₅=H, n=2

에탄올 150㎖에 용해시킨 N-메틸-2-클로로에틸아민염산 18g, 3-메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 20g 및 트리에틸아민 40㎖의 용액을 환류하에 2시간동안 가열한다. 증발시킨 후 잔류물을 물에 합하고 0.1N 수산화나트륨을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸에테르/아세톤혼합물에 용해하고, 염화수소기체로 포화시킨 에틸에테르의 용액을 가함으로써 상기 용액을 산성화시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 건조하여 195~197℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 3-[2-(메틸아미노)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘1염산 12.6g을 수득한다.

하기 화합물들을 동일한 절차로 합성하였다.

[실시예 69]

3-[2-(4-모르폴리노)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘2 염산

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 41]

형태 : 결정체, 205~210℃에서 용융

[실시예 70]

3-[(4-벤질모르폴린-3-일)메틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 말레에이트

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=1,

[화학식 41]

형태 : 결정체, 159~160℃에서 용융

[실시예 71]

3-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘2염산

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=1,

[화학식 43]

형태 : 결정체, 203~205℃에서 용융

[실시예 72]

2-[1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘-3-일메르캅토]에탄올

일반식 Ⅵ : R₃=R₄=R₅=H, n=2, 3, -메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 60g을 에탄올 500㎖에 용해한다. 그 다음으로 탄산나트륨 21g 및 2-브로메에탄올 29㎖를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 9시간동안 가열하고, 광물질을 여과로 제거한 후 여액을 진공 감압하에 농축하고, 농축액을 물에 합하여 0.5N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출한다. 그 다음으로 수성상을 암모니아수로 염기성이 되게하고 염화나트륨으로 포화한 후 클로로포름으로 추출한다. 수득된 클로로포름상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 감압하에 농축한다. 그 다음으로 형성된 결정체를 펜탄으로 합하여 여과하고, 펜탄으로 세척하고 여과하여 84℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 2-[1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘-3-일메르캅토]에탄올 69.2g을 수득한다.

[실시예 73]

1-클로로-2-[1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘-3-일메르캅토]에탄

일반식 Ⅵ : R₃=R₄=R₅=H, X´-CH

클로로포름 400㎖에 용해시킨 실시예 72에서 제조한 2-[1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘-3-일메르캅토]에탄올 57.9g의 용액에 티오닐 클로라이드 53.7㎖를 적가한다. 반응 매질을 환류하에 4시간동안 가열한 후에 냉각한다. 형성된 결정체를 여과하고, 클로로포름으로 세척한 후에 물에 합한다. 수성상을 암모니아수로 염기성이 되게 한 후에 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 결정화한다. 이렇게 하여 1-클로로-2-[1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘-3-일메르캅토]에탄 46.8g을 94℃에서 용융하는 결정체의 형태로 회수한다.

[실시예 74]

3-[2-(4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, N=2,

[화학식 44]

소듐요오드 0.5g 및 트리에틸아민 8.51㎖를 함유하는 크리실렌 200㎖에 용해시킨 실시예 73에서 제조한 1-클로로-2-[1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘-3-일메르캅토]에탄 13g 및 (3-시아노피리딘-2-일)피페라진 11.5g의 용액을 환류하에 7시간동안 가열한다. 그 다음으로 반응매질을 냉각하고 크실렌상을 물로 세척한 후 묽은 염산 용액으로 추출한다. 수성상을 클로로포름으로 추출한 후에 냉각하에 암모니아 수용액으로 염기성이 되게 한다. 그 다음으로 염기성 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 진공 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔(용리액 : 클로로포름/메탄올 98/2)상에서 여과하여 오일을 수득하고 에틸에테르에서 결정화 한다. 결정체를 여과하고 건조하여 116~117℃에서 용융하는 3-[2-(4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘을 회수한다.

하기 화합물들을 상기 절차로써 수득하였다.

