KR930001337B1 - 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives - Google Patents

Abstract

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Description

3,5-이치환된 피로카테콜 유도체3,5-disubstituted pyrocatechol derivatives

본 발명은 유용한 약물학적 특성을 가지고 있는 다음 일반식(Ⅰa)의 카테콜 유도체, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 그의 에스테르 및 에테르 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.The present invention relates to catechol derivatives of the following general formula (Ia) having useful pharmacological properties, ester and ether derivatives thereof hydrolyzable under physiological conditions, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서, Ra는 니트로 또는 시아노이고, Rb는 수소 또는 할로겐이며, Rc는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 그룹-(A)n-(Q)m-R¹또는 -(A)n-Q-R²이고, A는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 비닐렌이고 n은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이고 R¹은 그룹 -COR³, 카보사이클릭 방향족 그룹, 또는 탄소원자를 통해 결합되는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, R²는 수소 또는 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된, 저급 탄화수소 잔기이고, R³는 하이드록시 또는 이미노를 타나내거나, 산소원자 또는 이미노 또는 저급 아킬이미노 그룹을 통해 결합되는 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기를 나타내거나, 또는 환 질소원자를 통해 결합되는 포화된 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이며, Q는 그룹 -CO- 또는 ＞C=N-(Z)p-R⁴이고, Z는 산소원자 또는 이미노 그룹이고, P는 0 또는 1이며, R⁴는 수소, 또는 임의로 카보닐 그룹을 통해 결합되고 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기이다.Wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc is halogen, nitro, cyano or group- (A) n- (Q) mR ¹ or-(A) nQR ² and A is Vinylene optionally substituted by lower alkyl, n is 0 or 1, m is 0 or 1 and R ¹ is an aromatic or partially unsaturated hetero bonded via a group -COR ³ , a carbocyclic aromatic group, or a carbon atom Is a cyclic group, R ² is hydrogen or an optionally substituted, saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue, and R ³ represents a hydroxy or imino, or an oxygen atom or an imino or a lower akylimino group An optionally substituted, saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon moiety bonded through, or a saturated N-containing heterocyclic group bonded through a ring nitrogen atom, Q is a group -CO- or > C = N- (Z) pR ⁴ , Z is an oxygen atom or an imino group, P is 0 or 1, and R ⁴ is hydrogen or optionally substituted saturated or partially bonded via a carbonyl group Unsaturated lower hydrocarbon residues.

특히, 이들 화합물은 S-아데노실메티오닌중의 메틸그룹의 카테콜 기질로의 전이반응을 촉진시켜 상응하는 메틸 에테르를 형성시키는 효소 카테콜-O-메틸전이효소(COMT), 즉 가용성 마그네슘-의존성 효소를 억제한다. COMT에 의해 O-메틸화될 수 있음 이렇게 하여 불활성화 될 수 있는 적합한 기질로는 예를 들어, 뉴론외성(extraneuronaℓ)카테콜아민 및 카테콜 구조를 갖는 외인적으로 투여된 치료학적 활성 물질이 있다.In particular, these compounds are enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT), ie, soluble magnesium-dependent, which promote the transfer of methyl groups in S-adenosylmethionine to the catechol substrates to form the corresponding methyl ethers. Inhibit the enzyme. O-methylated by COMT Suitable substrates that can be inactivated thus include, for example, exogenously administered therapeutically active substances with extreneurona catecholamines and catechol structures.

따라서 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물은 COMT에 의한 뉴론외성 카테콜아민의 불활성화에 의해 나타나는 질병의 예방 또는 치료, 예를 들어 우울증의 예방 또는 치료에 사용될수 있다. 이 경우에 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물은 개개 화합물로서 사용될 수 있거나, 또는 질병의 진행에 유리한 영향을 미치는 다른 치료학적 활성 물질과의 배합물로서 사용될 수 있다. 그러나, 일반식(Ⅰa)의 화합물은 또한, 다른 치료학적 활성물질과의 병용약제로서 사용될 수도 있다.Therefore, the compound of general formula (Ia) may be used for the prevention or treatment of diseases caused by inactivation of extraneous catecholamines by COMT, for example, the prevention or treatment of depression. In this case the compounds of general formula (Ia) may be used as individual compounds or as a combination with other therapeutically active substances which have a favorable effect on the progression of the disease. However, the compounds of general formula (Ia) may also be used as combinations with other therapeutically active substances.

그러나, 일반식(Ⅰa)의 화합물은, 또한 카테콜 구조를 갖는 치료학적 활성 물질에 의한 질병의 예방 또는 치료작용을 개선시키기 위해서 사용될 수도 있다. 카테콜 구조를 갖는 치료학적 활성물질인 L-도파에 의한 파킨슨씨 병(Parkinson's disease) 및 파킨슨 증후군의 치료가 이의 예로써 언급될 수 있다. 이러한 경우에 있어서 일반식(Ⅰa)의 화합물은 병용약제의 형태로 또는 배합 제제로써 사용될 수 있다.However, the compounds of general formula (Ia) may also be used to improve the prevention or treatment of diseases by therapeutically active substances having a catechol structure. The treatment of Parkinson's disease and Parkinson's syndrome by L-dopa, a therapeutically active substance having a catechol structure, may be mentioned by way of example. In this case, the compound of general formula (Ia) may be used in the form of a combination drug or as a combination preparation.

진단분야에서도 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 이용할수 있다. [¹⁸F]-6-플루오로-ℓ-도파를 투여한 후에, 뇌에서 [¹⁸F]-도파민은 양전자방출 단층촬영법(positrion emission tomography)을 사용하여 시각적으로 확인할 수 있다. 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 첨가함으로써 COMT가 억제되어 [¹⁸F]-3-O-메틸도파의 형성이 방지된다. COMT-억제제가 없으면, [¹⁸F]-3-O- 메틸도파는 뇌안으로 침투되어 진단을 매우 훨씬 더 어렵게 만드는 현저히 증가된 배경(background)를 형성하게 된다.The compound of the general formula (Ia) can also be used in the diagnostic field. ^[18 F] after the administration of -ℓ- waveguide-6-fluoro, ^[18 F] in the brain - dopamine can be confirmed visually by using a positron emission tomography (positrion emission tomography). By adding the compound of the general formula (Ia), COMT is suppressed to prevent formation of [ ¹⁸ F] -3-O-methyldopa. Without a COMT-inhibitor, [ ¹⁸ F] -3-O-methyldopa penetrates into the brain and forms a significantly increased background that makes the diagnosis much more difficult.

상기 일반식(Ⅰa)는 공지의 화합물 뿐아니라, 신규의 화합물도 포함한다. 그 자체가 공지되어 있는 일반식(Ⅰa)의 화합물은 다음 일반식(Ⅰa¹)의 화합물, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 그의 에스테르 및 에테르 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.The general formula (Ia) includes not only known compounds but also novel compounds. Compounds of formula (Ia) which are known per se are the compounds of the following formula (Ia ¹ ), their ester and ether derivatives which are hydrolysable under physiological conditions, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서, Ra는 니트로 또는 시아노이고, Rb는 수소 또는 할로겐이며, Rc"는 니트로, 시아노, 또는 그룹-(A)n-COOH 또는 -(A)n-Q-H이고, A는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 비닐렌이며, n은 0 또는 1이고, Q는 그룹 -CO-또는 ＞C=N-(Z)9-R⁴이며, Z는 산소원자 또는 아미노그룹이고, P는 0 또는 1이며, R⁴는 수소, 또는 임의로 카보닐 그룹을 통해 결합되고 임의로 치환되는 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기이며, 단, Rc"가 시아노 또는 니트로를 나타내면, Ra는 니트로를 나타낸다.Wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc "is nitro, cyano, or group- (A) n-COOH or-(A) nQH and A is optionally selected from lower alkyl Substituted vinylene, n is 0 or 1, Q is group -CO- or> C = N- (Z) 9-R ⁴ , Z is an oxygen atom or an amino group, P is 0 or 1, R ⁴ is hydrogen or a saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon moiety optionally bonded through a carbonyl group, provided that R c ″ represents cyano or nitro, Ra represents nitro.

일반식(Ⅰa)의 신규한 화합물은 다음 일반식(Ⅰb)의 화합물, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 그의 에스테르 및 에테르 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.The novel compounds of formula (Ia) are the compounds of formula (Ib), esters and ether derivatives thereof which are hydrolysable under physiological conditions, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서, Ra는 니트로 또는 시아노이며, Rb는 수소 또는 할로겐이고, Rc'는 니트로, 시아노, 또는 그룹 -(A)n-(Q)m-R¹¹또는 -(A)n-Q-R²¹이며, A는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 비닐렌이고, n은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이며, R¹¹은 그룹 -COR³¹, 카보사이클릭 방향족 그룹, 또는 탄소원자를 통해 결합되는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, R²¹은 임으로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된, 저급 탄화수소 잔기이며, R³¹은 하이드록시 또는 이미노이거나, 산소원자 또는 이미노 또는 저급 알킬이미노 그룹을 통해 결합되는 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기이거나, 또는 환 질소원자를 통해 결합되는 포화된 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이고, Q는 그룹 -CO- 또는 ＞C=N-(Z)p-R⁴이며, Z는 산소원자 또는 이미노 그룹이고, P는 0또는 1이며, R⁴는 수소, 또는 임의로 카보닐 그룹을 통해 결합되고 임의로 치환되며 포함되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기이며, 단, Rc'가 시아노 또는 니트로를 나타내면 Ra는 시아노를 나타내고, m이 0이면 R³¹은 하이드록시가 아니다.Wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc 'is nitro, cyano, or group-(A) n- (Q) mR ¹¹ or-(A) nQR ²¹ and A is Vinylene optionally substituted by lower alkyl, n is 0 or 1, m is 0 or 1, and R ¹¹ is aromatic or partially unsaturated, bonded through a group -COR ³¹ , a carbocyclic aromatic group, or a carbon atom Heterocyclic group, R ²¹ is an optionally substituted, saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue, and R ³¹ is hydroxy or imino, or is bonded via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group Is an optionally substituted, saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon moiety, or a saturated N-containing heterocyclic group bonded through a ring nitrogen atom, and Q is a group -CO- or> C = N- (Z) the pR ^4, Z is a mountain And the atom or an imino group, P is 0 or 1, R ⁴ is hydrogen, or an optionally carbonyl bonded through a carbonyl group, optionally substituted, and includes or is part of a lower hydrocarbon residues unsaturated, it provided that, Rc 'is cyano or In the case of nitro, Ra represents cyano, and if m is 0, R ³¹ is not hydroxy.

본 발명의 목적은 다음과 같다: 치료학적 활성 성분으로서 사용되는 상기 일반식(Ⅰa)의 화합물 및 언급된 그의 유도체; 이들 화합물 및 유도체를 기초로한 약제; 이러한 약제의 제조; 질병의 예방 또는 치료에 있어서의 본 발명 화합물 및 이의 유도체의 용도; 소정의 경우에 목적하는 부작용의 관점에서 효소 COMT를 억제하는 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 및 이의 유도체의 용도; 상기 일반식(Ⅰb)의 화합물 및 이의 언급된 유도체 자체; 이들 화합물 및 유도체의 제조; 및 이들의 제조시의 중간체 생성물.The object of the present invention is as follows: the compounds of the general formula (Ia) and derivatives thereof mentioned, used as therapeutically active ingredients; Medicaments based on these compounds and derivatives; Preparation of such medicaments; The use of the compounds of the present invention and derivatives thereof in the prevention or treatment of diseases; The use of the compounds of the present invention and derivatives thereof in the manufacture of a medicament for inhibiting the enzyme COMT in certain instances in view of the desired side effects; The compounds of formula (Ib) and the derivatives thereof mentioned above; Preparation of these compounds and derivatives; And intermediate products in their preparation.

용어 "저급"은 최대 7개, 바람직하게는 최대 4개의 탄소원자를 갖는 잔기 및 화합물을 의미한다. 단독으로 사용되거나 또는 "알킬그룹", "알콕시", "알킬티오" 및 "알킬이미노"와 같이 조합어의 형태로 사용되는 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸 및 3급-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기"는 개쇄(open-chain) 그룹 및 사이클릭 그룹, 및 이들의 조합물을 의미한다. 포화되거나 부분적으로 불포화된 절급 탄화수소 잔기의 예는 다음과 같다: 상기 정의된 바와같은 저급 알킬 그룹; 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 2-메틸-2프로페닐과 같은 알케닐 그룹; 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 3-메틸사이클로헥실과 같은, 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C_3-7-사이클로알킬 및 C_8-10-비사이클로알킬 그룹; 3-사이클로펜테닐, 1-메틸-3-사이클로펜테닐 및 3-사이클로헥세닐과 같은, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 저급 사이클로알케닐 그룹; 사이클로 프로필 메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥세닐메틸 및 3-사이클로프로필-2-프로페닐과 같은, 저급 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹에 의해 치환된 저급 알킬 또는 알케닐 그룹, 저급 알케닐 그룹은 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하고; 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.The term "lower" means moieties and compounds having up to seven, preferably up to four carbon atoms. The term "alkyl", used alone or in the form of combinations such as "alkyl group", "alkoxy", "alkylthio" and "alkylimino" refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , Straight-chain or branched, saturated hydrocarbon residues such as secondary-butyl, iso-butyl and tert-butyl. The term "saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon moiety" refers to open-chain groups and cyclic groups, and combinations thereof. Examples of saturated or partially unsaturated intermediate hydrocarbon residues are as follows: lower alkyl groups as defined above; Alkenyl groups such as 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl and 2-methyl-2propenyl; C _3-7 -cycloalkyl and C _{8-10 -bicycloalkyl} groups optionally substituted by lower alkyl groups, such as cyclopropyl, cyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, cyclohexyl and 3-methylcyclohexyl; Lower cycloalkenyl groups optionally substituted by lower alkyl, such as 3-cyclopentenyl, 1-methyl-3-cyclopentenyl and 3-cyclohexenyl; Lower alkyl substituted by lower cycloalkyl or cycloalkenyl groups, such as cyclopropyl methyl, cyclopropylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and 3-cyclopropyl-2-propenyl Alkenyl groups, lower alkenyl groups preferably contain 2 to 4 carbon atoms; Cycloalkyl and cycloalkenyl groups preferably contain 3 to 6 carbon atoms.

상기 언급한 저급 탄화수소 잔기에 대한 치환체로서는 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 이미노, 저급 알킬이미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 아릴, 아릴아미노카보닐, 아릴카보닐, 아릴카보닐아미노, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 는 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알카노일이미노, 저급 알콕시카보닐이미노 및 저급 알킬티오가 언급된다. 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소잔기는 바람직하게는 비치환되거나 일치환 또는 이치환 된다.Substituents for the abovementioned lower hydrocarbon moieties include hydroxy, cyano, nitro, halogen, imino, lower alkylimino, di (lower alkyl) amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, Arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono-di (lower alkyl) carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylimino, Lower alkoxycarbonylimino and lower alkylthio are mentioned. The saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon residue is preferably unsubstituted or mono- or di-substituted.

용어 "아릴"은 카보사이클릭 방향족그룹, 바람직하게는 모노- 또는 비아시클릭 그룹을 의미한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 방향족 그룹은 페닐 및 나프틸 그룹이며, 특히 페닐 그룹이다. 이들 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노-또는 디(저급 알킬) 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일, 저급 알콕시-카보닐, 카복시, 하이드록시, 시아노, 저급 알카노일옥시, 카바모일, 모노-또는 디(저급 알킬)카바모일, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노일 아미노 또는 저급 알콕시 카보닐에 의해 임의로 치환된다. 카보사이클릭 방향족 그룹은 바람직하게는 비치환되거나 일치환 또는 이치환 된다.The term "aryl" means a carbocyclic aromatic group, preferably a mono- or bicyclic group. Particularly preferred carbocyclic aromatic groups are phenyl and naphthyl groups, in particular phenyl groups. These groups are halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxy-carbonyl, carboxy, hydroxy, cya Optionally substituted by furnace, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di (lower alkyl) carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoyl amino or lower alkoxy carbonyl. Carbocyclic aromatic groups are preferably unsubstituted or mono- or di-substituted.

용어 "방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹"은 바람직하게는 , 질소, 황 및 산소로 이루어진 그룹중에서 선택된 최고 5개 까지의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 디-또는 트리사이클릭인 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 이들 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 1내지 4개의 질소 원자 및/또는 산소원자 또는 황원자를 함유한다. 이들은 바람직하게는 모노-또는 비사이클릭이다. 헤테로원자는 바람직하게는 하나 또는 두 개의 환상에 분포되어, 질소원자가 동시에 2개의 환의 구성성분이 될 수도 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 방향족이다. 이들은 치환될 수 있는데, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. 이러한 치환체로는 할로겐, 트리플루오메틸, 니트로, 카복시, 이미노, 아릴이미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노이, 저급 알카노일옥시, 옥소, 저급 알킬렌디옥시, 머캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬이미노, 디(저급 알킬) 이미노, C_3-7-사이클로알킬아미노, C_8-10-비사이클로알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 카바모일, 모노-또는 디(저급 알킬)카바모일, 시아노, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로 아릴아미노 및 C_3-7-사이클로알킬이 언급된다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 5- 또는 6-원환이며 최대 4개의 헤테로원자를 함유한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 8- 내지 10-원환인데, 각각의 환은 바람직하게는 5-또는 6-원환이다.The term "aromatic or partially unsaturated heterocyclic group" is preferably an aromatic mono-, di- or tricyclic containing up to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen It means a partially unsaturated heterocyclic group. These heterocyclic groups preferably contain 1 to 4 nitrogen atoms and / or oxygen or sulfur atoms. These are preferably mono- or acyclic. Heteroatoms are preferably distributed in one or two rings so that the nitrogen atom may be a constituent of two rings at the same time. Heterocyclic groups are preferably aromatic. These may be substituted, preferably mono-, di- or tri-substituted. Such substituents include halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, imino, arylimino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoy, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy , Mercapto, lower alkylthio, lower alkylimino, di (lower alkyl) imino, C _3-7 -cycloalkylamino, C _8-10 -bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino Carbamoyl, mono- or di (lower alkyl) carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, hetero arylamino and C _3-7 -cyclo Alkyl is mentioned. Monocyclic heterocyclic groups are preferably 5- or 6-membered rings and contain up to 4 heteroatoms. Bicyclic heterocyclic groups are preferably 8- to 10-membered rings, with each ring being preferably a 5- or 6-membered ring.

이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 피리딜, 피라지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 파라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤즈아미다졸릴, 인돌릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 이미다조피리딘, 벤조티아지닐, 벤조퀴녹살리닐 및 이미다조벤조티아졸릴이 언급된다.Examples of such heterocyclic groups include pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxdiazolyl, parazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoqui Nolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzamidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidazopyridine, benzothiazinyl, benzo Quinoxalinyl and imidazobenzothiazolyl are mentioned.

용어 "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와같은 방향족 헤텔사이클릭 그룹이다.The term "heteroaryl" is an aromatic hetelcyclic group as defined above.

용어 " 환질소 원자를 통해 결합되는 포화된 N-함유 헤테로사이클릭 그릅"은 바람직하게는 언급된 질소 원자이외에, 제2의 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소원자를 함유할 수 있는, 3- 내지 7- 원, 바람직하게는 4내지 6-원, 포화 N-헤테로사이클을 의미한다. 이들 포환된 N-헤테로사이클은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알카노일옥시 알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 카바모일, 모노-또는 디(저급 알킬)-카바모일, 옥소 및/또는 저급 알킬렌디옥시에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.The term “saturated N-containing heterocyclic group bonded through a ring nitrogen atom” preferably comprises, in addition to the mentioned nitrogen atoms, it may contain oxygen, sulfur or nitrogen atoms as the second heteroatom, as a second heteroatom. 7-membered, preferably 4-6 membered, saturated N-heterocycle. These shot N-heterocycles include lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxy alkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono Or mono- or di-substituted by di (lower alkyl) -carbamoyl, oxo and / or lower alkylenedioxy.

이러한 N-함유 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐 및 1-아제티디닐이 언급된다.Examples of such N-containing heterocyclic groups include 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl and 1-azetidinyl.

생리학적 조건항서 가수분해 가능한 에스테르 및 에테르 유도체는 바람직하게는, 두 개의 페놀성 하이드록시 그룹중의 적어도 하나가 저급 지방산에 의해 아실화되거나 저급 1-알콕시카보닐옥시-1-알킬, 저급 1-알카노일옥시-1-알킬에 의해 또는 저급 2-옥소-1-알킬그룹에 의해 에테르화된 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.Hydrolysable ester and ether derivatives in physiological conditions are preferably those wherein at least one of the two phenolic hydroxy groups is acylated by lower fatty acids or lower 1-alkoxycarbonyloxy-1-alkyl, lower 1- A compound of formula (Ia) etherified with alkanoyloxy-1-alkyl or with a lower 2-oxo-1-alkyl group.

치환체 Ra는 바람직하게는 니트로를 나타낸다. 치환체 Rb는 바람직하게는 치환체 Ra에 대해 p-위치에 존재하며, 바람직하게는 수소, 염소 또는 불소를 나타내고, 특히 바람직하게는 수소이다. 치환체 Rc' 는 바람직하게는 -CO-R¹¹그룹을 나타내며, 여기에서 R¹¹은 방향족 단핵 카보사이클릭 그룹이거나 탄소원자를 통해 결합되며 헤테로 환 구성원소(들)로서 1내지 3개의 질소원자를 갖는 방향족 단핵 헤테로사이클릭 그룹이다. 특히 바람직한 실시양태에서 R¹¹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시 또는 저급 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐그룹, 또는 피리딜 그룹을 나타낸다.Substituent Ra preferably represents nitro. The substituent Rb is preferably at the p-position relative to the substituent Ra, preferably representing hydrogen, chlorine or fluorine, particularly preferably hydrogen. Substituent Rc 'preferably represents a -CO-R ¹¹ group wherein R ¹¹ is an aromatic mononuclear carbocyclic group or an aromatic having 1 to 3 nitrogen atoms as a heterocyclic member (s) bonded via a carbon atom Mononuclear heterocyclic group. In a particularly preferred embodiment R ¹¹ represents a phenyl group, or a pyridyl group, optionally mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy or lower alkyl.

본 발명에 범주내에서 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다: 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논, 2'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논, 및 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 4-피리딜 케톤.Particularly preferred compounds within the scope of the invention are: 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, and 3 , 4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone.

일반식(Ⅰb)의 화합물, 생리학적 조건하에서 가수분해가능한 그의 에스테르 및 에테르 유도체, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따라, a) 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 저급 알킬 에테르 그룹(들)을 분해제거하거나, b) 일반식(Ⅰb¹)의 화합물을 티오아미드, 티오우레아, 티오카복실산 하이드라지드, 티오세미카바지드, 아미딘, 구아니딘, 아미드라존, 이미노구아니딘, 사이클릭아미딘, 1,2-디아민, 1,2-이미노티올 또는 1, 2-이미노알콜과 반응시키고, 필요한 경우, 수득된 폐환축합 생성물을 탈수소화시키거나, c) 일반식(Ⅰb²)의 화합물을 1,2-디아민, 1,2-이미노티올, 1,2-이미노알콜, 세미카바지드, 티오세미카바지드, 아미드라존 또는 이미노구아니딘과 반응시키고, 필요한 경우, 수득된 폐환축합 생성물을 탈수소화시키거나, d)일반식(Ⅰb¹)의 화합물을 β-이미노카보닐 화합물과 반응시키거나, e) 일반식(Ⅲ), (Ⅰa²) 또는 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 디-O-저급 알카노일 유도체에서 카복스알데히드 그룹(들)을 시아노 그룹(들)으로 전환시키거나, f)일반식(Ⅰa³) 또는 (Ⅰb³)의 카복실산의 디-O-저급 알카노일 유도체를 축합체 또는 일반식 (Ia³) 또는 (Ib³)의 카복실산의 반응성 유도체 또는 디-O-저급 알카노일 유도체의 존재하에서 일반식(Ⅴ)또는 (Ⅵ)의 화합물과 반응시키거나, g)일반식(Ⅰb2)의 화합물또는 일반식(Ⅰb⁴)의 화합물을 가수분해 시키거나, h) 일반식(Ⅰb⁵)의 화합물 또는 그의 디-O-저급 알카노일 유도체를 2급 아민의 존재하에서 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키거나, i)일반식(Ⅰb⁶)의 화합물을 하이드라진 또는 아미딘과 반응시키거나, j) m이 1이고 Q가 그룹-CO-인 일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, k) 수득된 일반식 (Ⅰb)의 화합물을 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 에테르 유도체를 전환시키거나, 약제학적 허용되는 그의 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.Compounds of formula (Ib), ester and ether derivatives thereof, which are hydrolyzable under physiological conditions, and pharmaceutically acceptable salts thereof, according to the present invention include a) lower alkyl ether groups (a) in the compounds of formula (II) B) decomposing or removing b) a compound of formula (Ib ¹ ) from thioamide, thiourea, thiocarboxylic acid hydrazide, thiosemicarbazide, amidine, guanidine, amidrazon, iminoguanidine, cyclic React with amidine, 1,2-diamine, 1,2-iminothiol or 1,2-iminoalcohol and if necessary dehydrogenate the obtained ring condensation product, or c) general formula (Ib ² ) The compound of is reacted with 1,2-diamine, 1,2-iminothiol, 1,2-iminoalcohol, semicarbazide, thiosemicarbazide, amidrazon or iminoguanidine and, if necessary, obtained to a cyclization dehydrogenation condensation product or, d) Chemistry of formula (ⅰb ¹⁾ Water β- already reacting and no carbonyl compounds or, e) the formula (Ⅲ), (Ⅰa ²⁾ or (Ⅳ) carboxamide aldehyde group (in compound or its di-lower alkanoyl derivative of the -O-) Is converted to cyano group (s), or f) a di-O-lower alkanoyl derivative of carboxylic acid of general formula (Ia ³ ) or (Ib ³ ) is condensed or a general formula (Ia ³ ) or (Ib ³⁾ Reacting with a compound of formula (V) or (VI) in the presence of a reactive derivative of a carboxylic acid or a di-O-lower alkanoyl derivative, or g) a compound of formula (Ib2) or a formula (Ib ⁴ ) Or reacting a compound of formula (Ib ⁵ ) or a di-O-lower alkanoyl derivative thereof with a compound of formula (i) in the presence of a secondary amine, or equation (ⅰb ⁶⁾ by reacting with hydrazine or an amidine compound or a, j) m is 1 and the compound of formula (ⅰb) Q is a group -CO- By reacting with a semi-formula and, if necessary, k) converting the obtained compound of formula (Ib) to a hydrolyzable ester or ether derivative under physiological conditions or to a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be prepared.

또는or

또는or

상기식에서, R 및 R¹중의 하나는 저급 알킬을 나타내고, 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, X는 이탈그룹이며, R¹¹는 저급 알킬이고, Rc'''는 니트로, 시아노, 또는 그룹 -(A)n-R이며, R¹²는 그룹 -COR³¹, 카보사이클릭 방향족 그룹, 또는 탄소원자를 통해 결합되는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이며, R⁵는 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기이고, R⁶는 수소 또는 저 급 알킬이고, R⁷는 수소, 또는 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화 수소잔기이거나, R⁶및 R⁷가 질소원자와 함께는 포화된 N-함유 헤테로 사이클릭 그룹을 나타내며, R⁸는 저급 알카노일이고, R¹¹¹는 수소 또는 저급 알킬이고, R²³은 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소잔기이며, Ra, Rb, Rc', A, n, R³¹, Z, P 및 R⁴는 상기 정의된 바와 동일하다.Wherein one of R and R ¹ represents lower alkyl, the other represents hydrogen or lower alkyl, X is a leaving group, R ¹¹ is lower alkyl, and Rc '''is nitro, cyano, or group -(A) nR, R ¹² is a group -COR ³¹ , a carbocyclic aromatic group, or an aromatic or partially unsaturated heterocyclic group bonded via a carbon atom, and R ⁵ is optionally substituted, saturated or partially Is an unsaturated lower hydrocarbon residue, R ⁶ is hydrogen or lower alkyl, R ⁷ is hydrogen, or an optionally substituted, lower or partially unsaturated hydrocarbon residue, or R ⁶ and R ⁷ together with the nitrogen atom It denotes a cyclic-containing, saturated N- heterocyclic group, R ⁸ is a lower alkanoyl, R ¹¹¹ is hydrogen or lower alkyl, R ²³ is optionally substituted, saturated or partially unsaturated lower A hydrogen residue, Ra, Rb, Rc ', A, n, R 31, Z, P and R ⁴ are the same as defined above.

방법(a)에 따르면, 일반식(Ⅰb)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 에테르 그룹(들)을 분해제거함으로써 제조될 수 있다. 이러한 에테르 분해반응은 그 자체가 공지된 방법이며 당해 분야의 전문가에게도 친숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 에테르 분해반응은 예를 들어, 적합한 용매중에서 브롬화 수소를 사용하여 처리함으로써 수행될수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 아세트산 및 이의 혼합물이다. 반응은 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들어 약 100℃ 내지 반응혼합물의 비점 사이의 온도 범위에서 수행된다. 바람직하게는 48% 브롬화수소산, 또는 이의 아세트산과의 혼합물이 사용된다.According to process (a), the compound of general formula (Ib) can be prepared by decomposing the ether group (s) in the compound of general formula (II). Such ether decomposition reactions are known per se and can be carried out according to methods familiar to those skilled in the art. Ether decomposition can be carried out, for example, by treatment with hydrogen bromide in a suitable solvent. Suitable solvents are, for example, water, acetic acid and mixtures thereof. The reaction is preferably carried out at elevated temperatures, for example between about 100 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. Preferably 48% hydrobromic acid, or a mixture thereof with acetic acid is used.

에테르 분해반응은 또한 적합한 용매중, 약 -60℃내지 대략 실온의 온도에서 삼브롬화 붕소를 사용하여 처리함으로써 수행될 수도 있다. 적합한 용매는 특히 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 저급 탄화수소이다. 또한, 적절한 방법에는 약 150℃ 내지 약 250℃의 온도에서 피리듐 하이드로클로라이드로 처리하는 방법, 및 불활성 유기 용매중, 상승된 온도에서, 예를 들어 반응 혼합물의 환류온도에서 요오드화 나트륨/삼염화규소로 처리하는 방법이 있다. 후자의 방법에 적합한 용매는 예를 들어, 아세토니트릴, 방향족 탄화수소(예 벤젠 또는 톨루엔), 또는 이의 혼합물 등이다.Ether decomposition may also be carried out by treatment with boron tribromide at a temperature of about −60 ° C. to about room temperature in a suitable solvent. Suitable solvents are in particular halogenated lower hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like. Suitable methods also include treatment with pyridium hydrochloride at temperatures from about 150 ° C. to about 250 ° C., and sodium iodide / silicon trichloride in an inert organic solvent at elevated temperatures, for example at the reflux temperature of the reaction mixture. There is a way to handle it. Suitable solvents for the latter method are, for example, acetonitrile, aromatic hydrocarbons (eg benzene or toluene), or mixtures thereof and the like.

방법(b)에 따르면 일반식(Ⅰb⁷)의 화합물이 제조될수 있다.According to method (b), a compound of general formula (Ib ⁷ ) can be prepared.

상기식에서, Ra, Rb, A 및 n은 상기 정의된 바와 동일하며, Q¹은 하기 일반식의 그룹이고,Wherein Ra, Rb, A and n are as defined above, Q ¹ is a group of the general formula

또는 or

또는 or

Re는 수소, C_3-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-저급 알킬 또는 헤테로아릴-저급알킬이고, Rf는 수소, 아릴, 아릴-저급알킬, 저급알킬, 저급 알콕시카보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급알킬, C_8-10-비사이클로알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬이고, Rg 및 Rh는 각각 수소, 시아노, 저급 알킬, C_3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴- 저급알킬이거나, Rg 및 Rh가 이들이 결합된 두 개의 탄소원자와 함께는 카보사이클릭 방향족 그룹, 또는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹을 나태내고, 점선은 임의의 결합을 나타내며, Q⁴는 탄소원자 및 질소원자와 함께, 헤테로 환원으로써 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.Re is hydrogen, C _3-7 -alkyl, C _3-7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-lower alkyl or heteroaryl-loweralkyl, Rf is hydrogen, aryl, aryl-loweralkyl, loweralkyl, Lower alkoxycarbonyl, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, C _{8-10 -bicycloalkyl} or C _3-7 -cycloalkyl, Rg and Rh are each hydrogen, cyano, lower alkyl, C _3-7- Cycloalkyl, heteroaryl or heteroaryl-loweralkyl, or Rg and Rh together with the two carbon atoms to which they are attached represent a carbocyclic aromatic group, or an aromatic or partially unsaturated heterocyclic group, the dotted line Any bond, Q ⁴ , together with carbon and nitrogen atoms, represents an aromatic or partially unsaturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom by hetero reduction.

이 방법에 적합한 용매는 에탄올, n-부탄올, n-헥산올 및 에틸렌 글리콜과 같은 저급 알킬; 테트라하이드로푸란, 디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같이 유리 하이드록시 그룹을 함유할 수 있는 개쇄 에테르 및 사이클릭에테르; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭사이드이다. 목적하는 반응은 또한 반응물쌍을 건열(dry heat)시킴으로써 용매부재하에서 수행할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들어 약 50℃ 내지 150℃의 범위에서 수행되며, 따라서 반응이 용매의 존재하에서 수행되고 용매의 비점이 상기 언급된 범위내에 있는 한, 반응은 용매의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다.Suitable solvents for this method include lower alkyls such as ethanol, n-butanol, n-hexanol and ethylene glycol; Modified ethers which may contain free hydroxy groups such as tetrahydrofuran, dioxane, t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether and diethylene glycol monomethyl ether, and Cyclic ethers; Acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide. The desired reaction can also be carried out in the absence of solvent by dry heat of the reactant pairs. The reaction is preferably carried out at elevated temperatures, for example in the range of about 50 ° C. to 150 ° C., so that the reaction is carried out in the presence of a solvent and as long as the boiling point of the solvent is in the above-mentioned range Preference is given to performing at.

방법(c)에 따르면 일반식(Ⅰb⁸)의 화합물이 제조될수 있다.According to method (c), a compound of general formula (Ib ⁸ ) can be prepared.

상기식에서, Ra, Rb, A 및 n은 상기 정의된 바와 동일하며, Q²는 하기 일반식의 그룹을 나타내고,Wherein Ra, Rb, A and n are as defined above, Q ² represents a group of the general formula

또는 or

Re, Rf, Rg, Rh 및 점선은 상기 정의된 바와 동일하다.Re, Rf, Rg, Rh and the dotted line are the same as defined above.

방법(c)에 따른 반응은 방법(b) 에서와 동일한 반응 조건하에서 수행될 수 있다.The reaction according to method (c) can be carried out under the same reaction conditions as in method (b).

방법(d)에 따르면 일반식(Ⅰb⁹)의 화합물이 제조될 수 있다.According to method (d), a compound of general formula (Ib ⁹ ) can be prepared.

상기 식에서, Q³는 일반식(U)의 그룹이며,Wherein Q ³ is a group of general formula (U),

Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh, A, n 및 점선은 상기 정의된 바와 동일하다.Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh, A, n and the dotted line are the same as defined above.

방법(d)는 방법(b)에서와 동일한 반응 조건하에서 수행될 수 있다.Method (d) may be carried out under the same reaction conditions as in method (b).

방법(e)에 따르면 Ra가 시아노이고, Rc'는 니트로, 시아노, 또는 그룹 -(A)n-R¹²이고, R¹²는 그룹 -COR³¹, 카보사이클릭 방향족 그룹, 또는 탄소원자를 통해 결합되는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이며, Rb, A, n 및 R³¹은 상기 정의된 바와 동일한 일반식(Ⅰb)의 화합물이 제조될 수 있다. 카복스알데히드 그룹(들)의 시아노 그룹(들)로의 전환 반응은 그 자체가 공지되었으며 당해 분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰa²), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을, 바람직하게는 용매로서 물을 사용하여, 상승된 온도에서 하이드록실아민 O-술폰산으로 처리할 수 있다. 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도범위내에서 수행할수 있다.According to method (e) Ra is cyano, Rc 'is nitro, cyano, or group-(A) nR ¹² and R ¹² is bonded via a group -COR ³¹ , a carbocyclic aromatic group, or a carbon atom A compound of the general formula (Ib) wherein Rb, A, n and R ³¹ are the same as defined above, which is an aromatic or partially unsaturated heterocyclic group. The conversion reaction of the carboxaldehyde group (s) to the cyano group (s) is known per se and can be carried out according to methods familiar to those skilled in the art. For example, compounds of general formula (Ia ² ), (III) or (IV) can be treated with hydroxylamine O-sulfonic acid at elevated temperatures, preferably with water as solvent. The reaction can be carried out in a temperature range of about 50 ° C to about 100 ° C.

