JPH07285926A - Method for producing chloroalkylsulfonyl chloride - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a method for safely and efficiently producing an intermediate for synthesizing compounds important in the fields of medicine, pharmacy, agriculture, etc. CONSTITUTION:A method for producing a chloroalkylsulfonyl chloride represented by formula: Cl-(CH2)n-SO2-Cl [(n) is an integer of 2-8] is characterized by reacting a hydroxyalkylsulfonic acid derivative of formula: HO-(CH2)n-M [M is alkali metal or alkaline earth metal; (n) is the same as the above] with a chlorinating agent in the presence of a Lewis acid.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は式（Ｉ）：The present invention relates to the formula (I):

【化３】 Ｃｌ−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｉ） （式中、ｎは２〜８の整数を表す）で示されるクロロア
ルキルスルホニルクロリドの製造方法に関する。Embedded image The present invention relates to a method for producing a chloroalkylsulfonyl chloride represented by Cl— (CH ₂ ) _n —SO ₂ —Cl (I) (wherein n represents an integer of 2 to 8).

【０００２】[0002]

【従来技術と発明が解決すべき課題】式（Ｉ）で示され
るクロロアルキルスルホニルクロリドは、医薬や農薬と
して重要な様々な有機化合物の合成中間体として有用で
ある。例えば、この化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）：BACKGROUND OF THE INVENTION Chloroalkylsulfonyl chloride represented by the formula (I) is useful as a synthetic intermediate for various organic compounds important as pharmaceuticals and agricultural chemicals. For example, the compound (I) has the formula (III):

【化４】 ［式中、ｍは０、１または２；Ｄは、 ＞Ｎ−または ＞
ＣＨ−；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ³は、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールア
ルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非
置換カルバモイル、または式： −（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁴ （式中、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換
アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボ
ニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｑは０〜３
の整数を表す）で示される基を表す］で示されるベンジ
リデン誘導体の合成における出発物質として有用であ
る。[Chemical 4] [Wherein, m is 0, 1 or 2; D is> N- or>
CH-; R ¹ and R ² are each independently hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy; R ³ is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy; arylalkyloxy, heteroarylalkyloxy, lower alkylcarbonyl, arylcarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or _{formula,: - (CH 2) q} -R 4 ( wherein, R ⁴ is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, aryl, heteroaryl, hydroxycarbonyl or lower alkyloxycarbonyl Carbonyl; q is 0-3
Represents a group represented by] and is useful as a starting material in the synthesis of a benzylidene derivative represented by

【０００３】上記ベンジリデン誘導体（ＩＩＩ）は、プ
ロスタグランディンＥ₂（ＰＧＥ₂）並びに炎症メディエ
ーターであるロイコトリエン（ＬＴ）特にＬＴＢ₄およ
びインターロイキン−１（ＩＬ−１）等のサイトカイン
類の産生を抑制すると同時に、浮腫抑制作用をも有し、
胃粘膜の損傷作用が低いことから、急性炎症のみならず
慢性関節リウマチ等の慢性炎症にも有効であると考えら
れており、優れた非ステロイド系抗炎症剤として期待さ
れている（特願平第５−２６８６６３号）。このベンジ
リデン誘導体は、式（Ｉ）で示されるクロロアルキルス
ルホニルクロリド誘導体を出発物質とし、下記の反応
式：The above-mentioned benzylidene derivative (III) suppresses the production of cytokines such as prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) and inflammatory mediators leukotriene (LT), particularly LTB ₄ and interleukin-1 (IL-1). At the same time, it also has the effect of suppressing edema,
Due to its low gastric mucosal damage, it is considered to be effective not only for acute inflammation but also for chronic inflammation such as rheumatoid arthritis, and is expected as an excellent non-steroidal anti-inflammatory drug (Japanese Patent Application No. No. 5-268663). This benzylidene derivative uses the chloroalkylsulfonyl chloride derivative represented by the formula (I) as a starting material and has the following reaction formula:

【化５】 （式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義と同意義で
あり、Ｒ⁵は水素またはヒドロキシ保護基を表す）に従
って製造することができる（特願平第５−２６８６６３
号）。[Chemical 5] (Wherein, m, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as defined above, and R ⁵ represents hydrogen or a hydroxy protecting group) (Japanese Patent Application No. 5-268663).
issue).