[실시예 75]

3-[2-(4-(메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 45]

형태 : 결정체, 105℃에서 용융

[실시예 76]

3-[2-(4-(3, 4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 46]

형태 : 결정체, 122~123℃에서 용융

[실시예 77]

3-[2-(4-(3-히드록시페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 47]

형태 : 결정체, 152℃에서 용융

[실시예 78]

3-[2-(4-(4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 48]

탄산칼륨 30g을 에탄올 300㎖에 용해시킨 3-메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 32.7g의 용액에 가하고 혼합물을 환류 온도까지 가열한다. 15분 후에 에탄올 100㎖에 용해한 1-클로로-2-[4-(4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]에탄 65.5g의 용액을 가하고 3시간동안 환류를 계속한다. 그 다음으로 반응혼합물을 냉각하고 광물질을 여과로 제거하고 여액을 진공 감압하에 농축한다. 잔류물을 클로로포름에 합하고, 이것을 물로 세척한 후 클로로포름상을 염산 0.5N용액으로 추출한다. 그 다음으로 산성의 수성상을 냉각하에 수산화나트륨 0.5N 수용액으로 염기성이 되게 한 후에 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후에 진공 감압하에 농축하여 3-[2-(4-(4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 73g을 걸축한 오일형태로 수득하고, 이것을 다음 단계의 출발물질로 사용한다.

[실시예 79]

3-[2-(피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 49]

실시예 78에서 건조한 3-[2-(4-(4-메틸페닐술포닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 73g을 진한 염산용액 360㎖에 용해하고, 결과로 생성된 용액을 환류하에 8시간동안 가열한다. 냉각한 후에 용액을 수산화 나트륨으로 중성화하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 감압하에 농축하여 3-[2-(피페라진-1-일)에틸메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 73.4g을 오일형태로 수득하여 아세톤에서 결정화한다. 용융점=104℃

[실시예 80]

3-[2-(4-피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 50]

실시예 79에서 제조한 3-[2-(피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리

아졸로(4, 3-a)피리딘 4.8g 및 2-클로로피리미딘 2.1g을 탄산칼륨 2.5g을 함유하는 이소프로판올 140㎖에서 환류하에 가열한다. 2시간동안 가열한 후에 매질을 냉각하고, 광물질을 여과하여 제거하고 여액을 농축한다. 오일상의 잔류물을 실리카겔(용리액 : 클로로포름/메탄올 90/10상에서 여과한다. 결과로 생성된 잔류물을 에틸 에테르/이소프로필 에테르의 혼합물에서 결정화하여 3-[2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 2.8g을 126~127℃에서 용융하는 결정체의 형태로 수득한다.

하기 화합물들을 상기 절차로써 수득하였다.

[실시예 81]

3-[2-(4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 51]

형태 : 결정체, 67~68℃에서 용융

[실시예 82]

3-[2-(4-(4-트리클로로메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 52]

형태 : 결정체, 132℃에서 용융

[실시예 83]

3-[2-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 53]

형태 : 결정체, 134℃에서 용융

[실시예 84]

3-[2-(4-(4-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 54]

형태 : 결정체, 129℃에서 용융

[실시예 85]

3-[2-(4-(3-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 55]

형태 : 결정체, 166℃에서 용융

[실시예 86]

3-[2-(4-(3-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2,

[화학식 56]

실시예 85에서 제조한 3-[2-(4-(3-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트로아졸로(4, 3-a)피리딘 3g을 에탄올 50㎖에 용해하고, 라니 Ni의 존재하에 실온 및 정상 압력에서 수소화 반응시킨다. 수소의 이론적인 양이 흡수되면, 니켈을 여과로 제거하고 여액을 진공 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔(용리액 : 클로로포름/메탄올 96/4)상에서 여과한다. 회수된 잔류물을 이소프로필에테르에서 결정화한다. 이렇게 하여 104℃에서 용융하는 3-[2-(4-(3-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸메르캅토-1,2,4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘의 결정체 1. 8g을 회수한다.

[실시예 87]

3-[(리페리딘-4-일)메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 말레에이트

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=0,

[화학식 57]

염산 1.55N용액 60㎖에 용해시킨 실시예 55에서 제조한 3-[(1-벤조일피페리딘-4-일)메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 6.3g을 환류하에 7시간동안 가열한다.

냉각한 후에, 형성된 벤조산을 여과로 제거하고 여액을 클로로포름으로 추출한 후에 그의 부피에 반으로 농축한다.