방법(f)에 따르면, Rc'가 그룹 -(A)n-(CO)n-COR³²이고 R³²는 이미노를 나타내거나, 산소원자 또는 이미노 또는 저급 알킬이미노 그룹을 통해 결합되는 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소잔기 또는 환질소원자를 통해 결합되는 포화된 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이며, A, n 및 m은 상기 정의된 바와 동일한 일반식(Ⅰb)의 화합물의 디-O-저급 알카노일 유도체를 제조할 수 있다. 이 반응은 또한 그 자체가 공지되었으며 당해분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수도 있다. 예를 들어, 저급 알킬에스테르는 카복실산을 산의 존재하에서 상응하는 저급 알콜로 처리하여 제조할 수 있는데, 여기에서는 상응하는 저급 알콜이 용매로써 바람직하게 사용된다. 적합한 산은, 예를 들어, 염화수소와 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산이다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 선택된 용매의 비점의 범위이다.According to method (f), Rc 'is a group-(A) n- (CO) n-COR ³² and R ³² represents imino, or is optionally bonded via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group. A saturated N-containing heterocyclic group bonded through a substituted saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon residue or ring atom atom, wherein A, n and m are di- of the compound of formula (Ib) as defined above O-lower alkanoyl derivatives can be prepared. This reaction is also known per se and may be carried out according to methods familiar to those skilled in the art. For example, lower alkylesters can be prepared by treating the carboxylic acid with the corresponding lower alcohol in the presence of an acid, in which the corresponding lower alcohol is preferably used as the solvent. Suitable acids are, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, and eutectic acids such as p-toluenesulfonic acid. The reaction temperature is preferably in the range of room temperature to the boiling point of the selected solvent.

그밖의 에스테르 및 아미드는 바람직하게는 반응성 카복실산 유도체로부터 출발하여 제조된다. 적합한 반응성 카복실산 유도체는, 예를 들어, 상응하는 카복실산 할라이드, 특히 카복실산 클로라이드, 상응하는 카복실산 무수물 및 혼합 무수물(예를 들어, 트리플루오로아세트산, 및 메시틸렌술폰산 및 P-톨루엔-술폰산과 같은 유기술폰산과의 혼합 무수물), 상응하는 카복실산 아미다졸라이드 등이다. 반응은 편리하게는 산-결합제의 존재하에 불활성 유기용매 중에서 수행한다. 적합한 산-결합제는 예를 들어, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 3급-아민이다. 아미드의 제조시에는, 과량의 일반식(Ⅵ)의 아민이 또한 산-결합제로 사용될 수도 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 에틸렌글리콜, 디메틸 에테르 등과 같은 개쇄 에테르 및 사이클릭 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드이다.Other esters and amides are preferably prepared starting from reactive carboxylic acid derivatives. Suitable reactive carboxylic acid derivatives are, for example, the corresponding carboxylic acid halides, in particular carboxylic acid chlorides, the corresponding carboxylic acid anhydrides and mixed anhydrides (for example trifluoroacetic acid and eutechonic acids such as mesitylenesulfonic acid and P-toluene-sulfonic acid). Mixed anhydrides), and the corresponding carboxylic acid amidazolides. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent in the presence of an acid-binder. Suitable acid-binding agents are, for example, tertiary-amines such as triethylamine and pyridine. In the preparation of the amides, excess amines of the general formula (VI) may also be used as acid-binding agents. Suitable solvents are, for example, modified ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol, dimethyl ether and the like and cyclic ethers, methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as, acetonitrile and dimethylformamide.

일반식(Ⅰb⁴)의 화합물을 반응(g)에 따라 상응하는 카테콜 유도체로 가수분해시키는 반응은 또한 그 자체가 공지되었고 당해분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 수행될수 있다. 가수분해 반응은 예를 들어, 적합한 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 메탄올과 같은 저급알콜 및 물 또는 이의 혼합물이다. 가수분해 반응은 예를 들어, 약 0℃ 내지 용매의 비점사이의 온도에서 수행될 수 있으나, 바람직하게는 실온에서 수행된다.The reaction of hydrolyzing the compound of formula (Ib ⁴ ) with the corresponding catechol derivative according to reaction (g) is also known per se and can be carried out according to methods familiar to those skilled in the art. The hydrolysis reaction can be carried out, for example, by treatment with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent. Suitable solvents are, for example, lower alcohols such as methanol and water or mixtures thereof. The hydrolysis reaction can be carried out, for example, at a temperature between about 0 ° C. and the boiling point of the solvent, but is preferably carried out at room temperature.

방법(h)에 따르면 일반식(Ⅰb¹⁰)의 화합물 및 이의 상응하는 디-O-저급 알카노일 유도체가 제조될수 있다.According to method (h), compounds of general formula (Ib ¹⁰ ) and their corresponding di-O-lower alkanoyl derivatives can be prepared.

상기식에서, Ra, Rb, R¹¹¹및 R²³은 상기 정의된 바와 동일하다.Wherein R a, R b, R ¹¹¹ and R ²³ are as defined above.

피롤리딘, 피페리딘, 모로폴린 및 티오모르폴린과 같은 사이클릭아민이 2급 아민으로서 바람직하게 사용된다. 이 방법에 적합한 용매는 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 에틸렌 글리콜 및 디메틸 에테르와 같은 개쇄 에테르 및 사이클릭 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1, 2-디콜로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 및 디메틸포름 아미드이다. 반응온도는 편리하게는 약 0℃ 내지 선택된 용매의 비점사이의 범위이고 따라서, 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 특히 바람직한 실시태양에서 본 발명은 산, 바람직하게는 아세트산과 같은 카복실산의 존재하에서 수행된다.Cyclic amines such as pyrrolidine, piperidine, morpholine and thiomorpholine are preferably used as secondary amines. Suitable solvents for this process are, for example, modified ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol and dimethyl ether and cyclic ethers, methylene chloride, chloroform and 1, 2 Halogenated hydrocarbons such as dicholoethane, acetonitrile and dimethylform amide. The reaction temperature is conveniently in the range between about 0 ° C. and the boiling point of the selected solvent and therefore the reaction is preferably carried out at room temperature. In a particularly preferred embodiment the invention is carried out in the presence of an acid, preferably a carboxylic acid such as acetic acid.

방법(i)에 따르면 일반식(Ⅰb¹¹)의 화합물이 제조될수 있다.According to method (i), a compound of general formula (Ib ¹¹ ) can be prepared.

상기식에서, Q⁵는 일반식(V) 또는 (W) 의 그룹이며,Wherein Q ⁵ is a group of formula (V) or (W),

또는 or

Ra, Rb, Re, Rf, A 및 n은 상기 정의된 바와 동일하다.Ra, Rb, Re, Rf, A and n are the same as defined above.

이 방법에 적합한 용매는 예를 들어, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급알콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 에틸렌 글리콜 및 디메틸 에테르와 같은 개쇄 에테르 및 사이클릭 에테르, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드이다. 반응은 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들어 약 50℃ 내지 선택된 용매의 비점에서 수행되고, 바람직하게는 선택된 용매의 비점에서 수행된다.Suitable solvents for this process are, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dialkyl acids and cyclic ethers such as dioxane, ethylene glycol and dimethyl ether, Acetonitrile and dimethylformamide. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, for example from about 50 ° C. to the boiling point of the selected solvent, preferably at the boiling point of the selected solvent.

방법(j)에 따르면 일반식(Ⅰb¹²)의 화합물이 제조될 수 있다.According to the method (j), the compound of general formula (Ib ¹² ) can be prepared.

상기 식에서, Ri 그룹 -COR³¹, 카보사이클릭 방향족 그룹, 또는 탄소원자를 통해 결합되는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로 사이클릭 그룹, 또는 임의로 치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 저급 탄화수소 잔기이며, Ra, Rb, R³¹, R⁴, A, Z, n 및 p는 상기 정의된 바와 동일하다.Wherein Ri is —COR ³¹ , a carbocyclic aromatic group, or an aromatic or partially unsaturated heterocyclic group bonded via a carbon atom, or an optionally substituted, saturated or partially unsaturated lower hydrocarbon moiety, Ra, Rb, R ³¹ , R ⁴ , A, Z, n and p are the same as defined above.

이 반응은 또한 그 자체가 공지되었으며 당해분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알콜, 디메틸포름아미드 및 물이다. 이 반응은 편리하게는 실온에서 수행된다.This reaction is also known per se and can be carried out according to methods familiar to those skilled in the art. Suitable solvents are, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol, dimethylformamide and water. This reaction is conveniently carried out at room temperature.

방법(k)에 따라, 일반식(Ⅰb)의 화합물을 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 에테르 유도체로 전환시킬 수 있다. 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 적합한 에스테르 유도체는 특히, 두 개의 페놀성 하이드록시 그룹중의 적어도 하나가 저급 지방산에 의해 아실화된 일반식(Ⅰb)의 화합물이다. 이들은 그 자체가 공지되었으며 당해 분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 실시태양에서 아실화반응은 촉매량의 강산의 존재하에서 상응하는 저급 지방산 무수물을 사용하여 수행하는데, 바람직하게는 용매로서 과량의 지방산 무수물을 사용한다. 적합한 산은 예를 들어, 황산, 및 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기 술폰산이다.According to method (k), compounds of general formula (lb) can be converted into esters or ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions. Suitable ester derivatives hydrolysable under physiological conditions are, in particular, compounds of the general formula (lb) in which at least one of the two phenolic hydroxy groups is acylated by lower fatty acids. These are known per se and can be prepared according to methods familiar to those skilled in the art. In a preferred embodiment the acylation reaction is carried out using the corresponding lower fatty acid anhydride in the presence of a catalytic amount of strong acid, preferably using excess fatty acid anhydride as solvent. Suitable acids are, for example, sulfuric acid, and organic sulfonic acids such as p-toluene sulfonic acid.

생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 적합한 에테르유도체는 예를 들어, 두 개의 페놀성 하이드록시 그룹중의 적어도 하나가 저급 1-알콕시카보닐옥시-1-알킬 또는 저급 1-알카노일옥시-1-알킬에 의해 또는 저급 2-옥소-1-알킬 그룹에 의해 에테르화된 일반식(Ⅰb)의 화합물이다. 에테르화 반응은 그 자체가 공지되어 있으며 당해 분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰb)의 화합물을 저급 1-알콕시카보닐옥시-1-알킬 할라이드, 저급 1-알카노일옥시-1-알킬 할라이드 또는 저급 2-옥소-1-알킬 할라이드와 반응시킬 수 있는데, 이 에테르화반응은 편리하게는 염기의 존재화에서 수행한다. 할라이드로서는 특히 요오다이드가 고려된다. 적합한 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨 및 탄산나트륨과 같은, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염이다.Suitable ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions include, for example, at least one of the two phenolic hydroxy groups in lower 1-alkoxycarbonyloxy-1-alkyl or lower 1-alkanoyloxy-1-alkyl. Or a compound of formula (lb) etherified by a lower 2-oxo-1-alkyl group. The etherification reaction is known per se and can be carried out according to methods familiar to those skilled in the art. For example, the compound of formula (Ib) can be reacted with lower 1-alkoxycarbonyloxy-1-alkyl halide, lower 1-alkanoyloxy-1-alkyl halide or lower 2-oxo-1-alkyl halide This etherification reaction is conveniently carried out in the presence of a base. Especially as a halide, iodide is considered. Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, such as sodium hydroxide and sodium carbonate.

일반식(Ⅰb)의 화합물은 또한 방법(k)에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬수도있다. 염으로서는 특히, 약제학적으로 허용되는 염기와의 염이 고려된다. 이러한 염의 예로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염이 언급될 수 있다. 이들 염은 그 자체가 공지되어 있으며 당해분야의 전문가에게 친숙한 방법에 따라 제조할 수 있다.Compounds of formula (Ib) may also be converted into pharmaceutically acceptable salts according to method (k). As salts, in particular salts with pharmaceutically acceptable bases are contemplated. Examples of such salts may be mentioned alkali metal salts such as sodium and potassium salts. These salts are known per se and can be prepared according to methods familiar to those skilled in the art.

출발물질로서 사용되는 여러 가지의 화합물들은 공지되어 있거나 그 자체가 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기의 실시예에는 이들 출발물질의 제조방법에 관한 내용이 상세하게 기술되어 있다.Various compounds used as starting materials are known or can be prepared according to methods known per se. The following examples describe in detail the preparation of these starting materials.

상기 언급한 바와같이, 일반식(Ⅰa)의 화합물은 효소 COMT를 억제한다. 이 활성은 하기와 같이 정량적으로 측정할 수 있다: 쥐의 간 균질물을 문헌 [J. Neurochem. 38, 191-195(1982)]에 기술된 바와같은 적합한 기질의 존재하에서 배양하여 COMT활성을 측정한다. 두 번째 계열의 실험에서는 일반식(Ⅰa) 화합물의 존재하에서 배양을 수행한다. 그후 측정된 COMT 활성의 차이로부터 IC₅₀을 계산할 수 있다. IC₅₀은 nmol/l 단위로 측정되며, 이는 COMT 활성을 50% 까지 감소시키는데 필요한 배양혼합물 중의 농도이다. 일반식(Ⅰa)의 몇가지 화합물에 대한 IC₅₀값은 하기 표에 기재하였다. 또한, 이 표에는 이들 화합물의 급성독성에 관한 데이타도 기재하였다(마우스에게 1회 경구투여한 경우의 mg/kg 단위로 표시된 LD₅₀).As mentioned above, the compounds of formula (la) inhibit the enzyme COMT. This activity can be measured quantitatively as follows: Rat liver homogenates are described in J. Neurochem. 38, 191-195 (1982), is cultured in the presence of a suitable substrate to determine COMT activity. In the second series of experiments, the culture is carried out in the presence of the compound of general formula (Ia). IC ₅₀ can then be calculated from the measured difference in COMT activity. IC ₅₀ is measured in nmol / l, which is the concentration in the culture mixture needed to reduce COMT activity by 50%. IC ₅₀ values for some compounds of Formula (Ia) are listed in the table below. The table also lists data on the acute toxicity of these compounds (LD ₅₀ expressed in mg / kg of mouse once oral administration).

본 발명에 기재된 물질들은 약제로서, 예를 들어 경구 또는 비 경구투여를 위한 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 일반식(Ⅰa)의 화합물은 예를 들어, 정제, 피복정제, 당의 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 등의 형태로 경구투여하거나, 좌제의 형태로 직장투여하거나, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구 투여할 수 있다.The substances described herein can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations for oral or non-oral administration. The compound of formula (Ia) may be administered orally in the form of, for example, tablets, coated tablets, sugar tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions, rectally, or in the form of suppositories. Parenteral administration may be in the form of a solution.

약제학적 제제의 제조는 당해 분야의 전문가에게 통상적인 방법으로, 일반식(Ⅰa)의 화합물을, 임의로는 다른 치료학적으로 유용한 물질과 혼합하여, 적절한 치료학적으로 허용되는 무독한 불활성 고체 또는 액체 담체물질 및, 필요한 경우, 통상의 약제학적 보조제와 함께 약제 투여 형태로 제조함으로써 수행될 수 있다.The preparation of pharmaceutical preparations is routine to those skilled in the art, by combining a compound of formula (Ia), optionally with other therapeutically useful substances, to form a suitable therapeutically acceptable nontoxic inert solid or liquid carrier. It can be carried out by preparing the agent and, if necessary, in a pharmaceutical dosage form in combination with conventional pharmaceutical adjuvants.

담체물질로서는 무기 담체물질 뿐만아니라, 유기담체물질도 적합하다. 따라서, 정제, 피복정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캅셀제의 경우에는, 락토오즈, 옥수수전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염과 같은 담체물질이 사용될수 있다. 연질 젤라틴 캅셀에 적합한 담체는, 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캅셀제의 경우에 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조시에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈이다. 주사용 용액에 적합한 담체물질은 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물유이다. 좌제용으로 적합한 담체물질은 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다.As the carrier material, organic carrier materials as well as inorganic carrier materials are suitable. Thus, in the case of tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules, carrier materials such as lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats and semi-solid and liquid polyols (however, carriers may not be required in the case of soft gelatin capsules, depending on the nature of the active substance). Suitable carriers in the preparation of solutions and syrups are, for example, water, polyols, saccharose, invert sugar and glucose. Suitable carrier materials for injectable solutions are, for example, water, alcohols, polyols, glycerin and vegetable oils. Suitable carrier materials for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats and semi-liquid or liquid polyols.

약제학적 보조제로서는 통상적인 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제 및 향미제와 같은 향미 중진제, 착색제, 삼투압 조절용 염류, 완충제, 피복제 및 산화 방지제가 언급될 수 있다.Pharmaceutical auxiliaries may include conventional preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, flavor neutralizers such as sweeteners and flavoring agents, colorants, salts for controlling osmotic pressure, buffers, coatings and antioxidants.

본 발명에 기재된 물질의 투여량은 치료하고자 하는 질병, 환자 개개인의 나이 및 상태, 및 투여 방법에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있으며 물론, 특정 경우에 있어서의 개개인의 필요요건에 적합하여야 한다. L-도파에 의한 파킨슨씨 병 및 파킨슨 증후군의 치료를 촉진시키고자 하는 경우에는 1일 25㎎내지 약 1000㎎, 특히 약 100㎎ 내지 약 300㎎의 용량을 투여할수 있다. 용량에 따라 1일 투여량을 여러개의 용량단위를 투여하는 것이 편리할수 있다.The dosage of the substances described herein can vary widely depending on the disease to be treated, the age and condition of the individual patient, and the method of administration and, of course, should be adapted to the individual requirements of the particular case. In order to promote the treatment of Parkinson's disease and Parkinson's syndrome by L-dopa, a dose of 25 mg to about 1000 mg, especially about 100 mg to about 300 mg, may be administered per day. Depending on the dose it may be convenient to administer several daily dosage units in a daily dosage.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 편리하게는 약 25㎎ 내지 약 300㎎, 바람직하게는 약 50㎎ 내지 약 150㎎의 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 에테르 유도체 또는 약제학적 으로 허용되는 그의 염을 함유한다.The pharmaceutical preparations according to the invention are conveniently in the range of about 25 mg to about 300 mg, preferably about 50 mg to about 150 mg of a compound of formula (Ia) or an ester or ether derivative hydrolyzable under physiological conditions or Pharmaceutically acceptable salts thereof.

하기의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하려는 것이다. 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 모든 온도는 섭씨(℃)이다.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail. In no way limits the scope of the invention. All temperatures are in degrees Celsius (° C.).

[실시예 1]Example 1

a) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤즈 알데히드 17.1g(86.7밀리몰)을 정비 등 브롬화수소산 170㎖로 처리하고 환류하에서 3.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에 분리된 침전물을 흡인여과하고 빙수로 2회 세척한 다음 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 유기상을 매회 염화나트륨 용액 50㎖씩으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 수-제트(water -jet) 진공중에서 증발시킨다. 수득된 결정을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 생성된 용액을 10배양의 실리카겔 상에서 여과한다. 수득된 물질을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 황색 결정으로 융점 142 내지 143℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 수득한다.a) 17.1 g (86.7 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde is treated with 170 ml of hydrobromic acid, such as maintenance, and heated under reflux for 3.5 hours. After cooling the separated precipitate is suction filtered, washed twice with ice water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 50 ml of sodium chloride solution each time, dried over magnesium sulphate and evaporated in a water-jet vacuum. The obtained crystals are dissolved in methylene chloride and the resulting solution is filtered over 10 cultures of silica gel. The obtained material is crystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to give 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde having a melting point of 142 to 143 ° C. as yellow crystals.

b) 물 6㎖중의 하이드록실아민 O-술폰산 1.7g(15밀리몰)의 용액을 물 25㎖중의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 1.83g(10밀리몰)의 용액에 가하고, 계속해서 65 ℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 냉각시켜, 분리된 침전물을 흡인여과하여 에틸아세테이트중에 용해시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 194 내지 195℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조니트릴을 수득한다.b) A solution of 1.7 g (15 mmol) of hydroxylamine O-sulfonic acid in 6 mL of water is added to a solution of 1.83 g (10 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde in 25 mL of water, and then The mixture was stirred at 65 ° C. for 3.5 hours, cooled, and the separated precipitate was suction filtered to dissolve in ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated in water-jet vacuum. The obtained crystals are recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to give 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile having a melting point of 194 to 195 ° C. as yellow crystals.

[실시예 2]Example 2

aa) 3급 부틸 리튬 용액(헥산중의 1.4M)10㎖를 -70℃에서 테트라하이드로푸란 40㎖중에 용해된 4-(벤질옥시)-3-메톡시-브로모벤젠 4.1g에 10분에 걸쳐 적가한다. -70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 피리딘-3-카브알데히드 1㎖를 5분에 걸쳐 가한다. 생성된 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간, 그리고 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 1N 염산 100㎖에 붓는다. 혼합물을 매회 에테르 50㎖씩으로 3회 추출한다. 에테르 상을 합하여 1N염산 100㎖ 및 물 20㎖로 세척한다. 수성상을 합하여 암모니아 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고 매회 메틸렌 클로라이드 100㎖씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 오일로서 알파-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-3-피리디닌메탄올을 수득한다.aa) 10 ml of tertiary butyl lithium solution (1.4M in hexane) was added to 4.1 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-bromobenzene dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran at −70 ° C. for 10 minutes. Drop over. After stirring at −70 ° C. for 2 hours, 1 ml of pyridine-3-carbaldehyde is added over 5 minutes. The resulting reaction mixture is stirred at -70 ° C for 1 hour and at 0 ° C for 2 hours and then poured into 100 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is extracted three times with 50 ml of ether each time. The ether phases are combined and washed with 100 ml of IN hydrochloric acid and 20 ml of water. The aqueous phases are combined and made alkaline using aqueous ammonia solution and extracted three times with 100 ml each of methylene chloride each time. The methylene chloride phases are combined and dried over sodium sulphate and evaporated to give alpha- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -3-pyridininmethanol as an oil.

ab) 유사한 방법으로, 피리딘-4-카브알데히드를 사용하여 오일로서 알파-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-4-피리딘메탄올을 수득한다.ab) In a similar manner, pyridine-4-carbaldehyde is used to give alpha- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-pyridinmethanol as an oil.

ba) 물 50㎖중에 현탁된 알파-[4-(벤질옥시)-5-메톡시페닐]-3-피리딘 메탄올 3.2g을 과망간산 칼륨 2.5g으로 처리한 후 , 생성된 혼합물을 90℃에서 3분 동안 교반한다.ba) 3.2 g of alpha- [4- (benzyloxy) -5-methoxyphenyl] -3-pyridine methanol suspended in 50 ml of water were treated with 2.5 g of potassium permanganate, and the resulting mixture was stirred at 90 DEG C for 3 minutes. Stir while.

추가로 과망간산 칼륨 1.0g을 더가하고 90℃에서 30분 동안 더 교반시킨 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 매회 에틸 아세테이트 150㎖씩으로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트상을 합하여 염화나트륨용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 실리카겔 50g 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 76℃의 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐-3-피리딜 케톤을 수득한다.After further adding 1.0 g of potassium permanganate and further stirring at 90 ° C. for 30 minutes, the resulting mixture was cooled to room temperature and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate phases are washed with sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue thus obtained is chromatographed using ethyl acetate on 50 g of silica gel. Recrystallization from methylene chloride / hexanes affords 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl-3-pyridyl ketone at melting point 76 ° C.

bb) 유사한 방법, 알파-[4-(벤질옥시)-3-메틸렌페닐)-4-피리딘 메탄올로부터 융점 85 내지 87℃ (메틸렌 클로라이드/헥산)의 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐-4-피리딜케톤을 수득한다.bb) Similar method, 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl at melting point 85-87 ° C. (methylene chloride / hexane) from alpha- [4- (benzyloxy) -3-methylenephenyl) -4-pyridine methanol Obtain 4-pyridylketone.

ca) 아세트산 중의 33% 브롬화 수소산 50㎖를 10℃에서 메틸렌 클로라이드 200㎖중의 용해된 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐 3-피리딜 케톤 20g에 15분에 걸쳐 적가한다. 20℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에 생성된 반응 혼합물을 진한 수성 암모니아 100㎖와 얼음의 혼합물에 붓는다. 아세트산을 가하여 pH를 6으로 조정한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리시키고; 수성상을 매회 메틸렌 클로라이드 100㎖씩으로 2회 더 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜, 융점 150 내지 151℃의 4-하이드록시-3-메톡시페닐 3-피리딜 케톤을 수득한다.ca) 50 ml of 33% hydrobromic acid in acetic acid is added dropwise over 10 minutes at 20 ° C. to 20 g of dissolved 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl 3-pyridyl ketone in 200 ml of methylene chloride. After stirring at 20 ° C. for 3 hours, the resulting reaction mixture is poured into a mixture of 100 ml of concentrated aqueous ammonia and ice. Acetic acid is added to adjust the pH to 6. Separating the methylene chloride phase; The aqueous phase is extracted twice more with 100 ml each time of methylene chloride. The methylene chloride phases are combined and dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4-hydroxy-3-methoxyphenyl 3-pyridyl ketone with a melting point of 150 to 151 ° C.

cb) 유사한 방법으로 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐 4-피리딜케톤으로부터 융점 215 내지 218℃(아세토니트릴)의 4-하이드록시-3-메톡시페닐 4-피리딜 케톤을 수득한다.cb) similar procedure to obtain 4-hydroxy-3-methoxyphenyl 4-pyridyl ketone having a melting point of 215 to 218 DEG C (acetonitrile) from 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl 4-pyridylketone do.

da) 65% 질산 0.38㎖를 실온에서 아세트산 15㎖중에 용해된 4-하이드록시-3-메톡시페닐 3-피리딜케톤 1.15g에 적가한다. 2시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 빙수 120㎖에 붓고, 생성된 혼합물을 진한 암모니아를 사용하여 pH 5로 조정하고 형성된 침전물은 여과한다. 이렇게 수득된 잔류물을 아세토니트릴 20㎖중에서 환류하에 가열한후, 다시 여과하여, 갈색 결정으로 융점 193℃의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 3-피리딜케톤을 수득한다.da) 0.38 ml of 65% nitric acid is added dropwise to 1.15 g of 4-hydroxy-3-methoxyphenyl 3-pyridylketone dissolved in 15 ml of acetic acid at room temperature. After stirring for 2 hours the reaction mixture is poured into 120 ml of ice water, the resulting mixture is adjusted to pH 5 with concentrated ammonia and the precipitate formed is filtered off. The residue thus obtained is heated under reflux in 20 ml of acetonitrile and filtered again to give 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl 3-pyridylketone having a melting point of 193 ° C. as brown crystals. .

db) 유사한 방법으로, 4-하이드록시-3-메톡시페닐 4-피리딜 케톤으로부터 융점 240℃ 의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 4-피리딜 케톤을 수득한다.db) In a similar manner, 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone having a melting point of 240 ° C. is obtained from 4-hydroxy-3-methoxyphenyl 4-pyridyl ketone.

e) 48% 수성 브롬화수소산 70㎖중에 용해된 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 3-피리딜 케톤 3.5g을 100℃에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 계속해서 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 물로부터 재결정화시켜, 융점 265℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 3-피리딜 케톤 하이드로브로마이드를 수득한다.e) 3.5 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl 3-pyridyl ketone dissolved in 70 ml of 48% aqueous hydrobromic acid are stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is subsequently evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from water to give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 3-pyridyl ketone hydrobromide at melting point 265 ° C.

f)유사한 방법으로, 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 4-피리딜 케톤으로부터 융점 246℃(물로부터)의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 4-피리딜 케톤을 수득한다.f) In a similar manner, 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl having a melting point of 246 DEG C (from water) from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone Obtain ketones.

g) 3,4-디하이드록시-니트로페닐 4-피리딜 케톤 13.2g을 메탄올 500㎖중에 현탁시키고, 교반하면서 메탄술폰산 4.88g으로 처리한다. 10℃로 냉각시키고, 생성된 결정을 흡인여과하여 매회 메탄올 30㎖씩으로 2회 세척하여, 융점 260내지 261℃(분해)의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 4-피리딜 케톤 메탄술포네이트를 수득한다.g) 13.2 g of 3,4-dihydroxy-nitrophenyl 4-pyridyl ketone is suspended in 500 ml of methanol and treated with 4.88 g of methanesulfonic acid with stirring. After cooling to 10 DEG C, the resulting crystals were suction filtered and washed twice with 30 ml of methanol each time, to give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone methane having a melting point of 260 to 261 DEG C (decomposition). Obtain sulfonate.

[실시예 3]Example 3

a) 정비등 브롬화 수소산 26㎖중의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조산 2.6g(12.2 밀리몰)의 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 냉각 시킨 후에 용매를 수-제트 진공중에서 증류시켜 제거한다. 생성된 결정성 잔류물을 비점에서 물 50㎖로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 224 내지 226℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조산을 수득한다.a) Maintenance lamp A solution of 2.6 g (12.2 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid in 26 ml of hydrobromic acid is heated under reflux for 2 hours. After cooling the solvent is removed by distillation in a water-jet vacuum. The resulting crystalline residue is recrystallized from 50 ml of water at boiling point to give 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid having a melting point of 224 to 226 ° C. as yellow crystals.

b) 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조산 1.0g(5밀리몰)을 메탄올성 염산 20㎖로 처리하고, 45℃에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 제거한 후에, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 결정성 생성물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 10배양의 실리카겔 상에서 여과한다. 수득된 물질을 에틸 아세테트이/n-헥산으로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 144내지 145℃의 메틸 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트를 수득한다.b) 1.0 g (5 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid was treated with 20 ml of methanolic hydrochloric acid, stirred at 45 ° C. for 3 hours, the solvent was removed, and then the resulting residue was methylene. Dissolve in chloride. The organic phase is washed with sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crystalline product is dissolved in methylene chloride and filtered over 10 cultures of silica gel. The obtained material is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to give methyl 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate having a melting point of 144 to 145 DEG C as yellow crystals.

3,4-디하이드록시-5-니트로벤조산을 출발물질로 하여 유사한 방법으로 다음 에스테르를 수득한다:Using the 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid as starting material, the following ester is obtained in a similar manner:

c)융점 106 내지 107℃(에틸 아세테이트/n-헥산으로부터)의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트,c) ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate at a melting point of 106-107 ° C. (from ethyl acetate / n-hexane),

d) 융점 73 내지 74℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 n-부틸 3,4 -디하이드록시-5-니트로벤조에이트, 및d) n-butyl 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate at a melting point of 73 to 74 ° C. (from methylene chloride), and

e) 융점 44내지 45℃(이소프로필 에테르로분터)의 n-헥실 3,4-디하이드록시 -5-니트로벤조에이트.e) n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate having a melting point of 44 to 45 ° C. (isopropyl etherbrobunter).

[실시예 4]Example 4

a) 2M 페닐 리튬 용액[벤젠/에테르(7:3)중의] 25㎖를 테트라하이드로푸란 150㎖중에 용해된 3,4-디메톡시-5-니트로 벤즈알데히드 10.0g 에 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 계속해서 2N황산 150㎖로 3회 추출한다. 에테르상을 합하여 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 실리카겔 180g 상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시켜, 무정형 교체로서 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈하이드롤을 수득한다.a) 25 ml of a 2M phenyl lithium solution [in benzene / ether (7: 3)] was added dropwise to 10.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran over 15 minutes, resulting in The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at 20 ° C. for 2 hours. The mixture is then extracted three times with 150 mL of 2N sulfuric acid. The combined ether phases are washed with sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue thus obtained is chromatographed using methylene chloride on 180 g of silica gel to give 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzhydrol as amorphous replacement.

b) 메틸렌 클로라이드 50㎖중에 용해된 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈하이드롤 2.5g을 피리디늄 클로로크로메이트 2.2g으로 처리한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 불용성 성분들을 계속해서 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 60g 상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 78 내지 80℃의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조페논을 수득한다.b) 2.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzhydrol dissolved in 50 ml of methylene chloride are treated with 2.2 g of pyridinium chlorochromate, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble components are subsequently filtered off. The filtrate was evaporated and the resulting residue was chromatographed with methylene chloride on 60 g of silica gel and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzophenone with a melting point of 78 to 80 ° C. do.

c) 3,4-디메톡시-5-니트로벤조페논 0.5g을 110℃에서 아세트산 4㎖ 및 48% 수성 브롬화수소산 4㎖의 혼합물중에서 30시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 계속해서 증발 건고시킨다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이를 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨후, 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 132℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득한다.c) 0.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzophenone is stirred at 110 ° C. for 30 h in a mixture of 4 ml of acetic acid and 4 ml of 48% aqueous hydrobromic acid. The reaction mixture is subsequently evaporated to dryness. The resulting residue is dissolved in methylene chloride. It is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone with a melting point of 132 ° C.

[실시예 5]Example 5

a) 마그네슘 4.9g(0.2몰)을 순수한 에탄올 15㎖중에 현탁시키고, 사염화탄소 1㎖를 가한후에, 반응이 시작될때까지 가온한다. 이어서 무수 에탄올 19.9㎖ 및 무수 톨루엔 80㎖중의 디에틸 말로네이트 31.8g(0.2몰)의 용액을, 온도가 50℃ 내지 60℃가 되도록 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 계속해서 1시간 더 교반하고, 이어서 -5℃로 냉각시킨 다음 무수 톨루엔 300㎖ 및 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드(융점 : 82내지 85℃) 49.3g(0.2몰)의 용액을, 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 하여 적가한다. 혼합물을 계속해서 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류시킨 후에, 생성된 잔류물은 에틸아세테이트 500㎖중에 용해시킨다. 이 용액을 교반 및 빙냉시키면서 물 80㎖중의 진한 황산 12㎖의 빙냉 용액으로 처리한다. 유기상은 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 오일을 10배 양의 실리카겔 상에서 메틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 수득된 결정성 물질을 이소프로필, 에테르로부터 재결정화시켜, 연한 베이지색 결정으로 융점 70℃의 디에틸 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일말로네이트를 수득한다.a) 4.9 g (0.2 moles) of magnesium are suspended in 15 ml of pure ethanol, 1 ml of carbon tetrachloride is added and warmed until the reaction starts. Subsequently, a solution of 31.8 g (0.2 mol) of diethyl malonate in 19.9 mL of anhydrous ethanol and 80 mL of anhydrous toluene is added dropwise while stirring so that the temperature is 50 to 60 ° C. The reaction mixture was stirred for another hour at the same temperature and then cooled to -5 ° C, followed by 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride (melting point: 82 in 300 ml of anhydrous toluene and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran). To 85 ° C.), 49.3 g (0.2 mol) of solution is added dropwise so that the temperature does not exceed −5 ° C. The mixture is continued to stir overnight at room temperature. After distilling off the solvent, the resulting residue is dissolved in 500 ml of ethyl acetate. The solution is treated with an ice-cold solution of 12 ml of concentrated sulfuric acid in 80 ml of water with stirring and ice cooling. The organic phase is washed with sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and evaporated. The oil obtained is chromatographed using methylene chloride on a 10-fold amount of silica gel. The obtained crystalline material is recrystallized from isopropyl, ether to give diethyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonate having a melting point of 70 DEG C as light beige crystals.

b) 디에틸 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일말로네이트 19.0g(51.4밀리몰)을 빙초산 100㎖중에 용해시키고, 이 용액으로 진한 황산 5적을 가하여 생성된 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 아세트산을 60℃에서 수-제트 진공중에서 증류시켜 제거하고 생성된 잔류물은 매회 톨루엔 250㎖씩으로 3회 처리하는 데, 이때 매회 처리후마다 증발시킨다. 생성된 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상은 물로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 결정들을 30배양의 실리카겔 상에서 톨루엔을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 수득된 결정성 물질을 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 86 내지 87℃의 3,4-디메톡시-5'-니트로아세토페논을 수득한다.b) 19.0 g (51.4 mmol) of diethyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonate are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid, and 5 drops of concentrated sulfuric acid is added to this solution, and the resulting mixture is heated under reflux for 16 hours. . Acetic acid is removed by distillation in a water-jet vacuum at 60 ° C. and the resulting residue is treated three times with 250 ml of toluene each time, which is then evaporated after each treatment. The resulting crystalline residue is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then dried over magnesium sulfate and evaporated. The obtained crystals are chromatographed using toluene on 30 cultures of silica gel. The crystalline material obtained is recrystallized from isopropyl ether to give 3,4-dimethoxy-5'-nitroacetophenone having a melting point of 86 to 87 DEG C as yellow crystals.

c) 3',4'-디메톡시-5'-니트로아세토페논 2g(8.9밀리몰)을 정비등 브롬화 수소산 30㎖로 처리하고 140℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 이 혼합물을 빙수 200㎖에 붓고 매회 에틸 아세테이트 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상은 매회 염화나트륨 용액 25㎖ 씩으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 생성물을 20배양의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 여과한다. 수득된 물질을 물로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 159 내지 160℃의 3', 4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논을 수득한다.c) 2 g (8.9 mmol) of 3 ', 4'-dimethoxy-5'-nitroacetophenone are treated with 30 ml of hydrobromic acid such as maintenance and stirred at 140 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the mixture is poured into 200 ml of ice water and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is washed twice with 25 ml of sodium chloride solution each time, then dried over sodium sulfate and evaporated. The product obtained is filtered using ethyl acetate on 20 cultures of silica gel. The obtained material is recrystallized from water to give 3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone having a melting point of 159 to 160 DEG C as yellow crystals.

4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논을 출발물질로 하여 비점에서 브롬화수소산으로 처리함으로써 동일한 화합물을 수득한다.The same compound is obtained by treating with hydrobromic acid at boiling point using 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone as starting material.

