KR910002880B1 - N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910002880B1
KR910002880B1 KR1019890005979A KR890005979A KR910002880B1 KR 910002880 B1 KR910002880 B1 KR 910002880B1 KR 1019890005979 A KR1019890005979 A KR 1019890005979A KR 890005979 A KR890005979 A KR 890005979A KR 910002880 B1 KR910002880 B1 KR 910002880B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propionamidine
sulfamil
formula
propionnitrile
acid
Prior art date
Application number
KR1019890005979A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900001667A (ko
Inventor
발레스터-로데스 몬트세라트
카브레-카스텔비 프란시스코
유제니오 팔로모-니콜라우 프란시스코
카브레-카스텔비 후안
루이스 팔로모-콜 안토니오
Original Assignee
상트로 마르가 파라 라 앵베스티가송 소시에떼 아노님
루이스 팔로모-콜 안토니오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상트로 마르가 파라 라 앵베스티가송 소시에떼 아노님, 루이스 팔로모-콜 안토니오 filed Critical 상트로 마르가 파라 라 앵베스티가송 소시에떼 아노님
Publication of KR900001667A publication Critical patent/KR900001667A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910002880B1 publication Critical patent/KR910002880B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법
N-술파밀-프로피온아미딘 유도체는 잘 알려진 항 궤양제 파모티딘(famotidine)을 제조하는데 사용되는것으로 알려져 있다.
미국특허 제4,496,737호, 스페인특허 제545561호에 있어서, N-술파밀-3(메틸티오)프로피온아미딘의 제조방법은 3-메틸티오 프로피온니트릴을 이미드산염으로 전환시켜 술파미드와 반응시키는 공정으로 이루어지며, 그 이론적 전체수율은 20.7%이다.
N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘의 용도는 제526303호(우선권 7/10/l983)에 공개되어 있으나 그 제조에 대한 기술 또는 그 합성의 선행기술이나 확인될 수 있도록 부여된 물리화학 성질은 기재되어 있지않다.
또한 N-술파밀-3-(이소티오우레아)프로피온아미딘의 용도가 기재되어 있는 스페인특허 제532239호에서도 위와 같은 정보가 결여되어 있는 사실을 알 수 있다.
종래의 술파미딘에 대하여, 스페인특허 제540352호에는 3-클로로 및 3-이소티오우레아 유도체의 제조방법이 기재되어 있으나, 확인할 수 있는 물리화학 성질이 기재되어 있지 않고 실시예로서 충분히 실증되어 있지 않아서 그 결과의 재현성이 가능하지 않는것을 보여주고 있다. 실시예중 어느 한가지에 언급된 것과는 반대로, pH를 수산화나트륨으로써 조정할때 N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘 히드로클로라이드 수용액으로부터 어떠한 침전물도 형성되지 않는다.
스페인특허 제544597호, 제545913호 및 제549132호는 술파미드와 3-클로로프로피온이미드산염의 반응에 대하여 기술하고 있고, 어떠한 경우에 있어서 그 확인을 위한 물리화학적 성질에 대한 어떠한 참고자료도 기재되어 있지 않다.
스페인특허 제545510호 및 제549687호에느 N-술파민-3-(이소티오우레아)프로피온아미딘 및 N-술파밀-3-(메로갚토)프로피온아미딘의 제조방법은 물론 물리화학적 성질에 대한 어떠한 참고자료도 기재되어있지 않다.
상기 두가가지 제품은 다같이 파모티딘의 제조용으로 사용된다. 실증의 부족으로 주어진 결과를 확인하는데 불가능하다.
N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)프로피온아미딘의 파모티딘이 니트릴로부터 이미드산염의 결합서열 및 술파미드와 반응으로 이루어진 방법이 기술된 스페인특허 제487381호 및 제489222호에 처음으로 기술되었다. 또한 미국특허 제4,496,737호에는 3-메틸티오프로피온니트릴로부터 출발하는 N-술파밀-아크릴아미딘의 제조방법을 제시하고 있다.
유럽특허 제0215639 A2호(헝가리 우선권, 9/11/85)에는 물리화학적 특성을 가진 N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘 히드로클로라이드의 제조방법을 제시하고 있다.
또한 2-구아니디노티아졸-4-일-메틸이소티오우레아와 상기 화합물의 반응에 의하여 파모티딘을 제조하는 방법에 대하여 스페인특허출원 제8601790호에 기술되어 있는 그 전체수율은 52%이다.
상기 유럽특허 및 스페인특허출원의 기술에 따른 N-술파밀-3-할로프로피온아미딘의 제조방법은 개방계에서 3-클로로프로피온니트릴 및 술파미드의 혼합물을 통하여 흐르는 염화수소로써 작용시켜 수행되며, 이와 같은 방법은 다음과 같은 단점을 갖는다.
