KR920001471B1 - N-벤조일-n'-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법 - Google Patents

N-벤조일-n'-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법
본 발명은 신규의 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법에 관한 것이다.
N-벤조일-N′-피리디닐옥시페닐 우레아 화합물류는 미합중국 특허 4,321,388호에 발표되었다. 이 화합물류가 농업 화학약품 및 약제(항종양 약품)로서 유용하다는 것이 기재되어 있다. 나아가, 일본국 특허 공개 109721/1982호에는 N-벤조일-N′-피리디닐(피리미디닐)옥시페닐 우레아 화합물류가 항종양 약품으로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
그러나, 화합물 중의 벤조일기가 2-위치에 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기를 함유하고, 페닐기가 3-위치에 트리플루오로메틸기를 포함하고, 피리미디닐기가 5-위치에 수소원자 또는 할로겐원자를 갖는 신규의 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류가 높은 항종양 활성을 갖는다는 것은 알려져 있지 않았었다.
본 발명자들은 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 치환체의 변화에 대해 집중적인 연구를 수행함으로써, 마침내 화합물 중의 벤조일기가 2-위치에 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기를 포함하고, 페닐기가 3-위치에 트리플루오로메틸기를 함유하고, 피리미디닐기가 5-위치에 수소원자 또는 할로겐원자를 포함하는 신규의 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류가 높은 항종양 활성을 갖는 것을 발견하였다. 본 형태의 화합물류는 일반적으로 물 및 유기 용매 모두에 거의 녹지 않기 때문에 장에서도 조금밖에 흡수되지 않는다. 따라서, 투여 방법에 따라 이것이 때때로 항종양 활성을 나타내지 않기 때문에 치료 목적을 위하여 이런 약제를 복막내 투여하는데에는 한계가 있다. 반면에, 본 발명의 화합물들이 종양 또는 암의 치료에 실질적으로 유용하고, 투약을 위한 간단한 제제 형태로서 간단히 투여함으로써 부작용을 일으키지 않고 뛰어난 항종양 활성을 나타내는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초를 두고 있다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
(상기 식중, X는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기이고, Z는 수소원자 또는 할로겐원자이다.)
본 발명은 또한 이러한 화합물을 유효 성분으로 함유하는 항종양 조성물, 이러한 화합물을 이용한 암의 치료방법, 및 이러한 화합물의 제조방법을 제공한다.
이제, 본 발명의 바람직한 구체화에 대하여 자세히 설명할 것이다.
상기 식 (I)중에서, X는 바람직하게는 할로겐원자 또는 니트로기이다. 보다. 바람직하게는, X는 니트로기이다. 마찬가지로, Z는 바람직하게는 할로겐원자이다. 식(I)의 X 및 Z로 표시되는 할로겐원자는, 염소 원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 언급할 수 있다.
상기 식 (I)의 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물은 예를들어 하기와 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00002
(상기 식중에서, X 및 Z는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
상기 반응에서 이용되는 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리면, 디옥산, 디메틸설폭시드 등을 언급할 수 있다.
Figure kpo00003
(식중에서, X 및 Z는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
상기 반응에서 이용되는 용매로는 톨루엔, 크실렌, 모노클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 디옥산 등을 언급할 수 있다.
상기 반응에서 출발 물질로 이용되는 아닐린 화합물 및 페닐 이소시아네이트 화합물은 예를들면, 하기와 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00004
(식중, Hal은 할로겐원자이고, Z는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
이용되는 알칼리 물질로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등을 언급할 수 있다. 용매로는, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드 등의 비양자성 극성 용매, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤 등을 언급할 수 있다.
Figure kpo00005
(식중, Z는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
Figure kpo00006
(식중, Z는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
이용되는 용매로는, 톨루엔, 크실렌, 모노클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 디옥산 등처럼 포스겐과 반응하지 않는 용매를 언급할 수 있다.
이제, 본 발명의 화합물의 합성에 대한 특별한 예를 설명할 것이다.
[합성예 1]
N-(2-니트로벤조일)-N′-[4-(5-(브로모-2-피리미디닐옥시)-3-트리 플루오로메틸페닐]우레아(화합물 번호 1)의 합성
(1) 플라스크에, 4.18g의 5-브로모-2-클로로피리미딘, 3.5g의 2-트리플루오로메틸페놀 및 5.96g의 탄산칼륨을 함유하는 50m1의 디메틸설폭시드 용액을 붓고, 120℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 그리고 에틸 아세테이트를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 5.03g의 5-브로모-2-(2-트리플루오로메틸페녹시)피리미딘을 수득한다.
