KR900004149B1 - 1-옥사세팜 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 1-옥사세팜, 즉, 하기식으로 표시되는 4-산화된 낙산 유도체 제조를 위한 새로운 중간체에 관한 것이다.
식중, R은 에스테르 형성기 이고, R2는 메틸렌, 히드록시이미노메틸렌, 보호된 히드록시이미노메틸렌 또는 디아조메틸렌이고, X는 옥소 또는 메틸렌이고, Y1는 히드록시, 보호된 히드록시 또는 하기식으로 표시되는 기이다.
식중, R1은 적절히 치환된 알킬, 아랄킬 또는 아릴기 및 Z는 수소원자, 또는 N-보호기이다.
화합물(I)은 하기에 제시된 방법에 사용될 수 있다. 즉, 화합물(I)은 필요하다면 하기식으로 표시되는 4-산화된 낙산염중의 하나로 전환된다.
식중, R, R1및 X는 상기에 제시된 것과 같고, 분자내 카베노이드 삽입 반응을 통해 하기식으로 표시되는 7α-아실아미노-3-(옥소 또는 엑소메틸렌)-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실레이트를 제공한다.
식중 R, R1및 X는 상기에 정의한 것과 같고, 상기 화합물은 일본국 특허공개 53-21188, 53-101391에의해 알려져 있고, 일본국 특허공개 49-133594, 52-65393, 테트라헤드론 레터(Tetrahedron Letters)1978, [5], 409등에 알려진 여러가지 1-옥사세팜 항세균제 제조를 위한 중간체로서 유용함이 알려졌다.
상기식에서, R은 세팔로스포린 및 페니실린 화학분야에서 에스테르 형성기 또는 동등한 카르복시 보호기이고, 분자의 다른 부분에 역영향을 미치지 않는 조건하에서 유입되거나 또는 탈보호될 수 있다. 이들의 종류로는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 트리클로로에틸, 알릴등과 같은 C1∼C5지방족 에스테르 ; 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 프탈리딜, 펜아실 등과 같은 C7∼C15아랄킬에스테르 ; 페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐 등과 같은 모노 또는 디시클 C6∼C12아릴에스테르 ; 및 아세톤옥심, 아세토페논옥심, 아세토알도옥심, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등과 같은 C1∼C10N-히드록시아미노 화합물과의 에스테르가 있다. 카르본산 또는 카르복실산을 갖는 반응성아미드 및 무수물은 동등한 유사 보호기이다.
보호기는 보통 목적화합물에서 제거된다. 따라서 구조는 카르복시가 반응하는 동안 보호되는 한 중요하지 않다. 그밖의 대표적인 카르복시-보호기는 참고문헌, 즉, [McOmie, "Protective group in Organic Chemistry Plenum Press, London(1973), Flynn Ed., "Cephalosporins 및 Penicillins", Academic Press, N. Y.,(1972)]등에 제시되어 있다.
대표적인 R1은 메틸, 페녹시메틸, 벤질, 페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐 등과 같은 적절히 치환된 C1∼C10알킬, 아랄킬 또는 아릴기이다.
대표적인 Z는 C1∼C5알카노일 및 트리 C1∼C5알킬실릴기를 포함한다.
R2를 위한 대표적인 보호기는 트리메틸실릴, 디메틸-t-부틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피타닐 등과 같은 트리 C1∼C5앝킬실릴 또는 적절한 시클 1-C1∼C5알콕시-C1∼C5알킬이다.
R1CO기는 본 발명의 생성물로부터 항세균적으로 적당한 아실을 갖는 목적 옥사세팜으로 되는 과정중 임의의 단계에서 다른 아실기로 치환할 수 있다. 즉, R1은 본 발명의 반응을 위해 적절한 것으로부터 선택되고 그 구조는 폭넓게 변할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기에 제시된 방법에 의해 제조 및 사용된다.
식중, Y는 히드록시 또는 보호된 히드록시기이다.
예를들어, 디케톤(1)은 브롬 및 물로 처리함으로써 4-브로모아세토아세트산(2')을 수득한다. 이러한(2')은 통상적으로 에스테르화시킴으로써 4-브로모아세토아세테이트(2)를 수득한다. 상기의 반응에서 물을 알코올로 대치하면, 디케톤(1)은 직접 해당하는 4-브로모아세토아세테이트 에스테르(2)가 된다. 4-브로모아세토아세테이트(2)는 30∼90℃에서 수성염기, 즉 알칼리금속 포르메이트를 이용하여 통상적으로 가수분해시킴으로써 히드록시아세토아세테이트(3)를 수득한다. 이러한(3)은 디아조화 시약 즉 메탄술포닐아지드, 벤젠술포닐아지드, p-톨루엔술포닐아지드 또는 p-카르복시벤젠술포닐아지드와 0∼25℃에서 1∼50시간 반응시켜 X가 옥소인 디아조알코올(4)를 수득한다.
한편, 아세토아세테이트(4-I)은 0∼50℃에서 아질산염 또는 질소산화물로 처리하여 2-히드록시이미노아세토아세테이트(4-II)를 얻는다. 이러한(4-II)는 0∼50℃에서 트리알킬실릴 클로라이드로 적절히 O-보호되어 엔올실릴 화합물(4-III)이 된다. (4-III)은 0∼60℃에서 과카르복실산으로 산화되어 디실릴옥시케톤(4-IV)을 신-안티 이성질체의 혼합물로 얻는다. 이러한(4-IV)는 위티그 반응(Witting Reaction) 또는 호른어-엠몸 반응(Horner-Emmons reaction)을 통해 메틸렌기가 유입되어 신-안티 이성질체의 혼합물로 메틸렌디실릴옥시케톤(4-V)을 얻는다. 이러한(4-V)가 탈보호되어 옥심(4-VI)이 수득되고, 아민화시약, 즉 클로로아민, 디니트로페녹시아민, 벤젠술포닐옥시아민, 트리메틸페닐술포닐옥시아민, 0-(디페닐포스피닐) 히드록시아민 등과 0∼80℃에서 처리시켜 Y1이 히드록시 및 X가 메틸렌인 디아조에스테르(4)를 얻는다.
식중 Z1은 히드록시-보호기이다.
옥사졸리노 아제티디논(6)은 산, 즉, 루이스산의 염화안티모늄, 3불화보론, 염화주석, 염화티타늄, 염화아연의 존재하에 상기의 (4)와 축합하여 해당하는 아제티디닐 옥시아조부티레이트(8)이 되고 또는 옥사졸리노아제티디논(6)은 히드록시아세토아세테이트(3)으로 처리하여 아제티디닐옥시 아세토아세테이트(7)이 되고,(7)은 디아조화시약, 즉, 상기에 예시된 알킬술포닐 아지드 또는 아릴술포닐아지드로 처리하여 아제티디닐옥시아조부티레이트(8)를 얻는다.
더욱더, X가 메틸렌인 아제티디닐옥시아조 부티레이트(8)은 4-히드록시아세토아세테이트(3)을 옥심(8-I)로 니트로실화시키고, 보호된 옥심(8-II)로 0-보호시키고, 엑소메틸렌(8-III)으로 위티그반응(Wittig Reaction)시키고, 히드록시옥심 (8-IV) 으로 탈보호시키고, 아제티디노부티레이트(8-V)로 옥사졸리노아제티디논(6)과 축합시키고, 마지막으로 아미노화시켜 얻는다.
Z가 수소원자가 아니면, 이러한 아제티디닐 옥시아조부티레이트(8)은 통상적으로 N-탈보호시켜 N-비치환된 아제티디논(9)를 수득한다. 상기의 (9)는 50∼110℃에서 1∼6시간동안 벤젠, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 등과 같은 용매속에서 구리 분말, 비스아세틸아세톤산구리, 황산구리, 테트라아세트산 디로듐 또는 트리아세트산팔라듐과 더불어 카르베노이드 삽입 반응을 하고(J. Am. Chem. Soc.,102,6161(1980) ; 일본국 특허공개 55-27169) 또는 40∼80℃에서 텅스텐 램프 또는 수은 램프로 조사시켜 1-옥사세팜(10)을 얻는다.
본 발명의 새로운 제조방법은 하기에 요약하였고, 다른 특별한 규정이 없다면, 기호는 상기에 정의한 것과같다.