1. 염 ?? 노의 이송 및 대량손실
2. 유리 염화수소의 과량 흡수 및 니토릴의 아미드 또는 산 전환시 발생하는 습기보존에 대한, 그리고 부식문제에 대한 복잡한 공정.
3. 상기 방법은 고상 프로피온니트릴로 수행될 수 없으며 액상니트릴에 한정된다.
4. 수율은 술파미드에 대하여 72%이지만 염화수소에 대하여는 보다 낮다.
5. 얻어진 파모티딘에 대한 전체수율은 100% N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘 히드로 클로라이드에 대하여 이론치의 52%이다.
그러므로 본 발명자들은 종전의 단점을 피하여 파모티딘에 관련된 3-치환 프로피온니트릴에 응용할 수있는 방법을 창안하게 되었다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R은 염소, 브롬, 메르갚토, 메탈메르갚토, 이소티오우로늄(이소티오우레아염), 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-1-2-메르갚토 또는 2-구아니디노티아졸-4-일-메틸메르갚토로부터 선택된 기이고 X는 염소 또는 브롬원자로부터 선택되며, 상기 유도체는 파모티딘자체인 2-구아니디노티아졸 유도체를 제외하고, 제조가 용이하며 파모티딘으로 전환시키는데 있어 중간체로써 이용된다.
본 발명에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)인 프로피온니트릴을
Figure kpo00002
(상기 일반식(Ⅱ)에서, R은 상기 의미와는 별개로 히드록실 또는 트리알킬실릴옥시 일수 있음)다음 일반식(Ⅲ)의 옥소늄염, 바람직하게는 1, 4-디옥산과 함께 반응시켜
Figure kpo00003
(상기 일반식(Ⅲ)에서, X는 위에서 정의된 것과같음) 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 형성시켜, 제조할 수 있으며,
Figure kpo00004
(상기 일반식에서 X는 상기 언급된 것과 같음) 이것을 다음 구조식(V)인 술파미드와 반응시켜 목적한 바의 일반식(I)화합물을 제조한다.
Figure kpo00005
(상기 일반식에서 R1은 수소원자 또는 트리메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴 또는 디메틸-t-부틸실릴로부터 선택된 C1-C8트리알킬실릴기임).
본 발명의 목적을 위하여, 일반식(Ⅱ)을 대표하는 바람직한 화합물은 아크릴로니트릴로 부터 쉽게 제조되고 과학 및 기술문헌에 기술된 3-히드록시프로피온니트릴, 3-트리메틸 실릴옥시프로피온니트릴, 3-클로로프로피온니트릴, 3-브로모프로피온니 트릴, 3- 메르갚토프로피온니트릴, 3-(이소티오우레아) 프로피온니트릴, 3-(5-메틸-1, 3, 4, -티아디아졸-2-메르갚토)-프로피온 니트릴 및 3-(2-구아니디노티아졸-4-메틸메르갚토)프로피온니트릴이다.
메르갚토프로피온니트릴 및 3-(이소티오우레아)-프로피온니트릴의 염은 L. Baurt 및 T.L. Welsh(J.Org, Chem., 26, 1443-5, 1961)의 방법에 의하여 제조되고 l, 3, 4, -티아디아졸은 스페인특허 제8702202호에 따라 제조된다.
아미노기를 가진 3-치환프로피온니트릴의 경우에 있어서 히드로클로라이드보다 황산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, o-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산, 페 닐술폰산 및 다른 방향족술폰산의 유도체 염이 또한 바람직하다. 이와 같은 산들은 혼합물상의 보다 양호한 분산을 용이하계 하기 위하여, 아미노기다당 일당량의 비율로 그리고 니트릴기에 대하여는 또다른것이 사용될 수 있다.
실험식 C4H9O2X(X는 염산원자임)로 표시되는 몰비 l : 1인 일반식(Ⅲ)의 1, 4-디옥산히드로클로라이드 시약은 또다른 1, 4-디옥산내에서 적어도 일당량의 염화수소를 흡수시켜 적합하계 제조한다. 상기 조성물은 30%의 염화수소 및 70%의 1, 4-디옥산을 함유한다.
일반식(V) 화합물은 N, N'-bis-트리메틸실릴술파미드와 같은 N-실릴화된 술파미드로 이루어진다. 이들은 옥소늄 히드로클로라이드와 반응하여, 매질내에 트리메틸클로로실란 및 술파미드를 생성시킨다. 이어서, 트리메틸클로로실란은 가능한 오염습기, 유리 염화수소를 제거한다. 물은 화합물(Ⅳ)로부터 아미드 형성을 유발시키므로 유해하다.
