JPH02124868A - N―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
N―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
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- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野]
本発明は、N−スルファミル−プロピオンアミジン誘導
体の製造方法に関する。
体の製造方法に関する。
[従来の技術と課題]
N−スルファミル−プロピオンアミジン誘導体は、良く
知られた抗潰瘍剤であるファモチジンの調製のために記
載されていた。
知られた抗潰瘍剤であるファモチジンの調製のために記
載されていた。
米国特許4,496.737号、スペイン輸入特許54
5561号には、3−メチルチオプロピオニトリルをイ
ミデートに転化し、スルファミドと反応させる工程から
なるN−スルファミル−3−(メチル−チオプロピオン
アミジンの製造方法が記載され、全収率は理論の20,
7%である。
5561号には、3−メチルチオプロピオニトリルをイ
ミデートに転化し、スルファミドと反応させる工程から
なるN−スルファミル−3−(メチル−チオプロピオン
アミジンの製造方法が記載され、全収率は理論の20,
7%である。
N−スルファミル−3−クロロプロピオンアミジンの用
途は、スペイン特許528303号(優先権 7/ t
o/ 1983)に開示されている。そこには、その製
造方法やその合成の沿革については記載がなく、またそ
れを同定するための物理化学的性質も与えられてない。
途は、スペイン特許528303号(優先権 7/ t
o/ 1983)に開示されている。そこには、その製
造方法やその合成の沿革については記載がなく、またそ
れを同定するための物理化学的性質も与えられてない。
この情報の欠落はまたスペイン特許532239号でも
見られる。この公報には、N−スルファミル−3(イソ
チオウレア)プロピオンアミジンの用途が開示されてい
る。
見られる。この公報には、N−スルファミル−3(イソ
チオウレア)プロピオンアミジンの用途が開示されてい
る。
先のスルファミジンに対して、スペイン特許54035
2号は3−クロロ及び3−イソチオウレア誘導体の調製
方法を示している。しかし、確認のための物理化学的性
質は開示されておらず、実施例は十分に記載されていな
い。従って、その結果を再現することができない。一実
施例の中で述べられる事とは逆に、水産かナトリウムで
pHを調整したとき、N−スルファミル−3−クロロプ
ロピオンアミジン塩酸塩の水溶液からは何の沈澱物も生
成されない。
2号は3−クロロ及び3−イソチオウレア誘導体の調製
方法を示している。しかし、確認のための物理化学的性
質は開示されておらず、実施例は十分に記載されていな
い。従って、その結果を再現することができない。一実
施例の中で述べられる事とは逆に、水産かナトリウムで
pHを調整したとき、N−スルファミル−3−クロロプ
ロピオンアミジン塩酸塩の水溶液からは何の沈澱物も生
成されない。
スペイン特許544597号、 545913号及び5
49312号は、3−クロロプロピオンイミデートとス
ルファミドの反応について記述している。しかし、その
確認の為の物理化学的性質についてはいかなる場合につ
いても言及されていない。
49312号は、3−クロロプロピオンイミデートとス
ルファミドの反応について記述している。しかし、その
確認の為の物理化学的性質についてはいかなる場合につ
いても言及されていない。
N−スルファミル−3(イソチオウレア)プロピオンア
ミジンとN−スルフ7ミルー3(メルカプト)プロピオ
ンアミジンの調製はスペイン特許545510号及び5
49687号に記載されておらず、また物理化学的性質
についても言及されていない。両方の生成物はファモチ
ジンの調製に用いられる。記載かないため、得られる結
果をチエツクすることが不可能である。
ミジンとN−スルフ7ミルー3(メルカプト)プロピオ
ンアミジンの調製はスペイン特許545510号及び5
49687号に記載されておらず、また物理化学的性質
についても言及されていない。両方の生成物はファモチ
ジンの調製に用いられる。記載かないため、得られる結
果をチエツクすることが不可能である。
N−スルファミル−3(2−グアニジノチアゾール−4
−イル−メチルチオ)プロピオンアミジン、ファモチジ
ンはスペイン特許487381号及び489222号に
初めて記載された。これらの公報には、ニトリルからイ
ミデートへの変換及びスルファミドとの反応からなる方
法が記載されている。米国特許4.498.737号は
また、3−メチルチオプロピオニトリルから出発してN
−スルファミル−アクリルアミジンの製造方法を示して
いる。
−イル−メチルチオ)プロピオンアミジン、ファモチジ
ンはスペイン特許487381号及び489222号に
初めて記載された。これらの公報には、ニトリルからイ
ミデートへの変換及びスルファミドとの反応からなる方
法が記載されている。米国特許4.498.737号は
また、3−メチルチオプロピオニトリルから出発してN
−スルファミル−アクリルアミジンの製造方法を示して
いる。
ヨーロッパ特許0215839 A2号(ハンガリー優
先権、 9/11/85)は、N−スルファミル−3
−クロロプロピオンアミジン塩酸塩の調製方法をその物
理化学的性質とともに示している。ファモチジンを製造
するための上記化合物と2−グアニジノチアゾール−4
−イル−メチルイソチオウレアとの反応はまたスペイン
特許出願8801790号に記載されており、これによ
れば52%の全収率でファモチジンか製造される。
先権、 9/11/85)は、N−スルファミル−3
−クロロプロピオンアミジン塩酸塩の調製方法をその物
理化学的性質とともに示している。ファモチジンを製造
するための上記化合物と2−グアニジノチアゾール−4
−イル−メチルイソチオウレアとの反応はまたスペイン
特許出願8801790号に記載されており、これによ
れば52%の全収率でファモチジンか製造される。
上記ヨーロッパ及びスペイン特許明細書の記載による、
N−スルファミル−3−ハロプロピオンアミジンの製造
方法は、3−クロロプロピオニトリルとスルファミドの
混合物中に塩化水素を流して開放系の中で操作すること
によって行われる。つまり、この方法には、次の欠点が
ある。
N−スルファミル−3−ハロプロピオンアミジンの製造
方法は、3−クロロプロピオニトリルとスルファミドの
混合物中に塩化水素を流して開放系の中で操作すること
によって行われる。つまり、この方法には、次の欠点が
ある。
1、塩化水素の移動と大きなロス。
2、過剰な遊離した塩化水素を吸収して湿度を保持し、
これによりカルボニトリルをアミド又は酸に転化させる
ために、及び腐蝕問題に対するための複雑な設備。
これによりカルボニトリルをアミド又は酸に転化させる
ために、及び腐蝕問題に対するための複雑な設備。
3、プロセスが固体のプロピオニトリルを用いて行われ
ない、つまり液体のカルボニトリルに制限がされる。
ない、つまり液体のカルボニトリルに制限がされる。
4、得られる収率はスルファミドに対して72%である
が、塩化水素に関しては収率は低い。
が、塩化水素に関しては収率は低い。
5、得られるファモチジンに対する全収率は、100%
N−スルファミル−3−クロロプロピオンアミジン塩酸
塩に関しては理論の52%である。
N−スルファミル−3−クロロプロピオンアミジン塩酸
塩に関しては理論の52%である。
そこで、この発明者等は、先の問題点を回避し、ファモ
チジンと関係する3−置換−プロピオニトリルに適用さ
せることができる方法を見出だした。
チジンと関係する3−置換−プロピオニトリルに適用さ
せることができる方法を見出だした。
[課題を解決するための手段]
