KR910000238B1

KR910000238B1 - 티아졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910000238B1
Application number: KR1019840000044A
Authority: KR
Inventors: 구니오 다까노하시; 쓰네아끼 요시다; 쇼이찌로 후지이
Original assignee: 다께다야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤; 구라바야시 이꾸시로
Priority date: 1983-01-07
Filing date: 1984-01-07
Publication date: 1991-01-23
Also published as: US4695639A; KR840007222A; EP0115770B2; EP0115770B1; EP0115770A1

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸 유도체의 제조방법

본 발명은 β-락탐 항생물질의 합성 중간체로서 유용한 새로운 아미노티아졸아세트산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

페닐실린, 세팔로스포린 등과 같이 높은 항세균 활성을 갖는 β-락탐 항생물질의 제조를 위해 유용한 합성 중간체로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체가 알려져 있다. 예를 들어, 이들 중 몇가지는 다른 것들이 제4세대 항생물질의 아제티딘온 측체부분으로 고려될 때 소위 제3세대 항생물질로서 알려진 세프라지딤의 7-측쇄기로서 사용된다. 그러므로 이러한 유도체와 다른 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체들은 앞으로 많이 이용될 것이다.

지금까지, 많은 다른 방법들이 이러한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체들의 제조를 위해 제안되었고, 이러한 알려진 방법중에서, 상업적으로 유리한 방법들은 다음의 2개의 부류로 분류할 수 있다. 그중 한 부류는 아세토아세트산 알킬 에스테르에서 출발하여 에스테르를 알칼리 아질산염으로 옥시메이트화시켜 옥시이미노아세트산 에스테르로 만들고, 옥심을 에테르화시킨 다음, 할로겐화시키고 끝으로 할로겐화된 생성물을 티오우레아로 고리화시키는 방법이다. 다른 부류로는 4-클로로아세토아세틸 클로라이드에서 출발하여 클로라이드를 에탄올, 부탄올 또는 그와 유사한 종류와 반응시켜 4-클로로아세토아세트산 에스테르를 얻고, 에스테르를 알칼리 아질산염으로 옥시메이트화시키고 옥심과 티오우레아를 고리화시켜 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세트산 에스테르를 얻고, 끝으로 에스테르를 에테르화시키는 방법이다.

즉,얻어진 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체들은 β-락탐 항생물질의 합성의 아실화 시약으로서 산할라이드, 산무수물 또는 활성 아미드의 형태로 사용된다. 이러한 아실화 반응에서, 부반응의 발생을 막기 위해 아미노기가 보호된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체를 사용할 필요가 있고, 그 결과 지금까지 사용된 합성방법에서 아미노기가 보호된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체가 주로 합성된다. 더우기, 이러한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체의 카르복시알킬옥시이미노 부분의 카르복시기와 아세트산부분의 카르복시기가 화학적 성질이 다소 유사하기 때문에, 카르복시알킬옥시이미노부분의 카르복시기는 유도체가 산할라이드, 산무수물, 활성아미드 등과 같은 반응성 유도체로 전환되기 전에 부반응을 막기 위해 보호되어야 한다. 카르복시알킬옥시이미노부분에서 카르복시기를 위한 보호기로서 p-니트로벤질과 같은 촉매환원에 의해 제거될 수 있는 기들이 통상적으로 이용되나 이러한 기들은 상기 언급된 다음 아실화반응에서 제거하기가 어렵기 때문에 상업적으로 불리하다. 산가수분해에 의해 제거될 것으로 생각되는 3차 부틸기가 사용되나, 아세트산부분에서 카르복시기가 알킬기에 의해 대부분 에스테르화 되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체를 제조하기 위한 상기 언급된 두번째 방법에서, 3차 부틸기는 반응성 유도체로의 전환에 앞서 탈에스테르화 반응 동안에 또한 제거된다. 따라서, 아세트산부분에서 아미노기 및 카르복시기가 보호되지 않고 카르복시알킬옥시이미노부분에서 단지 카르복시기만이 보호되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체를 제조하기 위한 공업적으로 적당한 방법은 이룩된 바가 없다.

본 발명자들은 β-락탐 항생물질의 합성 생산을 위한 아실화제로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체를 이용하여, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체가 활성 티오에스테르의 형태로 사용될 경우, 아실화반응에 앞서 부반응을 억제하기 위해 아미노기를 보호하고, 아실화반응 후 아미노기를 보호하는 기를 제거하는 단계가 생략될 수 있음을 발견했고, 아세트산부분에서 아미노기 및 카르복시기가 보호되지 않고 카르복시알킬옥시이미노부분에서 카르복시기가 보호된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시알킬옥시이미노)-아세트산 유도체를 제조하기 위한 상업적으로 유리한 방법을 개발하기 위한 연구를 수행했다. 놀랍게도 여러가지 가능한 반응단계의 조합중에서 다음의 방법이 하기 일반식(I)의 새로운 아미노티아졸 아세트산 유도체를 제공함을 발견하였다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 수소원자 또는 저급알킬이고, W'은 히드록실 또는 2-벤조티아졸릴티오, 또는 좋은 수득율의 그 염이다. 즉, 이 방법은 디케텐을 할로겐과 반응시킨 다음 β-저급알킬- 또는 페닐-티오- 또는 술포닐-에탄올과 반응시키며, 반응 생성물을 아질산 또는 그 염과 반응시켜 옥심화하고, 이것을 티오우레아 또는 그 염과 더욱 반응시키고, 옥심을 에테르화하고, 필요하다면, 그를 산화시키고, 끝으로 아세트산부분에서 카르복시기의 보호기를 제거하는 반응으로 구성된다. 이 방법은 초산부분에서 상기 카르복시기로부터 보호기를 용이하게 선택적으로 제거할 수 있다. 이와같이 얻어진 W'이 OH인 화합물을 2,2-디티오비스-벤조티아졸과 반응시켜 활성 티오에스테르, 즉 β-락탐 항생물질을 위한 유리한 합성 중간체인 W'이 2-벤조티아졸릴티오인 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있음이 또한 발견되었다. 본 발명은 상기의 발견에 기초하고 있다.

즉, 본 발명은 β-락탐 항생물질의 합성제조에 중간체로서 유용한 아미노티아졸아세트산 유도체(Ⅰ)의 제조방법에 관한 것으로 디케텐을 할로겐과 반응시키고 얻어진 4-할로아세토아세틸 할라이드를 다음식(Ⅱ)의 알코올과 반응시킨 다음 :

상기 식에서 R은 저급 알킬 또는 페닐이고; W는 S 또는 SO₂이다; 얻어진 다음 식(Ⅲ)의 화합물을 아질산 또는 그 염과 반응시키고 :

상기 식에서, X는 할로겐원자이고; R 및 W는 상기에 정의한 것과 같다; 얻어진 다음 식(Ⅳ)의 화합물을 티오우레아 또는 그 염과 반응시킨 다음 :

상기 식에서, 기호는 상기의 정의한 것과 같다; 얻어진 식(Ⅴ)의 화합물 또는 그 염을 다음식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 다음식(Ⅴ')의 화합물 또는 그 염을 제조하고,

상기 식에서, 기호는 상기에 정의한 것과 같고,

상기 식에서, X'은 할로겐원자이고, 다른 기호는 상기에 정의한 것과 같다.

상기 식에서, 기호는 상기에 정의한 것과 같다; W가 S일 경우, 반응 생성물(Ⅴ') 또는 그 염을 더욱 산화하고, i) 염기의 존재하에 얻어진 다음 식(Ⅶ)의 화합물 또는 그 염을 가수분해하여 W'가 OH인 유도체(Ⅰ)을 수득하거나,

상기 식에서 기호는 상기에 정의한 것과 같다. ii) 염기의 존재하에 식(Ⅶ)의 화합물 또는 그 염을 가수분해하고, 상기에서 얻어진 W'이 OH인 유도체(Ⅰ)을 2,2-디티오비스-벤조티아졸과 반응시킴으로써 W'이 2-벤조티아졸릴티오인 유도체(Ⅰ)을 수득하는 것을 특징으로 한다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 같거나 서로 다르고, 각각 수소원자 또는 저급알킬이다. 저급알킬기인 R₁또는 R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 등과 같은 1∼4개의 탄소원자를 함유하는 기일 수 있다. 바람직하게는 R₁및 R₂모두가 수소 또는 메틸기이거나 또는 R₁및 R₂중 어느 하나가 수소원자이고 다른 것이 메틸기인 경우이다. R은 저급알킬 또는 페닐이다. 예를 들어 저급알킬 R은 R₁및 R₂를 위해 상기에 언급한 것처럼 C₁∼C₄저급알킬기일 수 있다. 바람직한 R의 예는 메틸 및 에틸이다. 할로겐 X,X'의 예는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소일 수 있다. X 및 X'은 같은 할로겐 또는 서로 다른 할로겐일 수 있다. 자주 사용되는 X 및 X'의 예는 염소 및 브롬이다. W는 S 또는 SO₂이고, W'은 OH 또는

이다.