【０００４】化合物（Ｉ）は、従来、１,３−プロパン
スルトン等のスルトン誘導体を出発物質として合成され
ていた［特公昭第 46 - 172号；J.O.C.3: 187 (193
8)］。例えば、下記の反応式：Compound (I) has been conventionally synthesized by using a sultone derivative such as 1,3-propane sultone as a starting material [Japanese Patent Publication No. 46-172; JOC3: 187 (193).
8)]. For example, the following reaction formula:

【化６】 （式中、ｒは１または２を表す）に従い、１,３−プロ
パンスルトンまたは１,４−ブタンスルトンから合成す
ることができる（特公昭第 46 - 172号）。しかしなが
ら、この反応における１,３−プロパンスルトンには変
異原性、１,４−ブタンスルトンには毒性が指摘されて
おり[The Sigma-Aidlich Library of Chemical Safety
Data Edition II. Vol.II P．2951，p603 (1988) (著
者: Robert E. Lenga)]、これを用いる方法は実用化す
ることができない。１,３−プロパンスルトン誘導体を
用いずに化合物（Ｉ）を製造する方法として、１−ヒド
ロキシプロパン−３−スルホン酸ナトリウムを出発物質
とし、該化合物と五塩化リンとを四塩化炭素中で反応さ
せる方法が知られている［J.O.C.3: 187 (1938)］。し
かし、この方法によれば、出発物質９ｇから僅か２ｇの
目的物質が得られるにすぎず、実用化には適していなか
った。従って、式（Ｉ）の化合物の安全で効率の良い、
実用化に適した製造方法の開発が強く望まれていた。[Chemical 6] (Wherein r represents 1 or 2), it can be synthesized from 1,3-propane sultone or 1,4-butane sultone (Japanese Patent Publication No. 46-172). However, mutagenicity of 1,3-propane sultone and toxicity of 1,4-butane sultone in this reaction have been pointed out [The Sigma-Aidlich Library of Chemical Safety].
Data Edition II. Vol.II P. 2951, p603 (1988) (Author: Robert E. Lenga)], a method using this cannot be put to practical use. As a method for producing compound (I) without using a 1,3-propane sultone derivative, sodium 1-hydroxypropane-3-sulfonate is used as a starting material, and the compound is reacted with phosphorus pentachloride in carbon tetrachloride. A known method is [JOC 3 : 187 (1938)]. However, according to this method, only 2 g of the target substance was obtained from 9 g of the starting substance, which was not suitable for practical use. Therefore, the safe and efficient compound of formula (I)
The development of a manufacturing method suitable for practical use has been strongly desired.

【０００５】[0005]

【課題を解決する方法】本発明者らは、１−ヒドロキシ
アルキルスルホン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属塩を、一定条件下、クロル化剤で処理すると、極め
て効率良く化合物（Ｉ）を得ることができることを見い
だし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、式
（ＩＩ）：Means for Solving the Problems The present inventors obtain a compound (I) extremely efficiently when an alkali metal or alkaline earth metal salt of 1-hydroxyalkylsulfonic acid is treated with a chlorinating agent under certain conditions. As a result, they have completed the present invention. That is, the present invention provides formula (II):

【化７】 ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₃−Ｍ （ＩＩ） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎ
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする、上記の式（Ｉ）で示される
クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法を提供す
るものである。Embedded image _{HO- (CH 2) n -SO 3} -M (II) ( wherein, M is an alkali metal or alkaline earth metal, n
Represents an integer of 2 to 8), a hydroxyalkylsulfonic acid derivative represented by the formula (I) above is reacted with a chlorinating agent in the presence of a Lewis acid. A manufacturing method is provided.