굴절율
Figure kpo00007
: 1.5417
(2) 플라스크에, 상기 단계 (1)에서 수득한 5.0g의 치환된 피리미딘을 넣고, 25m1의 진한 황산에 용해시킨다. 1.2ml의 60% 질산 및 3ml의 진한 황산을 함유하는 용액 혼합물을 30여분에 걸쳐 실온에서 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 반응시킨다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 유거 하여 4.8g의 5-브로모-2-(2-트리플루오로메틸 -4-니트로페녹시)피리미딘을 수득한다.
굴절율
Figure kpo00008
: 1.5719
(3) 플라스크에, 상기 단계(2)에서 수득한 4.8g의 치환된 피리미딘을 40m1의 빙초산에 용해시켜 제조한 용액을 넣고, 100℃로 가열한다. 3.69g의 환원 철을 서서히 가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각시킨다. 반응 혼합물에 아세톤을 가하고, 혼합물을 여과한다. 강압하에 여과액으로부터 아세톤을 유거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 물로 세척한 후, 탄산수소나트륨 용액 및 물을 이용하여 차례로 더 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 유거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 3.42g의 4-(5-브로모-2-피리미디닐옥시)-3-트리플루오로메틸 아닐린을 수득한다. 융점 140∼145℃
(4) 플라스크에, 상기 단계(3)에서 수득한 치환된 아닐린 1.0g을 10m1의 디옥산에 용해시켜 제조한 용액을 부은 후, 0.89g의 2-니트로벤조일 이소시아네이트를 10m1의 디옥산에 용해시켜 제조한 용액을 거기에 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응의 완결 후, 생성물을 뜨거운 물에 쏟아 부은 후, 침전물을 여과한다. 여기에서 수득한 결정을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, n-헥산을 가한 후 여과시켜 메탄올로 세척하고 건조시킴으로써 0.82g의 목적 화합물을 수득한다. 융점 196∼197℃.
[합성예 2]
N-(2-니트로벤조일)-N′-[4-(5-클로로-2-피리미디닐옥시)-3-트리 플루오로메틸페닐]우레아(화합물번호 2)의 합성
(1) 플라스크에, 5.0g의 2,5-디시클로피리미딘, 6.6g의 2-트리플루오로메틸페놀 및 9.4g의 탄산칼륨을 함유하는 50m1의 디메틸설폭시드 용액을 넣고, 100℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 7.7g의 5-클로로-2-(2-트리플루오로메틸페녹시 )피리미딘을 수득한다.
(2) 플라스크에, 상기 단계(1)에서 수득한 7.7g의 치환된 피리미딘을 넣고, 45ml의 진한 황산으로 용해시킨다. 2.1ml의 60% 질산 및 10m1의 진한 황산을 함유하는 용액 혼합물을 실온에서 30여분에 걸쳐 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 얼음물에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 8.4g의 5-를로로-2-(2-트리플루오로메틸 -4-니트로페녹시)피리미딘을 수득한다.
(3) 플라스크에, 상기 단계(2)에서 수득한 8.4g의 치환된 피리미딘을 70ml의 빙초산에 용해시켜 제조한 용액을 넣고, 100℃로 가열한다. 7.4g의 환원 철을 서서히 가하고, 10분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물에 쏟아 붓고 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출 용액을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 그리고, 에틸렌 클로라이드를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6.0g의 4-(5-클로로-2-피리미디닐옥시)-3-트리플루오로메틸 아닐린을 수득한다.
융점 : 154~155.5℃.
(4) 플라스크에, 15m1의 디옥산에 상기 단계 (3)에서 수득한 2.0g의 치환된 아닐린을 용해시켜 제조한 용액을 넣고, 10m1의 디옥산에 1.62g의 2-니트로벤조일 이소시아네이트를 용해시켜 제조한 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응의 완결 후, 생성물을 뜨거운 물에 쏟아 붓고 침전들을 여과한다. 얻어진 결정을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, n-헥산을 가한 후 여과하고 건조시킴으로써 0.8g의 목적 화합물을 수득한다. 융점 : 201-205℃
본 발명의 다른 화합물들을 하기에 열거하였다 :
화합물 번호 3 : N-(2-니트로벤조일)-N′- [4-(5-요오도-2-피리미디닐옥시 ) -3-트리 플루오로메틸페닐]우레아
융점 : 211∼214℃
화합물 번호 3의 중간 물질 : 4-(5-요오도-2-피리미디닐옥시) -3-트리플루오로메틸 아닐린
융점 : 115~117℃
화합물 번호 4 : N-(2-클로로벤조일)-N′- [4-(5-클로로-2-피리미디닐옥시 ) -3-트리플루오로메틸페닐]우레아
화합물 번호 5 : N-(2-트리 플루오로메틸벤조일)-N′- [4-(5-클로로-2-피리미디닐옥시) -3-트리플루오로메틸페닐]우레아
화합물 번호 6 : N-(2-브로모벤조일)-N′- [4-(5-클로로-2-피리미디닐옥시) -3-트리 플루오로메틸페닐]우레아
화합물 번호 7 : N-(2-니트로벤조일)-N′- [4-(2-피리미디닐옥시 ) -3-트리플루오로메틸페닐]우레아
화합물 번호 8 : N -벤조일-N′- [4-(5-클로로-피리미디닐옥시 ) -3-트리플루오로메틸페닐]우레아
이제, 본 발명의 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물의 항종양 활성, 급성 독성, 투약량 및 투여 경로를 설명할 것이다.
(1) 항종양 활성
[시험예 1 (복강내 -복강내)]
BDF1생쥐에게, p-388 류케미아 세포를 1×106세포/쥐의 양으로 복강내 접종시킨다. 시험용 약제를 두번, 즉 접종 후 1일째 및 4일개 되는 날에 복강내 투여한다. 30일간 생쥐의 생사 여부를 관찰한다. 생리 식염수를 투여한 대조군의 생쥐의 생존 일수를 100으로 잡고, 시험용 및 대조용 동물의 평균 생존 시간의 비율(%)을 계산한다. 결과를 제 1표에 나타내었다. 비교용 약제는 비교용 화합물에 소량의 표면 활성제(예. 트윈-80)를 가하여 제조한 분산제이다. 본 발명의 약제는 이후에 기재된 제조예 4예 따라 제조된 것이다.
[표 1]
Figure kpo00009
비교용 화합물 번호 1∼4는 일본국 특허 공개 제109721/1982호에 기재되어 있으며, 그 화학명은 하기와 같다.
비교용 화합물 번호1 : N-(2-니트로벤조일) -N′-[3-클로로-4-(5-요오도-2-피리미디닐옥시)페닐]우레아
비교용 화합물 번호2 : N-(2-클로로벤조일)-N′-[3-클로로-4-(5-클로로-2-피리미디 닐옥시 ) 페닐]우레아
비교용 화합물 번호3 : N-(2-클로로벤조일)-N′-[3-클로로-4-(5-요오도-2-피리미디 닐옥시 )페닐]우레아
비교용 화합물 번호4 : N-(2-브로모벤조일)-N′-[3-클로로-4-(5-요오도-2-피리미디 닐옥시)페닐]우레아
[시험예 2 (복강내 -경구)]
BDF1생쥐에게, p-388 류케미아 세포를 1×106세포/쥐의 양으로 복강내 접종시킨다. 시험용 약제를 두번, 즉 접종 후 1일째 및 4일째 되는 날에 경구 투여한다. 30일간 생쥐의 생사 여부를 관찰하고, 생리 식염수를 투여한 대조군의 생쥐의 생존 일수를 100으로 잡아 시험용 및 대조용 동물의 평균 생존 시간의 비를 계산한다. 결과를 제 2표에 나타내었다. 시험용 약제 및 비교용 약제는 이후에 기술된 제조예 4에 따라 제조한다.
[표 2]
Figure kpo00010
비교용 화합물 번호 1은 상술한 것과 동일하다.
시험에 2의 비교 데이타에서 나온 증거대로, 본 발명의 화합물은 비교용 화합물과 비교해 볼때 현저하게 높은 항 종양 활성을 갖는다. 이유는 확실히 밝혀지지 않았지만, 장에 의한 약제 흡수의 차이, 혈중의 약제 농도 및 목표 부위까지의 약제 전달 특성의 차이 때문에 생기는, 약제의 질병 부위에의 도착의 실질적인 차이에 의해 항 종양 활성에 실질적인 차이가 생기는 것으로 추측되고 있다.