[실시예 6]Example 6

a) 구아야콜 100g(0.8몰)을 이소부티르산 무수물 136.4g(0.86몰)중에 용해시키고, 무수 염화아연 120g(0.86몰)으로 처리하고 (이렇게 하여 모두 용액이 된다), 생성된 반응 혼합물을 155℃로 가열하고 3분 후에 냉각시킨다. 생성된 잔류물을 우선 스팀증류시켜 용이하게 휘발하는 성분들을 제거한 다음, 매회 에테르 500㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 물 250㎖씩으로 2회, 포화중탄산 염용액 150㎖로 1회, 및 다시 물 250㎖로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 수득된 갈색 수지를 고 진공하에서 증류시킨다. 비점 105 내지 120℃(6.67Pa)의 증류액을 에테르중에 용해시키고, 생성된 용액을 결정화가 시작될때까지 n-헥산으로 처리한다. 수득된 결정을 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜, 무색 결정으로 융점 86내지 87℃의 4'-하이드록시-3'-메톡시-2-메틸-프로피오페논을 수득한다.a) 100 g (0.8 mole) of guayacol was dissolved in 136.4 g (0.86 mole) of isobutyric anhydride, treated with 120 g (0.86 mole) of anhydrous zinc chloride (so that all became a solution), and the resulting reaction mixture was 155 Heat to C and cool after 3 minutes. The resulting residue is first steam distilled to remove easily volatile components and then extracted three times with 500 ml of ether each time. The organic phase is washed twice with 250 ml of water, once with 150 ml of saturated bicarbonate salt solution and once with 250 ml of water, then dried over sodium sulfate and evaporated in water-jet vacuum. The brown resin obtained is distilled under high vacuum. A distillate having a boiling point of 105 to 120 ° C. (6.67 Pa) is dissolved in ether and the resulting solution is treated with n-hexane until crystallization starts. The obtained crystals are recrystallized from ether / hexane to give 4'-hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-propiophenone having a melting point of 86 to 87 DEG C as colorless crystals.

b) 4'-하이드록시-3'-메톡시-2-메틸-프로피오페논 15.0g(77.2밀리몰)을 빙초산 300㎖중에 용해시키고 이 용액에 빙초산 40㎖중의 50.5% 질산(11.2N) 7.65㎖를 교반하면서 15분에 걸쳐 적가한다. 15분후에 반응 혼합물을 빙수중에 붓고 분리된 결정들을 흡인여과하여, 물로 세척하고 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조 생성물은 메틸렌클로라이드중에 용해시키고 실리카겔 100g상에서 여과한다. 이렇게 수득된 결정을 메틸렌클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜, 황색결정으로 융점 85내지 87℃의 4'-하이드록시-3'-메톡시-2-메틸-5'-니트로프로피오페논을 수득한다.b) 15.0 g (77.2 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-propiophenone is dissolved in 300 ml of glacial acetic acid and 7.65 ml of 50.5% nitric acid (11.2 N) in 40 ml of glacial acetic acid in this solution. Was added dropwise over 15 minutes with stirring. After 15 minutes the reaction mixture is poured into ice water and the separated crystals are suction filtered, washed with water and dissolved in methylene chloride. The resulting solution is dried over sodium sulphate and evaporated. The crude product obtained is dissolved in methylene chloride and filtered over 100 g of silica gel. The crystals thus obtained are recrystallized from methylene chloride / n-hexane to give 4'-hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-5'-nitropropiophenone having a melting point of 85 to 87 DEG C as yellow crystals. do.

c) 4'-하이드록시-3'-메톡시-2-메틸-5'-니트로프로피온페논 8.0g(33.4밀리몰)을 피리딘 하이드로클로라이드 64g으로 처리하고 180℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 빙수 500㎖에 붓고, 3N 염산 20㎖를 사용하여 산성으로 만든다음 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 수-제트 진공하에서 증발시킨다. 메틸렌클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜 황색결정으로 융점 98내지 99℃의 C의 3', 4'-디하이드록시-2-메틸-5'-니트로프로피오페논을 수득한다.c) 8.0 g (33.4 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-5'-nitropropionphenone is treated with 64 g of pyridine hydrochloride and stirred at 180 ° C. for 45 minutes. After cooling the reaction mixture was poured into 500 ml of ice water, made acidic with 20 ml of 3N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated under water-jet vacuum. Recrystallization from methylene chloride / n-hexane affords 3 ', 4'-dihydroxy-2-methyl-5'-nitropropiophenone of C at melting points 98-99 ° C. as yellow crystals.

[실시예 7]Example 7

a) 구이아콜 100g(805.5밀리몰)을 부티르산 무수물 136.4g(86.2밀리몰)중에 용해시키고, 염화아연 120g(880밀리몰)으로 처리하여, 실시예 6.a)에서와 같이 3분 동안 가열한 다음, 실시예 6.a)에 기술된 바와같이 후처리한다. 고 진공 증류시킨 후에 수득된 조 생성물을 실리카겔 600g상에서 톨루엔을 사용하여 크로마토그라피시키고, 에테르/n-헥산으로부터 재결정화시킨 후에 무색 결정으로 융점 40내지 41℃의 4'-하이드록시-3'-메톡시-부티로페논을 수득한다.a) 100 g (805.5 mmol) of guiacol are dissolved in 136.4 g (86.2 mmol) of butyric anhydride, treated with 120 g (880 mmol) of zinc chloride and heated for 3 minutes as in Example 6.a), followed by Post-process as described in Example 6.a). The crude product obtained after high vacuum distillation was chromatographed on toluene over 600 g of silica gel using toluene, recrystallized from ether / n-hexane, and then colorless crystals of 4'-hydroxy-3'-meth having a melting point of 40 to 41 ° C. Obtain oxy-butyrophenone.

b) 11.2N 질산 6.5㎖를 빙초산 250㎖중의 4'-하이드록시-3'-메톡시-부티로페논 12.7g(65.4밀리몰)의 용액에 교반하면서 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 계속해서 15분 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, 분리된 침전물은 흡인여과하여, 빙수로 세척한 다음 메틸렌클로라이드 중에 용해시킨다. 메틸렌클로라이드 용액을 실리카겔 50g 상에서 여과한다. 수득된 물질을 메틸렌클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜, 황색결정으로 융점 92 내지 93℃의 4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로부티로페논을 수득한다.b) 6.5 ml of 11.2N nitric acid is added dropwise over 10 minutes with stirring to a solution of 12.7 g (65.4 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-butyrophenone in 250 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is continued to stir for 15 minutes, then poured into ice water, and the separated precipitate is filtered off with suction, washed with ice water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is filtered over 50 g of silica gel. The obtained material is recrystallized from methylene chloride / n-hexane to give 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitrobutyrophenone having a melting point of 92 to 93 DEG C as yellow crystals.

c) 4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로부티로페논 10.2g(42.6밀리몰)을 피리딘 하이드로클로라이드 80g으로 처리하고 200℃에서 40분동안 교반한다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 빙수 500㎖에 붓는다. 생성된 혼합물을 3N 염산 30㎖로 처리하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 150g상에서 메틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 수득된 물질을 메틸렌클로라이드/n -헥산으로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 88내지 90℃의 3',4'-디하이드록시-5'-니트로부티로페논을 수득한다.c) 10.2 g (42.6 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitrobutyrophenone are treated with 80 g of pyridine hydrochloride and stirred at 200 ° C. for 40 minutes. After cooling the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water. The resulting mixture is treated with 30 ml of 3N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The crude product obtained is chromatographed with methylene chloride on 150 g of silica gel. The obtained material is recrystallized from methylene chloride / n-hexane to give 3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitrobutyrophenone having a melting point of 88 to 90 DEG C as yellow crystals.

[실시예 8]Example 8

a) 3,4-디하이드록시-5-니트로신남산 2.25g(10밀리몰)을 메탄올 50㎖중에 용해시키고 염산 가스를 이 용액중에 10분동안 도입시킨다. 1시간 후에 이소프로필 에테르 50㎖를 이 용액에 가하고, 분리된 침전물을 흡인여과한 다음 이소프로필 에테르로 세척한다. 메탄올/에테르로부터 재결정화시킨 후에 황색 결정으로 융점 186내지 187℃의 메틸 3,4-디하이드록시-5-니트로신나메이트를 수득한다.a) 2.25 g (10 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamic acid are dissolved in 50 ml of methanol and hydrochloric acid gas is introduced into the solution for 10 minutes. After 1 hour 50 ml of isopropyl ether is added to this solution, the separated precipitate is suction filtered and washed with isopropyl ether. After recrystallization from methanol / ether, yellow crystals give methyl 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamate at melting points 186 to 187 ° C.

b) 유사한 방법으로, 3,4-디하이드록시-5-니트로신남산 및 부탄올성 염산용액으로부터 황색 결정으로 융점 129 내지 130℃의 n-부틸 3,4-디하이드록시-5-니트로신나메이트를 수득한다.b) In a similar manner, n-butyl 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamate having a melting point of 129 to 130 ° C. as a yellow crystal from 3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamic acid and butanol hydrochloric acid solution To obtain.

[실시예 9]Example 9

디에틸 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 말로네이트 5.0g(13.5밀리몰)을 무수 메틸렌클로라이드 50㎖중에 용해시킨다. -20℃로 냉각시킨 후에 이 용액에 메틸렌클로라이드 30㎖중의 삼브롬화 붕소 16.9g(67.5밀리몰)의 용액을, 온도가 -20℃를 초과하지 않도록 하여 교반시키면서 적가한다. 이 혼합물을 계속해서 실온에서 밤새 교반한다. 에탄올 80㎖를 가한후에 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 용매는 수-제트 진공중에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 물로 처리하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 50g 상에서 에틸아세테이트를 사용하여 여과한다. 수득된 결정성 잔류물을 메틸렌클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 141내지 142℃의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로-벤조일아세테이트를 수득한다.5.0 g (13.5 mmol) of diethyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl malonate are dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride. After cooling to −20 ° C., a solution of 16.9 g (67.5 mmol) of boron tribromide in 30 ml of methylene chloride is added dropwise while stirring so that the temperature does not exceed −20 ° C. The mixture is continued to stir overnight at room temperature. After adding 80 ml of ethanol, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and the solvent is distilled in water-jet vacuum. The resulting residue is treated with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated. The crude product obtained is filtered over 50 g of silica gel using ethyl acetate. The obtained crystalline residue is recrystallized from methylene chloride / n-hexane to give ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzoyl acetate having a melting point of 141 to 142 DEG C as yellow crystals.

[실시예 10]Example 10

a) 메틸렌클로라이드 100㎖중의 2-페닐에틸아민 1.49g(12.3밀리몰)의 용액을 트리에틸아민 1.26g으로 처리한다. 여기에 메틸렌클라로이드 100㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 3.0g의 용액을 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 추가로 15분 동안 더 교반한다. 이어서 유기상을 매회 빙수 50㎖씩으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 메틸렌클로라이드/n-헥산으로부터 재결정시킨 후에 연한 베이지색 침상결정으로 융점 121 내지 122℃의 3,4-디메톡시-5-니트로-N-펜에틸벤즈아미드를 수득한다.a) A solution of 1.49 g (12.3 mmol) of 2-phenylethylamine in 100 ml of methylene chloride is treated with 1.26 g of triethylamine. To this was added dropwise a solution of 3.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 100 ml of methylene claroid with stirring, and the resulting mixture was further stirred for an additional 15 minutes. The organic phase is then extracted twice with 50 ml of ice water each time, dried over sodium sulfate and evaporated in water-jet vacuum. After recrystallization from methylene chloride / n-hexane, light beige needles give 3,4-dimethoxy-5-nitro-N-phenethylbenzamide having a melting point of 121 to 122 ° C.

b) 3,4-디메톡시-5-니트로-N-펜에틸벤즈아미드 3.6g(10.9밀리몰)을 질소 대기하에서 옥시염화인 36㎖와 함께 96시간 동안 환류하에 가열한다. 수-제트 진공중, 60℃에서 과량의 옥시염화인을 증류시켜 제거한 후에 생성된 잔류물을 매회 톨루엔 100㎖씩으로 3회 처리하는데, 용매는 매회 증류시켜 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 수득된 적색 수지를 실리카겔 120g 상에서 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 크로마토그라피시켜, 황색 수지 형태로 1-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.b) 3.6 g (10.9 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitro-N-phenethylbenzamide are heated under reflux for 96 h with 36 ml of phosphorus oxychloride in a nitrogen atmosphere. After excess phosphorus oxychloride was distilled off at 60 ° C. in a water-jet vacuum, the resulting residue was treated three times with 100 ml of toluene each time, and the solvent was removed by distillation each time. The residue is dissolved in methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in water-jet vacuum. The red resin obtained was chromatographed on 120 g of silica gel using methylene chloride / ethyl acetate (1: 1) to give 1- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -3,4-di in the form of a yellow resin. Hydroisoquinoline is obtained.

c) 1-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 1.4g(4.5밀리몰)을 정비등 브롬화수소 산 15㎖로 처리하고, 질소대기하에 환류하에서 1.5시간 동안 가열하여 비등시킨다. 브롬화수소산을 수-제트 진공중에서 증류시켜 제거한 후에 생성된 결정성 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 ＞250℃(분해)의 5-(3,4-디하이드로-1-이소퀴놀리닐)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.c) 1.4 g (4.5 mmol) of 1- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -3,4-dihydroisoquinoline were treated with 15 ml of hydrobromic acid, such as maintenance, and 1.5 under reflux under nitrogen atmosphere. Heat for hours to boil. After hydrobromic acid is removed by distillation in water-jet vacuum, the resulting crystalline residue is recrystallized from acetone to give a yellow crystal of 5- (3,4-dihydro-1-isoqui of melting point> 250 ° C (decomposition). Nolinyl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained.

[실시예 11]Example 11

a) 4-하이드록시-5-메톡시-이소프탈알데히드 5.0g(27.7밀리몰)을 정비등 브롬화수소산 50㎖로 처리하고 환류하에 및 아르곤대기하에서 교반시키면서 3시간 동안 가열하여 비등시킨다. 냉각시킨 후, 여기에 빙수 50㎖를 가하고, 분리된 침전물을 흡인여과하여 물로 세척한다. 조 생성물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고 산화알루미늄(활성도 Ⅱ) 50g 상에서 여과한다. 수득된 결정성 물질을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정시켜, 연한 오렌지색 결정으로 융점 201 내지 202℃의 4,5-디하이드록시이소프탈알데히드를 수득한다.a) 5.0 g (27.7 mmol) of 4-hydroxy-5-methoxy-isophthalaldehyde are treated with 50 ml of hydrobromic acid for maintenance lamp and heated by boiling under reflux and under argon atmosphere for 3 hours while boiling. After cooling, 50 ml of ice water was added thereto, and the separated precipitate was suction filtered and washed with water. The crude product is dissolved in ethyl acetate and filtered over 50 g of aluminum oxide (activity II). The obtained crystalline material is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to give 4,5-dihydroxyisophthalaldehyde having a melting point of 201 to 202 DEG C as light orange crystals.

b) 물 12㎖중의 하이드록실아민 O-술폰산 3.27g(28.9밀리몰)의 용액을 30℃에서 물 20㎖중의 4,5-디하이드록시 이소프탈알데히드 2.0g(12.0밀리몰)의 용액에 교반시키면서 적가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 10시간 동안 유지시킨다. 냉각시킨후에 분리된 침전물을 흡인여과하여, 물로 세척하고 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 후에 황색결정으로 300℃이상에서 분해하는 4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 수득한다.b) A solution of 3.27 g (28.9 mmol) of hydroxylamine O-sulfonic acid in 12 mL of water is added dropwise with stirring to a solution of 2.0 g (12.0 mmol) of 4,5-dihydroxy isophthalaldehyde in 20 mL of water at 30 ° C. And the resulting mixture is kept at 65 ° C. for 10 hours. After cooling the separated precipitate is suction filtered, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated in water-jet vacuum. After recrystallization from ethyl acetate, 4,5-dihydroxyisophthalonitrile is obtained which decomposes to 300 ° C. or higher with yellow crystals.

[실시예 12]Example 12

a) 빙초산 50㎖중의 발연 질산(96%) 38g의 용액을 20 내지 25℃에서 빙초산 560㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시아세토페논 112.5g의 용액에 교반시키면서 30분에 걸쳐 적가한다. 이렇게 하여 황갈색 결정을 분리시킨다. 90분후에 반응 혼합물을 얼음 300g상에 붓는다. 생성된 결정을 흡인여과하고, 물 1000㎖로 세척한 다음 메틸렌클로라이드 1000㎖중에 용해시킨다. 유기상은 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산 나트륨 상에 건조시키고, 여과하여 여액을 결정화가 시작될때까지 50℃에서 수-제트 진공하에서 증발시킨다. 실온으로 냉각된 결정체를 흡인여과하여 소량의 메틸렌클로라이드로 세척하여, 융점 147 내지 149℃의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페톤을 수득한다.a) A solution of 38 g of fuming nitric acid (96%) in 50 ml of glacial acetic acid is stirred at a solution of 112.5 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxyacetophenone in 560 ml of glacial acetic acid at 20 to 25 ° C. Add dropwise for 30 minutes. In this way, the yellowish brown crystals are separated. After 90 minutes the reaction mixture is poured onto 300 g of ice. The resulting crystals are suction filtered, washed with 1000 ml of water and then dissolved in 1000 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated under water-jet vacuum at 50 ° C. until crystallization begins. The crystals cooled to room temperature were suction filtered and washed with a small amount of methylene chloride to obtain 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetofetone having a melting point of 147 to 149 캜.

[b) 방법 A:][b) Method A:]

ba) 에탄올 10㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 580.1㎎의 현탁액을 이산화셀레늄 443.8㎎으로 처리하고 환류하에서 71시간 동안 가열한다. 이어서, 셀레늄을 여과하고 여액은 증발시킨다. 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드 중에 용해시키고, 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 165 내지 167℃(에탄올로부터)의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.ba) A suspension of 580.1 mg of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone 580.1 mg in 10 ml of ethanol is treated with 443.8 mg of selenium dioxide and heated at reflux for 71 hours. The selenium is then filtered off and the filtrate is evaporated. The resulting residue was dissolved in methylene chloride, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to ethyl 4-hydroxy-3-methoxy-5 at melting point 165-167 ° C. (from ethanol). Nitrophenylglyoxylate is obtained.

유사한 방법으로,In a similar way,

bb) 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 및 n-부탄올로부터 융점 105 내지 107°(에탄올로부터)의 n-부틸-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득하고,bb) n-butyl-4-hydroxy-3 at a melting point of 105 to 107 ° (from ethanol) from 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and n-butanol -Methoxy-5-nitrophenylglyoxylate is obtained,

bc)2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 및 n-헥산올로부터 융점 103 내지 105℃(n-헥산올/석유 에테르로부터)의 헥실 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.bc) 2-Bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and n-hexanol with a hexyl 4- with a melting point of 103 to 105 ° C (from n-hexanol / petroleum ether) Obtain hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylate.

[c) 방법 B:][c) Method B:]

ca) 3급 부탄올 300㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 29.01g의 현탁액을 이산화 셀레늄 27.74g으로 처리하고 환류하에서 18시간 동안 가열하여 비등시킨다. 열반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 세척하면서 규조토 여과보조제를 통하여 흡인여과시킨다. 여액을 증발시키고 잔류물은 열메틸렌클로라이드 150㎖중에 현탁시킨다. 생성된 결정성 침전물을 흡인 여과하고 소량의 메틸렌클로라이드로 세척하여 융점 169 내지 171℃의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실산을 수득한다.ca) A suspension of 29.01 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone in 300 ml tert-butanol was treated with 27.74 g of selenium dioxide and heated at reflux for 18 hours. Boil. The thermal reaction mixture is suction filtered through a diatomaceous earth filter aid while washing with methylene chloride. The filtrate is evaporated and the residue is suspended in 150 ml of hot methylene chloride. The resulting crystalline precipitate is filtered off with suction and washed with a small amount of methylene chloride to yield 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid having a melting point of 169 to 171 ° C.

4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실산 2.42g을 무수 N, N-디메틸포름아미드 25㎖중에 용해시키고, 실온에서 4-디메틸이미노-피리딘 50㎎ 및 무수 메탄올 920㎎로 처리하고, 계속해서 빙욕으로 0℃까지 냉각시키고, 여기에 N, N-디사이클로 헥살카보디이미드 2.27g을 가한다. 10분 후에 빙욕을 치우고 반응 혼합물은 실온에서 추가로 1시간 더 교반한다. 이 혼합물을 계속해서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 불용성 우레아를 여과제거하고, 여액을 물로 4회 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 융점 155내지 157℃(메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.2.42 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid was dissolved in 25 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide, 50 mg of 4-dimethylimino-pyridine and 920 mg of anhydrous methanol at room temperature. The mixture was then cooled to 0 ° C. in an ice bath, and then 2.27 g of N, N-dicyclo hexacarbodiimide was added thereto. After 10 minutes the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred for an additional hour at room temperature. This mixture is subsequently evaporated. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, the insoluble urea was filtered off, the filtrate was washed four times with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a melting point between 155 and 157 ° C. (from methylene chloride / ether). Methyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylate is obtained.

유사한 방법으로,In a similar way,

cd) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실산 및 에탄올로부터 융점 165 내지 167℃(에탄올로 부터)의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득하고,cd) ethyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxyl from melting point 165 to 167 ° C. (from ethanol) from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid and ethanol To obtain a rate,

cc) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실산 및 이소프로판올로부터 융점 99 내지 101℃(이소프로판올로부터)의 이소프로필 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.cc) isopropyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxyl with a melting point of 99-101 ° C. (from isopropanol) from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylic acid and isopropanol Obtain the rate.

d) 무수 아세토니트릴 100㎖ 및 무수 톨루엔 100㎖중의 에틸 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트 17.2g의 현탁액을 요오드화 나트륨 10.53g 및 사염화실리콘 11.9g으로 처리하고 환류하에서 47시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물은 매회 톨루엔 200㎖씩을 사용하여 6회 증류시킨다. 수득된 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배시키고 규조토 여과 보조제를 통하여 여과한다. 에테르성 상은 포화염화나트륨 용액으로 4회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 생성된 오일상 잔류물을 에테르 및 활성탄으로 3회 처리하여 융점 77 내지 79℃(에테르/n-헥산으로부터)의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.d) A suspension of 17.2 g of ethyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylate in 100 ml of anhydrous acetonitrile and 100 ml of anhydrous toluene was treated with 10.53 g of sodium iodide and 11.9 g of silicon tetrachloride and under reflux Heat for 47 hours. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is distilled six times using 200 ml of toluene each time. The residue obtained is partitioned between water and ether and filtered through a diatomaceous earth filter aid. The ethereal phase is washed four times with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting oily residue is treated three times with ether and activated charcoal to yield ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate with a melting point of 77-79 ° C. (from ether / n-hexane).

유사한 방법으로In a similar way

e) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트로부터 145 내지 150℃ 및 10.67Pa에서 황색 증류액으로 메틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득하고,e) obtaining methyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate as a yellow distillate from 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylate at 145-150 ° C. and 10.67 Pa. and,

f) 이소프로필 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트로부터 155내지 160℃ 및 12.0 Pa에서 황색증류액으로 이소프로필 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득하고,f) isopropyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxyl from isopropyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylate as a yellow distillate at 155 to 160 ° C. and 12.0 Pa. To obtain a rate,

g) n-부틸 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 글리옥실레이트로부터 160 내지 165℃및 10.67Pa에서 황색 증류액으로 n-부틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 글리옥실레이트를 수득하고,g) n-butyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl as a yellow distillate from n-butyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl glyoxylate at 160-165 ° C. and 10.67 Pa. To obtain glyoxylate,

h) n-헥실4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트로부터 165 내지 170℃ 및 12.0Pa에서 황색 증류액으로 헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.h) Hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxyl from n-hexyl4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylate as a yellow distillate at 165-170 ° C. and 12.0 Pa. Obtain the rate.

[실시예 13]Example 13

n-헥실 3,4-디하이드록시-니트로페닐글리옥실레이트 236.1㎎을 에탄올 15㎖중에 용해시키고 0.ℓN 수산화나트륨 용액 7.59㎖로 처리한다. 1시간 후에 적황색 용액을 증발시킨다. 생성된 n-헥실, 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트의 나트륨염을 물로부터 재결정화시키는데, 이는 ∼300℃의 융점을 갖는다.236.1 mg of n-hexyl 3,4-dihydroxy-nitrophenylglyoxylate are dissolved in 15 ml of ethanol and treated with 7.59 ml of 0.1 L sodium hydroxide solution. After 1 hour the red yellow solution is evaporated. The resulting sodium salt of n-hexyl, 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate is recrystallized from water, which has a melting point of ˜300 ° C.

[실시예 14]Example 14

에탄올 47.5㎖중의 n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 3.18g의 용액을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.11g, 나트륨 아세테이트 1.95g 및 물 2.5㎖로 처리하고 환류하에서 5시간 동안 가열하여 비등시킨다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물은 에테르 및 물로 처리한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 멜틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시켜 적색 오일로 n-헥실 E- 및 Z-3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 O-메틸 옥심의 7:3 혼합물을 수득한다; 80㎒ NMR 스텍트럼(CDCl₃) : 3.96 내지 4.05ppm에서 O-메틸의 시그널.A solution of 3.18 g of n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate in 47.5 ml of ethanol was treated with 1.11 g of O-methylhydroxylamine hydrochloride, 1.95 g of sodium acetate and 2.5 ml of water and refluxed. Under heating for 5 hours to boil. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is treated with ether and water. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was chromatographed on the silica gel with methylene chloride to give 7: 3 of n-hexyl E- and Z-3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate O-methyl oxime with red oil. To obtain a mixture; 80 MHz NMR spectrum (CDCl ₃ ): Signal of O-methyl at 3.96 to 4.05 ppm.

[실시예 15]Example 15

무수 메틸렌클로라이드 중의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 글리옥실레이트 5.1g의 용액을 -10℃에서 삼브롬화 붕소 25g으로 15분에 걸쳐 적가하여 처리한다. 이어서 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 17시간 동안 계속해서 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물은 물로 조심스럽게 처리하고 50℃에서 추가로 30분간 더 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 솜털 모양의 침전물을 흡인여과한다. 수성상을 1N 염산 10㎖로 산성화 시켜, 에테르로 4회 추출하고, 유기 추출물은 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 4회 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 생성된 조 생성물을 규조토 여과 보조제를 통하여 에테르 중에서 연속해서 3회 여과하여, 융점 172내지 174℃(이소프로필 에테르로부터)의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실산을 수득한다.A solution of 5.1 g of ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl glyoxylate in anhydrous methylene chloride was treated dropwise over 25 minutes with 25 g of boron tribromide at -10 ° C. The mixture is then continuously stirred at −10 ° C. for 1 hour and at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is carefully treated with water and stirred at 50 ° C. for an additional 30 minutes. After cooling to room temperature, the fuzzy precipitate is suction filtered. The aqueous phase is acidified with 10 mL of 1N hydrochloric acid, extracted four times with ether, and the organic extracts are combined, washed four times with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting crude product is filtered three times in succession in ether through a diatomaceous earth filter aid to give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylic acid having a melting point of 172 to 174 ° C. (from isopropyl ether).

[실시예 16]Example 16

a) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 3.93g 및 2-이미노페놀 1.38g의 혼합물을 교반하면서 120℃에서 용융시킨다. 이 용융물은 5분후에 결정화한다. 2시간 후에 용융물을 냉각시키고 메탄올로부터 재결정화시켜, 융점 202내지 204℃의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득한다.a) A mixture of 3.93 g of n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 1.38 g of 2-iminophenol is melted at 120 ° C. with stirring. This melt crystallizes after 5 minutes. After 2 hours the melt was cooled and recrystallized from methanol to give 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one at a melting point of 202 to 204 ° C. To obtain.

유사한 방법으로,In a similar way,

b) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 2-이미노-p-크레졸로부터 융점 233 내지 235℃(메탄올/메틸렌클로라이드로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2온을 수득하고,b) 3- (3,4- with a melting point of 233 to 235 ° C. (from methanol / methylene chloride) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 2-imino-p-cresol Dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2one,

c) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 2-아미노-4-프로필페놀로부터 융점 200 내지 202℃(메탄올로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-프로필-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득하고,c) 3- (3,4-dihydroxy from melting point 200 to 202 ° C. (from methanol) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 2-amino-4-propylphenol -5-nitrophenyl) -6-propyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one,

d) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 3-아미노-4-하이드록시벤조산으로부터 융점 286 내지 287℃(아세톤/석유 에테르로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산을 수득하고,d) 3- (3,4) having a melting point of 286 to 287 ° C. (from acetone / petroleum ether) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 3-amino-4-hydroxybenzoic acid -Dihydroxy-5-nitrophenyl) -2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid,

e) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 2-아미노-4-클로로페닐로부터 융점 241 내지 243℃(메탄올로부터)의 6-클로로-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득하고,e) 6-chloro-3- (3,4) having a melting point of 241 to 243 ° C. (from methanol) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 2-amino-4-chlorophenyl -Dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one,

f) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 2-아미노-4,6-디클로로페놀로부터 융점 237 내지 239℃(에탄올/에테르로부터)의 6,8-디클로로-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-2온을 수득하고,f) 6,8-dichloro- at a melting point of 237-239 ° C. (from ethanol / ether) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 2-amino-4,6-dichlorophenol 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2one is obtained,

g) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 2-아미노-5-니트로페놀로부터 융점 253 내지 255℃(아세토니트릴/에탄올로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득한다.g) 3- (3,4- from melting point 253-255 ° C. (from acetonitrile / ethanol) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 2-amino-5-nitrophenol Dihydroxy-5-nitrophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-2-one is obtained.

[실시예 17]Example 17

a) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 396.0㎎ 및 1,2-페닐렌디아민 137.6㎎의 혼합물을 120℃에서 60분 동안 가열한다. 그후, 생성된 혼합물을 메탄올 중에 현탁시키고, 흡인여과하여 N, N-디메틸포름아미드/물로부터 재결정화시켜 융점＞300℃의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논을 수득한다.a) A mixture of 396.0 mg n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 137.6 mg of 1,2-phenylenediamine is heated at 120 ° C. for 60 minutes. The resulting mixture is then suspended in methanol, filtered off with suction and recrystallized from N, N-dimethylformamide / water to give 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 with a melting point> 300 ° C. (1H) -quinoxalinone is obtained.

유사한 방법으로In a similar way

b) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 N-메틸-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점 271내지 273℃(메탄올로부터)의 1-메틸-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논을 수득하고,b) 1-methyl-3- (from methanol) with a melting point of 271-273 ° C. (from methanol) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and N-methyl-1,2-phenylenediamine; To give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone,

c) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 N-프로필-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점 183내지 185℃(메탄올로부터)의 1-프로필-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2-(1H)-퀴녹살리논을 수득하고,c) 1-propyl-3- (from methanol) with a melting point of 183 to 185 ° C. (from methanol) 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2- (1H) -quinoxalinone,

d) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점＞300℃(N,N-디메틸포름아미드/물로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6,7-디메틸-(2H)-퀴녹살리논을 수득하고,d) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine with melting point> 300 ° C. from N, N-dimethylformamide / water 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6,7-dimethyl- (2H) -quinoxalinone) of

e) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점＞300℃(N, N-디메틸포름아미드/물로부터)의 6,7-디클로로-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논을 수득하고,e) melting point> 300 ° C. from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 4,5-dichloro-1,2-phenylenediamine from N, N-dimethylformamide / water 6,7-dichloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone,

f) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 3-클로로-5-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점＞ 300(N,N-디메틸포름아미드/물로부터)의 8( 및 5)-클로로-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-( 및 7)-트리플루오로메틸 -2(1H)-퀴녹살리논의 1 : 1 혼합물을 수득하고,f) melting point> 300 (N, N-dimethylform from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 3-chloro-5-trifluoromethyl-1,2-phenylenediamine 8 (and 5) -chloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6- (and 7) -trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxaly of amide / water) Discussion 1: A mixture is obtained,

g) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 4-메톡시-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점＞300(에탄올/에테르로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-( 및 7)-메톡시-2(1H)-퀴녹살리논의 1 : 1 혼합물을 수득하고,g) 3- (3,4 of melting point> 300 (from ethanol / ether) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 4-methoxy-1,2-phenylenediamine Obtain a 1: 1 mixture of -dihydroxy-5-nitrophenyl) -6- (and 7) -methoxy-2 (1H) -quinoxalinone,

h) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 4-니트로-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점＞ 300℃(N, N-디메틸포름아미드/물로부터)의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-( 및 7)-니트로-2-(1H)-퀴녹살리논의 1 : 1 혼합물을 수득하고,h) melting point> 300 ° C. (from N, N-dimethylformamide / water) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 4-nitro-1,2-phenylenediamine To obtain a 1: 1 mixture of 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6- (and 7) -nitro-2- (1H) -quinoxalinone,

i) n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 및 N-헥실-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점152 내지 154℃(메탄올로부터)의 1-헥실-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐-2(1H)-퀴녹살리논을 수득한다.i) 1-hexyl-3- (from methanol) having a melting point of 152 to 154 ° C. (from methanol) from n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and N-hexyl-1,2-phenylenediamine; 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-2 (1H) -quinoxalinone is obtained.

[실시예 18]Example 18

1-헥산올 3㎖중의 n-헥실 3,4디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 1.07g 및 2,3-디아미노나프탈렌 696.3㎎인 용액을 환류하에서 3시간 동안 가열하여 비등시킨다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 메탄올로 희석한다. 생성된 조 생성물을 흡인여과하고 N, N-디메틸포름아미드/물로부터 재결정화시켜 융점＞300℃의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-벤조[g] 퀴녹살린-2(1H)-온을 수득한다.A solution of 1.07 g of n-hexyl 3,4dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 696.3 mg of 2,3-diaminonaphthalene in 3 ml of 1-hexanol is heated to reflux for 3 hours under reflux. The reaction mixture is then cooled and then diluted with methanol. The resulting crude product was suction filtered and recrystallized from N, N-dimethylformamide / water to give 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -benzo [g] quinoxaline- at a melting point of> 300 ° C. 2 (1H) -one is obtained.

[실시예 19]Example 19

n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 2.05g 및 티오세미카바지드 600.8g의 현탁액을 90℃에서 30분 동안 격렬하게 교반한다. 그후 혼합물을 40℃로 냉각시킨 다음 물 15㎖중의 수산화나트륨 870.1㎎의 용액으로 처리한다. 계속해서 이 용액을 90℃로 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 진한 염산 2㎖를 적가하여 처리한다. 결정으로 적출된 생성물을 흡인여과한 다음 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 융점 282 내지 284℃(에탄올로부터)의 6-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-3-머캅토-1,2,4-트리아진-5(4H)-온을 수득한다.A suspension of 2.05 g of n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 600.8 g of thiosemicarbazide is stirred vigorously at 90 ° C. for 30 minutes. The mixture is then cooled to 40 ° C. and then treated with a solution of 870.1 mg of sodium hydroxide in 15 ml of water. The solution is then heated to 90 ° C. for 30 minutes, then cooled to room temperature and treated dropwise with 2 ml of concentrated hydrochloric acid. The product extracted as crystals is suction filtered and then dissolved in ethyl acetate. The resulting solution was washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to 6- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3- at a melting point of 282 to 284 ° C. (from ethanol) -3- Mercapto-1,2,4-triazine-5 (4H) -one is obtained.

