HU191875B - Process for producing 7-alpha-/acyl-amino/-3-/exomethylene or oxo/-1-dethia-1-oxacephame-4-carboxylic acid esters - Google Patents
Process for producing 7-alpha-/acyl-amino/-3-/exomethylene or oxo/-1-dethia-1-oxacephame-4-carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU191875B HU191875B HU832963A HU296383A HU191875B HU 191875 B HU191875 B HU 191875B HU 832963 A HU832963 A HU 832963A HU 296383 A HU296383 A HU 296383A HU 191875 B HU191875 B HU 191875B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- formula
- mmol
- mixture
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 abstract description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- -1 diazomethylene Chemical group 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHSRJJGTLZGBKD-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 4-bromo-3-oxobutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)CC(=O)CBr)C1=CC=CC=C1 FHSRJJGTLZGBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 4
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCBCZPPAZOCXMS-UHFFFAOYSA-N 6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound N1C2C(=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C2OC1C1=CC=CC=C1 BCBCZPPAZOCXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJQYNGYKLDTKEB-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 4-hydroxy-3-oxobutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)CC(=O)CO)C1=CC=CC=C1 WJQYNGYKLDTKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WMMVOYYPPQFNPH-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class O1CCCN2C(=O)C[C@H]21 WMMVOYYPPQFNPH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PZURAIOAFOZTIV-UHFFFAOYSA-N (e)-3-diazonio-4-ethoxy-1-hydroxy-4-oxobut-2-en-2-olate Chemical compound CCOC(=O)C(=[N+]=[N-])C(=O)CO PZURAIOAFOZTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPWGYEWQXFBWBE-UHFFFAOYSA-N (e)-4-benzhydryloxy-3-diazonio-1-hydroxy-4-oxobut-2-en-2-olate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(=[N+]=[N-])C(=O)CO)C1=CC=CC=C1 PPWGYEWQXFBWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSXSMFPNNAYPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminobutanoic acid Chemical compound CCC(=NO)C(O)=O ALSXSMFPNNAYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXHQGRSTQPQZMC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethyl-3-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)CBr BXHQGRSTQPQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- LQOBQCRPBFMNGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyimino-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]but-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON=C(C(=O)OCC)C(=C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C LQOBQCRPBFMNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJVYNYLCCJCAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-benzamido-3-hydroxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C1N2C(C(=O)OCC)=C(O)COC2C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RXJVYNYLCCJCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRTKQUHFGZFPPF-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride;dihydrate Chemical compound O.O.[F-].CC[N+](CC)(CC)CC HRTKQUHFGZFPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PBZUAIHRZUBBAJ-HNQUOIGGSA-N (2e)-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound O\N=C\C(O)=O PBZUAIHRZUBBAJ-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PWEFRKZZBVCRQB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class O1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 PWEFRKZZBVCRQB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBZADRAKSIJSM-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1CCCCO1 PZBZADRAKSIJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(Cl)=C1 HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGHPGZOMCPHRH-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-ethoxy-3-(hydroxymethyl)buta-1,3-dien-1-olate Chemical compound CCOC(=O)C(=[N+]=[N-])C(=C)CO JGGHPGZOMCPHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAHBEWOADYTEC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-hydroxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)CO JIAHBEWOADYTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZGMTDJCGEDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbut-3-enoic acid Chemical compound CCC(C=C)C(O)=O WYZGMTDJCGEDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 4-azidosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZCMVCLPKSUOT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound OCC(=O)CC(O)=O JEZCMVCLPKSUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- FRPDXUHZSXRSCC-UHFFFAOYSA-N amino benzenesulfonate Chemical compound NOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FRPDXUHZSXRSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYTZKUVVURRJI-UHFFFAOYSA-N aminooxy 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)OON)C(C)=C1 CJYTZKUVVURRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AKCHDWZTAZCJLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyiminobut-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON=C(C(=O)OCC)C(=C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C AKCHDWZTAZCJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
- C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
- C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C245/18—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0892—Compounds with a Si-O-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A talámány tárgya új eljárás 1 -oxacefám-származékok előállításához felhasználható közbülső termékek, az X általános képletű 7alfa-(acil-amino)-3-(excmetilén vagy oxo )-l -detia-1 -oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására — a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy difenil-metilcsoport,
X jelentése hidroxilcsoport vagy metiléncsoport, és
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil-vagy benzilcsoport.