일반식(Ⅲ)의 옥소늄 히드로클로라이드와 일반식(Ⅱ)의 니트릴과의 반응은 밀폐계에서 바람직하게는 니트릴 당량당 4.0-15.0몰비와 술파미드 당량당 적어도 일몰비에서 효과적이다. 바람직한 압력은 온도 30℃-75℃, 및 구체적으로는 40℃-60℃에서 0.5-4.0㎏/㎠범위내이다. 시간은 5-20시간내로 변할 수 있다. 보다 긴 시간에 대하여는 보다 저온이 요망된다.
N-술파밀-3-치환-프로피온아미딘의 분리는 1, 4-디옥산에 용해시켜 수집된 과잉 염화수소를 우선 제거시키고 이어 일부분의 1, 4-디옥산을 증류시켜 수행된다. 그후 상기 혼합물을 냉각시키고 각각의 구체적 경우에 있어서 디클로로메탄으로 희석시켜 여과시키거나 물로 희석시켜 pH조정한후 여과시킨다. 니트릴 및 술파미드의 미반응 과잉량은 다음 사용을 위하여 회수할 수 있다.
수산화나트륨 존재하 및 스페인특허 제532239호(Inke S.A., 실시예 2), 스페인특허 제545510호(실시예 1) 및 스페인특허 제544597호(단일 실시예)에 기술된 실험조건하에 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸의 3-이소티오우레아-프로피온니트릴, 3-클로로프로피온이미드산염 및 N-술파밀-3-(이소티오우레아)-프로피온아미딘과의 반응에 대한 다른방법은 바람직한 제품인 파모티딘을 제공하지 않는다. 모든 경우에 티오우레아 및 다른 화합물이 유리된다.
본 발명의 목적에 적합한 니트릴은 N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘을 생성시키는 것들과 파모티딘 자체를 제공하는 것들이다. 본 발명에 이용된 방법은 다음과 같은 장점들을 제공한다.
1. 제조공정중의 반응물질은 수득가능하며 산업에 사용되고 있다.
2. 상기 제품은 여과에 의하여 쉽게 분리되며 86%의 수율과 고순도를 나타낸다.
3. 과잉의 염화수소, 니트릴 및 임의적인 1, 4-디옥산은 재순환을 위하여 회수된다.
4. 스페인특허 제8800205호에 기술된대로, 1, 8-디아자비-시클로[5.4.0]운댁-7-엔(DBU)염을 사용하여 2-구아니디노-4-메르갚토메틸-티아졸의 파모티딘으로 전환이 상온에서 단기간대에 이론적 수율 88-92%를 얻을 수 있다.
5. 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)프로피온니트릴로부터 출발하여, 스페인특허 제87007l9호에 따라 제조된 고상의 생성물인 파모티딘은 단일 공정으로 얻어진다.
본 발명의 또다른 일예에 따라서, 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물 용액의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서, R은 염소인것이 바람직하다. 이와 같은 말단기에 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 공용매와 함께 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 그 혼합물이 사용된다.
실릴화제는 기술문헌에 기술된 다른 공지의 시약 가운데서 3-토리메틸실릴-2-옥사폴리디논, 트리메틸실릴-아세트아미드, 헥사메틸디실라잔에 의하여 형성된 기로부터 선택된다. 2-구아니디노디-4-메르갚토메틸-티아졸 DBU염과 술파미딘(Ⅵ), (R=염소)의 반응은, 항궤양제가 메탄올에서 분해 및 디클로로메탄과 침전반응에 의하여 분리되어 고 융점 동소체를 제공하는 것(스페인특허 제8800205호 및 제872020호)으로 부터 N, N'-bis-트리메틸실리화된 파모티딘의 용액을 제공한다.
[실시예 1]
N-술파밀-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-티오)프로피온아미드
3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-티오)프로피온니트릴 (3.64g, 2.0c㏖)와 술파미드(1.92g ,2.0c㏖)를 1, 4-디옥산 히드로클로라이드(30.0g, 30%의 HCl(w/w))에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐계에서 압력 0.5-1.0㎏/㎠하에 45°-50℃까지 교반하면서 가열하였다. 3시간동안 반응시킨 결과, 약간 황색을 띤 용액이 생산되었다. 그후 2시간후, 염화수소가 점차 제거되어 1, 4-디옥산위로 유입되었다. 이와 같이 얻은 물질을 0°-5℃까지 냉각시켜 암모니아수(10%, 100㎖)에 첨가하였다. 동일온도에서 30분후, 상기 물질을 여과시키고 물로 세척하고 건조시켜 수율 76%, m.p.162°-165℃, 순수시료와 동일한 I.R스팩트럼을 가진 표제의 화합물(4.30g)을 얻었다.