【０００６】アルカリ金属またはアルカリ土類金属の例
として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、が挙げられ、特にナトリウムが好ま
しい。本発明方法は、上記の定義に従う、すべての化合
物（Ｉ）の合成に適するが、特に、ｎが３または４であ
る化合物が好ましく、さらにｎが３または４であり、か
つＭがナトリウムである化合物が最も好ましい。本発明
方法に用い得るルイス酸としては、ＦeＣl₃、ＺnＣl₂、
ＡlＣl₃、ＳnＣl₂、ＴiＣl₄、ＢＣl₃等を例示すること
ができるが、ＺnＣl₂が好ましい。クロル化剤として
は、ＰＣl₅、ＰＣl₃、ＰＯＣl₃、ＣlＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｃ
l₂、ＳＯＣl₂、ＣＯＣl₂、（ＣＯＣl）₂、α,α−ジク
ロロメチルメチルエーテル、ジルコニウムテトラクロリ
ド等が挙げられるが、ＰＣl₅が好ましい。反応は、ルイ
ス酸を、クロル化剤に対し、モル比で約１〜１０倍、好
ましくは約１〜４倍、より好ましくは約２〜３倍量用い
て行う。Examples of alkali metals or alkaline earth metals include lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium, with sodium being particularly preferred. The process according to the invention is suitable for the synthesis of all compounds (I) according to the above definition, but in particular the compounds in which n is 3 or 4 are preferred, further n is 3 or 4 and M is sodium. Most preferred are compounds. Examples of Lewis acids that can be used in the method of the present invention include FeCl ₃ , ZnCl ₂ ,
Examples include AlCl ₃ , SnCl ₂ , TiCl ₄ , BCl _{3 and the} like, with ZnCl ₂ being preferred. The chlorinating _{agent, PCl 5, PCl 3, POCl} 3, ClSO 3 H, SO 2 C
Examples include l ₂ , SOCl ₂ , COCl ₂ , (COCl) ₂ , α, α-dichloromethyl methyl ether, zirconium tetrachloride, etc., but PCl ₅ is preferred. The reaction is carried out by using the Lewis acid in a molar ratio of about 1 to 10 times, preferably about 1 to 4 times, and more preferably about 2 to 3 times the molar amount of the chlorinating agent.

【０００７】本発明方法を実施するには、１）過剰量の
ルイス酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理し
た後、減圧蒸留するか、あるいは、２）過剰量のルイス
酸とクロル化剤中で化合物（ＩＩ）を加熱処理した後、
冷却し、ジクロロエタンまたはトルエンと水を加えて加
熱還流する（発熱反応）。反応混合物中の生成物をセラ
イト等でろ取し、有機溶媒で抽出した後、硫酸ナトリウ
ム等の塩で処理し、減圧濃縮する。反応温度は、約１０
０〜２５０℃、好ましくは１１０〜２００℃、より好ま
しくは１３０〜１８０℃である。本発明方法によれば、
目的化合物（Ｉ）を収率約９０％以上で得ることがで
き、生成物は、所望により、当該技術分野既知の方法で
精製される。本発明方法は、クロロアルキルスルホニル
クロリドの製造方法ではあるが、適当な試薬、例えば五
臭化リン−臭化亜鉛等を用いることにより、他のハロ置
換アルキルスルホニルハライドの製造方法にも応用でき
る、極めて有用な方法である。To carry out the method of the present invention, 1) heat-treating compound (II) in an excess amount of Lewis acid and a chlorinating agent and then distilling under reduced pressure, or 2) adding an excess amount of Lewis acid. After heat treating the compound (II) in a chlorinating agent,
Cool, add dichloroethane or toluene and water and heat to reflux (exothermic reaction). The product in the reaction mixture is filtered with Celite or the like, extracted with an organic solvent, treated with a salt such as sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The reaction temperature is about 10
The temperature is 0 to 250 ° C, preferably 110 to 200 ° C, more preferably 130 to 180 ° C. According to the method of the present invention,
The target compound (I) can be obtained in a yield of about 90% or more, and the product is optionally purified by a method known in the art. Although the method of the present invention is a method for producing chloroalkylsulfonyl chloride, it can also be applied to a method for producing other halo-substituted alkylsulfonyl halides by using an appropriate reagent, for example, phosphorus pentabromide-zinc bromide. This is a very useful method.