A találmány szerint egy IX általános képletű 4-hidroxi-vajsav-származék — a képletben R, R1 és X jelentése az előbb megadottakkal azonos — Lewis sav hatására úgynevezett intramolekuláris karbenoid beékelődéssel (carbenoid insertion) X általános képletű 7alfa-(acilamino)-3-(exometilén vagy oxo)-l-detia-1-oxacefámAalfa-karbonsav-észterré alakítható, amely például az 5321188 és 53-101391 sz. japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésekből ismert, és közbülső vegyületként használható különböző antibakteriális 1-oxacefémszármazékok előállítására, amelyek például a 49-133594 és 52-65393 sz. japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésekből, a Tetrahedron Letters 1978, (5), 409. közleményből ismertek.
A IX általános képletű vegyületeket az I általános képletű új 4-hidroxi-vajsav-származékokból kiindulva állítjuk elő; a képletben R és X a fenti jelentésűek,
R2 jelentése metilén-, (hidroxi-imino)-metilén-, védett (hidroxj-jmino)-metilén- vagy diazo-metilén-csoport,
XI jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R1 az előzőkben meghatározott és Z hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport.
A találmány szerint tehát az ismert X általános képletű vegyületet új közbülső vegyületeken keresztül Lewis sav hatására lejátszódó gyűrűzárással állítjuk elő. Az említett közleményekből nem ismeretes a közvetlen gyűrűzárással megvalósítható előállítás.
A Z jelkép jelentése 1-5 szénatomos alkanoil- és tri(1-5 szénatomos alkil)-szilil-csoport.
Az R2 nitrogén-védőcsoportjára példaként tri(l—5 szénatomos alkil)-szilil- vagy adott esetben gyűrűs 1-(15 szénatomos alkoxi)-(l-5 szénatomos alkil)-, például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metoxi-metil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-csoportok stb. említhetők.
Az R1 CO-csoport valamely más acilcsoporttal helyettesíthető egy találmány szerinti vegyülettől az antibakteriálisan alkalmas acilcsoportot tartalmazó oxacefém célvegyületig tartó reakciősorozat bármely kívánt szakaszában. fgy az R* csoportot általában csak a találmány szerinti reakciókhoz alkalmas csoportok közül választjuk, és szerkezete széles választékon belül változhat.
A jelen találmány szerinti vegyületeket az [A] reakcióváziafon bemutatottak szerint állítjuk elő, és használjuk fel.
(A reakcióvázlatban R, R1, X és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos, Y jelentése hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport.)
Diketént reagáltatunk brómmal cs vízzel, így 4bróm-acetecetsavat vagyis 4-bróm-3-oxo-vajsavat kapunk. Ebből szokásos módon végzett észterezéssel valamilyen II általános képletű 4-bróm-acetecetsav-észtert, azaz 4-bróm-3-oxo-vajsav-észtert kapunk. Ha az előbbi reakcióban a vizet valamilyen alkohollal helyettesítjük, akkor diketénből közvetlenül a megfelelő II általános képletű 4-bróm-acetecetsav-észtert, azaz 4-bróm-3-oxovajsav-észtert kapjuk. A Π általános képletű 4-brómacetecetsav-észtert szokásos módon vizes bázissal, például valamilyen alkálifém-formiát oldattal 30—90 °C-on egy ΠΓ általános képletű hidroxi-acetccetsav-észterré, azaz 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-észterré hidrolizáljuk. Ezt a ΙΙΓ általános képletű vegyületet valamilyen diazotáló reagenssel, például inelánszulfonil-aziddal, benzolszulfonil-aziddal, p-toluolszulfonil-aziddal vagy p-karboxi-benzolszulfonil-aziddal 0 °C-tól 25 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1-50 óra hosszáig reagáltatva egy IV’ általános képletű diazo-alkohollá alakítjuk— amely képletben
X jelentése oxigénatom.
A fent leírtakat a [B] reakcióvázlat szemlélteti.
Egy másik módszer szerint egy ΙΓ általános képletű acetecetsav-észtert 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban valamilyen nitrittel vagy nitrogén-oxiddal reagáltatva Ha általános képletű 2-(hidroxi-imino)acetecetsav-észterré alakítunk. Ebben a li’a általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot szokásos módon, például 0—50°C-on valamilyen (trialkil-sztlil)kloriddal reagáltatva védjük, így egy U’b általános képletű enol-szilil-származékot kapunk. Ez utóbbit oxidálva, például valamilyen perkarbonsavval 0-60 °C-on, egy V általános képletű diszililoxi-ketont kapunk szin(syn) és anti izomerek keveréként. Ebből az V általános képletű vegyületből metiléncsoport bevitelére alkalmas Wittigreakcióval vagy Horner-Emmous reakcióval egy Va általános képletű melilén-diszililoxi-keton-szánnazékot kapunk szin(syn) és anti izomerek keverékeként. Ebből a védőcsoport eltávolításával egy Vb általános képletű oximhoz jutunk. Ha ezt 0-80 °C-on valamilyen amináló reagenssel, például klóraminnal, (dinitro-fenoxi)-aminnal benzolszulfoniloxi-aminiial, (triincfil-hcnzolszulfoniloxi)-aminnal, 0-(difenil-foszfinil)-hidroxil-aniinnal vagy hasonlókkal reagáltatjuk, olyan IV általános képletű diazo-észtert kapunk, amelynek képletében Yjelentése hidroxilcsoport, és X jelentése metiléncsoport.
A fentieket a [Cj reakcióvázlat szemlélteti, amelyben Z1 jelentése valamilyen hidroxil-védőcsoport.
Egy VI általános képletű oxazolinoazetidinon-származékot ezzel a IV általános képletű 2-diazo-4-hidroxi-3metilén-vajsav-észterrel valamilyen sav, például antimonklorid, bór-trifluorid, ón-klorid, ti tán-klorid, cinkklorid vagy hasonló Lewis sav jelenlétében kondenzálva a megfelelő Vili általános képletű azetidiniloxi-diazobutirátot kapjuk. Egy VI általános képletű oxazolinoazetidinon-származékot egy IH általános képletű hidroxiacetecetsav-észterrsl reagáltatva egy Vll általános képletű azetidiniloxi-acetecetsav-észtert kapunk, és ez utóbbit valamilyen diazotáló reagenssel, például valamilyen alkilszulfonil-aziddal vagy arilszuironil-aziddal az előbb említettek szerint reagáltatva szintén egy megfelelő Vili általános képletű azetidiniloxi-diazo-bulirát-származékot kapunk.
191 875
A fent vázolt reakciókat a [D] reakcióvázlat szemlélteti.
Az olyan VIII általános képletű azetidiniloxi-diazobutirátok — amelyek képletében X jelentése metiléncsoport;
azaz VíIIb általános képletű vegyületek egy ΗΓ általános képletű 4-hidroxi-acetecetsav-észter nitrozálással Illa általános képletű oximmá, majd 0védéssel V általános képletű védett oximmá, majd Wittigreakcióval Va általános képletű exometilén-származékká alakításával, majd a védőcsoportok eltávolításával kapott Ve általános képletű hidroxi-oxim VI általános képletű oxiazolinoazetidinonnal való kondenzálásával kapott Villa általános képletű azetidiniloxi-butirát aminálásával is előállíthatók.
Ez utóbbi reakciósorozatot az [E] reakcióvázlat szemlélteti.
Ha Z jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezt a VIII általános képletű vegyületet a nitrogén-védőcsoport szokásos eltávolításával N-szubsztituálatlan IX általános képletű azetidinonná alakítjuk. Az utóbbit karbenoid beékelődéssel, például rézpor, réz-bisz(acetil-acetonát), réz-szulfát, diródium-tetraacetát vagy palládium-triacetát jelenlétében valamilyen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy tetrahidrofuránban 50-110°C-on 1-6 óra hosszáig reagáltatva [J. Am. Chem. Soc., 102, 6161 (1980); 55-27169 sz. japán szabadalmi leírás] vagy wolframlámpával vagy higanygőlámpával 40-80 °C-on besugározva alakítjuk X általános képletű 1-oxacefámszármazékká. Az utóbbi átalakítást az [F] reakcióvázlat szemlélteti.
Az eljárások a következőkben foglalhatók össze, ahol a szubsztituensek jelentése az előbb megadottakkal azonos, ha másképp nem jelezzük:
1. Egy. VI általános képletű oxazolinoazetidinont reagáltatunk egy í' általános képletű 4-hidroxi-butiráttal (olyan I általános képletű vegyület, amelyben Y1 jelenetése hidroxilcsoport) valamilyen sav (például valamilyen Lewis-sav) jelenlétében például 1—10 óra hosszáig 10-110 °C-on valamilyen nem poláros oldószerben, így egy la általános képletű 4-<[adott esetben 1-védett3a-(acÍl-amino}2-oxo-azetidin-40-il]-oxi>-butirátot [olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben Y1 jelentése (a) általános képletű csoport] kapunk. A reakciót a [G] reakcióvázlat szemlélteti.