본 발명의 방법에서는 먼저 디케텐을 할로겐과 반응시켜 4-할로아세토아세틸 할라이드를 얻는다. 이 단계에서, 디케텐은 냉각하에 할로겐과 동 당량 또는 약간 적은 당량으로 반응할 수 있다. 상기 반응은 용매중에 수행될 수 있다. 용매로서, 예를 들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르, 또는 에테르, 디옥산 등과 같은 에테르가 이용될 수 있다. 반응은 냉각, 즉 -70℃∼10℃에서 수행될 수 있다. 반응시간은 매우 짧고 일반적으로 반응은 할로겐의 첨가가 끝나면 실질적으로 완결된다. 그러므로, 할로겐의 첨가후 약 30분 동안 반응계를 저어줌으로써 충분하다. 얻어진 4-할로아세토아세틸 할라이드는 분리되고 공지의 방법 즉, 농축, 용매추출, pH 조절, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 정제될 수 있다. 그러나 다음 반응단계로 이러한 반응 혼합물을 그대로 제공하는 것이 유리하다.

그다음 4-할로아세토아세틸 할라이드를 알코올(Ⅱ)와 반응시켜 화합물(Ⅲ)을 수득한다.

이 단계에서, 4-할로아세토아세틸 할라이드는 알코올(Ⅱ)와 같은 당량 또는 약간 작은 양으로 반응하는 것이 바람직하다. 이 반응은 용매에서 수행될 수 있다. 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있고 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르 등이 있다. 또한, 본 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다. 염기로서, 예를 들면, 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸 아닐린 등과 같은 방향족아민, 및 트리메틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 지방족 3차 아민이 사용될 수 있다. 염기의 양은 알코올(Ⅱ) 1몰당 약 1∼3몰이다. 일반적으로, 반응은 실온 또는 냉각하에 수행될 수 있다(-20℃ 내지 40℃). 반응은 일반적으로 수십분에서 몇시간 안에 완결된다. 얻어진 4-할로아세토아세트산 에스테르(Ⅲ)은 증류, 상 전이, 재결정 등과 같은 공지의 정제방법에 의해 정제될 수 있다. 그러나 이 반응은 높은 수득율로 진행되므로, 반응 혼합물은 정제없이 다음 반응단계로 제공될 수 있다.

다음, 4-할로아세토아세트산 에스테르(Ⅲ)을 아질산 또는 그 염과 반응시켜 옥심을 수득한다.

아질산이 약간 과량으로 사용될 수 있지만 반응은 일반적으로 거의 같은 몰비율의 화합물(Ⅲ) 및 아질산을 사용하여 수행된다. 아질산은 그대로 사용될 수도 있고, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염으로서 사용될 수도 있다. 반응은 용매에서 수행될 수 있다. 반응온도는 냉각하 또는 실온(-50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃)일 수 있다. 반응을 위해 사용되는 용매는 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 빙초산과 같은 지방산 또는 그의 혼합물일 수 있다.

이러한 용매에 가해질 수 있는 물의 양은 임의로 선택된다. 또한 아질산염(예, 아질산나트륨)의 수용액을 가하여 반응계에 결과적으로 몰을 도입할 수도 있다. 반응 시간은 출발물질, 용매 등의 양에 의존한다. 반응은 매우 짧은 시간(20분∼3시간)에 완결될 수 있다. 옥심(Ⅳ)은 증류, 용매추출, 농축, 재결정 등과 같은 공지의 방법에 의해 정제될 수 있다. 그러나, 일반적으로 정제할 필요가 없으며, 반응 혼합물을 그대로 다음 단계를 위한 반응물로서 사용할 수 있다.

화합물(Ⅴ) 또는 그 염은 이러한 옥심 화합물(Ⅳ)을 티오우레아 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

티오우레아는 반응에 역영향을 미치지 않는다면 과량으로 사용될 수 있으나 일반적으로, 화합물(Ⅳ)의 각 몰을 티오우레아 또는 그 염의 1몰 또는 약간 과량과 반응시킨다. 티오우레아의 염으로서, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염이 있다. 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 아세톤, 디에틸케톤 등과 같은 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 산아미드, 또는 N-메틸피페리돈 등의 유기아민과 같이 물과 혼합하는 용매와 물의 혼합물이 바람직하다. 또한, 염기성시약의 존재하에 반응이 수행될 경우 신-이성체(Ⅴ)가 선택적으로 제조된다. 이 반응에 사용되는 염기성 시약은 저급지방족카르복실산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 또는 PKa값 9.5 이상, 바람직하게는 PKa값 9.8∼12.0을 갖는 무기 또는 유기염기일 수 있다. 저급지방족 카르복실산의 예로는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 아세트산바륨, 포름산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥산산칼륨 등과 같은 C₁∼C₆을 함유하는 저급지방족 카르복실산의 염을 들 수 있다. 무기염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 카르본산 알칼리 금속염이 예시될 수 있다. 한편, 유기염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등과 같은 트리-저급(C₁∼₄) 알킬-치환된 아민, 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같은 N-저급(C₁∼₂) 알킬-치환된 5- 내지 6-원자 고리아민을 예시할 수 있다.

상기 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈의 어느 하나가 용매로서 사용될 경우, 상기-언급된 염기는 반드시 가할 필요는 없다. 이러한 염기의 첨가수준은 출발물질 및 용매의 종류에 의존하고, 화합물(Ⅳ) 1몰당 0.5∼1.5몰의 범위일 수 있다. 반응계는 반응속도를 조절하기 위해 냉각 또는 가온될 수 있으나, 반응은 일반적으로 0℃∼40℃에서 수행된다. 반응은 10분∼4시간에 완결될 수 있다. 식(Ⅴ)의 얻어진 화합물은 증류, pH 조절, 결정화, 재결정 등과 같은 공지의 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 안티-이성체가 불순물로서 포함될 경우, 이는 분별 결정, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 방법에 의해 분리될 수 있다. 화합물(Ⅴ)는 티아졸고리의 2-위치에 염기성 아미노기를 갖고 있으므로, 초산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과 공지의 방법에 의해 염으로 전환되고 분리될 수 있다.

그다음 화합물(Ⅴ) 또는 그 염을 화합물(Ⅵ)와 반응시키고, W가 S이면, 반응 생성물을 식(Ⅶ)의 화합물 또는 그 염으로 더욱 산화시킨다.

화합물(Ⅴ)는 자유 아미노기를 갖는 것이거나, 아미노기가 상기 언급된 산중의 어느 하나와 염을 형성한 것일 수 있다. 이론적으로 화합물(Ⅵ)의 1몰 당량은 화합물(Ⅴ) 또는 그 염의 1당량과 반응할 수 있다. 그러나 통상적으로 화합물(Ⅴ) 또는 그의 염 1몰당 화합물(Ⅵ) 1.5 내지 2.0 당량이 사용될 수 있다. 이 반응은 용매에서 수행된다.

바람직한 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤 또는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴이 있다.

반응을 유리하게 수행하기 위해 염기를 반응계에 가할 수 있다. 염기는 반응을 촉진시킬 어떤 염기도 사용될 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 알칼리 탄산염이 있다. 이러한 염기의 양은 출발화합물(Ⅴ)에 대해 1.5∼10몰 당량, 바람직하게는 1.5∼5 당량일 수 있다. 반응을 원활하게 수행하기 위해, 반응계, 특히 용매에 물을 가하는 것이 바람직하며, 가하는 물의 양은 용매와 비교하여 0.1∼2부피%, 바람직하게는 0.5∼1.5부피%이다. 반응온도는 10∼60℃, 바람직하게는 20∼50℃이다. 이러한 조건하에서 반응은 정량적으로 진행되고, 출발물질은 0.5 내지 3시간내에 사라진다. 즉, 반응은 이 시간내에 완결된다. 반응이 완결된 후, 원하는 신-이성체(Ⅴ')은 추출, pH 조절, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.

화합물(Ⅴ)의 W가 S일때, 다음식(Ⅶ')의 얻어진 화합물[즉, W가 S인 식(V')의 화합물]은 화합물(Ⅶ)로 더욱 산화된다.

상기 식에서 기호는 이미 정의한 것과 같다. 설파이드의 술폰으로의 산화는 과산화수소, 오존 또는 과산(peracid)[즉 메타과요오드화나트륨, 과벤조산 등]과 같은 산화제를 사용하여 수행된다. 그중, 과산화수소 등이 사용된다. 반응은 이러한 산화제에 촉매를 가함으로써 즉시 가속된다.

예를 들어, 과산화수소가 산화제로서 사용될 경우, 촉매량의 몰리브덴산 암모늄, 텅스텐산 나트륨 등을 가하여 반응을 가속시킨다. 산화제의 양은 설파이드에 대해 2∼15몰 당량, 바람직하게는 2∼7 당량이다. 이러한 반응은 0∼40℃ 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다. 반응은 2∼7시간에 완결될 수 있다. 상기 반응은 용매에서 수행된다. 용매로서는 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 빙초산 등과 같은 친수성 용매가 사용되고, 이러한 용매는 물과 혼합하여 사용될 수 있다.

얻어진 술폰(Ⅶ)는 추출, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 그러나, 이 반응은 실질적으로 부반응을 수반하지 않으므로 반응 혼합물은 직접 다음 반응, 즉, 산화반응의 완결 후 알칼리 조건하에서 가수분해에 제공될 수 있다.