この発明は、式IのN−スルファミル−プロピオンアミ
ジン誘導体に言及している。
ジン誘導体に言及している。
ここで、Rは塩素、臭素、メルカプト、メチルメルカプ
ト、イソチオウレア塩ム(イソチオウレア塩)、5−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−1−2−メルカプ
ト又は2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルメ
ルカプトから選択される基であり、Xは塩素又は臭素原
子から選択される。この誘導体は容易に製造され、かつ
ファモチジン自身である2−グアニジノチアゾール誘導
体を除いてはファモチジンへの転化のための中間体とし
て有用である。
ト、イソチオウレア塩ム(イソチオウレア塩)、5−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−1−2−メルカプ
ト又は2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルメ
ルカプトから選択される基であり、Xは塩素又は臭素原
子から選択される。この誘導体は容易に製造され、かつ
ファモチジン自身である2−グアニジノチアゾール誘導
体を除いてはファモチジンへの転化のための中間体とし
て有用である。
この発明によれば、式Iの化合物は、式■R/\/へN
It (ここで、Rは上記意味のほか、ヒドロキシル又はトリ
アルキルシリロキシであってもよい)で示されるプロピ
オニトリルを式■ (ここで、Xは上記した通りである)で示されるオキソ
ニウム塩好ましくは1.4−ジオキサンと反応させて弐
■ ^ (ここで、Xは上記と同様である)で示される化合物を
生成させ、これを式■ (ここで、RIは水素原子、あるいはトリメチルシリル
、ジメチルイソプロピルシリル又はジメチルLer−ブ
チルシリルから選択されるC1−C8トリアルキルシリ
ル基のいずれかである)で示されるスルファミドと反応
させて所望の式Iの化合物を生成させることによって製
造させることができる。
It (ここで、Rは上記意味のほか、ヒドロキシル又はトリ
アルキルシリロキシであってもよい)で示されるプロピ
オニトリルを式■ (ここで、Xは上記した通りである)で示されるオキソ
ニウム塩好ましくは1.4−ジオキサンと反応させて弐
■ ^ (ここで、Xは上記と同様である)で示される化合物を
生成させ、これを式■ (ここで、RIは水素原子、あるいはトリメチルシリル
、ジメチルイソプロピルシリル又はジメチルLer−ブ
チルシリルから選択されるC1−C8トリアルキルシリ
ル基のいずれかである)で示されるスルファミドと反応
させて所望の式Iの化合物を生成させることによって製
造させることができる。
この発明の目的のために、式IIの有用な化合物の代表
的なものは、3−ヒドロキシプロピオニトリル、3−ト
リメチルシリルオキシプロピオニトリル。
的なものは、3−ヒドロキシプロピオニトリル、3−ト
リメチルシリルオキシプロピオニトリル。
3−クロロプロピオニトリル、3−ブロモプロピオニト
リル、3−メルカプトプロピオニトリル、3−(イソチ
オウレア)プロピオニトリル、 3−(5−メチル−1
,3,4−チアジアゾール−2−メルカプト)−プロピ
オニトリル及び3−(2−グアニジノチアゾール−4−
メチルメルカプト)プロピオニトリルであり、全てがア
クリロニトリルから容易に調製され、化学及び技術文献
に記載されている。
リル、3−メルカプトプロピオニトリル、3−(イソチ
オウレア)プロピオニトリル、 3−(5−メチル−1
,3,4−チアジアゾール−2−メルカプト)−プロピ
オニトリル及び3−(2−グアニジノチアゾール−4−
メチルメルカプト)プロピオニトリルであり、全てがア
クリロニトリルから容易に調製され、化学及び技術文献
に記載されている。
メルカプトプロピオニトリルと3−(イソチオウレア)
−プロピオニトリルの塩は、L、バラエル(B aue
r)とT、L、 ウエルシ:x(W clsh)(J
、 Org、 CheIll、、2ft、144
3−5.1981)の製法により製造され、また1、3
.4−チアジアゾールはスペイン特許8702202号
に調製されてきた。
−プロピオニトリルの塩は、L、バラエル(B aue
r)とT、L、 ウエルシ:x(W clsh)(J
、 Org、 CheIll、、2ft、144
3−5.1981)の製法により製造され、また1、3
.4−チアジアゾールはスペイン特許8702202号
に調製されてきた。
アミノ基を有する3−置換プロピオニトリルの場合、塩
酸塩のほかに、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
メタンスルホン酸、0−トルエンスルホン酸、p−)ル
エンスルホン酸、フェニルスルホン酸及び他のアレンス
ルホン酸の塩もまた有用である。これらの酸は、混合物
相のよりよい分散を促進するためにアミノ基当り1当量
及びニトリル基当り1当量の割合で用いられる。
酸塩のほかに、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
メタンスルホン酸、0−トルエンスルホン酸、p−)ル
エンスルホン酸、フェニルスルホン酸及び他のアレンス
ルホン酸の塩もまた有用である。これらの酸は、混合物
相のよりよい分散を促進するためにアミノ基当り1当量
及びニトリル基当り1当量の割合で用いられる。
式■のf、4−ジオキサン塩酸塩試薬は、少なくとも1
当量の塩化水素を少なくとも1当量の1.4−ジオキサ
ン中に吸収させることによって調製される。
当量の塩化水素を少なくとも1当量の1.4−ジオキサ
ン中に吸収させることによって調製される。
そのモル比1:1は実験式C4H902Xにより表わさ
れ、Xは塩素原子である。その化合物は、30%の塩化
水素と70%の1,4−ジオキサンを含む。
れ、Xは塩素原子である。その化合物は、30%の塩化
水素と70%の1,4−ジオキサンを含む。
式Vの化合物は、スルファミドとN、N’ −ビス−ト
リメチルシリルスルファミドのようなN−シリル化スル
ファミドを含む。これらは、オキソニウム塩酸塩と反応
することによって、媒体中にトリメチルクロロシラン及
びスルファミドを生じさせる。このトリメチルクロロシ
ランは、存在し得る混入水分を除去し、塩化水素を放出
する。水分は、化合物■からアミドを生成させるので有
害である。
リメチルシリルスルファミドのようなN−シリル化スル
ファミドを含む。これらは、オキソニウム塩酸塩と反応
することによって、媒体中にトリメチルクロロシラン及
びスルファミドを生じさせる。このトリメチルクロロシ
ランは、存在し得る混入水分を除去し、塩化水素を放出
する。水分は、化合物■からアミドを生成させるので有
害である。
式■のオキソニウム塩酸塩と式IIのニトリルとの反応
は、閉じた系の中で好ましくはニトリル当量及び少なく
とも1スルフアミド当量につき4.0〜15.0のモル
比で行われる。好ましい圧力は、温度30〜75℃特に
好ましくは40〜60℃で0.5〜4.0Kg/cII
である。時間は、5〜20時間で変化する。
は、閉じた系の中で好ましくはニトリル当量及び少なく
とも1スルフアミド当量につき4.0〜15.0のモル
比で行われる。好ましい圧力は、温度30〜75℃特に
好ましくは40〜60℃で0.5〜4.0Kg/cII
である。時間は、5〜20時間で変化する。
時間が長い程、より低い温度が要求される。
N−スルファミル−3−置換−プロピオンアミジンの分
離は、まず回収された過剰の塩化水素を14−ジオキサ
ンに溶解させ、次に1.4−ジオキサンの一部を蒸留す
ることにより行われる。その後、混合物を冷却し、ジク
ロロメタンで希釈し濾過するか、あるいはpH,21I
fffと濾過をともなって水で希釈する。ニトリルとス
ルファミドの反応しない過剰分は、次の用途のために回
収することができる。
離は、まず回収された過剰の塩化水素を14−ジオキサ