[실시예 2]
N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오) 프로피온아미딘
(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-이소티오우레아 디히드로 클로라이드(6.06g, 2.0c㏖)을 메탄올(10.0㎖, 물 0.36g을 함유함, 2.0c㏖)에 용해시켰다. 그후 메톡시화나트륨 메탄올용액(12.80㎖, 27% w/v, 6.0c㏖)을 첨가하여, 온도를 25℃에 맞췄다. 염화나트륨 분산물이 얻어졌다. 25℃에서 15분후, N, N-디메틸포름아미드(5.0㎖) 및 실시예 1에 따라 제조된 N-술파밀-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-티오)-프로피온아미딘(6.22g, 2.2c㏖)에 이어진 3-(2-구아니디노티아줄-4-일-메틸티오)-프로피온아미딘 디히드로클로라이드 또는 테트라메틸구아니딘과 같은 소량 (0.2c㏖)의 아미딘을 첨가하였다. 분산물을 가열하여 일정기간 환류시켰고(62℃, 30분, 니트로프루시드산염과 음성시험)그후 상온까지 냉각시켰다. 그후 그것을 물(70㎖) 및 디클로로메탄(40㎖)의 혼합물위에 부어 오일을 얻었고, 기우려따라 메탄올에 분산시킨후 저융점 동소체(]60°-162℃)의 것과 상응하는 I.R.스팩트럼과 함께 수율 13.0%인 표제 화합물(0.9-1.0g)을 얻었다.
디클로로메탄을 잔류액으로부터 증발시키고 파모티딘 27±3%를 얇은막 크로마토그래피에 의하여 정량하였다. 이론적 전체수율은 40%이다.
[실시예 3]
N-술파밀-3-클로로-프로피온아미딘 히드로클로라이드
술파미드(13.46g, 14.0c㏖)을 3-클로로프로피온니트릴(41.8㎖, 53.2c㏖)의 1, 4-디옥산히드로클로라이드(114.0g, 30% w/w)용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 압력 1.0-1.5 ㎏/㎠에서 4시간동안 온도 55°-60℃까지 가열시키고 염화수소를 더 첨가하여 방치시켰다. 약간 현탁한 용액이 얻어졌다. 과잉산을 제거하여 1, 4-디옥산(100㎖)위에 수집하고 냉각시킨다음, 그 혼합물을 80°-85℃로 가열하여 배기시켰다. 잔류 염화수소의 제거는 감압 증류에 의하여 완성되었다.
이와 같이 얻은 용액을 엄음수조(0°-5℃)속에서 냉각시키고 디클로로메탄(100㎖)으로써 희석하여 오일을 얻었고, 상온에서 일정기간(30본)이상 교반시켜 응고시켰다. 그것을 45분간 다시 0°-5℃로 냉각시키고 여과시켜 디옥산(두번, 30㎖) 및 디클로로메탄(두번, 40㎖)으로써 세척하였다. 건조후, 이론적 수율 86.2%, m.p.(연화로써 136℃)139°-142℃ 및 I.R.(KBr), υcm : 3340, 3300, 3000, 2480, 1680, 1630, 1505, 1170, 920 및 815 (가장 대표적인 해독으로서)인 표제의 화합물(26.8g)을 얻었다. 회수된 염화수소는 20.0g이다.
[실시예 4]
N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오) -프로피온아미딘
수산화나트륨(6.0g,15.0c㏖)의 메탄올-물 용액(1 : 1, 100㎖)을 N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘히드로클로라이드(33.3g, 15.0c㏖의 수용액(100㎖)에 0°-5℃로 냉각하면서 첨가하였다. 그후 2-구아니딘-4-메르갚토메틸-티아졸(51.0g, 15.0c㏖)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운댁-7-엔 염을 첨가하여 10℃로 온도를 상승시켰다. 이와 같은 조건하에 상기 혼합물을 일정기간(2시간)동안 교반하였고, 그후25°-30℃에서 약 30분 교반하였다. 반응의 개시후 60분지나서 침전이 형성되기 시작하였다.
침전 종말시에(니토로프루시드산염시험 음성), 상기 혼합물을 0°-5℃(2시간)에서 방치시켰다 그것을 여과하여, 물-메탄올(3 : l, 150㎖)로써 세척후 건조시겨, 이론적 수율90.0%, m.p. : 161°-164℃, 순수시료와 동일한 I. R. 스팩트럼인 표제의 화합물(45.6g)을 얻었다.