수용액을 탄산나트륨으로 염기성이 되게 한 후에 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축하여 오일 4.5g을 수득한다.

이 오일을 아세톤에 합하여 아세톤에 용해시킨 말레산 2.3g의 용액으로 처리한다.

이것으로 150~151℃에서 용융하는 결정체의 형태로 [3-(피페리딘-4-일)메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 말레에이트 3.3g을 수득한다.

[실시예 88]

3-[2-(4-2, 5-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘

일반식 Ⅰ : R₃=R₄=R₅=H, n=2

[화학식 22]

3-메르캅토-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 7.5g 및 실시예 10에서 제조된 염산화물에서 수득된 염기로서의 1-클로로-2-[4-(2, 5-디플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄 12.9g에서 출발함을 제외하고는 실시예 28의 절차를 따름으로써, 3-[2-(4-(2, 5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸메르캅토]-1, 2, 4-트리아졸로(4, 3-a)피리딘 3.3g을 83~84℃에서 용융하는 결정체의 형태로서 수득한다.

약 학

*원리

본 출원서에서 특허청구된 실시예의 생성물이 가지는 진통 활성도는 하기의 두 방법론에 따라 평가되었다.

-통증 반응이 페닐벤조퀴논에 의해 유발되는 지그문트등(Siegmund et al)의 방법.

-에디 등(Eddy et al)에 의해 기술된 가열판방법(hot plate method).

이 방법은 중추 신경계에 진통 활성도를 가지는 분자들에 대해 더욱 특별하다.

*물질

동물

체중 19 내지 22g이며, GD₁혈통(Charles River) 및 OF₁혈통(Ⅰffa Credo)의 숫컷 생쥐를 각각 지그문트 시험 및 에디시험에 대하여 사용하였다. 시험은 환경기온 21±2℃에서 수행되었다.

생성물(특허청구된 실시예)

생성물을 아라비아 고무1%, 염화나트륨 0.1% 및 0.001% 트윈 80(Tween 80)의 수성혼합물에 현탁하였다.

대조 그룹의 동물들은 운반체를 수용하였다.

*방법

페닐벤조퀴논을 사용한 지그문트 시험(Siegmund Test)

*절차

연구된 생성물을 투여하고 한시간이 지난 후에, 페닐 벤조퀴논 0.02%수성-알코올 용액 0.20 내지 0.22㎖를 생쥐에게 복강내 투여한다.

통증반응(비틀림 및 긴장)의 횟수를 5분이 될때부터 10분이 될때까지 측정한다.

투여계획

연구된 실시예의 생성물의 생성물을 6 내지 12마리의 생쥐로 구성된 그룹들에 페닐벤조퀴논보다 한 시간 이전에 하기 복용계획에 따라 위삽관법(0.05㎖/20g)으로 투여한다.

0, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100㎎·㎏^-1.

결과

통증현시의 억제의 백분율을 그룹당의 비틀림의 평균횟수에서 계산하였다.

*가열판 시험(Eddy)

절차

생쥐들을 온도조절장치에 의하여 조절되는 56℃의 금속판위에 둔다. 앞발핥기로 표현되는 동물의 반응시간을 측정한다. 어떠한 경우에도 30초 이상동안 가열판에 접촉한 채로 있는 생쥐는 없다.

투여계획

연구된 실시예의 생성물을 10마리의 생쥐로 구성된 그룹에 그들을 판위에 놓기 30분전에 복강내투여(0.5㎖/20g)한다. 생성물을 하기 복용계획에 따라 투여한다.

0, 3, 10, 30, 100㎎·㎏^-1

결과

각각의 처리된 그룹에 대하여 최대 반응시간(30초)과 평균 반응시간 사이의 차이를 계산하였다.

*통계

50% 활성 복용량 및 신뢰한계를 측정된 매개 변수상에서 수행된 직선회

귀법으로부터 결정하였다.

*결과

사용한 두 시험에 대하여 수득된 AD₅₀값을 표Ⅰ 및 Ⅱ에서 대조하였다.

*독성

쥐에게 경구 투여로 수행된 예비독성연구는 특허청구된 실시예의 화합물 대다수가 300㎎·㎏^-1이하의 복용량에서 잘 허용됨을 보이는 것이 가능하게 하였다.

