KR940008919B1 - Process for the preparation of bicyclic sulfonamide derivatives - Google Patents

Abstract

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Description

노르보르난계 술폰아미드 유도체의 제조방법Method for preparing norbornane sulfonamide derivatives

본 발명 화합물은 의약품의 분야에서 트롬복산에 기인하는 증상을 개선하기 위하여 사용된다. 구체적으로는 항혈전제, 항혈관수축제, 항기관수축제로서 사용되는 일반식(I)로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.The compounds of the present invention are used in the field of pharmaceuticals to ameliorate symptoms caused by thromboxane. More specifically, the present invention relates to a method of producing a compound represented by formula (I) or a salt thereof used as an antithrombogenic agent, an antivascular contractile agent, or an anti-organ contractile agent.

일반식 :General formula:

[식중, R₁은 수소 또는 저급 알킬 또는 염형성기 ; R₂는 알킬 또는 치환 또는 비치환의 페닐 ; X은 2중결합을 1개 또는 2개 갖고 있어도 무방한, C₄∼C₆의 알킬렌 ; 점선은, α 또는 β배위를 각각 나타낸다.][Wherein, R ₁ is hydrogen or lower alkyl or a salt forming group; R ₂ is alkyl or substituted or unsubstituted phenyl; X is a mubang which may have one or two or a double bond, alkylene group of C ₄ ~C _6; Dotted lines indicate α or β configuration, respectively.]

또한, 상세하게는 제조방법 I 및 제조방법 II에 관한 것이다.In addition, it relates to manufacturing method I and manufacturing method II in detail.

제조방법 IManufacturing Method I

일반식 :General formula:

[식중, R₁'은, 저급 알킬 ; X는 2중 결합을 1개 내지 2개 갖고 있어도 무방한, C₄∼C₆의 알킬렌 ; 점선은, α 또는 β배위를 각각 나타낸다.]로 나타내는 화합물과[Wherein, R ₁ ′ is lower alkyl; A mubang X is optionally a double bond has one to two, alkylene of C ₄ ~C _6; Dotted lines represent α or β coordination, respectively.

일반식 :General formula:

Hal-SO₂-R₂ Hal-SO ₂ -R ₂

[식중, R₂는, 알킬 또는 치환 또는 비치환의 페닐 ; Hal은 할로겐을 각각 나타낸다.]로 나타내는 화합물을 반응시켜 필요하다면, 탈보호 반응 및/또는 염 형성 반응시킴을 특징으로 하는[Wherein, R ₂ is alkyl or substituted or unsubstituted phenyl; Hal represents halogen, respectively.] A reaction characterized by reacting with a deprotection reaction and / or salt formation reaction if necessary

일반식 :General formula:

[식중, R₁은 R₁'와 같든지 아니면 수소 또는 염 형성기를 나타내며, R₂, X 및 점선은 전기와 같은 뜻이다.]로 나타내는 술폰 아미드 유도체 또는 그 염의 제조방법.Wherein R ₁ is the same as R ₁ ′ or represents a hydrogen or salt forming group, and R ₂ , X and the dotted line have the same meaning as described above.

제조방법 IIManufacturing Method II

일반식 :General formula:

[식중, R₂은 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐 ; 점선은 α 또는 β배위를 각각 나타낸다.]로 나타내는 화합물과[Wherein, R ₂ is an alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl; Dotted lines represent α or β coordination, respectively.

일반식 :General formula:

[식중, R₁'은 저급 알킬 ; Ar은 방향족 탄화수소기 ; A는 알킬렌을 각각 나타낸다.]로 나타내는 화합물을 반응시켜 필요하다면 탈보호 반응 및/또는 염 형성 반응시킴을 특징으로 하는[Wherein, R ₁ ′ is lower alkyl; Ar is an aromatic hydrocarbon group; A represents alkylene, respectively.] A compound represented by the above is characterized by reacting a deprotection reaction and / or a salt formation reaction if necessary.

일반식 :General formula:

[식중, R₁은 R₁'와 같든지 아니면 수소 또는 염 형성기 ; X은 2중 결합을 1개 내지 2개 갖고 있어도 무방한, C₄∼C₆의 알킬렌을 나타내며, R₂및 점선은 전기와 같은 뜻이다.]로 나타내는 술폰 아미드 유도체 또는 그 염의 제조방법.[Wherein, R ₁ is the same as R ₁ ′ or hydrogen or a salt forming group; X represents C _{4 to} C ₆ alkylene which may have one to two double bonds, and R ₂ and the dotted line have the same meaning as described above.] A method for producing a sulfonamide derivative or a salt thereof.

종래, 심근 경색이나 뇌경색의 주원인으로 하는 아테롬성 동맥 경화증은 동맥 내막에의 뮤코이드 기질의 집적, 선유아 세포의 증식 등에 의하여 시작하며, 이어서 변성과 지질, 콜레스테롤의 침착, 내막 조직의 파괴, 죽상물의 형성과 진행하여 점차로 고도의 내막의 국한성 비후를 초래함이 일반적 증상이다. 아테롬성 동맥 경화증은 예로부터, 동맥 벽에서의 혈전의 형성과 선유소(피부린) 침착이 원인으로 알려졌으나, 최근 사무엘슨(Samuelsson)들에 의하여 트롬복산 A₂(TXA₂)가 또, 베인(Vane)들에 의하여 프로스타사이클린(PGI₂)이 발견됨으로써 혈소판과 혈관 벽의 상호 작용이 분명해졌다. 혈소판은 아테롬성 동맥 경화증의 발증과 진행에 중요한 관련이 있다고 인정되어 항혈전약, 특히 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 약물의 투여가 아테롬성 동맥증 관련 질환의 치료에 유효하다고 인식되기 시작하였다.Conventionally, atherosclerosis, which is the main cause of myocardial infarction or cerebral infarction, begins by accumulation of mucoid substrates in artery linings, proliferation of fibroblasts, and the like, followed by degeneration and lipid, cholesterol deposition, destruction of endometrial tissues, and It is a common symptom that it forms and progresses, gradually leading to a high degree of localized thickening of the lining. Atherosclerosis has long been known to be caused by the formation of blood clots in the arterial walls and sedimentation of the metabolites (skin), but recently, by Samuelsson, thromboxane A ₂ (TXA ₂ ) was further removed by vane ( The discovery of prostacyclin (PGI ₂ ) by Vane) clarified the interaction of platelets and blood vessel walls. It has been recognized that platelets have an important role in the development and progression of atherosclerosis, and it has begun to be recognized that the administration of antithrombotic drugs, especially drugs with a platelet aggregation inhibitory effect, is effective for the treatment of atherosclerosis related diseases.

종래로부터 항혈전약인 헤파린, 쿠마린계 화합물 등에 가하여 어떤 종류의 프로스타그란딘류가 강한 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 이 사실에 착안하여 프로스타그란딘 유도체가 항혈전제로서 주목되고 있다. 예를들면, 프로스타그란딘 E₁이나, 프로스타그란딘 I₂등의 수용체에 대한 아고니스트의 유연체의 개발을 비롯하여 트롬복산 A₂가 강한 혈소판 응집 작용과 혈관 수축 작용을 갖는 것에 착안하여 시클로옥시게나제 억제제, 트롬복산 합성 효소 억제제 등의 트롬복산 A₂합성 저해 물질 또, 트롬복산 A₂수용체 길항 물질 등도 개발되어 있다. 트롬복산 A₂수용체 길항 물질로는, 13-APA[벤톤(Venton D.L.)등, 져널, 오브. 메디시널. 케미스트리(J. Med. Chem.) 제22권, 824면(1979년)], PTA₂[레퍼(Lefer A.M.)등, 프로시딩스. 오브. 더. 내쇼널. 아카데미. 오브. 사이언스. 오브. 유. 에스. 에이(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.) 제76권, 2566면(1979년)], BM-13177[레퍼, 드럭스. 오브. 투데이(Drugs of Today), 제21권, 283면(1985년], SQ-29548[오그레트리(Ogletree)등, 져널. 오브. 파마콜로지. 앤드. 익스페리먼털. 테러퓨틱스(J. Pharmacol. Exp. Ther.) 제34권, 제435면(1985년)등의 화합물이 있다.Conventionally, it is known that certain types of prostaglandins have a strong platelet aggregation inhibitory effect in addition to heparin, coumarin-based compounds and the like which are antithrombotic drugs. In view of this fact, prostaglandin derivatives are attracting attention as antithrombogenic agents. For example, the development of agonists' flexible bodies for receptors such as prostaglandin E ₁ and prostaglandin I ₂ , including the cyclooxygenase inhibitors in view of the fact that thromboxane A ₂ has strong platelet aggregation and vasoconstrictive action, Thromboxane A ₂ synthesis inhibitors such as thromboxane synthase inhibitors, and thromboxane A ₂ receptor antagonists have also been developed. Examples of thromboxane A ₂ receptor antagonists include 13-APA [Venton DL et al., Journal, Orb. Medicine. Chemistry, Vol. 22, p. 824 (1979), PTA ₂ [Lefer AM et al., Procedurals. Orb. more. National. Academy. Orb. Science. Orb. U. s. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 76, p. 2566 (1979)], BM-13177 [Lipper, Drugs. Orb. Today's Drugs, Vol. 21, p. 283 (1985), SQ-29548 [Ogletree et al., Journal of Pharmacy, and Specialty, Terroristics (J). Pharmacol.Exp. Ther.), Vol. 34, p. 435 (1985).

트롬복산 A₂는, 혈소판에 트롬빈이 작용하면 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)가 활성화되어, 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 프로스타그란딘 G₂,H₂을 거쳐서 혈소판, 혈관벽을 위시하여 각종의 세포 중에서 효소적으로 생성되어 온다. 이는, 여러가지의 강력한 생리적 또는 병적인 작용을 갖는다. 특히, 강한 혈소판 응집 작용과 기관지, 관상 동맥, 폐동맥 등의 평활근 수축 작용은 협심증, 심근경색, 뇌경색, 기관지 천식 등의 순환기 호흡기 계통 질환의 발생이나 진행을 매개하는 원인으로 된다고 생각되고 있다. 뿐만 아니라, 그 강력한 작용 발현 농도는 10^-10∼10^-11M이라고 하고 있다. 그러므로, 항혈전제, 항혈과 수축제, 항기관지 수축제로서 트롬복산 A₂의 길항 물질 또는 억제제의 개발이 주목되어 왔다. 억제제에서는 트롬복산 A₂이외의 여러가지의 중요한 역할을 갖는 프로스타그란딘류에도 큰 영향을 미치는 점, 또 축적하여 오는 기질의 트롬복산 유사의 나쁜 작용을 조절할 수 없는 점 등의 문제점이 있으며, 특히, 길항 물질의 개발이 요망되고 있다.Thromboxane A ₂ activates cyclooxygenase when thrombin acts on platelets, and is enzymatically selected from various cells including platelets and blood vessel walls from arachidonic acid via prostaglandin G ₂ , H ₂ . Is generated. It has several potent physiological or pathological actions. In particular, strong platelet aggregation and smooth muscle contraction of the bronchus, coronary arteries, and pulmonary arteries are thought to be a mediator of the development and progression of circulatory respiratory system diseases such as angina pectoris, myocardial infarction, cerebral infarction, and bronchial asthma. In addition, the strong effect expression levels and that 10 ^-10 ~10 ^-11 M. Therefore, the development of antagonists or inhibitors of thromboxane A ₂ as antithrombicides, anti-blood and systolic agents, and anti-bronchial contractors has been noted. Inhibitors have a problem in that they have a profound effect on prostaglandins, which play various important roles other than thromboxane A ₂ , and they are unable to control the adverse effects of thromboxane-like accumulation on substrates. Development is desired.