[실시예 20]Example 20

aaa) 에탄올 170㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 2.9g 및 티오우레아 761.2㎎의 현탁액을 60℃에서 나트륨 아세테이트 820.3㎎으로 처리하고 6시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 170㎖로 처리하여 60℃로 30분동안 가열한다. 냉각시킨 후에 생성물을 흡인여과하고 물로 세척하여 융점 248 내지 250℃(에탄올로부터)의 4-(2-이미노-4-티아졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀을 수득한다.aaa) A suspension of 2.9 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 761.2 mg of thiourea in 170 ml of ethanol was treated with 820.3 mg of sodium acetate at 60 DEG C. Stir for hours. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is treated with 170 ml of water and heated to 60 ° C. for 30 minutes. After cooling the product was suction filtered and washed with water to yield 4- (2-imino-4-thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol having a melting point of 248-250 ° C. (from ethanol).

aab) 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 및 N-페닐티오우레아로부터 융점 185 내지 187℃(에테르로부터)의 4-(2-아닐리노-4-티아졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀을 수득한다.aab) 4- (2-anilino- at a melting point of 185 to 187 ° C (from ether) from 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and N-phenylthiourea 4-thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol is obtained.

aba)1,2-디클로로에탄 50㎖ 및 탄산칼슘 3.56g을 물 70㎖중의 6-이미노-4'-(트리플루오로메틸)-헥산아닐리드하이드로클로라이드 4.88g의 용액에 가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 교반하면서 톨루엔 1.7㎖중의 티오포스겐 2.6g의 용액으로 60분에 걸쳐 처리한다. 16시간 후에 침전물을 흡인여과하고 유기상은 1N 염산 및 물로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에 여액을 증발시켜 조 4'-(트리플루오로메틸)-헥산아닐리드-6-이소티오시아네이트를 수득한다.aba) 50 ml of 1,2-dichloroethane and 3.56 g of calcium carbonate are added to a solution of 4.88 g of 6-imino-4 '-(trifluoromethyl) -hexaneanilide hydrochloride in 70 ml of water. The resulting suspension is treated with a solution of 2.6 g of thiophosgene in 1.7 ml of toluene over 60 minutes with stirring at room temperature. After 16 hours the precipitate is suction filtered and the organic phase is washed with 1N hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulphate and filtration, the filtrate is evaporated to afford crude 4 '-(trifluoromethyl) -hexaneanilide-6-isothiocyanate.

abb) 에탄올 60㎖중의 조 4'-(트리플루오로메틸)헥산 아닐리드-6-이소티오시아네이트5.2g의 용액을 진한 암모니아 용액 100㎖로 처리한다. 30분 후에 반응 혼합물을 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 140내지 142℃ (에탄올로부터)의 1-[5-[α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)카바모일]-펜틸]-2-티오우레아를 수득한다.abb) A solution of 5.2 g of crude 4 '-(trifluoromethyl) hexane anilide-6-isothiocyanate in 60 ml of ethanol is treated with 100 ml of concentrated ammonia solution. After 30 minutes the reaction mixture is evaporated. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 1- [5- [α, α, α-trifluoro- at melting point 140 to 142 ° C. (from ethanol). p-tolyl) carbamoyl] -pentyl] -2-thiourea is obtained.

abc) 에탄올 50㎖중의 1-[5-[(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)카바모일]-펜틸]-2-티오우레아 666.7㎎ 및 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 580.2㎎의 현탁액을 60℃에서 나트륨 아세테이트 164.2㎎으로 처리한다. 이렇게 하여 적황색 용액이 생성된다. 90분 후에 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 물로 처리한 다음, 침전물을 흡인여과하고 매회 물 10㎖씩으로 4회 세척하여 융점 160 내지 162℃(에탄올로부터)의 6-[4-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-2-티아졸릴]-아미노]-4'-(트리플루오로메틸)헥산아닐리드를 수득한다.abc) 666.7 mg of 1- [5-[(α, α, α-trifluoro-p-tolyl) carbamoyl] -pentyl] -2-thiourea in 50 ml of ethanol and 2-bromo-4'-hydro A suspension of 580.2 mg of oxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone is treated with 164.2 mg sodium acetate at 60 ° C. This produces a red yellow solution. After 90 minutes the reaction mixture was evaporated and the resulting residue was treated with water, then the precipitate was suction filtered and washed four times with 10 ml of water each time to give 6- [4- (4) at a melting point of 160 to 162 ° C. (from ethanol). -Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) -2-thiazolyl] -amino] -4 '-(trifluoromethyl) hexaneanilide.

ac) 무수 N,N-디메틸포름아미드 250㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 29.0g 및 2-아미노아세토페논 13.5g의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 2/3 용적으로 증발시킨 다음 얼음상에 붓는다. 분리된 결정을 흡인여과하여 메틸렌클로라이드 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 포화염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 195 내지 197℃(메틸렌클로라이드/메탄올로부터)의 2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조일)-3-메틸인돌을 수득한다.ac) A solution of 29.0 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 13.5 g of 2-aminoacetophenone in 250 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was added. Stir at 16 ° C. The reaction mixture is evaporated to about 2/3 volume and then poured onto ice. The separated crystals are suction filtered and dissolved in methylene chloride. The resulting solution was washed with saturated sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl at melting point 195-197 ° C. (from methylene chloride / methanol). ) -3-methylindole is obtained.

aba) 메탄올 350㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 14.5g 및 1,2-페닐렌디아민 5.41g의 현탁액을 나트륨 아세테이트 4.92g으로 처리하고 그 생성된 혼합물을 환류하에서 22시간 동안 가열하여 비등시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 물로 4회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 195내지 197℃(메틸렌클로라이드/메탄올로부터)의 2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)퀴녹살린을 수득한다.aba) A suspension of 14.5 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 5.41 g of 1,2-phenylenediamine in 350 ml of methanol was treated with 4.92 g of sodium acetate The resulting mixture is heated to reflux for 22 hours and then boiled. The reaction mixture was evaporated, then the resulting residue was dissolved in methylene chloride, the resulting solution was washed four times with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a melting point of 195-197 ° C. (from methylene chloride / methanol). 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline is obtained.

유사한 방법으로,In a similar way,

abb) 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 및 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점 207 내지 209℃(메틸렌클로라이드/메탄올로부터)의 6,7-디메틸-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)퀴녹살린을 수득한다.abb) melting point 207-209 ° C. (methylene chloride / methanol) from 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone and 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine From 6,7-dimethyl-2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline.

b) 무수 메틸렌클로라이드 10㎖중의 4-(2-이미노-4-티아졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀 267.3㎎의 현탁액을 -20℃에서 삼브롬화 붕소 1.25g으로 처리한다. 첨가한 후에 혼합물을 -20℃에서 추가로 1시간 더 교반하고, 냉각시키지 않고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 물로 조심스럽게 처리하여 50℃에서 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 흡인여과하고 조생성물을 여과하여 소량의 물로 세척하여 융점 244내지 246℃(메탄올로부터)-의 5-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.b) A suspension of 267.3 mg of 4- (2-imino-4-thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol in 10 ml of anhydrous methylene chloride is treated with 1.25 g of boron tribromide at -20 ° C. After addition the mixture is stirred for an additional 1 hour at -20 ° C and for 18 hours at room temperature without cooling. The reaction mixture is then evaporated and the residue is carefully treated with water and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature the mixture was suction filtered and the crude product was filtered and washed with a small amount of water to afford 5- (2-amino-4-thiazolyl) -3-nitropyrocatechol at a melting point of 244 to 246 ° C. (from methanol). Hydrobromide is obtained.

유사한 방법으로,In a similar way,

c)4-(2-아닐리노-4-티아졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀로부터 융점 202 내지 204℃(메탄올로부터)의 5-(2-아닐리노-4-티아졸릴)-3-니트로피로카테콜을 수득하고,c) 5- (2-anilino-4-thiazolyl)-at a melting point of 202-204 ° C. (from methanol) from 4- (2-anilino-4-thiazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol Obtaining 3-nitropyrocatechol,

d) 6-[4-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)-2-티아졸릴)아미노]-4'-(트리플루오로메틸)헥산아닐리드로부터 융점 214 내지 216℃(메탄올로부터)의 6-[[4-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2-티아졸릴]이미노]4'-(트리플루오로메틸)헥산아닐리드를 수득하고,d) melting point 214-216 DEG C from 6- [4- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) -2-thiazolyl) amino] -4 '-(trifluoromethyl) hexaneanilide From methanol) to give 6-[[4- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2-thiazolyl] imino] 4 '-(trifluoromethyl) hexaneanilide,

e) 2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조일)-3-메틸인돌로부터 융점 265 내지 267℃(메탄올로부터)의 5-브로모-2-(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)-3-메틸인돌을 수득하고,e) 5-bromo-2- (3,4-dihydro) from melting point 265-267 ° C. (from methanol) from 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole; To obtain oxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole,

f) 2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)퀴녹살린으로부터 융점 241내지 243 ℃(메탄올로부터)의 2-(3,4-디하디록시-5-니트로페닐)-퀴녹살린을 수득하고,f) 2- (3,4-dihadioxy-5-nitrophenyl)-having a melting point of 241 to 243 ° C. (from methanol) from 2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline Obtain quinoxaline,

g) 6,7-디메틸-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐)퀴녹살린으로부터 융점 274 내지 276℃ (메탄올로부터)의 6,7-디메틸-2-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)퀴녹실산을 수득한다.g) 6,7-dimethyl-2- (3, from melting point 274-276 ° C. (from methanol) from 6,7-dimethyl-2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl) quinoxaline 4-Dihydroxy-5-nitrophenyl) quinoxylic acid is obtained.

[실시예 21]Example 21

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 3.12g 및 티오아세트아미드 849.3㎎의 혼합물을 에탄올 40㎖중에서 환류하에 18시간 동안 가열하여 비등시킨다. 냉각시킨 후에 결정을 흡인여과하고 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점 280내지 282℃의 5-(2-메틸-4-티아졸릴)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A mixture of 3.12 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 849.3 mg of thioacetamide is heated by boiling under reflux in 40 ml of ethanol for 18 hours. After cooling the crystals are suction filtered and recrystallized from methanol / isopropanol to give 5- (2-methyl-4-thiazolyl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide with a melting point of 280 to 282 ° C.

[실시예 22]Example 22

n-부탄올 20㎖중의 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 1.38g 및 티오세미카바지드 461㎎의 용액을 환류하에서 60분 동안 가열하여 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정을 흡인여과하여 n-부탄올로부터 재결정화시켜 융점 56내지 267℃의 5-(2-이미노-6H-1,3,4-티아디아진-5-일)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A solution of 1.38 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 461 mg of thiosemicarbazide in 20 ml of n-butanol was heated to reflux for 60 minutes. After cooling to room temperature, the resulting crystals were suction filtered and recrystallized from n-butanol to give 5- (2-imino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-having a melting point of 56 to 267 ° C. 3-nitropyrocatechol hydrobromide is obtained.

[실시예 23]Example 23

n-부탄올 25㎖중의 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 1.38g 및 2-이미노-1,3,4-티아디아졸 505.7㎎의 용액을 환류하에서 7시간 가열하여 비등시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분리된 결정을 흡인여과하여 융점 278내지 280℃(메탄올로부터)의 5-(이미다조-[2,1,b-]-1,3,4-티아디아졸-6-일)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.A solution of 1.38 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 505.7 mg of 2-imino-1,3,4-thiadiazole in 25 ml of n-butanol was refluxed. Under heating for 7 hours under boiling. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the separated crystals were suction filtered to give 5- (imidazo- [2,1, b-]-1,3,4-thiadiazole- at a melting point of 278 to 280 ° C. (from methanol). 6-yl) -3-nitropyrocatechol is obtained.

[실시예 24]Example 24

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 2.78g, 2-아미노티아졸 1.01g 및 에탄올 40㎖의 혼합물을 환류하에서 23시간 동안 가열하여 비등시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 결정을 흡인여과하여 융점 286내지 288℃(메탄올로부터)의 5-(이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A mixture of 2.78 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone, 1.01 g of 2-aminothiazole and 40 ml of ethanol was heated to reflux for 23 hours under reflux. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the resulting crystals were aspirated to 5- (imidazo [2,1-b] -thiazol-6-yl) -3-nitropy at a melting point of 286 to 288 ° C. (from methanol). Catechol hydrobromide is obtained.

[실시예 25]Example 25

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 1.95g, 2-아미노벤조티아졸 1.06g 및 에탄올 50㎖의 혼합물을 환류하에서 17시간 동안 가열하여 비등시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정들을 흡인여과하여 융점 303 내지 305℃(N,N-디메틸포름아미드/메탄올로부터)의 5-(이미다조[2,1-b]벤조티아졸-2-일)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.A mixture of 1.95 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone, 1.06 g of 2-aminobenzothiazole and 50 ml of ethanol was heated to reflux for 17 hours under reflux. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the resulting crystals were suction filtered to give 5- (imidazo [2,1-b] benzothiazole- at a melting point of 303 to 305 ° C. (from N, N-dimethylformamide / methanol). 2-yl) -3-nitropyrocatechol is obtained.

[실시예 26]Example 26

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 2.78g, 2-아미노티오페놀 1.51g 및 에탄올 50㎖의 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하여 비등시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정들을 흡인여과하여 융점 302 내지 304℃(N,N-디메틸포름아미드/메탄올로부터)의 5-(2H-1,4-벤조티아진-3-일)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.A mixture of 2.78 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone, 1.51 g of 2-aminothiophenol and 50 ml of ethanol is heated to reflux for 1 hour under reflux. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the resulting crystals were suction filtered to give 5- (2H-1,4-benzothiazin-3-yl) at a melting point of 302 to 304 ° C. (from N, N-dimethylformamide / methanol). ) -3-nitropyrocatechol is obtained.

[실시예 27]Example 27

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 987.5㎎ 및 2-아미노피리딘 1.01g의 혼합물을 110℃에서 용융시킨다. 30분 후에 용융물을 에탄올 15㎖로 처리하고 환류하에서 3시간 동안 가열하여 비등시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 흡인여과하여 융점 250 내지 252℃(N,N-디메틸포름아미드/메탄올로부터)의 5-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.A mixture of 987.5 mg of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 1.01 g of 2-aminopyridine is melted at 110 ° C. After 30 minutes the melt is treated with 15 ml of ethanol and heated to reflux for 3 hours to boil. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the resulting crystals were aspirated to 5-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl at a melting point of 250 to 252 ° C. (from N, N-dimethylformamide / methanol). ) -3-nitropyrocatechol is obtained.

[실시예 28]Example 28

a) 1,1'-카보닐이미다졸 8.9g을 무수 테트라하이드로푸란 500㎖중의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조산 10.7g의 용액에 가하고, 계속해서 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 5시간 동안 가열한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중의 6-아미노헥실-3급-부틸카바메이트 21.6g의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 그후 반응 혼합물을 65 내지 70℃로 18시간 동안 가열한 다음, 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 현탁시킨 다음, 흡인여과된 물질을 실리카겔상에서 아세톤/메틸렌클로라이드(3:1)를 사용하여 크로마토그라피시켜 융점 145 내지 147℃(이소프로판올로부터)의 [6-(4-하이드록시-5-니트로-m-아니스아미도)헥실]-3급-부틸카바메이트를 수득한다.a) 8.9 g of 1,1'-carbonylimidazole is added to a solution of 10.7 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoic acid in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and then the reaction mixture is added to 65 to Heat to 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, and thereto is added dropwise a solution of 21.6 g of 6-aminohexyl tert-butylcarbamate in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran over 15 minutes. The reaction mixture is then heated to 65-70 ° C. for 18 hours, then evaporated, the residue is suspended in ethyl acetate, and the suction filtered material is chromatographed using acetone / methylene chloride (3: 1) on silica gel. To give [6- (4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido) hexyl] tert-butylcarbamate having a melting point of 145 to 147 ° C (from isopropanol).

b) 빙초산(∼33%)중의 브롬화수소산 5.8㎖를 실온에서 빙초산 80㎖중의 [6-(4-하이드록시-5-니트로-m-아니스아미도)-헥실]-3급-부틸카바메이트 4.1g의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 분리된 결정을 흡인여과한 다음 에테르로 세척하여, 융점 207 내지 209℃(이소프로판올로부터)의 N-(6-이미노헥실)-4-하이드록시-5-니트로-m-아니스아미드 하이드로브로마이드를 수득한다.b) 5.8 mL of hydrobromic acid in glacial acetic acid (-33%) was dissolved in [6 (4- (4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido) -hexyl] -tert-butylcarbamate 4.1 in 80 mL of glacial acetic acid at room temperature. to g solution. The resulting mixture was stirred for 2 hours, the separated crystals were aspirated and washed with ether to give N- (6-iminohexyl) -4-hydroxy-5- at a melting point of 207-209 ° C. (from isopropanol). Nitro-m-anisamide hydrobromide is obtained.

c) 삼브롬화붕소 1.25g을 -20℃에서 무수 메틸렌클로라이드 25㎖중의 N-(6-이미노헥실)-4-하이드록시-5-니트로-m-아니스아미드 하이드로브로마이드 392.3㎎의 현탁액에 가한다. 첨가가 끝난 후에 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안, 및 계속해서 실온에서 17시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 10㎖로 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 증발시킨 후에 잔류물을 세파덱스(Sephadex) LH 20상에서 톨루엔/에탄올(1:1)을 사용하여 크로마토그라피시켜, 융점 205 내지 207℃(에탄올로부터)의 N-(6-이미노헥실-3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈아미드 하이드로브로마이드를 수득한다.c) 1.25 g of boron tribromide is added to a suspension of 392.3 mg of N- (6-iminohexyl) -4-hydroxy-5-nitro-m-anisamide hydrobromide in 25 ml of anhydrous methylene chloride at -20 ° C. . After the addition is complete, the mixture is stirred at -20 ° C for 1 hour and then at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is treated with 10 ml of water and stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation of water, the residue was chromatographed on to Sepadex LH 20 using toluene / ethanol (1: 1) to give N- (6-iminohexyl-) at a melting point of 205-207 ° C. (from ethanol). 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide hydrobromide is obtained.

[실시예 29]Example 29

aa) 메탄올 45㎖ 및 니트로벤젠 15㎖중의 5-니트로바닐린 4.93g 및 1,2-페닐렌디아민 2.7g의 용액을 환류하에서 가열 비등시킨다. 15분후에 적색 용액으로부터 결정이 석출되어 분리되기 시작한다. 18시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 60㎖로 희석한다. 생성된 결정을 흡인여과하고 메탄올로 세척하여 융점 198 내지 200℃(N,N-디메틸포름아미드/메탄올로부터)의 4-(2-벤즈이미다졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀을 수득한다.aa) A solution of 4.93 g of 5-nitrovanillin and 2.7 g of 1,2-phenylenediamine in 45 ml of methanol and 15 ml of nitrobenzene is heated to boiling under reflux. After 15 minutes, crystals precipitate from the red solution and begin to separate. After 18 hours the reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with 60 ml of methanol. The resulting crystals were aspirated and washed with methanol to remove 4- (2-benzimidazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol having a melting point of 198 to 200 ° C. (from N, N-dimethylformamide / methanol). To obtain.

유사한 방법으로, ab) 5-니트로바닐린 및 4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민으로부터 융점 258 내지 260℃(N,N-디메틸포름아미드/에테르로부터)의 4-(5,6-디클로로-2-벤즈이미다졸릴)-2-메톡시-6-니트포페놀을 수득한다.Similarly, ab) 4- (5,6- from melting point 258-260 ° C. (from N, N-dimethylformamide / ether) from 5-nitrovanillin and 4,5-dichloro-1,2-phenylenediamine Dichloro-2-benzimidazolyl) -2-methoxy-6-nitfophenol is obtained.

b) 빙초산 10㎖ 및 48% 브롬화수소산 10㎖중의 4-(2-벤즈이미다졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀 860.1㎎의 현탁액을 환류하에서 72시간 동안 가열 비등시킨다. 이어서 혼합물을 증발시키고 잔류물을, 매회 용매를 증류시키면서, 톨루엔 50㎖씩으로 4회 처리하여, 융점 ＞300℃(아세톤/물로부터)의 5-(2-벤즈이미다졸릴-3-니트로피로카테콜을 수득한다.b) A suspension of 860.1 mg of 4- (2-benzimidazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol in 10 ml of glacial acetic acid and 10 ml of 48% hydrobromic acid is heated to boiling for 72 hours under reflux. The mixture was then evaporated and the residue was treated four times with 50 ml of toluene each time with distillation of the solvent, yielding 5- (2-benzimidazolyl-3-nitropyrocate with melting point> 300 ° C. (from acetone / water). Obtain the call.

유사한 방법으로, c) 4-(5,6-디클로로-2-벤즈이미다졸릴)-2-메톡시-6-니트로페놀로부터 융점 282 내지 284℃(아세톤/물로부터)의 5-(5,6-디클로로-2-벤즈이미다졸릴)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.In a similar manner, c) 5- (5, from melting point 282 to 284 ° C. (from acetone / water) from 4- (5,6-dichloro-2-benzimidazolyl) -2-methoxy-6-nitrophenol. 6-dichloro-2-benzimidazolyl) -3-nitropyrocatechol is obtained.

[실시예 30]Example 30

무수 메틸렌클로라이드 700㎖중의 2-브로모-4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로아세토페논 29.0g의 현탁액을 -20℃에서 무수 메틸렌클로라이드 300㎖중의 삼브롬화붕소 125.3g의 용액으로 30분에 걸쳐 처리한다. 첨가한 후에 혼합물을 -20℃에서 추가로 1시간 및 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 생성된 잔류물을 얼음으로 냉각시키면서 물로 조심스럽게 처리하고 50℃에서 30분 동안 교반한다. 냉각시킨후에 혼합물을 에테르로 추출하여, 에테르성 상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 138 내지 140℃(메틸렌클로라이드로부터)의 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논을 수득한다.A suspension of 29.0 g of 2-bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenone in 700 ml of anhydrous methylene chloride was added to 125.3 g of boron tribromide in 300 ml of anhydrous methylene chloride at -20 deg. Treat with solution over 30 minutes. After addition the mixture is stirred for an additional 1 hour at -20 ° C and 16 hours at room temperature, then evaporated and the resulting residue is carefully treated with water while cooling with ice and stirred at 50 ° C for 30 minutes. After cooling, the mixture is extracted with ether, the ethereal phase is washed with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to 2-bromo-3 ', 4'- at a melting point of 138-140 ° C. (from methylene chloride). Dihydroxy-5'-nitroacetophenone is obtained.

[실시예 31]Example 31

a) 아세트산 무수물 30㎖중의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 3.6g의 용액을 110℃에서 촉매량의 진한 황산 존재하에 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물 150㎖에 붓고 60분 동안 교반한다. 혼합물을 에테르로 추출한 다음, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 87내지 89℃(에테르/석유 에테르로부터)의 에틸 3,4-디아세톡시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.a) A solution of 3.6 g of ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate in 30 ml of acetic anhydride is heated at 110 ° C. in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid for 30 minutes, then cooled to room temperature and reacted The mixture is poured into 150 ml of water and stirred for 60 minutes. The mixture was extracted with ether, washed with saturated sodium chloride solution, the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to ethyl 3,4-diacetoxy-5 at melting point 87-89 ° C. (from ether / petroleum ether). Nitrophenylglyoxylate is obtained.

유사한 방법으로, b) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 186 내지 188℃(메틸렌클로라이드/메탄올로부터)의 3-(3,4-디아세톡시-5-니트로페닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득하고, c) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논으로부터 융점 241 내지 243℃(메틸렌클로라이드/메탄올로부터)의 3-(3,4-디아세톡시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논을 수득하고, d) 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 141 내지 143℃(메틸렌클로라이드/에테르)의 3,4-디아세톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고, e) 2'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 122 내지 124℃(에테르로부터)의 3,4-디아세톡시-2'-플루오로-5-니트로벤조페논을 수득하고, f) 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 4-피리딜케톤으로부터 융점 148 내지 150℃(메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 3,4-디아세톡시-5-니트로페닐 4-피리딜케톤을 수득한다.In a similar manner, b) melting point 186-188 ° C. (from methylene chloride / methanol) from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one 3- (3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one, and c) 3- (3,4-dihydroxy-5-nitro 3- (3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone having a melting point of 241 to 243 ° C. (from methylene chloride / methanol) from phenyl) -2 (1H) -quinoxalinone D) to give 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzophenone having a melting point of 141 to 143 ° C. (methylene chloride / ether) from 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone, e ) 3,4-diacetoxy-2'-fluoro-5-nitrobenzophenone having a melting point of 122 to 124 ° C (from ether) from 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone F) and f) a melting point of from 148 to 150 DEG C. from 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridylketone; The 3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone of ethylene chloride / from a ether) was obtained.

[실시예 32]Example 32

a) 프로피온산 무수물 25㎖중의 3,5-디니트로피로카테콜 2.0g의 용액을 110℃에 촉매량이 진한 황산 존재하에 18시간 동안 가열하여, 과량의 무수물을 70℃에 고진공(1.33Pa)하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 74 내지 76℃(메틸렌클로라이드/석유 에테르로부터)의 1,2-디피로피오닐옥시-3,5-디니트로벤젠을 수득한다.a) A solution of 2.0 g of 3,5-dinitropyrocatechol in 25 ml of propionic anhydride was heated at 110 ° C. in the presence of concentrated sulfuric acid for 18 hours, and the excess anhydride was distilled at 70 ° C. under high vacuum (1.33 Pa). Removed, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to 1,2-dipyrrolopionyloxy at melting point 74-76 ° C. (from methylene chloride / petroleum ether) -3,5-dinitrobenzene is obtained.

유사한 방법으로, b) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 158 내지 160℃(메틸렌클로라이드로부터)의 3-(3,4-디프로피오닐옥시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득하고, c) 6-클로로-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 148 내지 150℃(메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 5-(6-클로로-2-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)-3-니트로-O-페닐렌-디프로피오네이트를 수득한다.In a similar manner, b) melting point 158-160 ° C. from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one (from methylene chloride) 3- (3,4-dipropionyloxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one of c) 6-chloro-3- ( 5- (6-chloro-2- at a melting point of 148-150 ° C. (from methylene chloride / ether) from 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2H-1,4-benzoxazin-2-one Obtain oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl) -3-nitro-O-phenylene-dipropionate.

d) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-7-니트로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 177 내지 179℃(메탄올로부터)의 3-니트로-5-(7-니트로-2-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)-O-페닐렌-디프로피오네이트를 수득하고, e) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산으로부터 융점 192 내지 194℃(메틸렌클로라이드로부터)의 3-[3,4-비스(프로피오닐옥시)-5-니트로페닐]-2-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산으로 수득하고, f) 3-니트로-5-(2-퀴녹살리닐)피로카테콜로부터 융점 152 내지 154 (메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 3-니트로-5-(2-퀴녹살리닐)-O-페닐렌-디프로피오네이트를 수득하고, g) 5-(2-벤즈이미다졸릴)-3-니트로피로카테콜로부터 융점 179 내지 181℃(에테르로부터)의 5-(2-벤즈이미다졸릴)-3-니트로-O-페닐렌-디프로피오네이트를 수득하고, h) 6,7-디클로로-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논으로부터 융점 260 내지 262℃(메틸렌클로라이드로부터)의 5-(6,7-디클로로-3,4-디하이드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐)-3-니트로-O-페닐렌-디프로피오네이트를 수득하고, i) 5-브로모-2-(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)-3-메틸인돌로부터 융점 196 내지 198℃(에테르로부터)의 5-브로모-2-(3,4-디프로피오닐옥시-5-니트로벤조일)-3-메탈인돌을 수득하고, j) 6-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-3-머캅토-1,2,4-트리아진-5(4H)-온으로부터 융점 237 내지 239℃(에테르로부터)의 3-니트로-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-5-옥소-3-티옥소-as-트리아진-6-일)-O-페닐렌-디프로피오네이트를 수득한다.d) 3-nitro from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-2-one with a melting point of from 177 to 179 ° C. (from methanol) -5- (7-nitro-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl) -O-phenylene-dipropionate, e) 3- (3,4-di 3- [3,4-bis (propionyloxy) with melting point 192-194 ° C. (from methylene chloride) from hydroxy-5-nitrophenyl) -2-oxo-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid ) -5-nitrophenyl] -2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-carboxylic acid, f) melting point from 3-nitro-5- (2-quinoxalinyl) pyrocatechol 152 To 154 (from methylene chloride / ether) 3-nitro-5- (2-quinoxalinyl) -O-phenylene-dipropionate, g) 5- (2-benzimidazolyl)- Obtain 3- (2-benzimidazolyl) -3-nitro-O-phenylene-dipropionate having a melting point of 179 to 181 ° C. (from ether) from 3-nitropyrocatechol, h) 6,7 - 5- (6,7-dichloro-3, having a melting point of 260 to 262 ° C. (from methylene chloride) from chloro-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) -3-nitro-O-phenylene-dipropionate is obtained, i) 5-bromo-2- (3,4-dihydroxy From 5-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole, 5-bromo-2- (3,4-dipropionyloxy-5-nitrobenzoyl) -3-metalindole having a melting point of 196-198 ° C. (from ether) Obtained and j) melting point 237 to 239 ° C. (ether from 6- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -3-mercapto-1,2,4-triazine-5 (4H) -one 3-nitro-5- (2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-3-thioxo-as-triazin-6-yl) -O-phenylene-dipropionate To obtain.

[실시예 33]Example 33

a) 이소부티르산 무수물 6㎖중의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 1.09g의 용액을 110℃에서 촉매량의 진한 황산 존재하에 17시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을, 매회 80℃ 및 18.7밀리바에서 용매를 증발시키면서, 톨루엔 10㎖씩으로 10회 처리한다. 오일상 잔류물을 175 내지 180℃ 및 8.0Pa에서 구관(bulb-tube)중에서 증류시켜, 에틸 3,4-디이소부티릴옥시-5-니트로페닐글리옥실레이트를 수득한다.a) A solution of 1.09 g of ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate in 6 ml of isobutyric anhydride is heated at 110 ° C. for 17 hours in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is then treated 10 times with 10 ml of toluene each time evaporating the solvent at 80 ° C and 18.7 millibar each time. The oily residue is distilled in a bulb-tube at 175-180 ° C. and 8.0 Pa to give ethyl 3,4-diisobutyryloxy-5-nitrophenylglyoxylate.

유사한 방법으로, b) 3,5-디니트로피로카테콜로부터 융점 78 내지 80℃(에테르로부터)의 1,2-디이소부티릴옥시-3,5-디니트로벤젠을 수득하고, c) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 142 내지 144℃(에테르로부터)의 3-(3,4-디이소부티릴옥시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득하고, d) 2-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)퀴녹살린으로부터 융점 155 내지 157℃(에테르로부터)의 2-(3,4-디이소부티릴옥시-5-니트로페닐)-퀴녹살린을 수득하고, e) 1-메틸-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논으로부터 융점 138 내지 140℃(에테르로부터)의 1-메틸-3-(3,4-디이소부티릴옥시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살린을 수득하고, f) 5-(이미다조[2,1,-b]-1,3,4-티아디아졸-6-일)-3-니트로피로카테콜로부터 융점 169내지 171℃(메틸렌클로라이드로부터)의 5-(이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-6-일)-3-니트로-O-페닐렌디이소부티레이트를 수득하고, g) 2-브로모-3', 4'--디하이드록시-5'-니트로아세토페논으로부터 융점 56 내지 58℃(메틸렌클로라이드/헥산으로부터)의 5-(브로모아세틸)-3-니트로-O-페닐렌-디이소부티레이트를 수득하고, h) 5-(2-이미노-4-티아졸릴)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드로부터 융점 157 내지 159℃(메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 3-니트로-5-(2-이소부티르아미도-4-티아졸릴)-O-페닐렌-디이소부티레이트를 수득하고, i) 5-(2-이미노-6H-1,3,4-티아디아진-5-일)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드로부터 융점 177 내지 179℃(에테르로부터)의 3-니트로-5-(2-이소부티르아미도-4-이소부틸-1,3,4-티아디아진-5-일)-O-페닐렌 디이소부티레이트를 수득하고, j) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-프로필-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 131 내지 133℃(메탄올로부터)의 3-니트로-5-(2-옥소-6-프로필-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일)-O-페닐렌 디이소부티레이트를 수득하고, k) 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-니트로피로카테콜로부터 융점 137 내지 139℃(에테르로부터)의 5-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-3-니트로-O-페닐렌 디이소부티레이트를 수득하고, l) 5-(이미다조[2,1-b]벤조티아졸-2-일)-3-니트로피로카테콜로부터 융점 197 내지 199℃(메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 5-(이미다조[1,2-b]벤조티아졸-2-일)-3-니트로-O-페닐렌 디이소부티레이트를 수득하고, , m) 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 2-피리딜케톤 하이드로브로마이드로부터 융점 83 내지 85℃(에테르/헥산으로부터)의 3-니트로-5-(2-피리딘-카보닐)-O-페닐렌 디이소부티레이트를 수득한다.In a similar manner, b) 1,2-diisobutyryloxy-3,5-dinitrobenzene having a melting point of 78 to 80 ° C. (from ether) is obtained from 3,5-dinitropirocatechol, c) 3 3- (3,4) having a melting point of 142 to 144 ° C. (from ether) from-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one -Diisobutyryloxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one, d) 2- (3,4-dihydroxy-5-nitro From phenyl) quinoxaline, 2- (3,4-diisobutyryloxy-5-nitrophenyl) -quinoxaline having a melting point of 155 to 157 ° C. (from ether) is obtained; e) 1-methyl-3- (3 1-methyl-3- (3,4-diisobutyryloxy-5 at a melting point of 138 to 140 ° C. (from ether) from, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone -Nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxaline, f) 5- (imidazo [2,1, -b] -1,3,4-thiadiazol-6-yl) -3-nitro Melting point 169-171 degrees Celsius from pyrocatechol To give 5- (imidazo [2,1-b] -1,3,4-thiadiazol-6-yl) -3-nitro-O-phenylenediisobutyrate from glide), g) 2- 5- (bromoacetyl) -3-nitro-O-phenylene having a melting point of 56 to 58 ° C. (from methylene chloride / hexane) from bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone Obtain diisobutyrate, h) 3-nitro- at 5-157- (155) (from methylene chloride / ether) melting point 157-159 ° C. (from methylene chloride / ether) 5- (2-isobutyramido-4-thiazolyl) -O-phenylene-diisobutyrate is obtained, i) 5- (2-imino-6H-1,3,4-thiadiazine- 3-nitro-5- (2-isobutyramido-4-isobutyl-1,3,4-thia with a melting point of from 177 to 179 ° C. (from ether) from 5-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide Diazin-5-yl) -O-phenylene diisobutyrate, and j) 3- (3,4-dihydroxy-5 3-nitro-5- (2-oxo-6-propyl-2H-) having a melting point of 131 to 133 ° C. (from methanol) from nitrophenyl) -6-propyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one 1,4-benzoxazin-3-yl) -O-phenylene diisobutyrate was obtained and k) 5- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) -3-nitropyrocate Obtain 5- (imidazo [1,2-a] -pyridin-3-yl) -3-nitro-O-phenylene diisobutyrate having a melting point of 137 to 139 ° C. (from ether) from the coll, l) 5 5- (imidazo [1,2-) of melting point 197-199 ° C. (from methylene chloride / ether) from (imidazo [2,1-b] benzothiazol-2-yl) -3-nitropyrocatechol b] benzothiazol-2-yl) -3-nitro-O-phenylene diisobutyrate, m) melting point from 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 2-pyridylketone hydrobromide 3-nitro-5- (2-pyridine-carbonyl) -O-phenylene diisobutyrate at 83-85 ° C. (from ether / hexane) is obtained.

[실시예 34]Example 34

a) 피발로일 무수물 4㎖중의 에틸 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 613.0㎎의 용액을 촉매량의 진한 황산 존재하에서 17시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각된 용액을 에테르로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 생성된 잔유물을, 매회 용매를 증발시키면서, 톨루엔 10㎖씩으로 10회 처리한다. 175 내지 180℃ 및 4.0Pa에서 구관증류(공기욕)시킨후, 에틸 3,4-디피발로옥실옥시-5-니트로페닐 글리옥실레이트를 수득한다.a) A solution of 613.0 mg of ethyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate in 4 ml of pivaloyl anhydride was heated to 100 ° C. for 17 hours in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid, and the cooled solution was ether Diluted with water, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue is treated 10 times with 10 ml of toluene each time while evaporating the solvent. After an aliquot (air bath) at 175 to 180 ° C. and 4.0 Pa, ethyl 3,4-dipivalooxyloxy-5-nitrophenyl glyoxylate is obtained.

유사한 방법으로 b) 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로부터 융점 180 내지 192℃(에테르로부터)의 3-(3,4-디피발로일옥시-5-니트로페닐)-6-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-2-온을 수득하고, c) 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 101 내지 103℃(3급-부틸 메틸 에테르로부터)의 3,4-디피발로일옥시-5-니트로벤조페논을 수득하고, d) 2'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 74 내지 76℃(저비점 석유 에테르로부터)의 3,4-디피발로일옥시-2'-플루오로벤조페논을 수득한다.In a similar manner b) from 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one with a melting point of 180 to 192 ° C. (from ether); 3- (3,4-dipivaloyloxy-5-nitrophenyl) -6-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-one, and c) 3,4-dihydroxy-5 From 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrobenzophenone having a melting point of 101-103 ° C. (from tert-butyl methyl ether) from nitrobenzophenone, d) 2′-fluoro-3,4- 3,4-Dipivaloyloxy-2'-fluorobenzophenone having a melting point of 74 to 76 DEG C (from a low boiling petroleum ether) is obtained from dihydroxy-5-nitrobenzophenone.

[실시예 35]Example 35

에난트산 무수물 17㎖중의 3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2(1H)-퀴녹살리논 1.7g의 용액을 촉매량의 진한 황산 존재하에서 110℃로 17시간 동안 가열한 다음, 과량의 무수물을 고진공중에서 증발시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드중에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 융점 186 내지 188℃(메틸렌클로라이드/에테르로부터)의 5-(1,2-디하이드로-2-옥소-3-퀴녹살리닐)-3-니트로-O-페닐렌 디헵타노에이트를 수득한다.A solution of 1.7 g of 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2 (1H) -quinoxalinone in 17 ml of enanthate anhydride was heated to 110 ° C. for 17 hours in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid. The excess anhydride is then removed by evaporation in high vacuum, the resulting residue is dissolved in methylene chloride, the organic solution is washed with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a melting point of 186-188 ° C. (methylene chloride / 5- (1,2-dihydro-2-oxo-3-quinoxalinyl) -3-nitro-O-phenylene diheptanoate) is obtained.