[표 1]

[표 2]

결론

인간의 치료에 있어서, 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅹ)의 화합물 및 적절하다면 그의 무독성 부가염은 특히 활성소의 복용량 25 내지 200㎎을 함유하는 젤라틴 또는 정제의 형태로 경구로, 활성소 100 내지 800㎎을 함유하는 좌약 형태로 직내장 내에, 또는 활성소 5 내지 40㎎을 함유하는 생리학적으로 허용가능한 용액의 형태로 근육내 또는 정맥주사로 투여될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 여러화합물 또는 그의 무독성 부가염은 다양한 병인의 통증의 치료에 있어서 유용하게 사용될 수 있는 진통특성을 가진다.

더구나, 이들 동일한 유도체가 중추신경계에 작용하는 특히 가치있는 성질, 특히 부정형의 무진정성 불안 억제활성도를 가지는 것이 보여진 사실은 통증의 정신적인 요인을 치료함에 있어서 부정할 수 없는 유익을 기대하는 것을 가능하게 한다.

도서목록 참조

(1) 지그문트 이(Siegmund E.), 카드무스 알(Cadmus R.), 루지(Lu G.)비마취 및 마취 진통제 모두를 평가함에 대한 방법.

(2) 에디 엔. 비(Eddy N. B.), 터치베리 씨이. 에프(Touchberry C. F.), 리베르만 제이. 이(Lieberman J. E.)

합성진통제 : 1-메타돈 이성체 및 유도체.

J. Pharmacol. Bxp. Ther., 1950, 98, 121-137.

[표 3]

Claims

하기 일반식에 해당하는 화합물 및 그의 무독성산 부가염.

[식중, n은 1에서 3사이의 정수이며 ; R₁은 (CH₂)_n-N과 함께 피페리디닐, 피페리디닐메틸 및 모르폴리노메틸에서 선택된 기를 형성할 수 있으며, 이 경우 R₂는 수소원자 또는 벤질 또는 벤조일 라디칼이고 ; 또는 R₁및 R₂는 각기 수소 또는 탄소수 1내지 5의 저급 알킬을 나타내거나 또는 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 페닐테트라히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴놀린, 1-4-디옥사-8-아자스피로(4, 5)데칸, 4-옥소피페리딘, 피페라진 또는 메틸페닐술포닐, 디페닐메틸, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐라디칼로 N-치환된 피페라진으로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있으며 ; 페닐테트라히드로피리딘과 N-치환 피페라진인 경우에, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 라디칼은 할로겐 또는 메톡시, 티오메틸, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸기로 치환될 수도 있거나 또는 안될 수도 있으며 ; 그리고 R₃, R₄및 R₅는 수소, 저급 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시벤질기, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 티오메틸 또는 니트로를 나타낼 수 있거나, 또는 그들중의 둘은 2 이하의 메틸기로 치환되거나 비치환된 페닐고리를 구성할 수 있다]
제1항에 있어서, R₃=R₄=R₅=수소인 화합물.
제1항에 있어서, R₄=R₅=수소이고, R₃=트리플루오로메틸인 화합물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, n=2 또는 3인 화합물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, NR₁R₂가 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일인 화합물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, NR₁R₂가 4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진-1-일인 화합물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, NR₁R₂가 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일인 화합물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, NR₁R₂가 4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
할로게노알킬아민을 염기의 존재하에 티오트리아졸로피리딘 또는 티오트리아졸로퀴놀린과 반응시킴을 특징으로 하는 제1항 내지 12항중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
제13항에 있어서, 반응온도가 약 20℃ 내지 150℃인 방법.
4-(2, 4-디플루오로페닐)피페라진 또는 그의 부가염의 화합물임을 특징으로 하는 제1항의 생성물의 제조에 유용한 중간체.
약학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제와 함께 제1항에서 청구한 하나 이상의 화합물을 활성물질로서 함유함을 특징으로 하는 진통특성을 가지며 중추신경계에 대한 신경안정제로서 작용하는 약학적 조성물.
제1항에서 청구한 하나 이상의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 진통특성을 가지며 중추신경계에 마이너트란퀼라이저(minor tranquilizer)로서 작용하는 약제.