본 발명자들은, 일반식(I)로 나타내는 노르보르난계 트롬복산 유연체를 합성하고 이 신규 화합물이 트롬복산 A₂수용체 길항 물질로서의 강력한 작용을 갖고 그리고 화학적, 생화학적으로 안정한 화합물임을 발견하여 본 발명을 완성하였다.The present inventors synthesized a norbornane-based thromboxane flexible compound represented by the general formula (I) and found that this novel compound has a strong function as a thromboxane A ₂ receptor antagonist and is chemically and biochemically stable compound. Was completed.

일반식(I)에 관한 정의중, R₁또는 R₁'의 저급 알킬은 C₁∼C₅의 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 뜻하며, 예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 벤질 등이 있다. R₂의 알킬은, C₁∼C₁₀의 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 뜻하며, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 벤질, 이소벤질, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 등을 뜻한다. 페닐의 치환기로서는 메톡시, 니트로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬 아미노, 서로 달라도 무방한 저급 알킬 아미노, 알카노일아미노, 할로겐 등을 들 수가 있다. 저급 알킬의 정의는 전기와 같으며, 알카노일은 C₁∼C₃의 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐 등을 뜻한다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 등을 뜻한다. 치환기는 모든 가능한 위치에서 1개 또는 그 이상 치환되어 있어도 무방하다. X은, 2중 결합을 1개 내지 2개 갖고 있어도 무방한 C₄∼C₆의 알킬렌으로서 예를들면, 테트라메틸렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1,2-부타디에닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 펜타메틸렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,2-펜타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 1,4-펜타디에닐렌, 2,3-펜타디에닐렌, 2,4-펜타디에닐렌, 헥사메틸렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1,2-헥사디에닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌, 1,5-헥사디에닐렌, 2,3-헥사디에닐렌, 2,4-헥사디에닐렌, 2,5-헥사디에닐렌, 3,4-헥사디에닐렌, 3,5-헥사디에닐렌 또는 4,5-헥사디에닐렌 등이 있다. A는 C₃∼C₅의 알킬렌으로서 예를들면, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 등을 뜻한다. Hal은 할로겐을 뜻하며, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다. Ar은 페닐 등의 방향족 탄화수소기를 뜻한다.In the definition of general formula (I), lower alkyl of R ₁ or R ₁ ′ refers to C ₁ to C ₅ linear or branched alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , Butyl, benzyl and the like. Alkyl of R ₂ means C _{1 to} C ₁₀ linear or branched alkyl, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, benzyl, isobenzyl, hexyl, heptyl, Octyl, nonyl or decyl. Substituents for phenyl include methoxy, nitro, hydroxy, carboxy, cyano, lower alkyl, amino, lower alkyl amino, lower alkyl amino, alkanoylamino, and halogen which may be different from each other. The definition of lower alkyl is the same as the electric, alkanoyl, it means such as a formyl, acetyl or propionyl in the C ₁ ~C _3. Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodine and the like. The substituent may be substituted one or more in all possible positions. X is, which may have one to two or a double bond, for example, as an alkylene of mubang C ₄ ~C _6, tetramethylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1, 2 -Butadienylene, 1,3-butadienylene, pentamethylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, 4-pentenylene, 1,2-pentadienylene, 1,3-pentadiene Nylene, 1,4-pentadienylene, 2,3-pentadienylene, 2,4-pentadienylene, hexamethylene, 1-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexe Senylene, 5-hexanylene, 1,2-hexadienylene, 1,3-hexadienylene, 1,4-hexadienylene, 1,5-hexadienylene, 2,3-hexadienylene, 2 , 4-hexadienylene, 2,5-hexadienylene, 3,4-hexadienylene, 3,5-hexadienylene or 4,5-hexadienylene. A is, for example, as an alkylene of C ₃ ~C _5, means such as trimethylene, tetramethylene or pentamethylene. Hal means halogen, for example fluoro, chloro, bromo or iodine. Ar means aromatic hydrocarbon groups, such as phenyl.

일반식(I)의 염이란, 예를들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 등의 알칼리토류금속염, 암모늄염, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 유기 염기 또는 글리신, 발린, 알라닌 등의 아미노산과의 염 등을 들수가 있다.Salts of the general formula (I) are, for example, alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as ammonium salts, triethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine and pyridine And salts with organic bases such as these, or amino acids such as glycine, valine, and alanine.

일반식(I)로 나타내는 본 발명 화합물은 디시클로펜타디엔(반정 화학 약품제)을 출발 물질로 하여 다음과 같이 제조할 수가 있다.The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared as follows using dicyclopentadiene (a semi-crystalline chemical) as a starting material.

그리고, 다음의 본 발명의 생성물은 모두 라세미체이지만, 편의상 다음의 반응 공정식에 있어서는 하나의 활성체만을 나타낸다.In addition, although all the products of the following this invention are racemates, for convenience, only one active substance is shown in the following reaction formula.

공정식Fair formula

(제1공정)(Step 1)

본 공정은 화합물 1의 2중 결합을 선택적으로 환원하여, 화합물 2을 얻는 공정이다. 본 반응은 환원제로서 팔라듐, 산화 백금, 붕화 니켈 또는 클로로트리스(트리페닐포스핀) 로듐 등을 사용하여 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 벤젠 등을 단독 또는 혼합하여 용매로서 사용하여 실온에서 수십분 내지 수시간에서 완료한다.This step is a step wherein compound 2 is obtained by selectively reducing the double bond of compound 1. This reaction uses palladium, platinum oxide, nickel boride, or chlorotris (triphenylphosphine) rhodium as a reducing agent to methanol or ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform or benzene alone or mixed. It is used as a solvent to complete at several tens of minutes to several hours at room temperature.

(제2공정)(2nd step)

본 공정은 화합물 2의 2중 결합을 산화적으로 개열하여 알데히드로 하고 또한 산화함으로써 디카르복실산 3으로 유도하는 공정이다. 2중 결합을 산화적으로 개열하는 공정은 오존 산화와 일어나는 중간체 오조니드의 환원 분해를 상법에 따라서 행하면 된다. 오존 산화는 벤젠, 4염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 초산, 메탄올, 에탄올 또는 물 등을 용매로서 냉각하 수십분 내지 수시간에서 완료한다. 오조니드의 환원분해는, 환원제로서 아연 분말, 요오드화 나트륨, 2산화 유황, 아황산 수소 나트륨, 염화 주석(II) 또는 황산철(II) 등을 사용하여 물, 초산, 트리클로로플루오로메탄, 염화메틸 또는 4염화탄소 중에서 실온에서 수분 내지 수시간에서 완료한다. 알데히드를 카르복실산으로 산화하는 공정에서는, 죤즈 시약, 과망간산, 산화은 또는 질산 등의 산화제를 필요에 따라서 황산 등의 촉매와 함께 사용할 수가 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등 물과 혼합되는 것이 바람직하다. 반응은 실온에서 수시간에 완료한다.This step is a step of oxidatively cleaving double bonds of compound 2 to aldehyde and oxidizing to dicarboxylic acid 3. In the step of oxidatively cleaving the double bond, ozone oxidation and reduction decomposition of the intermediate ozonide occurring may be performed according to a conventional method. Ozone oxidation is completed in tens of minutes to several hours under cooling benzene, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, methanol, ethanol or water as a solvent. Reduction of ozonide is performed using water, acetic acid, trichlorofluoromethane and methyl chloride using zinc powder, sodium iodide, sulfur dioxide, sodium hydrogen sulfite, tin (II) chloride or iron (II) sulfate as reducing agents. Or in carbon tetrachloride at room temperature to several hours. In the step of oxidizing aldehyde to carboxylic acid, an oxidizing agent such as Jones reagent, permanganic acid, silver oxide or nitric acid can be used together with a catalyst such as sulfuric acid as necessary. As a solvent used for this reaction, it is preferable to mix with water, such as water, acetone, tetrahydrofuran, methanol, and ethanol. The reaction is completed in a few hours at room temperature.

(제3공정)(3rd step)

본 공정은, 화합물 3의 2위의 카르복실기를 보호하기 위하여 에스테르 4에 유도하는 공정이다. 선택적으로 보호하기 위하여 먼저 탈수하여 산 무수물로 한후, 알콜리시스에 의하여 에스테르화할 수 있다. 탈수는 필요에 따라서 무수초산, 트리플루오로초산 무수물, 헵탄산 무수물, 안식향산) 무수물, p-클로로안식향산무수물, 5산화인, 염화 아세틸, 염화티오닐, 술폰산 클로라이드 등의 탈수제와 함께 가열함으로써 행해진다. 본 반응은 톨루엔, 크실렌 등의 용매 중에서 수분 동안 가온함으로써 달성된다. 에스테르화 반응은 산무수물을 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 tert-부탄올 등의 알콜 중 또는 페놀 중에서 수십분 내지는 수시간 환류함으로써 달성된다.This step is a step of inducing ester 4 to protect the carboxyl group at the second position of compound 3. For selective protection it may first be dehydrated, acid anhydride and then esterified by alcoholicsis. Dehydration is performed by heating with dehydrating agents such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, heptanoic anhydride, benzoic anhydride, p-chlorobenzoic anhydride, phosphorus pentaoxide, acetyl chloride, thionyl chloride, sulfonic acid chloride and the like as necessary. . This reaction is accomplished by warming for a few minutes in a solvent such as toluene, xylene or the like. The esterification reaction is accomplished by refluxing the acid anhydride, for example, in alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or tert-butanol or in phenols for several tens to several hours.

필요에 따라서 촉매로서 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 염화아연 등의 산 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 초산나트륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 가하면 반응을 촉진시킬 수가 있다.If necessary, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium acetate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine or the like is reacted. I can promote it.

(제4공정)(4th step)

본 공정은, 화합물 4의 3위 카르복실기를 아지드화 하여 이소시아네이트로 전위시킨 후, 알콜과 반응시켜서 우레탄 5로 유도하는 공정이다. 본 공정은 클티우스 전위에 의하여 달성할 수가 있다. 즉, 카르복실기를 염화티오닐, 염화포스포릴 또는 5염화인으로 처리하여 얻은 산클로라이드 또는 카르복실기를 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기 촉매 존재하에 클로로포름산 에틸, 염화이소부톡시 카르보닐 등과 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 초산에틸 또는 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 냉각하에 수분 내지 수시간 반응시켜서 얻어진 산 무수물에 아지드화 나트륨을 반응시켜서 아지드 화합물을 얻는다.This step is a step of inducing a urethane 5 by reacting with an alcohol after azating a third position carboxyl group of compound 4 to displace it into an isocyanate. This step can be achieved by the clius dislocation. That is, the acid chloride or carboxyl group obtained by treating a carboxyl group with thionyl chloride, phosphoryl chloride or phosphorus pentachloride is in the presence of a base catalyst such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, ethyl chloroformate, isobutoxycarbonyl, and acetone. The azide compound is obtained by reacting sodium azide with an acid anhydride obtained by reacting in a solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate or tetrahydrofuran under cooling for a few minutes to several hours.