화합물(Ⅴ) 뿐만아니라 화합물(Ⅴ'), (Ⅶ') 및 (Ⅶ)은 티아졸 고리의 2-위치에 아미노기를 갖으며, 따라서 분리하기전 화합물(Ⅴ)을 위해 상기 언급된 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다. 그러나, 이러한 반응혼합물은 화합물(Ⅶ) 또는 그 염의 분리없이 다음 가수분해 단계로 제공되는 것이 바람직하다.

다음, 상기와 같이 제조된 화합물(Ⅶ) 또는 그 염을 염기 존재하에 가수분해하여 W'이 OH인 목적 화합물(Ⅰ) 또는 그 염을 수득한다. 분리된 화합물(Ⅶ)을 사용하는 것 보다(Ⅶ)의 합성으로부터의 반응 혼합물을 사용하는 것이 더 편리한데, 여기서 전자는 상기에 언급된 자유 화합물 또는 염의 형태중 어느 하나로 사용될 수 있다. 화합물(Ⅶ) 또는 그 염의 가수분해는 화합물(VII) 또는 그 염에 염기를 가함으로써 수행된다. 가수분해는 친수성 용매에서 수행된다. 반응을 가속시키기 위해 물을 가할 수 있다. 염기가(Ⅶ)의 합성에 사용될 경우, 반응 혼합물에 단지 물을 첨가하면 가수분해가 일어나고 이어서 화합물(Ⅶ)이 형성된다.

친수성 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올; 아세톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴이 있다. 용매의 양은 화합물(Ⅶ)에 대해 2∼50 부피, 바람직하게는 5∼10 부피이다. 이러한 용매와 혼합될 물의 양은 용매에 대해 0.5∼10 부피이다. 가수분해 온도는 바람직하게는 5∼50℃이다. 염기는 예를 들면 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 탄산염 또는 트리에틸아민, 이소프로필아민 등과 같은 유기아민과 같이 약 9∼12의 pH 범위를 나타내는 것이면 어떤것도 가능하다. 바람직한 염기의 양은 화합물(Ⅶ) 또는 그 염에 대해 1몰 당량 내지 약 5 당량이고, 가수분해는 일반적으로 30분 내지 2시간에 완결된다. W'이 OH인 수득된 화합물(Ⅰ)은 상기에 언급된 공지의 방법에 의해 분리되고, 정제될 수 있다. 그러나 이러한 반응 혼합물은 W'이 OH인 화합물(Ⅰ)의 분리없이 다음 단계로 제공될 수 있다. W'이 OH인 생성 화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅶ)을 위해 언급된 것처럼 티아졸고리의 2-아미노기에서 산염으로 전환될 수 있고, 이것은 카르복시기를 갖고 있기 때문에 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속, 또는 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속의 염으로 공지의 방법에 의해 전환될 수도 있다. 즉, 얻어진 W'이 OH인 생성 화합물(Ⅰ)은 그의 카르복시기가 활성 티오에스테르로 즉, W'이

인 화합물(Ⅰ)로 쉽게 전환될 수 있고, β-락탐 항생물질의 합성에 유리한 아실화제로서 사용될 수 있다.

이러한 응용에서는 β-락탐 항생물질의 부반응을 막기 위해 아실화반응에 앞서 아미노기를 보호하고, 아실화반응 후 아미노기를 위한 보호기를 제거하는 단계는 생략될 수 있다.

W'이

인 화합물(Ⅰ)은 W'이 OH인 화합물(I)을 2,2-디티오비스-벤조티아졸과 반응시킴으로써 제조된다. 2,2-디티오비스-벤조티아졸은 W'이 OH인 (Ⅰ) 1몰당 1∼4몰의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 그 분자에 히드록시기를 갖지 않는 불활성 유기용매에서 수행될 수 있다. 포스핀 또는 아인산염이 반응을 가속시키기 위해 반응계에 가해질 수 있다. 이러한 포스핀으로서, 트리페닐포스핀과 같은 아릴포스핀이 사용될 수 있고, 아인산염으로서는, 트리메틸포스파이트 또는 트리에틸 포스파이트와 같은 프리-저급알킬 포스파이트가 사용될 수 있다. 포스핀 또는 아인산염은 바람직하게는 W'가 OH인 (Ⅰ) 1몰당 1∼2몰의 양이 사용된다. 본 반응에서 불활성 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르를 포함한다. 이들 중 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴이 특히 바람직하다. 용매의 양은 W'이 OH인 화합물(Ⅰ)의 10∼50배(중량)이다. W'이 OH인(Ⅰ)을 녹이기 위해 염기를 용매에 가할 수 있다. 예를 들면, 피리딘, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기가 염기로서 사용될 수 있다. 염기의 양은 W'이 OH인 (Ⅰ) 1몰당 1∼2.5몰이다. 반응온도는 보통 -30℃∼50℃, 바람직하게는 -20℃∼25℃, 특히 바람직하게는 -5℃∼5℃이다. 반응시간은 보통 약 1∼20시간이다. 일반적으로, 상기 수득된 W'이 2-벤조티아졸릴티오(

)인 화합물(Ⅰ)은 침전을 형성하고 여과하여 분리할 수 있다.

필요하다면, 여과하기 전에 얻어진 반응 혼합물을 물에 붓고, 상기 언급한 유기 용매로 수용액을 추출한 다음 n-헥산 등을 추출액에 가함으로써 W'이 2-벤조티아졸릴티오인 화합물(Ⅰ)을 침전물로서 수득한다. 즉, 예를 들면 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐 메톡시이미노)-아세트산 또는 2-벤조티아졸티오 에스테르로 전환할 수 있고, 이를 7-아미노-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실레이트와 반응시킬 수 있으며, 끝으로 카르복시기를 위한 보호기를 공지의 방법으로 제거하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트아미도]-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 세프타지딤을 수득한다(미합중국 특허 제4,258,041호).

상기 방법의 실행에서, 7-아미노-3-피리디노메틸-3-세펨-4-카르복실레이트는 2-벤조티아졸티오 에스테르 적어도 1몰, 바람직하게는 1∼4몰 당 1몰의 비율로 반응한다. 반응은 용매의 존재하에 수행된다. 용매로서, 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘 및 반응에 불활성인 기타 통상의 유기 용매를 들 수 있다. 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용될 수 있다. 반응은 또한 알칼리 금속 탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민), N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디알킬아닐린, N,N-디알킬벤질아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 1,5-디아자비시클로(4,3,0)-논-5-엔, 1,4-디아자비시클로(2,2,2) 옥탄 또는 1,8-디아자비시클로(5,4,4) 운데센-7과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 염기가 액체일 경우, 이는 용매로서도 사용된다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화된 알칸이고, 염기로서는 예를 들면, 트리메틸아민 등과 같은 트리알킬아민이 유리하게 사용된다. 반응온도는 제한되지 않으나, 일반적으로 반응은 대부분의 경우에 냉각하에 또는 실온에서 수행된다. 반응은 수분 내지 수십시간내에 완결된다. 반응온도 및 시간은 좋은 결과를 얻기 위해 각각 0∼40℃ 및, 수분 내지 수시간이다. 얻어진 화합물의 카르복실기의 보호기는 산 또는 염기 촉매 가수분해와 같은 공지방법으로 제거될 수 있다. 반응 생성물은 농축, pH 조절, 상 전이, 용매추출, 결정화, 재결정, 분별 증류 및 크로마트그래피와 같은 그 자체로서 알려진 방법에 의해 회수되고 정제될 수 있다.

그리고, 상기 언급된 것과 같은 방법으로, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-아세트산의 2-벤조티아졸티오 에스테르를 7-아미노-3-메틸티오메틸 또는 [(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산과 반응시킬 수 있고, 다음, t-부톡시카르보닐메톡시이미노부분에서 카르복시기의 보호기를 제거하여 디소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트아미도]-3-메틸티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트[화합물(A)], 또는 디소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트[화합물(B)]를 제조할 수 있다. 이와 같이 얻어진 화합물(A) 및 (B)는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri), 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) 및 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundii)와 같은 그램-음성 박테리아를 포함하는 광범위한 박테리아에 대해 우수한 활성을 보여주고 β-락탐아제에 내성이 있다.

예를 들어, 화합물(A) 및 (B)는 외과기구로부터 상기 언급한 미생물을 제거하기 위한 살균제 또는 항-전염제로서 사용될 수 있다. 화합물(A) 및 (B)가 예를 들어 상기 언급된 미생물에 의해 원인이 되는 복강내 감염, 호흡기 감염, 요로 감염 및 기타 감염성 질환의 처리를 위한 항-전염제로서 사용될 경우, 하루에 3 내지 4회씩 체중 kg당 0.5 내지 80mg, 바람직하게는 1 내지 20mg의 매일 투여량으로 사람, 쥐 및 새앙쥐를 포함하는 포유동물에 안전하게 투여될 수 있다. 화합물(A) 및 (B)는 공지된 기술로 제조할 수 있는 주사제, 캡슐, 분제, 과립 및 정제와 같이 여러 투여형태로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 화합물(A) 또는 (B)가 주사제로서 사용될때, 담체는 증류수 또는 생리식염수일 수 있다. 화합물(A) 또는 (B)가 캡슐, 분제, 과립 또는 정제로서 투여되는 경우에, 화합물(A) 또는 (B)는 약학적으로 수용할 수 있는 그 자체로서 알려진 부형제(즉, 전분, 락토오스, 자당, 탄산칼슘, 인산칼슘), 결합제(전분, 아라비아고무, 카르복시메틸-셀룰로오스, 히드록시 프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 등), 윤할제(즉, 스테아린산 마그네슘, 활석 등) 및 붕해제(즉, 카르복시메틸칼슘, 활석 등)과 혼합하여 사용할 수 있다.

다음 실시예 및 참고예들은 본 발명을 자세히 설명하고 있다. 이러한 예에서 NMR 스펙트럼은 내부 표준 시약으로 TMS를 사용하여 배리안 T60 스펙트로미터(60MHz)(미국의 Varian Analytical Instrument Division에 의해 제조된)로 측정하였고 δ값은 ppm으로 나타내었다. 스펙트럼에서는 s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, J는 커플링 상수, DMSO는 디메틸술폭시드, br은 넓은 밴드, arom은 방향족을 나타낸다.

[실시예 1]

260ml의 메틸렌 클로라이드에 87.9g(1.407몰)의 디케텐을 용해시킨다. 용액을 -35℃로 냉각시키고 74.2g(1.045몰)의 염소기체를 -35∼-30℃에서 약 2시간 동안 용액에 버블링시켜 4-클로로아세토아세틸 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액을 제조한다. 한편, 100g(0.805몰)의 메틸술포닐에탄올을 130ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 63.7g의 피리딘을 가한다. 이 용액에 상기의 4-클로로아세토아세틸 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액을 -5∼0℃에서 약 1.5시간 동안 적가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 물을 부은후, 800ml의 메틸렌 클로라이드를 가하여 반응 생성물을 추출한다. 물층을 메틸렌 클로라이드로 더 추출하고, 유기층을 합하여 수세한다. 유기용액을 건조 농축시키고, 농축물을 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨후, 200ml의 이소프로필 에테르를 가함으로써 결정화하여 156.3g(수율 : 메틸술포닐에탄올을 기준으로 80%)의 메틸술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트를 백색 결정으로서 수득한다.

[실시예 2]

315ml의 빙초산에 실시예 1에서 수득된 메틸술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트 156.3g(0.644몰)을 현탁시킨다. 현탁액을 5℃ 이하로 냉각시키고, 140ml의 물에 녹인 44.4g(0.644몰)의 아질산 나트륨 용액을 0∼5℃에서 약 2시간 걸쳐 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 빙수에 부은후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 148.7g의 메틸술포닐에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트를 오일로서 수득한다.

[실시예 3]

에탄올 594ml 및 물 60ml의 혼합물에 148.7g(0.613몰)의 실시예 2에서 수득한 오일상 메틸술포닐에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트를 용해시키고, 50.0g(0.656몰)의 티오우레아 및 74.4g(0.547몰)의 아세트산 나트륨을 직접 가한다. 혼합물을 25∼30℃에서 약 30분간 교반하고 300ml의 에탄올을 가한다. 혼합물을 0℃이하로 냉각시키고 여과에 의해 결정성 침전물을 수집함으로써 104.3g의 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트를 백색 결정으로서 수득한다.(수율 : 메틸술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트를 기준으로 55.2%)

원소분석 C₈H₁₁N₃O₅S₂=293.31

계산치(%) : C;32.76, H;3.78, N;14.33

실측치(%) : C;32.22, H;3.72, N;13.95

[실시예 4]

200ml의 아세톤에 실시예 3에서 수득된 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노 아세테이트 10g(0.0341몰)을 현탁시킨다. 9.98g(0.0512몰)의 t-부틸브로모아세테이트, 0.6ml의 물 및 18.85g의 무수 탄산칼륨을 차례로 가한후, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고 200ml의 물을 가한다. 혼합물을 30∼35℃에서 약 1시간 동안 교반함으로써 메틸술포닐에틸기를 가수분해 제거한다. 다음, 에틸아세테이트를 가수분해 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 물로 추출하고, 수층을 합하여 2N HCl로 pH2를 맞춘다. 생성된 백색 결정성 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 9.0g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산을 수득한다(수율 87.6%).

원소분석 C₁₁H₁₅N₃O₅Sㆍ0.5 H₂O

계산치(%) : C;42.58, H;5.20, N;13.54, S;10.33

실측치(%) : C;42.62, H;5.23, N;13.74, S;10.87

o 합성중간체, 즉 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트의 분리, 및 그의 물성.

상기 반응 혼합물을 수성 염산에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세 및 농축 건조시키고, 농축물을 에틸아세테이트-이소프로필 에테르(1:5)로 결정화하여 목적 생성물을 수득한다.

[실시예 5]

120ml의 아세톤에 실시예 3에서 수득된 6g(0.0205몰)의 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트를 현탁시키고, 4.6g(0.0307몰)의 t-부틸 클로로아세테이트, 0.36ml의 물, 11.31g의 무수 탄산칼륨 및 6.13g의 요오드화 나트륨을 차례로 가한다. 혼합물을 40℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 120ml의 물을 가하고, 혼합물을 30∼35℃에서 1시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트를 추출용매로서 가한다. 유기층을 분리하여 물로 추출한다. 수층을 합하고 2N HCl을 가하여 pH 2로 맞춘다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4.63g(수율 75%)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산을 백색 결정으로서 수득한다.

[실시예 6]

(1) 2.52ℓ의 메틸렌 클로라이드에 840g의 디케텐을 용해시킨다. 용액을 -30℃ 이하로 냉각시키고 708g의 염소기체를 -35∼-30℃에서 약 2시간 동안 용액에 버블 시킨다. 용액을 30분간 교반하고 953g의 메틸술포닐 에탄올 및 608g의 피리딘을 1.2ℓ의 에틸렌 클로라이드에 녹인 용액을 -20℃ 이하에서 30분 이내에 가한다. 온도를 점차로 증가시키고 -5℃에서 약 1시간 동안 반응을 수행한다. 반응 완결후, 8ℓ의 메틸렌 클로라이드를 가하고, 혼합물을 7ℓ의 물에 붓는다. 상 분리후, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하여 수세하고 감압하 농축 건조시켜 무색 결정을 수득한다.

(2) 상기에 수득된 결정을 1.875ℓ의 에틸아세테이트 및 3.75ℓ의 빙초산 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액을 5℃ 이하로 냉각시키고, 1.665ℓ의 물에 녹인 530g의 아질산 나트륨 용액을 0∼5℃에서 약 2시간 동안 적가한다. 다 가한 후, 30분간 반응을 진행시키고, 반응 혼합물을 10ℓ의 빙수에 가하여 추출한다. 수층을 분리하고, 5ℓ의 에틸아세테이트로 더 추출한다. 유기층을 합하여 수세하고 감압하 농축 건조시켜 오일을 수득한다.

(3) 상기에 수득된 오일을 8.34ℓ의 에탄올 및 0.43ℓ의 물의 혼합물에 용해시키고, 530g 티오우레아 및 1045g의 아세트산 나트륨을 직접 가한다. 실온에서 1시간 동안 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 8ℓ의 에탄올을 잔류물에 가한다. 혼합물을 5℃ 이하로 냉각시키고, 결정성 침전을 여과에 의해 수집한 후 40℃에서 진공 건조시켜 1250g의 메틸술포닐 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트(수율 : 메틸술포닐에탄올을 기준으로 55.5%)를 수득한다.

[실시예 7]

200ml의 아세토니트릴에 실시예 3에서 수득된 10g의 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트를 현탁시키고, 7.7g의 t-부틸 클로로아세테이트를 가한다. 1.2ml의 물, 18.85g의 무수 탄산칼륨 분말 및 5.6g의 요오드화 나트륨을 차례로 가한 후, 실온에서 반응을 진행한다. 반응 완결후, 침전물을 여거한다. 여과액에 300ml의 물을 가하고, pH 10∼10.5를 유지하면서 가수분해하기 위해 탄산칼륨 40% 용액을 가한다. 반응 혼합물에 2N 염산을 가하여 pH 2로 조절하고, 백색 침전을 분리시킨다. 5℃ 이하로 냉각시킨 후, 결정성 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 7.09g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐 메톡시이미노)아세트산을 백색 결정으로 수득한다.

[실시예 8]

(1) 100ml의 아세톤에 5g(0.017몰)의 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트를 현탁시키고, 5.33g(0.0255몰)의 t-부틸 2-브로모프로피오네이트를 가한다. 0.3ml의 물 및 9.4g의 무수 탄산칼륨을 차례로 가한 후, 혼합물을 40℃에서 약 2.5시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 불용성 물질을 여거한다. 여과액에 100ml의 물을 가하고, 혼합물을 150ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 50ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 황산 나트륨을 여거하고, 여과액을 감압하 농축 건조시킨다. 농축액을 에틸아세테이트-이소프로필에테르(1:5, V/V)로 결정화 한다. 0℃ 이하로 냉각 시킨후, 결정성 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압하 건조시켜 5.4g(수율 75.4%)의 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시 카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트를 백색 결정으로 수득한다.