[실시예 5]
A. 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)-프로피온니트릴플루오로메탄술폰산염
트리플루오로메탄술폰산(3.87㎖, 4.4c㏖)을 상온에서 활발히 교반하면서 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴(9.64g, 4.0c㏖)의1, 4-디옥산 분산매(40㎖)에 첨가하였다. 온도를 32℃로 올리고, 0°-5℃로 냉각시키고 더 신속히 트리플레이트 시딩(triphlate seeding)에 의하여 결정화된 제품으로부터 용액을 얻었다. 동일 온도에서 30분후, 상기 제품을 여과하고 무수 디옥산(20㎖) 및 디클로로메탄(20㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)속에서 세척하였다. 그 결과로서, 수율 92.7%, K.F. 0.12% 및 m.p.123.5°-125.5℃, I.R. (KBr) υcm-1: 3400, 3160, 3000, 2240, 1680, 1610, 1505(중첩), 1300(속띠를 가진 넓은것), 1040(이들이 가장 대표적인 해독임)의 표제화합물(14.53g)이었다. 현미경 분석은 정확함.
B. 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴메탄술폰산염
메탄술폰산(0.70㎖, 4% H2O (K.F.), 1.01c㏖)을 한번에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴(2.41g, 10c㏖)의 디옥산분산매(10.0㎖)에 첨가하였다. 25℃의 초기온도를 38℃로 올렸다. 백색의 치밀한 고체침전물이 있는 부분용액이 존재하였다. 상기 혼합물을 교반(15분, 20°-25℃에서)한후 그것을 여과하고 디옥산(5㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)으로써 세척하였고 건조후 수율 98.8%, K.F. 0,17% 및m.p. 144°-147℃, I.R. (KBr) υcm-1: 3200(두개의 속띠를 가진 넓은것), 2910, 2230, 1700, 1615 및 1040, (이들은 가장 대표적인 해독임)인 표제화합물(3.33g)을 얻었다. 신속한 m.p. 측정은 범위 145°-150℃를 나타냈다. 현미경 분석은 정확함.
C. 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴 p-톨루엔술폰산염
p-톨루엔 술폰 일수화물(1.90g, 1.0c㏖)을 상온에서 디옥산(20㎖)에 용해시켰고 구아니디노티아졸(2.41g, 1.0c㏖)을 한번에 첨가하였다. 그 결과로서 발열반응(온도가 23℃에서 30℃로 상승됨)을 하는 완전한 용액을 얻었다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하여 서서히 침전이 진행되었다. 일정한 시간후(30분), 매우 농축된 술러리가 형성되었다. 그것을 에틸에테로(20㎖)로써 희석하고 동일온도에서 60분간 교반하였다. 그것을 여과시켜 에틸에테르(20㎖)로 세척하여 건조시켜 이론적 수율 87.4%, K.F. 0.22% 및 m.p. 139°-142℃인 표제의 화합물(3.62g)을 얻었다. I.R. (KBr)의 특성해독은 υcm-1: 2020(-C=N), 1000 및 1020(-SO3H)이다.
상기 방법에 따라서, 벤젠술폰산엽, o-메틸 벤젠술폰산염 및 그 황산염과 같은 다른 방향족 술폰산염이 제조되었다.
[실시예 6]
N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온아미딘
3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴(7.23g, 3.0c㏖)을 얼음수조에서 교반하고 냉각시키면서 1, 4-디옥산 히드로클로라이드 (45.0g, 30% w/w HCl)에 첨가하였고 술파미드(3.45g, 3.6c㏖)에 의하여 이어졌다. 상기 혼합물을 60분간 압력 2.0㎏/㎠의 온도 65°-70℃에서 가열하였다. 그후 그것을 40-50℃로 냉각시키고 그 용액을 기울여 따랐다. 잔류물을 45°-5℃에서 교반하면서 디메틸포름아미드(6㎖)에 용해시켰다. 이와 같이 얻은 점성용액을 암모니아 용액(45.0㎖, 8%)위에 쏟아넣고 온도를 0°-5℃로 맞췄다.
비전환된 제품을 회수하기 위하여, 형성된 분산매를 메톡시화 나트륨용액(30.0㎖, 27.3%, 1.5c㏖)으로써 처리하였고 일정기간(15분, 0°-5℃) 교반후 그것을 여과시키고 물(30㎖)로 세척하고 건조시켜 수율44%, 정확한 I.R. 인 출발제품(3.51g, 1.32c㏖) 으로써 구아니딘티아졸을 얻었다.
초산을 pH 7.5(근사치 0.9㎖, 1.5c㏖)로 상기 여과용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 일정기간(5°-10℃에서 2시간)교반시키고, 여과시켜 물(30㎖)로 세척하여 건조시켜 표제의 화합물(4.0g, 수율40%)을 얻었다. 회수된 출발제품에 대한 전체수율은 60.7%이며 m p.는 l57°-161℃이다.