ンに溶解させ、次に1.4−ジオキサンの一部を蒸留す
ることにより行われる。その後、混合物を冷却し、ジク
ロロメタンで希釈し濾過するか、あるいはpH,21I
fffと濾過をともなって水で希釈する。ニトリルとス
ルファミドの反応しない過剰分は、次の用途のために回
収することができる。
2−グアニジノ−4−クロロメチル−チアゾールと3−
イソチオウレア−プロピオニトリル、3−クロロプロピ
オンイミデート及びN−スルファミル−3−(イソチオ
ウレア)−プロピオンアミジンとの、水酸化ナトリウム
の存在下におけるスペイン特許533239号(I n
ke S、 A、、実施例2)及びスペイン特許54
5510号に記載されている実験条件下での反応は、所
望の生成物つまりファモチジンを生成しない。
イソチオウレア−プロピオニトリル、3−クロロプロピ
オンイミデート及びN−スルファミル−3−(イソチオ
ウレア)−プロピオンアミジンとの、水酸化ナトリウム
の存在下におけるスペイン特許533239号(I n
ke S、 A、、実施例2)及びスペイン特許54
5510号に記載されている実験条件下での反応は、所
望の生成物つまりファモチジンを生成しない。
この発明の目的にとって、好ましいニトリルはN−スル
ウアミル−3−クロロプロピオンアミジンを生成するも
の、及びファモチジン自身を生成するものである。使用
された方法によれば、次の利点を有する。
ウアミル−3−クロロプロピオンアミジンを生成するも
の、及びファモチジン自身を生成するものである。使用
された方法によれば、次の利点を有する。
1、その製造方法の反応体は、産業上人丁できかつ使用
されている。
されている。
2、生成物は、濾過によって8696の収率と高純度を
もって速やかに分離される。
もって速やかに分離される。
3、過剰の塩化水素、ニトリル、及び場合により1,4
−ジオキサンは、再利用の為に回収される。
−ジオキサンは、再利用の為に回収される。
4、スペイン特許8800205号に記載されている塩
1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−
エン(DBU)を用いる、2−グアニジン−4−メルカ
プトメチルチアゾールのファモチジンへの転化は、室温
で短時間で理論の88〜92%の収率をもって達成され
る。
1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−
エン(DBU)を用いる、2−グアニジン−4−メルカ
プトメチルチアゾールのファモチジンへの転化は、室温
で短時間で理論の88〜92%の収率をもって達成され
る。
5、3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチ
ルチオ)プロピオニトリルから開始すると、スペイン特
許8700719号により調製された固体生成物つまり
ファモチジンが単段で得られる。
ルチオ)プロピオニトリルから開始すると、スペイン特
許8700719号により調製された固体生成物つまり
ファモチジンが単段で得られる。
この発明の今一つの観点に従えば、式■の化合物の溶液
を調製するための方法が堤供される。
を調製するための方法が堤供される。
ここで、Rは好ましくは塩素である。このために、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。
アセトニトリルまたはそれらとジクロロメタン又はクロ
ロホルムのような助溶媒との混合物が用いられる。
ロホルムのような助溶媒との混合物が用いられる。
シリル化剤は、技術文献に記載されている他の公知の試
薬のうちでもとりわけ、3−トリメチルシリル−2−オ
キサゾリジノン、トリメチルシリル−アセトアミド、ヘ
キサメチルジシランによって生成される群から選択され
る。スルファジンVl(R−塩素)と2−グアニジノ−
4−メルカプトメチル−チアゾールDBU塩との反応は
、N、N’ −ビス−トリメチルシリル化ファモチジン
の溶液を生じる。この溶液から抗潰瘍剤がメタノール中
における溶解(Iysis )およびジクロロメタンに
よる析出によっ゛て単離され、高融点ポリモルフ(po
lya+orph) (スペイン特許8800205及
び872020)が得られる。
薬のうちでもとりわけ、3−トリメチルシリル−2−オ
キサゾリジノン、トリメチルシリル−アセトアミド、ヘ
キサメチルジシランによって生成される群から選択され
る。スルファジンVl(R−塩素)と2−グアニジノ−
4−メルカプトメチル−チアゾールDBU塩との反応は
、N、N’ −ビス−トリメチルシリル化ファモチジン
の溶液を生じる。この溶液から抗潰瘍剤がメタノール中
における溶解(Iysis )およびジクロロメタンに
よる析出によっ゛て単離され、高融点ポリモルフ(po
lya+orph) (スペイン特許8800205及
び872020)が得られる。
以下、本発明の実施例について説明する。
[実施例1]
[N−スルファミル−3−(5−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−2−チオ)プロピオンアミド]3−(
5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−チオ)
プロピオニトリル(3,84g ; 2.Ocmole
s)とスルファミド(1,92g ; 2.Q cmo
ls )を、1.4−ジオキサン塩酸塩(30,0g
30%w / w HCD )に加えた。この混合物
を、圧力0.5〜1.OKp /cra下で撹拌しなが
ら45〜50℃まで閉じた系の中で加熱した。3時間反
応後、淡黄色の溶液が生成した。さらに2時間経過後、
塩化水素を徐々に除去し、1゜4−ジオキサンに吸収さ
せた。得られた反応混合物を0〜5℃に冷却しながら、
アンモニア水(1096;100m1 )に除徐に加え
た。前記と同じ温度で30分経過後、反応混合物を濾過
し、水で洗浄し、乾燥して、収率76%、融点(gl、
I)、)−102〜165℃の掲記化合物(4,30g
)が得られた。1.R,スペクトルは、純粋なサンプル
のそれと同一であった。
チアジアゾール−2−チオ)プロピオンアミド]3−(
5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−チオ)
プロピオニトリル(3,84g ; 2.Ocmole
s)とスルファミド(1,92g ; 2.Q cmo
ls )を、1.4−ジオキサン塩酸塩(30,0g
30%w / w HCD )に加えた。この混合物
を、圧力0.5〜1.OKp /cra下で撹拌しなが
ら45〜50℃まで閉じた系の中で加熱した。3時間反
応後、淡黄色の溶液が生成した。さらに2時間経過後、
塩化水素を徐々に除去し、1゜4−ジオキサンに吸収さ
せた。得られた反応混合物を0〜5℃に冷却しながら、
アンモニア水(1096;100m1 )に除徐に加え
た。前記と同じ温度で30分経過後、反応混合物を濾過
し、水で洗浄し、乾燥して、収率76%、融点(gl、
I)、)−102〜165℃の掲記化合物(4,30g
)が得られた。1.R,スペクトルは、純粋なサンプル
のそれと同一であった。
[実施例2]
[N−スルファミル−3−(2−グアニジノチアゾール
−4−イル−メチルチオ)プロピオンアミジン](2−
グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)−イソ
チオウレア(6,0[ig ; 2.Oemoles)
二塩酸塩を、(10,0ml ;水0.36g含む;
2.Ocmoles)に溶解した。その後、メタノール
中のナトリウムメトキシド溶液(12,ml 、 27
w/ v ; G、4 cmolcs)を加えた。温度
は25℃に保持した。25℃で15分経過後、3−(2
−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)−プ