이소시아네이트는 아지드 화합물을 벤젠, 톨루엔, 디페닐에테르 중에서 수십분 내지 수시간 환류함으로써 얻어진다. 이소시아네이트와 반응시키는 알콜은 이소부탄올, tert-부탄올, 디이소프로필메탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 벤질알콜, 디페닐메탄올 또는 트리페닐메탄올 등, 얻어지는 우레탄으로부터 용이하게 제1아민이 얻어지는 것이 바람직하다.Isocyanate is obtained by refluxing an azide compound in benzene, toluene, diphenyl ether for several tens of minutes to several hours. The alcohol to be reacted with the isocyanate is preferably obtained by easily obtaining a first amine from the obtained urethane, such as isobutanol, tert-butanol, diisopropylmethanol, cyclopentanol, cyclohexanol, benzyl alcohol, diphenylmethanol or triphenylmethanol. Do.

이 반응은 필요에 따라서 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 등의 염기 존재하에 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 초산에틸 등의 용매 중에서 수시간 환류함으로써 달성할 수가 있다.This reaction can be achieved by refluxing for several hours in a solvent such as benzene, dichloromethane, chloroform or ethyl acetate in the presence of a base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine as necessary.

(제5공정)(5th process)

본 공정은, 화합물 5의 에스테르를 환원하여 알데히드체로 한 후 알리드를 반응시켜서 2중 결합을 생성시키는 공정이다. 에스테르의 환원 반응은 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 트리메톡시알루미늄 리튬 또는 수소화 트리-tert-부톡시알루미늄 리튬 등의 환원제를 사용하여 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중에서 냉각하에 수십분 내지 수시간에서 완료한다. 이 알데히드체는 용이하게 폐환하여 헤미아세탈체와 평형상태로 되어 있다. 알데히드체와 일리드의 반응(2중 결합을 생성하는 반응)은, 위티히 반응의 상법에 따라서 행하면 된다. 반응에 상응하는 일리드는 트리페닐포스핀 및 ω위에 카르복실기를 갖는 알칸산 또는 알켄산의 할로겐화물로써 합성된 알킬트리페닐포스포늄 할라이드를 염기로 처리함으로써 얻어진다. 본 공정에서 사용하는 C₄∼C₆의 할로겐화 알칸산 또는 할로겐화 알켄산으로서는 예를들면 4-브로모부탄산, 4-브로모-2-부텐산, 4-브로모-3-부텐산, 5-브로모펜탄산, 5-브로모-2-펜타산, 5-브로모-3-펜탄산, 5-브로모-4-펜탄산, 6-브로모헥산산, 6-브로모-2-헥센산, 6-브로모-3-헥센산, 6-브로모-4-헥센산 또는 6-브로모-5-헥센산 등이 있다.This step is a step of producing a double bond by reducing the ester of compound 5 to form an aldehyde and then reacting the aldehyde. The reduction reaction of the ester is carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, toluene, etc. using a reducing agent such as hydrogenated diisobutylaluminum, hydrogenated trimethoxyaluminum lithium or hydrogenated tri-tert-butoxyaluminum lithium under several tens of minutes to several hours. Complete in This aldehyde body is easily closed and is in equilibrium with the hemiacetal body. The reaction of the aldehyde body and the illi (reaction to generate a double bond) may be performed in accordance with the commercial method of the Wittich reaction. Ilide corresponding to the reaction is obtained by treating with triphenylphosphine and alkyltriphenylphosphonium halides synthesized as halides of alkanoic acids or alkenes having a carboxyl group on ω with a base. As the C ₄ to C ₆ halogenated alkanoic acid or halogenated alkenic acid used in this step, for example, 4-bromobutanoic acid, 4-bromo-2-butenoic acid, 4-bromo-3-butenoic acid, 5- Bromopentanoic acid, 5-bromo-2-pentaic acid, 5-bromo-3-pentanoic acid, 5-bromo-4-pentanoic acid, 6-bromohexanoic acid, 6-bromo-2-hexenoic acid , 6-bromo-3-hexenoic acid, 6-bromo-4-hexenoic acid or 6-bromo-5-hexenoic acid and the like.

염기로서는, 수소화나트륨, 김실나트륨, 김실칼륨, n-부틸리튬, tert-부톡시칼륨 또는 리튬 디이소프로필 아미드 등을 들 수가 있다. 본 반응은 용매로서 예를들면 에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산 또는 디메틸술폭시드 등을 사용하여 냉각하 내지는 실온에서 수시간에서 완료한다. 이후의 반응으로부터 카르복실기를 보호하기 위하여 에스테르화 한다. 에스테르화는 카르복실산과 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 등의 알콜을 필요에 따라서 건조 염화수소, 농황산의 촉매와 함께 반응시키는 방법, 카르복실산을 산클로라이드로서 상기 알콜과 금속 마그네슘, 디메틸아닐린, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기와 함께 반응시키는 방법, 디아조메탄에 의한 방법 또는 디메틸황산과 디아자비시클로노넨 또는 디아자비시클로운데센에 의한 방법 등을 상법에 따라서 행할 수가 있다.Examples of the base include sodium hydride, sodium lazyme, potassium laver, n-butyllithium, tert-butoxy potassium or lithium diisopropyl amide. The reaction is completed under cooling or at room temperature for several hours using, for example, ether, tetrahydrofuran, n-hexane or dimethyl sulfoxide as a solvent. It is esterified in order to protect a carboxyl group from a subsequent reaction. The esterification is a method of reacting a carboxylic acid with an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol or pentanol as necessary with a catalyst of dry hydrogen chloride or concentrated sulfuric acid, the carboxylic acid as an acid chloride and the metal A method of reacting with a base such as magnesium, dimethylaniline, pyridine, sodium hydroxide, a method using diazomethane, or a method using dimethyl sulfate and diazabicyclononene or diazabicyclo undecene can be performed according to a conventional method.

(제6공정)(Step 6)

본 공정은, 화합물 6의 아미노 보호기를 제거하고 얻어진 아민체에 염기 존재하에 치환 술폰산 할로겐화물을 반응시켜서 술폰 아미드 유도체 7로 하는 공정이다. 보호기를 제거하는 반응은 예를들면 트리플루오로초산과 아니솔을 사용하여 상법에 따라서 수시간 가온에 의하여 완료한다.This step is a step of removing the amino protecting group of compound 6 and reacting the resulting sulfonate halide with a substituted sulfonic acid halide in the presence of a base to form a sulfonamide derivative 7. The reaction to remove the protecting group is completed by warming for several hours according to the conventional method, for example using trifluoroacetic acid and anisole.

이는 트리플루오로초산염 그대로도 다음의 공정에서 사용할 수가 있으나, 필요에 따라서 적당한 염기성물질, 예를들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등으로 처리함으로써 유리의 아민체로 할 수도 있다. 술폰 아미드 유도체로 하는 반응은 치환 술폰산 할로겐화물로서 예를들면, 염화 메탄 술포닐, 염화 에탄 술포닐, 염화 프로판 술포닐, 염화 부탄 술포닐, 염화 펜탄 술포닐, 염화 헥산 술포닐, 염화 헵탄술포닐, 염화 옥탄 술포닐, 염화 벤젠술포닐, 염화 메톡시 벤젠술포닐, 염화 니트로 벤젠술포닐, 염화 히드록시벤젠 술포닐, 염화 톨루엔 술포닐, 염화 에틸 벤젠 술포닐, 염화 아미노 벤젠 술포닐, 염화 아세틸 아미노 벤젠 술포닐 또는 염화 디메틸아미노 벤젠 술포닐 등 소망의 치환기를 갖는 술폰산 유도체를 사용하여 피리딘 트리에틸아민 등을 염기 물질로서 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란 또는 벤젠 등의 용매중, 실온에서 수십분에서 달성할 수가 있다. 본 공정에 의하여 본 발명 화합물 중의 시스형 술폰 아미드 유도체가 얻어진다.This trifluoroacetic acid can be used as it is in the following process, but may be used as a free amine by treating with a suitable basic material such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or the like as necessary. Reactions with sulfonamide derivatives are substituted sulfonic acid halides, for example, methane sulfonyl chloride, ethane sulfonyl chloride, propane sulfonyl chloride, butane sulfonyl chloride, pentane sulfonyl chloride, hexane sulfonyl chloride, heptanesulfonyl chloride Octane sulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, methoxy benzenesulfonyl chloride, nitrobenzenesulfonyl chloride, hydroxybenzene sulfonyl chloride, toluene sulfonyl chloride, ethyl benzene sulfonyl chloride, amino benzene sulfonyl chloride, acetyl chloride Using a sulfonic acid derivative having a desired substituent such as amino benzene sulfonyl or dimethylamino benzene sulfonyl, pyridine triethylamine or the like is used as a base material in a solvent such as dichloromethane, chloroform, ether, tetrahydrofuran or benzene at room temperature. It can be achieved in tens of minutes. By this step, the cis sulfone amide derivative in the compound of the present invention is obtained.

(제7공정)(7th process)

본 공정은, 에스테르 7을 가수분해하여 카르복실산 8을 얻는 공정이다. 가수분해는, 상법에 따라 행할 수가 있다. 촉매로서 염산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등을 사용한다. 용매로서 메탄올-수, 에탄올-수, 아세톤-수 또는 아세토니트릴-수 등을 사용한다. 본 공정에 의하여 본 발명 화합물 중의 유리의 시스형 카르복실산이 얻어진다. 필요에 따라서 카르복실산은 나트륨 메톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화 암모늄, 메틸 모르폴린, 피리딘, 트리에틸아민, 글리신 등의 염기를 사용하여 상법에 따라서 처리함으로써 본 발명 화합물 중의 시스형 카르복실산 염 9로 바꿀 수가 있다.This step is a step of hydrolyzing ester 7 to obtain carboxylic acid 8. Hydrolysis can be performed according to a conventional method. Hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide is used as the catalyst. Methanol-water, ethanol-water, acetone-water or acetonitrile-water and the like are used as the solvent. By this step, free cis-type carboxylic acid in the compound of the present invention is obtained. If necessary, the carboxylic acid is treated with a conventional method using a base such as sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, methyl morpholine, pyridine, triethylamine, glycine, etc. It can be replaced with acid salt 9.

(제8공정)(Step 8)

본 공정은, 다음의 반응 공정으로부터 화합물 4의 카르복실기를 보호하기 위하여 에스테르화 하는 공정이다. 화합물 4를 벤질 알콜, 디페닐디아조메탄, 염화 트리페닐 메틸, 염화 프탈이미드 메틸, 염화 4-피콜릴 등을 필요에 따라서 염산, 황산, 트리에틸아민 등과 함께 반응시킬 수가 있다. 본 반응은 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 초산에틸 또는 디메틸포름아미드 등을 용매로 사용하여 수십분 내지 수시간 가온함으로써 완료한다.This process is a process of esterifying in order to protect the carboxyl group of the compound 4 from the next reaction process. Compound 4 can be reacted with benzyl alcohol, diphenyldiazomethane, triphenylmethyl chloride, phthalimide methyl chloride, 4-picolyl chloride and the like together with hydrochloric acid, sulfuric acid, triethylamine and the like as necessary. The reaction is completed by heating for several minutes to several hours using methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate or dimethylformamide as a solvent.

(제9공정)(Step 9)

본 공정은, 시스체인 화합물 10을 열역학적으로 안정한 트랜스체 11로 이성화 하는 공정이다. 본 반응은 톨루엔, 크실렌, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 수일간 가열하면 완료한다. 필요에 따라서 디아자비시클로노넨, 디아자비시클로운데센, 피롤리딘-초산, 피페리딘-초산, 트리에틸아민 등의 염기성 물질을 촉매량 가할 수도 있다.This step is a step of isomerizing compound 10, which is a cis body, into a transmembrane 11 that is thermodynamically stable. This reaction is completed by heating for several days in solvents, such as toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, and dimethylformamide. If necessary, catalytic amounts of basic substances such as diazabicyclononene, diazabicyclo undecene, pyrrolidine-acetic acid, piperidine-acetic acid, triethylamine and the like may be added.

(제10공정)(Step 10)

본 공정은, 화합물 11의 3위의 카르복실기의 보호기만을 선택적으로 제거하여 화합물 12로 유도하는 공정이다. 본 반응은 트리플루오로초산, 불화붕소 등을 사용하여 냉각하 내지 실온에서 수분 내지 수시간에서 달성할 수가 있다. 용매로서, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 아니솔 등을 사용할 수도 있다. 본 공정은 팔라듐 탄소 등을 사용한 접촉 환원에 의하여도 달성할 수가 있다.This step is a step of selectively removing only the protecting group of the carboxyl group at the third position of the compound 11 to lead to the compound 12. This reaction can be achieved in a few minutes to several hours under cooling to room temperature using trifluoroacetic acid, boron fluoride and the like. As the solvent, dichloromethane, chloroform, ether, tetrahydrofuran, anisole and the like can also be used. This process can also be achieved by catalytic reduction using palladium carbon or the like.

(제11공정)(Step 11)

본 공정은, 이소시아네이트를 중간체로서 거쳐서 카르복실산 12를 우레탄 13으로 유도하는 공정이다. 본 공정은, 제4공정에 준하여 반응을 행할 수가 있다.This step is a step of introducing carboxylic acid 12 into urethane 13 via isocyanate as an intermediate. This process can react according to a 4th process.

(제12공정)(Step 12)

본 공정은, 화합물 13을 가수분해에 의하여 제1아민체로 한후, 염기 촉매 존재하에 치환 술폰산 할로겐화물을 반응시켜서 술폰 아미드 유도체 14로 유도하는 공정이다. 본 공정은 제6공정에 준하여 반응을 행할 수가 있다.This step is a step wherein compound 13 is converted into a first amine by hydrolysis, followed by reaction of a substituted sulfonic acid halide in the presence of a base catalyst to a sulfon amide derivative 14. This step can react according to the sixth step.

(제13공정)(Step 13)

본 공정은, 에스테르 14를 환원하여 알데히드체로 하고 다시 일리드와 반응시켜서 2중 결합을 생성시키는 공정이다. 본 공정은 제5공정에 준하여 반응을 행할 수가 있다. 본 공정에 의하여 본 발명 화합물 중의 트랜스형 술폰 아미드 유도체 15가 얻어진다.This step is a step of reducing the ester 14 to form an aldehyde and reacting with the illi again to generate a double bond. This step can react according to the fifth step. By this step, the trans sulfone amide derivative 15 in the compound of the present invention is obtained.

(제14공정)(Step 14)

본 공정은, 카르복실산 에스테르 15를 가수분해하여 유리의 카르복실산 16 또는 다시 적당한 염기와 처리하여 카르복실산 염 17로 유도하는 공정이다. 본 공정에 의하여, 본 발명 화합물 중의 유리의 트랜스형 카르복실산 및 그 염이 얻어진다. 본 공정은 제7공정에 준하여 반응을 행함으로써 달성할 수가 있다.This step is a step of hydrolyzing carboxylic acid ester 15 and treating with free carboxylic acid 16 or a suitable base to induce carboxylic acid salt 17. By this process, the free trans-carboxylic acid and its salt in the compound of this invention are obtained. This step can be achieved by carrying out the reaction in accordance with the seventh step.

공정식 중, R₁, R₂및 X의 정의는 전기와 같은 뜻이다. R₃은 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 또는 벤질 등을 나타낸다. R₄는 디이소프로필메틸, 이소부틸, 시클로펜틸, 벤질 또는 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸 등을 나타낸다. prot-C는 카르복시보호기의 디페닐메틸, 벤질, 트리페닐메틸, 프탈이미드 메틸 또는 4-피콜릴 등을 나타낸다. 일반식 (I)의 염은 전기와 같은 뜻이다.In the formula, the definitions of R ₁ , R ₂ and X are synonymous with electricity. R ₃ represents hydrogen or a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl or benzyl and the like. R ₄ represents diisopropylmethyl, isobutyl, cyclopentyl, benzyl or diphenylmethyl or triphenylmethyl and the like. prot-C represents diphenylmethyl, benzyl, triphenylmethyl, phthalimide methyl, 4-picolinyl and the like of the carboxyprotecting group. Salt of general formula (I) is synonymous with electricity.

다음에, 실시예 및 물리항수를 나타내어 본 발명의 태양을 분명히 하는데, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.Next, an Example and a physical constant are shown and the aspect of this invention is made clear, but the scope of the present invention is not limited to these.

그리고, 다음의 실시예에 나타낸 본 발명 생성물은 모두 라세미체인데, 다음의 반응식에서는 편의상 하나의 활성체만으로 나타낸다.In addition, all the products of the present invention shown in the following examples are racemates.

[실시예 1]Example 1

4,7-메타노인덴-2-엔의 합성Synthesis of 4,7-methanoindene-2-ene

문헌 기재의 방법(져널. 오브. 오가닉, 케미스트리, 제37권, 4098면, 1972년, 브라운들)에 의하여 다음과 같이 선택적 환원을 행한다.Selective reduction is carried out by the method described in the literature (Journal. Of Organic, Chemistry, Vol. 37, p. 4098, 1972, Browns).

초산니켈 4수화물 9.3g(37.37mM)을 에탄올 180ml에 현탁하고 수소화 붕소 나트륨 1.42g(37.37mM)을 20℃에서 가하고 30분간 교반한다. 이에 디시클로펜타디엔(반정화학 약품제) 39.67g(0.3M), 에탄올 20ml을 가하고 상압으로 접촉 환원한다. 수소를 6.72ℓ 흡수(1eq.)한 때, 반응을 중지하고 반응액을 n-펜탄과 물에 분배한다. 수층을 n-펜탄으로 2회 추출하고 앞의 n-펜탄 용액과 합하고 수세하여 황산나트륨으로 건조후 10℃ 이하에서 용매를 감압 유거한다. 잔사를 상압에서 증류하여 화합물 2, 33.8g을 얻는다(수율 84.5%). 무색의 반결정.9.3 g (37.37 mM) of nickel acetate tetrahydrate was suspended in 180 ml of ethanol, and 1.42 g (37.37 mM) of sodium borohydride was added at 20 ° C and stirred for 30 minutes. 39.67 g (0.3 M) of dicyclopentadiene (manufactured by Semi-Chemical Chemicals Co., Ltd.) and 20 ml of ethanol were added thereto, followed by contact reduction at normal pressure. When 6.72 L of hydrogen is absorbed (1 eq.), The reaction is stopped and the reaction liquid is partitioned into n-pentane and water. The aqueous layer was extracted twice with n-pentane, combined with the previous n-pentane solution, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 10 ° C or lower. The residue is distilled at atmospheric pressure to give 33.8 g of compound 2 (yield 84.5%). Colorless semicrystalline.

bp. 184∼186℃.bp. 184-186 캜.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.00∼1.75(m,6H), 2.00∼2.70(m,5H), 2.96(m,1H), 5.43∼5.85(m,2H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.00 to 1.75 (m, 6H), 2.00 to 2.70 (m, 5H), 2.96 (m, 1H), 5.43 to 5.85 (m, 2H).

[실시예 2]Example 2

시스-[(3-카르복시)-비시클로[2,2,1]헵토-2-일]-초산의 합성Synthesis of cis-[(3-carboxy) -bicyclo [2,2,1] hepto-2-yl] -acetic acid

화합물 2 10.74g을 디클로로메탄 200ml에 용해하고 -78℃에서 오존 분해한다. 동온도에서 초산 50ml 및 아연 분말 25g을 가하여 서서히 20℃까지 승온시킨다. 아연 분말을 여거 후 여액을 1% 탄산수소나트륨 수용액, 물로 씻고 황산나트륨으로 건조 후 감압 농축한다. 잔사를 아세톤 200ml에 용해하고 죤즈 시약 36ml을 0℃에서 가하여 23℃에서 4시간 교반한다. 반응액을 실온에서 한밤 방치 후 감압 농축한다. 이어서, 초산에틸을 가하고 수세 후 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 에테르, 석유 에테르로부터 결정화시켜 화합물 3 6.6g을 얻는다(수율 41.7%). mp. 133∼136℃.10.74 g of compound 2 is dissolved in 200 ml of dichloromethane and ozone decomposed at -78 ° C. 50 ml of acetic acid and 25 g of zinc powder were added at the same temperature, and the temperature was gradually raised to 20 ° C. After filtering off the zinc powder, the filtrate was washed with 1% aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 200 ml of acetone and 36 ml of Jones reagent is added at 0 ° C. and stirred at 23 ° C. for 4 hours. The reaction solution is left at room temperature overnight, and then concentrated under reduced pressure. Subsequently, ethyl acetate is added, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from ether, petroleum ether to give 6.6 g of compound 3 (yield 41.7%). mp. 133-136 degreeC.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.25∼1.75(m,6H), 2.05∼2.70(m,4H), 2.83∼3.35(m,2H), 10.32(brs,2H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.25 to 1.75 (m, 6H), 2.05 to 2.70 (m, 4H), 2.83 to 3.35 (m, 2H), 10.32 (brs, 2H).

IR(CHCl₃) : 2450∼3550, 1708cm^-1 IR (CHCl ₃ ): 2450-3550, 1708 cm ^-1

원소분석 : (C₁₀H₁₄O₄)Elemental Analysis: (C ₁₀ H ₁₄ O ₄ )

계산치(%) : C ; 60.58, H ; 7.13Calculated (%): C; 60.58, H; 7.13

분석치(%) : C ; 60.47, H ; 7.05Analytical Value (%): C; 60.47, H; 7.05

[실시예 3]Example 3

시스-〔(3-카르복시)-비시클로2,2,1]헵토-2-일]-초산메틸에스테르의 합성Synthesis of cis-[(3-carboxy) -bicyclo2,2,1] hepto-2-yl] -methyl acetate

화합물 3 7.2g(36.3mM)을 무수 초산 40ml에 현탁하고 질소 기류 중 100℃에서 5분간 교반하여 용해시키고 동온도에서 감압 농축한다. 잔사에 톨루엔 200ml을 가하고 감압 농축한다. 이 조작을 2회 반복하여 무수 초산을 완전히 유거 후 메탄올 30ml을 가하고 20분간 환류한다. 반응액을 감압 농축 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : 멜크제, 로우버 칼럼 C, 클로로포름으로 전개)하여 화합물 4 7.2g을 얻는다(수율 93.5%). 담황색의 유상.7.2 g (36.3 mM) of compound 3 was suspended in 40 ml of anhydrous acetic acid, dissolved by stirring at 100 DEG C for 5 minutes in a nitrogen stream, and concentrated under reduced pressure at the same temperature. 200 ml of toluene was added to the residue, and it concentrated under reduced pressure. This operation is repeated twice. After complete removal of acetic anhydride, 30 ml of methanol is added and refluxed for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then subjected to column chromatography (silica gel: melt agent, rover column C, developed with chloroform) to obtain 7.2 g of compound 4 (yield 93.5%). Pale yellow oily.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.20∼1.80(m,6H), 2.15∼2.67(m,4H), 2.68∼3.10(m,2H), 3.63(s,3H), 10.49(br.s,1H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.20 to 1.80 (m, 6H), 2.15 to 2.67 (m, 4H), 2.68 to 3.10 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 10.49 (br.s, 1H) .

원소분석 : (C₁₁H₁₆O₄·0.1H₂O)Elemental _{analysis: (C 11 H 16 O 4} · 0.1H 2 O)

계산치(%) : C ; 61.71, H ; 7.64Calculated (%): C; 61.71, H; 7.64

분석치(%) : C ; 61.79, H ; 7.38Analytical Value (%): C; 61.79, H; 7.38

[실시예 4]Example 4

시스-[(3-벤질옥시카르보닐아미노)-비시클로[2, 2, 1]헵토-2-2일]-초산메틸 에스테르의 합성Synthesis of cis-[(3-benzyloxycarbonylamino) -bicyclo [2, 2, 1] hepto-2-2yl] -methyl acetate

화합물 4 4.25g(20mM)을 아세톤 40ml에 용해하고 질소 기류 중 물 10ml, 트리에틸아민 3.61ml(20mM × 1.3), 다시 에틸 클로로포름에이트 2.49ml(20M × 1.3)을 0℃에서 가하고 동온도에서 45분간 교반한다.4.25 g (20 mM) of Compound 4 was dissolved in 40 ml of acetone, 10 ml of water in nitrogen stream, 3.61 ml (20 mM x 1.3) of triethylamine, and 2.49 ml (20 M x 1.3) of ethyl chloroformate were added at 0 DEG C. Stir for minutes.

이어서 아지드화 나트륨 1.95g(20ml × 1.5)을 물 10ml에 용해하고 0℃에서 가하여 동온도에서 1시간 교반한다. 반응액에 에테르를 가하고 수세한다. 또한 0.1N 염산, 물, 포화 식염수로 씻고 황산나트륨으로 건조후 감압하여 농축하여 아지드 화합물을 얻는다. 이를 벤젠 50ml에 용해하고 1시간 환류 후 벤질 알콜 5ml, 트리에틸아민 3.6ml을 가하고 3시간 환류한다. 냉각 후, 0.1N 염산으로 씻고 건조 후 감압 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔 : 멜크제, 로우버-C, 벤젠-초산에틸(%)로 전개〕하여 화합물 5 3.75g을 얻는다(수율 59.1%). 무색 주상 결정. mp. 70℃.Subsequently, 1.95 g (20 ml x 1.5) of sodium azide is dissolved in 10 ml of water, added at 0 ° C, and stirred at the same temperature for 1 hour. Ether is added to the reaction solution and the mixture is washed with water. In addition, washed with 0.1N hydrochloric acid, water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain an azide compound. It was dissolved in 50 ml of benzene and refluxed for 1 hour, 5 ml of benzyl alcohol and 3.6 ml of triethylamine were added and refluxed for 3 hours. After cooling, the mixture was washed with 0.1N hydrochloric acid, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography-[silica gel: developed by Melch, Rover-C, benzene-ethyl acetate (%)] to obtain 3.75 g of compound 5 (yield 59.1%). Colorless columnar crystals. mp. 70 ° C.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.25∼1.63(m,6H), 2.07∼2.70(m,5H), 3.58(s,3H), 4.11(t,d,J=9.5Hz,1H), 4.90(d,J=9Hz,1H), 5.07(s,2H), 7.34(s,5H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.25 to 1.63 (m, 6H), 2.07 to 2.70 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 4.11 (t, d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.90 (d J = 9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.34 (s, 5H).

원소분석 : (C₁₈H₂₃O₄N)Elemental Analysis: (C ₁₈ H ₂₃ O ₄ N)

계산치(%) : C ; 68.11, H ; 7.32, N ; 4.41Calculated (%): C; 68.11, H; 7.32, N; 4.41

분석치(%) : C ; 67.96, H ; 7.29, N ; 4.53Analytical Value (%): C; 67.96, H; 7.29, N; 4.53

[실시예 5]Example 5

시스-5(Z)-7-[(3-벤질옥시카르보닐아미노)-비시클로[2,2,1]헵토-2-일〕-5-헵텐산 메틸 에스테르의 합성Synthesis of cis-5 (Z) -7-[(3-benzyloxycarbonylamino) -bicyclo [2,2,1] hepto-2-yl] -5-heptenic acid methyl ester

화합물 5 1.00g(3.15mM)을 톨루엔 10ml에 용해하고 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.0M 헥산 용액) 5.35ml(3.15mM × 1.7)을 질소 기류 중 -78℃에서 가하고, 동온도에서 45분간 교반한다. 2N 염산 8ml을 가하고 초산에틸로 희석하여 수세한다. 생긴 침전을 여거 후 건조하여 감압 농축함으로써 담황색의 유상 물질을 얻는다. 따로 수소화나트륨(광유 중에 60%) 907mg(3.15mM × 8 × 0.9)을 질소 기류 중, 디메틸술폭시드(이하 DMSO라 한다) 40ml에 현탁하고 75℃에서 1.5시간 교반한다. 12℃까지 냉각 후, 4-카르복시부틸페닐포스포늄 브로마이드 5.58g(3.15 × 4)을 DMSO 10ml에 용해한 용액을 적하하고 얻어진 오랜지색의 적색 용액을 20℃에서 20분간 교반한다. 이에 앞서 얻은 헤미 아세탈을 DMSO 10ml에 용해하여 20℃에서 가하고 동온도에서 2.5시간 교반한다. 반응액에 초산에틸을 가하고 0.2N 염산, 물로 세정한다. 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔 25g, 벤젠-초산에틸(9 : 1) ∼(4 : 1)로 전개〕하여 카르복실산의 분획을 합하여 감압 농축한다. 이를 초산에틸 5ml에 용해하고 상법대로 디아조메탄을 작용시켜서 메틸 에스테르로 한다. 재차 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔, 멜크제, 로우버 B, n-헥산-초산에틸(9 : 1)로 전개〕하여 화합물 6 416mg을 얻는다(수율 34.3%). 무색 유상.1.00 g (3.15 mM) of compound 5 was dissolved in 10 ml of toluene and 5.35 ml (3.15 mM × 1.7) of diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution) was added at -78 ° C in a nitrogen stream, and stirred at the same temperature for 45 minutes. do. 8 ml of 2N hydrochloric acid is added, diluted with ethyl acetate and washed with water. The precipitate formed is filtered off, dried and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oily substance. Separately, 907 mg (3.15 mM x 8 x 0.9) of sodium hydride (60% in mineral oil) is suspended in 40 ml of dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) in a nitrogen stream and stirred at 75 ° C for 1.5 hours. After cooling to 12 ° C., a solution obtained by dissolving 5.58 g (3.15 × 4) of 4-carboxybutylphenylphosphonium bromide in 10 ml of DMSO was added dropwise, and the resulting orange red solution was stirred at 20 ° C. for 20 minutes. The hemi acetal thus obtained is dissolved in 10 ml of DMSO, added at 20 ° C. and stirred at the same temperature for 2.5 hours. Ethyl acetate is added to the reaction mixture, and the mixture is washed with 0.2N hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulfate, the resulting residue was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography- [25 g of silica gel, developed by benzene-ethyl acetate (9: 1) to (4: 1)], and the fractions of carboxylic acid were combined and concentrated under reduced pressure. This is dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and diazomethane is reacted according to the conventional method to obtain methyl ester. Again column chromatography-[development with silica gel, a melt agent, Rover B, n-hexane-ethyl acetate (9: 1)], and 416 mg of compound 6 are obtained (yield 34.3%). Colorless oily.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.36(br.s.,6H), 1.55∼2.43(s,9H), 2.36(t,J=7Hz,2H), 3.62(s,3H), 4.03(m,1H), 4.90(d,J=9Hz,1H), 5.06(s,2H), 5.27(m,2H), 7.31(s,5H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.36 (br.s., 6H), 1.55-2.43 (s, 9H), 2.36 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.03 (m, 1H ), 4.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.27 (m, 2H), 7.31 (s, 5H).

IR(CHCl₃) : 3440,1720,1505cm^-1.IR (CHCl ₃ ): 3440,1720,1505 cm ⁻¹ .

원소분석 : (C₁₃H₃₁NO₄)Elemental Analysis: (C ₁₃ H ₃₁ NO ₄ )

계산치(%) : C ; 71.65, H ; 8.12, N ; 3.63Calculated (%): C; 71.65, H; 8.12, N; 3.63

분석치(%) : C ; 71.55, H ; 8.10, N ; 3.57Analytical Value (%): C; 71.55, H; 8.10, N; 3.57

[실시예 6]Example 6

시스-5(Z)-7-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-5-헵텐산 메틸 에스테르의 합성Synthesis of cis-5 (Z) -7-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -5-heptenic acid methyl ester

화합물 6 200mg(0.51mM)에 질소 기류 중, 아니솔 0.5ml, 트리플루오로초산 3ml을 가하고 45℃에서 4시간 교반한다. 감압 농축 후 벤젠을 가하여 재차 농축한다. 이를 3회 반복하여 트리플루오로초산을 완전히 유거한다. 잔사를 디클로로메탄 4ml에 용해하고 0℃에서 벤젠 술포닐 클로라이드 99㎕(0.51mM × 1.5), 트리에틸아민 215㎕(0.51mM × 3)을 가하여 20℃에서 15분간 교반한다. 반응액에 초산에틸을 가하고, 0.1N 염산, 물, 1% 탄산수소나트륨, 물로 순차 세정한다. 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축한다. 잔사를 컬럼크로마토그래피〔실리카겔, 멀크제, 로우버 A, n-헥산-초산에틸(10%)로 전개〕하고, 화합물 7 160mg을 얻는다(수율 80.4%). 무색 주상 결정. mp. 79℃.To 200 mg (0.51 mM) of compound 6, 0.5 ml of anisole and 3 ml of trifluoroacetic acid were added in a nitrogen stream and stirred at 45 ° C. for 4 hours. After concentration under reduced pressure, benzene was added and concentrated again. This is repeated three times to completely distill trifluoroacetic acid. The residue was dissolved in 4 ml of dichloromethane, and 99 µl (0.51 mM × 1.5) of benzene sulfonyl chloride and 215 µl (0.51 mM × 3) of triethylamine were added at 0 ° C and stirred at 20 ° C for 15 minutes. Ethyl acetate is added to the reaction solution, and the mixture is washed sequentially with 0.1N hydrochloric acid, water, 1% sodium hydrogencarbonate and water. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography [silica gel, mulch, Rover A, n-hexane-ethyl acetate (10%)] to give 160 mg of compound 7 (yield 80.4%). Colorless columnar crystals. mp. 79 ° C.