[실시예 7]
N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온아미딘
3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴 트리플로오로메탄술폰산염(11.73g, 3.0c㏖) 및 술파미드(5.76g, 6.0c㏖)를 1, 4-디옥산 히드로클로라이드(45.0g, 33%, 14.0c㏖)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하여(불용성 슬러리) 압력 1.5-2.0㎏/㎠ 하에 35°-40℃로 일정기간(20시간)동안 가열하였다.
그후, 염화수소를 감압하에 가열시켜 제거하였고 디옥산위에 수집하였다. 이와 같이 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각된 암모니아용액(30㎖, 13.0%) 위에 35°-40℃에서 첨가하였고, 그것을 이와 같은 온도에서 3시간동안 벼반하였다. 침전물을 여과하여 물(30㎖)로 세척하고 건조시켜 이론적 수율 70.2%, m.p. 157°-161℃인 표제제품(7.31g)을 얻었다.
[실시예 8]
3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온니트릴
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운댁-7-엔(DBU, 29.9㎖, 20c㏖)을 교반하면서 0°-5℃로 냉각된 3-(이소티오우레아)-프로피온니트릴 히드로클로라이드(16.6g, 10.0c㏖)의 아세토니트릴 분산매(100㎖)에 물(2.7㎖, 15.0c㏖과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 0°-l0℃사이에서 일정기간(30분)동안 교반하였다. 그후 온도를 20℃로 상승시키면서 우선 2-구아니디노-4-히드록시-4-클로로메틸-티아졸 히드로클로라이드(24.5g, 10.0c㏖)을 첨가하였고 그후 DBLT(14.9㎖, 10c㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 일정기간(30분)동안 교반하면서 이와 같은 온도에 방치하였다. 용액을 감압하에 증발시키고 0°-10℃에서 교반하면서 잔류물을 물(400㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과 시키고 물(2x100㎖)로써 세척하고 건조시켜 결정상 및 이론적수율 82%, K.F. 0.8%, m.p. 126°-128℃인 표제의 화합물(19.8g)을 얻었다. I.R.스팩트럼은 정확하다.
스페인특허 제532239호 (실시예 2)에 기술된 방법에 따라, 그리고 술파미딘 3-이소티오우레아염을 상응하는 프로피온니트릴 3-이소피오우레아염(훨씬 활성적임) 으로써 대치할때 표제화합물을 얻을 수 없었다.
[실시예 9]
N-술파밀-3-(이소티오우레아)-프로피온아미딘 히드로클로라이드 트리플레 이트
실시예 1에 이어, 동일 건조하에 3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-티오)-프로피온니트릴을 3-(이소티오우레아)-프로피온니트릴 트리플루오로메탄술폰산염(트리플레이트), (5.60g, 2.0c㏖, 오일)로써 대치하여 염화수소를 제거한후 표제화합물 용액을 얻었다. 메탄술폰산염을 사용할때 동일결과가 얻어졌다.
3-(이소티오우레아)-프로피온니트릴 히드로클로라이드 및 p-톨루엔술폰산염을 L.Bauer 및 T.L. Welsh의 방법(J.ore, Chem. 26, 1443-5, l961)에 따라 제조하였다.
출발 트리플레이트를 다음과 같이 제조하였다.
트리플루오로메탄술폰산(5.13g, 3.42c㏖)을 티오우레아 2.60g(3.42c㏖)의 무수에탄올 분산매(30㎖)에 온도를 상승시키면서 점차 첨가하였다. 상기 온도를 70℃로 상승시켜 아크릴로니트릴(1.82g, 3.42c㏖)을 첨가하였다. 70℃에서 일정시간(2시간)후, 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거시켜 정량수득으로써 표제화합물(9.54g, 오일)을 얻었다. I.R.스팩트럼은 정확하다. 동일방법에 따라 무수메탄술폰산(3.28g, 3.42c㏖)을 사용하여 얻어진 제품은 수율80%, m.p.144°148℃(에탄올로 세척함), 및 정확한 I.R. 스팩트럼의 3-(이소티오우레아) -프로피온니트릴 메탄술폰산염이었다.
[실시예 10]
N-술파밀-3-메르갚토-프로피온아미딘 히드로클로라이드
실시예 1에 이어, L.Bauer 및 T.L. Welsh의 방법(J.org. Chem. 26, 1443-5, 1961)에 따라 제조된 3-메르갚토프로피온니트릴이 사용되었다. 과잉 염화수소를 제거하고 수집한후, 얻어진 제품은 디옥산내 표제화합물의 혼합물이었다. I.R. 스팩트럼은 정확하고, 니트로프루시드산염 시험은 양성이다.