ロピオンアミジンニ塩酸塩またはテトラメチルグアニジ
ンのようなアミジンの触媒(0,2caoles)を加
え、次いでN、N−ジメチルホルムアミド(5,Oml
) 、および実施例1に従って製造したN−スルファミ
ル−3−(5−メチル−1,3,4−チアゾール−2−
チオ)−プロピオンアミジン(6゜22g ; 2.2
cmoles)を加えた。この懸濁液を、所定時間(
30分;ニトロプロシエートによるネガティブテスト)
加熱還流(62℃)させ、その後室温まで冷却した。こ
の懸/!!5液を、水(70ml)とジクロロメタン(
401)の混合物に注ぎ、油状物を得た。これは、デカ
ンテーションし、メタノール中に懸濁させた後、低融点
ポリモルフ(160〜1[i2℃)のI、R,スペクト
ルに相当する1、R,スペクトルを示す掲記化合物(0
,9〜!、Og)を収率13.0%で生成させた。
−4−イル−メチルチオ)プロピオンアミジン](2−
グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)−イソ
チオウレア(6,0[ig ; 2.Oemoles)
二塩酸塩を、(10,0ml ;水0.36g含む;
2.Ocmoles)に溶解した。その後、メタノール
中のナトリウムメトキシド溶液(12,ml 、 27
w/ v ; G、4 cmolcs)を加えた。温度
は25℃に保持した。25℃で15分経過後、3−(2
−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)−プ
ロピオンアミジンニ塩酸塩またはテトラメチルグアニジ
ンのようなアミジンの触媒(0,2caoles)を加
え、次いでN、N−ジメチルホルムアミド(5,Oml
) 、および実施例1に従って製造したN−スルファミ
ル−3−(5−メチル−1,3,4−チアゾール−2−
チオ)−プロピオンアミジン(6゜22g ; 2.2
cmoles)を加えた。この懸濁液を、所定時間(
30分;ニトロプロシエートによるネガティブテスト)
加熱還流(62℃)させ、その後室温まで冷却した。こ
の懸/!!5液を、水(70ml)とジクロロメタン(
401)の混合物に注ぎ、油状物を得た。これは、デカ
ンテーションし、メタノール中に懸濁させた後、低融点
ポリモルフ(160〜1[i2℃)のI、R,スペクト
ルに相当する1、R,スペクトルを示す掲記化合物(0
,9〜!、Og)を収率13.0%で生成させた。
ジクロロメタンを残存液から蒸発させ、ファモチジンの
273%が薄層クロマトグラフィーにより定量された。
273%が薄層クロマトグラフィーにより定量された。
これは、全収率が理論の40%であることを示す。
[実施例3コ
[N−スルファミル−3−クロロ−プロピオンアミジン
塩酸塩] スルファミド(13,4[i g ; 14.Ocmo
les)を、1.4−ジオキサン塩酸塩(114,0g
+ 30%w / w )中の3−クロロプロピオニト
リルの溶液に加えた。
塩酸塩] スルファミド(13,4[i g ; 14.Ocmo
les)を、1.4−ジオキサン塩酸塩(114,0g
+ 30%w / w )中の3−クロロプロピオニト
リルの溶液に加えた。
その混合物を4時間圧力!、0〜1.5 K p/c1
1で55〜60℃の温度に撹拌しながら加熱し、上記圧
力はより多くの塩化水素を加えることにより保持した。
1で55〜60℃の温度に撹拌しながら加熱し、上記圧
力はより多くの塩化水素を加えることにより保持した。
やや曇った溶液が得られた。過剰な酸を除去し、冷1,
4−ジオキサン(100n+1 )に収集させ、この混
合物を80〜85℃に加熱することによっ排出させた。
4−ジオキサン(100n+1 )に収集させ、この混
合物を80〜85℃に加熱することによっ排出させた。
残存する塩化水素の除去は、減圧下で蒸発することによ
り行なった。残存した溶液を水氷浴で冷却し、ジクロロ
メタン(100ral )で希釈して油状物を得た。こ
れを所定時間(30分)室温で撹拌することにより固体
化させた。更に、45分間再度0〜5℃まで冷却し、濾
過し、ジオキサン(30ml)で2度洗浄し、ジクロロ
メタン(40ml)で2度洗浄した。乾燥した後、理論
86.296の収率で、融点139〜142℃(136
℃で軟化を伴う)及び!、R1(KBr)、 しcm
−’ : 3340. 3300. 3000. 2
480゜1680、1G30.1505.117G、
920,815 (最も代表的な記録)の掲記・化合
物(2[i、8g)を得た。回収した塩化水素は、20
.0gであった。
り行なった。残存した溶液を水氷浴で冷却し、ジクロロ
メタン(100ral )で希釈して油状物を得た。こ
れを所定時間(30分)室温で撹拌することにより固体
化させた。更に、45分間再度0〜5℃まで冷却し、濾
過し、ジオキサン(30ml)で2度洗浄し、ジクロロ
メタン(40ml)で2度洗浄した。乾燥した後、理論
86.296の収率で、融点139〜142℃(136
℃で軟化を伴う)及び!、R1(KBr)、 しcm
−’ : 3340. 3300. 3000. 2
480゜1680、1G30.1505.117G、
920,815 (最も代表的な記録)の掲記・化合
物(2[i、8g)を得た。回収した塩化水素は、20
.0gであった。
[実施例4]
[N−スルファミル−3−(2−グアニジノチアゾール
−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジン]メタ
ノニルー水(1: 1.100 ml)中の水酸化ナト
リウム(G、Og : 15.ocmolcs)溶液を
、0〜5℃に冷却しながら、水(1001m1)中のN
−スルファミル−3−クロロプロピオンアミジン塩酸塩
(33,3g ; 15.Ocmoles)の溶液に添
加した。その後、2−グアニジン−4−メルカプトメチ
ル−チアゾールの1.8−ジアザヒシクロ[5,4,0
] ’) ンデクー7−塩(51,0g ; 15.o
ciols )を添加し、温度を10℃まで上昇させた
。混合物をしばらく (2時間)こうした条件下で撹拌
し、ついで25〜30”Cで30分間撹拌した。反応開
始から60分経過すると、沈澱が始まった。
−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジン]メタ
ノニルー水(1: 1.100 ml)中の水酸化ナト
リウム(G、Og : 15.ocmolcs)溶液を
、0〜5℃に冷却しながら、水(1001m1)中のN
−スルファミル−3−クロロプロピオンアミジン塩酸塩
(33,3g ; 15.Ocmoles)の溶液に添
加した。その後、2−グアニジン−4−メルカプトメチ
ル−チアゾールの1.8−ジアザヒシクロ[5,4,0
] ’) ンデクー7−塩(51,0g ; 15.o
ciols )を添加し、温度を10℃まで上昇させた
。混合物をしばらく (2時間)こうした条件下で撹拌
し、ついで25〜30”Cで30分間撹拌した。反応開
始から60分経過すると、沈澱が始まった。
沈澱の終了(ネガティブニトロプロシェートテスト)で
、混合物を0〜5℃(2時間)で保持した。その混合物
を濾過し、水−メタノール(3:1 、150 n+1
)で洗浄し、乾燥して、理論の90.0%の収率で、融
点161〜164℃の掲記化合物(45,6g)を得た
。1.R,スペクトルは純粋なサンプルと同一であった
。
、混合物を0〜5℃(2時間)で保持した。その混合物
を濾過し、水−メタノール(3:1 、150 n+1
)で洗浄し、乾燥して、理論の90.0%の収率で、融
点161〜164℃の掲記化合物(45,6g)を得た
。1.R,スペクトルは純粋なサンプルと同一であった
。
[実施例5]
[A、 3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル−
メチルチオ)−プロピオニトリルトリルフルオロメタン
スルホネート] トリフルオロメタンスルオン酸(3,87g ; 4.
4cmoles)を、室温で激しく撹拌しながら、1.
4−ジオキサン(401)中の3−(2−グアニジノチ
アゾール−4−イル−メチルチオ)−プロピオニトリル
(9,[i4g ; 4.Ocmoles)の懸濁液に
添加した。温度は32℃まで上昇し、溶液が得られ、こ
れを0〜5℃まで冷却することにより、より迅速にはト
リフ レ−) (triphlate )播種すること
により生成物が結晶化した。同温度で30分後、生成物
を濾過し、無水ジオキサン(20ml)とジクロロメタ
ン(20ml)で洗浄した。その結果、収率92.7%
で、K、 F、 −0,12%及び融点123.5〜1
25.5℃の掲記化合物(14,53g)が得られた。
メチルチオ)−プロピオニトリルトリルフルオロメタン
スルホネート] トリフルオロメタンスルオン酸(3,87g ; 4.
4cmoles)を、室温で激しく撹拌しながら、1.
4−ジオキサン(401)中の3−(2−グアニジノチ
アゾール−4−イル−メチルチオ)−プロピオニトリル
(9,[i4g ; 4.Ocmoles)の懸濁液に
添加した。温度は32℃まで上昇し、溶液が得られ、こ
れを0〜5℃まで冷却することにより、より迅速にはト
リフ レ−) (triphlate )播種すること
により生成物が結晶化した。同温度で30分後、生成物
を濾過し、無水ジオキサン(20ml)とジクロロメタ
ン(20ml)で洗浄した。その結果、収率92.7%
で、K、 F、 −0,12%及び融点123.5〜1
25.5℃の掲記化合物(14,53g)が得られた。
1.Ro(KB「)シcIl−1は3400.31[1
0,3000,2240,1[i80゜1[ilo、
1505 (タブレット) 1300 (サブバンドを
有し幅広い) 、 1040であった。これらは、最も
代表的な記録である。正確な微量分析であった。
0,3000,2240,1[i80゜1[ilo、
1505 (タブレット) 1300 (サブバンドを
有し幅広い) 、 1040であった。これらは、最も
代表的な記録である。正確な微量分析であった。
[B、3°−(2−グアニジノチアゾール−4−イル−
メチルチオ)−プロピオニトリルメタンスルホネート] メタンスルホン酸(0,7a+1.4%H20(K。
メチルチオ)−プロピオニトリルメタンスルホネート] メタンスルホン酸(0,7a+1.4%H20(K。
F 、 ) 、 1.01cmolcs)を、ジオキサ
ン(10,0m1)中の3−(2−グアニジノジアゾー
ル−4−イル−メチルチオ)−プロピオニトリル(2,
41g、 1.Ocioles)の懸濁液に1回で添
加した。初期温度25℃は38℃に上昇した。部分溶液
とこれに続くち密な白色固体の沈澱があった。混合物を
撹拌(20〜25℃で15分)した後、濾過し、ジオキ
サン(51)とジクロロメタン(51)で洗浄し、更に
乾燥して、収率98.8%、K、 F、 0.17%
及び融点!44〜147℃の出足化合物(14,53g
)が得られた。1.R。
ン(10,0m1)中の3−(2−グアニジノジアゾー
ル−4−イル−メチルチオ)−プロピオニトリル(2,
41g、 1.Ocioles)の懸濁液に1回で添
加した。初期温度25℃は38℃に上昇した。部分溶液
とこれに続くち密な白色固体の沈澱があった。混合物を
撹拌(20〜25℃で15分)した後、濾過し、ジオキ
サン(51)とジクロロメタン(51)で洗浄し、更に
乾燥して、収率98.8%、K、 F、 0.17%
及び融点!44〜147℃の出足化合物(14,53g
)が得られた。1.R。
(KBr)シeffl−1は3200 (2ツのサブバ
ンドを有し幅広い) 、2910.2230. 17G
0. 1615.1040であり、これらは最も代表的
な記録である。正確な微量分析であった。
ンドを有し幅広い) 、2910.2230. 17G
0. 1615.1040であり、これらは最も代表的
な記録である。正確な微量分析であった。
[C,3−(2−グアニジノチアゾール−4−イルメチ
ルチオ)−プロピオニトリル−1)−トルエンスルホネ
ート] p−トルエンスルホン酸−水和物(1,90g ; 1
.0cIloles)を室温でジオキサン(20a+I
)に溶解させ、グアニジノチアゾール(2,41g ;
1.Ocgoles)を−度に添加した。その結果、
発熱反応(温度は23℃から30℃に上昇した)を伴っ
て完全な溶解が生じた。その混合物を室温で撹拌し、ゆ
っくりした沈澱が始まった。一定時間(30分)経過後
、非常に濃いスラリーが生成した。これをエチルエーテ
ル(20ml)で希釈し、同じ温度で60分撹拌した。
ルチオ)−プロピオニトリル−1)−トルエンスルホネ
ート] p−トルエンスルホン酸−水和物(1,90g ; 1
.0cIloles)を室温でジオキサン(20a+I
)に溶解させ、グアニジノチアゾール(2,41g ;
1.Ocgoles)を−度に添加した。その結果、
発熱反応(温度は23℃から30℃に上昇した)を伴っ
て完全な溶解が生じた。その混合物を室温で撹拌し、ゆ
っくりした沈澱が始まった。一定時間(30分)経過後
、非常に濃いスラリーが生成した。これをエチルエーテ
ル(20ml)で希釈し、同じ温度で60分撹拌した。
濾過し、エチルエーテル(20ml)で洗浄し、乾燥し
て出足化合物(3,62g)が得られた。収率は理論の
87.4%で、K、 F、 0.22%で融点は13
9〜142であった。特有な記録は、1.R,(KBr
)1/e「1が2020 (−C−N) 、 1000
及び1020 (−503H)であることである。
て出足化合物(3,62g)が得られた。収率は理論の
87.4%で、K、 F、 0.22%で融点は13
9〜142であった。特有な記録は、1.R,(KBr
)1/e「1が2020 (−C−N) 、 1000
及び1020 (−503H)であることである。
上記方法に従って、ベンゼンスルホネート、0−メチル
ベンゼンスルホネートのようなアレーンスルホネートや
、スルフェート自体の塩を調製した。
ベンゼンスルホネートのようなアレーンスルホネートや
、スルフェート自体の塩を調製した。
[実施例6]
[N−スルファミル−3−(2−グアニジノチアゾール
−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジン]3−
(2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)
−プロピオニトリル(7,23g ; 3.Ocmol
es)を、撹拌及び氷水浴の中で冷却しながら、1.4
−ジオキサン塩酸塩(45,0g、 30%w / w
HCΩ)に添加し、ついでスルファミド(3,45g
、 3.6cIaotcs)を加えた。この混合物を
、2.OK p / cmの圧力、65〜70℃の温度
で60分間加熱した。その後、40〜50℃に冷却し、
溶液をデカントした。残存物を45〜50℃で撹拌しな
がら、ジメチルホルムアミド(6ll1l)に溶解した
。その結果得られた粘性のある溶液をアンモニア水(4
5,01,8%)に注ぎ、温度は0〜5℃に保持した。
−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジン]3−
(2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)
−プロピオニトリル(7,23g ; 3.Ocmol
es)を、撹拌及び氷水浴の中で冷却しながら、1.4
−ジオキサン塩酸塩(45,0g、 30%w / w
HCΩ)に添加し、ついでスルファミド(3,45g
、 3.6cIaotcs)を加えた。この混合物を
、2.OK p / cmの圧力、65〜70℃の温度
で60分間加熱した。その後、40〜50℃に冷却し、
溶液をデカントした。残存物を45〜50℃で撹拌しな
がら、ジメチルホルムアミド(6ll1l)に溶解した
。その結果得られた粘性のある溶液をアンモニア水(4
5,01,8%)に注ぎ、温度は0〜5℃に保持した。
転化されない生成物を回収するため、生成した懸濁液を
ナトリウムメキシド溶液(30,0ml、 27.3%
、 1.5 cmoles)で処理し、一定時間(15
分、0〜5℃)撹拌した後濾過し、水(301)で洗浄
し、乾燥して出発生成物としてのグアニジンチアゾール
(3,51g ; 1.32cmolcs)を得た。こ
の際、収率は44%であり、正確なI、R,であった。
ナトリウムメキシド溶液(30,0ml、 27.3%
、 1.5 cmoles)で処理し、一定時間(15
分、0〜5℃)撹拌した後濾過し、水(301)で洗浄
し、乾燥して出発生成物としてのグアニジンチアゾール
(3,51g ; 1.32cmolcs)を得た。こ
の際、収率は44%であり、正確なI、R,であった。
酢酸を、上記濾液にpH−7,5(約0.9 ml ;
1.5 cmoles)になるまで添加した。混合物を
しばらく(2時間; 1.5 cmols )撹拌し、
濾過し、水(30ml)で洗浄し、乾燥で出足化合物(
4,0g 。
1.5 cmoles)になるまで添加した。混合物を
しばらく(2時間; 1.5 cmols )撹拌し、
濾過し、水(30ml)で洗浄し、乾燥で出足化合物(
4,0g 。
収率40%)を得た。出発生成物に対する全収率は60
.7%で、融点は157〜161℃である。
.7%で、融点は157〜161℃である。
[実施例7]
[N−スルファミル−3−(2−グアニジノチアゾール
−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミド]3−(
2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)−
プロビオニトリルトリフルオロメタンスルホネート(1
1,73g、 3.Ocmoles)とスルファミド(
5,76g 、 B、Ocmoles)を、1.4−ジ
オキサン塩酸塩(45,0g、 33%; 14.Oe
moles)に添加した。
−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミド]3−(
2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチルチオ)−
プロビオニトリルトリフルオロメタンスルホネート(1
1,73g、 3.Ocmoles)とスルファミド(
5,76g 、 B、Ocmoles)を、1.4−ジ
オキサン塩酸塩(45,0g、 33%; 14.Oe
moles)に添加した。
その混合物を撹拌しく不溶性スラリー)、シばら<(2
0時間) 1.5〜2.OK p /craの圧力下で
35〜40℃に加熱した。
0時間) 1.5〜2.OK p /craの圧力下で
35〜40℃に加熱した。
その後塩化水素を減圧下での加熱によって除去し、ジオ
キサンに収集させた。得られた混合物を0℃まで冷却さ
れたアンモニア溶液(30a+1.13.096)に3
5〜40℃で添加し、この温度で3時間撹拌した。沈澱
物を濾過し、水(30n+l)で洗浄し、乾燥して、理
論の70.2%の収率で、融点157〜l[i1℃の出
足生成物(7,31g)を得た。
キサンに収集させた。得られた混合物を0℃まで冷却さ
れたアンモニア溶液(30a+1.13.096)に3
5〜40℃で添加し、この温度で3時間撹拌した。沈澱
物を濾過し、水(30n+l)で洗浄し、乾燥して、理
論の70.2%の収率で、融点157〜l[i1℃の出
足生成物(7,31g)を得た。
[実施例8]
[3−(2−グアニジノチアゾール−4−イル−メチル
チオ)−プロピオニトリル] 1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−
エン(D B U 、 29.91; 20 cojo
les)を、アセトニトリル(100ml)中の3−(
イソチオウレア)プロピオニトリル塩酸塩(16,(i
g ; 10.(1cmoles)の懸濁液に水(2,
71111; 15.Ocmoles)とともに添加し
、撹拌しなから0〜5℃に冷却した。その混合物を、0
〜10℃間でしばらく(30分)撹拌した。
チオ)−プロピオニトリル] 1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−
エン(D B U 、 29.91; 20 cojo
les)を、アセトニトリル(100ml)中の3−(
イソチオウレア)プロピオニトリル塩酸塩(16,(i
g ; 10.(1cmoles)の懸濁液に水(2,
71111; 15.Ocmoles)とともに添加し
、撹拌しなから0〜5℃に冷却した。その混合物を、0
〜10℃間でしばらく(30分)撹拌した。
その後、まず2−グアニジノ−4−ヒドロキシ−4−ク
ロロメチル−チアゾール塩酸塩(24,5g 、 10
.Oemoles) 、ついでD B U (14,9
a+l、 10cwoles)を添加した。温度が20
℃まで上昇した。その混合物を、しばら<(30分)撹
拌しながらこの温度で保持した。溶剤を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を0〜10℃で撹拌しながら水(400ml
)で希釈した。沈澱物を濾過し、水(2X 100 m
l)で洗浄し、乾燥して結晶質の外観をもった出足化合
物N9.8g)を得た。収率は理論の82%で、K、
F、 0.896融点128〜128℃であった。1
.R,スペクトルは正確であった。
ロロメチル−チアゾール塩酸塩(24,5g 、 10
.Oemoles) 、ついでD B U (14,9
a+l、 10cwoles)を添加した。温度が20
℃まで上昇した。その混合物を、しばら<(30分)撹
拌しながらこの温度で保持した。溶剤を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を0〜10℃で撹拌しながら水(400ml
)で希釈した。沈澱物を濾過し、水(2X 100 m
l)で洗浄し、乾燥して結晶質の外観をもった出足化合
物N9.8g)を得た。収率は理論の82%で、K、
F、 0.896融点128〜128℃であった。1
.R,スペクトルは正確であった。
スペイン特許532239号(実施2)に記載された方
法に従って、スルファミジン3−イソチオウレア塩を対
応するプロピオニトリル3−イソチオウレア塩(より活
性)に置換えると、出足化合物は得られなかった。
法に従って、スルファミジン3−イソチオウレア塩を対
応するプロピオニトリル3−イソチオウレア塩(より活
性)に置換えると、出足化合物は得られなかった。
[実施例9]
[N−スルファミル−3−(イソチオウレア)−プロピ
オンアミジン塩酸塩トリフレート(tri rlate
)実施例1に従い、かつ3−(5−メチル−1,3,4
−チアゾール−2−チオ)−プロピオニトリルを3−(
イソチオウレア)−プロビオニトリルトリフルオロメタ
ンスルホネート(5,GOg、 2.Ocmoles、
オイル)に置換えると、同様の条件下で、塩化水素の除
去後、出足化合物が得られた。同様な結果が、メタンス
ルホネートを用いたときに得られた。
オンアミジン塩酸塩トリフレート(tri rlate
)実施例1に従い、かつ3−(5−メチル−1,3,4
−チアゾール−2−チオ)−プロピオニトリルを3−(
イソチオウレア)−プロビオニトリルトリフルオロメタ
ンスルホネート(5,GOg、 2.Ocmoles、
オイル)に置換えると、同様の条件下で、塩化水素の除
去後、出足化合物が得られた。同様な結果が、メタンス
ルホネートを用いたときに得られた。
3−(イソチオウレア)−プロピオニトリル塩酸塩とp
−)ルエンスルホネートを、L、バラエル(B aue
r)とT、L、 ウェルシュ(Welsb) (J
。
−)ルエンスルホネートを、L、バラエル(B aue
r)とT、L、 ウェルシュ(Welsb) (J
。
Org、 Cbelm、26.1443−5; 19
81)の製法により調製した。
81)の製法により調製した。
出発するトリフレートは、次のように調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸(5,13g、 3.4
2cmoles)を、無水エタノール(30ml)中の
2.60g(3,42emoles)のチオウレアの懸
濁液に除徐に添加し、その結果温度が上昇した。温度は
70℃まで上昇し、アクリロニトリル(1,82g、
3.42cmolcs)を添加した。70℃で一定時間
(2時間)経過後、溶剤を減圧下の蒸発によって除去し
て、定量的な収率をもって出足した化合物(9,54g
、油)を得た。1.R,スペクトルは正確であった。
2cmoles)を、無水エタノール(30ml)中の
2.60g(3,42emoles)のチオウレアの懸
濁液に除徐に添加し、その結果温度が上昇した。温度は
70℃まで上昇し、アクリロニトリル(1,82g、
3.42cmolcs)を添加した。70℃で一定時間
(2時間)経過後、溶剤を減圧下の蒸発によって除去し
て、定量的な収率をもって出足した化合物(9,54g
、油)を得た。1.R,スペクトルは正確であった。
同様な製法に従いかつ無水のメタンスルホン酸(3,2
8g、 3.42cIlols )を用いると、得られ
た生成物は収率80%、融点144〜148℃(エタノ
ールで洗浄された)の3−(イソチオウレア)−プロピ
オニトリルメタンスルホネートであり、【、R2は正し
かった。
8g、 3.42cIlols )を用いると、得られ
た生成物は収率80%、融点144〜148℃(エタノ
ールで洗浄された)の3−(イソチオウレア)−プロピ
オニトリルメタンスルホネートであり、【、R2は正し
かった。
[実施例10]
[N−スルファミル−3−メルカプト−プロピオンアミ
ジン塩酸塩] 実施例1に従い、L、バラエル(B auer)とT。
ジン塩酸塩] 実施例1に従い、L、バラエル(B auer)とT。
L、ウェルシュ(W elsh) (J 、 Or
g、 C1tcI11.26゜1443−5 ; 1
981)の製法により調製された3−メルカプトプロピ
オニトリルを用いた。余分な塩化水素を除去し収集した
後、得られた生成物はジオキサン中の出足化合物の混合
物であった。1.R,は正確であり、ポジティブニトロ
プルシエートテストであった。
g、 C1tcI11.26゜1443−5 ; 1
981)の製法により調製された3−メルカプトプロピ
オニトリルを用いた。余分な塩化水素を除去し収集した
後、得られた生成物はジオキサン中の出足化合物の混合
物であった。1.R,は正確であり、ポジティブニトロ
プルシエートテストであった。
[実施例11]
[N−スルファミル−3−クロロプロピオンアミジン塩
酸塩] 実施例3に従い、かつスルファミドをN、N−ビス−ト
リメチルシリルスルファミド(33,(ig。
酸塩] 実施例3に従い、かつスルファミドをN、N−ビス−ト
リメチルシリルスルファミド(33,(ig。
14.0cIIloles)に置換え、150.0 g
につき30%の!。
につき30%の!。
4−ジオキサン塩酸塩を用いた。その後、トリメチルク
ロロシランと塩化水素を蒸留により除去して溶液を得た
。これを実施例3で記載された様に処理すると、単離後
間様な特性と収率をもって出足化合物を得た。
ロロシランと塩化水素を蒸留により除去して溶液を得た
。これを実施例3で記載された様に処理すると、単離後
間様な特性と収率をもって出足化合物を得た。
[実施例12コ
[N−スルファミル−3−(2−グアニジノチアゾール
−4−イル−メチルチオ−(プロピオンアミジン]2−
グアニンノー4−メルカプトメチル−チアゾールの1,
8−ジアザビシクロ[5,4,0]]ウンデクー7−エ
ン塩5.lOg、 1.50cn+olcs)を、ジメ
チルホルムアミド(201)中のN、N’ −ビス−
トリメチルシリル−N−スルファミル−プロピオンアミ
ジン(1,50cmoles含む)の溶液に添加した。
−4−イル−メチルチオ−(プロピオンアミジン]2−
グアニンノー4−メルカプトメチル−チアゾールの1,
8−ジアザビシクロ[5,4,0]]ウンデクー7−エ
ン塩5.lOg、 1.50cn+olcs)を、ジメ
チルホルムアミド(201)中のN、N’ −ビス−
トリメチルシリル−N−スルファミル−プロピオンアミ
ジン(1,50cmoles含む)の溶液に添加した。
その混合物を、ニトロプルシエートによる負の結果が得
られるまで35〜40℃で撹拌した。その後、メタツル
(101メタノール、 3.Ocamoles)を添加
した。この溶液をクロロホルム(75m1)で希釈し、
氷水浴中で撹拌した。この液体をデカントし、固体物を
分解するために更に多(のクロロホルムを添加した。沈
澱物を分離し、ジクロロメタン、水及びメタノールで洗
浄した。乾燥することにより、収率80%で融点107
〜169°Cの出足化合物が得られた。
られるまで35〜40℃で撹拌した。その後、メタツル
(101メタノール、 3.Ocamoles)を添加
した。この溶液をクロロホルム(75m1)で希釈し、
氷水浴中で撹拌した。この液体をデカントし、固体物を
分解するために更に多(のクロロホルムを添加した。沈
澱物を分離し、ジクロロメタン、水及びメタノールで洗
浄した。乾燥することにより、収率80%で融点107
〜169°Cの出足化合物が得られた。
ビシツル化したN−スルファミル−プロピオンアミジン
の溶i&を、2.0当二の3−トリメチルシリル−2−
オキサゾリジノンを加熱し、減圧下での蒸留によってビ
シツル化化合物ととともに得られるトリメチルクロロシ
ランを除去することによって調製した。
の溶i&を、2.0当二の3−トリメチルシリル−2−
オキサゾリジノンを加熱し、減圧下での蒸留によってビ
シツル化化合物ととともに得られるトリメチルクロロシ
ランを除去することによって調製した。
[実施例13]
[N−スルファミル−3−(イソチオウレア)−プロピ
オンアミジン塩酸塩] 3−クイソチオウレア)プロピオニトリル塩酸塩(4,
95g、 3.Ocmolcs)を、1,4−ジオキサ
ン塩酸塩(450g 、 33%w / w )の中に
懸濁させ、その混合物を撹拌し、2.OK p / c
mの圧力下で45〜50℃に20時間加熱した。その後
、過剰の塩化水素を除去し、1.4−ジオキサンに収集
させた。沈澱物を濾過し、1.4−ジオキサン(50n
+l)中に懸濁させ、一定時間(30分)撹拌した。混
合物を濾過し、ジオキサンC3f)+nl)とジクロロ
メタン(30ml)で順次洗浄した。乾燥後、出足化合
物(4,56g ;塩酸塩としての純度85%)か得ら
れた。融点は115〜141℃(再結晶しないで)o
1.R,(KBr)シロm−1は、3600〜2400
(3280と3070で2つのサブバンドを有する)
、 1G50 (C−N、広い) 、 1500(弱
い) 、 1400.1140(−302−)でサブバ
ンドをもつ11g0.920 、800であった。
オンアミジン塩酸塩] 3−クイソチオウレア)プロピオニトリル塩酸塩(4,
95g、 3.Ocmolcs)を、1,4−ジオキサ
ン塩酸塩(450g 、 33%w / w )の中に
懸濁させ、その混合物を撹拌し、2.OK p / c
mの圧力下で45〜50℃に20時間加熱した。その後
、過剰の塩化水素を除去し、1.4−ジオキサンに収集
させた。沈澱物を濾過し、1.4−ジオキサン(50n
+l)中に懸濁させ、一定時間(30分)撹拌した。混
合物を濾過し、ジオキサンC3f)+nl)とジクロロ
メタン(30ml)で順次洗浄した。乾燥後、出足化合
物(4,56g ;塩酸塩としての純度85%)か得ら
れた。融点は115〜141℃(再結晶しないで)o
1.R,(KBr)シロm−1は、3600〜2400
(3280と3070で2つのサブバンドを有する)
、 1G50 (C−N、広い) 、 1500(弱
い) 、 1400.1140(−302−)でサブバ
ンドをもつ11g0.920 、800であった。
出!りn人代理人 弁理士 鈴江武彦
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I (ここで、Rは塩素や臭素のようなハロゲン、メルカプ
ト、メチルメルカプト、イソチオウロニウム、5−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−2−メルカプト又は
2−グアニジノチアゾール−4−メチルメルカプトから
選択される基であり、Xは塩素又は臭素原子)で示され
るN−スルファミル−プロピオンアミジン誘導体の調製
方法であって、式II▲数式、化学式、表等があります▼
II (ここで、Rは上述と同様)で示される3−置換−プロ
ピオニトリルを、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III (ここで、Xは塩素又は臭素原子)で示されるオキソニ
ウム塩と反応させて、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV (ここで、RとXは上述と同様)で示されるイミドイル
ハロゲン化物の塩を生成させ、これを式V▲数式、化学
式、表等があります▼V (ここで、R^1はハロゲン原子又はC_1−C_8ト
リアルキルシリル基であり、好ましくはトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルtert−ブチルシリ
ル又はジメチルイソプロピルシリル)で示されるスルフ
ァミドと反応させて式 I の化合物を得ることを特徴と
するN−スルファミル−プロピオンアミジン誘導体の製
造方法。 (2)1.0モル〜3.0モルの3−置換−プロピオニ
トリルを、1.0〜3.0モルのスルファミド又はN,
N′−ビス−トリメチルシリルスルファミドの存在下で
、かつ0.5〜4.0Kg/cmの圧力、35〜75℃
好ましくは40〜70℃の温度の閉じた系で4〜20時
間、4.0〜15.0モルの1,4−ジオキサン塩酸塩
と反応させることを特徴とする請求項1記載の方法。 (3)式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI (ここで、Rは好ましくは塩素原子)で示されるN−ス
ルファミル−プロピオンアミジンの溶液を調製するため
の請求項1記載の方法であって、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、又はそれと
ジクロロメタン又はクロロホルムから選択される助溶剤
との混合物中の式1の化合物を、シリル化剤好ましくは
3−トリメチルシリル−2−オキサゾリジノン、ヘキサ
メチルジシラザン又はトリメチルシリルアセトアミドと
温度60〜75℃で反応させることを特徴とする方法。 (4)過剰の塩化水素、ニトリル、スルファミド及び1
,4ジオキサンを、製造中再利用することを特徴とする
請求項1記載の方法。 (5)式IIの化合物である3−(2−グアニジノチアゾ
ール−4−イル−メチルチオ)−プロピオニトリルが、
硫酸塩又はスルホン酸塩として、好ましくはスルフェー
ト又はメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はフェ
ノールスルホン酸によって形成される群から選択される
ことを特徴とする請求項1記載の方法。 (6)1当量の3−(2−グアニジノチアゾール−4−
イル−メチルチオ)プロビオニトリルトリフルオロメタ
ンスルホネートを、0.5〜4.0Kg/cmの圧力で
15.0当量までの1,4−ジオキサン塩酸塩と反応さ
せ、かつ35〜40℃で20時間3当量までのスファミ
ドと反応させることを特徴とするファモチジンを製造す
るための請求項1記載の方法。 (7)2−グアニジン−4−メルカプトメチル−チアゾ
ールの1,8−ジアゾジシクロ[5,4,0]ウンデク
−7−エン塩を、1当量の有機塩基の存在下で、室温に
おいて、請求項1で定義されたように式 I 又は式VI(
但し、R及びXは塩素原子)のN−スルファミルプロピ
オンアミジンによりS−アルキル化することを特徴とす
るファモチジンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES8802626 | 1988-07-18 | ||
ES8802626A ES2008810A6 (es) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Procedimiento de preparacion de derivados de n-sulfamil-propionamidina. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02124868A true JPH02124868A (ja) | 1990-05-14 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1114887A Pending JPH02124868A (ja) | 1988-07-18 | 1989-05-08 | N―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法 |
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---|---|
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JP (1) | JPH02124868A (ja) |
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ES (1) | ES2008810A6 (ja) |
PT (1) | PT90795A (ja) |
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---|---|---|---|---|
US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
CN117304076B (zh) * | 2023-11-28 | 2024-02-20 | 苏州大学 | 一种n-磺酰基脒化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
EP0284536A1 (en) * | 1987-02-20 | 1988-09-28 | Centro Marga Para La Investigacion S.A. | A process for the preparation of 3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionitrile |
-
1988
- 1988-07-18 ES ES8802626A patent/ES2008810A6/es not_active Expired
-
1989
- 1989-04-18 EP EP89500047A patent/EP0356366A1/en not_active Withdrawn
- 1989-05-03 KR KR1019890005979A patent/KR910002880B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 JP JP1114887A patent/JPH02124868A/ja active Pending
- 1989-06-09 PT PT90795A patent/PT90795A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR910002880B1 (ko) | 1991-05-09 |
EP0356366A1 (en) | 1990-02-28 |
PT90795A (pt) | 1990-02-08 |
KR900001667A (ko) | 1990-02-27 |
ES2008810A6 (es) | 1989-08-01 |
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