원소분석 C₁₅H₂₃N₃O₇S₂=421.48

계산치(%) : C;42.75, H;5.50, N;9.97

실측치(%) : C;42.98, H;5.31, N;9.71

(2) 12ml의 아세톤 및 6ml의 물의 혼합물에 (1)에서 수득된 0.3g(0.71 밀리몰)의 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트를 용해시킨다. 용액을 30∼32℃로 가온하고, pH 10∼10.5를 유지시키면서 탄산 칼륨 40% 수용액을 적가한다. 반응 혼합물에 1N HCl을 가하여 pH 약 7로 맞추고, 용매를 감압하 유거한다. 1N HCl을 더 가하여 pH 2로 맞추고 백색 결정성 침전을 분리한다. 냉각 시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 0.18g(수율 80.3%)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세트산을 백색 결정으로서 수득한다.

원소분석 C₁₂H₁₇N₃O₅SㆍH₂O=333.36

계산치(%) : C;43.23, H;5.74, N;12.61

실측치(%) : C;43.07, H;5.65, N;12.36

[실시예 9]

(1) 150ml의 메틸렌 클로라이드에 39.5g(0.470몰)의 디케텐을 용해시킨다. 용액을 -30℃ 이하로 냉각시키고, 33.4g(0.47몰)의 염소 기체를 -35∼-30℃에서 약 1.5시간 동안 용액에 버블시킨다. 이 용액을 30분간 교반하고, 75ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 50g(0.362몰)의 에틸술포닐에탄올 및 28.7g(0.362몰)의 피리딘 용액을 -20℃ 이하에서 30분 동안 적가한다. 온도를 증가시키고, -5℃에서 약 30분간 반응을 진행한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 400ml의 메틸렌 클로라이드를 추출 용매로서 가한다. 물층을 메틸렌 클로라이드로 더 추출하고 유기층을 합한 후, 수세 및 농축 건조시켜 87.0g의 에틸술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트를 수득한다(수율 : 에틸술포닐에탄올을 기준으로 93.6%).

(2) 190ml의 빙초산 및 75ml의 에틸아세테이트 혼합물에 (1)에서 수득된 87g(0.339몰)의 에틸술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트를 현탁시킨다. 현탁액을 10℃ 이하로 냉각시키고, 100ml의 물에 녹인 23.4g의 아질산 나트륨 용액을 0∼5℃에서 약 1시간 동안 가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하여 빙수에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하여 84.8g의 에틸술포닐에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트를 백색 결정으로서 수득한다(수율 87.6%).

(3) 384ml의 에탄올 및 38.4ml의 물의 혼합물에 (2)에서 수득된 83.8g(0.293몰)의 조 에틸술포닐에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트를 용해시키고, 22.3g의 티오우레아 및 39.9g의 아세트산나트륨을 직접 용액에 가한다. 혼합물을 25∼30℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 에탄올을 감압하 유거한 후 1ℓ의 물을 가한다. 혼합물을 5℃ 이하로 냉각시키고, 생성된 결정성 침전을 여과에 의해 수집하여 45.1g의 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트를 백색 결정으로서 수득한다(수율 50.0%).

원소분석 C₉H₁₃N₃O₅S₂=307.34

계산치(%) : C;35.17, H;4.26, N;13.67, S; 20.86

실측치(%) : C;35.24, H;4.23, N;13.52, S; 20.68

[실시예 10]

(1) 180ml의 아세톤에 실시예 9에서 수득된 6g(0.019몰)의 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트를 현탁시키고, 5.7g(0.0292몰)의 t-부틸 브로모아세테이트, 0.9ml의 물 및 10.8g의 무수 탄산칼륨을 차례로 가한다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고 불용성 물질을 여거한다. 여과액에 200ml의 물을 가하고 200ml의 에틸아세테이트를 가하여 반응 생성물을 추출한다. 수층을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 유기층을 합하여 수세하고 감압하 농축 건조시켜 6.0g의 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트를 백색 결정으로서 수득한다(수율 73.0%).

(2) 100ml의 아세톤-물(1:1, V/V)에 (1)에서 수득된 5.0g(0.0119몰)의 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트를 용해시키고, pH를 10∼10.5로 유지시키면서 탄산칼륨 40% 수용액을 30∼35℃에서 적가한다. 반응 완결후, 용매를 유거하고 1N-HCl을 가하여 pH 2로 맞추고 백색 결정을 분리한다. 냉각 후 결정을 여과에 의해 수집하여 2.8g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세트산을 수득한다(수율 : 78.1%).

이 생성물의 NMR 및 IR 스펙트럼은 실제 샘플의 것과 일치한다.

[실시예 11]

(1) 메틸렌 클로라이드 100ml에 디케텐 20.5g(0.244몰)을 용해시키고, -30℃ 이하로 냉각시키면서 염소 기체 17.3g(0.244몰)을 용액내에 버블링한다. 다음, -25℃ 이하로 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 75ml에 녹인 페닐술포닐에탄올 35g(1.188몰) 및 피리딘 14.9g(0.188몰)의 용액을 30분간 위의 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 분리를 위해 빙수에 붓는다. 물층을 메틸렌 클로라이드 140ml로 추출한 다음, 유기층을 결합, 수세 및 농축 건조시켜 오일 상태의 페닐술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트 54.9g(수율, 95.8%)을 수득한다.

(2) 아세트산 119ml와 에틸아세테이트 47ml와의 혼합물에 (1)에서 얻은 오일상태의 페닐술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트 54.3g(0.178몰)을 용해시킨다. 용액을 5℃ 이하로 냉각시키고 물 63ml에 녹인 아질산 나트륨 12.3g(0.178몰)의 용액을 약 1시간 동안 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 빙수 300ml에 넣은 다음 에틸아세테이트 500ml로 추출한다. 물층을 에틸아세테이트 100ml로 더 추출한다. 유기층을 합하고, 5% 탄산수소나트륨 100ml로 세정 및 감압하 농축 건조시켜 오일상태의 페닐술포닐에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트 62.5g(수율, 105.2%)를 수득한다. 위의 오일에는 불순물로 아세트산이 약간 함유되어 있다.

(3) 에탄올 273ml와 물 27.3ml와의 혼합물에 (2)에서 얻은 조 페닐술포닐에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트 62.5g(0.187몰, 순도 미조정)을 용해시킨 다음, 티오우레아 14.1g(0.185몰) 및 아세트산 나트륨 25.1g(0.184몰)을 용액에 직접 가한다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 약 5시간 동안 교반하고 물 1ℓ를 가한다. 혼합물을 5℃ 이하로 냉각시키고 형성된 결정성 침전물을 여과 수집하여 백색 결정으로서 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 38.4g을 수득한다.(수율 : 페닐술포닐에틸 4-클로로아세토아세테이트를 기준으로 44.9%)

원소분석 C₁₃H₁₃N₃O₅S₂=355.38

계산치(%) : C;43.94, H;3.69, N;11.82, S; 18.04

실측치(%) : C;43.90, H;3.73, N;11.40, S; 17.37

[실시예 12]

(1) 아세톤 100ml에 실시예 11에서 얻은 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0141몰)을 현탁시킨다. t-부틸브로모아세테이트 4.0g(0.0205몰), 0.3ml 및 무수탄산 칼륨 7.7g을 연속적으로 가한 후, 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 비용해성 물질을 여거하고, 물 100ml 및 에틸아세테이트 100ml를 가하고 반응 생성물을 추출한다. 물층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물에 에틸아세테이트-이소프로필 에테르(1:5 V/V)를 가하여 백색 결정을 분리해 낸다. 냉각시킨 후, 결정을 여과 수집하여 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 4.1g(수율, 62%)을 수득한다.

(2) 아세톤-물(1:1 V/V) 20ml에 (1)에서 얻은 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐 메톡시이미노) 아세테이트 1g(0.002

13몰)을 용해시키고, pH를 10 내지 10.5로 유지시키면서 40% 탄산칼륨 수용액을 용액에 적가한다. 반응이 완결된 후, 1N HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 6으로 조절하고 아세톤을 유거한다. 다음, 1N HCl로 pH를 2로 조절하여 백색 결정을 분리시킨다. 냉각시킨 후 결정을 여과 수집해 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-(2)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세트산 0.42g(수율, 65.4%)을 얻었다.

[실시예 13]

실시예 11에서 얻은 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 2g(0.00563몰) 및 t-부틸 2-브로모프로피오네이트 1.17g(0.00559몰)을 사용하여 실시예 12의 반응 절차를 따른 결과 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노) 아세테이트 1.63g(수율, 60.0%)을 수득한다.

위에서 얻은 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트(1.2g), 0.00248몰)을 가수분해시켜 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세트산 0.52g(수율, 66.5%)을 수득한다.

상기에서 얻은 생성물의 NMR 및 IR분석 결과는 실시예 8에서 얻은 생성물의 것과 잘 일치함을 알 수 있다.