1) 옥사졸리노아제티디논(6)은 비극성 용매내에서,10∼110℃의 온도로 1∼10시간동안 산(특히 루이스산)존재하에 4-히드록시부티레이트(I,Y1=OH)로 처리하여 4-(적절히 1-보호된-3α-아실아미노-2-옥소아제티딘-4β-일)옥시부티레이트[I,Y1=적절히 1-보호된 3α-아실아미노-2-옥소아제티딘-4β-일)옥시]를 얻는다.
2) 4-(3-아실아미노-2-옥소아제티딘-4-일)옥시-2-아조부티레이트(9)는 비극성 용매에서 50∼100℃ 온도로 30분∼5시간동안 카르베노이드 삽입 또는 광-반응(Photo Reaction)을 통하여 7α-아실아미노-3-X-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실레이트(10)가 얻어진다.
3) 4-Y1-치환된-아세토아세테이트(I,X=옥소.R2=메틸렌)는 극성 비수성 용매내에 0∼80℃에서 1∼10시간동안 상기에 정의된 디아조화 시약으로 처리하여 2-디아조-4-Y1-치환된-아세토아세테이트(I,X=옥소,R2=디아조메틸렌)를 얻는다.
4) 4-Y1-치환된-아세토아세테이트(I,R2=메틸렌)은 수성 용매내에 -10∼80℃에서 1-10시간동안 니트로실화 시약(즉, 아질산염,NO2)으로 처리하여 해당하는 2-히드록시이미노-4-Y1-치환된-아세토아세테이트(I,R2=히드록시이미노메틸렌)를 얻는다.
5) 4-Y1-치환된-2-히드록시이미노-3-X-치환된 부티레이트(I,R2=히드록시이미노메틸렌)는 비극성용매하에 -30∼70℃의 온도에서 1∼10시간동안 아민화 시약으로 처리하여 해당하는 4-Y1-치환된-2-디아조-3-X-치환된 부티레이트(I,R2=디아조메틸렌)을 얻는다.
6) 4-Y1-치환된-아세토아세테이트(I,X=옥소)는 비극성 용매내에 -10∼60℃로 1∼10시간동안 위티그반응을 통해 메틸렌기가 유입되어 해당하는 3-Y1-치환된-메틸-3-부테노에이트(I,X=메틸렌)을 얻는다.
상기의 반응은 통상적인 방법에 따라서, 필요하다면 무수조건, 즉, 반응 매질의 무수 또는 불활성 기체보호, 교반등과 같은 조건에서, 용매존재하, -30℃ ∼100℃의 온도, 특히 -20℃∼50℃의 온도로 10분∼10시간동안 보통 수행된다.
반응 용매로는 탄화수소(즉, 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로탄화수소(디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(즉, 디에틸에테르, 메틸이소부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(즉, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논), 에스테르(즉, 초산에틸, 초산이소부틸, 벤조산메틸), 니트로탄화수소(즉, 니트로메탄, 니트로벤젠), 니트릴(즉, 아세토니트릴, 벤조니트릴), 아미드(즉, 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미 드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 술폭사이드(즉, 디메틸술폭사이드, 티안-1,1-디옥사이드), 카르복실산(즉, 개미산, 아세트산, 프로피온산), 유기염기(즉, 디메틸아민, 트리에 틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 루티딘, 퀴놀린), 알코올(즉, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알코올), 물, 이산화황, 등 또는 사용될 반응에 적절할때 상기 공업적 용매의 2종 이상의 혼합용매등과 같은 공업적 용매가 있다.
상기 반응의 생성물은 추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조등과 같은 공지된 방법에 의해 비반응 출발물질, 부산물, 용매등이 제거되어 분리된 후 흡착, 용리, 증류, 침전, 분리, 크로마토그래피등과 같은 공지된 워크 업(work up) 순서에 의해 정제된다.
하기 실시예는 본 발명을 구체화한다. 실험 워크 업(work up) 반응 혼합물을 필요하다면, 물, 디클로로메탄등으로 희석한 후, 물로 씻고, 건조하고 감압하 농축하고 및/또는 수득된 물질을 정제하고, 필요하다면, 실리카켈 크로마토그래피로 정제한 후, 결정화, 침전, 여과등에 의해 처리 수행한다.
실시예에 사용한 약어는 하기에 설명하였다 :
Et=C2H5
Ph=페닐
THP=테트라히드로피란-2-일
본 발명은 하기 제법 및 실시예에 의해 더 자세히 설명하였다.
[제법 1]
출발물질, 4-브로모-3-케토-낙산 에틸에스테르(2a) 의 제조
무수 디클로로메탄(200ml)에 디케톤(1)(80ml,1.035몰)을 녹인 용액에 무수 디클로로메탄(100ml)에 브롬(56.5ml,1.035몰)을 녹인 용액을 -40℃에서 교반하면서 30분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. 이러한 혼합물에 건조한 에탄올(82ml,1.40몰)을 -20℃∼-30℃에서 한방울씩 가하고, 혼합물을 부가가 끝난 후 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류 용액은 감압하 증류하여 표제 화합물(184g,수득을 : 85%)을 얻는다.
비점 : 94∼96℃
IR(CHCl3) : 1740, 1726cm-1
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.27(3H,t,J=7.5Hz,-CH2 
), 3.69(2H,s-
COOC2H5), 4.07(2H,s,-
Br), 4.20(2H,q,J=7.5Hz,-
CH3).
[제법 2]
출발물질, 4-브로모-3-케토-낙산 디페닐메틸에스테르(2b)의 제조
건조한 디클로로메탄(200ml)에 디케톤(1)(43.5g, 0.518몰)을 녹인 용액에 무수 디클로로메탄(100ml)에 브롬(82.7g, 0.518몰)을 녹인 용액을 -40∼-30℃에서 30분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. 이러한 혼합물에 무수 디클로로메탄(100ml)에 벤즈히드롤(105.0g, 0.568몰)을 녹인 용액을 -20℃ ∼-30℃에서 가하고, 부가가 끝난 후 실온에서 1∼1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 감압하 농축하고 잔류물은 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(98.9g, 수득율 : 55%)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 1732, 1662, 1626cm-1.
NMR(T-60, CDCl3, δ) : 3.70(2H,s,-
COOCHPh2), 3.89(2H,s,-CO
Br), 6.83(1H,s,-C
Ph2).
[제법 3]
다른 방법으로 출발물질, 4-브로모-3-옥소낙산 디페닐 메틸 에스테르(2b)의 제조
1) 4-브로모-3-케토낙산
건조한 디클로로메탄(200ml)에 디케톤(1)(43.5g, 0.518몰)을 녹인 용액에 무수 디클로로메탄(100ml)에 브롬(82.7g, 0.518몰)을 용해시킨 용액을 -30℃∼-40℃에서 40분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. 실온에서 30분간 교반 후, 반응 혼합물은 얼음물에 따르고 분리된 결정은 여과에 의해 회수하고 초산에틸에 녹인다. 용액은 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고 추출액은 염산으로 중화시켜 표제 화합물의 결정을 분리한다. 수득율 : 67.5g, 55%. 결정 부분은 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합물에서 재결정화하여 융점이 76℃∼78℃인 흰색 결정을 얻는다.
IR(Nujol) : 1730, 1700cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 3.74(2H,s,-CH2COOH), 4.34(2H,s,-COCH2Br), 9.62(1H,brs,-COOH).
2) 화합물(2b)의 제조
상기 1)의 방법에 따라 얻어진 β-케토산(2')(15g, 82.6밀리몰)을 무수 디클로로메탄(220ml)에 용해시키고 얼음 냉각하에 무수 디클로로메탄(70ml)에 디페닐디아조메탄의 용액과 혼합한다. 반응 혼합물이 담적색으로 되면 첨가를 중지한다.
혼합물은 감압하 농축하여 용매를 제거하면 거의 정량적인 수득물로 화합물(2b)을 얻는다. 이러한 생성물을 상기 제법 2의 화합물과 물리-화학 데이타를 비교해 보면 동일하다.
[제법 4]
출발물질, 3-페닐-7-옥소-6-t-부틸-디메틸실릴-2,6-디아자-4-옥사비시클로[3, 2, 0]헵탄(6) 의제조
무수디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 3-페닐옥사졸리노아제티디논(5)(1.0g, 5.31밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민(1.11ml, 7.97밀리몰 및 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(1.21g, 7.97밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 1∼1.5시간동안 교반한다. 현탁액이 맑아진 후, 30분간 더 교반하고 반응 혼합물을 물 및 염수로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 감압 농축 제거하여 결정상 표제 실릴 확합물(6,1.6g, 수득율 : 약 100%)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 1765, 1635, 1602, 1580, 1326, 1170, 846, 826cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 0.27 및 0.31(6H,s,-Si(t-Bu)(C
3)2), 0.93(9H,s,-Si(t-
)(CH3)2), 5.37(1H,d,J=3.1Hz,
(하기 참고)), 5.83(1H,d,J=3.1Hz,
(하기 참고)), 7.2∼7.6(3H,m,방향족 양성자), 7.9∼8.1(2H,m,방향족 양성자).
[실시예 1]
7-벤즈아미도-3-히드록시-8-옥소-5-옥사-1-아자 비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산에틸 에스테르(10a)의 제조
1) 4-히드록시-3-케토낙산에틸 에스테르(3a)의 제조
분자 시이브(Molecular Sieves)을 사용하여 건조한 메탄올에 4-브로모-3-케토 낙산 에틸 에스테르(2a)(21g, 0.10몰)을 용해시킨 용액에 포름산 나트륨(10.2g, 0.15몰)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하농축하여 용매를 제거하고 잔류물은 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리용매=벤젠/초산에틸(2 : 1)) 표제 화합물(3a)을 얻는다.
수득율 : 7.34g, 50%.
IR(CHCl3) : 3500, 1740, 1725cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.27(3H,t,J=7.5Hz,-CH2C
3), 3.38(1H,brs,-CH2O
), 3.51(2H,s,-C
2COOC2H5), 6.21(2H,q,J=7.5Hz,-C
2CH3), 6.38(2H,brs,-C
2OH).
2) 2-디아조-4-히드록시-3-옥소낙산 에틸 에스테르(4a)의 제조
상기 1)의 방법에 의해 얻어진 화합물(3a)(1.02g, 7.0밀리몰)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 얼음냉각하고, 트리에틸아민(1.07ml, 7.7밀리몰)와 혼합한다. 혼합물은 어두운 갈색으로 변한다. 이러한 용액에 아세토니트릴(4ml)에 p-톨루엔술포닐 아지드(1.52g, 7.7밀리몰)을 녹인 용액을 5분간에 걸쳐 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물은 에테르로 추출한다. 추출액은 로바르
(Lobar) 컬럼 크로마토그래피로 전개하고(Merck사에 의해 공급된 고정밀 액체 크로마토그래피를 위한 실리카겔 컬럼 D을 사용), n-헥산과 아세톤(2 : 1) 혼합물로 용리한다. 용리된 물질은 n-헥산에서 재결정화하여 결정상 표제 화합물(901mg, 75%)을 얻는다.
융점 53∼54℃.
IR(CHCl3) : 3450, 2140, 1723, 1700, 1655cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 3.50(1H,brs,-O
), 4.32(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 4.62(2H,brs,-C
2OH).
3) 3α-벤즈아미드-4β-(3-카르베톡시-2-옥소-프로폭시)-1-t-부틸디메틸실릴-2-아제티디논(7a)의 제조.
제법 4의 방법에 의해 만들어진 화합물(6)(1.12g, 3.70밀리몰) 및 상기 1)의 방법에 의해 얻어진 화합물(3a)(1.18g, 7.40밀리몰)을 함께 혼합하고 45℃로 가열하여 레진(실온으로 냉각하면 고체화됨)을 얻은 다음, 보론 트리플루오라이드에 테레이트(24㎕, 0.05몰 당량)와 혼합하고 45℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸에 용해시키고, 중탄산나트륨을 함유하는 얼음물에 따르고 초산에틸로 추출한다.
추출 용액은 물로 씻고, 건조한 다음, 증발시켜 표제 조화합물(7a)을 얻는다. 이것은 로바르
컬럼(용리용매=벤젠/초산에틸(9 : 1))으로 정제하여 순수한 샘플(970mg, 58%)을 얻는다. 샘플의 일부분을 에테르 및 석유 에테르의 혼합물에서 재결정화하여 94∼95℃에서 녹는 흰색 결정을 얻는다.
IR(CHCl3) : 3430, 1750(broad), 1666, 1602, 1581, 844, 826cm-1.
IR(Nujol) : 3340, 1734(broad), 1652, 1600, 1578, 1316, 840cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 0.29∼0.32(6H,s,-Si(t-Bu) (C
3)2), 1.00(9H,s,-Si(t-
)(CH3)2), 1.23(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 3.52(2H,s,-COC
2COOC2H5), 4.16(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 4.62(2H,s,-OC
2CO-), 4.70(1H,d,J=6.0Hz,
(하기 참고)), 4.91(1H,s,
(하기 참고)), 7.3∼7.6(3H,m,방향족 양성자), 7.70(1H,d,J=6.0Hz,-CON
-), 7.7∼79(2H,m,방향족 양성자).
같은 반응은 초산 에틸 또는 디클로로메탄(각각 10중량)에서 수행될 수도 있다.
4) 3α-벤즈아미도-1-t-부틸디메틸실릴-4β-(3-카르보에톡시-3-디아조-2-옥소 프로폭시)-2-아제티디논(8a)의 제조
무수 아세토니트릴(1ml)에 화합물(7a,99mg,0.22밀리몰)을 녹인 용액에 얼음 냉각하면서 무수 아세토니트릴(0.2ml)에 트리에틸아민(33㎕, 0.24밀리몰) 및 p-톨루엔술포닐아지드(49mg,0.24밀리몰)을 녹인 용액을 가한다. 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 감압하 농축하고 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액은 중탄산나트륨 수용액 및 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감합하 농축하여 표제 조생성물(8a)을 얻는다. 생성을은 로바르
컬럼 B 및 벤젠 및 초산에틸(2 : 1)의 혼합물을 용리용매로 사용한 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(8a, 86mg, 82%)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 3430, 2140, 1756, 1714, 1664, 1601, 1580, 1316, 843, 828cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 0.31 및 0.32(6H,s,-Si(t-Bu)(C
3)2), 1.00(9H,s,Si(t-
)(CH3)2), 1.29(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.27(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH5), 4.69(1H,d,J=6.0Hz,
(하기 참고)), 4.88 및 4.99(2H,ABq,J=18Hz), 5.10(1H,s,
(하기 참고)), 7.3∼7.5(3H,m,방향족 양성자), 7.65(1H,d,J=6.0Hz,-CON
-), 7.7∼7.9(2H,m,방향족 양성자).
5) 화합물(8a)의 또 다른 합성 방법
초산에틸(0.5ml)에 화합물(6,160mg) 및 화합물(4a, 109.3mg, 0.635밀리몰)을 녹인 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(6.6㎕, 0.0529밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸로 묽히고 중탄산나트륨, 물 및 염수로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 용리제로 벤젠과 초산에틸(4 : 1) 혼합물을 사용하는 로바르
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 화합물(8a,188mg,75%)을 얻는다. 이러한 생성물을 5)의 생성물과 물리화학상수를 비교하면 동일하다.
6) 3α-벤즈아미도-4-(3-카르메톡시-3-디아조-2-옥소프로폭시)-2-아제티디논(9a)의제조
에탄올(2ml) 및 물(0.25ml)의 혼합용매에 화합물(8a)(100mg, 0.211밀리몰)을 녹인 용액에 1N-염산 에탄올 용액(0.63ml,3몰 당량)을 가하고 혼합물을 얼음 냉각하에 15시간 동안 교반한다. 표제 화합물(9a)의 일부분은 반응하는 동안 분리하고 반응혼합물을 물(10ml)로 희석하고 30분 동안 교반한 다음 여과하여 분리된 결정을 회수한다. 결정은 냉각한 메탄올로 씻고 건조하여 화합물(9a,65mg,86%)을 얻는다.
융점 170∼171℃
IR(Nujol) : 3310, 2140, 1778, 1702, 1664, 1645, 1580cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3: CD3OD=1 : 1, δ) : 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.32(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 4.72(1H,s,
(하기 참고)), 4.82(2H,s,-OC
2CO-), 5.30(1H,s,
(하기 참고)), 7.4∼8.0(5H,m,방향족 양성자).
7) 목적 화합물(10a)의 제조
무수벤젠(1.5ml)에 용해된 화합물(9a)(50mg,0.139밀리몰)의 현탁액에 디로듐 테트라아세테이트(Rh2(OAc)40.6mg, 10몰 퍼센트)을 가하고, 혼합물을 30분간 환류한다. 가열하는 동안, 질소가 방출되고 혼합물이 투명해진다. 반응 혼합물은 초산에틸로 희석하고 물 및 염수로 씻은 다음 건조 및 농축하여 결정 잔류물(40mg, 87%)을 얻는다. 이것을 메탄올 및 에테르의 혼합물에서 재결정화하여 155∼158℃에서 녹는 목적화합물(10a)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 3430, 3310, 1776, 1666, 1625, 1578, 1505, 1480, 1330cm-1.
NMR(1H,EM-360, CDCl3, δ) : 1.36(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.36(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 4.43(2H,s,C2-2H), 4.93(1H,d,J=7.0Hz,C7β-H), 5.09(s,1H,C6α-H), 7.15(1H,d,J=7.0Hz,-CON
), 7.3∼7.9(5H,m,방향족 양성자), 11.01(1H,brs,-O
).
13C-NMR(XL-100A, CDCl3, ∂) : 14.2(-COOCH2C
3), 62.1(-COOC
2CH3), 63.9(C7), 64.0(C2), 83.10(C6), 104.3(C4), 127.3(Cb)(Cb∼Ce에 대한 하기 그림 참조), 128.7(Cc), 132.2(Cd), 132.8(Ce), 160.3(C3), 163.0(C8), 166.5(-
OCH2CH3), 167.6(-
NH-).
Mass(m/e) : 332(M+).
[실시예 2]
7-벤즈아미도-3-히드록시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(10b)의 제조
1) 4-히드록시-3-케토낙산 디페닐메틸 에스테르(3b)의 제조
분자 시이브(Molecular Sieves)로 건조된 메탄올에 4-브로모-3-케토낙산디페닐메틸에스테르(2b, 11.4g, 32.8밀리몰)을 용해시킨 용액에 포름산 나트륨(3.40g,50.0밀리몰)을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 여과하여 감압하에서 농축된 고체물질을 제거하고 초산에틸로 추출한다. 추출액은 물로씻고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증발 제거시킨다. 잔류물은 용리제로 벤젠과 초산에틸(3 : 1) 혼합물을 사용하여 로바르
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3b, 4.39g, 47%)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 3500, 1740, 1725cm-1.
NMR(EM-390,CDCl3, δ) : 3.05(1H,brs,-OH), 3.52(2H,s,-COC
2COCHPh2), 4.24(2H,s,-C
2OH), 6.91(1H,s,-CHPh2), 7.2∼7.4(10H,m,방향족 양성자).
2) 2-디아조-4-히드록시-3-케토낙산 디페닐 메틸 에스테르(4b)의 제조
상기에서 얻어진 화합물(3b)(1.4g,4.92밀리몰)을 무수 아세토니트릴(14ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.75ml, 5.30밀리몰)과 혼합하여 무수 아세토니트릴(5ml)에 p-톨루엔술포닐아지드(1.05g, 5.30밀리몰)을 녹인 용액을 10분에 걸쳐 교반하면서 가한다. 부가한 후, 혼합물을 실온에서 50분간 교반하고 감압하 농축한다. 잔류물은 에테르로 추출하고 추출액은 수산화칼륨 냉각 수용액(물 30ml에 녹인 KOH 2g 및 물 20ml에 녹인 KOH 3g의 용액) 및 물로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 제거 농축하여 표제 조화합물을 얻는다. 이것은 용리제로 벤젠 : 초산에틸(4 : 1) 혼합물을 사용하여 로바르
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4b, 1.15g, 75%)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 3470, 2140, 1720, 1660cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 3.37(1H,t,J=5.0Hz,-O
), 4.61(2H,d,J=5.0Hz,-COC
2OH), 7.03(1H,s,-C
Ph2), 7.2∼7.5(10H,m,방향족 양성자).
3) 3α-벤즈아미도-1-t-부틸디메틸실릴-4β-(3-디페닐메톡시카르보닐)-3-디아조-2-옥소-프로폭시)-2-아제티디논(8b)의 제조
건조한 초산에틸(0.85ml)에 제법 4의 방법에 의해 얻어진 화합물(6, 275mg, 0.909밀리몰) 및 상기 2)의 방법에 의해 얻어진 화합물(4b, 338mg, 1.09밀리몰)을 용해시킨 용액에 보론 트리플루오라이드 에테르에이트(0.68㎕, 0.0545밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조한 다옴 감압 농축하여 표제조화합물을 얻는다. 이것은 용리제로 시클로헥산과 초산에틸(4 : 1)의 혼합물을 사용하여 로바르
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물(8b, 472mg, 71%)을 얻는다.
IR(CHCl3) : 3430, 2140, 1758, 1720, 1670, 1600, 1300, 843cm-1.
NMR(EM-390,CDCl3, δ) : 0.30 및 0.34(6H,s,-Si(t-Bu)(C
3)(C
3)2), 0.97(9H,s,-Si(t-
)(CH3)2), 4.68(1H,d,J=6.0Hz,
(하기 그림 참고)), 4.84∼5.04(2H,ABq,J=18Hz,-OC
2 2 
), 6.69(1H,s,-C
Ph2), 7.2∼7.9(10H,m,방향족 양성자).
4) 3α-벤즈아미도-4β-(3-디페닐메톡시카르보닐-3-디아조-2-옥소프로폭시)-2-아제티디논(9b)의 제조
메탄올(3.3ml)에 화합물(8b, 165mg, 0.269밀리몰)을 용해시킨 용액에 물(0.4ml)을 가하고 얼음 냉각하에 1N-염산 메탄올 용액(0.807ml, 0.807밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 흰색 결정은 약 1시간 반응 후에 나타나고 에테르를 얼음 냉각하에 가한 다음 결정을 여과로 회수한다. 얻어진 결정은 에테르로 씻고 오산화인을 사용한 진공속에서 건조하여 표제 화합물(9b, 114mg, 85%)을 수득한다. 융점 182 ∼186℃ .
IR(Nujol) : 3310, 2150, 1784, 1696, 1642cm-1.
5) 목표 화합물(10b)의 제조
벤젠(3ml)에 용해된 화합물(9b, 95mg, 0.191밀리몰)의 현탁액에 디로듐 테트라아세테이트(1.1mg, 0.0024밀리몰)을 가하고, 현탁액을 가열한다.
질소가 방출되고 결정은 3분 후에 완전히 사라져서 투명한 용액이 된다. 환류는 30분간 더 지속한 다음 초산에틸로 희석하고 물 및 염수로 씻는다. 혼합물은 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 벤젠과 초산에틸(1 : 1)의 혼합물에 용해시키고 실리카겔(1g)으로 처리하여 여과한 다음 용매를 농축 제거하면 목표 화합물(10b, 90mg, ca, 100%)이 수득된다.
IR(CHCl3) : 3430, 1780, 1674, 1620, 1270cm-1.
1H-NMR(EM-390,CDCl3, δ) : 4.31(2H,brs,C2-2H), 4.98(1H,s,C8-H), 5.00 (1H,d,J=7.5Hz,C7β-H), 6.96(1H,s,-C
Ph2), 7.1∼7.8(10H,m,방향족 양성자), 10.96(1H,brs,O
).
13C-NMR(XL-100A,CDCl3, δ) : 63.7(C-7), 64.0(C-2), 79.0(-COOC
Ph2), 83.1(C-6), 104.1(C-4), 161.1(C-3), 163.0(C-8), 165.6(
OCHPh2), 167.6(-
NH-).
[실시예 3]
7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산에틸에스테르(10c)의 제조
1) 2-히드록시이미노아세토아세트산 에틸 에스테르(4-IIc)의 제조
빙초산(42ml)에 에틸 아세토아세테이트(4-Ic, 36.5g, 0.281몰)을 용해시켜 얼음 냉각한 용액에(5℃까지) 물(50ml)에 아질산나트륨(22.5g, 0.321몰)을 용해시킨 용액을 20분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. 용액은 발열반응이므로 25℃까지 가열하고 물(150ml)을 가한 다음 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 에테르로 추출하고 추출 용액은을 냉각한 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압하에서 용매를 제거하여 농축한다.잔류물은 톨루엔 및 석유 에테르의 혼합물에서 재결정화하여 화합물(4-IIc, 36.5g, 82%)을 얻는다.
IR(CCl4) : 3540, 3320(broad), 1750, 1723, 1705, 1685, 1625, 994cm-1.
NMR(EM-390(90MHz), δ) : 1.33(3H,t,J : =7.5Hz,-COOCH2C
3), 2.41(3H,s,-COCH3),4.39(2H,q,-COOC
2CH3).
2) 2-t-부틸디메틸실릴옥시이미노-3-t-부틸디메틸실릴옥시-3-부텐산 에틸 에스테르(4-IIIc)의 제조.
-75℃로 냉각된 비스트리메틸실릴아민(41ml) 및 n-부틸리륨으로부터 제조된 리튬 비스-트리메틸실릴아미드를 테트라히드로푸란(134ml)에 용해시킨 용액에 화합물(4-IIc, 10.0g, 62.83밀리몰)을 -69∼-71℃에서 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시킨 용액을 45분간에 걸쳐 한방울씩 가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(29.6g, 0.196몰)를 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시킨 용액을 -70℃에서 30분간에 걸쳐 한방울씩 가하고 N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌디아민(29ml)을 -70℃에서 15분간에 걸쳐 한방울씩 가하고 혼합물을 -70℃에서 1시간, 3℃에서 1시간 20분간 교반한다.
반응 혼합물은 10℃이하의 온도에서 찬물(50ml)을 천천히 가하여서 묽히고 에테르로 추출한다. 추출 용액은 염수로 씻고, 1N-찬 염산으로 pH 7.4(pH 메터로 측정하여 pH 11.5부터)정도로 중화하고, 염수, 중탄산나트륨 및 염수로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하여 용매를 제거하고 조화합물(4IIIc, 25.4g)을 얻는다.
IR(필름) : 1741, 1605, 1250, 1098, 966, 840, 784cm-1.
3) 4-t-부틸디메틸실릴-2-t-부틸디메틸실릴옥시이미노아세토아세트산 에틸 에스테르(4-IVc)의 제조
클로로포름(360ml)에 조화합물(4-IIIc, 24.3g, 60.1밀리몰)을 녹인 용액을 빙수로 냉각하고, 이러한 용액에 중탄산나트륨(9.95g)을 가하고 클로로포름(240ml)에 m-클로로과벤조산(20.1g, 99.2밀리몰)을 녹인 용액을 5℃∼8℃의 온도에서 20분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. 혼합물을 빙냉하에서 16시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 냉각된 10% 아황산나트륨 수용액에 따르고 클로로포름으로 추출한다. 추출 용액은 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하여 용매를 제거하면 오일 상태의 물질(27.7g)을 얻는다. 이것을 실리카겔(150g)을 사용하여 벤젠으로 용리되는 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4-IVc)의 시스-트란스 혼합물(14.7g, 58%)을얻는다.
IR(필름) : 1748, 1720, 1598, 1253, 1211, 993, 955, 832, 783cm-1.
NMR(EM-390(90MHz), CDCl3, δ) : 0.18(12H,s,2x-Si(t-Bu)-(C
3)2), 0.91 및 0.95(18H,s,2x-Si(t-
)(CH3)2), 1.32(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.32(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 4.65(2H, s,-OC
2CO-) .
4) 3-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-t-부틸디메틸실릴옥시이미노-3-부텐산 에틸 에스테르(4-Vc)의 제조
에테르(165ml)에 용해된 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드(Ph3P+CH3Br-, 11.1g, 31.1밀리몰)의 현탁용액에 20분간에 걸쳐 n-부틸리튬을 가한다. 30분간 교반 후, 혼합물을 얼음물로 5。로 냉각하고 화합물(4-IVc, 14.7g, 36.4밀리몰)을 에테르(150ml)에 용해시킨 용액을 5℃에서 35분간에 걸쳐 한방울씩 가해 혼합한다. 혼합물을 15분간 교반하고 3℃에서 헥사메틸포스포로트리아미드(15.6ml)로 희석하고 혼합물을 5℃에서 1시간, 40분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(150ml)로 10℃에서 10분에 걸쳐 희석한다. 수층은 에테르로 추출하고, 추출용액은 포화된 염화암모늄, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하여 오일 상태의 물질(13.7g)을 얻는다. 이것을 용리제로디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(160g) 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4-Vc, 7.02g, 48%)의 시스, 트란스 혼합물을 얻는다.
IR(필름) : 1740, 1640, 1258, 1124, 1070, 976, 840, 789cm-1.
NMR(T-60(60MHz), CDCl3, δ) : 0.09(6H,s,-OSi(t-Bu) (C
3)2), 0.17(6H,s,=NOSi(t-Bu)(C
3)2), 0.93(18H,s,2xt-Bu), 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.32(2H,q,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.38(2H,broad,-OC
2C(=CH2)-), 5.28(1H,broad,
), 5.77 (1H,broad,
)
5) 3-히드록시메틸-2-옥시이미노-3-부텐산 에틸 에스테르(4-VIc)의 제조
에테르(90ml) 및 물(12ml)의 혼합물에 녹인 화합물(4-Vc, 4.70g, 11.7밀리몰) 용액에 에탄올에 녹인염화수소 용액(58.5ml, 5몰 당량)을 차갑게 가하고, 혼합물을 빙냉하 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1/3 또는 1/5부피로 농축하고, 빙수로 희석한 후 클로로포름으로 추출한다. 추출 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하 농축하여 용매를 제거하고 조화합물(4-VIc)를 수득한다. 용리제로벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물을 사용하여 로바
컬럼 C 크로마토그래피하여 상기 화합물을 정제하여 목적 물질(1.82g, 90%)을 수득한다. 이중 일부를 에테르 및 n-펜탄의 혼합물에서 재결정화하여 융점 38℃∼45℃인 결정을 수득한다.
원소분석 :
계산치(%) : C ; 48.55, H ; 6.40, N ; 8.09
실측치(%) : C ; 47.12, H ; 6.20, N ; 7.79
IR(CHCl3) : 3570, 3270(broad), 1740, 1630, 1092, 1032cm-1.
NMR(EM-390(90MHz), CDCl3, δ) : 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.36(2H,s,-C
2 
2 3 
), 9.5∼10.3(1H,broad,s,=N-O
).
Mass : M+173.
13C-NMR(XL-100, CDCl3) : 14.1(-COOCH2H3), 62.1(-
H2OH 및-COO
H2CH3), 120(
), 139.1(
), 151.7(
), 163.8(-
OO-).
6) 2-디아조-3-히드록시메틸-3-부텐산에틸에스테르(4c)의 제조
-40℃에서 냉각된 디클로로메탄(20ml)에 녹인 화합물(4-VIc, 1.0g, 5.78밀리몰)의 용액에 헥산에 녹인 n-부틸리튬 용액(1.1몰 당량)을 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 약 15분간 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 상승시킨다. 이 용액에 디클로로메탄(10ml) 에 녹인 o-메시틸렌술포닐히드록실아민(1.06g, 5.78밀리몰) 용액을 30분간 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분 및 0℃에서 30분 교반한 후, 빙수에 붓고 에테르로 추출한다. 추출용액을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하 농축시킨다.
잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(4c, 442mg, 45%)을 수득한다.
IR(CHCl3) : 3599, 2120, 1740, 1602cm-1.
NMR(EM-390(90MHz), CDCl3, δ) : 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.36(2H,s,-C
2OH), 4.37(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 5.32(1H,brs,
, 5.84(1H,brs,
)
7) 3α-벤즈아미도-4β-(3-카르메톡시-3-디아조-2-메틸렌프로필)옥시-1-t-부틸디메틸실릴아제티딘-2-온(8c)의 제조
에틸아세테이트(3ml)에 화합물(4c, 100mg, 0.588밀리몰) 및 화합물(6c, 178mg, 0.588밀리몰)을 녹인 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.05몰 당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후 감압하 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 화합물(8c, 94mg, 60%)를 수득한다.
IR(CHCl3) : 3430∼3350, 2120, 1760, 1739, 1661, 601cm-1.
NMR(XL-100A(100MHz), CDCl3, δ) : 0.28(6H,s,-Si(t-Bu)(C
3)2, 1.34(3H,t,J=7.0Hz,COOCH2C
3), 4.39(2H,q,J=7.0Hz,-COOC
2CH3), 4.4∼4.6(2H,m,-OC
2-), 4.75(1H,d,J=7.0Hz,C7-H), 5.04(1H,s,C6-H), 5.46 및 5.84(1H,bs,올레핀 프로톤), 7.15(1H,d,J=7.0Hz,-CON
-), 7.3∼7.9(5H,m, 방향족 프로톤).
8) 3α-벤즈아이도-4β-(3-카르메톡시-3-디아조-2-메틸렌프로필)옥시아제티딘-2-온(9c)의 제조
에탄올(2ml) 및 물(0.25ml)의 혼합물에 화합물(8c, 90mg, 0.190밀리몰)을 녹인 용액에 에탄올에 녹인 1N-염화수소(3몰 당량)을 가하고, 혼합물을 빙냉하 10시간 동안 교반한다. 반응 동안 백색침전을 분리한다. 반응 혼합물을 물(5ml)로 희석하고 30분간 교반한 후 여과하여 백색침전을 수집한다. 침전을, 냉에탄올로 세척하고 건조시켜 화합물(9c, 68mg, 80%)을 수득한다.
IR(Nujol) : 3310, 2120, 1772, 1695, 1640cm-1.
9) 7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 에틸 에스테르(10c) 의 제조
벤젠 및 디클로로메탄 1 : 1 혼합물(3ml)에 화합물(9c, 60mg, 0.167밀리몰)을 녹인 용액에 디로듐 테트라아세테이트(1몰 %)를 가하고, 혼합물을 45분간 환류한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 용리용매로써 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물을 사용한 실리카겔(3g) 크로마토그래피로 정제하여 화합물(10c, 48mg, 87%)를 수득한다.
IR(CHCl3) : 3440, 1770, 1735, 1668, 1660cm-1.
NMR(EM-390(90MHz), CDCl3, δ) : 1.20(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3 
2 3 7 4 6
[실시예 4]
7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산 에틸에스테르(10c)의 선택적 합성
1) 옥심(8-Ia)의 제조
냉아세트산(23ml)에 화합물(3a, 21.9g, 0.15몰)을 녹인 용액에 10℃에서 교반하 질산나트륨(11.8g, 0.171몰) 수용액(27ml)를 30분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 빙수로 희석한 후, 메틸에틸케톤 및 에틸아세테이트 1 : 1혼합물로 추출한다. 추출용액을 염수, 냉 1N-수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축하여 용매를 제거하고 유성옥심(8-Ia, 22g, 84%)를 수득한다.
NMR(EM-390,CDCl3, δ) : 1.31(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3 
2 3 
2 
).
2) 히드록시-보호 화합물(8-IIa)의 제조.
무수디클로로메탄(370ml)에 화합물(8-Ia, 22g, 0.126몰)을 녹인 용액에 디히드로피란(23ml, 0.252몰) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(3.16g, 0.0126몰)을 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출용액을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하 농축하여 유성물질(37g)을 수득한다. 유성물질을 벤젠 및 에틸아세테이트 9 : 1혼합물을 사용한 실리카겔(600g) 크로마토그래피로 정제하여 화합물(8-IIa, 13.8g, 73%)를 수득한다.
IR(필름) : 3230, 1739, 1705, 1630, 1302, 1210, 1135, 1022cm-1.
NMR(T-60, CDCl3, δ) : 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3) 1.51∼1.98(6H,m,
), 4.34 (2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2 3 
및
), 11.13(1H,brs,=NOH).
3) 올레핀(8-IIIa)의 제조
무수디클로로메탄(95ml)에 화합물(8-IIa, 18.5g, 71.4밀리몰)을 녹인 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(11.29g, 74.9밀리몰) 및 트리에틸아민(11.0ml, 78.5밀리몰)을 가하고, 혼합물을 3℃에서 1.5시간 및 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 냉 n-헥산에 붓는다. 분리된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여거하고, 여과액을 농축하여 상응하는 o-실릴 화합물(25.6g)을 수득한다.
IR(필름) : 1740, 1708, 1592, 1210, 1017, 994, 828cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.24(6H,s), 0.93(9H,s), 1.32(3H,t,J=7.5Hz,1.45∼1.93(6H,m), 3.4∼4.0(2H,m), 4.35(2H,q,J=7.5Hz), 4.65(1H,s), 4.71(2H,brs).
건조 에테르(790ml)에 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(79.02g, 0.221몰)을 녹인 현탁액에 1.67N-부틸리튬(128ml, 0.214몰)을 실온에서 질소하 적가한다. 1시간 교반후 혼합물은 황색 현탁액이 된다. 이것을 5℃로 냉각시키고, 에테르(50ml)에 녹인 상기 실릴 화합물(25.6g)과 4∼5℃에서 30분간 적하 혼합한 후,헥사메틸-포스포로트리아미드(37ml, 0.214몰)과 한번에 혼합한다. 혼합물을 6∼9℃에서 1시 간 20분간 교반한다. 이 혼합물에 포화염화암모늄(200ml)를 적가하고, 고체물질은 여거한다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하 농축하여 유성물질(36g)을 수득한다. 이 물질을 테트라히드로푸란(260ml)에 용해시키고, 테트라에틸암모늄 플루오라이드 디히드레이트(25.0g, 135밀리몰)과 혼합한 후, 5℃에서 30분, 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 추출한다. 추출용액을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축하여 용매를 제거하고 유성물질을 수득한다. 이것을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 올레핀 화합물(8-IIIa, 8.9g, 49%)을 수득한다. 융점 71∼72℃.
IR(Nujol) : 3180, 1729, 1608, 1230, 1027, 984cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.36(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 1.5∼1.9(6H,m,
), 3.45∼4.05 (2H, m,
), 4.30 및 4.49(2H,ABq,JAB=15.0Hz,THPOCH2-), 4.39(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2CH3), 4.77(1H,brs,
), 5.35 및 5.75(각 s,2H,올레핀 프로톤), 9.47(1H,s,N-O
).
4) 히드록시 화합물(8-IVa)의 제조.
메탄올(10ml)에 화합물(8-ma, 1.028g, 4.0밀리몰)을 녹인 용액에 p-톨루엔 술폰산 히드레이트(38mg, 0.05몰 당량)를 가하고, 혼합물을 1시간 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 1/5 부피가 되게 하고 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액에 빙냉하 1N-수산화나트륨을 가하고 혼합물을 잠시 교반한다. 에틸아세테이트층을 분러하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 용리용매로 벤젠 및 에틸아세테이트(4 : 1∼2 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(8-IVa, 0.69g, 정량적)을 수득한다. 융점 38∼45℃.
IR(CHCl3) : 3570, 3270, 1740, 1630, 1092, 1032cm-1.
1H-NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.33(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2C
3), 4.36(2H,brs,-CH2OH), 4.37(2H,q,J=7.5Hz,-COOC
2 3
13C-NMR(XL-100, CDCl3, δ) : 14.1(-COOCH2CH3), 62.1(-CH2OH 및 -COOCH2CH3), 120.0(
), 163.8(-COOC2O5).
5) 아제티디는 화합물(8-Va)의 제조.
무수에틸 아세테이트(1.1ml)에 실리화된 옥사졸리노아제티디논 화합물(6,540mg, 1.78밀리몰) 및 화합물(8-IVa, 371mg, 2.14밀리몰)을 녹인용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(11ml, 0.05몰 당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 냉탄산수소나트륨 용액및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트(4 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마로그래피로 정제하여 화합물(8-Va, 595mg, 70%) 및 화합물(8-IVa, 149mg)을 수득한다.
화합물(8-Va) : 융점 72∼74℃.
IR(CHCl3) : 3560, 3260, 1755, 1740, 1663, 1602, 1580, 1083cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 0.23 및 0.27(각 s,6H,-Si(CH3)2-), 0.97(9H,s,-SiC(CH3)3), 1.31(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.29 및 4.46(2H,ABq,JAB=12Hz,-OCH2-), 4.34(2H,q,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.60(1H,d,J=6.5Hz,
), 5.10(1H,s,
), 5.31 및 5.67(각 s,2H,올레핀 프로톤), 7.2∼7.5 및 7.6∼7.9(각 m,6H, 방향족 프로톤), 9.94(1H,brs,N-OH).
6) 화합물(8c)의 제조.
-70℃에서 냉각된 무수 디클로로메탄(6ml)에 옥심(8-Va, 300mg, 0.631밀리몰)을 녹인 용액에 1.67N-부틸리튬(0.81ml, 1.35밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 새로 제조된 0-메시틸렌술포닐히드록실아민(285mg, 1.35밀리몰)과 혼합하고 -70℃에서 1시간, -50∼0℃에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 농축 제거하여 유성물질을 수득한다. 이 잔류물질을 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 디아조에스테르 화합물(8c, 161mg, 54%) 및 화합물(8-Va, 60mg)을 수득한다.
화합물(8c) : IR(CHCl3) : 3425∼3300, 2090, 1750, 1695, 1665, 1619, 1605, 1580, 1080cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 0.22 및 0.29(각 s,6H,-Si(CH3)2-), 0.97 (9H,s,-SiC(CH3)3), 1.26(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.24(2H,q,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.44(2H,brs,-OCH2-), 4.68(1H,d,J=6.3Hz,
), 4.94(1H,brs,
), 5.19 및 5.51(각 s,2H,올레핀 프로톤), 7.3∼7.5 및 7.7∼8.0(각 m,6H, 방향족 프로톤).
7) 화합물(9c)의 제조.
테트라히드로 푸란(0.6ml)에 화합물(8c, 109mg, 0.231밀리몰)을 녹인 용액에 빙냉(0℃∼5℃)하 테트라에틸암모늄 플루오라이드 디히드레이트(64mg, 0.345밀리몰)를 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하 증발시켜 용매를 제거하여 유성물질을 수득한다. 이 물질을 벤젠 및 에틸 아세테이트 (1 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 화합물(9c, 58mg, 70%)를 수득한다.
IR(CHCl3) : 3410∼3300, 2090, 1780, 1686∼1666, 1617, 1580, 1094cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.24(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), ∼2.5(1H,brs,-NH), 4.21(2H,q,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.31(2H, s,-OCH2-), 4.78(1H,d,J= 7.0Hz,
), 5.19 및 5.47(각 s,3H,올레핀 프로톤 및
), 7.2∼7.5 및 7.7∼7.9(각 m,6H, 방향족 프로톤).
8) 목적 화합물(10c)의 제조.
무수벤젠(1.7ml)에 화합물(9c, 55mg, 0.153밀리몰)을 녹인 용액에 디로듐테트라아세테이트(1.3mg, 2몰%)를 가하고, 혼합물을 환류하 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하 농축하여 용매를 제거하고 조화합물(10c)를 수득한다. 이것을 용리 용매로써 벤젠 및 에틸 아세테이트(4 : 1) 혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 화합물(10c, 20mg, 40%)을 수득한다.
IR(CHCl3) : 3435, 1770, 1736, 1665cm-1.
1H-NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 1.25(3H,t,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 4.19(2H,q,J=7.5Hz,-COOCH2CH3), 5.01(1H,d,J=7.8Hz,C7-H), 5.04(1H,s,C4-H), 5.24 및 5.28(각 s,2H,올레핀 프로톤), 5.31(1H,s,C6-H), 7.3∼7.6 및 7.7∼7.9(각 m, 각 3H, 방향족 프로톤).
13C-NMR(XL-100A, CDCl3, δ) : 13.9(-COOCH2CH3), 55.8(C-4), 52.1(C-2 및 -COOCH2CH3), 83.9(C-6), 117.2(C-3'), 133.3(C-3), 164.4(C-8), 167.6(-COOC2H5), 168.2(-CONH2및 방향족 탄소).
[실시예 5]
7α-벤즈아미도-3-메틸렌-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실산디페닐메틸 에스테르(10d)의 제조.
1) 옥심(8-Ib)의 제조.
아세트산(10ml)에 화합물(3b, 10g, 35.2밀리몰)을 녹인 용액에 물에 (10ml)녹인 질산 나트륨(2.67g, 38.7밀리몰)을 10℃에서 20분간 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 빙수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수,1N-냉수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하 농축하여 용매를 제거하고 조옥심(8-Ib)을 수득한다. 생성물을 디클로로메탄 및 n-헥산(1 : 5)의 혼합물에서 재결정하여 연황색 결정(8.27g, 75%)을 수득한다. 융점 116.5∼118℃(분해).
IR(CHCl3) : 3430, 3150, 1740, 1690, 1601, 1220, 1041, 958, 698cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3: CD3OD(9 : 1), δ) : 3.37(1H,brs,OH), 4.64(2H,s,HOCH2-), 7.07(1H,s,-CHPh2), 7.2∼7.5(10H,m,방향족 프로톤), 12.07(1H,brs,=NOH).
2) 히드록시 보호 화합물(8-IIb)의 제조.
무수 디클로로메탄(15ml)에 화합물(8-Ib, 8g, 25.5밀리몰)을 녹인 용액에 디히드로피란(6.44g, 76.6밀리몰) 및 피리디늄 P-톨루엔 술포네이트(634mg, 2.56밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출용액을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 용매를 제거한 후, 유성물질을 수득한다. 이것을 용리용매로써 벤젠 멋 에틸 아세테이트 (4 : 1)혼합물을 사용한 실리카겔(150g) 크로마토그래피로 정제하여 화합물(8-IIb, 8.02g, 79%)을 수득한다. 1부의 화합물을 에테르 및 n-헥산의 혼합물에서 재결정하여 융점이 128∼129℃(분해)인 결정을 수득한다.
IR(Nujol) : 3180, 1747, 1703, 1626, 1198, 1141, 1026, 694cm-1.
NMR(EM-390,CDCl3, δ) : 1.3∼1.9(6H,m,
), 3.3∼4.1(2H,m,
), 4.78(2H,s,-OCH2-), 7.07(1H,s,CHPh2), 7.2∼7.5(10H,m,방향족 프로톤), 1023(1H,brs,=NOH) .
3) 히드록시 화합물(8-IVb)의 제조.
건조 디클로로메탄(73ml)에 화합물(8-IIb, 7.3g, 18.4밀리몰)을 녹인 용액에 트리에틸아민(3.3ml, 23.9밀리몰) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.91g, 19.3밀리몰)을 빙냉(0∼3℃)하 적가하고, 혼합물을 3℃∼실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 및 n-헥산(1 : 1) 혼합물에 붓는다. 분리된 트리에틸아민히드로클로라이드를 여거하고, 여과액을 감압하 농축 건조시켜 실릴화 화합물을 수득한다.
건조 에테르(200ml)에 메틸-트리페닐포스피늄 브로마이드(20.4g, 57.04밀리몰)을 녹인 현탁액에 1.6N-부틸리듐 용액(34.5ml,55.2밀리몰)을 실온에서 가하고, 혼합물을 45분간 교반한다. 이 황색 현탁액을 4℃에서 냉각시키고, 에테르에 녹인 실릴화 화합물의 용액을 4℃∼6℃에서 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 헥사메틸 포스포로트리아미드(9.6ml, 55.1밀리몰)로 희석하고, 4℃∼6℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조 시킨후, 감압하 농축하여 유성물질을 수득한다. 이 물질을 용리용매로써 벤젠 및 에틸 아세테이트(9 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 실릴화올레핀 화합물(8-III'b, 6.09g, 65%)을 수득한다.
IR(CHCl3) : 1732, 1620, 1596cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.14(6H,s,-Si(CH3)2-), 0.85(9H,s,-SiC(CH3)3), 1.2∼1.8(6H,m,
), 3.3∼4.0(2H,m,
), 4.24 및 4.50(2H,ABq,J=15Hz,-CH2OTHP), 4.66(1H,brs,
), 5.16 및 5.68(각 s,2H,올레핀 프로톤),7.09(1H,s,-CHPh2), 7.1∼7.6(10H,m,방향족 프로톤).
화합물(8-III'b, 6.09g, 11.9밀리몰)의 용액에 메탄올(350ml)중의 1N-염화수소를 가하고, 혼합물을 0℃에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 약 1/3부피로 농축하고, 포화염수에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출용액을 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 n-헥산의 혼합물로 결정화하여 화합물(8-IVb, 85%, 3.16g)을 수득한다. 융점 110∼111℃
IR(Nujol) : 3400, 3230, 3170, 1715, 1624, 1612, 1584, 1237, 995, 690cm-1.
1H-NMR(EM-390,CDCl3, δ) : 2.98(1H,brs,-CH2OH, 4.29(2H,brs,-CH2OH), 5.03 및 5.48(각 s,2H,올레핀 프로톤), 7.10(1H,s,-CHPh2), ∼7.3(10H,brs, 방향족 프로톤), 9.38(1H,brs,=NOH)
13C-NMR(XL-100A, CDCl3, δ) : 62.7(-CH2OH), 78,6(-COOCHPh2), 120.7(
), 138.9(
), 151.7(
), 162.4(-COOCHPh2), 127.5, 128.3, 128.5 및 139.1(방향족 탄소).