[실시예 11]
N-술파밀-3-클로로프로피온아미딘 히드로클로라이드
실시예 3에 이어, 그리고 술파미드를 N, N-bis-트리메틸실릴술파미드-(33.6g, 14,0c㏖)로써 대치하여 30%에서 150.0g당 1, 4-디옥산 히드로클로라이드양으로 사용하였다. 압력을 2.5㎏/㎠에 맞췄다. 그후 트리메틸클로로실란 및 염화수소를 증류에 의하여 제거하여 실시예 3에 기술된대로 처리될때 분리시 유사한 특성 및 수율을 가진 표제화합물을 제공하는 용액을 얻었다.
[실시예 12]
N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온아미딘
2-구아니디노-4-메르갚토메틸-티아졸(5.10g, 1.50c㏖)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운댁-7-엔염을 N, N'-bis-트리메틸실릴-N-술파밀-프로피온아미딘(1.50c㏖ 함유)의 디메틸포름아미드용액(20㎖)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 니트로프루시드산염 음성결과가 얻어질때까지 35℃-40℃에서 교반하였다. 그후 메탄올(1.0㎖ 메탄올, 3.0c㏖)을 첨가하였다. 상기 용액을 클로로포름(75㎖)으로써 희석하고 얼음수조 속에서 교반하였다. 용액을 기울여 따르고 클로로포름을 더 첨가하여 고체상을 파괴하였다. 침전물을 분리하여, 디클로로메탄, 물 및 메탄올로 세척하였다. 건조시, 수율80% 및 m.p. l67°-169℃인 표제화합물(4.0g)을 얻었다.
이실릴화된 N-술파밀-프로피온아미딘 용액이 3-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논 2.0당량을 가열하고 감압하에 증류에 의하여 이실릴화된 화합물과 함께 형성된 트리메틸클로로실란을 제거하여 제조되었다.
[실시예 13]
N-술파밀-3-(이소티오우레아) -프로피온아미딘 디히드로클로라이드
3-(이소티오우레아)프로피온니트릴 히드로콜로라이드(4.95g, 3.0c㏖)을 1, 4-디옥산히드로클로라이드(450g, 33% w/w)속에 분산시키고 그 혼합물을 교반하여 압력 2.0㎏/㎠에서 45°-50℃로 20시간동안 가열하였다. 그후, 과잉 염화수소를 제거하여 1, 4-디옥산 위에 가열하였다. 그후, 과잉 염화수소를 제거하여 1, 4-디옥산 위에 수집하였다. 침전물을여과하여 1, 4-디옥산(50㎖)에 분산시켰고, 일정시간(30분)동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 연속적으로 디옥산(30㎖) 및 디클로로메탄(30㎖l)으로써 세척하였다. 건조후, 표제화합물(4.56g, 디히드로클로로라이드로써 85%순도)를 m.p. 115°-141℃ (재결정화 없음), I.R. (KBr) υcm-1: 3600-2400(3260 및 3070에서 두개의 속띠를 가짐), 1650(C=N, 넓음), 1500(약함), 1440, 1400, 1140(-SO2-)에서 속띠를 가진 l180, 920 및 800으로 얻었다.

Claims (7)

  1. 다음의 일반식(Ⅱ)을 가진 3-치환-프로피온니트릴을 다음의 일반식(Ⅲ)의 옥소늄과 반응시켜 다음의 일반식(Ⅳ)의 이미도일 할라이드염을 생성시킨 다음, 다음의 일반식(V)의 술파미드와 반응시켜 다음의 일반식(I)의 화합물을 얻는것을 특징으로 하는 일반식(I)의 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기 각 일반식에서 R은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 메르갚토, 메틸메르갚토, 이소티오우로늄, 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-메르갚토 또는 2-구아니디노티아졸-4-메틸메르갚토로 선택된 기이며, X는 염소 또는 브롬원자이고 R1은 수소원자 또는 C-1-C8트리알킬실릴기, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸-t-부틸실릴 또는디메틸이소프로필실릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, 3-치환된-프로피온니트릴 1.0-3.0㏖을 술파미드 또는 N, N'-bis-토리메틸실릴술파미드 1.0-3.0㏖ 존재하에, 압력 0.5-4.0㎏/㎠, 온도 35℃-75℃ 바람직하게는 40℃-70℃의 밀폐계에서 1, 4-디옥산히드로클로라이드 4.0-15.0㏖과 4-20 시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅵ)의 N-술파밀-프로피온아미딘 용액제조를 위하여,
    Figure kpo00008
    (상기 일반식에서 R은 염소원자임이 바람직함) 상기 일반식(I) 화합물을 디클로메탄 또는 클로로포름으로부터 선택된 공용매와 함께 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 그 혼합물속에서 온도 60℃ -75℃으로 실릴화제, 바람직하게는 3-트리메틸실릴-2-옥사졸리디논, 헥사메틸디실라진 또는 트리메틸실릴아세트아미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 과잉 염화수소, 니트릴, 술파미드 및 1, 4-디옥산을 상기 방법으로 재순환시키는 것을 특징으로 하는 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 일반식(Ⅱ) 화합물인 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸디오) -프로피온니트릴을 황산 또는 술폰산염으로써, 바람직하게는 황산염으로부터 또는 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 폐놀술폰산에 의하여 형성된 기 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 파모티딘의 제조를 위하여, 3-(2-구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)프로피온니트릴 트리플루오로메탄 술폰산염 일당량을 압력 0.5-4.0㎏/㎠에서 1, 4-디옥산 히드로클로라이드 15.0당량 이상과 반응시키고, 35°-40℃에서 술파미드 3당량 이상과 20시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법.