[실시예 14]

실시예 11에서 얻은 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0141몰) 및 t-부틸 2-브로모이소부티레이트 4.7g(0.0211몰)을 사용하여 실시예 12의 반응 절차를 따라 페닐술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-메틸메톡시이미노)아세테이트를 수득한다.

다음, 상기 에스테르 혼합물을 가수분해하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노) 아세트산(수율, 72.0%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₉N₃O₅SㆍOㆍ7H₂O=341.98

계산치(%) : C;45.67, H;6.01, N;12.29

실측치(%) : C;45.99, H;6.32, N;12.32

[실시예 15]

(1) 메틸렌클로라이드 1.26 리터에 디케텐 420g(5.0몰)을 용해시킨다. 용액을 -30 내지 -35℃로 냉각시킨 다음 염소가스 354g(4.99몰)을 약 1시간동안 용액에 버블링하여 4-클로로아세토아세틸 클로라이드 용액을 제조한다. 위의 용액(4-클로로아세토아세틸클로라이드 : 109.2g, 0.705몰) 244ml를 -30 내지 -40℃까지 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 85ml에 용해시킨 메틸티오에탄올 50g(0.543몰) 및 피리딘 43g(0.543몰)의 용액을 -20 내지 -30℃에서 약 30분간 적가한다. 첨가가 끝난후, -5℃에서 약 30분간 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드 500ml와 물 1리터를 가하여 반응 생성물을 추출한다. 물층을 메틸렌 클로라이드 500ml로 더 추출한다. 유기층을 합하고 물 500ml로 세척한 후 감압하에 농축 건조시켜 오일 상태의 메틸티오에틸 4-클로로 아세토아세테이트 114g을 수득한다.

(2) 에틸 아세테이트 115ml와 빙초산 230ml와의 혼합물에 (1)에서 얻은 조 메틸티오에틸 4-클로로아세토아세테이트 114g(0.541몰)을 용해시킨다. 용액을 5℃ 이하로 냉각시키고 물 118ml에 용해시킨 아질산 나트륨 37.5g(0.543)몰의 용액을 5℃이하에서 약 2시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 빙수 1리터에 가하여 반응 생성물을 추출한다. 물층을 에틸 아세테이트 1리터로 더 추출하고 유기층을 합하여 5% 탄산 수소 나트륨 수용액 400ml로 세척하고 감압하에 농축시켜 오일 상태의 메틸티오에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트 130g을 수득한다.

(3) 에탄올 520ml와 물 28ml의 혼합물에 (2)에서 얻은 메틸티오에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세토아세테이트 130g(0.542몰)을 용해시키고, 티오우레아 41.3g(0.543몰) 및 아세트산 나트륨 73.9g(0.543몰)을 가한다. 실온에서 60분간 반응을 진행시킨다. 감압하에 용매를 유거하고 물 300ml를 가한다. 혼합물을 냉각시키고 결정성 침전물을 여과 수집한 후 감압하에 건조시켜 백색 결정으로서 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 72.6g(수율 : 메틸티오에탄올을 기준으로 51.2%)을 수득한다.

원소분석 : C₈H₁₁N₃O₃S₂=261.31

계산치(%) : C;36.77, H;4.24, N;16.08

실측치(%) : C;36.71, H;4.23, N;15.94

[실시예 16]

(1) 아세톤 100ml에 실시예 15에서 얻은 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0191몰)을 현탁시킨 다음, t-부틸클로로아세테이트 4.32g(0.029몰), 무수 탄산칼륨 10.56g(0.076몰) 및 요오드화나트륨 3.15g(0.021몰)을 순서대로 가한다. 40℃에서 약 6시간동안 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 물 300ml에 붓고 에틸 아세테이트 500ml로 추출한다. 유기층을 수세하고 무수 황산 나트륨으로 탈수한 다음 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물에 에테르를 가하여 백색 결정의 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세테이트 6.56g(수율 : 91.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₂₁N₃O₃S₂=375.46

계산치(%) : C;44.79, H;5.64, N;11.19

실측치(%) : C;45.07, H;5.78, N;11.05

(2) 아세톤 47ml 및 물 9.4ml의 혼합물에 (1)에서 얻은 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세테이트 6.0g(0.0160몰)을 용해시키고, 몰리브덴산 암모늄 0.05g을 가한다. 25 내지 30℃에서 35% 과산화수소 수용액 10.9ml(0.112몰)을 가하고 6시간동안 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 물 500ml에 붓고 에틸아세테이트 500ml로 추출한다.

유기층을 5% 이황산나트륨 500ml로 세척하고 다시 물 500ml로 세척한 후 농축 건조시킨다. 에테르 약 50ml를 잔류물에 가하여 백색 결정을 분리시킨다. 냉각시킨 후, 여과하여 결정을 수집함으로써 메틸 술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세테이트 6.1g(수율 93.6%)을 수득한다.

원소분석 C₁₄H₂₁N₃O₇S₂ㆍ0.5H₂O=416.47

계산치(%) : C;40.38%, H;5.32, N;10.09

실측치(%) : C;40.11%, H;5.15, N;9.89

(3) 아세톤 200ml와 물 200ml와의 혼합물에 (2)에서 얻은 메틸설포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트를 용해시키고, pH를 약 10.5로 유지시키면서 30 내지 35℃에서 40% 탄산칼륨 수용액을 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml로 세척하고, 2N HCl로 물 층의 pH를 약 2로 조절하여 결정을 분리시킨다.

냉각시킨 후 결정성 침전물을 여과 수집하여 백색 결정의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산을 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₅N₃O₅Sㆍ0.5H₂O=310.32

계산치(%) : C;42.58, H;5.20, N;13.54

실측치(%) : C;42.95, H;5.12, N;13.38

[실시예 17]

(1) 아세톤 100ml에 실시예 15에서 얻은 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0191몰)을 현탁시키고, t-부틸 2-브로모이소부티레이트 6.4g(0.0287몰), 물 0.3ml 및 무수 탄산칼륨 10.56g(0.076몰)을 순서대로 가한다.

40℃에서 20시간동안 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 유기층을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축 건조시킨다. 에테르 50ml를 잔류물에 가하고 혼합물을 냉각시킨다. 침전물을 여과 수집하여 백색 결정의 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-메틸메톡시이미노)아세테이트를 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₅N₃O₅S₂=403.51

계산치(%) : C;47.63, H;6.24, N;10.41

실측치(%) : C;47.37, H;6.23, N;10.34

(2) 아세톤 25ml 및 물 5ml의 혼합물에 (1)에서 얻은 메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세테이트 2.5g(0.0062몰)을 용해시키고, 몰리브덴산 암모늄 0.029g을 가한다. 다음 30℃에서 상기 혼합물에 35% 과산화수소 수용액 1.94ml를 적가한다. 생성 혼합물을 위와 동일한 온도로 7.5시간동안 교반한 후, 물 200ml에 붓고 에틸 아세테이트 200ml로 세척한다. 유기층을 5% 이황산나트륨 400ml로 세척하고 다시 물 200ml로 세척한 후, 용매를 감압하에 유거한다. 에테르 100ml를 잔류물에 가하여 백색 결정을 분리해낸다. 냉각시킨 후, 결정을 여과 수집하여 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-메틸메톡시이미노)아세테이트 2.4g(수율 88.9%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₅N₃O₇S₂=435.51

계산치(%) : C;44.13, H;5.79, N;9.65

실측치(%) : C;44.15, H;5.83, N;9.60

(3) 아세톤 45ml 및 물 45ml의 혼합물에 (2)에서 얻은 메틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세테이트 2.2g(0.00505몰)을 용해시키고, pH를 10 내지 10.5로 유지시키면서 30 내지 35℃에서 40% 탄산 칼륨 수용액을 상기 용액에 적가한다. 약 1시간동안 혼합물을 교반한 다음 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 2N HCl로 물 층의 pH를 약 2로 조절한 다음 냉각시킨다. 여과하여 백색결정을 수집함으로써 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세트산 1.29g(수율 77.6%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₉N₃O₅Sㆍ0.77H₂O=343.23

계산치(%) : C;45.49, H;6.02, N;12.24, S;9.34

실측치(%) : C;45.49, H;6.22, N;12.17, S;9.24

[실시예 18]

4-클로로아세토아세틸 클로라이드(디케텐 및 염소로부터 합성) 146g(0.942몰) 및 에틸티오에탄올 100g(0.942몰)을 사용하여 실시예 15의 절차를 따른 결과 에틸티오에틸 4-클로로아세토아세테이트 및 에틸티오에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세테이트를 경유하여 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 138.8g(수율 : 에틸티오에탄올 기준으로 53.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₉H₁₃N₃O₃S₂=275.34

계산치(%) : C;39.26, H;4.76, N;15.26, S;23.29

실측치(%) : C;39.43, H;4.81, N;15.01, S;23.07

[중간체의 물리특성]

[에틸티오에틸 4-클로로아세토아세테이트]

[에틸티오에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세테이트]

[실시예 19]

(1) 아세톤 300ml에 실시예 18에서 얻은 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 15g(0.0545몰)을 현탁시키고, t-부틸클로로아세테이트 12.3g(0.0187몰), 물 0.9ml, 무수탄산칼륨 30.1g(0.218몰) 및 요오드화나트륨 8.98g(0.0599몰)을 위의 현탁액에 가한다. 반응을 실온에서 10시간 동안 진행시킨다. 침전물을 여거하고 에틸 아세테이트 450ml 및 물 450ml를 가하여 추출한다. 물 층을 에틸 아세테이트 100ml로 더 추출한다. 유기층을 합하고, 5% 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물에 아세톤 600ml를 가하여 용해시킨 후, 물 1.5리터를 가한다.

혼합물을 5℃이하로 냉각시키고 생성된 결정성 침전물을 여과 수집하여 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 19.1g(수율 90.0%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₃N₃O₁S₂=389.48

계산치 : C;46.26, H;5.95, N;10.79, S;16.46(%)

실측치 : C;46.56, H;6.00, N;10.52, S;15.88(%)

(2) 아세톤 200ml 및 물 40ml의 혼합물에 (1)에서 얻은 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 19.1g(0.0490몰)을 용해시킨다. 몰리브덴산 암모늄 0.23g을 용액에 가하고 30℃이하로 냉각시키면서 30% 과산화수소 수용액 8.3g(0.073몰)을 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하여 중간체를 수득한다. 30% 과산화수소 수용액 4.73g(0.417몰)을 다시 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 40% 탄산 칼륨 용액으로 pH를 약 7로 조절하고, 에틸 아세테이트 200ml와 물 160ml를 가하여 추출한다. 물층을 다시 에틸 아세테이트 100ml로 추출한다. 유기층을 합하고, 냉각시키면서 5% 아황산 나트륨 수용액을 가한 다음 흔든다. 다음, 유기 용액을 5% 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물에 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(1:5 v/v) 100ml를 가한다. 혼합물을 5℃이하로 냉각시키고, 생성된 결정성 침전물을 여과 수집하여 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 20.0g(수율 96.8%)을 얻었다.

원소분석 : C₁₅H₂₃N₃O₇S₂=421.48

계산치 : C;42.75, H;5.50, N;9.97, S;15.21(%)

실측치 : C;42.96, H;5.86, N;9.85, S;14.60(%)

위의 (2)에서 얻은 여과액을 물에 따르고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 농축 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(1:1 v/v)로 결정화시켜 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트를 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₃N₃O₆S₂=405.48

계산치 : C;44.43, H;5.72, N;10.36, S;15.81(%)

실측치 : C;44.50, H;5.68, N;10.17, S;15.52(%)

(3) 아세톤-물(1:1 v/v) 600ml에 (2)에서 얻은 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 20g(0.0475몰)을 용해시키고, pH를 10 내지 10.5로 유지시키고 30 내지 35℃정도로 가온하면서 40% 탄산 칼륨 수용액을 가한다. 혼합물을 약 1시간동안 교반하고 2N HCl로 pH를 약 6으로 조절한 다음 에틸 아세테이트 300ml를 가하고 흔든다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 30ml로 추출한다. 물층을 결합하고 2N HCl로 pH를 2로 조절한 다음 냉각시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과 수집하여 백색 결정으로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 12.5g(수율, 87.3%)을 수득한다. 상기 생성물의 NMR 및 IR분석 결과는 실시예 16의 (3)에서 얻은 것과 잘 일치한다.

[실시예 20]

(1) 실시예 18에서 얻은 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 6g(0.0218몰) 및 t-부틸 2-브로모프로피오네이트 6.83g(0.0327몰)을 사용하여 실시예 19의 (1)의 절차를 따라 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐 -1-메틸메톡시이미노)아세테이트 7.04g(수율 80.0%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₅N₃O₅S₂=403.51

계산치 : C;47.63, H;6.24, N;10.40, S;15.80(%)

실측치 : C;47.62, H;6.15, N;10.39, S;15.50(%)

(2) 아세톤-물(5:1 v/v) 60ml에 (1)에서 얻은 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트 5g(0.0124몰)을 용해시키고 실시예 19의 (2)와 동일한 방법으로 산화시켜 백색 결정으로서 에틸술포닐에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트 4.8g(수율 88.8%)을 수득한다. 다음, 실시예 19의 (3)과 동일한 방법으로 상기 아세테이트를 가수분해시켜 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세트산 2.8g(수율 80.6%)을 얻었다.

원소분석 : C₁₂H₁₇N₃O₅Sㆍ0.2H₂O=318.94

계산치 : C;45.19, H;5.50, N;13.17, S;10.05(%)

실측치 : C;45.40, H;5.95, N;13.07, S;10.35(%)

[실시예 21]

(1) 실시예 18에서 얻은 6g(0.0218몰)의 에틸티오에틸-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트와 7.29g(0.0327몰)의 t-부틸 2-브로모이소부티레이트를 사용하여 실시예 19의 (1)의 방법에 따라 7.7g(수율 84.6%)의 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세테이트를 얻는다.

원소분석 : C₁₇H₂₇N₃O₅S₂=417.54

계산치 : C;48.90, H;6.52, N;10.06, S;15.36(%)

실측치 : C;48.96, H;6.45, N;10.29, S;15.33(%)

(2) (1)에서 얻은 에틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세테이트(2g, 0.0048몰)을 산화하고, 실시예 19의 (2) 및 (3)과 같은 방법으로 가수분해시켜 1.1g(수율 69.6%)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세트산을 얻는다.

[실시예 22]

디케텐 35.4g(0.421몰)을 메틸렌 클로라이드 100ml에 녹인다. 용액을 -30 내지 -35℃로 냉각하고, 염소 29.5g(0.415몰)을 약 1시간동안 용액속으로 버블시켜 4-클로로아세토아세틸 클로라이드를 제조한다. 용액을 40℃이하로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 52ml에 피리딘 25.6g(0.324몰) 및 페닐티오에탄올 50g(0.324몰)을 녹인 용액을 약 1시간에 걸쳐 -20℃이하에서 적가한다. 완전히 가한후, 반응을 약 1시간동안-5℃에서 진행시킨다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드 400ml 및 물 700ml의 혼합액을 가하여 반응 생성물을 추출한다. 물층을 메틸렌 클로라이드 200ml로 더 추출한다. 유기층을 합한 다음 물로 세척하고 감압하에 농축건조시켜 오일로서 페닐티오에틸 4-클로로아세토아세테이트 88.5g을 얻는다.

상기 오일(88.5g)을 에틸 아세테이트 90ml 및 빙초산 180ml의 혼합물에 녹인다. 용액을 5℃이하로 냉각하고 아질산나트륨 28.5g을 물 80ml속에 녹인 용액을 약 2시간에 걸쳐 5℃에서 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 물 800ml에 붓고 추출한다. 물층을 에틸 아세테이트 1ℓ로 더 추출한다. 유기층을 합치고 5% 탄산수소나트륨 수용액 500ml로 씻은 다음, 감압하에 농축하여 페닐티오에틸 4-클로로-2-히드록시이미노아세테이트 89g을 오일로서 얻는다.

상기 오일(89g)을 에탄올 400ml 및 물 40ml의 혼합물에 녹이고, 티오우레아 23g 및 아세트산 나트륨 41.2g을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 물 400ml을 가하고, 혼합물을 5℃이하로 냉각한다. 얻어진 결정성 침전을 여과 수집하여 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 40.1g을 얻는다.

수율 : 페닐티오에탄올을 기준으로 38.3%.

[실시예 23]

(1) 실시예 22에서 얻어진 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0155몰)을 아세톤 100ml에 현탁시키고 물 0.3ml, t-부틸 브로모아세테이트 4.5g(0.023몰) 및 무수탄산칼륨 8.5g을 순서대로 가한다. 반응을 40℃에서 6시간동안 진행시키고, 반응이 완결된후, 불용성 물질을 여과 제거한 다음 에틸 아세테이트 200ml 및 물 200ml를 가하여 추출한다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액 200ml로 씻고, 무수 황산 나트륨을 가하여 탈수시킨다. 용매를 감압하에 유거하고 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(1:5 v/v) 100ml을 잔류물에 가한다. 냉각후, 결정성 침전을 여과에 의해 수집하여 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 5.8g(수율 85.5%)을 흰색 결정으로 얻는다.

원소분석 : C₁₉H₂₃N₃O₅S₂=437.53

계산치 : C;52.11, H;5.25, N;9.60(%)

실측치 : C;52.08, H;5.29, N;9.11(%)

(2) 아세톤 50ml 및 물 10ml의 혼합물에 (1)에서 얻어진 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세테이트 5.0g(0.0114몰)을 녹인다. 용액에 몰리브덴산 암모늄 0.05g을 가하고, 20∼30℃에서 30% 과산화수소 13ml(0.115몰)을 가한다. 반응을 4시간동안 진행시킨다. 반응혼합물을 물 500ml에 따르고 에틸 아세테이트 500ml로 추출한다. 유기층을 5% 아황산나트륨 500ml 및 물 500ml의 순서로 세척하고 농축건조한다. 잔류물을 아세톤 200ml 및 물 50ml의 혼합물에 녹이고, 가수분해를 위해 탄산칼륨 40% 용액을 pH 10∼11 및 30∼35℃에서 적가한다. 혼합물을 약 2시간동안 교반하고 물 100ml을 가한다음 에틸 아세테이트 500ml를 가하고 추출 정제한다. 물층을 2N HCl로 pH를 약 2로 조절하여 결정을 분리한다. 혼합물을 5℃이하로 냉각하고 결정성 침전물을 여과 수집하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 2.57g(수득율 74.8%)을 수득한다.