(2) 급성 독성
ddY 생쥐 (10마리)에게, 본 발명의 화합물 번호 1 또는 번호 2를 함유하는 제조예 4에 따라 제조된 약제를 화합물의 양이 12.5mg/kg이 되도록 하여 경구 투여하였을 때, 한마리의 생쥐도 죽지 않았다. 따라서, 화합물 번호 1 및 2의 급성 독성 값(LD50)은 최소한 12.5mg/kg이다.
한편, 본 발명의 화합물 번호 3에 소량의 표면 활성제(트윈-80)를 가하여 제조한 현탁액을 똑같은 생쥐에게 복강내 투여함으로써 실시한 비슷한 시험에 의하면, LD50값은 50∼100mg/kg이다.
(3) 투약량 및 투여 경로
동물의 경우 투여 경로에 대하여, 본 발명의 화합물은 복강내 주사제, 정맥내 주사제, 국부 주사제 및 기타 등의 주사제 또는 내복약으로 투여될 수 있다. 인간의 경우, 상기 화합물은 혈관내(정맥내 또는 동맥내) 주사제, 국부 주사제 및 기타 등의 주사제, 또는 내복약, 좌약 또는 기타 등으로 투여된다. 투약량에 관하여, 상기 화합물은 동물 실험의 결과 및 여러 조건을 살펴, 총 투약량이 특정량을 초과하지 않는 범위내에서 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 그러나, 물론 투약량은 투여 경로 및 치료 받는 환자 또는 동물의 상태(예. 나이, 체중, 성별, 민감성, 음식 및 기타), 투약의 간격, 상기 화합물과 병행하여 사용되는 약제 및 병의 경중에 따라 적절히 변화시킬 수 있다. 특정 조건하의 최적 투약량 및 투여 횟수는 의학 전문가에 의해 결정되어야만 한다. 본 발명의 항 종양 조성물은 공지의 약제 제조 방법과 동일한 방법에 의해 제조된다. 예를들면, 약제는 유효 성분 및 불활성 희석제 같은 여러 약학적으로 허용되는 보조약으로부터 제조한다. 이들 항종양 조성물의 경구 및 정맥내 투여가 가장 적절하다. 본 발명의 항종양 조성물내의 유효성분의 함량은 여러 조건에 따라 다양하며 획일적으로 결정될 수는 없다. 유효 성분이 공지의 항종양 조성물의 경우와 비슷하게 포함되어 있으면 충분하다.
본 발명의 화합물은 물과 유기 용매에 모두에 거의 녹지 않는다. 따라서, 인지질을 더 많이 함유하는 수성 현탁액으로 제조하는 것이 바람직하다. 인지질을 함유하지 않는 수성 현탁액을 제조하는 방법으로는, 유효 화합물을 우선 미세한 분말로 분쇄한 후, 유효 화합물의 미세 분말을 표면 활성제 및, 필요하다면, 거품방지제를 함유하는 수용액에 가하고, 습식계내에서 입자의 80%가 5μm의 입자 크기를 넘지 않게, 바람직하게는 2μm를 넘지 않게 될때까지 혼합물을 분쇄하고, 농화제를 가하는 방법을 언급할 수 있다. 표면 활성제의 특별한 예로는, 비이온성 인산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 당 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블럭 폴리머 등을 언급할 수 있다. 거품방지제의 특수한 예로는 디메틸 폴리실록산, 메틸페닐실록산, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 세틸 에테르, 실리콘 등을 언급할 수 있다. 농화제의 특수예로는 구아르고무, 알긴산, 아라비아 고무, 펙틴, 녹말, 크산탄 고무, 젤라틴 등을 언급할 수 있다. 한편, 인지질을 함유하는 수성 현탁액의 제조 방법으로는, 상술한 방법의 표면 활성제 대신에 콩 인지질 또는 난황 인지질 등의 인지질, 그리고 농화제 대신 α-토코페롤 등의 항산화제를 이용하는 방법을 들 수 있다.
나아가, 이들 화합물들은 통상의 제조 방법에 의해 정제, 캡슐, 장용제(
Figure kpo00011
), 과립, 분말, 주사액 또는 좌약으로 제조할 수 있다.
본 발명의 항종양 약제의 제조예를 하기에 설명할 것이다.
[제조예 1]
상기 화합물 번호 1의 비결정성 분말 70mg을 30mg의 락토오스와 완전히 혼합하고, 100mg의 혼합물을 캡슐에 채워 경구 투여용 캡슐 제제를 수득한다.
[제조예 2]
상기 화합물 번호 3의 비결정성 분말 85중량부를 1중량부의 글루코오스, 10중량부의 옥수수 녹말 및 1.5 중량부의 5% 녹말풀과 균일하게 혼합하고, 혼합물을 습식 방법에 의해 과립화한다. 그리고, 1중량부의 마그네슘 스테아레이트를 가한다. 혼합물을 정제화하여 경구 투여용 정제를 수득한다.
[제조예 3]
5g의 상기 화합물 번호 1을 5ml의 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 25ml의 코코넛유, 7g의 페그놀 HC-17(도호가가꾸 가부시끼가이샤 제품) 및 6g의 HO-10M(도호가가꾸 가부시끼가이샤 제품)을 가하여 유제를 수득한다. 이 유제에, 동량의 멸균된 증류수를 가하고, 혼합물을 20∼30초간 초음파 처리를 하여 유성 현탁액을 수득한다.
[제조예 4]
본 발명의 화합물 번호 1을 원심 분쇄기를 이용하여 예비적으로 분쇄한다. 한편, 5중량부의 폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유, 0.2중량부의 실리콘 및 0.3중량부의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 폴리머를 79.5중량부의 생리 식염수에 가하여 수용액을 수득하고, 여기에 본 발명의 상기 분쇄한 화합물 번호 110중량부를 가한다. 혼합물을 유리 구슬(입자의 80%가 2μm 이하의 입자 크기를 갖는다)을 이용하는 모래 분쇄기로 습식계내에서 분쇄한다. 5중량부의 크산탄 고무(2% 용액)을 가하여 수성 현탁액을 제조한다.
[제조예 5]
53.3중량부의 생리 식염수에 1.5중량부의 옥시에틸화 폴리알릴페놀 포스페이트 및 0.2중량부의 실리콘을 용해시켜 제조한 수용액에, 원심 분쇄기로 파쇄한 본 발명의 화합물 번호 2의 40중량부를 가하고, 혼합물을 유리 구슬(입자의 90%가 2μm 이하의 입자 크기를 갖는다)을 이용하는 모래 분쇄기로 습식계내에서 분쇄시킨다. 그리고 5중량부의 크산탄 고무(2% 용액)를 가하여 수성 현탁액을 제조한다.
[제조예 6]
본 발명의 화합물 번호 1을 원심 분쇄기를 이용하여 예비적으로 분쇄한다. 5중량부의 파쇄시킨 본 발명의 화합물 번호 1을, 2중량부의 난황 인지질, 0.001중량부의 α-토코페롤 및 92.999중량부의 생리 식염수를 교반하고 분산시켜 제조한 수용액에 가한다. 혼합물을 유리 구슬(입자의 80%가 2μm 이하의 입자 크기를 갖는다)을 이용하는 모래 분쇄기로 습식계내에서 분쇄하여 수성 현탁액을 제조한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)을 갖는 N-벤조일-N′-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00012
    (상기 식중, X는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기이고, Z는 수소원자 또는 할로겐원자이고, R1은 이소시아네이트기 또는 아미노기이며, R2는 아미노기 또는 R1과 다른 이소시아네이트기이다.)
KR1019850004214A 1984-06-15 1985-06-14 N-벤조일-n'-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법 KR920001471B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
AU594098B2 (en) * 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
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JPH0278699A (ja) * 1988-09-12 1990-03-19 Green Cross Corp:The ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
NZ234551A (en) * 1989-07-28 1991-10-25 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea derivatives and antitumour compositions

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US435617A (en) * 1890-09-02 Plow-jointer
US4001234A (en) 1974-01-22 1977-01-04 The Dow Chemical Company Substituted pyrimidinyloxy(thio)phenyl ureas and derivatives thereof
JPS5615272A (en) * 1979-07-17 1981-02-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same
JPS5640667A (en) * 1979-09-11 1981-04-16 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Urea derivative
JPS57109721A (en) * 1980-12-27 1982-07-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Carcinostatic agent
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
AU594098B2 (en) * 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation

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