¹HNMR(CDCl₃) : δ 1.05∼2.25(m,15H), 2.29(t,J=8Hz,2H), 3.60(m,1H), 3.66(s,3H), 5.03(d,J=9Hz,1H), 5.26(m,2H), 7.33∼7.60(m,3H), 7.70∼8.00(m,2H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ 1.05 to 2.25 (m, 15H), 2.29 (t, J = 8Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.03 (d, J = 9Hz, 1H), 5.26 (m, 2H), 7.33-7.60 (m, 3H), 7.70-8.00 (m, 2H).

원소분석 : (C₂₁H₂₉NO₄S)Elemental Analysis: (C ₂₁ H ₂₉ NO ₄ S)

계산치(%) : C ; 64.41, H ; 7.48, N ; 3.58, S ; 8.19Calculated (%): C; 64.41, H; 7.48, N; 3.58, S; 8.19

분석치(%) : C ; 64.82, H ; 7.24, N ; 3.51, S ; 8.05Analytical Value (%): C; 64.82, H; 7.24, N; 3.51, S; 8.05

[실시예 7]Example 7

시스-5(Z)-7-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕헵토-2-일〕-5-헵텐산의 합성Synthesis of cis-5 (Z) -7-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] hepto-2-yl] -5-heptenic acid

화합물 7 120mg(0.306mM)을 메탄올 2.0ml에 용해하고 20℃에서 1N 수산화칼륨 0.61ml(0.306mM × 2)을 가하고 3시간 교반 후 한밤 방치한다. 에테르와 물에 분배하고 수층에 0.1N 염산을 가하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세 후 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축한다. 석유 에테르를 가하고 결정화하여 화합물 8 109mg을 얻는다(수율 94.3%). 무색 주상 결정. mp. 104∼106℃.120 mg (0.306 mM) of Compound 7 was dissolved in 2.0 ml of methanol, 0.61 ml of 1N potassium hydroxide (0.306 mM × 2) was added at 20 ° C, and the mixture was left for 3 hours after stirring. Partition between ether and water, add 0.1N hydrochloric acid to the aqueous layer, and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Petroleum ether is added and crystallized to give 109 mg of compound 8 (yield 94.3%). Colorless columnar crystals. mp. 104 to 106 ° C.

¹HNMR(CDCl₃) : δ1.05∼2.25(m,15H), 2.33(t,J=7Hz,2H), 3.63(t,d,J=9.3Hz,1H), 5.25(m,2H), 5.44(d,J=9Hz,1H), 7.33∼7.70(m,3H), 7.75∼8.03(m,2H), 9.10(br.s,1H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ1.05 to 2.25 (m, 15H), 2.33 (t, J = 7Hz, 2H), 3.63 (t, d, J = 9.3Hz, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.33-7.70 (m, 3H), 7.75-8.03 (m, 2H), 9.10 (br.s, 1H).

원소분석 : (C₂₀H₂₇NO₄S)Elemental Analysis: (C ₂₀ H ₂₇ NO ₄ S)

계산치(%) : C ; 63.62, H ; 7.22, N ; 3.71, S ; 8.49Calculated (%): C; 63.62, H; 7.22, N; 3.71, S; 8.49

분석치(%) : C ; 63.46, H ; 7.17, N ; 3.65, S ; 8.26Analytical Value (%): C; 63.46, H; 7.17, N; 3.65, S; 8.26

[실시예 8]Example 8

시스-5(Z)-7-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-5-헵텐산 나트륨의 합성Synthesis of cis-5 (Z) -7-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -5-heptenate

화합물 8 97mg(0.25mM)을 메탄올 1ml에 용해하고, 0℃에서 메톡사이드 나트륨(메탄올 중에, 0.219M) 1.08ml(0.25mM × 0.95)을 가하고 동온도에서 15분간 교반한다. 감압 농축하고 잔사를 물 3ml에 용해하고 동결건조하여 화합물 9 97mg을 얻는다(수율 94.2%). 무색 분말.97 mg (0.25 mM) of Compound 8 is dissolved in 1 ml of methanol, 1.08 ml (0.25 mM x 0.95) of methoxide sodium (0.219 M in methanol) is added at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 15 minutes. Concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 3 ml of water and lyophilized to obtain 97 mg of compound 9 (yield 94.2%). Colorless powder.

¹HNMR(CDCl₃+CD₃OD) : δ1.00∼2.35(m,17H), 3.55(m,1H), 5.29(m,2H), 7.40∼7.70(m,3H), 7.75∼8.00(m,2H). ¹ HNMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD): δ1.00 to 2.25 (m, 17H), 3.55 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 7.40 to 7.70 (m, 3H), 7.75 to 8.00 (m , 2H).

[실시예 9]Example 9

시스-〔(3-디페닐메톡시카르보닐)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-초산메틸 에스테르의 합성Synthesis of cis-[(3-diphenylmethoxycarbonyl) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -methyl acetate

화합물 4 7.0g(33mM)을 초산에틸 30ml에 용해하고 디페닐디아조메탄 6.4g(33mM)을 20℃에서 가하고 45℃에서 2시간 교반한다. 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔 : 멜크제, 로우버-C, n-헥산-초산에틸(2%)〕하여 화합물 10 7.3g(58.4%)을 얻는다. 무색 유상.7.0 g (33 mM) of Compound 4 was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, and 6.4 g (33 mM) of diphenyldiazomethane were added at 20 ° C and stirred at 45 ° C for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography- [silica gel: melt agent, rover-C, n-hexane-ethyl acetate (2%)] to give compound 10 7.3 g (58.4%). Colorless oily.

¹HNMR(CDCl₃) : δ1.15∼1.75(m,6H), 2.10∼3.20(m,6H), 3.46(s,3H), 6.79(s,1H), 7.32(s,10H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ 1.15 to 1.75 (m, 6H), 2.10 to 3.20 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.32 (s, 10H).

[실시예 10]Example 10

트랜스-〔(3-디펜리메톡시카르보닐)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-초산메틸 에스테르의 합성Synthesis of trans-[(3-diphenymethoxycarbonyl) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -methyl acetate ester

화합물10 5.30g(14mM)을 톨루엔 50ml에 용해하고 디아자비시클로운데센(DBU) 2.09ml(14mM)을 가하고 3일간 가열 환류한다. 냉각 후 반응액을 0.2N 염산, 물로 씻고, 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축한다. 석유 에테르를 가하고 결정화하여 화합물 11 3.70g을 얻는다(69.8%). 무색 주상 결정. mp. 65℃.5.30 g (14 mM) of Compound 10 is dissolved in 50 ml of toluene, 2.09 ml (14 mM) of diazabicycloundecene (DBU) is added and heated to reflux for 3 days. After cooling, the reaction solution was washed with 0.2N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Petroleum ether is added and crystallized to afford 3.70 g of compound 11 (69.8%). Colorless columnar crystals. mp. 65 ° C.

¹HNMR(CDCl₃) : δpppm 1.10~1.75(m, 6H), 1.98(m,1H), 2.13~2.75(m,5H), 3.49(s,3H), 6.87(s,1H), 7.35(s,10H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δpppm 1.10 ~ 1.75 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.13 ~ 2.75 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.35 (s , 10H).

원소 분석 : (C₂₄H₂₆O₄)Elemental Analysis: (C ₂₄ H ₂₆ O ₄ )

계산치(%) : C : 76.15, H:6.94Calculated Value (%): C: 76.15, H: 6.94

분석치(%) : C : 76.26, H:6.83Analytical Value (%): C: 76.26, H: 6.83

[실시예 11]Example 11

트랜스-〔(3-카르복시)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-초산메틸 에스테르의 합성Synthesis of trans-[(3-carboxy) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -methyl acetate ester

화합물 11 3.7g을 디클로로메탄 30ml에 용해하고 0℃에서 아니솔 7.6ml, 트리플루오로초산 7.6ml을 가하고 동온도에서 1시간 교반한다. 감압 농축 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔 70g, 클로로포름, 이어서 클로로포름-메탄올(5%)로 전개〕하여 화합물 12 2.06g을 얻는다(수율 98.1%). 무색 유상.3.7 g of compound 11 is dissolved in 30 ml of dichloromethane, and 7.6 ml of anisole and 7.6 ml of trifluoroacetic acid are added at 0 ° C., and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography-70 g of silica gel, chloroform, followed by chloroform-methanol (5%) to obtain 2.06 g of compound 12 (yield 98.1%). Colorless oily.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.05∼2.00(m,7H), 2.20∼2.70(m,5H), 3.67(s,3H), 9.40(br.s,1H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.05 to 2.00 (m, 7H), 2.20 to 2.70 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 9.40 (br.s, 1H).

원소분석 : (C₁₁H₁₆O₄)Elemental Analysis: (C ₁₁ H ₁₆ O ₄ )

계산치(%) : C ; 62.24, H ; 7.61Calculated (%): C; 62.24, H; 7.61

분석치(%) : C ; 61.96, H ; 7.48Analytical Value (%): C; 61.96, H; 7.48

[실시예 12]Example 12

트랜스-〔(3-벤질옥시카르보닐아미노)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-초산메틸 에스테르의 합성Synthesis of trans-[(3-benzyloxycarbonylamino) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -methyl acetate ester

화합물 12 2.04g(9.6mM)을 아세톤 20ml에 용해하고 질소 기류 중 0℃에서 물 5ml, 트리에틸아민 1.73ml(9.6mM×1.3), 에틸클로로포르메이트 1.19ml(9.6mM × 1.3)을 가하고 동온도에서 45분간 교반한다. 이어서 아지드화 나트륨 0.94g을 물 5ml에 용해하여 0℃에서 가하고 동온도에서 1시간 교반한다. 에테르를 가하여 0.1N 염산, 물, 포화 식염수로 순차 씻고 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 벤젠 30ml에 용해하고 1시간 환류한다. 또한, 벤질 알콜 2.5ml, 트리에틸아민 1.5ml을 가하고 3시간 환류한다. 냉각 후 0.2N 염산으로 씻고 감압 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피〔실리카겔 : 멜크제, 로우버-B, 벤젠-초산에틸(3%)로 전개〕하여, 화합물 13 2.56g을 얻는다(수율 84.0%). 무색 유상.2.04 g (9.6 mM) of compound 12 was dissolved in 20 ml of acetone, and 5 ml of water, 1.73 ml (9.6 mM x 1.3) of triethylamine, and 1.19 ml (9.6 mM × 1.3) of ethylchloroformate were added at 0 ° C. in a nitrogen stream. Stir at temperature for 45 minutes. Subsequently, 0.94 g of sodium azide is dissolved in 5 ml of water, added at 0 ° C, and stirred at the same temperature for 1 hour. Ether was added, washed sequentially with 0.1N hydrochloric acid, water, and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 30 ml of benzene and refluxed for 1 hour. Furthermore, 2.5 ml of benzyl alcohol and 1.5 ml of triethylamine were added and refluxed for 3 hours. After cooling, the mixture was washed with 0.2N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography [silica gel: melt agent, Rover-B, benzene-ethyl acetate (3%)] to give 2.56 g of compound 13 (yield 84.0%). Colorless oily.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 1.05∼1.70(m,6H), 1.93(m,1H), 2.22(br.s,3H), 2.34, 2.72(ABq,d., J=16,8,7Hz,2H), 3.03(m,1H), 3.64(s,3H), 4.80(br.s.,1H), 5.09(s,2H), 7.38(s,5H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 1.05 to 1.70 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (br.s, 3H), 2.34, 2.72 (ABq, d., J = 16,8,7 Hz, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.80 (br.s., 1H), 5.09 (s, 2H), 7.38 (s, 5H).

원소분석 : (C₁₈H₂₈O₄N)Elemental Analysis: (C ₁₈ H ₂₈ O ₄ N)

계산치(%) : C ; 68.11, H ; 7.32, N ; 4.41Calculated (%): C; 68.11, H; 7.32, N; 4.41

분석치(%) : C ; 67.87, H ; 7.27, N ; 4.76Analytical Value (%): C; 67.87, H; 7.27, N; 4.76

[실시예 13]Example 13

트랜스-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-초산메틸 에스테르의 합성Synthesis of trans-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -methyl acetate ester

화합물 13 1.00g(3.15mM)을 아니솔 2.0ml, 트리플루오로초산 10ml에 용해하여 질소 기류 중 45℃에서 4시간 가온 교반한다. 감압하에 트리플루오로초산을 완전히 유거한다(벤젠 사용). 잔사를 디클로로메탄 15ml에 용해하여 질소 기류 중 0℃에서 트리에틸아민 1.31ml(3.15mM × 3), 벤젠술포닐클로라이드 603㎕(3.15mM ×1.5)를 가하고, 20℃에서 15분간 교반한다. 감압 농축 후 초산에틸을 가하고 0.2N, 염산, 물로 씻고 황산나트륨으로 건조 후 감압 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔 : 멜크제, 로우버-B, n-헥산-초산에틸(4 : 1)로 전개〕하여 화합물 14, 694mg을 얻는다(수율 68.2%). 무색 유상.1.00 g (3.15 mM) of Compound 13 was dissolved in 2.0 ml of anisole and 10 ml of trifluoroacetic acid, and stirred for 4 hours at 45 DEG C in a nitrogen stream. Trifluoroacetic acid is completely distilled off under reduced pressure (using benzene). The residue was dissolved in 15 ml of dichloromethane, 1.31 ml (3.15 mM x 3) of triethylamine and 603 µl (3.15 mM x 1.5) of benzenesulfonyl chloride were added at 0 캜 in a nitrogen stream, followed by stirring at 20 캜 for 15 minutes. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed with 0.2N, hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography- [silica gel: melt agent, Rover-B, n-hexane-ethyl acetate (4: 1)] to give 694 mg of compound 14 (yield 68.2%). Colorless oily.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 0.77∼1.75(m,6H), 1.75∼2.40(m,5H), 2.47(t,J=5Hz,1H), 3.57(s,3H),, 5.35(d,J=5Hz,1H), 7.36∼7.67(m,3H), 7.80∼8.03(m,2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 0.77 to 1.75 (m, 6H), 1.75 to 2.40 (m, 5H), 2.47 (t, J = 5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.36-7.57 (m, 3H), 7.80-8.03 (m, 2H)

원소분석 : (C₁₆H₂₁NO₄S·0.2H₂O)Elemental Analysis: (C ₁₆ H ₂₁ NO ₄ S0.2H ₂ O)

계산치(%) : C ; 58.75, H ; 6.61, N ; 4.28, S ; 9.80Calculated (%): C; 58.75, H; 6.61, N; 4.28, S; 9.80

분석치(%) : C ; 58.57, H ; 6.42, N ; 4.46, S ; 9.57Analytical Value (%): C; 58.57, H; 6.42, N; 4.46, S; 9.57

[실시예 14]Example 14

트랜스-5(Z)-7-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-5-헵텐산 메틸 에스테르의 합성Synthesis of trans-5 (Z) -7-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -5-heptenic acid methyl ester

화합물 14 530mg(1.63mM)을 톨루엔 5ml에 용해하고 질소 기류 중 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.0M 헥산 용액) 3.26ml(1.63mM × 1.8)을 가하고, 동온도에서 30분간 교반한다. 반응액 중에, 2N 염산 4ml, 초산에틸 10ml을 가하고 초산에틸층을 수세 후 황산나트륨으로 건조한다. 감압 농축하여 조제 알데히드를 얻는다. 따로 수소화나트륨(광유 중에 60.0%) 460mg(1.63mM × 8 × 0.9)을 DMSO 15ml에 현탁하고 질소 기류 중 70℃에서 1.5시간 가온하여 12℃까지 냉각한다. 이에 4-카르복시부틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 2.84g(1.63mM × 4)을 DMSO 5ml에 용해하여 가하고 생기는 오렌지색 적색 용액을 20℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 앞서 얻어진 알데히드를 DMSO 5ml에 용해하여 20℃에서 가하고 동온도로 1.5시간 교반한다. 반응액을 2N 염산과 얼음의 혼합물 중에 넣고 초산에틸로 추출한다. 수세 후 황산나트륨으로 건조 감압 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔 15g, 벤젠-초산에틸(9 : 1)∼(4 : 1)로 전개〕하여 조제 카르복실산을 얻는다. 이를 상법대로 디아조메탄 처리하여 메틸 에스테르로 하고, 컬럼 크로마토그래피-〔실리카겔, 멀크제, 로우버-A, n-헥산-초산에틸(9 : 1)로 전개〕를 행하여 화합물 15 220mg을 얻는다(수율 34.6%). 무색 주상 결정. mp. 70℃.530 mg (1.63 mM) of Compound 14 are dissolved in 5 ml of toluene, 3.26 ml (1.63 mM × 1.8) of diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution) is added at -78 ° C in a nitrogen stream, and stirred at the same temperature for 30 minutes. . 4 ml of 2N hydrochloric acid and 10 ml of ethyl acetate are added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer is washed with water and then dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure affords a crude aldehyde. Separately, 460 mg (1.63 mM × 8 × 0.9) of sodium hydride (60.0% in mineral oil) is suspended in 15 ml of DMSO, warmed at 70 ° C. for 1.5 hours in a nitrogen stream and cooled to 12 ° C. 2.84 g (1.63 mM × 4) of 4-carboxybutyl triphenylphosphonium bromide was dissolved in 5 ml of DMSO, and the resulting orange-red solution was stirred at 20 ° C. for 20 minutes. Subsequently, the aldehyde obtained above is dissolved in 5 ml of DMSO, added at 20 ° C., and stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction solution was poured into a mixture of 2N hydrochloric acid and ice, and extracted with ethyl acetate. After washing with water, the mixture was concentrated under reduced pressure with sodium sulfate. The residue was subjected to column chromatography-[development with 15 g of silica gel and benzene-ethyl acetate (9: 1) to (4: 1)] to obtain crude carboxylic acid. This was treated with diazomethane as a conventional method to give methyl ester, and then subjected to column chromatography- [silica gel, mulch, rover-A, developed with n-hexane-ethyl acetate (9: 1)] to obtain 220 mg of compound 15 ( Yield 34.6%). Colorless columnar crystals. mp. 70 ° C.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 0.75∼2.40(m,15H), 2.26(t,J=7Hz,2H), 2.55(m,1H), 3.68(s,3H), 4.90(d,J=7Hz,1H), 5.18(m,2H), 7.36∼7.75(m,3H), 7.75∼8.10(m,2H) ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δppm 0.75-2.40 (m, 15H), 2.26 (t, J = 7Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.90 (d, J = 7Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 7.36 to 7.75 (m, 3H), 7.75 to 8.10 (m, 2H)

원소분석 : (C₂₁H₂₉NO₄S)Elemental Analysis: (C ₂₁ H ₂₉ NO ₄ S)

계산치(%) : C ; 64.41, H ; 7.48, N ; 3.58, S ; 8.19Calculated (%): C; 64.41, H; 7.48, N; 3.58, S; 8.19

분석치(%) : C ; 64.28, H ; 7.32, N ; 3.55, S ; 8.01Analytical Value (%): C; 64.28, H; 7.32, N; 3.55, S; 8.01

[실시예 15]Example 15

트랜스-5(Z)-7-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-5-헵텐산의 합성Synthesis of trans-5 (Z) -7-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -5-heptenic acid

화합물 15 190mg(0.485mM)을 메탄올 3.0ml에 용해하고 20℃에서 1N 수산화칼륨 0.97ml(0.485mM × 2)을 가하고 2시간 교반 후 한밤 방치한다. 에테르와 물에 분배하고 수층을 0.2N 염산으로 산성으로 하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세 후 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한다. 얻어지는 조결정을 에테르-석유 에테르의 혼액으로부터 재결정하여 화합물 16을 162mg을 얻는다(수율 88.5%). 무색 주상 결정. mp. 82∼83℃.190 mg (0.485 mM) of Compound 15 was dissolved in 3.0 ml of methanol, 0.97 ml (0.485 mM x 2) of 1N potassium hydroxide was added at 20 ° C, and left for 2 hours after stirring for 2 hours. Partition between ether and water, make aqueous layer acidic with 0.2N hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crude crystals were recrystallized from a mixture of ether-petroleum ether to give 162 mg of compound 16 (yield 88.5%). Colorless columnar crystals. mp. 82-83 degreeC.

¹HNMR(CDCl₃) : δppm 0.83∼2.27(m,15H), 2.31(t,J=7Hz,2H), 2.53(m,1H), 5.00(d,J=7Hz,1H), 5.17(m,2H), 7.35∼7.70(m,3H), 7.80∼8.05(m,3H). ¹ HNMR (CDCl ₃ ): δ ppm 0.83 to 2.27 (m, 15H), 2.31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 5.00 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 7.35-7.70 (m, 3H), 7.80-8.05 (m, 3H).

원소분석 : (C₂₀H₂₇NO₄S)Elemental Analysis: (C ₂₀ H ₂₇ NO ₄ S)

계산치(%) : C ; 63.62, H ; 7.22, N ; 3.71, S ; 8.49Calculated (%): C; 63.62, H; 7.22, N; 3.71, S; 8.49

분석치(%) : C ; 63.48, H ; 7.06, N ; 3.61, S ; 8.25Analytical Value (%): C; 63.48, H; 7.06, N; 3.61, S; 8.25

[실시예 16]Example 16

트랜스-5(Z)-7-〔(3-페닐술폰아미드)-비시클로〔2,2,1〕-헵토-2-일〕-5-헵텐산 나트륨의 합성Synthesis of trans-5 (Z) -7-[(3-phenylsulfonamide) -bicyclo [2,2,1] -hepto-2-yl] -5-heptanate sodium

화합물 16 153ml(0.405mM)을 메탄올 1.5ml에 용해하고 질소 기류 중 0℃에서 나트륨 메톡사이드(메탄올 중에 0.219M) 1.85ml(0.405mM × 0.95)을 가하고 동온도에서 15분간 교반한다. 감압 농축 후 잔사에 물 1.5ml를 가하고 용해하고 동결건조하여 화합물 17 158mM을 얻는다(수율 97.7%). 무색 분말.153 ml (0.405 mM) of Compound 16 are dissolved in 1.5 ml of methanol, 1.85 ml (0.405 mM x 0.95) of sodium methoxide (0.219 M in methanol) is added at 0 ° C. in a nitrogen stream and stirred at the same temperature for 15 minutes. After concentration under reduced pressure, 1.5 ml of water was added to the residue, dissolved, and lyophilized to obtain 158 mM of Compound 17 (yield 97.7%). Colorless powder.

¹HNMR(CDCl₃+CD₃OD) : δppm 0.75∼2.25(m,15H), 2.16(t,J=7Hz,2H), 2.42(brs.,1H), 5.23(m,2H), 7.40∼7.65(m,3H), 7.80∼8.02(m,2H). ¹ HNMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD): δ ppm 0.75 to 2.25 (m, 15H), 2.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.42 (brs., 1H), 5.23 (m, 2H), 7.40 to 7.75 (m, 3H), 7.80 to 8.02 (m, 2H).

본 발명 목적 화합물은 트롬복산 A₂수용체에 대하여 강력한 길항 물질로서 작용하여 트롬복산 A₂에 기인하는 혈소판 응집을 현저하게 저해한다. 이로써, 유용한 항혈전제, 항혈관 수축제로 될 수 있는 화합물이다. 그 대표적인 화합물에 대하여 시험관내에서의 혈소판 응집 억제 작용을 다음 실험에 나타낸다.The objective compound of the present invention acts as a potent antagonist to the thromboxane A ₂ receptor and significantly inhibits platelet aggregation due to thromboxane A ₂ . This is a compound that can be a useful antithrombotic, antivascular contractor. The platelet aggregation inhibitory effect in vitro is shown for the representative compound in the following experiment.

(시험 재료 및 시험방법)(Test Materials and Test Methods)

숫토끼(NIBS-JW, 체중 2.2∼2.7kg)의 경동맥으로부터 3.8% 구연산 나트륨 0.8ml들이 플라스틱제 실린지로 혈액 7.2ml, 전량 8ml씩 연속하여 전채혈하였다. 혈액은 플라스틱제 시험관에 넣어 가볍게 전도 혼화한 후, 20℃, 210g, 10분간 원심 분리하고 상청의 다혈소판 혈장〔(PRP(Platelet rich plasma)〕을 채취하였다. 다시, 나머지의 혈액을 20℃, 3000rpm(약 1900g), 10분간 원심 분리하여 핍혈소판 혈장〔PPP : (Platelet poor plasma)〕을 얻는다.From the carotid artery of male rabbit (NIBS-JW, body weight 2.2-2.7kg), 0.8 ml of 3.8% sodium citrate was pre-bleeded continuously with 7.2 ml of blood and 8 ml of total volume with a plastic syringe. The blood was placed in a plastic test tube, lightly conductively mixed, and centrifuged at 20 ° C., 210 g for 10 minutes, and supernatant was obtained from a platelet plasma (PRP (Platelet rich plasma)]. Centrifugation at 3000 rpm (about 1900 g) for 10 minutes yields PPP (Platelet poor plasma).

PRP의 혈소판 수는 50∼55 × 10⁴/μl로 되도록 PPP로 희석 조정하여 응집 측정하였다.The platelet count of PRP was measured by aggregation by diluting with PPP so as to be 50-55 × 10 ⁴ / μl.

혈소판 응집 반응은 본의 방법 〔Born, G.V.R., 네이튜어(Nature), 194, 927∼929(1962)〕에 준하여 아그리고미터(Model AUTO RAM-61, 이화 전기 공업)을 사용하여 측정하였다. 즉, 혈소판 수가 50∼55 × 10⁴/μl로 되도록 조정한 PRP 400μl을 측정용 큐벳에 넣고 응집제로 세트하여 37℃에서 1분간 교반(1200rpm), 예비 가온한 후, 시험 화합물액(생리 식염수에 용해한 경우, 50μl, 디메틸술폭시드에 용해한 경우에는 그 용액 2μl와 생리 식염수 48μl)을 가하고 2분 후에 응집 야기 물질로서 아라키돈산〔나트륨염, 시그머(Sigma)〕을 50μl 가하여 응집에 의하여 생긴 투광도의 변화를 경시적으로 기록하였다.The platelet aggregation reaction was measured using an argon meter (Model AUTO RAM-61, Ewha Electric Co., Ltd.) in accordance with the present method (Born, GVR, Nature, 194, 927-929 (1962)). That is, 400 μl of PRP adjusted to platelet count of 50-55 × 10 ⁴ / μl was placed in a measuring cuvette, set as a flocculant, stirred at 37 ° C. for 1 minute (1200 rpm), preliminarily warmed, and then the test compound solution (physiological saline solution). When dissolved, 50 μl, and when dissolved in dimethyl sulfoxide, 2 μl of the solution and 48 μl of physiological saline solution were added, and after 2 minutes, 50 μl of arachidonic acid (sodium salt, Sigma) was added as a substance causing aggregation, and the light transmittance generated by aggregation was obtained. Changes were recorded over time.

혈소판의 응집율은 PRP 및 PPP의 투광도를 각각 0% 및 100%로 하여 응집 야기물 첨가 후의 PRP의 최대 투광도를 최대 응집율로 하였다.The aggregation rate of platelets set the light transmittance of PRP and PPP to 0% and 100%, respectively, and made the maximum light transmittance of PRP after addition of agglutination caustic agent into the maximum aggregation rate.

응집 저해율(%)은 대조군(담체 첨가군)의 최대 응집율에 대한 시험 화합물 첨가군의 최대 응집율의 비로부터 산출하였다.Percent aggregation inhibition was calculated from the ratio of the maximum aggregation rate of the test compound addition group to the maximum aggregation rate of the control group (carrier addition group).

(결과)(result)

시험 결과를 다음 표에 나타낸다. 표준 물질로서 프로스타그란딘(PG)E₁로 사용하였다.The test results are shown in the following table. Prostaglandin (PG) E ₁ was used as standard.

[표][table]

* 화합물 번호는 실시예중의 화합물 번호에 대응한다.* The compound number corresponds to the compound number in the examples.

본 발명 목적 화합물은 아라키돈산에 의한 혈소판 응집에 대하여 강한 저해 작용을 나타낸다.The objective compound of the present invention exhibits a strong inhibitory effect on platelet aggregation by arachidonic acid.

본 발명 목적 화합물은 트롬복산 A₂에 의한 혈소판 응집, 혈관 수축, 기관수축을 강력히 억제하는 것으로서 동맥경화, 심근경색, 급성심근허혈 협심증, 순환기계 쇼크, 돌연사 등의 증상 치료·개선 등에 사용될 수 있는 등 그 약리 효과의 응용이 기대되는 화합물이다.The compound of the present invention strongly inhibits platelet aggregation, vascular contraction, and organ contraction by thromboxane A ₂ , and can be used for treating and improving symptoms such as atherosclerosis, myocardial infarction, acute myocardial ischemia, circulatory shock, and sudden death. Etc. It is a compound in which the application of the pharmacological effect is expected.

본 발명 목적 화합물은 경구 투여에 의하여 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 예를 들면, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 세립제, 수제, 유제, 좌제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제 또는 피하주사제 등으로 할 수가 있다. 제제화 때에는 통상 사용되는 적당한 담체 또는 부형제를 사용한다.The compound of interest of the present invention may be administered by oral administration or parenterally. For example, it can be used as tablets, capsules, pills, granules, fine granules, homemade, emulsions, suppositories, intravenous injections, intramuscular injections or subcutaneous injections. In formulating, a suitable carrier or excipient which is usually used is used.

본 발명 목적 화합물은 경구 투여에서는 성인 1일 약 10mM∼800mM이 투여된다.In the oral administration, the compound of the present invention is administered about 10 mM to 800 mM per adult.

Claims (2)

식 :Expression:

〔식중, R₁'은 저급 알킬 ; X은 2중 결합을 1개 내지 2개 갖고 있어도 무방한 C₄∼C₆의 알킬렌 ; 점선은 α 또는 β배위를 각각 나타낸다〕로 나타내는 화합물과[Wherein, R ₁ ′ is lower alkyl; X is alkylene of the double bond from one to two, even one mubang C ₄ ~C ₆ has; Dotted lines represent α or β coordination, respectively. 식 : Hal-SO₂-R₂ Formula: Hal-SO ₂ -R ₂ 〔식중, R₂은 알킬 또는 치환 또는 비치환의 페닐 ; Hal은 할로겐을 각각 나타낸다〕로 나타내는 화합물을 반응시켜 필요하다면 탈보호 반응 및/또는 염 형성 반응시킴을 특징으로 하는[Wherein, R ₂ is alkyl or substituted or unsubstituted phenyl; Hal represents halogen, respectively], and if necessary, deprotection reaction and / or salt formation reaction. 식 :Expression:

〔식중, R₁은 R₁'과 같든지 아니면 수소 또는 염 형성기를 나타내며, R₂,X 및 점선은 전기와 같은 뜻이다.〕로 나타내는 술폰아미드 유도체 또는 그 염의 제조방법.Wherein R ₁ is the same as R ₁ ′ or represents hydrogen or a salt forming group, and R ₂ , X and the dotted line have the same meaning as described above. 식expression

〔식중, R₂는 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐 ; 점선은 α 또는 β배위를 각각 나타낸다〕로 나타내는 화합물과,[Wherein, R ₂ is an alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl; The dotted line represents α or β configuration, respectively] 식 :Expression:

〔식중, R₁'은 저급 알킬 ; Ar은 방향족 탄화수소기 ; A는 알킬렌을 각각 나타낸다〕로 나타내는 화합물을 반응시키고 필요하다면 탈보호 반응 및/또는 염 형성 반응시킴을 특징으로 하는[Wherein, R ₁ ′ is lower alkyl; Ar is an aromatic hydrocarbon group; A represents alkylene, respectively] and reacts with a deprotection reaction and / or a salt formation reaction if necessary. 식 :Expression:

〔식중, R₁은 R₁'와 같든지 아니면 수소 또는 염 형성기 ; X은 2중 결합을 1개 내지 2개 갖고 있어도 무방한 C₄∼C₆의 알킬렌을 나타내며, R₂및 점선은 전기와 같은뜻이다〕로 나타내는 술폰 아미드 유도체 또는 그 염의 제조방법.[Wherein, R ₁ is the same as R ₁ ′ or hydrogen or a salt forming group; X which may have 1 to 2 represents a double bond of the alkylene mubang C ₄ ~C _6, R ₂ and the dotted lines mean method of producing a sulfonamide derivative or a salt thereof represented by the], such as electric.