[실시예 36]Example 36

a) 나트륨 아세테이트 1.26g을 알콜 25㎖중의 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 1.35g의 용액에 가하고 환류하에서 가열 비등시킨다. 6시간 후에 반응 혼합물을 분리된 브롬화나트륨으로부터 여과하여 증발시킨다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 이 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 50℃에서 증발시켜 융점 166 내지 168℃(에틸아세테이트/에테르로부터)의 (3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)메틸 아세테이트를 수득한다.a) 1.26 g of sodium acetate is added to a solution of 1.35 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone in 25 ml of alcohol and heated to reflux under reflux. After 6 hours the reaction mixture is evaporated by filtration from the separated sodium bromide. The resulting residue is dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated at 50 ° C. to (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) having a melting point of 166 to 168 ° C. (from ethyl acetate / ether). Obtain methyl acetate.

유사한 방법으로, b) 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 및 나트륨 이소부티레이트로부터 융점 120 내지 122℃(에틸아세테이트/에테르로부터)의 (3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)메틸 이소부티레이트를 수득하고, c) 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 및 나트륨 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트로부터 융점 224 내지 226℃(에탄올/에틸 아세테이트로부터)의 3,4-디하이드록시-5-니트로펜아실(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)포르메이트를 수득한다.In a similar manner, b) (3,4- at a melting point of 120 to 122 ° C. (from ethyl acetate / ether) from 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and sodium isobutyrate Dihydroxy-5-nitrobenzoyl) methyl isobutyrate, c) 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and sodium 3,4-dihydroxy-5 3,4-dihydroxy-5-nitrophenacyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) formate at a melting point of 224 to 226 ° C. (from ethanol / ethyl acetate) was obtained from nitrophenylglyoxylate. To obtain.

[실시예 37]Example 37

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 2.91g의 현탁액을 알콜 50㎖중의 티오니코틴아미드 1.31g으로 처리하고 환류하에서 2시간 동안 가열 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정들을 흡인여과하고 N,N-디메틸포름아미드/알콜로부터 재결정화시켜 융점 279 내지 281℃의 3-니트로-5-[2-(3-피리딜)-4-티아졸릴]피로카테콜을 수득한다.A suspension of 2.91 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone is treated with 1.31 g of thionicotinamide in 50 ml of alcohol and heated to reflux for 2 hours under reflux. After cooling to room temperature the resulting crystals were aspirated and recrystallized from N, N-dimethylformamide / alcohol to yield 3-nitro-5- [2- (3-pyridyl) -4-thia at a melting point of 279 to 281 ° C. Zolyl] pyrocatechol is obtained.

[실시예 38]Example 38

무수 N,N-디메틸포름아미드 100㎖중의 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 5.52g 및 2-이미노아세토페논 2.7g의 용액을 90℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 융점 212 내지 214℃(n-부탄올로부터)의 2-(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)-3-메틸인돌을 수득한다.A solution of 5.52 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 2.7 g of 2-iminoacetophenone in 100 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was added at 90 DEG C. Stir for hours. The reaction mixture was evaporated, then the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2- (3,4) at a melting point of 212 to 214 ° C. (from n-butanol). -Dihydroxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindole is obtained.

[실시예 39]Example 39

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 7.32g의 현탁액을 n-부탄올 100㎖중의 1-(3-피리디닐)-2-티오우레아 4.06g으로 처리하고 환류하에서 3시간 동안 가열 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정을 흡인여과하고 n-부탄올로부터 재결정화시켜 융점 ＞300℃의 3-니트로-5-[2-(3-피리딜이미노)-4-티아졸릴] 피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A suspension of 7.32 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone was treated with 4.06 g of 1- (3-pyridinyl) -2-thiourea in 100 ml of n-butanol Heat boil for 3 hours under reflux. After cooling to room temperature, the resulting crystals were suction filtered and recrystallized from n-butanol to give 3-nitro-5- [2- (3-pyridylimino) -4-thiazolyl] pyrocatechol at a melting point of> 300 ° C. Hydrobromide is obtained.

[실시예 40]Example 40

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 6.35g의 현탁액을 n-부탄올 150㎖중의 1-(3-퀴놀리닐)-2-티오우레아 4.68g으로 처리하고 환류하에서 3시간 동안 가열하여 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정을 흡인여과하고 n-부탄올로부터 재결화시켜 융점 ＞300℃의 3-니트로-5-[2-(3-퀴놀리닐이미노)-4-티아졸릴] 피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A suspension of 6.35 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone was treated with 4.68 g of 1- (3-quinolinyl) -2-thiourea in 150 ml of n-butanol. And boiled under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature the resulting crystals were aspirated and recrystallized from n-butanol to yield 3-nitro-5- [2- (3-quinolinylimino) -4-thiazolyl] pyrocate at melting point> 300 ° C. Obtain col hydrobromide.

[실시예 41]Example 41

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 8.28g의 현탁액을 n-부탄올 100㎖중의 rac-1-(2-엑소-보르닐)-2-티오우레아 6.37g으로 처리하고 환류하에서 3시간 동안 가열하여 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정을 흡인여과하고 n-부탄올로부터 재결정화시켜 융점 262 내지 264℃의 rac-3-니트로-5-[2-(2-엑소-보르닐DK미노)-4-티아졸릴]피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A suspension of 8.28 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone was added to 6.37 rac-1- (2-exo-bornyl) -2-thiourea in 100 ml of n-butanol. Treat with g and boil for 3 hours under reflux. After cooling to room temperature the resulting crystals were aspirated and recrystallized from n-butanol to give rac-3-nitro-5- [2- (2-exo-bornylDKmino) -4-thia at a melting point of 262-264 ° C. Zolyl] pyrocatechol hydrobromide is obtained.

[실시예 42]Example 42

테트라하이드로푸란 35㎖중의 피롤리돈 0.875㎖를 5℃에서 아세트산 0.605㎖, 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 1.73g 및 6-옥소-4'-(트리플루오로메틸)-헵탄아닐리드 2.87g으로 연속처리하고 23℃에서 아르곤하에 56시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후에 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 용액사이에 분배시킨다. 수산화나트륨 추출물을 합하여 진한 염산으로 산성화 시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 120g상에서 메틸렌클로라이드/메탄올(91:9)을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후에 융점 194 내지 197℃의 (E)-8-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-6-옥소-4'-(트리플루오로메틸)-7-옥텐아닐리드를 수득한다.0.875 ml of pyrrolidone in 35 ml of tetrahydrofuran was diluted with 0.605 ml of acetic acid, 1.73 g of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde, and 6-oxo-4 '-(trifluoromethyl) -heptananilide at 5 ° C. Continuously treat at 2.87 g and stir 56 h under argon at 23 ° C. The residue obtained after evaporation of the reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and 1N sodium hydroxide solution. The combined sodium hydroxide extracts were acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to yield the resulting residue over 120 g of silica gel (methylene chloride / methanol ( 91: 9). (E) -8- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -6-oxo-4 '-(trifluoromethyl) at melting point 194-197 ° C. after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether -7-octenanilide is obtained.

[실시예 43]Example 43

a) 2-클로로-3-하이드록시-p-아니스알데히드 26.0g을 아세트산 무수물 400㎖ 및 피리딘 5㎖중에 용해시킨다. 생성된 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 계속해서 증발시켜, 잔류물을 빙수 및 메틸렌클로라이드 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 다음 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점 48 내지 50℃의 2-클로로-3포르밀-6-메톡시페닐 아세테이트를 수득한다.a) 26.0 g of 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde are dissolved in 400 ml of acetic anhydride and 5 ml of pyridine. The resulting solution was stirred at 80 ° C. for 8 hours and then evaporated to partition the residue between ice water and methylene chloride, the organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated and the resulting residue was methylene chloride / petroleum ether. Recrystallization from gives 2-chloro-3formyl-6-methoxyphenyl acetate having a melting point of 48 to 50 ° C.

b) 2-클로로-3-포프밀-6-메톡시페닐 아세테이트 38g을 -5℃ 내지 -10℃에서 98% 질산 150㎖중에 15분에 걸쳐 조금씩 도입시킨다. -5℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙수 1.5ℓ 중에 붓고 메틸렌클로라이드 500㎖으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 빙수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 융점 84 내지 85℃의 2-클로로-3-포르밀-6-메톡시-5-니트로페닐 아세테이트를 수득한다.b) 38 g of 2-chloro-3-phosphyl-6-methoxyphenyl acetate are introduced in small portions over 150 minutes in 150 ml of 98% nitric acid at -5 ° C to -10 ° C. After stirring at −5 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture is poured into 1.5 L of ice water and extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with ice water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is crystallized from ether to give 2-chloro-3-formyl-6-methoxy-5-nitrophenyl acetate having a melting point of 84 to 85 ° C.

c) 2-클로로-3-포르밀-6-메톡시-5-니트로페닐 아세테이트를 35.8g을 메탄올 300㎖중에 용해시킨다. 1N 수산화나트륨 용액 145㎖를 가한후에 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후에 생성된 잔류물을 빙수로 희석하고, 2N 염산으로 산성화시킨 다음 매회 에틸 아세테이트 400㎖씩으로 2회 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 메틸렌클로라이드/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점 130℃의 2-클로로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니스알데히드를 수득한다.c) 35.8 g of 2-chloro-3-formyl-6-methoxy-5-nitrophenyl acetate are dissolved in 300 ml of methanol. After adding 145 mL of 1N sodium hydroxide solution, the mixture is stirred at 23 ° C. for 1 hour. After evaporation of methanol the resulting residue is diluted with ice water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted twice with 400 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether to give 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyde with a melting point of 130 ° C.

d) 2-클로로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니스알데히드 1.3g을 메틸렌클로라이드 80㎖중에 용해시킨 다음, 삼브롬화붕소 0.82㎖로 처리하고, 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙냉시키면서 메탄올 5㎖로 처리하여 증발시키고, 생성된 잔류물을 고진공하에 건조시킨 다음, 물중에 침지시켜 여과하고 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점 193 내지 195℃의 2-클로로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈 알데히드를 수득한다.d) 1.3 g of 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyde is dissolved in 80 ml of methylene chloride, treated with 0.82 ml of boron tribromide, stirred at 23 ° C. for 18 hours, and reacted. The mixture was evaporated by treating with 5 ml of methanol with ice cooling, the resulting residue was dried under high vacuum, then immersed in water, filtered and recrystallized from acetonitrile to give 2-chloro-3,4- at a melting point of 193 to 195 ° C. Obtain dihydroxy-5-nitrobenz aldehyde.

[실시예 44]Example 44

a) 2-클로로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니스알데히드 30g 및 에탄올 230㎖의 혼합물을 70℃에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 12.3g의 존재하에 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 계속해서 증발시켜, 생성된 잔류물을 고진공중에서 건조시키고 메탄올/물로부터 재결정화시켜 융점 174 내지 176℃의 2-클로로-3-하이드록시-p-아니스알데히드 옥심을 수득한다.a) A mixture of 30 g of 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyde and 230 ml of ethanol is stirred at 70 ° C. in the presence of 12.3 g of hydroxylamine hydrochloride for 4 hours, and the reaction mixture is continued. By evaporation, the resulting residue is dried in high vacuum and recrystallized from methanol / water to give 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde oxime having a melting point of 174-176 ° C.

b) 2-클로로-3-하이드록시-p-아니스알데히드옥심 21g을 아세트산 무수물 400㎖와 함께 환류하에서 20시간 동안 가열한다. 그후, 반응혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 빙수 300㎖로 처리하여, 1시간 동안 교반시킨 다음, 경사시켜, 냉각된 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 고진공중에서 건조시켜, 실리카겔 200g상에서 메틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시키고, 메틸렌클로라이드/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점 97 내지 99℃의 2-클로로-3-시아노-6-메톡시페닐 아세테이트를 수득한다.b) 21 g of 2-chloro-3-hydroxy-p-anisaldehyde oxime with 400 ml of acetic anhydride are heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is treated with 300 mL of ice water, stirred for 1 hour and then decanted to partition the cooled residue between methylene chloride and water and the organic phase is dried over sodium sulfate After evaporation, the resulting residue was dried in high vacuum, chromatographed with methylene chloride on 200 g of silica gel and recrystallized from methylene chloride / petroleum ether to give 2-chloro-3-cyano at a melting point of 97-99 ° C. -6-methoxyphenyl acetate is obtained.

c) 실시예 43b) 및 43c)와 유사한 방법으로, 2-클로로-3-시아노-6-메톡시페닐 아세테이트로부터 융점 157 내지 159℃(메틸렌클로라이드/헥산)의 2-클로로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니소니트릴을 수득한다.c) 2-chloro-3-hydroxy with melting point 157-159 ° C. (methylene chloride / hexane) from 2-chloro-3-cyano-6-methoxyphenyl acetate in a similar manner to Examples 43b) and 43c) -5-nitro-p-anisonitrile is obtained.

d) 실시예 43d)와 유사한 방법으로, 2-클로로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니소니트릴로부터 융점 180℃(아세토니트릴)의 2-클로로-3,4-디하이드록시-5-니트로-벤조니트릴을 수득한다.d) In a similar manner to Example 43d), 2-chloro-3,4-dihydroxy- at a melting point of 180 ° C. (acetonitrile) from 2-chloro-3-hydroxy-5-nitro-p-aninitrile 5-nitro-benzonitrile is obtained.

[실시예 45]Example 45

a) α-클로로-2-플루오로-3,4-디메톡시톨루엔 5.5g 및 칼륨 아세테이트 4.05g을 80℃에서 디메틸 포름아미드 50㎖존재하에 25시간 동안 교반한다. 계속해서 반응 혼합물을 빙수 150㎖중에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르상을 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일로서 2-플루오로-3,4-디메톡시벤질 아세테이트를 수득한다.a) 5.5 g of α-chloro-2-fluoro-3,4-dimethoxytoluene and 4.05 g of potassium acetate are stirred at 80 ° C. in the presence of 50 ml of dimethyl formamide for 25 hours. The reaction mixture is then poured into 150 ml of ice water and extracted with ether. The ether phase is washed with sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated to afford 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzyl acetate as an oil.

b) 2-플루오로-3,4-디메톡시벤질 아세테이트 5.4g을 메탄올 50㎖ 및 1N 수산화나트륨 용액 50㎖와 함께 1.5시간 동안 80℃로 가열한다. 메탄올을 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 메틸 클로라이드로 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 80g 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)을 사용하여 크로마토그라피시켜 오일로서 2-플루오로-3,4-디메톡시벤질 알콜을 수득한다.b) 5.4 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzyl acetate are heated to 80 ° C. for 1.5 h with 50 ml of methanol and 50 ml of 1N sodium hydroxide solution. After evaporating methanol, the resulting residue is extracted with methyl chloride. The combined extracts are washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is chromatographed on 80 g of silica gel with methylene chloride / methanol (95: 5) to afford 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzyl alcohol as an oil.

c) 2-플루오로-3,4-디메톡시벤질 알콜 3.0g 및 이산화망간 5.0g을 벤젠 50㎖와 함께 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 계속해서, 불용성 성분들을 메틸렌 클로라이드로 세척하면서 여과하여 제거한다. 여액을 증발시키고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 52 내지 54℃의 2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데히드를 수득한다.c) 3.0 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzyl alcohol and 5.0 g of manganese dioxide are heated together with 50 ml of benzene under reflux for 1 hour. Subsequently, insoluble components are removed by filtration, washing with methylene chloride. The filtrate is evaporated and the resulting residue is recrystallized from methylene chloride / hexane to give 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzaldehyde having a melting point of 52 to 54 ° C.

d) 2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데히드 4.4g 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.83g을 에탄올 30㎖와 함께 환류하에서 5시간 동안 가열한다. 생성된 반응 혼합물을 계속해서 증발시키고 23℃에서 고진공하에 건조시킨 잔류물을 옥시염화인 40㎖중에 도입시킨다. 23℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 빙수로 처리하고, 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 생성된 메틸렌 클로라이드 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시킨 후에 융점 64 내지 65℃의 2-플루오로-3,4-디메톡시벤조니트릴을 수득한다.d) 4.4 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzaldehyde and 1.83 g of hydroxylamine hydrochloride are heated together with 30 ml of ethanol under reflux for 5 hours. The resulting reaction mixture is subsequently evaporated and the residue, dried under high vacuum at 23 ° C., is introduced into 40 ml of phosphorus oxychloride. After stirring at 23 ° C. for 2.5 hours, the reaction mixture is evaporated, the resulting residue is treated with ice water, the precipitate thus formed is filtered and washed with water, dissolved in methylene chloride and the resulting methylene chloride solution is dissolved in sodium sulfate Dry over phase and evaporate. After recrystallization from methylene chloride / hexane, 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzonitrile with a melting point of 64 to 65 ° C is obtained.

e) 2-플루오로-3,4-디메톡시벤조니트릴 2.0g을 메틸렌 클로라이드 60㎖중에 용해시키고, 삼브롬화붕소 1.1㎖로 처리한 다음, 23℃에서 1시간 동안 교반하고, 계속해서 삼브롬화붕소 1.0㎖로 추가 처리하고 23℃에서 추가로 80분간 더 교반한다. 그후, 이 반응 혼합물을 빙냉된 포화탄산수소나트륨 용액 100㎖에 붓고, 생성된 혼합물을 에테르 300㎖로 2회 추출하고, 에테르상을 합하여 염화나트륨 용액으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 50g상에서 메틸렌 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드/메탄올(97 : 3)을 사용하여 크로마토그라피시켜 융점 198 내지 200℃의 2-플루오로-3-하이드록시-p-아니소니트릴을 수득한다.e) 2.0 g of 2-fluoro-3,4-dimethoxybenzonitrile was dissolved in 60 ml of methylene chloride, treated with 1.1 ml of boron tribromide, stirred at 23 ° C. for 1 hour, and then boron tribromide Treat further with 1.0 ml and stir at 23 ° C. for another 80 min. The reaction mixture is then poured into 100 ml of ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution, the resulting mixture is extracted twice with 300 ml of ether, the combined ether phases are washed twice with sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated The resulting residue was chromatographed on 50 g of silica gel with methylene chloride and methylene chloride / methanol (97: 3) to give 2-fluoro-3-hydroxy-p-anisonitrile with a melting point of 198 to 200 ° C. do.

f) 2-플루오로-3-하이드록시-p-아니소니트릴 0.9g을 아세트산 무수물 10㎖ 및 피리딘 0.5㎖중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 계속해서 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 빙수 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 90 내지 91℃의 3-시아노-2-플루오로-6-메톡시페닐 아세테이트를 수득한다.f) 0.9 g of 2-fluoro-3-hydroxy-p-anisonitrile is dissolved in 10 ml of acetic anhydride and 0.5 ml of pyridine and the resulting mixture is stirred at 120 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is partitioned between ice water and methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated, and the resulting residue is recrystallized from methylene chloride / hexane to give 3-cyano-2-fluoro-6-methoxyphenyl acetate having a melting point of 90 to 91 ° C.

g) 3-시아노-2-플루오로-6-메톡시페닐 아세테이트 0.8g을 -15℃에서 96% 질산 5㎖중에 3회로 나누어 도입시키고, 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 얼음 50g 상에 붓는다. 이 혼합물은 에틸아세테이트 70㎖씩으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 수득된 잔류물을 1N 탄산나트륨 용액 50㎖ 및 메탄올 50㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 메탄올로 증류시켜 제거한다. 잔류하는 수성상을 0℃에서 진한 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 포화염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 45g 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 에테르/헥산으로부터 재결정화시킨 후에, 융점 112 내지 113℃의 2-플루오로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니소니트릴을 수득한다.g) 0.8 g of 3-cyano-2-fluoro-6-methoxyphenyl acetate is introduced in three portions in 5 ml of 96% nitric acid at -15 ° C in three portions and the resulting mixture is stirred at -10 ° C for 1 hour. . The reaction mixture is then poured onto 50 g of ice. The mixture is extracted twice with 70 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue thus obtained is dissolved in 50 mL of 1N sodium carbonate solution and 50 mL of methanol, and the resulting solution is stirred at 23 ° C. for 1 hour and then distilled off with methanol to remove. The remaining aqueous phase is adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated, and the resulting residue is chromatographed with methylene chloride / methanol (97: 3) on 45 g of silica gel. After recrystallization from ether / hexane, 2-fluoro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile is obtained at a melting point of 112 to 113 ° C.

h) 2-플루오로-3-하이드록시-5-니트로-p-아니소니트릴 550㎎을 메틸렌 클로라이드 30㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 삼브롬화붕소 0.44㎖로 처리한다. 23℃에서 6시간 동안 교반시킨 후에 추가로 삼브롬화붕소 0.1㎖를 상기 용액을 가하여, 생성된 혼합물을 23℃에서 추가로 1.5시간 동안 더 교반한다. 그후, 여기에 -15℃에서 에탄올 3㎖를 가한다. 반응혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 23℃에서 고진공하에서 건조시키고, 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 154℃의 2-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로 벤조니트릴을 수득한다.h) 550 mg of 2-fluoro-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitrile are dissolved in 30 ml of methylene chloride and the resulting solution is treated with 0.44 ml of boron tribromide. After stirring at 23 ° C. for 6 hours, additional 0.1 ml of boron tribromide is added to the solution, and the resulting mixture is further stirred at 23 ° C. for 1.5 hours. Thereafter, 3 ml of ethanol was added thereto at -15 占 폚. The reaction mixture is evaporated and the resulting residue is dried under high vacuum at 23 ° C. and recrystallized from ether / hexane to give 2-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitro benzonitrile with a melting point of 154 ° C. .

[실시예 46]Example 46

a) 3,4-디메톡시-5-니트로벤조산 9.5g을 티오닐클로라이드 95㎖ 중에 현탁시킨다. 생성된 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 무수 톨루엔을 가하여 2중 증발시켜 3,4-디메톡시-니트로벤조일클로라이드 10g을 수득하여 테트라하이드로푸란 100㎖중에 용해시킨다. 이 용액을 28% 수성 암모니아 800㎖에 적가한다. 생성된 혼합물을 계속해서 40℃에서 2시간 동안 교반하고 5℃로 냉각시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과하여 융점 182 내지 185℃의 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈아미드를 수득한다.a) 9.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid are suspended in 95 ml of thionyl chloride. The resulting suspension is stirred at 80 ° C. for 1 hour. Anhydrous toluene was added and evaporated twice to give 10 g of 3,4-dimethoxy-nitrobenzoylchloride which was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. This solution is added dropwise to 800 ml of 28% aqueous ammonia. The resulting mixture is subsequently stirred at 40 ° C. for 2 hours and cooled to 5 ° C. The resulting crystalline precipitate is filtered to give 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzamide having a melting point of 182 to 185 ° C.

b) 염소 2.46g을 빙냉하면서 수산화나트륨 8.0g, 물 50㎖ 및 얼음 30g의 혼합물중에 도입시킨다. 그후, 여기에 테트라하이드로푸란 5㎖중에 현탁된 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈아미드 6.5g을 천천히 가한다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 70℃로 가열한 다음, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고 분리된 결정을 여과하여 융점 129 내지 131℃의 3,4-디메톡시-5-니트로아닐린을 수득한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성된 잔류물에 에테르를 가하여 결정화시킴으로써 3,4-디메톡시-5-니트로아닐린의 추가량을 수득할수 있다.b) 2.46 g of chlorine are introduced in a mixture of 8.0 g of sodium hydroxide, 50 ml of water and 30 g of ice with ice cooling. Thereafter, 6.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzamide suspended in 5 ml of tetrahydrofuran was slowly added thereto. The reaction mixture was heated to 70 ° C. over 30 minutes, then stirred at 70 ° C. for 1 hour, cooled to 5 ° C. and the separated crystals were filtered to 3,4-dimethoxy-5-nitro with a melting point of 129-131 ° C. Obtains aniline. The filtrate can be extracted with ethyl acetate and the extract dried over sodium sulfate, concentrated and crystallized by addition of ether to the resulting residue to afford an additional amount of 3,4-dimethoxy-5-nitroaniline.

c) 미세한 분말상 3,4-디메톡시-5-니트로아닐린 10g을 12N 염산 15㎖ 및 물 40㎖중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 30℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 여기에 물 20㎖중에 용해된 아질산나트륨 3.8g을 -5℃에서 15분에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 -5℃에서 30분 동안 교반하고 냉각된 디아조늄 염 용액을 40℃의 피리딘 100㎖에 45분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 계속해서 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 300㎖중에 용해시킨다. 이를 2N 염산 200㎖씩으로 3회 추출한다. 산성-수성상을 진한 암모니아를 사용하여 pH 9로 조정한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 250g 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 융점 89 내지 90℃의 2-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)피리딘을 수득한다.c) 10 g of fine powdered 3,4-dimethoxy-5-nitroaniline is suspended in 15 ml of 12N hydrochloric acid and 40 ml of water, and the resulting suspension is stirred at 30 ° C. for 1 hour. Thereafter, 3.8 g of sodium nitrite dissolved in 20 ml of water was added dropwise at -5 占 폚 over 15 minutes. The solution is stirred at −5 ° C. for 30 minutes and the cooled diazonium salt solution is added dropwise to 100 ml of 40 ° C. pyridine over 45 minutes. The resulting mixture is subsequently stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is evaporated and the resulting residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetate. This is extracted three times with 200 ml of 2N hydrochloric acid. The acidic-aqueous phase is adjusted to pH 9 with concentrated ammonia and then extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined, dried over sodium sulphate and evaporated and the resulting residue is chromatographed with ethyl acetate on 250 g of silica gel. Crystallization from methylene chloride / hexanes affords 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) pyridine with a melting point of 89 to 90 ° C.

d) 2-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)피리딘 1.5g을 48% 수성브롬화수소산 30㎖중에 용해시킨다. 반응혼합물을 100℃에서 16시간 동안 및 23℃에서 18시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하고 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 융점 239 내지 240℃의 3-니트로-5-(2-피리딜)피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.d) 1.5 g of 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) pyridine are dissolved in 30 ml of 48% aqueous hydrobromic acid. The reaction mixture is stirred at 100 ° C. for 16 hours and at 23 ° C. for 18 hours. The precipitate thus formed is filtered and recrystallized from methanol / ether to give 3-nitro-5- (2-pyridyl) pyrocatechol hydrobromide having a melting point of 239 to 240 ° C.

[실시예 47]Example 47

a) 무수 테트라하이드로푸란 30㎖중에 용해된 2-브로모피리딘 2.76㎖를 -60℃에서 1.6M n-부틸 리튬 용액(헥산중의) 19.2㎖로 30분에 걸쳐 처리하고, 생성된 혼합물을 -60℃에서 30분간 동안 교반한다. 이어서 여기에 테트라하이드로푸란 50㎖중에 용해된 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드 6.0g을 -40℃에서 30분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음, 빙수중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 200g상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시켜, 갈색오일로서 α-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-피리딘 메탄올을 수득한다.a) 2.76 ml of 2-bromopyridine dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was treated over 30 minutes with -19.2 ml of 1.6M n-butyl lithium solution (in hexane) at -60 ° C and the resulting mixture was- Stir at 60 ° C. for 30 minutes. Then, 6.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -40 占 폚 over 30 minutes. The reaction mixture is warmed to 0 ° C. over 2 hours, then poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulphate and evaporated and the resulting residue was chromatographed with ethyl acetate on 200 g of silica gel to give α- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-pyridine methanol as brown oil. To obtain.

b) 이산화망간 7g을 환류하에서 일정하게 가열하면서, 아세톤 100㎖ 중에 용해된 α-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-피리딘-메탄올 4.0g에 2.5시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 그후, 혼합물을 환류하에서 추가로 2시간 더 가열한다. 계속해서 망간염을 여과하여 제거하고, 증발시켜 수득된 잔류물을 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 113℃의 3,4-디메톡시-5-니트로페닐 2-피리딜케톤을 수득한다.b) 7 g of manganese dioxide is added in small portions over 2.5 hours to 4.0 g of α- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-pyridine-methanol dissolved in 100 ml of acetone with constant heating under reflux. Thereafter, the mixture is heated for another 2 hours under reflux. The manganese salt is then filtered off and the residue obtained by evaporation is recrystallized from ether / hexanes to give 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl 2-pyridylketone with a melting point of 113 ° C.

c) 48% 브롬화수소산 30㎖중에 용해된 3,4-디메톡시-5-니트로페닐-2-피리딜 케톤 1.5g을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 증발시키고 생성된 잔류물을 아세토니트릴/메탄올로부터 재결정화시켜 융점 213℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 2-피리딜케톤 하이드로브로마이드를 수득한다.c) 1.5 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-pyridyl ketone dissolved in 30 ml of 48% hydrobromic acid is stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated and the resulting residue is recrystallized from acetonitrile / methanol to give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 2-pyridylketone hydrobromide at melting point 213 ° C.

[실시예 48]Example 48

a) 염화 제1주석 2수화물 11.3g을 에탄올 50㎖중에 용해된 3',4'-디메톡시-5'-니트로아세토페논 2.25g에 가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반한다. 그후, 반응혼합물을 얼음 100g 상에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액 약 300㎖로 중화시키고 메틸렌 클로라이드 150㎖로 처리한다. 혼합물을 여과하여 메틸렌 클로라이드상을 분리시킨다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 생성된 잔류물을 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점 63 내지 65℃의 5'-이미노-3',4'-디메톡시아세토페논을 수득한다.a) 11.3 g of stannous chloride dihydrate is added to 2.25 g of 3 ', 4'-dimethoxy-5'-nitroacetophenone dissolved in 50 ml of ethanol and the resulting mixture is stirred at 75 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is then poured onto 100 g of ice, neutralized with about 300 ml of saturated sodium bicarbonate solution and treated with 150 ml of methylene chloride. The mixture is filtered to separate the methylene chloride phase. It is dried over sodium sulfate and evaporated and the resulting residue is recrystallized from ether / petroleum ether to give 5'-imino-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone with a melting point of 63 to 65 ° C.

b) 물 20㎖중의 아질산나트륨 5.2g의 용액을 0℃에서, 1N 염산 155㎖중에 용해된 5'-이미노-3',4'-디메톡시아세토페논 14.0g에 20분에 걸쳐 적가한다. -2℃에서 30분 동안 교반시킨 후 냉각된 디아조늄염 용액을 5℃내지 10℃에서 물 60㎖중의 시안화구리(Ⅰ) 8.7g 및 시안화칼륨 5.45g의 용액에 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완결된 후, 추가로 메틸렌 클로라이드 200㎖를 더 가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음에 여과한다. 유기상을 분리하여, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점 125 내지 126℃의 5'-시아노-3',4'-디메톡시아세토페논을 수득한다.b) A solution of 5.2 g of sodium nitrite in 20 ml of water is added dropwise at 0 ° C. over 20 minutes to 14.0 g of 5′-imino-3 ′, 4′-dimethoxyacetophenone dissolved in 155 ml of 1N hydrochloric acid. After stirring for 30 minutes at −2 ° C., the cooled diazonium salt solution is added dropwise over 30 minutes to a solution of 8.7 g of copper (I) cyanide and 5.45 g of potassium cyanide in 60 ml of water at 5 ° C. to 10 ° C. After the addition is complete, an additional 200 ml of methylene chloride is added and the reaction mixture is stirred at 23 ° C. for 3 hours and then filtered. The organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting residue is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether to give 5'-cyano-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone with a melting point of 125 to 126 ° C.

c) 분말상 알루미늄 3.75g 및 요오드 28.5g을 환류하에 무수 벤젠 160㎖중에서 2시간 동안 가열한다. 이어서 20℃에서 5'-시아노-3',4'-디메톡시 아세토페논 3.0g 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 0.5g을 가하고, 생성된 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 그후, 혼합물을 20℃에서 얼음 50g으로 처리하고 여과한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 상들을 분리시켜 수성상은 에틸 아세테이트로 2회 더 추출한다. 유기상을 합하여 20% 티오황산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 수득된 잔류물을 아세트산 무수물 20㎖ 및 피리딘 0.5㎖중에 용해시키고 120℃에서 6시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 계속해서 증발시키고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 빙수 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 생성된 잔류물을 실리카겔 100g 상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 에테르로부터 재결정화시킨 후에 융점 76 내지 79℃의 5'-시아노-3',4'-디아세톡시아세토페논을 수득한다.c) 3.75 g of powdered aluminum and 28.5 g of iodine are heated under reflux for 2 hours in 160 ml of anhydrous benzene. Then 3.0 g of 5'-cyano-3 ', 4'-dimethoxy acetophenone and 0.5 g of tetra-n-butylammonium iodide are added at 20 ° C and the resulting mixture is heated under reflux for 1 hour. The mixture is then treated with 50 g of ice at 20 ° C. and filtered. The resulting residue is washed with ethyl acetate. The phases are separated and the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 20% sodium thiosulfate solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue thus obtained is dissolved in 20 ml of acetic anhydride and 0.5 ml of pyridine and stirred at 120 ° C. for 6 hours. This mixture is subsequently evaporated and the resulting residue is partitioned between methylene chloride and ice water. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate and evaporated, and the resulting residue is chromatographed with methylene chloride on 100 g of silica gel. After recrystallization from ether, 5'-cyano-3 ', 4'-diacetoxyacetophenone having a melting point of 76 to 79 ° C is obtained.

[실시예 49]Example 49

메탄올 3.3㎖중에 용해된 5'-시아노-3',4'-디아세톡시아세토페논 0.33g을 1.0N 수산화나트륨 용액 2.7㎖로 처리하고 반응 혼합물을 23℃에서 45분동안 교반한다. 혼합물을 계속해서 2N 염산으로 산성화 시키고, 포화 염화나트륨 용액 5㎖로 희석시켜 에틸 아세테이트 30㎖씩으로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 톨루엔/아세토니트릴로부터 재결정화시켜 215℃이상에서 분해하는 갈색 결정으로 5'-시아노-3',4'-디하이드록시아세토페논을 수득한다.0.33 g of 5'-cyano-3 ', 4'-diacetoxyacetophenone dissolved in 3.3 ml of methanol is treated with 2.7 ml of 1.0 N sodium hydroxide solution and the reaction mixture is stirred at 23 ° C. for 45 minutes. The mixture is subsequently acidified with 2N hydrochloric acid, diluted with 5 ml of saturated sodium chloride solution and extracted twice with 30 ml of ethyl acetate. Combine ethyl acetate phases, dry over sodium sulfate and evaporate. The resulting residue is recrystallized from toluene / acetonitrile to give 5'-cyano-3 ', 4'-dihydroxyacetophenone as brown crystals which decompose above 215 ° C.

[실시예 50]Example 50

a) 테트라하이드로푸란 30㎖중에 용해된 페닐 트리메틸암모늄 브로마이드 디브로마이드 3.48g을 실온에서 테트라하이드로푸란 30㎖중에 용해된 5'-시아노-3',4'-디메톡시아세토페논 1.9g에 45분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 빙수 120㎖에 붓고 메틸렌 클로라이드 70㎖로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 합하여 2N 황산으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 20g 상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 138 내지 141℃의 5-(브로모아세틸)-2,3-디메톡시벤조니트릴을 수득한다.a) 3.48 g of phenyl trimethylammonium bromide dibromide dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran was dissolved in 1.9 g of 5'-cyano-3 ', 4'-dimethoxyacetophenone dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran at room temperature for 45 minutes. Drop wise over, and the resulting mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is then poured into 120 ml of ice water and extracted three times with 70 ml of methylene chloride. The methylene chloride phases are combined and washed with 2N sulfuric acid, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is chromatographed with methylene chloride on 20 g of silica gel and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 5- (bromoacetyl) -2,3-dimethoxybenzonitrile at melting point 138-141 ° C. do.

b) 5-(브로모아세틸)-2,3-디메톡시벤조니트릴 1.45g 및 이산화셀레늄 1.12g을 120℃에서 n-헥산올 10㎖중에서 18시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20㎖로 희석하고 여과시킨다. 여액을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 70g상에서 헥산/에테르를 사용하여 크로마토그라피시켜 오일로서 헥실(3-시아노-4,5-디메톡시페닐)글리옥실레이트를 수득한다.b) 1.45 g of 5- (bromoacetyl) -2,3-dimethoxybenzonitrile and 1.12 g of selenium dioxide are stirred at 120 ° C. in 10 ml of n-hexanol for 18 hours. After cooling to room temperature the mixture is diluted with 20 ml of methylene chloride and filtered. The filtrate is washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is chromatographed on hexane / ether over 70 g of silica gel to give hexyl (3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl) glyoxylate as an oil.

c) 메틸렌 클로라이드 20㎖중에 용해된 삼브롬화붕소 4.8㎖를 빙냉하면서 메틸렌 클로라이드 100㎖중에 용해된 헥실(3-시아노-4,5-디메톡시페닐)글리옥실레이트 4.0g에 20분에 걸쳐 적가하고, 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 여기에 계속해서 메탄올 40㎖를 -60℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올중에 용해시킨다. 이를 환류하에서 10분 동안 가열한 다음, 증발 건조시키고 고진공중에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점 252℃의 메틸(3-시아노-4,5-디하이드록시페닐)글리옥실레이트를 수득한다.c) 4.8 ml of boron tribromide dissolved in 20 ml of methylene chloride was added dropwise over 4.0 minutes to 4.0 g of hexyl (3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl) glyoxylate dissolved in 100 ml of methylene chloride with ice cooling. And the reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Then 40 ml of methanol is added dropwise at -60 ° C and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and evaporated. The residue is dissolved in methanol. It is heated under reflux for 10 minutes, then evaporated to dryness and dried in high vacuum. The crude product thus obtained is recrystallized from acetonitrile to give methyl (3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl) glyoxylate at a melting point of 252 ° C.

[실시예 51]Example 51

메틸(3-시아노-4,5-디하이드록시페닐)글리옥실레이트 1.075g 및 2-이미노-p-크레졸 0.60g을 120℃에 디메틸 포름아미드 2㎖중에서 70분 동안 교반한다. 이 혼합물을 계속해서 실온으로 냉각시키고 물 15㎖로 희석시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 수-제트(water-jet) 진공중, 80℃에서 6시간 동안 건조시킨 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점 278 내지 280℃의 2,3-디하이드록시-5-(6-메틸-2-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일) 벤조니트릴을 수득한다.1.075 g of methyl (3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl) glyoxylate and 0.60 g of 2-imino-p-cresol are stirred at 120 ° C. in 2 ml of dimethyl formamide for 70 minutes. The mixture is subsequently cooled to room temperature and diluted with 15 ml of water. The resulting precipitate was filtered and dried in water-jet vacuum at 80 ° C. for 6 hours and then recrystallized from acetonitrile to give 2,3-dihydroxy-5- (melting point 278-280 ° C.). 6-methyl-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3-yl) benzonitrile is obtained.

[실시예 52]Example 52

a) 무수 테트라하이드로푸란 10㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 2,5g(10.2밀리몰)의 용액을 에틸 이소시아노아세테이트 1.1㎖로 처리하고 계속해서 테트라하이드로푸란 10㎖중의 트리에틸라민 3.0㎖의 용액으로 처리한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증류시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 추출한다. 증발시킨 후에 수득된 조 생성물을 20배량의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시킨 후에, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 109내지 110℃의 에틸 5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4-옥사졸카복실레이트를 수득한다.a) A solution of 2,5 g (10.2 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was treated with 1.1 ml of ethyl isocyanoacetate and then the tree in 10 ml of tetrahydrofuran Treat with 3.0 ml of ethylamine solution and stir at room temperature for 48 hours. After distilling off the solvent, the residue is extracted with ethyl acetate / water. The crude product obtained after evaporation was chromatographed with ethyl acetate on 20 times silica gel, and then recrystallized from ethyl acetate / hexanes to give yellow crystals of ethyl 5- (3,4-dimethoxy with a melting point of 109 to 110 ° C. -5-nitrophenyl) -4-oxazole carboxylate is obtained.

b) 에틸 5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4-옥사졸카복실레이트 1.0g(3.1밀리몰)을 정비등 브롬화 소수산 10㎖로 처리하고 140℃에서 2시간 교반한다. 과량의 브롬화수소산을 증류시킨 후에, 수득된 황색 잔류물을 에탄올/아세톤으로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로 융점 ＞250℃(분해)의 2-아미노-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 하이드로브로마이드를 수득한다.b) 1.0 g (3.1 mmol) of ethyl 5- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -4-oxazolcarboxylate are treated with 10 ml of brominated hydrochloric acid and maintained at 140 ° C. for 2 hours. After distilling the excess hydrobromic acid, the yellow residue obtained is recrystallized from ethanol / acetone to give yellow crystals of 2-amino-3 ', 4'-dihydroxy-5' with a melting point > Nitroacetophenone hydrobromide is obtained.

[실시예 53]Example 53

a) 에틸(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)아세테이트 10g(34밀리몰)을 에탄올 100㎖중에 현탁시킨 다음, 메틸 하이드라진 1.7g(37밀리몰)로 처리하고, 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 에탄올 약 50㎖를 증류시킨 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고 분리된 침전물을 흡인여과시킨 후, 에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 200 내지 202℃의 (3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1-메틸피라졸-5-올을 수득한다.a) 10 g (34 mmol) of ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) acetate are suspended in 100 mL of ethanol, then treated with 1.7 g (37 mmol) of methyl hydrazine and heated under reflux for 16 h. . After distilling about 50 ml of ethanol, the mixture was cooled to 0 ° C. and the separated precipitate was suction filtered, and then recrystallized from ethanol to give yellow crystals (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) having a melting point of 200 to 202 ° C. ) -1-methylpyrazole-5-ol is obtained.

b) 3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1-메틸피라졸-5-올 2.0g(7.2 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 100㎖중에 현탁시킨다. -40℃로 냉각시킨후, 여기에 메틸렌 클로라이드 60㎖중의 삼브롬화붕소 4.9㎖의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 계속해서 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, -20℃로 냉각시키고 에탄올 100㎖로 30분에 걸쳐 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 40℃의 수-제트 진공하에서 용매를 증류시켜 제거한다. 잔류물을, 매회 용매를 증류시키면서, 에탄올/톨루엔 혼합물을 100㎖씩으로 3회 처리한다. 생성된 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점＞250℃의 5-(5-하이드록시-1-메틸-피라졸-3-일)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.b) 2.0 g (7.2 mmol) of 3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1-methylpyrazole-5-ol are suspended in 100 ml of methylene chloride. After cooling to −40 ° C., a solution of 4.9 ml of boron tribromide in 60 ml of methylene chloride is added dropwise over 1 hour. The mixture is subsequently stirred at rt for 16 h, then cooled to -20 < 0 > C and treated with 100 ml of ethanol over 30 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature the solvent is removed by distillation under 40 ° C. water-jet vacuum. The residue is treated three times with 100 ml each of the ethanol / toluene mixture with distillation of the solvent each time. The resulting residue is recrystallized from ethanol to give 5- (5-hydroxy-1-methyl-pyrazol-3-yl) -3-nitropyrocatechol hydrobromide with melting point> 250 ° C. as yellow crystals.

[실시예 54]Example 54

a) 마그네슘 16.8g(0.7g-원자)을 에탄올 15㎖로 처리하고, 사염화탄소 2㎖를 가한후에, 가열하여 반응을 개시시킨다. 여기에, 에탄올 70㎖ 및 무수 에테르 600㎖중의 3급 부틸 에틸 말로네이트 130.3g의 용액을 교반하면서 약 30분에 걸쳐 적가하여 반응이 완류 온도에서 진행되도록 한다. 혼합물을 계속해서 50℃에서 추가로 3시간 동안 더 교반하고 용매를 40℃의 수-제트 진공하에서 증류시켜 제거한다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란 900㎖중에서 용해시킨다. 생성된 용액에 50℃에서 교반하면서 무수 테트라하이드로푸란 700㎖ 중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 170g(0.7몰)의 용액을 적하고, 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 40℃에서 수-제트 진공하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에테르 1ℓ로 처리하고, 여기에 3N 황산 260㎖를 냉각 및 교반시키면서 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 수성상을 에테르 600㎖씩으로 2회 추출한다. 유기상을 물로 중성이 되도록 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 갈색 오일을 실리카겔 1㎏상에서 톨루엔을 사용하여 여과한다. 에틸 3급 부틸(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)말로네이트 및 에틸(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)아세테이트로 이루어진 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 600㎖중에 용해시키고 교반하면서 트리플루오로아세트산 193㎖로 약 30분에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 계속해서 40℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 40℃에서 수-제트 진공하에 증발시킨다. 수득된 오일을 에테르/물로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 디이소프로필 에테르/헥산중에 용해시키고 냉각시킨 후에 분리된 결정을 흡인여과하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 연한 황색 결정으로 융점 67 내지 68℃의 에틸(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일) 아세테이트를 수득한다.a) 16.8 g (0.7 g-atoms) of magnesium are treated with 15 ml of ethanol, 2 ml of carbon tetrachloride is added, and then heated to initiate the reaction. To this, a solution of 130.3 g of tertiary butyl ethyl malonate in 70 ml of ethanol and 600 ml of anhydrous ether was added dropwise over about 30 minutes with stirring to allow the reaction to proceed at full temperature. The mixture is then further stirred at 50 ° C. for an additional 3 hours and the solvent is removed by distillation under 40 ° C. water-jet vacuum. The resulting residue is dissolved in 900 ml of tetrahydrofuran. To the resulting solution was added dropwise a solution of 170 g (0.7 mole) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 700 ml of anhydrous tetrahydrofuran while stirring at 50 ° C., and the mixture was stirred at reflux for 1 hour. The solvent is removed by distillation at 40 ° C. under water-jet vacuum. The residue is treated with 1 liter of ether, to which 260 ml of 3N sulfuric acid is added with cooling and stirring, and the resulting mixture is stirred for 30 minutes. The aqueous phase is extracted twice with 600 ml ether. The organic phase is washed to neutral with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The brown oil obtained is filtered using toluene over 1 kg of silica gel. The resulting mixture, consisting of ethyl tertiary butyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) malonate and ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) acetate, was dissolved in 600 ml of methylene chloride and stirred Treat with 193 ml of trifluoroacetic acid over about 30 minutes. The mixture is subsequently stirred at 40 ° C. for 2 hours and then evaporated at 40 ° C. under water-jet vacuum. The oil obtained is extracted with ether / water. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting residue was dissolved in diisopropyl ether / hexane and cooled, then the separated crystals were aspirated off and recrystallized from diisopropyl ether to yield light yellow crystals with ethyl (3,4-dimethoxy at melting point 67 to 68 ° C. -5-nitrobenzoyl) acetate is obtained.

b) 에틸(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)아세테이트 10.0g(33.6 밀리몰)을 실시예 53 a)와 유사하게 페닐하이드라진 4.0g(37 밀리몰)과 반응시킨다. 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 190 내지 192℃의 3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1-페닐-2-피라졸린-5-온을 수득한다.b) 10.0 g (33.6 mmol) of ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) acetate are reacted with 4.0 g (37 mmol) of phenylhydrazine similarly to Example 53 a). Recrystallization from methylene chloride / ethanol yields 3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one with a melting point of 190 to 192 ° C. as yellow crystals.

c) 삼브롬화붕소를 사용하여 실시예 53 b)와 유사한 방법으로 융점 ＞220℃(분해)의 황색 결정으로 5-(5-하이드록시-1-페닐피라졸-3-일)-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.c) 5- (5-hydroxy-1-phenylpyrazol-3-yl) -3-nitro with yellow crystals with a melting point> 220 ° C. (decomposition) in a similar manner to Example 53 b) using boron tribromide. Pyrocatechol hydrobromide is obtained.

[실시예 55]Example 55

디에틸(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)말로네이트 20.1g을 메틸렌 클로라이드 200㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 -20℃로 냉각시킨 다음, 동일온도에서 용액에 메틸렌 클로라이드 120㎖중의 삼브롬화붕소 68.1g의 용액을 교반하면서 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 계속해서 실온에서 밤새 교반한다. -20℃로 냉각시킨 후에 혼합물을 에탄올 300㎖로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매는 40℃, 수-제트 진공하에서 증류시켜 제거한다. 생성된 잔류물을 빙수 및 메틸렌 클로라이드 300㎖로 처리한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조 생성물을 10배량의 실리카겔 상에서 톨루엔을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시킨 후에 황색 결정으로 융점 136 내지 137℃의 에틸(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)아세테이트를 수득한다.20.1 g of diethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) malonate was dissolved in 200 ml of methylene chloride, the resulting solution was cooled to -20 ° C, and then the solution was dissolved in 120 ml of methylene chloride at the same temperature. A solution of 68.1 g of boron tribromide is added dropwise over 15 minutes with stirring. The mixture is continued to stir overnight at room temperature. After cooling to −20 ° C. the mixture is treated with 300 ml of ethanol and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent is removed by distillation under 40 ° C., water-jet vacuum. The resulting residue is treated with 300 ml of ice water and methylene chloride. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated. The crude product obtained is chromatographed with toluene on 10 times the amount of silica gel. After crystallization from methylene chloride / hexane, yellow crystals give ethyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) acetate with a melting point of 136-137 ° C.

[실시예 56]Example 56

에틸(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일) 2.0g(7.4 밀리몰)을 에탄올 500㎖중에 현탁시킨다. 하이드라진 하이드레이트 0.4g으로 처리한 후에 혼합물을 환류온도에서 16시간 동안 유지시킨다. 용매를 증류시킨 후에 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖와 함께 비점에서 5분 동안 유지시킨다. 분리된 침전물을 흡인여과하고 여액을 10㎖로 농축시킨다. 냉각상태에서 분리된 결정을 흡인여과하여 오렌지색 결정으로 융점 228℃(분해)의 5-(5-하이드록시 피라졸-3-일)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.2.0 g (7.4 mmol) of ethyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) are suspended in 500 ml of ethanol. After treatment with 0.4 g of hydrazine hydrate the mixture is held at reflux for 16 h. After distilling off the solvent, the resulting residue is kept at boiling point for 5 minutes with 50 ml of ethyl acetate. The separated precipitate is suction filtered and the filtrate is concentrated to 10 ml. The crystals separated in the cold state were suction filtered to give 5- (5-hydroxy pyrazol-3-yl) -3-nitropyrocatechol having a melting point of 228 ° C (decomposition) as orange crystals.

[실시예 57]Example 57

3,4-디하이드록시-5-니트로벤조산 7.3g(36.66 밀리몰)을 아세트산 무수물 30㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 환류온도에서 8시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓는다. 분리된 침전물을 흡인여과한 다음, 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 냉각상태에서 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 융점126 내지 127℃의 3,4-디아세톡시-5-니트로벤조산을 수득한다.7.3 g (36.66 mmol) of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid are treated with 30 ml of acetic anhydride and the resulting mixture is maintained at reflux for 8 hours. The reaction mixture is poured onto ice. The separated precipitate is suction filtered, washed with water and dissolved in methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The residue obtained is recrystallized from methylene chloride / n-hexane on cooling to give 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoic acid having a melting point of 126 to 127 ° C. as colorless crystals.

[실시예 58]Example 58

a) 3,4-디아세톡시-5-니트로벤조산 9.7g(32.2 밀리몰)을 티오닐 클로라이드 12.5㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시킨 후에 비점 160℃(26.7Pa)의 5-(클로로카보닐)-2-니트로-o-페닐렌 디아세테이트를 증류시켜 수득한다.a) 9.7 g (32.2 mmol) 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoic acid are treated with 12.5 ml of thionyl chloride and the resulting mixture is stirred at 100 ° C. for 1.5 h. Excess thionyl chloride is distilled off, followed by distillation of 5- (chlorocarbonyl) -2-nitro-o-phenylene diacetate at boiling point 160 ° C. (26.7 Pa).

b) 5-(클로로카보닐)-2-니트로-o-페닐렌 디아세테이트 3.2g(10.6 밀리몰)을 디메틸 포름아미드 50㎖중에 용해시킨다. 빙냉용액을 교반하면서 디메틸포름아미드 20㎖중의 디에틸아민 2.2㎖의 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 계속해서 실온에서 한 시간 동안 교반시키고, 용매는 50℃의 수-제트 진공하에서 증류시켜 제거한다. 수득된 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 처리한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 황색수지를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 결정화시켜 황색결정으로 융점 145 내지 146℃의 N,N-디에틸-3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈아미드를 수득한다.b) 3.2 g (10.6 mmol) of 5- (chlorocarbonyl) -2-nitro-o-phenylene diacetate are dissolved in 50 ml of dimethyl formamide. The ice-cold solution is treated with a solution of 2.2 ml of diethylamine in 20 ml of dimethylformamide with stirring. The resulting mixture is subsequently stirred at rt for 1 h and the solvent is removed by distillation under 50 ° C. water-jet vacuum. The residue obtained is treated with water and methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The obtained yellow resin was crystallized from methylene chloride / ether to give N, N-diethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide having a melting point of 145 to 146 占 폚 as yellow crystals.

[실시예 59]Example 59

5-(클로로카보닐)-2-니트로-o-페닐렌디아세테이트 3.2g(10.6 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 0 내지 5℃에서 교반시키면서 디메틸포름아미드 20㎖중의 2.2-디에틸이미노에틸아민 3.02㎖의 용액으로 40분에 걸쳐 처리한다. 이 혼합물을 계속해서 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 60℃의 수-제트 진공하에서 증류시켜 제거한다. 생성된 잔류물을 에탄올 20㎖씩으로 2회 추출한 다음, 열에탄올중에 용해시키고 과량의 에탄올성 염산으로 처리한 다음, 생성된 혼합물을 증발시킨다. 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 139℃(분해)의 N-[2-(디에틸이미노)에틸]-3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.3.2 g (10.6 mmol) of 5- (chlorocarbonyl) -2-nitro-o-phenylenediacetate were dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and the resulting solution was stirred in 20 ml of dimethylformamide with stirring at 0-5 ° C. Treatment over 40 minutes with a solution of 3.02 ml of 2.2-diethyliminoethylamine. The mixture is subsequently stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent is removed by distillation under 60 ° C water-jet vacuum. The resulting residue is extracted twice with 20 ml of ethanol, then dissolved in hot ethanol and treated with excess ethanol hydrochloric acid, and the resulting mixture is evaporated. Recrystallization from ethanol / ethyl acetate yields N- [2- (diethylimino) ethyl] -3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide hydrochloride with melting point 139 ° C. (decomposition) as yellow crystals. .

[실시예 60]Example 60

a) 2,3-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드 10g(47.4 밀리몰)을 빙초산 50㎖ 및 정비등 브롬화수소산 50㎖로 처리하고 환류온도에서 7시간 동안 유지시킨다. 얼음으로 처리한 후에 분리된 침전물을 흡인여과하여, 물로 세척하고 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 여과시킨 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 갈색 결정으로 융점 226 내지 228℃의 2,3-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 수득한다.a) 10 g (47.4 mmol) of 2,3-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde are treated with 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml of hydrobromic acid such as maintenance and maintained at reflux for 7 hours. After treatment with ice the separated precipitate is suction filtered, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The crude product obtained is filtered using ethyl acetate on silica gel and then crystallized from ethyl acetate / hexanes to give 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde with melting points 226-228 ° C. as brown crystals.

b) 2,3-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 4.5g을 물 75㎖중에 현탁시킨다. 하이드록실아민 o-술폰산 4.2g으로 처리한 후에 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 분리된 결정을 흡인여과하여 물로 세척한다. 여액은 에틸 아세테이트로 추출한다. 결정 및 건조된 유기상을 합하여, 생성된 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 황색결정으로 융점 186 내지 188℃의 2,3-디하이드록시-5-니트로벤조니트릴을 수득한다.b) 4.5 g of 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde is suspended in 75 ml of water. After treatment with 4.2 g of hydroxylamine o-sulfonic acid, the resulting mixture is stirred at 65 ° C. for 16 h. After cooling, the separated crystals are suction filtered and washed with water. The filtrate is extracted with ethyl acetate. The crystals and dried organic phases are combined, the resulting mixture is evaporated and the residue is recrystallized from diisopropyl ether to give 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile with a melting point of 186-188 ° C. as yellow crystals. .

[실시예 61]Example 61

a) 3,4-디메톡시-5-니트로-벤조니트릴 4.0g(19.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 염화암모늄 1.66g 및 나트륨아지드 2.02g으로 처리하고 125℃에서 31시간 동안 교반한다. 용액에, 8시간 및 15시간 후에 각각, 동량의 염화암모늄 및 나트륨 아지드를 가한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음상에 붓는다. 분리된 침전물을 흡인여과하여 물로 세척하고 건조시켜 오렌지색 결정으로 융점 ＞240℃(분해)의 2-메톡시-6-니트로-4-(1H-테트라졸-5-일)페놀을 수득한다.a) 4.0 g (19.2 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitro-benzonitrile are dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and the resulting solution is treated with 1.66 g of ammonium chloride and 2.02 g of sodium azide and is 125 ° C. Stir for 31 h. Equivalent amounts of ammonium chloride and sodium azide are added to the solution after 8 and 15 hours, respectively. After cooling the mixture is poured on ice. The separated precipitate was suction filtered, washed with water and dried to give 2-methoxy-6-nitro-4- (1H-tetrazol-5-yl) phenol having a melting point > 240 DEG C (decomposition) as orange crystals.

b) 2-메톡시-6-니트로-4-(1H-테트라졸-5-일)페놀 4.0g(16.9 밀리몰)을 정비등 브롬화수소산 40㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 질소대기하에 8시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 이 혼합물을 얼음상에 붓는다. 분리된 침전물을 흡인여과하고 에테르로부터 재결정화시킨 오렌지색 결정으로 융점＞ 240℃(분해)의 3-니트로-5-(1H-테트라졸-5-일)-피로카테콜을 수득한다.b) 4.0 g (16.9 mmol) of 2-methoxy-6-nitro-4- (1H-tetrazol-5-yl) phenol was treated with 40 ml of hydrobromic acid, such as maintenance, and the resulting mixture was kept at 140 ° C. under nitrogen atmosphere. Under stirring for 8 hours. After cooling, the mixture is poured on ice. The separated precipitate was suction filtered and the orange crystals recrystallized from ether to give 3-nitro-5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyrocatechol of melting point> 240 ° C (decomposition).

[실시예 62]Example 62

3,4-디하이드록시-5-니트로벤조니트릴의 총량 7.2g(40 밀리몰)을 교반하면서 진한 황산 130㎖중에 10분에 걸쳐 조금씩 도입시키고, 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수 800㎖중에 붓는다. 분리된 침전물을 흡인여과시킨 다음, 물로 세척하고 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 아세톤/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 오렌지색 결정으로 융점 235 내지 236℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈아미드를 수득한다.7.2 g (40 mmol) of the total amount of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile are introduced in small portions over 130 min in 130 mL of concentrated sulfuric acid with stirring and the resulting mixture is stirred at 50 ° C. for 4 h. The reaction mixture is poured into 800 ml of ice water. The separated precipitate is suction filtered, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated and then recrystallized from acetone / ethyl acetate to give 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide with melting points 235-236 ° C. as orange crystals.

[실시예 63]Example 63

a) 무수 디메틸포름아미드 100㎖중의 2-하이드록시 아세토페논 11.25g(82.6밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에서 무수 디메틸 포름아미드 500㎖중의 55% 수소화나트륨 분산액 3.6g(82.5 밀리몰)의 현탁액에 15분에 걸쳐 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후에 무수 디메틸포름아미드 100㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 20.3g(82.6 밀리몰)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수중에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 250㎖씩으로 2회 추출한다. 유기상을 염화나트륨 용액 100㎖씩으로 2회 추출하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 갈색 오일을 톨루엔 100㎖중에서 가열한다. 분리된 침전물을 흡인여과하고 여액을 30배량의 실리카겔 상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 크로마토그라피시킨후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 108내지 109℃의 o-아세틸페닐 3,4-디메톡시-5-니트로 벤조에이트를 수득한다.a) A solution of 11.25 g (82.6 mmol) of 2-hydroxy acetophenone in 100 mL of anhydrous dimethylformamide was added to a suspension of 3.6 g (82.5 mmol) of 55% sodium hydride dispersion in 500 mL of anhydrous dimethyl formamide under an argon atmosphere for 15 minutes. Drop wise over and the resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After cooling to 0 ° C., a solution of 20.3 g (82.6 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 100 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise over 20 minutes and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is poured into ice water and the resulting mixture is extracted twice with 250 ml of ethyl acetate. The organic phase is extracted twice with 100 ml of sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The brown oil obtained is heated in 100 ml of toluene. The separated precipitate was suction filtered and the filtrate was chromatographed on to 30x silica gel with toluene / ethyl acetate (4: 1), and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give yellow crystals with a melting point of 108-109 DEG C. Acetylphenyl 3,4-dimethoxy-5-nitro benzoate is obtained.

b) o-아세틸페닐 3,4-디메톡시-5-니트로벤조에이트 10.0g(29 밀리몰)을 피리딘 50㎖중에 용해시킨다. 건조된 분말상 수산화 칼륨 8.12g(144 밀리몰)으로 처리한 후에 혼합물을 80℃에서 5분 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음상에 붓는다. 생성된 수용액을 3N 염산으로 처리하여 산성화 시킨다. 분리된 침전물을 흡인여과시킨 후에, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 황색결정으로 융점 188 내지 189℃의 1-(o-하이드록시페닐)-3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,3-프로판디온을 수득한다.b) 10.0 g (29 mmol) of o-acetylphenyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoate are dissolved in 50 ml of pyridine. After treating with dried powdered potassium hydroxide 8.12 g (144 mmol), the mixture is stirred at 80 ° C. for 5 minutes. After cooling, the mixture is poured on ice. The resulting aqueous solution is acidified by treatment with 3N hydrochloric acid. The separated precipitate was suction filtered and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give yellow crystals of 1- (o-hydroxyphenyl) -3- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl at melting point 188-189 ° C. ) -1,3-propanedione is obtained.

c) 메틸렌 클로라이드 20㎖중의 삼브롬화붕소 1.82g(0.7 밀리몰)의 용액을, -20℃에서 아르곤 대기하에 교반하면서, 메틸렌 클로라이드 50㎖중의 1-(o-하이드록시페닐)-3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-1,3-프로판디온 500㎎(1.45 밀리몰)의 용액에 약 20분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. -20℃로 냉각시킨 후에 혼합물을 에탄올 25㎖를 적가하여 처리하고 40℃에서 수-제트 진공하에 증발시킨 후, 에탄올로부터 재결정화시켜 황색결정으로 융점 251 내지 252℃의 1-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-3-(o-하이드록시페닐)-1,3-프로판디온을 수득한다.c) A solution of 1.82 g (0.7 mmol) of boron tribromide in 20 ml of methylene chloride was stirred at -20 ° C under an argon atmosphere while 1- (o-hydroxyphenyl) -3- (3, To a solution of 500 mg (1.45 mmol) of 4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1,3-propanedione is added dropwise over about 20 minutes, and the resulting mixture is stirred at room temperature overnight. After cooling to -20 [deg.] C. the mixture was treated dropwise with 25 ml of ethanol and evaporated at 40 [deg.] C. under a water-jet vacuum, then recrystallized from ethanol to give yellow crystals of 1- (3,4- with melting point 251 to 252 [deg.] Dihydroxy-5-nitrophenyl) -3- (o-hydroxyphenyl) -1,3-propanedione is obtained.

[실시예 64]Example 64

a) 빙초산 12.5㎖중의 o-아세틸페닐 3,4-디메톡시-5-니트로벤조에이트 2.0g(5.79 밀리몰)의 용액을 나트륨 아세테이트 0.94g으로 처리하고 환류온도에서 4시간 동안 유지시킨다. 냉각시킨 후에 혼합물을 빙수중에 붓는다. 분리된 결정을 흡인여과시킨 후에, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 융점 216 내지 217℃의 2-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.a) A solution of 2.0 g (5.79 mmol) of o-acetylphenyl 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoate in 12.5 ml of glacial acetic acid is treated with 0.94 g of sodium acetate and maintained at reflux for 4 hours. After cooling the mixture is poured into ice water. The separated crystals were suction filtered and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give colorless crystals of 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -4H-1-benzopyran-4 at melting point 216-217 ° C. To obtain -on.

b) 메틸렌 클로라이드 50㎖중의 삼브롬화붕소 10㎖의 용액을 -10℃에서 아르곤 대기하에 메틸렌 클로라이드 100㎖중의 2-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온 1.0g(2.9 밀리몰)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. -20℃로 냉각시킨 후, 여기에 에탄올 20㎖를 적가한다. 생성된 혼합물을 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 수득된 황색 잔류물을 물/에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 ＞240℃(분해)의 2-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-4H-1-벤조피란-4-온을 수득한다.b) A solution of 10 ml of boron tribromide in 50 ml of methylene chloride was added 2- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -4H-1-benzopyran- in 100 ml of methylene chloride at -10 ° C. under argon atmosphere. To a solution of 1.0 g (2.9 mmol) of 4-one over 30 minutes, the resulting mixture is stirred overnight at room temperature. After cooling to −20 ° C., 20 ml of ethanol is added dropwise thereto. The resulting mixture is evaporated in water-jet vacuum. The yellow residue obtained is extracted with water / ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated and then recrystallized from ethanol / ethyl acetate to give yellow crystals with 2- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) with a melting point > -4H-1-benzopyran-4-one is obtained.

[실시예 65]Example 65

a) n-부틸 리튬 용액(헥산중의 1.6M) 92㎖를 -70℃에서 4-브로모벤조트리플루오라이드(테트라하이드로푸란 150㎖중에 용해된) 33.0g에 20분에 걸쳐 적가한다. -70℃에서 45분 동안 교반시킨 후에 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드(테트라하이드로푸란 100㎖중에 용해된) 36g을 -70℃ 내지 -60℃사이에서 적가한다. 반응혼합물을 -70℃에서 2시간 동안, 및 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 얼음과 2N 황산 100㎖의 혼합물에 붓고 에테르 500㎖로 2회 추출한다. 에테르상을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 후속 반응단계에서 직접 사용될수 있는 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤즈하이드롤을 수득한다.a) 92 ml of n-butyl lithium solution (1.6 M in hexane) are added dropwise over 20 minutes to 33.0 g of 4-bromobenzotrifluoride (dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran) at -70 ° C. After stirring at −70 ° C. for 45 minutes, 36 g of 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde (dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran) is added dropwise between −70 ° C. and −60 ° C. The reaction mixture is stirred at -70 ° C. for 2 hours and at 0 ° C. for 1 hour, then poured into a mixture of ice and 100 ml of 2N sulfuric acid and extracted twice with 500 ml of ether. The combined ether phases are washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated to 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4 '-(trifluoromethyl) benzhydr which can be used directly in the subsequent reaction step. Obtain a roll.

b) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸) 벤즈하이드롤(메틸렌 클로라이드 500㎖중에 용해된) 52.6g을 20℃에서 피리디늄 클로로크로메이트 30.6g으로 10분에 걸쳐 처리하고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 계속해서 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 150g에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 101℃의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.b) 52.6 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4 '-(trifluoromethyl) benzhydrol (dissolved in 500 ml of methylene chloride) for 10 minutes with 30.6 g of pyridinium chlorochromate at 20 ° C. Treat over and stir at 20 ° C. for 2 hours. The precipitate formed is subsequently filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate was evaporated and the resulting residue was chromatographed with methylene chloride on 150 g of silica gel and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4 ′-( Trifluoromethyl) benzophenone is obtained.

c) 아세트산중의 33% 브롬화수소산 70㎖을 10℃에서 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(메틸렌 클로라이드 150㎖중에 용해된) 20g에 15분에 걸쳐 가한다. 20℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 빙수 600㎖중에 부어 메틸렌 클로라이드상을 분리시키고 수성상을 메틸렌 클로라이드 100㎖로 2회 더 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 합하여 물 600㎖로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 150g상에서 메틸렌 크롤라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨후에, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 97℃의 4-하이드록시-3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.c) 15 ml of 33% hydrobromic acid in acetic acid to 20 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4 ′-(trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 150 ml of methylene chloride) at 10 ° C. Apply over minutes. After stirring at 20 ° C. for 1.5 hours, the reaction mixture is poured into 600 ml of ice water to separate the methylene chloride phase and the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with 600 ml of water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was chromatographed with methylene crawl on 150 g of silica gel and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4-hydroxy-3-methoxy-4 '-(trifluoromethyl) at a melting point of 97 ° C. Obtain benzophenone.

d) 65% 질산 3.2㎖를 20℃에서 4-하이드록시-3-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(아세트산 160㎖중에 용해된) 12.8g에 10분에 걸쳐 적가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 빙수 600㎖중에 붓고, 형성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 이 메틸렌 클로라이드 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 172℃의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.d) 3.2 ml of 65% nitric acid is added dropwise over 10 minutes to 12.8 g of 4-hydroxy-3-methoxy-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 160 ml of acetic acid) at 20 ° C. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is poured into 600 ml of ice water, and the formed precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution was dried over sodium sulfate and evaporated and the resulting residue was recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-4 '-(trifluoro) at a melting point of 172 ° C. Methyl) benzophenone is obtained.

e) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(빙초산중의 33% 브롬화 수소산 20㎖중에 용해된) 2.0g을 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 그후, 여기에 48% 수성 브롬화수소산 20㎖를 가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 추가로 18시간 동안 더 교반한다. 반응혼합물을 계속해서 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 물로부터 재결정화시켜 융점 116 내지 118℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.e) 2.0 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 20 ml of 33% hydrobromic acid in glacial acetic acid) at 90 ° C. for 18 hours. Stir. Then, 20 ml of 48% aqueous hydrobromic acid is added thereto, and the resulting mixture is further stirred at 110 ° C. for an additional 18 hours. The reaction mixture was subsequently evaporated under reduced pressure and the resulting residue was recrystallized from water to give 3,4-dihydroxy-5-nitro-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone with a melting point of 116-118 ° C. do.

[실시예 66]Example 66

a) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(테트라하이드로푸란 250㎖중에 용해된) 18.7g을 실온에서 2N 수산화칼륨 용액 27.5㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔 200㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 다시 증발시킨다. 그후, 혼합물을, 물을 분리시키면서 환류하에서 톨루엔 400㎖와 함께 4시간 동안 가열한다. 톨루엔 100㎖를 증류시켜 제거하고 디메틸포름아미드 10㎖ 및 디메틸 술페이트(새롭게 증류된) 20㎖를 가하고, 생성된 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열한다. 계속해서 1N 수산화나트륨 용액 300㎖를 20℃에서 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 에테르 200㎖로 처리한다. 유기상을 분리시키고; 수성상은 에테르 100㎖로 2회 더 추출하고; 에테르상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 생성된 잔류물을 실리카겔 70g상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 115℃의 3,4-디메톡시-5-니트로-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.a) 18.7 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran) was treated with 27.5 ml of 2N potassium hydroxide solution at room temperature And the resulting mixture is evaporated. The residue is treated with 200 ml of toluene and the resulting mixture is evaporated again. The mixture is then heated for 4 hours with 400 ml of toluene under reflux while separating water. 100 ml of toluene is distilled off and 10 ml of dimethylformamide and 20 ml of dimethyl sulfate (freshly distilled) are added and the resulting mixture is heated at reflux for 5 hours. Subsequently, 300 ml of 1N sodium hydroxide solution is added at 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 30 minutes and treated with 200 ml of ether. Separating the organic phase; The aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of ether; The combined ether phases are dried over sodium sulfate and evaporated, and the resulting residue is chromatographed with methylene chloride on 70 g of silica gel. Recrystallization from methylene chloride / hexanes affords 3,4-dimethoxy-5-nitro-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone at a melting point of 115 ° C.

b) 염화 제1주석 2수화물 49.5g을 3,4-디메톡시-5-니트로-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(에탄올 300㎖중에 용해된) 16.0g에 가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 빙수 800㎖중에 붓고 28% 수산화나트륨 용액으로 중화시켜 메틸렌 클로라이드 600㎖로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 합하여 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 95 내지 96℃의 5-아미노-3,4-디메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-벤조페논을 수득한다.b) 49.5 g of stannous chloride dihydrate was added to 16.0 g of 3,4-dimethoxy-5-nitro-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 300 ml of ethanol) and the resulting mixture was added. Stir at 75 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is then poured into 800 ml of ice water and neutralized with 28% sodium hydroxide solution and extracted three times with 600 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated, then recrystallized from methylene chloride / hexanes to give 5-amino-3,4-dimethoxy-4 '-(trifluoro) at a melting point of 95-96 ° C. Methyl) -benzophenone is obtained.

c) 5-아미노-3,4-디메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논(아세톤 50㎖중에 용해된) 3.25g을, 2N 황산 15㎖를 가한후에 감압하에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 잔류물을 아세트산 20㎖중에 현탁시키고, 물 100㎖로 희석시킨 다음 5℃에서 물 10㎖중의 아질산나트륨 700㎎의 용액으로 처리한다. 이를 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 디아조늄염 용액을 여과하여, 5℃에서 물 20㎖중의 시안화나트륨 2.0g 및 시안화구리(Ⅰ)1.0g의 용액에 가하고 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 후 여기에, 메틸렌 클로라이드 20㎖를 가한다. 불용성 성분을 여과제거하고 상을 분리시켜; 수성상을 메틸렌 클로라이드 100㎖로 2회 더 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 합하여 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 30g 상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 130℃의 5-시아노-3,4-디메톡시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.c) 3.25 g of 5-amino-3,4-dimethoxy-4 '-(trifluoromethyl) benzophenone (dissolved in 50 ml of acetone) are evaporated under reduced pressure after adding 15 ml of 2N sulfuric acid. The residue thus obtained is suspended in 20 ml of acetic acid, diluted with 100 ml of water and treated with a solution of 700 mg of sodium nitrite in 10 ml of water at 5 ° C. It is stirred at 5 ° C. for 1 hour. The diazonium salt solution is then filtered, added to a solution of 2.0 g of sodium cyanide and 1.0 g of copper cyanide in 20 ml of water at 5 ° C. and stirred at 5 ° C. for 1 hour. Thereafter, 20 ml of methylene chloride was added thereto. Insoluble components were filtered off and the phases were separated; The aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of methylene chloride. The methylene chloride phases are combined, washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was chromatographed with methylene chloride on 30 g of silica gel and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 5-cyano-3,4-dimethoxy-4 '-(trifluoromethyl) at a melting point of 130 ° C. ) Benzophenone is obtained.

d) 5-시아노-3,4-디메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-벤조페논(메틸렌 클로라이드 75㎖중에 용해된) 1.5g을 5℃에서 삼브롬화붕소 2.18㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 계속해서 메틸렌 클로라이드 50㎖로 희석시킨다. 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 더 가열하고, -70℃에서 메탄올 15㎖로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켜 수득된 잔류물을 진공중에서 건조시키고 에틸 아세테이트와 빙수 사이에 분배시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추가로 2회 더 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 물질을 130℃에서 아세트산 무수물 10㎖ 및 피리딘 1㎖와 함께 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 생성된 잔류물을 빙수 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 30g 상에서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 이렇게 하여 수득된 디아세테이트를 메탄올 10㎖중에 용해시킨다. 생성된 용액을 1N 수산화 나트륨 용액 4.2㎖로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세트산으로 중화시키고, 증발시켜 에틸 아세테이트와 포화염화나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜 융점 204 내지 206℃의 5-시아노-3,4-디하이드록시-4'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.d) 1.5 g of 5-cyano-3,4-dimethoxy-4 '-(trifluoromethyl) -benzophenone (dissolved in 75 ml of methylene chloride) was treated with 2.18 ml of boron tribromide at 5 ° C, The resulting mixture is stirred at rt for 18 h. The reaction mixture is subsequently diluted with 50 ml of methylene chloride. The mixture is further heated at reflux for 4 hours, treated with 15 ml of methanol at −70 ° C., then stirred for 2 hours at room temperature, evaporated and the residue obtained is dried in vacuo and partitioned between ethyl acetate and ice water. . The aqueous phase is extracted two more times with ethyl acetate. Combine ethyl acetate phases, dry over sodium sulfate and evaporate. The material thus obtained is stirred at 130 ° C. with 10 ml of acetic anhydride and 1 ml of pyridine for 6 hours. The mixture is evaporated and the resulting residue is partitioned between ice water and methylene chloride. The methylene chloride phase is dried over sodium sulphate and evaporated, and the resulting residue is chromatographed with methylene chloride on 30 g of silica gel. The diacetate thus obtained is dissolved in 10 ml of methanol. The resulting solution was treated with 4.2 mL of 1N sodium hydroxide solution, stirred at 0 ° C. for 1 h, then neutralized with acetic acid and evaporated to partition between ethyl acetate and saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate phase was dried over sodium sulphate and evaporated, the resulting residue was recrystallized from methylene chloride to give 5-cyano-3,4-dihydroxy-4 '-(trifluoromethyl) at a melting point of 204-206 ° C. Obtain benzophenone.

유사한 방법으로,In a similar way,

a1) 2'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 86 내지 88℃(에테르/저비점의 석유 에테르로부터)의 3,4-디메톡시-2'-플루오로-5-니트로벤조페논을 수득하고, b1) 3,4-디메톡시-2'-플루오로-5-니트로벤조페논으로부터 융점 93 내지 95℃(에테르/저비점의 석유 에테르로부터)의 5-아미노-3,4-디메톡시-2'-플루오로 벤조페논을 수득하고, c1) 5-아미노-3,4-디메톡시-2'-플루오로벤조페논으로부터 융점 132 내지 134℃(메틸렌 클로라이드/저비점의 석유 에테르로부터)의 5-벤조일-2,3-디메톡시-2'-플루오로벤조니트릴을 수득하고, d1) 5-벤조일-2,3-디메톡시-2'-플루오로벤조니트릴로부터 융점 228 내지 230℃(에테르/저비점의 석유 에테르로부터)의 5-벤조일-2,3-디하이드록시-2'-플루오로벤조니트릴을 수득한다.a1) 3,4-dimethoxy-2'-fluorine having a melting point of 86 to 88 占 폚 (from ether / low boiling petroleum ether) from 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone Rho-5-nitrobenzophenone is obtained and b1) 5-amino from 3,4-dimethoxy-2'-fluoro-5-nitrobenzophenone with a melting point of 93-95 ° C. (from ether / low boiling petroleum ether) -3,4-dimethoxy-2'-fluoro benzophenone is obtained, c1) melting point 132-134 DEG C (methylene chloride / low boiling point) from 5-amino-3,4-dimethoxy-2'-fluorobenzophenone 5-benzoyl-2,3-dimethoxy-2'-fluorobenzonitrile); and d1) melting point from 5-benzoyl-2,3-dimethoxy-2'-fluorobenzonitrile 5-benzoyl-2,3-dihydroxy-2'-fluorobenzonitrile at 228-230 ° C. (from ether / low boiling petroleum ether) is obtained.

유사한 방법으로,In a similar way,

b1) 3,4-디메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 무정형 고체로 5-이미노-3,4-디메톡시벤조페논을 수득하고, c1) 5-이미노-3,4-디메톡시벤조페논으로부터 융점 98 내지 100℃(에테르/헥산으로부터)의 5-벤조일-2,3-디메톡시벤조니트릴을 수득하고, d2) 5-벤조일-2,3-디메톡시벤조니트릴로부터 융점 212 내지 214℃(에틸 아세테이트/에테르로부터)의 5-벤조일-2,3-디메톡시벤조니트릴을 수득한다.b1) 5-imino-3,4-dimethoxybenzophenone as an amorphous solid from 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzophenone, c1) 5-imino-3,4-dimethoxybenzophenone 5-benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitrile having a melting point of 98 to 100 ° C. (from ether / hexane) was obtained from d2) and a melting point of 212 to 214 ° C. was obtained from 5-benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitrile. 5-benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitrile) is obtained from ethyl acetate / ether).

[실시예 67]Example 67

a) 피리딘 80㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 16.0g(65.14 밀리몰)의 용액을 피리딘 80㎖중의 1-메틸이미다졸 2.68g(32.64 밀리몰) 및 트리에틸아민 6.6g(65.14 밀리몰)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 3N 수산화나트륨 용액 1.70㎖로 처리한 후에 혼합물을 추가로 1시간 더 교반하고 계속해서 빙수중에 붓는다. 분리된 회색결정을 흡인여과하여 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증류시킨 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 융점 144 내지 145℃의 3,4-디메톡시-5-니트로페닐(1-메틸이미다졸-2-일)케톤을 수득한다.a) A solution of 16.0 g (65.14 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride in 80 ml of pyridine was prepared using 2.68 g (32.64 mmol) of 1-methylimidazole in 80 ml of pyridine and 6.6 g of triethylamine. 65.14 mmol) is added dropwise and the resulting mixture is stirred at 60 ° C. for 3 hours. After treatment with 1.70 mL of 3N sodium hydroxide solution, the mixture is stirred for an additional hour and then poured into ice water. The separated gray crystals were suction filtered and dissolved in ethyl acetate, the organic phase was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give colorless crystals of 3,4-dimethoxy at melting point 144-145 ° C. -5-nitrophenyl (1-methylimidazol-2-yl) ketone is obtained.

b) 3,4-디메톡시-5-니트로페닐 (1-메틸이미다졸-2-일) 케톤 5.0g(17.7 밀리몰)을 브롬화수소산(48%) 50㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 분리된 침전물을 흡인여과하고, 빙수로 세척한 다음 에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 분해온도 ＞240℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐(1-메틸이미다졸-2일)케톤 하이드로브로마이드를 수득한다.b) 5.0 g (17.7 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl (1-methylimidazol-2-yl) ketone were treated with 50 mL hydrobromic acid (48%) and the resulting mixture was refluxed. Stir at temperature for 2 hours. After cooling the separated precipitate was suction filtered, washed with ice water and recrystallized from ethanol to yellow crystals with 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl (1-methylimidazole-) at a decomposition temperature> 240 ° C. 2 days) ketone hydrobromide is obtained.

[실시예 68]Example 68

실시예 67과 유사하게, 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 및 1-벤질이미다졸로부터 무색 결정으로 융점 134 내지 135℃(메틸렌 클로라이드/헥산으로부터)의 1-벤질이미다졸-2-일(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)케톤을 수득하고, 이 화합물과 브롬화수소로부터 황색결정으로 융점 218 내지 219℃(분해)의 1-벤질이미다졸-2-일(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)케톤 하이드로브로마이드를 수득한다.Similar to Example 67, 1-benzylimidazole having a melting point of 134-135 ° C. (from methylene chloride / hexane) as colorless crystals from 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl chloride and 1-benzylimidazole- A 2-yl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) ketone was obtained, and 1-benzylimidazol-2-yl having a melting point of 218 to 219 占 폚 (decomposition) as yellow crystals from this compound and hydrogen bromide ( 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) ketone hydrobromide is obtained.

[실시예 69]Example 69

a) 아세토니트릴 50㎖중의 1-[(벤질옥시)-메틸]이미다졸 10.0g(53.13밀리몰)의 용액을 온도가 25℃를 초과하지 않도록 빙냉시키면서 아세토니트릴 80㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤조일 클로라이드 13.0g(53.13 밀리몰) 및 트리에틸아민 5.4g(53.13밀리몰)의 용액에 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 계속해서 3시간 동안 더 교반하고, 용매는 증류시켜 제거한다. 물로 처리한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 물로 2회 세척한 후에 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 600g 상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 크로마토그라피시켜 황색 오일로서 1-[(벤질옥시)메틸]이미다졸-2-일(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)케톤을 수득한다.a) A solution of 10.0 g (53.13 mmol) of 1-[(benzyloxy) -methyl] imidazole in 50 ml of acetonitrile in 3,4-dimethoxy- 80 ml of acetonitrile while ice-cooling so that the temperature does not exceed 25 ° C To a solution of 13.0 g (53.13 mmol) of 5-nitrobenzoyl chloride and 5.4 g (53.13 mmol) of triethylamine is added dropwise over 10 minutes. The resulting mixture is continued to stir for 3 more hours and the solvent is distilled off. After treatment with water the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing twice with water the organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting oil was chromatographed on 600 g of silica gel with toluene / ethyl acetate (95: 5) to give 1-[(benzyloxy) methyl] imidazol-2-yl (3,4-dimethoxy-5- as yellow oil. Nitrophenyl) ketone is obtained.

b) 실시예 67b)와 유사하게, 브롬화수소산으로 처리한 후에 황색 결정으로 융점 247 내지 248℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐(이미다졸-2-일)케톤 하이드로브로마이드를 수득한다.b) Similar to Example 67b), 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl (imidazol-2-yl) ketone hydrobromide with a melting point of 247 to 248 ° C. was obtained with yellow crystals after treatment with hydrobromic acid. do.

[실시예 70]Example 70

a) 3-브로모퀴놀린 25.0g(120.16 밀리몰)의 용액을 무수에테르 200㎖중에 용해시킨 다음 -60℃로 냉각시킨다. 동일 온도에서 이 용액에서 1.6M n-부틸리튬 용액 75.1㎖(120.16밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 10분동안 교반한다. 여기에 -60℃에서 무수에테르 250㎖중의 바닐린 벤질 에테르 26.5g (109.2 밀리몰)의 용액을 적가하여, 생성된 혼합물을 계속해서 실온에서 3시간 동안 교반하고 빙수 약 1.5ℓ 중에 부은 다음 에틸 아세테이트 600㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에 건조시키고 증발시킨다. 생성된 오일을 실리카겔 1㎏상에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1 : 1)을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 수득된 결정성 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 융점 124 내지 125℃의 α-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-3-퀴놀린메탄올을 수득한다.a) A solution of 25.0 g (120.16 mmol) of 3-bromoquinoline is dissolved in 200 mL of anhydrous ether and then cooled to -60 ° C. At this temperature, 75.1 mL (120.16 mmol) of 1.6 M n-butyllithium solution was added dropwise over 15 minutes at this temperature and the resulting mixture was stirred for 10 minutes. To this was added dropwise a solution of 26.5 g (109.2 mmol) of vanillin benzyl ether in 250 mL of anhydrous ether at -60 ° C, and the resulting mixture was subsequently stirred at room temperature for 3 hours, poured into about 1.5 L of ice water and then 600 mL of ethyl acetate. Extract 3 times each. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting oil is chromatographed on 1 kg of silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1). The obtained crystalline crude product is recrystallized from ethyl acetate to give α- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -3-quinolinmethanol having a melting point of 124 to 125 ° C. as colorless crystals.

b) 메틸렌 클로라이드 200㎖중의α-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-3-퀴놀린메탄올 6.2g(16.7 밀리몰)의 용액을 이산화망간 62g으로 처리한 다음 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 침전물을 흡인여과하여 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 증발시키고 수득된 오일을 열에테르 중에 용해시키고, 생성된 용액을 소량의 펜탄으로 처리한다. 분리된 결정을 흡인여과하여 무색 결정으로 융점 110 내지 111℃의 4-(벤질옥시)3-메톡시페닐(3-퀴놀리닐)케톤을 수득한다.b) A solution of 6.2 g (16.7 mmol) of α- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -3-quinolinemethanol in 200 ml of methylene chloride was treated with 62 g of manganese dioxide and stirred at reflux for 2 hours. do. After cooling, the precipitate is suction filtered and washed with methylene chloride. The filtrate is evaporated and the oil obtained is dissolved in thermal ether and the resulting solution is treated with a small amount of pentane. The separated crystals were suction filtered to give 4- (benzyloxy) 3-methoxyphenyl (3-quinolinyl) ketone at melting point 110-111 ° C. as colorless crystals.

c) 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐(3-퀴놀리닐)케논 11.0g(29.78 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 50㎖로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 증류시킨 후에 수득된 잔류물을 매회 에탄올 50㎖씩으로 2회 처리하는데, 이때 매회 처리후 마다 용매는 증류시킨다. 수득된 오일을 에탄올로 처리하여 결정화시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 196 내지 197℃의 4-하이드록시-3-메톡시페닐(3-퀴놀리닐)케톤을 수득한다.c) 11.0 g (29.78 mmol) of 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl (3-quinolinyl) kenone are treated with 50 ml of trifluoroacetic acid and the resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours. . The residue obtained after distilling trifluoroacetic acid is treated twice with 50 ml of ethanol each time, whereupon the solvent is distilled after each treatment. The oil obtained is treated with ethanol to crystallize and recrystallized from ethanol to give 4-hydroxy-3-methoxyphenyl (3-quinolinyl) ketone at melting point 196-197 ° C. as yellow crystals.

d) 빙초산 20㎖중의 65% 질산 1.91㎖의 용액을 150℃에서 빙초산 300㎖중의 4-하이드록시-3-메톡시 페닐(3-퀴놀리닐)케톤 5.5g(19.69 밀리몰)의 용액에 적가한 다음, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 빙수 중에 부은 다음 매회 에틸 아세테이트 300㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 매회 물 100㎖씩으로 5회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 황색 결정으로 융점 220 내지 221℃(분해)의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐(3-퀴놀리닐)케톤을 수득한다.d) A solution of 1.91 ml of 65% nitric acid in 20 ml of glacial acetic acid was added dropwise to a solution of 5.5 g (19.69 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy phenyl (3-quinolinyl) ketone in 300 ml of glacial acetic acid at 150 ° C. The resulting mixture is then stirred for an additional 2 hours at the same temperature. The mixture is then poured into ice water and extracted three times with 300 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is washed five times with 100 ml of water each time, then dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting residue is treated with ethyl acetate to give 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl (3-quinolinyl) ketone with melting point 220-221 ° C. (decomposition) as yellow crystals.

e) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐(3-퀴놀리닐)케톤 820㎎(2.53 밀리몰)을 48% 브롬화수소산 50㎖로 처리한 다음 환류 온도에서 3시간 동안 정치시킨다. 50℃에서 브롬화수소산을 증류시킨 후에 수득된 잔류물을 열수 70㎖로 처리하고 불용성 성분을 흡인여과하여 황색 결정으로 융점 270℃(분해)의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐(3-퀴놀리닐)케톤 하이드로브로마이드를 수득한다.e) 820 mg (2.53 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl (3-quinolinyl) ketone are treated with 50 ml of 48% hydrobromic acid and then left at reflux for 3 hours. After distillation of hydrobromic acid at 50 ° C., the obtained residue was treated with 70 ml of hot water, and the insoluble component was suction filtered to give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl (3) having a melting point of 270 ° C. -Quinolinyl) ketone hydrobromide is obtained.

[실시예 71]Example 71

실시예 70과 유사하게, 무색 결정으로 융점 117 내지 118℃(에틸 아세테이트)의 α-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-4-퀴놀린 메탄올을 수득하고, 이를 이산화망간과 반응시켜 무색결정으로 융점 126.5 내지 127.5℃의 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐(4-이소퀴놀리닐)케톤을 수득하고, 이를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 황색결정으로 융점 197.5내지 198.5℃의 4-하이드록시-3-메톡시페닐(4-이소퀴놀리닐)케톤을 수득하고, 이를 빙초산 중의 질산으로 니트로화시키고 계속해서 브롬화 수소산으로 처리하여 황색 결정으로 융점 256℃(분해)의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐(4-이소퀴놀리닐)케톤 브로마이드를 수득한다.Similar to Example 70, colorless crystals gave α- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-quinoline methanol at a melting point of 117-118 ° C. (ethyl acetate) and reacted with manganese dioxide Colorless crystals gave 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl (4-isoquinolinyl) ketone having a melting point of 126.5 to 127.5 ° C. and reacted with trifluoroacetic acid to give a yellow crystal having a melting point of 197.5 to 198.5 ° C. 4-hydroxy-3-methoxyphenyl (4-isoquinolinyl) ketone was obtained, which was nitrated with nitric acid in glacial acetic acid and then treated with hydrobromic acid to give a yellow crystal with a melting point of 256 DEG C. (decomposition). Obtain 4-, Dihydroxy-5-nitrophenyl (4-isoquinolinyl) ketone bromide.

[실시예 72]Example 72

실시예 70과 유사하게 무색결정으로 융점 113 내지 114℃(에틸 아세테이트/헥산)의 α-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-나프탈렌 메탄올을 수득하고, 이를 이산화망간과 반응시켜 무색 결정으로 융점 104 내지 105℃(에틸 아세테이트/헥산)의 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐(2-나프틸)케톤을 수득하고, 이를 트리플루오로 아세트산으로 처리하고 빙초산 중의 질산으로 니트로화시켜 황색 결정으로 융점 187 내지 188℃의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐(2-나프틸)케톤을 수득하여, 이를 브롬화수소산으로 처리하여 황색 결정으로 융점 184 내지 185℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐(2-나프틸)케톤을 수득한다.Similar to Example 70, colorless crystals gave α- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -2-naphthalene methanol having a melting point of 113 to 114 ° C. (ethyl acetate / hexane) and reacted with manganese dioxide. Colorless crystals afforded 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl (2-naphthyl) ketone at 104-105 ° C. (ethyl acetate / hexane) as colorless crystals, treated with trifluoro acetic acid and nitric acid in glacial acetic acid. Was nitrated to give 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl (2-naphthyl) ketone at a melting point of 187 to 188 ° C. as a yellow crystal, which was treated with hydrobromic acid to give a melting point of 184 to 188 as a yellow crystal. 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl (2-naphthyl) ketone at 185 ° C. is obtained.

[실시예 73]Example 73

a) 에테르 300㎖중의 3-페닐프로필브로마이드 20.0g(100.5밀리몰)의 용액을 -60℃에서 교반하면서 펜탄중의 3급 부틸리튬(1.4몰) 71.8㎖(100.5밀리몰)의 용액으로 15분에 걸쳐 처리한다. 10분후에 에테르 200㎖중의 바닐린 벤질 에테르 22.14g(91.36밀리몰)의 용액을 동일온도에서 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간동안 더 교반한다. 혼합물을 빙수 1ℓ 중에 붓고 매회 에틸 아세테이트 500㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 매회 물 200㎖로 2회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 추출한다. 수득된 오일을 실리카겔 1㎏ 상에서 메틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 수득된 결정들을 에테르/펜탄으로부터 재결정화시켜 무색결정으로 융점 71내지 73℃의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-α-(3-페닐프로필)벤질 알콜을 수득한다.a) A solution of 20.0 g (100.5 mmol) of 3-phenylpropyl bromide in 300 ml ether over 7 minutes with a solution of 71.8 ml (100.5 mmol) tertiary butyllithium (1.4 mol) in pentane with stirring at −60 ° C. Process. After 10 minutes, a solution of 22.14 g (91.36 mmol) of vanillin benzyl ether in 200 ml of ether is added dropwise over 15 minutes at the same temperature and the resulting mixture is stirred for a further 2 hours. The mixture is poured into 1 l of ice water and extracted three times with 500 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is washed twice with 200 ml of water each time, then dried over sodium sulfate and extracted. The oil obtained is chromatographed with methylene chloride on 1 kg of silica gel. The obtained crystals are recrystallized from ether / pentane to give 4- (benzyloxy) -3-methoxy-α- (3-phenylpropyl) benzyl alcohol at melting points 71 to 73 ° C. as colorless crystals.

b) 메틸렌 클로라이드 250㎖중의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-α-(3-페닐프로필)벤질 알콜 9.0g(24.83밀리몰)의 용액을 이산화망간 90g으로 처리하고 2시간 동안 환류온도에서 유지시킨다. 냉각시킨후에 침전물을 흡인여과하여 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 증발시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 융점 81 내지 82℃의 4'-(벤질옥시)-3'-메톡시-4-페닐부티로페논을 수득한다.b) A solution of 9.0 g (24.83 mmol) of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-α- (3-phenylpropyl) benzyl alcohol in 250 ml of methylene chloride was treated with 90 g of manganese dioxide and held at reflux for 2 hours. Let's do it. After cooling the precipitate is suction filtered and washed with methylene chloride. The filtrate is evaporated and the resulting residue is recrystallized from ethyl acetate / ether to give 4 '-(benzyloxy) -3'-methoxy-4-phenylbutyrophenone having a melting point of 81 to 82 DEG C as colorless crystals.

c) 빙초산중의 33% 브롬화수소산 40㎖중의 4'-(벤질옥시)-3'-메톡시-4-페닐부티로페논 7.0g(19.42밀리몰)의 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고 이어서 빙수 500㎖중에 붓는다. 이 용액에 진한 암모니아를 가하여 pH 6.0으로 조정하고 에틸 아세테이트 250㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 물 50㎖씩으로 3회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 오일을 에테르 20㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 혼탁될 때까지 헥산으로 처리하고 결정화시켜 무색 결정으로 융점 91내지 92℃의 4'-하이드록시-3'-메톡시-4-페닐부티로페논을 수득한다.c) A solution of 7.0 g (19.42 mmol) of 4 '-(benzyloxy) -3'-methoxy-4-phenylbutyrophenone in 40 ml of 33% hydrobromic acid in glacial acetic acid is stirred at room temperature for 5 hours and then ice water Pour into 500 ml. To this solution was added concentrated ammonia to pH 6.0 and extracted three times with 250 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed three times with 50 ml of water, then dried over sodium sulphate and evaporated. The obtained oil was dissolved in 20 ml of ether, and the resulting solution was treated with hexane until it became cloudy and crystallized to give colorless crystals of 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-phenylbuty with a melting point of 91 to 92 캜. Obtain lofenone.

d) 빙초산 25㎖중의 65% 질산 0.79㎖의 용액을 빙초산 25㎖중의 4'-하이드록시-3'-메톡시-4-페닐부티로페논 2.2g(8.14밀리몰)의 용액에 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 빙수 150㎖중에 붓고, 3N 염산 20㎖로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 75㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 실리카겔 75g 상에서 여과한후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 120 내지 121℃의 4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로-4-페닐부티로페논을 수득한다.d) A solution of 0.79 ml of 65% nitric acid in 25 ml glacial acetic acid was added dropwise to a solution of 2.2 g (8.14 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-phenylbutyrophenone in 25 ml glacial acetic acid and the resulting mixture Is further stirred for 2 h at room temperature. The mixture is poured into 150 mL of ice water, treated with 20 mL of 3N hydrochloric acid, and then extracted three times with 75 mL of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated. The obtained crude product was dissolved in ethyl acetate and filtered over 75 g of silica gel, and then recrystallized from acetonitrile to give 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitro-4 at a melting point of 120 to 121 DEG C as yellow crystals. -Phenylbutyrophenone is obtained.

e) 4'-하이드록시-3'-메톡시-5'-니트로-4-페닐부티로페논 1.0g(3.2밀리몰)을 피리딘 하이드로클로라이드 8g과 함께 1시간 동안 200℃에서 유지시킨다. 생성된 반응혼합물을 가온된 상태에서 빙수중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 1N 염산 및 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 시킨다. 생성된 흑색 잔류물을 30배량의 실리카겔상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피 시킨 후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 118 내지 119℃의 3',4'-디하이드록시-5'-니트로-4-페닐부티로페논을 수득한다.e) 1.0 g (3.2 mmol) of 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitro-4-phenylbutyrophenone is maintained at 200 ° C. for 1 hour with 8 g of pyridine hydrochloride. The resulting reaction mixture is poured into iced water in a warmed state and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 1N hydrochloric acid and water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting black residue was chromatographed on ethyl acetate with 30 times silica gel, and then recrystallized from methylene chloride / hexane to give 3 ', 4'-dihydroxy-5', melting point 118-119 DEG C as yellow crystals. -Nitro-4-phenylbutyrophenone is obtained.

[실시예 74]Example 74

a) 물 20㎖중의 시안화칼륨 14.68g(225.4 밀리몰)의 용액을 디옥산 100㎖중의 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드 10.0g(47.4밀리몰)의 용액에 가한다. 여기서 37% 염산 18.81㎖(190.76밀리몰)을 격렬하게 교반하면서 30분에 걸쳐 적가한다. 에테르 120㎖를 가한후에 혼합물에 아르곤을 통과시킴으로써 과량의 시안화수소 가스를 제거한다. 반응혼합물을 규질토(siliceous earth)여과 보조제상에서 여과하고, 유기상을 물로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 형성된 α-하이드록시-3,4-디메톡시-페닐아세토니트릴(황색오일)을 에테르 200㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 에탄올 20㎖로 처리하고, 0℃로 냉각시키고 염산 가스를 30분동안 통과시킨다. 3시간 후에 분리된 무색 침전물을 흡인여과하고 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜, 에틸(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)하이드록시아세트이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다.a) A solution of 14.68 g (225.4 mmol) of potassium cyanide in 20 mL of water is added to a solution of 10.0 g (47.4 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde in 100 mL of dioxane. 18.81 mL (190.76 mmol) of 37% hydrochloric acid was added dropwise over 30 minutes with vigorous stirring. After adding 120 mL of ether, excess hydrogen cyanide gas is removed by passing argon through the mixture. The reaction mixture is filtered over a siliceous earth filtration aid, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The formed α-hydroxy-3,4-dimethoxy-phenylacetonitrile (yellow oil) was dissolved in 200 ml of ether, the resulting solution was treated with 20 ml of ethanol, cooled to 0 ° C. and hydrochloric acid gas for 30 minutes. Pass it through. After 3 hours the separated colorless precipitate was suction filtered and recrystallized from ethanol / ether to give ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) hydroxyacetimidade hydrochloride.

b) 에틸(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)하이드록시아세트이미데이트 19.7g(61.46밀리몰)을 에탄올 500㎖중에 용해시키고, 이 용액에 o-페닐렌디아민 6.73g(61.46밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 계속해서 환류온도에서 밤새 유지시킨다. 용매를 증류시킨 후에 생성된 잔류물을 물 50㎖로 처리한 다음, 탄산나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 메틸렌 클로라이드 250㎖씩으로 2회 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 유기잔류물을 실리카겔 400g 상에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 크로마토그라피시킨후, 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 50℃(분해)이 α-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-벤즈이미다졸 메탄올을 수득한다.b) 19.7 g (61.46 mmol) of ethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) hydroxyacetimidate are dissolved in 500 ml of ethanol, and 6.73 g (61.46 mmol) of o-phenylenediamine is dissolved in this solution. The resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then kept at reflux overnight. After distilling off the solvent, the resulting residue is treated with 50 ml of water, made alkaline with sodium carbonate solution and extracted twice with 250 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated. The obtained organic residue was chromatographed on 400 g of silica gel using methylene chloride / ethyl acetate (1: 1), and then recrystallized from ether / hexane to give a yellow crystal with a melting point of 50 ° C. (decomposition) of α- (3,4 -Dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-benzimidazole methanol is obtained.

c) α-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-벤즈이미다졸 메탄올 13.2g(40.1밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 200㎖중에 용해시키고, 이산화망간 130g으로 처리한후, 생성된 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 여과한 후에 용매를 증류시켜 제거하여 황색 결정으로 융점 122 내지 213℃의 2-벤즈이미다졸릴(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)케톤을 수득한다.c) 13.2 g (40.1 mmol) of α- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-benzimidazole methanol is dissolved in 200 ml of methylene chloride, treated with 130 g of manganese dioxide, and the resulting mixture is Stir at reflux for 2 hours. After filtration, the solvent was distilled off to give 2-benzimidazolyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) ketone having a melting point of 122 to 213 ° C as yellow crystals.

d) 2-벤즈이미다졸릴(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)케톤 1.0g(3.05밀리몰) 및 피리딘 하이드로클로라이드 8.0g을 200℃에서 60분 동안 유지시킨다. 흑색 용액을 가온된 상태에서 빙수중에 붓고 에틸 아세테이트 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 황색 결정으로 융점 249 내지 250℃의 2-벤즈이미다졸릴(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)케톤을 수득한다.d) 1.0 g (3.05 mmol) of 2-benzimidazolyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) ketone and 8.0 g of pyridine hydrochloride are maintained at 200 ° C. for 60 minutes. The black solution is poured into iced water in a warmed state and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated and then recrystallized from ethyl acetate / hexanes to give 2-benzimidazolyl (3,4-dihydroxy-5-nitro) having a melting point of 249 to 250 ° C. as yellow crystals. Phenyl) ketone is obtained.

[실시예 75]Example 75

a) 3,4-디메톡시-5-니트로벤조산 30.0g(132밀리몰)을 테트라하이드로푸란 250㎖중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 21.85g(135밀리몰)을 가한후에, 생성된 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수 300㎖중에 붓고 30분동안 교반한후에 침전된 결정을 흡인여과한다. 결정을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨후, 유기상을 물로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨후, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 무색 결정으로 융점 136 내지 137℃의 1-(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)이미다졸을 수득한다.a) 30.0 g (132 mmol) of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, and 21.85 g (135 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are added, followed by The mixture is stirred at reflux for 2 hours. The mixture is poured into 300 ml of ice water, stirred for 30 minutes and then the precipitated crystals are suction filtered. After dissolving the crystals in methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated, then crystallized from methylene chloride / hexane to give colorless crystals of 1- (3,4-dimethoxy-5 at melting point 136-137 ° C. Nitrobenzoyl) imidazole is obtained.

b) 디메틸포름아미드 50㎖중의 1-(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)이미다졸 10.0g(36.1밀리몰)을 아세트아미드옥심 6.95g(93.8밀리몰)로 처리하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반한다. 냉각시킨 후에 혼합물을 빙수 500㎖중에 붓고 30분 동안 교반한다. 분리된 결정을 흡인여과하여 물로 세척한 후에, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 무색 결정으로 융점 165 내지 166℃의 N'-[(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)옥시]아세트아미딘을 수득한다.b) 10.0 g (36.1 mmol) of 1- (3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) imidazole in 50 ml of dimethylformamide was treated with 6.95 g (93.8 mmol) of acetamide oxime and the resulting mixture was 70 Stir at 1 ° C. for 1 h. After cooling the mixture is poured into 500 ml of ice water and stirred for 30 minutes. The separated crystals were suction filtered and washed with water, and then crystallized from ethyl acetate to give N '-[(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) oxy] acetamidine at a melting point of 165 to 166 DEG C as colorless crystals. do.

c) N'-[(3,4-디메톡시-5-니트로벤조일)옥시] 아세트아미딘 2.0g(7.2밀리몰)을 빙초산 20㎖중, 환류온도에서 1시간동안 유지시킨다. 아세트산을 증류시킨 후에 생성된 결정성 잔류물을 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 융점 111℃의 5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다.c) 2.0 g (7.2 mmol) of N '-[(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl) oxy] acetamidine is maintained in reflux temperature for 1 hour in 20 ml of glacial acetic acid. After distilling acetic acid, the resulting crystalline residue was recrystallized from ether / hexane to give colorless crystals of 5- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -3-methyl-1,2, 4-oxadiazole is obtained.

d) 5-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 2.5g(9.43밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 70㎖중에 용해시킨다. -60℃로 냉각시킨후, 이 용액에 메틸렌 클로라이드 50㎖중의 삼브롬화 붕소 23.62g(94.3밀리몰)의 용액을 교반하면서 20분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 환류온도에서 48시간동안 유지시킨다. -60℃로 냉각시킨후에 혼합물을 에탄올 60㎖로 처리하고 이어서 실온에서 30분 동안 교반한다. 황색 용액을 증발건조시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔/에탄올(1:1) 100㎖씩으로 3회 처리하는데 이때 매회 용매는 증발시켜 제거한다. 에탄올로부터 결정화시켜 황색 결정으로 융점 201 내지 202℃의 5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-니트로피로카테콜을 수득한다.d) 2.5 g (9.43 mmol) of 5- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -3-methyl-1,2,4-oxadiazole are dissolved in 70 ml of methylene chloride. After cooling to -60 ° C, a solution of 23.62 g (94.3 mmol) of boron tribromide in 50 ml of methylene chloride was added dropwise over 20 minutes with stirring, and the resulting mixture was maintained at reflux for 48 hours. After cooling to −60 ° C. the mixture is treated with 60 mL of ethanol and then stirred at room temperature for 30 minutes. The yellow solution is evaporated to dryness and the resulting residue is treated three times with 100 ml of toluene / ethanol (1: 1), each time the solvent is removed by evaporation. Crystallization from ethanol yields 5- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -3-nitropyrocatechol with a melting point of 201 to 202 ° C. as yellow crystals.

[실시예 76]Example 76

a) n-부틸리튬 용액(헥산중의 1.53M) 143.8㎖를 -70℃에서 1-브로모-2-플루오로벤젠(테트라하이드로푸란 600㎖중에 용해된) 35.0g에 30분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 60분동안 교반한후, 여기에 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드(테트라하이드로푸란 450㎖중에 용해된) 48.5g에 30분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 및 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 얼음과 2N 황산 150㎖의 혼합물중에 붓고 에테르 500㎖씩으로 3회 추출한다. 에테르상을 합하여 포화염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 후속 반응단계에서 직접 사용할 수 있는 황색 오일로서 4-(벤질옥시)-2'-플루오로-3'-메톡시벤즈하이드롤을 수득한다.a) 143.8 mL of n-butyllithium solution (1.53M in hexane) is added dropwise over 30 minutes to 35.0 g of 1-bromo-2-fluorobenzene (dissolved in 600 mL of tetrahydrofuran) at -70 ° C. . The resulting mixture was stirred at −70 ° C. for 60 minutes and then added dropwise to 48.5 g of 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde (dissolved in 450 ml of tetrahydrofuran) over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for 2 hours at −70 ° C. and for 30 minutes at 0 ° C., then poured into a mixture of 150 ml of ice and 2N sulfuric acid and extracted three times with 500 ml of ether. The combined ether phases were washed with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated to 4- (benzyloxy) -2'-fluoro-3'-methoxybenzhydr as a yellow oil which can be used directly in the subsequent reaction step. Obtain a roll.

유사한 방법으로,In a similar way,

a1) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-3-플루오로벤젠으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-3'-플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a2) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 오일로서 (4-벤질옥시)-4'-플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a3) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-2,6-디플루오로벤젠으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-2',6'-디플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a4) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-2-클로로벤젠으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-2'-클로로-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a5) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-3-클로로벤젠으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-3'-클로로-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a6) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-2-클로로벤젠으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-4'-클로로-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ;a7) 4-벤질옥시-3-메틸벤즈알데히드 및 2-브로모 톨루엔으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-메톡시-2'-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a8) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 4-브로모-톨루엔으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-메틸벤즈하이드롤을 수득하고 ; a9) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모벤조니트릴로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-2'-시아노-3-메톡시벤즈하이드롤을 수득하고 ; a10) 3-메톡시-4-벤질옥시벤즈알데히드 및 1-브로모-2-트리플루오로메틸벤젠으로부터 오일로서 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-(트리플루오로메틸)벤즈하이드롤을 수득한다.a1) 4- (benzyloxy) -3′-fluoro-3-methoxybenzhydrol as oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-3-fluorobenzene; a2) obtaining (4-benzyloxy) -4'-fluoro-3-methoxybenzhydrol as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-4-fluorobenzene; a3) 4- (benzyloxy) -2 ', 6'-difluoro-3-methoxy as oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-2,6-difluorobenzene To obtain benzhydrol; a4) 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzhydrol as oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-2-chlorobenzene; a5) 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzhydrol as oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-3-chlorobenzene; a6) obtaining 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3-methoxybenzhydrol as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-2-chlorobenzene; a7) 4- (benzyloxy) -methoxy-2'-methoxybenzhydrol is obtained as an oil from 4-benzyloxy-3-methylbenzaldehyde and 2-bromo toluene; a8) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methylbenzhydrol is obtained as an oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 4-bromo-toluene; a9) 4- (benzyloxy) -2′-cyano-3-methoxybenzhydrol as oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromobenzonitrile; a10) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2 '-(trifluoromethyl) benz as oil from 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyde and 1-bromo-2-trifluoromethylbenzene Hydrochloride is obtained.

b) 4-(벤질옥시)-2'-플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤(메틸렌 클로라이드 600㎖중에 용해된) 69.8g을 20℃에서 피리듐 클로로크로메이트 45.3g으로 30분에 걸쳐 처리하고 20℃에서 3시간동안 교반한다. 계속해서, 형성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 100g 상에서 에테르를 사용하여 여과한 후, 에테르로부터 재결정화시켜 융점 118 내지 120℃의 4-(벤질옥시)-2'-플루오로-3-메톡시벤조페논을 수득한다.b) 69.8 g of 4- (benzyloxy) -2'-fluoro-3-methoxybenzhydrol (dissolved in 600 ml of methylene chloride) was treated with 45.3 g of pyridium chlorochromate at 20 ° C. over 30 minutes Stir at 20 ° C. for 3 hours. The precipitate formed is then filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate was evaporated and the resulting residue was filtered using ether over 100 g of silica gel and then recrystallized from ether to give 4- (benzyloxy) -2′-fluoro-3-methoxybenzophenone at a melting point of 118 to 120 ° C. To obtain.