  7. 2-구아니디노-4-메르갚토메틸-티아졸의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운댁-7-엔 염을 제 1항에서 기술된 R 및 X가 염소원자연 일반식(I) 또는, 일반식(Ⅵ)의 N-술파밀 프로피온아미딘과 상온에서, 유기 염기 일당량 존재하에 S-알킬화 반응시키는 것,으로 이루어진 파모티딘의 제조방법.
KR1019890005979A 1988-07-18 1989-05-03 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법 KR910002880B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES8802626 1988-07-18
ES8802626A ES2008810A6 (es) 1988-07-18 1988-07-18 Procedimiento de preparacion de derivados de n-sulfamil-propionamidina.
ESE9-8802626 1988-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900001667A KR900001667A (ko) 1990-02-27
KR910002880B1 true KR910002880B1 (ko) 1991-05-09

Family

ID=8257868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890005979A KR910002880B1 (ko) 1988-07-18 1989-05-03 N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0356366A1 (ko)
JP (1) JPH02124868A (ko)
KR (1) KR910002880B1 (ko)
ES (1) ES2008810A6 (ko)
PT (1) PT90795A (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
US5731442A (en) * 1997-03-11 1998-03-24 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
CN117304076B (zh) * 2023-11-28 2024-02-20 苏州大学 一种n-磺酰基脒化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
HU193608B (en) * 1985-09-11 1987-11-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine
DE3644246A1 (de) * 1986-06-20 1987-12-23 Uriach & Cia Sa J Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid
EP0284536A1 (en) * 1987-02-20 1988-09-28 Centro Marga Para La Investigacion S.A. A process for the preparation of 3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionitrile

Also Published As

Publication number Publication date
EP0356366A1 (en) 1990-02-28
PT90795A (pt) 1990-02-08
KR900001667A (ko) 1990-02-27
ES2008810A6 (es) 1989-08-01
JPH02124868A (ja) 1990-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11059777B2 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
KR910002877B1 (ko) 신규의 2-구아니디노-티아졸 화합물 및 그들의 제조방법
JP2001525817A (ja) 新規中間体及びこれらの調製方法
WO2018125820A1 (en) Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR910002880B1 (ko) N-술파밀-프로피온아미딘 유도체의 제조방법
JPS6343390B2 (ko)
HU193147B (en) Process for sulfenizing carbamate derivatives in the presence of trialkyl-amine and sulfur-dioxide
RU2044737C1 (ru) Производные 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина или их соли, способ их получения 2-аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридина в качестве исходного вещества для получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина и способ его получения
US7109353B2 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl
KR910000237B1 (ko) N-설파밀-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온아미딘의 제조방법
JP3720637B2 (ja) 新規ニトロイソウレア誘導体
KR0147820B1 (ko) 치환 에텐류의 제조방법
KR100499901B1 (ko) 피리딜메틸이소티오시아네이트의제조방법
KR20010030821A (ko) 치환알킬아민 또는 그 염의 제조방법
US5030738A (en) Synthesis of antiulcer compounds
KR940003296B1 (ko) 라니티딘 또는 당해 산 부가염의 제법
JP3089373B2 (ja) ２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法
JP4110633B2 (ja) ３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エステル及びその製法
KR100231791B1 (ko) １-(２-클로로-５-피리딜메틸)-２-(n-니트로이미노)-이미다졸리딘의 제조 방법
KR870000448B1 (ko) 아미노 알킬 푸란 유도체의 제조방법
JPS6256872B2 (ko)
US4675412A (en) Process for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts
KR900003275B1 (ko) 3-(2-구아니디노-4-티아졸일메틸티오)프로피온니트릴의 제조방법
JPH0350748B2 (ko)
KR100302348B1 (ko) 니자티딘의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee