KR950002882B1 - 카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제 - Google Patents

카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR950002882B1
KR950002882B1 KR1019870006037A KR870006037A KR950002882B1 KR 950002882 B1 KR950002882 B1 KR 950002882B1 KR 1019870006037 A KR1019870006037 A KR 1019870006037A KR 870006037 A KR870006037 A KR 870006037A KR 950002882 B1 KR950002882 B1 KR 950002882B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
levodopa
polymer
formulation
soluble polymer
water soluble
Prior art date
Application number
KR1019870006037A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880000086A (ko
Inventor
이.뎀프스키 로버트
더블유.니벨린크 도날드
씨.숄츠 에드워드
에이.라인스 스코트
Original Assignee
머크 앤드 캄파니, 인코퍼레이티드
제임스 에프.노오톤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25365017&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR950002882(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 머크 앤드 캄파니, 인코퍼레이티드, 제임스 에프.노오톤 filed Critical 머크 앤드 캄파니, 인코퍼레이티드
Publication of KR880000086A publication Critical patent/KR880000086A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR950002882B1 publication Critical patent/KR950002882B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제
제1도는 약물 성분이 균일하게 분산되어 있는 정제형 균질 중합체 매트릭스 1의 횡단면도이다.
제2도는 약물 일부가, 사행(蛇行)성 미세공극 채널 2내로 액체의 진입 이후 동일한 사행성 경로를 통한 약물 용액의 방출에 의한 확산을 통해 운반된 후의 동일한 중합체 매트릭스 1의 개략도로서, 이때 매트릭스는 그의 약물 성분을 방출하면서 실질적으로 완전하게 유지된다.
제3도는 약물 일부가 액체에 의한 부식에 의해 방출됨으로써 중합체 1과 활성성분 2가 용질 또는 현탁질로서 유체중에 분산된 동일한 중합체 매트릭스 1의 개략적 횡단면도이다.
제3a도는 약물 2의 거의 모두가 부식에 의해 운반된 후의 중합체 매트릭스 1의 개략도로서, 매트릭스가그의 약물성분을 방출하여 완전히 붕해되었음을 나타낸다.
본 발명은 파킨슨증후군의 치료시 레보도파와 카비도파가 동시 방출되도록하여 표군 카비도파/레보도파 혼합제제의 투여로 혼히 유발되는 부작용 및 부전을 최소화하기 위한 서방성 제제에 관한 것이다.
시네메트R(SINEMETR, Merck ＆ Co.Inc.제품 Rahway, N.J.)는 특발성 파킨슨 증후군 치료에 유용한 치료제로서 등록된 상표이다. 시네메베트는 레보도파와 카비도파의 혼합물이며 카비도파 10mg/레보도파 100mg, 카비도파 25mg/레보도파 250mg 및 카비도파 25mg/레보도파 100mg의 정제로 제공된다. 상용투여량은 1일 3 내지 4정의 정제이다.
시네메트가 시판되던 해인 1975년 이전에는 파킨슨증후군을 레보도파 자체만으로 치료하였다. 파킨슨증후군을 적절히 치료하기 위해서는 다량의 레보도파가 사용되므로 심한 부작용, 특히 구토증세가 유발되었다. 이들 부작용을 최소화하기 위해 레보도파가 서방성 형태로 방출되도록 하는 시도가 이루어졌다. 실질적으로, 브로카도파 텝탭스(Brocadopa Temtabs)라는 제품이 있었다. 표준 제제에 비해 서방성 제제가 유리함을 입증하는 연구가 몇차례 이루어졌으나 실패하였다[참조 : Eckstein et al., The Lancet, 1973.2.24, page 431,432 "본 연구에서 대부분의 파킨슨중후군에 있어 서방성 레보도파는 표준 제제에 비해 명확한 이점은 제공하지 않는다"라고 기술됨]. 문헌[참조; Curzon et al., The Lancet, Apri1 7, 1973, page 781]에서는 "이들 결과는 레보도파의 서방성 제제를 경구 사용해도 실질적인 이점은 없음을 제시한다"라고 기술되어 있다.
시네메트를 사용하는 치료법은 특발성 파킨슨 질병의 치료를 위한 기본 방법으로서 널리 받아들여지고 있다. 그러나, 파킨슨 질병의 장기 치료시에 "웨어링-오프(Wearing-off)" 및 "온-오프(on-off)"현상이 주요 문제점으로 대두되어 왔다. 대다수의 환자들은 2 내지 3년후에, 진동적인 운동 변동을 겪기 시작하여, 더욱더 무력해진다. 본질적인 특징은 운동성에서 운동성 상실로 전환되는 것으로, 이러한 증세는 하루에 수회 일어날 수 있다. 시네메트를 투여한후, 예측할 수 있는 치료효과의 감소 현상은 "웨어링-오프"로 알려져 있으며 그 질병의 II 내지 III기에 처음 발생할 수 있다. 2 내지 3년 이상 치료를 받은 환자중 15 내지 40%의 환자가 그러한 반응성 변동을 일으키며, 질병의 지속기간이 장기화될수록 그러한 증세의 발생확률은 증가된다. 시네메트 치료시 레보도파 용량의 변동으로 임상적 진동(oscillation)이 심화될 수 있다.
"온-오프"의 임상적 증후에는 운동성에는 운동성 상실로의 예측할 수 없는 빠른 스윙(swing)현상이 포함된다. "온(on)"주기는 보통 혈장중의 레보도파 농도가 높거나 증가하는 사실과 관련이 있으며 흔히 명확한 비정상적 불수의 운동(투여량-관련 운동장해)이 유발되는 반면, "오프(off)"주기는 확실치는 않지만 통상적으로 혈장중의 레보도파 농도가 낮거나 저하되는 사실과 관련이 있다. "오프"주기와 혈장중의 레보도파의 저농도와의 연관성 및 "오프"주기동안 아포몰핀의 투여로 기능이 회복될 수 있는 현상은 대부분 그러한 주기가 대뇌도파민 결핍에 그 원인이 있음을 제시해 준다. 투여 횟수를 늘리는 것은 진동성 임상적 반응을 완화시켜 주지만 운동장해 및 운동완서 증상은 여전히 발생할 수 있다.
파킨슨증후군 환자에 2000 내지 5000ng/ml의 안정한 혈장농도를 제공하기 위해 정맥용 레보도파를 사용하였다. 이 방법은 운동성 진동을 감소시겨 주지만 몇몇 환자에서의 적정 반응에는 진전 및 운동완서 또는 운동장해가 여전히 포함된다. 고단백질 음식은 아마도 레보도파가 대뇌로 운반되는 것을 억제함으로써 혈장중의 레보도파 농도에는 영향을 미치지 않고 반응을 감소시킨다.
상기한 바와 같은 문제점들은 좀더 느린 용해 특성을 가지며 레보도파의 더욱 일정한 혈장 농도를 제공하는 시네메트의 제제가 진동성 치료반응들 전부는 아니지만 일부를 완화시키는데 효과적이어야 함을 제시해준다.
임상적 변동의 발생이 레보도파 농도의 변동에 의해 촉진된다면 서방성 제제는 또한 "웨어링-오프" 및 "온-오프" 현상의 방지하는데 일조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 표준 혼합 제제 치료법과 관련된 문제점을 제거하거나 적어도 완화시키도록 고안된 카비도파/레보도파 혼합물의 서방성 제제가 제공된다. 혈장중의 고농도의 레보도파에 민감한 환자에 있어서는 운동장해 및 다른 중추신경계부작용, 및 위장관 부작용을 감소시켜 줄 수 있다. 진동 증상이 있는 환자는 더욱 일정한 임상적 반응으로 혈장중의 더욱 일정한 레보도파 농도에 반응해야만 한다. 또한, 서방성 시네메트는 표준 시네메트를 1일 4회 또는 그이상 투여해야 하는 많은 환자에게 더욱 편리한 용량형(극, 투여회수의 감소)을 제시해줄 것으로 기대된다. 또한, 일부 환자에게는 1일 2회의 투여의 처방 또한 가능할 수 있다.
본 발명의 카비도파/레보도파의 신규한 서방성 정제는 활성성분으로서 카비도파와 레보도파를 함유하는 매트릭스 또는 단일 약물 투여 시스템이다. 이 시스템은 두종류의 약물로 이루어지며, 이들 약물은 단일 중합체 또는 중합체의 혼합물로 이루어진 중합체 비히클중에 약물 어느 한쪽의 용해도 보다 더 높은 농도로 균일하게 분산되어 있다.
신규의 투여 시스템은 특정 중합체 비히클에 따라, 부식에 의해서 또는 확산-조절 기작에 의해서 두 약물 성분이 서방출되도록 한다.
부식에 의한 약물 방출은 정제표면이 서서히 붕해되어 일어난다. 확산에 의한 약물 방출은 거대분자 중합체 쇄 사이의 공간을 통해서 또는 수성 매질로 채워진 다공성 망을 통해서 발생한다. 최적의 부식 또는 확산조건은 결정상 다공성 구조, 평윤정도, 중합체 형태, 중합체 비율, 약물농도 및 기타 파라메터를 조절하여 이룰 수 있다.
중합체 비히클은 모노-중합체 또는 공-중합체, 또는 이들의 혼합물로서, 수용성 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 전분,메틸셀룰로즈 ; 및 덜 수용성인 중합체, 예를 들면 폴리비닐 아세테이트-크로톤산 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 에틸 셀룰로즈 등으로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 바람직한 비히클은 수용성 중합체인 하이드록시 프로필 셀룰로즈와 폴리비닐 아세테이트-크로톤산의 덜 수용성인공-중합체와의 혼합물이다.
신규 제제의 다른 성분으로는 임의의 염료 및 정제용 윤활제가 포함되며 윤활제의 예를 들면 다음과 같다 : 산의 금속염, 예를 들면 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨스테아레이트, 및 아연 스테아레이트; 지방산, 탄화수소 및 지방 알코올, 예를 들면, 스테아르산, 팔미트산, 액상 파라핀, 스테아릴 알코올, 및 팔미틸 알코올; 지방산 에스테르, 예를 들면 글레세릴 모노스테아 레이트, 글리세릴(모노-및 디-)스테아레이트, 트리글리세라이드, 글러세릴(팔미트산-스테아르산)에스테르, 솔비탄 모노스테아레이트, 삭카로즈 모노스테아레이트, 삭카로즈 모노팔미테이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 알킬 설페이트, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 라우릴 설페이트; 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌글리콜, 및 폴리테트라플루오로에틸렌(테플론); 및 무기물질, 예를 들면, 탈크, 바람직한 정제용 윤활제는 마그네슘 스테라레이트이다.
전형적인 제제중에 존재하는 성분 항량은 다음과 같다:
Figure kpo00002
(1) 레보도파에 대한 카비도파의 상대량은 약 1카비도파/10 카비도파 내지 1카비도파/4 카보도파가 바람직하다.
(2) 상기 제제중에서 중합체 둘다 0mg이 될 수 없다.
신규한 제제의 제조방법은 레브도파, 카비도파 및 착색제를 중합체의 하이드로알코올성 또는 다른 적합한 용매 분산액과 혼합하고 건조시킨 다음 분쇄하여 윤활제와 혼합하고 타정하는 방법을 포함한다.
또다른 방법으로서, 제제는 물, 알코올 또는 하이드로알코올과 같은 용매중에 분산되거나 무수 상태인 레브도파, 카비도파 및 착색제를 혼합하고 하이드록시프로필 셀룰로즈 및/또는 폴리비닐 아세테이트/크로톤산 공중합체를 혼합물을 건조시키고 윤활제와 혼합시킨 다음 타정함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 신규한 서방성 제제의 특정 예를 들면 다음과 같다:
실시예 1
Figure kpo00003
실시예 2
Figure kpo00004
실시예 3
Figure kpo00005
실시예 4
Figure kpo00006
실시예 5
Figure kpo00007
실시예 6
Figure kpo00008
실시예 7
Figure kpo00009
합병증을 수반하지 않은 파킨슨병에 걸린 환자 20명을 대상으로 2가지 서방성 제제, 제1번 및 제2번을 표준 시네메트와 비교하였다. 제1번 또는 표준 시네메트를 투여한 환자와 제2번 제제 또는 표준 시네메트를 투여한 환자에서 기력상실 평점은 2주동안에 걸쳐 유사하였다(본 연구 계획으로 인하여 제1번 제제를 투여한 10명의 환자군과 제2번 제제를 투여한 10명의 환자군과는 상이하다; 그러나 모든 환자에게 표준시네메트를 투여하였다.
Figure kpo00010
서방성 제제의 약동력학적 결과는 표준 시네메트의 결과와는 명확히 다르다. 제1번 제제를 투여한 환자는 표준시네메트의 Tmax가 1.1±0.33시간인데 비해, 투여한지 2.8±1.2시간 경과후에 혈장중의 레보도파의 농도가 최고점에 도달되었다. 제2번 제제의 경우에 Tmax는 표준 시네메트가 1.4±0.5시간인데 비해 3.1±2.2시간으로 나타났다. 표준 시네메트에 대한 제1전 제제 및 제2번 제제의 8시간 생물학적 이용성은 각각 86% 및 75%로 측정되었다.
제1번 제제 및 제2번 제제에 대한 혈장중의 레보도파의 평균 최고 농도가 시네메트에 의해 형성된 농도의 약 절반에 불과하며 제1번 제제 또는 제2번 제제 투여한지 8시간 경과후의 레보도파 농도는 시네메트의 투여에 따른 레보도파 농도를 능가하지만 이러한 결과는 양 CR 제제의 서방성을 나타낸다.
이들 결과와 제 2 번 정제의 바람직한 1:4비율을 기초로 하여, 운동성 변동이 있는 파킨슨증후군 환자에 대해 제2번 정제의 개방-표지 임상연구 및 약동력학 연구가 4차례 수행되었다. 30명의 그러한 환자(22명은 "웨어링-오프"현상을 나타내며 8명은 예측불가능한 "온-오프"현상을 나타냄)가운데 단지 소수의 환자만이 당일중에 "오프"시간이 감소되고 평온한 반응을 보이면서 현저히 개선되었음을 나타내었다. 많은 다른환자들은 야간에 더욱더 양호한 수면 및 운동성과 함께 호전되고 이른 오전에 기능이 촉진되었다. 혈장중의 레보도파의 농도는 지속적으로 상승하였지만, 이는 예측할 수 없는 가변성이 따른다.
제2번 제제는 매번 투여후 반응 개시의 현저한 지연, 아주 다량의 1일 투여량(표준 시네메트의 150 내지 400%)의 요구, 및 투여시간과 혈장중의 레보도파 농도의 증가간에 아주 불량한 상호관계 때문에 사용하기가 극히 어렵다는 것이 입증되었다. 사실, 야간이 아닌 주간에 투여했을지라도, 야간 및 이른 아침의 혈장농도는 때때로 주간의 농도보다 더욱 높다. 운동장해가 심하고, 지속적이며 예측할 수 없는 운동장애 주기 및 유사하게 지속적인 "오프"주기가 관찰된다. B.I.D 투여는 경미한 내지 중간의 변동을 보이는 9명의 환자 모두에게서 성공적이지 못했다. 제2번 제제는 대부분의 환자에게 표준시네메트의 투여횟수 만큼이나 투여해야만 했다.
이들 연구의 결과는 제2번 정제의 방출속도 및 생물학적 이용성이 생체내에서 너무 낮고, 음식 및 위의 pH 작용에 너무 민감하게 영향을 받음을 강하게 나타내 주고 있다. 대부분의 환자에 있어서 구간 투여량중 다량이 위에 저장되어 있으며 야간까지 방출되지 않는 것으로 나타났다. 더욱 신속한 용해 특성을 갖는 붕해성(fragmentable)매트릭스, 예를 들면 제1번 제제는 이러한 몇가지 문제점을 해소시켜 줄 수 있다.
이러한 이유로 제1번 제제와 동일한 시험관내의 용해 특성 및 중합체 매트릭스를 함유하나 카비도파 50mg과 레보도파 200mg을 함유하는 제3번 제제(실시예 4)가 개발되었다. 50명의 환자를 대상으로 제3번제제의 연구가 이루어졌으며 이중 약 40명의 환자로부터 예비 임상적 및/또는 약동력학적 데이타를 입수하였다.
4명의 연구자 모두에 의해, 제3번 제제가 1) 반응 개시를 예측할 수 있고, 2) 표준 시네메트와 동등하거나 약간 더 많은 투여량이 요구되며, 및 3) 투여 당일 동안에 치료 활성이 더욱 지속적이기 때문에 제2번 제제보다 사용하기가 용이한 것으로 인정되었다. 제3번 제제의 초기 단계를 끝마친 대부분의 환자는 임상적 회복으로 인해 장기 치료를 요구하고 있다. 일반적으로, 제3번 제제의 투여 횟수는 표준 시메네트에 비해 25 내지 50% 감축시킬 수 있다. 당일내내 임상적 변동은 감소되며 경우에 따라서는 제거되기도 한다. 변동이 더욱 심한 환자는 이중 반이 호전되었을지라도, 경미한 내지 중간정도의 변동을 보이는 경환자(특히 투여량 고갈시 "웨어링-오프"환자)가 가장 혜택을 본다. 약동력학 데이타는 표준 시네메트에서의 1 내지 2시간과 비교하여 혈장중 레보도파 수준이 3 내지 6시간동안 지속됨을 보인다.
제3번 제제의 단독 투여후 반응 개시는 표준 시네메트보다 느리며 45분이 걸린다, 중환자의 경우에, 제3번 제제의 야간 및 이른 아침의 반응은 표준 시네메트 보다는 더 양호하지만 제2번 제제 보다는 현저히 떨어진다. 제3번 제제의 투여후 이른 아침의 l-DOPA 농도가 표준 시네메트 보다는 약간 더 높지만 제2번 제제에 비해서는 훨씬더 낮다는 점으로 보아 혈장중의 L-DOPA 농도는 상기 관찰 결과와 상호 관련이 있다.
표준 시네메트를 사용하여 유사한 부작용이 유발된 환자에 있어서 다량의 투여량으로 운동장해, 정신착란, 및 정신병이 관찰되었다, 지속적인 운동 장해 또는 "오프"주기는 현재까지 중요한 문제가 아니었다,
제2번 제제와 제3번 제제의 중간정도의 용해 특성을 갖는 또다른 제제(실시예 2)가 또한 개발되었다. 이 제제는 제3번 제제로 치료된 환자 보다 더 중환자에 있어서 야간에 유익하다. 반응개시가 너무 느리면 상기 제제에 속발성 성분을 가할 수 있다.

Claims (8)

  1. 카비도파 5 내지 300mg, 레보도파 2 내지 1200mg, 정제용 윤활제 1 내지 25mg, 및 수용성 중합체 및 덜수용성인 중합체중 어느 하나 또는 이들 둘다의 혼합물 1 내지 120mg으로 이루어진 중합체 비히클의 균질 분산액을 포함하는, 카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 비히클이 하이드록시 프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 및 메틸 셀룰로즈중에서 선택된 수용성 중합체; 폴리비닐 아세테이트-크로톤산 공중합체, 폴리비닐 알코올, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 에틸 셀룰로즈중에서 선택된 덜 수용성인 중합체; 또는 이러한 수용성 중합체와 덜 수용성인 중합체의 혼합물로 이루어지는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 중합체 비히클이 수용성 중합체와 덜 수용성인 중합체의 혼합물로 이루어지는 제제.
  4. 제3항에 있어서, 수용성 중합체가 하이드록시 프로필 셀룰로즈이고 덜 수용성인 중합체가 폴리비닐아세테이트-크로톤산 공중합체인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 카비도파 25 내지 100mg, 레보도파 100 내지 400mg, 정제용 윤활제 1 내지 10mg,및 수용성 중합체 5 내지 25mg과 덜 수용성인 중합체 2 내지 50mg으로 이루어진 중합체 비히클의 균질 분산액을 포함하는 제제.
  6. 제5항에 있어서, 중합체 비히클이 하이드록시 프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀를로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 및 메틸 셀룰로즈중에서 선택된 수용성 중합체; 폴리비닐 아세테이트-크로톤산 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 에틸 셀룰로즈중에서 선택된 덜 수용성인 중합체; 또는 이러한 수용성 중합체와 덜 수용성인 중합체의 혼합물로 이루어지는 제제.
  7. 제6항에 있어서, 중합체 비히클이 수용성 중합체와 덜 수용성인 중합체의 혼합물로 이루어지는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 수용성 중합체가 하이드록시 프로필 셀룰로즈이고 덜 수용성인 중합체가 폴리비닐아세테이트-크로톤산 공중합체인 제제.
KR1019870006037A 1986-06-16 1987-06-15 카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제 KR950002882B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87498886A 1986-06-16 1986-06-16
US874988 1986-06-16
US874,988 1986-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880000086A KR880000086A (ko) 1988-03-23
KR950002882B1 true KR950002882B1 (ko) 1995-03-28

Family

ID=25365017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870006037A KR950002882B1 (ko) 1986-06-16 1987-06-15 카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0253490B1 (ko)
JP (1) JPS6354319A (ko)
KR (1) KR950002882B1 (ko)
AT (1) ATE58473T1 (ko)
AU (1) AU597670B2 (ko)
CY (1) CY1578A (ko)
DE (1) DE3766308D1 (ko)
DK (1) DK170514B1 (ko)
ES (1) ES2018548B3 (ko)
GR (1) GR3001102T3 (ko)
HK (1) HK56191A (ko)
IE (1) IE60508B1 (ko)
IL (1) IL82823A (ko)
NZ (1) NZ220599A (ko)
PT (1) PT85049B (ko)
SG (1) SG52191G (ko)
ZA (1) ZA874233B (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4832957A (en) * 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US5095054A (en) * 1988-02-03 1992-03-10 Warner-Lambert Company Polymer compositions containing destructurized starch
IL94588A0 (en) * 1989-06-22 1991-04-15 Warner Lambert Co Polymer base blend compositions containing destructurized starch
CA2037178A1 (en) * 1990-02-28 1991-08-29 Albert Walter Brzeczko Deprenyl/l-dopa/carbidopa pharmaceutical composition
HU208495B (en) * 1990-06-27 1993-11-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing retarde pharmaceutical compositions
US5624960A (en) * 1991-01-23 1997-04-29 Isis Pharma Gmbh Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions
DE4101873C2 (de) * 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
DE4341156C2 (de) * 1993-12-02 1997-11-13 Wacker Chemie Gmbh Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
CA2216215A1 (en) 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity
US5945424A (en) * 1998-07-31 1999-08-31 G & H Associates, Inc. Treatment of periodic limb movement syndrome
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US6531153B2 (en) * 2001-05-29 2003-03-11 Drugtech Corporation Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
US6682759B2 (en) * 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
EP1946780B1 (en) 2005-11-11 2012-01-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Controlled release solid preparation
WO2007113371A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Iprbox Oy Pharmaceutical composition and preparation method thereof
NZ586870A (en) 2007-12-28 2012-10-26 Impax Laboratories Inc Controlled release formulations of levodopa, carbidopa andd a caboxylic acid
TR201204839A2 (tr) 2012-04-25 2012-12-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu.
MX2015013624A (es) * 2013-03-28 2016-06-10 Omniactive Health Technologies Ltd Efecto neuroprotector de carotenoides en el cerebro.
JP6506271B2 (ja) 2013-10-07 2019-04-24 インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
WO2015127558A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 UNIVERSITé LAVAL Methods and uses for inducing or facilitating micturition in a patient in need thereof
JP7066351B2 (ja) * 2017-08-18 2022-05-13 大原薬品工業株式会社 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH468192A (de) * 1964-06-19 1969-02-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in Perlenform
US3632739A (en) * 1969-12-29 1972-01-04 Sandoz Ag Solid sustained release pharmaceutical preparation
DE3271647D1 (en) * 1981-07-08 1986-07-17 Key Pharma Polymeric diffusion matrix containing propranolol
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
DK302587D0 (da) 1987-06-15
NZ220599A (en) 1990-10-26
ZA874233B (en) 1987-12-14
AU7422887A (en) 1987-12-17
CY1578A (en) 1991-12-20
GR3001102T3 (en) 1992-05-12
SG52191G (en) 1991-08-23
JPH0445B2 (ko) 1992-01-06
JPS6354319A (ja) 1988-03-08
AU597670B2 (en) 1990-06-07
EP0253490A1 (en) 1988-01-20
IL82823A0 (en) 1987-12-20
IE871559L (en) 1987-12-16
HK56191A (en) 1991-07-26
PT85049B (pt) 1990-03-08
EP0253490B1 (en) 1990-11-22
ATE58473T1 (de) 1990-12-15
DE3766308D1 (de) 1991-01-03
DK170514B1 (da) 1995-10-09
KR880000086A (ko) 1988-03-23
IE60508B1 (en) 1994-07-27
ES2018548B3 (es) 1991-04-16
PT85049A (en) 1987-07-01
IL82823A (en) 1991-03-10
DK302587A (da) 1987-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR950002882B1 (ko) 카비도파/레보도파의 서방성 경구 투여형 제제
EP0320051B1 (en) Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4900755A (en) Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4983400A (en) Controlled release combination of carbidopa/levodopa
JP2572768B2 (ja) レボドパメチルエステルを有効成分とするパ−キンソン病治療剤
AU770777B2 (en) Multilayered tablet for administration of a fixed combination of tramadol and diclofenac
US4877620A (en) Ibuprofen-containing medicament
AU2010258345A1 (en) Novel pharmaceutical compositions containing pregabalin
US3459850A (en) Sustained-release tablets,a process and a composition for their preparation
JP2007509146A (ja) レボドーパの持続効果のための組成物及び投与形
US5519057A (en) Ibuprofen-containing medicament
US20060159751A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa
US3036955A (en) Analgesic 5-lower alkyl-2-amino thiazoles
US3686409A (en) Combination of l-dopa and 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone used to treat parkinson{40 s disease
JP6878021B2 (ja) トリプタンとアスコルビン酸を含有する医薬組成物
JPH0645539B2 (ja) 鎮痛剤
BG61200B2 (bg) контролирано отделяща комбинация от саrвidора/lеvоdора
BG61201B2 (bg) контролирано отделяща комбинация от саrвidора/lеvоdора

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070112

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term