【０００８】本発明方法に従って得られた化合物（Ｉ）
を、例えば、上記の反応式に示すように、アミン２と反
応させ、スルホンアミド中間体３を得、さらに塩基と反
応させ、化合物４と化合物６とを反応させることによ
り、医薬として有用なベンジリデン誘導体８および９を
得ることができる。以下に実施例を示して、本発明をさ
らに具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲
は限定されるものではない。Compound (I) obtained according to the method of the present invention
, For example, as shown in the above reaction formula, to obtain sulfonamide intermediate 3 by reacting with amine 2 and further reacting with a base to react compound 4 and compound 6 to obtain benzylidene useful as a medicine. Derivatives 8 and 9 can be obtained. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

【０００９】[0009]

【実施例】実施例１ ３−クロロプロパンスルホニルクロリド ＺnＣl₂（９０％）(１２.２g, ９０mmol)を１００mlの
フラスコに加え、さらに室温でＰＣl₅(６.２４g, ３０m
mol)を加える。その混合物に１−ヒドロキシプロパンス
ルホン酸ナトリウム(３.２４g, ２０mmol)を加えたの
ち、直ちに１６０℃(油浴温度)にて１時間加熱還流す
る。そのまま減圧蒸留し、初留２７０mg（収率８％）お
よび主留３．１３g（収率８８％）を得る。総収量：３.
４０ｇ（収率９６％） ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ δ：２.４４〜２.６２（２Ｈ,multiplet), ３.７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.８３〜３.９３（２Ｈ，m
ultiplet) EXAMPLE 1 3-Chloropropanesulfonyl chloride ZnCl ₂ (90%) (12.2 g, 90 mmol) was added to a 100 ml flask, and PCl ₅ (6.24 g, 30 m) was added at room temperature.
mol) is added. Sodium 1-hydroxypropanesulfonate (3.24 g, 20 mmol) was added to the mixture, and the mixture was immediately heated under reflux at 160 ° C. (oil bath temperature) for 1 hour. It is distilled under reduced pressure as it is to obtain 270 mg of initial distillate (yield 8%) and 3.13 g of main distillate (yield 88%). Total yield: 3.
40 g (yield 96%) NMR: measurement conditions, 200 MHz, standard substance TMS δ: 2.44 to 2.62 (2H, multiplet), 3.74 (2
H, t, J = 6.0 Hz), 3.83 to 3.93 (2H, m
ultiplet)

【００１０】実施例２ ３−クロロプロパンスルホニル
クロリド ＺnＣl₂（９０％）(４０.９g, ０.３mol)を３００mlの
３径フラスコに加え、室温でＰＣl₅(３１.２g, ０.１５
mol)を加える。１−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナト
リウム(１６.２g, ０.１mol)を加えたのち、１５０℃
(油浴温度)で３０分間加熱する。冷却後、ジクロロエタ
ン(７０ml)さらに水(７０ml)を加え、２０分間加熱還流
する。この反応は発熱反応である。冷後、セライト(１
０g)を加え、５分間攪拌したのち、セライトろ過（１０
gのセライトを１７Ｇ３グラスフィルターに詰めて使用)
する。セライト層をジクロロエタン(１０ml×３)で洗っ
たのち、水(１３０ml)ジクロロエタン(５０ml)を加え、
有機層を分離する。水層をジクロロエタン(２０ml)で洗
った後、有機層を合わせて、飽和食塩水(１００ml)で洗
う。Ｎa₂ＳＯ₄(３０g)を加え、３０分間放置した後、減
圧濃縮し、粗生成物１８.６gを得る。これを減圧蒸留
(７５℃／０.２mmＨg〜８０℃／０.３mmＨg)して、主留
１５.６g(収率８８％)を得る。 ＮＭＲ：測定条件，２００ＭＨｚ，標準物質ＴＭＳ δ：２.４４〜２.６２（２Ｈ,multiplet), ３.７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.８３〜３.９３（２Ｈ，m
ultiplet) Example 2 3-Chloropropanesulfonyl chloride ZnCl ₂ (90%) (40.9 g, 0.3 mol) was added to a 300 ml three-dimensional flask and PCl ₅ (31.2 g, 0.15) was added at room temperature.
mol) is added. Sodium 1-hydroxypropanesulfonate (16.2 g, 0.1 mol) was added, and then 150 ° C.
Heat (oil bath temperature) for 30 minutes. After cooling, dichloroethane (70 ml) and water (70 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 20 minutes. This reaction is exothermic. After cooling, celite (1
0 g) was added and the mixture was stirred for 5 minutes, and then filtered through Celite (10
(Used by packing g of Celite in a 17G3 glass filter)
To do. After washing the Celite layer with dichloroethane (10 ml × 3), water (130 ml) and dichloroethane (50 ml) were added,
Separate the organic layer. The aqueous layer was washed with dichloroethane (20 ml), then the organic layers were combined and washed with saturated brine (100 ml). Na ₂ SO ₄ (30 g) was added, the mixture was allowed to stand for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure to obtain 18.6 g of a crude product. Vacuum distillation
(75 ° C / 0.2 mmHg to 80 ° C / 0.3 mmHg) to obtain 15.6 g of main distillate (yield 88%). NMR: measurement conditions, 200 MHz, standard substance TMS δ: 2.44 to 2.62 (2H, multiplet), 3.74 (2
H, t, J = 6.0 Hz), 3.83 to 3.93 (2H, m
ultiplet)

【００１１】実施例３ ３−クロロプロパンスルホニル
クロリド １−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム１.６２g
(１０mmol)、ＰＣl₅４g(２０mmol)およびＺnＣl₂０.７g
(５mmol)を使用する以外は、実施例１と同様の方法で反
応し、標記化合物１．０ｇ（５６％）を得た。 Example 3 3-Chloropropanesulfonyl chloride Sodium 1-hydroxypropanesulfonate 1.62 g
(10 mmol), 4 g of PCl ₅ (20 mmol) and 0.7 g of ZnCl ₂
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that (5 mmol) was used to obtain 1.0 g (56%) of the title compound.

【００１２】実施例４ ２−クロロエタンスルホニルク
ロリド １−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム（イセチオ
ン酸ナトリウム）２．９６ｇ（２０mmol）、ＰＣｌ₅
６．２４ｇ（３０mmol）およびＺｎＣｌ₂１２．２ｇ
（９０mmol）を使用する以外は、実施例１と同様の方法
で反応し、標記化合物２．３６ｇ（７２％）を得た。
（６０℃／０.５mmＨg） ＮＭＲ：測定条件，３００ＭＨｚ、標準物質 ＴＭＳ δ：３．９７〜４．１０(４Ｈ，multiplet) Example 4 2-chloroethanesulfonyl chloride 2.96 g (20 mmol) of sodium 1-hydroxyethanesulfonate (sodium isethionate), PCl ₅
6.24 g (30 mmol) and ZnCl ₂ 12.2 g
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that (90 mmol) was used to obtain 2.36 g (72%) of the title compound.
(60 ° C./0.5 mmHg) NMR: measurement conditions, 300 MHz, standard substance TMS δ: 3.97 to 4.10 (4H, multiplet)

【００１３】実施例で製造した３−クロロアルキルスル
ホニルクロリドを用い、以下の参考例に記載のごとく、
ベンジリデン化合物（式ＩＩＩにおいて、ｍは１；Ｄは
＞Ｎ−；Ｒ¹およびＲ²は、それぞれt−ブチル；Ｒ³は
エチル）を製造することができる。参考例１ Ｎ−エチル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド(４)Using the 3-chloroalkylsulfonyl chloride prepared in the examples, as described in the following reference examples,
A benzylidene compound (in formula III, m is 1; D is>N-; R ¹ and R ² are each t-butyl; R ³ is ethyl) can be prepared. Reference Example 1 N-ethyl-1,2-isothiazolidine-
1,1-dioxide ( 4 )

【化８】 [Chemical 8]

【００１４】３−クロルプロピルスルホニルクロライド
１(６.１g,３４.５mmol)のエーテル溶液(２５ml)中にエ
チルアミン(７０％水溶液、４.４g,６８.３mmol)を氷
冷、撹拌下に滴下し、約１５分間で滴下終了後、室温に
て１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣に
ベンゼン１００mlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、
残渣にエーテル１５０mlを加えて不溶物を濾別し、エー
テルを減圧下に留去し、粗製のＮ−エチル−３−クロル
プロピルスルホンアミド中間体３をmp３０−３２℃の無
色結晶として得た。収量６.９６ｇ(〜１００％)。本中
間体３(６.９６ｇ,３４.５mmol)のＴＨＦ溶液(５０ml)
中に水素化ナトリウム(６０％油性,１.５２ｇ,３８.０m
mol)を氷冷撹拌下に徐々に添加し、１５分間で添加を終
了した。次いで、室温で３０分間撹拌を続行した。反応
液にエーテル(５０ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒
を減圧下に留去し、目的化合物４を淡黄色油状物として
得た。収量４.９３ｇ(９６％) ＩＲ(ＣＨＣl₃)cm^-1:３０１８,２９７６,２８６８,１４
５２,１３０６,１２２０,１１７９,１１２９,１０１５ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ:１.２４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ₃),２.２８−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ₂),３.１０(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ₂),３.１５(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,
ＣＨ₂),３.２２−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ₂)Ethylamine (70% aqueous solution, 4.4 g, 68.3 mmol) was added dropwise to a solution of 3-chloropropylsulfonyl chloride 1 (6.1 g, 34.5 mmol) in ether (25 ml) under ice cooling and stirring. After completion of dropping in about 15 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 100 ml of benzene was added to the residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
To the residue was added 150 ml of ether, the insoluble material was filtered off, and the ether was distilled off under reduced pressure to obtain a crude N-ethyl-3-chloropropylsulfonamide intermediate 3 as colorless crystals of mp 30-32 ° C. Yield 6.96 g (-100%). This intermediate 3 (6.96 g, 34.5 mmol) in THF (50 ml)
Sodium hydride in (60% oily, 1.52g, 38.0m
(mol) was gradually added under ice-cooling stirring, and the addition was completed in 15 minutes. Then stirring was continued for 30 minutes at room temperature. Ether (50 ml) was added to the reaction solution, the insoluble material was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound 4 as a pale yellow oil. Yield 4.93 g (96%) IR (CHCl ₃ ) cm ^-1 : 3018,2976,2868,14
52,1306,1220,1179,1129,1015 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.4Hz, C
_{H 3), 2.28-2.42 (2H,} m, CH 2), 3.10 (2H,
q, J = 7.4 Hz, CH ₂ ), 3.15 (2 H, t, J = 7.6 Hz,
_{CH 2), 3.22-3.29 (2H,} m, CH 2)

【００１５】参考例２ (Ｅ)−２−エチル−５−(３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド(８)及
びその(Ｚ)−異性体(９） Reference Example 2 (E) -2-Ethyl-5- (3,5
-Di-tert-butyl-4-hydroxy) benzylidene-
1,2-isothiazolidine-1,1-dioxide ( 8 ) and its (Z) -isomer ( 9 )

【化９】 氷溶中、ジイソプロピルアミン（１５.５ml,１１０.６m
mol)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６Ｍ,
６９.５ml,１１１mmol)を２０分間で撹拌下に滴下し、
滴下終了後に更に１５分間撹拌する。反応液を−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ１００mlを加え、Ｎ−エチル−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド４(１５ｇ,
１００.５mmol)、３,５−ジ−tert−ブチル−４−メト
キシメトキシベンズアルデヒド６(２５g,９０.５mmol)
及びＨＭＰＡ(３０ml)のＴＨＦ溶液(７０ml)を撹拌下に
１５分間で滴下した後、同温度下で３０分間撹拌を続行
した。反応液を室温まで昇温させた後、冷２Ｎ−ＨＣl
(１００ml)中に投入し、酢酸エチル(２５０ml)で２回抽
出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液(３
００ml)、次いで飽和食塩水(３００ml)で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(４:１〜１:１)で溶出して精製し、アル
ドール付加体７を無色固体として得た。収量２１.３ｇ
(５５％)。この付加体７(８.５ｇ,１９.９mmol)のトル
エン溶液(１５０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物
(２.４９ｇ,１３mmol)を添加して３０分間加熱還流した
後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液(１５０ml)中
に投入して酢酸エチル(１５０ml)で２回抽出し、有機層
を水(１５０ml)、次いで飽和食塩水(１５０ml)で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)で溶出する画分よ
り順次目的化合物９及び８を得た。収量８:２.５９g(３
６％);９:３７６mg(７％)。[Chemical 9] While melting in ice, diisopropylamine (15.5 ml, 110.6 m
mol) in n-hexane solution of n-butyllithium (1.6 M,
(69.5 ml, 111 mmol) was added dropwise over 20 minutes with stirring,
After the dropping is completed, the mixture is stirred for another 15 minutes. The reaction solution is -78 ° C.
After cooling to room temperature, 100 ml of THF was added, and N-ethyl-1,2
-Isothiazolidine-1,1-dioxide 4 (15 g,
3,5-di-tert-butyl-4-methoxymethoxybenzaldehyde 6 (25 g, 90.5 mmol)
And a solution of HMPA (30 ml) in THF (70 ml) were added dropwise with stirring over 15 minutes, and then stirring was continued at the same temperature for 30 minutes. After warming the reaction solution to room temperature, cold 2N-HCl
(100 ml), extracted twice with ethyl acetate (250 ml), and the ethyl acetate layer was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3
(00 ml) and then saturated saline (300 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with n-hexane-ethyl acetate (4: 1 to 1: 1) for purification to obtain an aldol adduct 7 as a colorless solid. Yield 21.3g
(55%). P-Toluenesulfonic acid hydrate was added to a toluene solution (150 ml) of the adduct 7 (8.5 g, 19.9 mmol).
(2.49 g, 13 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 30 minutes, then the reaction mixture was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 ml) and extracted twice with ethyl acetate (150 ml), and the organic layer was washed with water ( The extract was washed with 150 ml) and then with saturated saline (150 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the target compounds 9 and 8 were sequentially obtained from the fractions eluted with n-hexane-ethyl acetate (3: 1). Yield 8 : 2.59g (3
6%); 9 : 376 mg (7%).

【００１６】８：mp１３５−１３７℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1:３６１０,３４４０,２９７０,２８８
０,１６４５,１５９７,１４３０,１２９０,１１７３,１
１５１,１１３９ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ₃),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂu^ｔ),３.０７−３.１９
(４Ｈ,m,ＣＨ₂),３.２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ₂),
５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２４−７.２６(３Ｈ,m,２×a
romatic-Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ₂₀Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８ 8 : mp135-137 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3610,3440,2970,288
0,1645,1597,1430,1290,1173,1
151,1139 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz, C
_{H 3), 1.45 (18H,} s, 2 × Bu t), 3.07-3.19
(4H, m, CH ₂ ), 3.28 (2H, q, J = 7.2Hz, CH ₂ ),
5.50 (1H, s, OH), 7.24-7.26 (3H, m, 2xa
romatic-H, CH) Elemental analysis _{(C 20 H 31 NO 3 S} ) Calcd: C, 65.71; H, 8.55 ; N, 3.83; S, 8.
77 Found: C, 65.65; H, 8.43; N, 3.85; S, 8.
78

【００１７】９:mp１３７−１３８℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1:３５６０,２９７５,１６３７,１６０
０,１４３１,１２８９,１２７５,１１６８,１１５０,１
１１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ:１.２６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ₃),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂu^ｔ),３.００(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.０,６.０Ｈz,,ＣＨ₂),３.１５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz,ＣＨ₂),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０Ｈz,ＣＨ₂),
５.４７(１Ｈ,s,ＯＨ),６.７３(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,
ＣＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ₂₀Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６８;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.６１;Ｓ,８.
６６ 9 : mp 137-138 ° C. IR (KBr) cm ⁻¹ : 3560,2975,1637,160
0,1431,1289,1275,1168,1150,1
111 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz, C
H ₃ ), 1.45 (18 H, s, 2 × Bu ^t ), 3.00 (2 H, dt,
J = 2.0, 6.0 Hz ,, CH ₂ ), 3.15 (2H, q, J = 7.
2Hz, CH ₂ ), 3.25 (2H, t, J = 6.0Hz, CH ₂ ),
5.47 (1H, s, OH), 6.73 (1H, t, J = 2.0Hz,
CH), 7.52 (2H, s , 2 × aromatic-H) Elemental analysis _{(C 20 H 31 NO 3 S} ) Calcd: C, 65.71; H, 8.55 ; N, 3.83; S, 8.
77 Found: C, 65.68; H, 8.43; N, 3.61; S, 8.
66

【００１８】上記参考例２で製造した化合物は、インビ
トロでのラット滑膜細胞におけるＰＧＥ₂産生阻害作
用、ラット腹腔細胞におけるＬＴＢ₄産生阻害作用、お
よびＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ刺激下のＩＬ−１産
生阻害作用に関する実験、およびインビボでのラットカ
ラゲニン足浮腫抑制作用、およびラット胃粘膜傷害形成
阻害作用に関する実験で抗炎症剤として優れた特性を示
した（特願平第０５−２６８６６３号）。The compound prepared in Reference Example 2 above inhibits PGE ₂ production in rat synovial cells in vitro, inhibits LTB ₄ production in rat peritoneal cells, and IL-1 under LPS stimulation in THP-1 cells. It showed excellent properties as an anti-inflammatory agent in experiments on production inhibitory action, in vivo rat carrageenin paw edema inhibitory action, and rat gastric mucosal lesion formation inhibitory action (Japanese Patent Application No. 05-268663).

【００１９】[0019]

【発明の効果】本発明方法によれば、クロロアルキルス
ルホニルクロリドを安全に、効率良く製造でき、医学、
薬学、農学等の各分野で重要な化合物の合成に寄与する
ことができる。EFFECTS OF THE INVENTION According to the method of the present invention, chloroalkylsulfonyl chloride can be produced safely and efficiently.
It can contribute to the synthesis of important compounds in each field such as pharmacy and agriculture.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₃−Ｍ （ＩＩ） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎ
は２〜８の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキル
スルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反
応させることを特徴とする式（Ｉ）： 【化２】 Ｃｌ−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−Ｃｌ （Ｉ） （式中、ｎは上記と同意義である）で示されるクロロア
ルキルスルホニルクロリドの製造方法。1. Formula (II): embedded image HO— (CH ₂ ) _n —SO ₃ —M (II) (wherein M is an alkali metal or alkaline earth metal, n
Represents an integer of 2 to 8), a hydroxyalkyl sulfonic acid derivative represented by the formula (I): embedded image wherein Cl— (CH ₂ ) is reacted with a chlorinating agent in the presence of a Lewis acid. _n -SO ₂ -Cl (I) (in wherein, n is as defined above) the method of producing chloroalkyl sulfonyl chloride represented by. 【請求項２】 ルイス酸の使用量がクロル化剤に対し、
モル比で２〜３倍量である請求項１記載の方法。2. The amount of Lewis acid used relative to the chlorinating agent is
The method according to claim 1, wherein the amount is 2-3 times the molar ratio. 【請求項３】 ｎが３または４である請求項１又は２に
記載の方法。3. The method according to claim 1 or 2, wherein n is 3 or 4. 【請求項４】 Ｍがアルカリ金属である請求項１〜３の
いずれかに記載の方法。4. The method according to claim 1, wherein M is an alkali metal. 【請求項５】 Ｍがナトリウムである請求項４に記載の
方法。5. The method of claim 4, wherein M is sodium.