상기 생성물의 NMR 및 IR스펙트럼은 실시예 16에서 수득된 화합물의 것과 동일하다.

[실시예 24]

(1) 실시예 22에서 얻어진 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0156몰) 및 t-부틸 브로모프로피오네이트 4.9g(0.0234몰)을 사용하여 실시예 23의 (1)의 방법에 따라 흰색 결정으로서 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트 5.8g(수율, 82.3%)을 얻는다.

원소분석 : C₂₀H₂₅N₃O₅S₂=451.55

계산치 : C;53.15, H;5.53, N;9.30(%)

실측치 : C;53.30, H;5.50, N;9.07(%)

(2) 실시예 23의 (2)와 같은 방법으로, (1)에서 얻어진 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세테이트 4.0g(0.0089몰)을 과산화수소 수용액으로 산화시킨 다음 탄산칼륨으로 조절된 알칼리 조건에서 가수분해한다.

pH를 약 2로 조절하여 흰색 결정으로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1-메틸메톡시이미노)아세트산 2.0g(수율, 71.3%)을 얻는다.

이 생성물의 NMR 및 IR데이타는 실시예 20에서 얻어진 화합물과 동일하다.

[실시예 25]

(1) 실시예 22에서 얻어진 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-히드록시이미노아세테이트 5g(0.0156몰) 및 t-부틸 2-브로모이소부티레이트 5.2g(0.0233몰)을 사용하여 실시예 23의 방법 (1)에 따라 페닐티오에틸 6.0g(수율, 82.6%)을 흰색 결정으로서 얻는다.

원소분석 : C₂₁H₂₇N₃O₅S₂=465.58

계산치 : C;54.13, H;5.80, N;9.02(%)

실측치 : C;54.47, H;5.64, N;8.78(%)

(2) 실시예 23의 (2)와 같은 방법으로 (1)에서 얻어진 페닐티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸메톡시이미노)아세테이트 5.0g(0.0107몰)을 과산화수소 수용액으로 산화한 다음 가수분해한다. pH를 약 2로 조절하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸 메톡시이미노)아세트산 2.0g(수율, 56.7%)을 흰색 결정으로 얻는다.

이 생성물의 IR 및 NMR데이타는 실시예 21에서 얻은 화합물과 동일함이 확인되었다.

[실시예 26]

아세토니트릴 140ml에 실시예 4에서 얻은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 5.42g을 현탁시키고, N-메틸모르폴린 2.96ml 및 2,2-디티오비스벤조티아졸 7.2g을 순서대로 가한다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 아세토니트릴 35ml에 트리에틸 포스파이트 5.38ml을 녹인 용액을 4.5시간에 걸쳐 상기 현탁액에 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 -10℃이하로 냉각한다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고, 찬 아세토니트릴 20ml로 씻은 다음 실온에서 진공으로 건조시켜 S-(2-벤조티아졸릴)2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메틸메톡시이미노)티오아세테이트 6.2g(수율, 76.5%)을 연황색 결정으로 얻는다.

[참고예 1]

(1) 테트라히드로푸란-물(4:1)의 혼합액 40ml에 7-아미노-3-메틸티오메틸세펨-4-카르복실산 1.5g을 현탁시키고 트리에틸아민 1.6ml을 실온에서 가한다. 그후, 실시예 26에서 얻어진 티오에스테르 2.86g을 현탁액에 가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 진행시킨다. 반응을 완결한후, 용매를 유거하고 잔류물에 물 50ml을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 씻고, 씻은 용액을 염산으로 pH 약 2.5로 조절한 다음 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 추출액을 무수황산 나트륨으로 말리고 용매를 감압하에 유거한다. 빙냉하면서 트리플루오로아세트산 20ml을 가하고 반응을 2.5시간 동안 진행시킨다. 반응이 완결된 후, 트리플루오로 아세트산을 감압하 유거하고 물 및 10% 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 녹이기 위해 가한다. 이 용액을 앰버라이트 XAD-II(미합중국, Rohm ＆ Haas사 제품) 200ml를 사용하고 물로 용출시켜 크로마토그래피한다. 활성 분액들을 합치고 동결 건조하여 디소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도-3-메틸티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.8g을 흰색 분말로서 얻는다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₅O₇S₃Na₂ㆍ5H₂O

계산치 : C;30.90, H;4.05, N;11.31(%)

실측치 : C;30.95, H;3.86, N;11.26(%)

(3) 7-아미노-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 및 실시예 26에서 얻어진 티오에스테르를 사용하여 상기 반응 (1)과 같은 방법으로 디소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시시이미노)아세테아미도-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻는다.

원소분석

계산치 : C;31.44, H;3.37, N;14.26(%)

실측치 : C;31.50, H;3.37, N;13.48(%)

[참고예 2]

(1) 건조한 아세토니트릴 140ml에 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 5.42g(18밀리몰), N-메틸 모르폴린 2.96ml(27밀리몰)을 현탁시키고, 비스-벤조티아졸-2-일 디설파이드 7.2g(21.6밀리몰)을 가한 다음 혼합물을 0℃로 냉각한다. 건조한 아세토니트릴 35ml에 용해시킨 트리에틸 포스파이트 5.38ml(31.4밀리몰)의 용액을 4.5시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 다음 -10℃로 냉각한다. 얻어진 결정성 침전물을 여과 수집하고, 소량의 아세토니트릴로 세척한 다음, 감압 건조시켜 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 2-벤조티아졸릴티올 에스테르 5.1g을 얻는다.

(2) 1.0ℓ 용량의 플라스크에 (3S, 4S)-3-아미노-4-카르바모일옥시메틸-2-아제티딘온-1-술폰산 0.06kg(0.2508몰) 및 메틸렌클로라이드 0.9ℓ 를 넣어 현탁액을 만들고, 트리에틸아민 0.070ℓ(0.2508×2몰)을 넣고 (1)에서 얻어진 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 2-벤조티아졸릴티오 에스테르 0.124kg(0.2508×1.1몰)을 10∼20℃에서 교반하면서 현탁액에 가하고, 혼합물을 25∼27℃에서 4시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여과액을 약 1시간 동안 교반한 후, 물 0.9lℓ로 추출한다. 수층을 메틸렌클로라이드 0.19ℓ, 에틸 아세테이트 0.38ℓ 및 메틸렌클로라이드 0.19ℓ의 순서로 세척한다. 개스를 제거한 후, 진한 염산 0.45ℓ을 가하고 혼합물을 25℃에서 약 2시간동안 교반한다. 얻어진 슬러리에 물 0.9ℓ을 가하고 혼합물을 약 2시간 동안 약 25℃에서 교반한 다음 0∼2℃에서 하룻밤 방치한다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고 찬물 약 0.6ℓ로 세척하여 (3S, 4S)-3[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-4-카르바모일옥시메틸-2-아세티딘온-1-술포산 0.27kg을 습윤 결정으로 얻는다.

케이 뉴모니아(K.pneumoniae) TN 1711에 대응하는 살균 효력(MIC) : 0.1mcg/ml.

Claims

디케텐을 할로겐과 반응시키고, 얻어진 4-할로아세토아세틸 할라이드를 다음식 (Ⅱ)의 알코올과 반응시키고, 이때 얻어진 다음식 (Ⅲ)의 화합물을 아질산 또는 그 염과 반응시키고, 얻어진 다음식 (Ⅳ)의 화합물을 티오우레아 또는 그 염과 반응시키고, 얻어진 다음식 (Ⅴ)의 화합물 또는 그 염을 다음식 (Ⅵ)의 화합물과 반응시키고, W가 S일 경우 반응 생성물을 산화시키고, (i) 염기의 존재하에 다음식 (Ⅶ)의 얻어진 화합물 또는 그 염을 가수분해하거나 또는 (ii) 염기의 존재하에 다음 화합물(Ⅶ) 또는 그 염을 가수분해하고, 이때 얻어진 생성물을 2,2-디티오비스-벤조티아졸과 반응시킴을 특징으로 하는 다음식 (Ⅰ)의 아미노티아졸아세트산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁및 R₂는 각각 수소 또는 저급알킬이고; W'은 히드록실 또는 2-벤조티아졸릴티오이고,

상기 식에서, R은 저급알킬 또는 페닐이고, W는 S 또는 SO₂이고,

상기식에서, X는 할로겐이고; R 및 W는 상기에 정의한 것과 같고,

상기식에서, 기호는 상기에 정의한 것과 같고,

상기식에서, 기호는 상기에 정의한 것과 같고,

상기식에서, X'은 할로겐이고; R₁및 R₂는 상기에 정의한 것과 같고,

상기식에서 기호는 상기에 정의한 것과 같다.
제1항에 있어서, R₁및 R₂가 모두 수소원자임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R이 저급알킬기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, W가 S임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, W'이 히드록실기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, W'이 2-벤조티아졸릴티오임을 특징으로 하는 방법.