유사한 방법으로,In a similar way,

b1) 4-(벤질옥시)-3'-플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 무정형 고체로서 4-(벤질옥시)-3'-플루오로-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; b2) 4-(벤질옥시)-4'-플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 융점 99 내지 101℃(에테르/헥산으로부터)의 4-(벤질옥시)-4'-플루오로-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; b3) 4-(벤질옥시)-2',6'-디플루오로-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 융점 139 내지 141℃(메틸렌 클로라이드/에테르로부터)의 4-(벤질옥시)-2',6'-디플루오로-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; b4) 4-(벤질옥시)-2'-클로로-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 융점 128 내지 130℃(에테르로부터)의 4-(벤질옥시)-2'-클로로-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; b5) 4-(벤질옥시)-3'-클로로-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 무정형 고체로서 4-(벤질옥시)-3'-클로로-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; b6) 4-(벤질옥시)-4'-클로로-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 융점 106 내지 108℃의(메틸렌 클로라이드/헥산으로부터)의 4-(벤질옥시)-4'-클로로-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; b7) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-메틸벤즈하이드롤로부터 융점 86 내지 88℃(이소프로필에테르로부터)의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-메틸벤조페논을 수득하고 ; b8) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-메틸벤즈하이드롤로부터 융점 79 내지 81℃(에테르/헥산으로부터)의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-메틸벤조페논을 수득하고 ; b9) 4-(벤질옥시)-2'-시아노-3-메톡시벤즈하이드롤로부터 무정형 고체로서 4-(벤질옥시)-2'-시아노-3-메톡시벤조페논을 수득하고; b10) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-(트리플루오로메틸)벤즈하이드롤로부터 융점 103 내지 105℃(에테르로부터)의 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.b1) 4- (benzyloxy) -3'-fluoro-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid is obtained from 4- (benzyloxy) -3'-fluoro-3-methoxybenzhydrol; b2) 4- (benzyloxy) -4′-fluoro-3- at a melting point of 99 to 101 ° C. (from ether / hexane) from 4- (benzyloxy) -4′-fluoro-3-methoxybenzhydrol Methoxy benzophenone is obtained; b3) 4- (benzyloxy) -2 'at a melting point of from 139 to 141 ° C (from methylene chloride / ether) from 4- (benzyloxy) -2', 6'-difluoro-3-methoxybenzhydrol, 6'-difluoro-3-methoxybenzophenone is obtained; b4) 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzophenone having a melting point of 128 to 130 ° C (from ether) from 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzhydrol To obtain; b5) 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid from 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzhydrol; b6) 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3- at a melting point of 106-108 ° C. (from methylene chloride / hexane) from 4- (benzyloxy) -4′-chloro-3-methoxybenzhydrol Methoxy benzophenone is obtained; b7) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-methyl having a melting point of 86 to 88 DEG C (from isopropyl ether) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-methylbenzhydrol To obtain benzophenone; b8) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methyl having a melting point of 79 to 81 캜 (from ether / hexane) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methylbenzhydrol To obtain benzophenone; b9) 4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzophenone as an amorphous solid from 4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzhydrol; b10) 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2 from melting point 103-105 ° C. (from ether) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2 ′-(trifluoromethyl) benzhydrol Obtain '-(trifluoromethyl) benzophenone.

c) 빙초산중의 33％ 브롬화수소산 170㎖를 20 내지 25℃에서 4-(벤질옥시)-2'-플루오로-3-메톡시벤조페논(메틸렌 클로라이드 450㎖중에 용해된) 42.4g에 20분에 걸쳐 가한다. 20℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 빙수 750㎖중에 붓고 ; 메틸렌 클로라이드상을 분리시키고 수성상은 메틸렌 클로라이드 200㎖씩으로 추가로 2회 더 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 합하여 물 1200㎖로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 벤질브로마이드를 제거하기 위해, 오일상 잔류물을 헥산으로 처리하고, 경사시켜, 후속 반응단계에서 직접 사용될 수 있는 황색 오일로서 2'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득한다.c) 170 ml of 33% hydrobromic acid in glacial acetic acid in 42.4 g of 4- (benzyloxy) -2′-fluoro-3-methoxybenzophenone (dissolved in 450 ml of methylene chloride) at 20-25 ° C. for 20 minutes. Apply across. After stirring at 20 ° C. for 1.5 hours, the reaction mixture was poured into 750 ml of ice water; The methylene chloride phase is separated and the aqueous phase is further extracted two more times in 200 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed with 1200 ml of water, then dried over sodium sulphate and evaporated. To remove the resulting benzylbromide, the oily residue is treated with hexane and decanted to give 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone as a yellow oil which can be used directly in the subsequent reaction step. To obtain.

유사한 방법으로,In a similar way,

c1) 4-(벤질옥시)-3'-플루오로-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 133 내지 135℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르)의 3'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c2) 4-(벤질옥시)-4'-플루오로-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 139 내지 141℃(에테르로부터)의 4'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c3) 4-(벤질옥시)-2', 6'-디플루오로-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 130 내지 132℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터)의 2', 6'-디플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c4) 4-(벤질옥시)-2'-클로로-3-메톡시벤조페논으로부터 무정형 고체로서 2'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c5) 4-(벤질옥시)-3'-클로로-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 136 내지 138℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 3'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c6) 4-(벤질옥시)-4'-클로로-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 114 내지 116℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터)의 4'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c7) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-메틸벤조페논으로부터 융점 103 내지 105℃(이소프로필에테르로부터)의 4-하이드록시-3-메톡시-2'-메틸벤조페논을 수득하고 ; c8) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-메틸벤조페논으로부터 융점 103 내지 105℃(에테르/저비점 석유에테르로부터)의 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논을 수득하고 ; c9) 4-(벤질옥시)-2'-시아노-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 124 내지 126℃(에테르/n-헥산으로부터)의 2'-시아노-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논을 수득하고 ; c10) 4-(벤질옥시)-3-메톡시-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논으로부터 융점 115 내지 117℃(에테르로부터)의 4-하이드록시-3-메톡시-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득한다.c1) 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methyst having a melting point of 133 to 135 ° C (methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 4- (benzyloxy) -3'-fluoro-3-methoxybenzophenone To obtain oxybenzophenone; c2) from 4 (benzyloxy) -4'-fluoro-3-methoxybenzophenone to 4'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone having a melting point of from 139 to 141 캜 (from ether); To obtain; c3) 2 ', 6'-difluoro at melting point 130 to 132 DEG C (from methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 4- (benzyloxy) -2', 6'-difluoro-3-methoxybenzophenone 4-hydroxy-3-methoxybenzophenone is obtained; c4) 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone is obtained as an amorphous solid from 4- (benzyloxy) -2'-chloro-3-methoxybenzophenone; c5) 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone having a melting point of 136 to 138 ° C (from methylene chloride) is obtained from 4- (benzyloxy) -3'-chloro-3-methoxybenzophenone and ; c6) 4'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy having a melting point of 114 to 116 캜 (from methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 4- (benzyloxy) -4'-chloro-3-methoxybenzophenone To obtain benzophenone; c7) 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenone having a melting point of 103 to 105 캜 (from isopropyl ether) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-methylbenzophenone; To obtain; c8) 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzo from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-4'-methylbenzophenone with a melting point of 103 to 105 캜 (from ether / low boiling petroleum ether) To obtain phenone; c9) 2'-cyano-4-hydroxy-3-method having a melting point of 124 to 126 DEG C (from ether / n-hexane) from 4- (benzyloxy) -2'-cyano-3-methoxybenzophenone To obtain oxybenzophenone; c10) 4-hydroxy-3-methoxy-2 '-(melting point 115 to 117 ° C (from ether) from 4- (benzyloxy) -3-methoxy-2'-(trifluoromethyl) benzophenone Trifluoromethyl) benzophenone is obtained.

d) 65％ 질산 7.8㎖를 20℃에서 2'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논(아세트산 450㎖중에 용해된) 29.4g에 20여분에 걸쳐 적가한다. 1.5시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 빙수 2ℓ중에 붓고 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 융점 127 내지 129℃의 2'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득한다.d) 7.8 ml of 65% nitric acid is added dropwise over 20 minutes to 29.4 g of 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone (dissolved in 450 ml of acetic acid) at 20 ° C. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture is poured into 2 l of ice water and the precipitate formed is filtered, washed with water and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is recrystallized from methanol to give 2'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone at a melting point of 127-129 ° C.

유사한 방법으로,In a similar way,

d1) 3'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 168 내지 170℃(메탄올로부터)의 3'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d2) 4'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 126 내지 128℃(에테르로부터)의 4'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d3) 2',6'-디플루오로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 147 내지 149℃(메탄올로부터)의 2',6'-디플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d4) 2'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 123 내지 125℃(에테르로부터)의 2'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d5) 3'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 152 내지 154℃(메탄올로부터)의 3'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d6) 4'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 129 내지 131℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터)의 4'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d7) 4-하이드록시-3-메톡시-2'-메틸벤조페논으로부터 융점 125 내지 127℃(에탄올로부터)의 4-하이드록시-3-메톡시-2'-메틸-5-니트로벤조페논을 수득하고; d8) 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논으로부터 융점 137 내지 139℃(메틸렌 클로라이드/에테르로부터)의 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논을 수득하고; d9) 2'-시아노-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 163 내지 164℃(메탄올로부터)의 2'-시아노-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d10) 4-하이드록시-3-메톡시-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논으로부터 융점 138 내지 140℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터)의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득하고; d11) 4-하이드록시-3',4'-디메톡시벤조페논으로부터 융점 134 내지 136℃(메탄올로부터)의 4-하이드록시-3',4'-디메톡시-5-니트로벤조페논을 수득하고; d12) 4-하이드록시-3,3',4'-트리메톡시벤조페논으로부터 융점 178 내지 180℃(메탄올로부터)의 4-하이드록시-5-니트로-3,3',4'-트리메톡시벤조페논을 수득한다.d1) 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzo having a melting point of 168 to 170 DEG C (from methanol) from 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone Obtaining phenone; d2) 4'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzo from 4'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone with a melting point of 126 to 128 DEG C (from ether) Obtaining phenone; d3) 2 ', 6'-difluoro-4-hydroxy-3, having a melting point of 147 to 149 DEG C (from methanol) from 2', 6'-difluoro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone -Methoxy-5-nitrobenzophenone; d4) 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone having a melting point of 123 to 125 DEG C (from ether) from 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone; To obtain; d5) 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone having a melting point of 152 to 154 DEG C (from methanol) from 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone; To obtain; d6) 4'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5 at a melting point of 129 to 131 캜 (from methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 4'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone Obtaining nitrobenzophenone; d7) 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenone having a melting point of 125 to 127 DEG C (from ethanol) from 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenone; To obtain; d8) 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methyl-5-nitro with melting point 137-139 DEG C (from methylene chloride / ether) from 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzophenone To obtain benzophenone; d9) 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzo from 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone with a melting point of 163 to 164 캜 (from methanol) Obtaining phenone; d10) 4-hydroxy-3-methoxy-5 at a melting point of 138-140 ° C. (from methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 4-hydroxy-3-methoxy-2 ′-(trifluoromethyl) benzophenone -Nitro-2 '-(trifluoromethyl) benzophenone; d11) 4-hydroxy-3 ', 4'-dimethoxy-5-nitrobenzophenone having a melting point of 134 to 136 DEG C (from methanol) is obtained from 4-hydroxy-3', 4'-dimethoxybenzophenone; ; d12) 4-hydroxy-5-nitro-3,3 ', 4'-trimeth having a melting point of 178 to 180 DEG C (from methanol) from 4-hydroxy-3,3', 4'-trimethoxybenzophenone Obtain oxybenzophenone.

e) 2'-플루오로-4 하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논(빙초산 120㎖, 빙초산중의 33% 브롬화 수소산 100㎖ 및 48% 수성 브롬화수소산 68㎖중에 용해된) 24.8g을 환류하에서 4시간동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 계속해서 감압하에서 증발시키고 생성된 잔류물을 돌루엔과 함께 증류시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터 결정화시켜 융점 169 내지 171℃의 2'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득한다.e) 24.8 g 2'-fluoro-4 hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone (120 ml of glacial acetic acid, dissolved in 100 ml of 33% hydrobromic acid in glacial acetic acid and 68 ml of 48% aqueous hydrobromic acid) Is boiled under reflux for 4 hours. The reaction mixture is subsequently evaporated under reduced pressure and the resulting residue is distilled with toluene. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The product is crystallized from methylene chloride / low boiling petroleum ether to give 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone at a melting point of 169 to 171 ° C.

유사한 방법으로,In a similar way,

e1) 3'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 124 내지 126℃(메틸렌클로라이드로부터)의 3'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득하고; e2) 4'-플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 171내지 173℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 4'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득하고; e3) 2',6'-디플루오로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 194 내지 196℃(메탄올로부터)의 2',6'-디플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득하고; e4) 2'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 129 내지 131℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터)의 2'-클로로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득하고; e5) 3'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 143 내지 145℃(메틸렌 클로라이드/저비점 석유에테르로부터)의 3'-클로로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득하고; e6) 4'-클로로-4-하이드록시-3-메톡시벤조페논으로부터 융점 174 내지 176℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 4'-클로로-3,4-디하이드록시벤조페논을 수득하고; e7) 4-하이드록시-3-메톡시-2'-메틸-5-니트로벤조페논으로부터 융점 164 내지 166℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 3,4-디하이드록시-2'-메틸-5-니트로벤조페논을 수득하고; e8) 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논으로부터 융점 146 내지 148℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논을 수득하고; e9) 2'-시아노-4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 159 내지 161℃(메탄올로부터)의 2'-시아노-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논을 수득하고; e10) 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논으로 융점 146 내지 148℃(메탄올로부터)의 3,4-디하이드록시-5-니트로-2'-(트리플루오로메틸)벤조페논을 수득하고; e11) 4-하이드록시-3,4'-디메톡시-5-니트로벤조페논으로부터 융점 212 내지 214℃(메탄올/메틸렌 클로라이드로부터)의 5-니트로-3,4,4'-트리하이드록시벤조페논을 수득하고; e12) 4-하이드록시-5-니트로-3,3',4'-트리메톡시벤조페논으로부터 융점 222 내지 224℃(에테르로부터)의 5-니트로-3,3',4,4'-테트라하이드록시벤조페논을 수득한다.e1) 3'-fluoro-3,4-dihydroxy-5 having a melting point of 124 to 126 DEG C (from methylene chloride) from 3'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone Obtaining nitrobenzophenone; e2) 4'-fluoro-3,4-dihydroxy-5 from 4'-fluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone with a melting point of 171-173 ° C. (from methylene chloride) Obtaining nitrobenzophenone; e3) 2 ', 6'-difluoro-3, having a melting point of 194-196 DEG C (from methanol) from 2', 6'-difluoro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone; 4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone is obtained; e4) 2'-chloro-3,4-dihydroxy having a melting point of from 129 to 131 캜 (from methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 2'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone -5-nitrobenzophenone is obtained; e5) 3'-chloro-3,4-dihydroxy having a melting point of 143 to 145 DEG C (from methylene chloride / low boiling petroleum ether) from 3'-chloro-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone -5-nitrobenzophenone is obtained; e6) 4'-chloro-3,4-dihydroxybenzophenone having a melting point of 174 to 176 DEG C (from methylene chloride) is obtained from 4'-chloro-4-hydroxy-3-methoxybenzophenone; e7) 3,4-dihydroxy-2'-methyl-5-nitro having a melting point of 164 to 166 DEG C (from methylene chloride) from 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenone To obtain benzophenone; e8) 3,4-dihydroxy-4'-methyl-5-nitro with a melting point of 146-148 ° C. (from methylene chloride) from 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone To obtain benzophenone; e9) 2'-cyano-3,4-dihydroxy-5- having a melting point of 159 to 161 DEG C (from methanol) from 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenone Obtaining nitrobenzophenone; e10) 3-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-2 '-(trifluoromethyl) benzophenone with 3,4-dihydroxy-5-nitro- with a melting point of 146-148 [deg.] C. (from methanol); To obtain 2 '-(trifluoromethyl) benzophenone; e11) 5-nitro-3,4,4'-trihydroxybenzophenone having a melting point of 212 to 214 DEG C (from methanol / methylene chloride) from 4-hydroxy-3,4'-dimethoxy-5-nitrobenzophenone To obtain; e12) 5-nitro-3,3 ', 4,4'-tetra from 4-hydroxy-5-nitro-3,3', 4'-trimethoxybenzophenone with melting point 222-224 DEG C (from ether) Obtain hydroxybenzophenone.

[실시예 77]Example 77

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 13.8g의 현탁액을 n-부탄올 150㎖중의 1-(펜에틸)-2-티오우레아 9.0g으로 처리하고, 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열하여 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정을 흡인여과하고 n-부탄올로부터 결정화시켜 융점 249 내지 251℃의 3-니트로-5-[2-(펜에틸이미노)-4-티아졸릴]피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A suspension of 13.8 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone was treated with 9.0 g of 1- (phenethyl) -2-thiourea in 150 ml of n-butanol and the mixture Heated to reflux for 3 hours to boil. After cooling to room temperature the resulting crystals were aspirated and crystallized from n-butanol to yield 3-nitro-5- [2- (phenethylimino) -4-thiazolyl] pyrocatechol hydrobromide at a melting point of 249 to 251 ° C. To obtain.

[실시예 78]Example 78

실시예 38과 유사하게, 2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 및 2-이미노벤조페논으로부터 융점 196 내지 198℃(이소프로판올로부터)의 2-(3,4-디하이드록시-5-니트로벤조일)-3-페닐인돌을 수득한다.Similar to Example 38, 2- (3 from melting point 196-198 ° C. (from isopropanol) from 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone and 2-iminobenzophenone , 4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) -3-phenylindole is obtained.

[실시예 79]Example 79

2-브로모-3',4'-디하이드록시-5'-니트로아세토페논 8.3g의 현탁액을 n-부탄올 90㎖중의 1-(1-아다만틸)-2-티오우레아로 처리하고 반응 혼합물을 환류하에서 4시간동안 가열하여 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에 생성된 결정을 흡인여과하고 n-부탄올로부터 재결정화시켜 융점 245 내지 247℃의 5-[2-(1-아다만틸이미노)-5-티아졸릴]-3-니트로피로카테콜 하이드로브로마이드를 수득한다.A suspension of 8.3 g of 2-bromo-3 ', 4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenone was treated with 1- (1-adamantyl) -2-thiourea in 90 ml of n-butanol and reacted. The mixture is heated to reflux for 4 hours under reflux. After cooling to room temperature the resulting crystals were aspirated and recrystallized from n-butanol to 5- [2- (1-adamantylimino) -5-thiazolyl] -3-nitropy at a melting point of 245 to 247 ° C. Catechol hydrobromide is obtained.

[실시예 80]Example 80

에탄올 20㎖ 및 1N 염산 20㎖중의 (3,4-디하이드록시-5-니트로-벤조일)메틸 아세테이트 2.6g 의 현탁액을 환류하에서 5시간동안 가열하여 비등시킨다. 그후 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 증류시킨 다음 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 208 내지 210℃의 2,3',4'-트리하이드록시-5'-니트로아세토페논을 수득한다.A suspension of 2.6 g of (3,4-dihydroxy-5-nitro-benzoyl) methyl acetate in 20 ml of ethanol and 20 ml of 1N hydrochloric acid is heated by boiling under reflux for 5 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is distilled with toluene and then recrystallized from ethanol to give 2,3 ', 4'-trihydroxy-5'-nitroacetophenone with a melting point of 208-210 ° C.

[실시예 81]Example 81

에탄올 35㎖중의 n-헥실 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐글리옥실레이트 4.0g 및 디이미노말레오니트릴 1.5g 의 용액을 환류하에서 24시간동안 가열하여 비등시킨다. 이어서 알콜을 증류시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 융점 ＞300℃(에테르/메틸렌 클로라이드로부터)의 6-하이드록시-5-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-2,3-피라진-디카보니트릴을 수득한다.A solution of 4.0 g of n-hexyl 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylate and 1.5 g of diiminomaleonitrile in 35 ml of ethanol is heated to reflux for 24 hours under reflux. The alcohol is then distilled off, and the resulting residue is dissolved in ether, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to 6-hydroxy-5 at melting point > 300 ° C. (from ether / methylene chloride). -(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -2,3-pyrazine-dicarbonitrile is obtained.

[실시예 82]Example 82

a) 메틸렌 클로라이드 150㎖중에 용해된 5-(브로모아세틸)-2,3-디메톡시벤조니트릴 4.2g을 삼브롬화 붕소 8.9㎖로 처리한다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 이 용액을 포화 탄화수소나트륨 용액 220㎖ 및 얼음 100g 중에 붓고, 빙초산을 사용하여 pH 6으로 조정하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 무정형 고체로서 5-(브로모아세틸)-2,3-디하이드록시벤조니트릴을 수득한다.a) 4.2 g of 5- (bromoacetyl) -2,3-dimethoxybenzonitrile dissolved in 150 ml of methylene chloride are treated with 8.9 ml of boron tribromide. The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 18 hours. This solution is then poured into 220 ml of saturated sodium hydrocarbon solution and 100 g of ice, adjusted to pH 6 with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated to afford 5- (bromoacetyl) -2,3-dihydroxybenzonitrile as an amorphous solid.

b) N, N-디메틸포름아미드 25㎖중의 용해된 5-(브로모아세틸)-2,3-하이드록시벤조니트릴 3.8g을 N-페닐티오우레아로 처리하고 100℃에서 5시간 동안 교반한다. 그 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 생성된 잔류물을 1N 탄산나트륨용액 200㎖로 처리하고 매회 메틸렌 클로라이드 100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 30g상에서 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시킨다. 이렇게 하여 수득된 조생성물을 1N 염산 40㎖로 처리하고, 증발시키고 아세톤으로부터 결정화시켜 융점 245 내지 247℃의 5-(2-아닐리노-4-티아졸릴)-2,3-디하이드록시벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득한다.b) 3.8 g of dissolved 5- (bromoacetyl) -2,3-hydroxybenzonitrile in 25 ml of N, N-dimethylformamide are treated with N-phenylthiourea and stirred at 100 ° C. for 5 hours. Thereafter, the solvent is removed by evaporation. The resulting residue is treated with 200 mL of 1N sodium carbonate solution and extracted three times with 100 mL of methylene chloride each time. The combined organic phases are washed with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue obtained is chromatographed using ethyl acetate on 30 g of silica gel. The crude product thus obtained was treated with 40 mL of 1N hydrochloric acid, evaporated and crystallized from acetone to give 5- (2-anilino-4-thiazolyl) -2,3-dihydroxybenzonitrile at a melting point of 245 to 247 ° C. Hydrochloride is obtained.

[실시예 83]Example 83

a) 3급-부틸리튬 용액(헥산중의 1.4M) 25㎖를 -70℃에서 테트라하이드로푸란 100㎖중에 용해된 4-(벤질옥시)-3-메톡시-브로모벤젠 10g에 10분에 걸쳐 적가한다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후에 테트라하이드로푸란 50㎖중에 용해된 퀴놀린-4-카브알데히드 5g을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 및 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 200㎖중에 붓고 빙초산을 사용하여 pH 4로 조정한다. 혼합물을 에테르 50㎖씩으로 3회 추출한다. 에테르상을 합하여 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 무정형 고체로서 α-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-4-퀴놀린메탄올을 수득한다.a) 25 ml of tert-butyllithium solution (1.4 M in hexane) in 10 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxy-bromobenzene dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran at −70 ° C. for 10 minutes. Drop over. After stirring at −70 ° C. for 1 hour, 5 g of quinoline-4-carbaldehyde dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred at −40 ° C. for 1 hour and at −5 ° C. for 1 hour, then poured into 200 ml of water and adjusted to pH 4 with glacial acetic acid. The mixture is extracted three times with 50 ml of ether. The combined ether phases are washed with water, then dried over sodium sulphate and evaporated to afford α- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-quinolinmethanol as an amorphous solid.

b) 메틸렌 클로라이드 200㎖중에 용해된 α-[4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐]-4-퀴놀린메탄을 9.4g을 피리디늄 클로로크로메이트 6.5g을 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 불용성 성분들을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 150g상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시켜, 무정형 고체로서 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐 4-퀴놀릴 케톤을 수득한다.b) 9.4 g of α- [4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl] -4-quinolinemethane dissolved in 200 ml of methylene chloride were treated with 6.5 g of pyridinium chlorochromate and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature. Stir for 3 hours. The insoluble components are then filtered off. The filtrate is evaporated and the resulting residue is chromatographed with ethyl acetate on 150 g of silica gel to give 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl 4-quinolyl ketone as an amorphous solid.

c) 빙초산중의 33％ 브롬화수소산 15㎖를 실온에서, 메틸렌 클로라이드 150㎖중에 용해된 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐 4-퀴놀릴 케톤 7.5g에 5분에 걸쳐 적가한다. 20℃에서 4.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨용액 250㎖중에 조금씩 붓는다. 메틸렌 클로라이드상을 분리시키고; 수성상은 매회 메틸렌 클로라이드 100㎖씩으로 2회 더 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 190 내지 192℃의 4-하이드록시-3-메톡시페닐 4-퀴놀릴 케톤을 수득한다.c) 15 ml of 33% hydrobromic acid in glacial acetic acid is added dropwise at room temperature to 7.5 g of 4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl 4-quinolyl ketone dissolved in 150 ml of methylene chloride over 5 minutes. After stirring at 20 ° C. for 4.5 hours, the reaction mixture is poured into 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution in portions. Separating the methylene chloride phase; The aqueous phase is extracted twice more with 100 ml each time of methylene chloride. The methylene chloride phases are combined, dried over sodium sulphate and evaporated. The resulting residue is recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4-hydroxy-3-methoxyphenyl 4-quinolyl ketone at melting point 190 to 192 ° C.

d) 65％ 질산 0.37㎖를 실온에서 4-하이드록시-3-메톡시페닐 4-퀴놀릴 케톤 1.3g에 적가한다. 3시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 빙수중에 붓고, 진한 암모니아를 사용하여 pH 6으로 조정한 다음 형성된 침전물을 여과한다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 아세토니트릴 20㎖중에서 환류하에 가열하고, 생성된 결정을 흡인여과하여 융점 246 내지 248℃의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 4-퀴놀릴 케톤을 수득한다.d) 0.37 ml of 65% nitric acid is added dropwise to 1.3 g of 4-hydroxy-3-methoxyphenyl 4-quinolyl ketone at room temperature. After stirring for 3 hours the reaction mixture is poured into ice water, adjusted to pH 6 with concentrated ammonia and the precipitate formed is filtered off. The residue thus obtained was heated under reflux in 20 ml of acetonitrile, and the resulting crystals were suction filtered to give 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl 4-quinolyl ketone having a melting point of 246 to 248 캜. To obtain.

e) 48％ 수성 브롬화수소산 30㎖중에 용해된 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로페닐 4-퀴놀릴 케톤 1g을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 물 30㎖로 희석하고 생성된 침전물을 흡인여과하여 융점 273 내지 275℃(아세토니트릴로부터)의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 4-퀴놀릴 케톤을 수득한다.e) 1 g of 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl 4-quinolyl ketone dissolved in 30 ml of 48% aqueous hydrobromic acid is stirred at 100 ° C. for 18 hours. After cooling at room temperature the reaction mixture was diluted with 30 ml of water and the resulting precipitate was suction filtered to give 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-quinolyl ketone at melting point 273-275 ° C. (from acetonitrile). To obtain.

[실시예84]Example 84

a) n-부틸리튬 용액(헥산중의 1.6M) 18.8㎖를 -50℃에서 테트라하이드로푸란 40㎖중에 용해된 티오펜 4.03g에 10분에 걸쳐 적가한다. -50℃에서 30분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 100㎖중에 용해된 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드 6.3g을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 및 0℃에서 30분동안 교반한 다음 2N 황산 100㎖중에 붓는다. 혼합물을 에테르 100㎖씩으로 3회 추출하고: 에테르상을 합하여 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜 융점 79 내지 81℃(메틸렌 클로라이드/헥산으로부터)의 α-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-티오펜메탄올을 수득한다.a) 18.8 ml of n-butyllithium solution (1.6 M in hexane) is added dropwise over 10 minutes to 4.03 g of thiophene dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran at −50 ° C. After stirring at −50 ° C. for 30 minutes, 6.3 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyde dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran are added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred at −50 ° C. for 1 hour and at 0 ° C. for 30 minutes and then poured into 100 ml of 2N sulfuric acid. The mixture was extracted three times with 100 mL of ether: the combined ether phases were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give α- (3,4) at a melting point of 79-81 ° C. (from methylene chloride / hexane). -Dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-thiophenmethanol is obtained.

b) 아세톤 300㎖중에 용해된 α-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-티오펜메탄올 9.9g을 이산화망간 90g으로 처리하고 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 이산화망간을 흡인여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 융점 102 내지 104℃(메틸렌 클로라이드/헥산으로부터)의 3,4-디메톡시-5-니트로페닐 2-티에닐 케톤을 수득한다.b) 9.9 g of α- (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -2-thiophenmethanol dissolved in 300 ml of acetone are treated with 90 g of manganese dioxide and heated under reflux for 4 hours. Manganese dioxide is removed by suction filtration and the filtrate is evaporated to yield 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl 2-thienyl ketone having a melting point of 102 to 104 ° C. (from methylene chloride / hexane).

c) 3,4-디메톡시-5-니트로페닐 2-티에닐 케톤 2g을 100℃에서 빙초산중의 30 내지 33％ 브롬화수소산 20㎖ 및 48％ 수성 브롬화수소산 20㎖의 혼합물중에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 계속해서 증발 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 증발시키고, 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 155 내지 157℃의 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 2-티에닐 케톤을 수득한다.c) 2 g of 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl 2-thienyl ketone are stirred at 100 ° C. in a mixture of 20 ml of 30-33% hydrobromic acid and 20 ml of 48% aqueous hydrobromic acid at glacial acetic acid for 8 hours. . The reaction mixture is subsequently evaporated to dryness. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered, the filtrate was evaporated and recrystallized from ethyl acetate / hexanes to give 3,4-dihydroxy at a melting point of 155 to 157 ° C. -5-nitrophenyl 2-thienyl ketone is obtained.

[실시예 A]Example A

하기 조성의 봉합된(interℓocking) 젤라틴 캅셀은 그 자체가 공지된 방법으로 제조될 수 있다:Interlaced gelatin capsules of the following composition can be prepared by methods known per se:

Claims (14)

다음 일반식(Ⅰb)의 화합물, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 그의 에스테르 및 에테르 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.The following compounds of formula (Ib), ester and ether derivatives thereof which are hydrolysable under physiological conditions, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기식에서, Ra는 니트로 또는 시아노이며, Rb는 수소 또는 할로겐이고, Rc'는 니트로, 시아노, 또는 그룹 -CO-R"이며, 여기에서, R"은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 하이드록시 또는 시아노에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐그룹이거나, 또는 피리딜 그룹이며, 단, Rc'가 시아노 또는 니트로를 나타내면 Ra는 시아노를 나타낸다.Wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc 'is nitro, cyano, or group -CO-R ", wherein R" is halogen, trifluoromethyl, lower alkyl Or a phenyl group optionally mono- or di-substituted by hydroxy or cyano, or a pyridyl group, provided that when Rc 'represents cyano or nitro, Ra represents cyano. 제1항에 있어서, Rb가 Ra에 대해 p-위치에 존재하는 화합물.The compound of claim 1, wherein Rb is at the p-position relative to Ra. 제1항 또는 2항에 있어서, Ra가 니트로를 나타내는 화합물.The compound of claim 1 or 2 wherein Ra represents nitro. 제1항 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, Rb가 수소, 염소 또는 불소를 나타내는 화합물.The compound of any one of claims 1-3, wherein R b represents hydrogen, chlorine or fluorine. 제4항에 있어서, Rb가 수소를 나타내는 화합물.The compound of claim 4, wherein Rb represents hydrogen. 제1항에 있어서, 4'-메틸-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논인 화합물.The compound of claim 1, which is 4'-methyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone. 제1항에 있어서, 3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논인 화합물.The compound of claim 1, which is 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone. 제1항에 있어서, 2'-플루오로-3,4-디하이드록시-5-니트로벤조페논인 화합물.The compound of claim 1, which is 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone. 제1항에 있어서, 3,4-디하이드록시-5-니트로페닐 4-피리딜케톤이니 화합물.The compound according to claim 1, which is 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridylketone. 다음 일반식(Ⅰa)의 화합물, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 그의 에스테르 또는 에테르 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 치료학적 불활성 담체 물질을 함유하는 약제.A medicament comprising a compound of formula (Ia), an ester or ether derivative thereof hydrolyzable under physiological conditions, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutically inert carrier material. 상기식에서, Ra는 니트로 또는 시아노이고, Rb는 수소 또는 할로겐이며, Rc는 할로겐, 니트로, 시아노, 또는 그룹 -CO-R"이고, 여기에서, R"은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 하이드록시 또는 시아노에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹이거나, 또는 피리딜그룹이다.Wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc is halogen, nitro, cyano, or group -CO-R ", wherein R" is halogen, trifluoromethyl, lower A phenyl group optionally mono- or di-substituted by alkyl, hydroxy or cyano, or a pyridyl group. 제10항에서 정의된 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 제1항 내지 9항중 어느 한 항에 따르는 화합물, 및 치료학적 불활성 담체 물질을 함유하는, 카테콜-O-메틸 전이효소 억제용 약제.A medicament for inhibiting catechol-O-methyl transferase, comprising a compound of formula (Ia) as defined in claim 10 or a compound according to any one of claims 1 to 9, and a therapeutically inert carrier material. ℓ-도파, 말초 데카복실라제 억제제, 제10항에서 정의된 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 제1항 내지 9항중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 및 치료학적 불활성 담체물질을 함유하는, 파킨슨씨병 및 파킨슨 증후근 치료용 약제.Parkinson's disease containing l-dopa, a peripheral decarboxylase inhibitor, a compound of formula (Ia) as defined in claim 10 or a compound according to any one of claims 1 to 9, and a therapeutically inert carrier And drugs for treating Parkinson's syndrome. 제11항에 따르는 약제 및 ℓ-도파, 말초 데카복실라제 억제제 및 치료학적 불활성 담체 물질을 함유하는 약제로 이루어지는, 파킨슨씨병 및 파킨슨 증후근 치료용 약제팩(pack).A pharmaceutical pack for treating Parkinson's disease and Parkinson's syndrome, comprising a medicament according to claim 11 and a medicament comprising l-dopa, a peripheral decarboxylase inhibitor and a therapeutically inert carrier material. 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 저급알킬 에테르 그룹(들)을 분해제거시키거나, 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 디-O-저급 알카노일 유도체에서 카복스알데히드 그룹을 시아노 그룹으로 전환시키거나, 일반식(Ⅰb⁴)의 화합물을 가수분해시켜 제조된 일반식(Ⅰb)의 화합물.Decomposing the lower alkyl ether group (s) in the compound of formula (II) or converting the carboxaldehyde group to a cyano group in the compound of formula (III) or a di-O-lower alkanoyl derivative thereof Or a compound of formula (Ib) prepared by hydrolyzing a compound of formula (Ib ⁴ ). 상기식에서, Ra는 니트로 또는 시아노이고, Rb는 수소 또는 할로겐이며, Rc'는 니트로, 시아노 또는 그룹 -CO-R"이고, 여기에서 R"는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 하이드록시 또는 시아노에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐그룹이거나, 또는 피리딜 그룹이며, 단 Rc'가 시아노 또는 니트로를 나타내면 Ra는 시아노를 나타내고, R 및 R'중의 하나는 저급알킬이고 다른 하나는 수소 또는 저급알킬이며, R⁸은 저급 알카노일이다.Wherein Ra is nitro or cyano, Rb is hydrogen or halogen, Rc 'is nitro, cyano or group -CO-R ", wherein R" is halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, A phenyl group optionally mono- or di-substituted by oxy or cyano, or a pyridyl group, provided that when Rc 'represents cyano or nitro Ra represents cyano and one of R and R' is lower alkyl and the other One is hydrogen or lower alkyl and R ⁸ is lower alkanoyl.