4) 아제티디논 화합물(8-Vb)의 제조
an수 에틸 아세테이트(0.6ml)에 옥사졸린 화합물(6,303mg, 1.0밀리몰) 및 화합물(8-IVb, 327mg, 1.05밀리몰)을 녹인 용액에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(6.3㎕, 0.05밀리몰)을 가하고, 혼합물을 질소하 실온에서 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉탄산수소 나트륨 용액, 몰 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축하여 용매를 제거하여 유성 물질을 수득한다.
이 물질을 벤젠 및 에틸 아세테이트(4 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하고, 에테르 및 석유 에테르의 혼합물에서 결정화하여 화합물(8-Vb, 417mg, 74%)을 수득한다. [화합물(8-IVb. 96mg)이 회수된다.]융점 146∼7℃
IR(Nujol) : ∼3200, 1740, 1635, 1225, 1080cm-1.
NMR(EM-390,d6-아세톤, δ) : 0.25 및 0.28(각 s,6H,-Si(CH3)3), 0.99(9H,s,-SiC(CH3)3-), 4.42 및 4.47(2H,ABq,J=13.5Hz,-OCH2-), 4.81(1H,d,J=7.5Hz,
), 5.26 및 5.65(각 s,2H,올레핀 프로톤), 5.12(1H,s,
), 7.11(1H,s,-CHPh3), 7.2∼7.6 및 7.8∼8.0(각 m,15H, 방향족 프로톤), 8.45(1H,d,J=7.5Hz,-CONH-).
5) 화합물(8d)의 제조
-65℃에서 냉각된 건조 디클로로메탄(8ml)에 화합물(8-Vb, 390mg, 0.635밀리몰)을 녹인 용액에 1.67N-부틸리튬(820㎕, 1.37밀리몰)을 질소하 5분간 가한다.
이 혼합물에 0-메시틸렌술포닐 히드록실 아민(287mg, 1.34밀리몰)을 -70℃에서 20분간 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간, -40℃∼-35℃에서 1시간, -30℃∼0℃에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다.
추출액을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하 농축한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트(9 : 1∼4 : 1)의 혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 연황색 거품(198mg, 51%)의 화합물(8d) 을 수득한다[출발 화합물(8-Vb, 52mg, 13%)도 회수된다.]
IR(CDCl3) : 3430∼3310, 2098, 1754, 1702, 1670, 1618, 1602, 1582, 1080cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 0.15 및 0.23(각 s,6H,-Si(CH3)2), 0.93(9H,s,-SiC(CH3)3), 4.47(2H,s,-OCH2-), 4.54 (1H,d,J=6.5Hz,
). 4.87(1H, s,
), 5.21 및 5.57(각 s,2H,올레핀 프로톤), 6.99(1H,s,-CHPh2), 7.2∼7.5 및 7.7∼7.9(각 m,15H, 방향족 프로톤).
6) 화합물(9d)의 제조
건조 테트라히드로 푸란(1.6ml)에 화합물(8d, 160mg, 0.262밀리몰)을 녹인 용액에 테트라에틸암모늄 플루오라이드디히드레이트(58mg,0.314밀리몰)을 빙냉하 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 55분간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 농축하여 용매를 제거한다. 잔류 유성 물질을 벤젠 및 에틸 아세테이트(2 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제하여 화합물(9d, 96mg, 74%)을 수득한다.
IR(CHCl3) : 3410, 2085, 1781, 1692, 1670, 1615, 1601, 1580, 1070cm-1.
NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 2.17(1H,brs,
), 4.25(2H,brs,-CH2O-), 4.70(1H,d,J=6.5Hz,
), 5.12(2H,brs,
및 올레핀 프로톤), 6.93(1H,s,-CHPh2), 7.1∼7.9(16H, m,-CONH- 및 방향족 프로톤).
7) 목적 화합물(10d)의 제조
건조 벤젠(1.7ml)에 화합물(9d, 84mg, 0.169밀리몰)을 녹인 용액에 디로듐 테트라아세테이트(1.3mg, 1.7몰%)를 가하고, 혼합물을 15분간 환류하면 질소 흐름이 멈추고 반응이 완결된다. 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 용리 용매로써 벤젠 및 에틸 아세테이트(2 : 1)혼합물을 사용한 로바
컬럼 B 크로마토그래피로 정제한다.
용출액을 에테르에서 재결정화하여 화합물(10d, 34mg, 43%)을 수득한다. 융점 155∼156℃
IR(CHCl3) : 3440, 3330, 1775, 1742, 1670, 1602, 1584, 1170, 1065, 908cm-1.
1H-NMR(EM-390, CDCl3, δ) : 4.19(2H,brs,C2-2H), 4.99(1H,d,J=7.5Hz,C7β-H), 5.14(1H,s,C4β-H), 5.25, 5.28 및 5.31(각 s,3H,C6α-H 및 올레핀 프로톤), 6.84(1H,s,-CHPh2), 7.2∼7.5 및 7.7∼7.9(각 m,16H,-CONH- 및 방향족 프로톤).
13C-NMR(XL-100A, CDCl3, δ) : 56.0(C-4), 64.3(C-7), 67.8(C-2), 78.8(-CHPh2), 84.0(C-6), 117.6(C-3'), 132.9(C-3), 163.4(-COOCHPh2), 167.1(C-8), 167.4(-CONH- 및 방향족 탄소).
Claims (7)
- 하기 일반식
의 옥사졸리노아제티디논을 하기 일반식
의 4-히드록시부티레이트와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
의 4-(임의 1-보호된-3α-아실아미노-2-옥소아제티딘-4β-일)옥시부티레이트의 제조방법.(상기 식들 중에서, R은 에스테르 형성기이고, R1은 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, R2는 메틸렌, 히드록시이미노 메틸렌, 보호된 히드록시이미노 메틸렌 또는 디아조메틸렌이며, X는 옥소 또는(엑소)메틸렌이고, Z는 수소 또는 N-보호기이다) - 하기 일반식
의 4-Y1-치환된-아세토아세테이트를 디아조화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
의 2-디아조-4-Y1-치환된 아세토아세테이트의 제조방법.(상기 식들 중에서, R은 에스테르 형성기이고, Y1은 히드록시, 보호된 히드록시 또는 일반식
의 기(식중 R1은 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴이며 Z는 수소 또는 N-보호기이다)이다] - 하기 일반식
의 4-Y1-치환된 부티레이트를 니트로실화제로 히드록시이민화 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
의 2-히드록시이미노-4-Y1-치환된 부티레이트의 제조 방법.[상기 식들 중에서, R은 에스테르 형성기이고, X는 옥소 또는 메틸렌이며, Y1은 히드록시, 보호된 히드록시 또는 일반식
의 기(식중 R1은 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴이며, Z는 수소 또는 N-보호기이다)이다.] - 하기 일반식
의 4-Y1-치환된-2-디아조-3-X-치환된 부티레이트를 아민화반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
의 4-Y1-치환된-2-디아조-3-X-치환된 부티레이트의 제조방법.[상기 식들 중에서, R은 에스테르 형성기이고, X는 옥소 또는 에틸렌이며, Y1은 히드록시, 보호된 히드록시 또는 일반식
의 기(식중 R1은 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴이며, Z는 수소 또는 N-보호기이다)이다] - 하기 일반식
의 4-Y1-치환된-아세토아세테이트를 하기 일반식Ar3P=CH2의 포스포러스-일리드 시약으로 위티그 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
의 3-Y1-치환된 메틸-3-부테노에이트의 제조방법.[상기 식들 중에서, R은 에스테르 형성기이고, R2는 에틸렌, 히드록시이미노메틸렌, 보호된 히드록시 이미노메틸렌 또는 디아조메틸렌이며, Y1은 히드록시, 보호된 히드록시 또는 일반식
의 기(식중 R1은 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, Z는 수소 또는 N-보호기이다)이고, Ar은 아릴이다.]
의 4-(3α-아실아미노-2-옥소아제티딘-4β-일)옥시-2-아조부티레이트를 분자내 카베노이드 삽입 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 - 하기 일반식
의 7α-아실아미노-1-데티아-1-옥사세팜-4α-카르복실레이트의 제조방법.(상기 식들 중에서, R은 에스테르 형성기이고, R1은 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴이며, X는 옥소 또는 메틸렌이다.) - 제 6 항에 있어서, 분자내 카베노이드 삽입 반응이 루이스산 존재하에 수행되는 방법.
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