2. Egy IX általánosképletű 4-<[3a-(acil-amino)-2-oxoazetidin-4-il] -oxi>-2-diazo-butirátot például 30 perctől 5 óra hosszáig 50-100 °C-on valamilyen nem poláros oldószerben végrehajtott karbenoid beékelődéssel vagy fotoreakcióval X általános képletű 7a-(acil-amino)-3X-l-detia-l-oxacefám-4a-karboxiláttá alakítunk. A reakciót az [F] reakcióvázlat szemlélteti.
3. Egy Tb általános képletű 4-szubsztituált-acetecetsav-észtert (olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom, R2 jelentése metiléncsoport) valamilyen előbb említett diazotáló reagenssel például 1-10 óráig 0-80 °C-on valamilyen nem vizes oldószerben reagáltatva Ic általános képletű 2-diazo-4-szubsztituált-acetecetsav-észterré (olyan I általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése oxigénatom, R2 jelentése diazo-metiléncsoport) alakítunk. A reakciót a [H] reakcióvázlat szemlélteti.
4. Egy Id általános képletű 4-szubszlituált-acetecetsav-észtert (olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése metiléncsoport) valamilyen nitrozilező reagenssel (például valamilyen nitrittel, nitrogéndioxiddal) például 1—10 óra hosszáig —10--+80 °C-on valamilyen vizes oldószerben reagáltatva a megfelelő le általános képletű 2-(hidroxi-imino)-4-szubsztituált-acetecetsav-észterré [olyan I általános képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése (hidroxi-amino)-metiléncsoport] alakítjuk. A reakciót az [I] reakcióvázlat szemlélteti.
5. Egy le általános képletű 4-szubsztituált-2-(hidroxiimino)-3-X-szubsztituált-butirátot [olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése (hidroxi-imino)metiléncsoport] valamilyen amináló reagenssel például 1 — 10 óra hosszáig -30-+70 °C-on valamilyen nem poláros oldószerben reagáltatva a megfelelő If általános képletű 4-szubsztituált-2-diazo-3-X-szubsztituált-butiráttá (olyan I általános képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése diazo-metiléncsoport) alakítunk. A reakciót a [K] reakcióvázlat szemlélteti.
6. Egy lg általános képletű 4-szubsztituált-acetecetsav-észtert (olyan I általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom) Wittig-reakcióval például — 10—+60 °C-on 1—10 óra hosszáig valamilyen nem poláros oldószerben végzett metiléncsoport-bevitellel a megfelelő 111 általános képletű 3-(szubsztituált metil)-3butenoáttá (olyan I általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése metiléncsoport) alakítunk. A reakciót az [L] reakcióvázlat szemlélteti.
A fenti reakciókat általában -30 °C és 100 °C, különösen —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 10 óra közötti időtartamig, valamilyen oldószerben, kívánt esetben vízmentes körülmények között, valamilyen szokásos módszerrel, például a reakcióközeg nedvesség elleni vagy nemesgázos védelme mellett, keverés közben stb. hajtjuk végre, A reakcióhoz használt oldószer lehet a szénhidrogének (például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol), halogénezett szénhidrogének (diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, triklór-etilén, klór-benzol), éterek (például dietil-éter, izobutil-metil-éter, dioxán, tetrahidrofurán), ketonok (például aceton, etil-metil-keton, ciklohexanon), észterek (például etil-acetát, izobutil-acetát, melil-benzoát), nitroszénhidrogének (például nitro-inetán, nitro-benzol), nitrilek (például acetonitril, benzonitril), amidok (pédául formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid), szulfoxidok (például dimetil-szulfoxid, tián-1, 1-dioxid), karbonsavak (például hangyasav, ecetsav, propionsav), szerves bázisok (például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kolüdin, lutidin, kinolin), alkoholok (például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzilalkoliol) közé tartozó valamilyen ipari oldószer, víz, kén-dioxid vagy hasonló, vagy a fenti ipari oldószerek közül kettőnél többnek az elegye, ha az alkalmazandó reakcióhoz megfelel.
Λ fenti reakciók termékét az elreagálallan kiindulási anyagok, melléktermékek, oldószerek vagy hasonlók extrakcióval, bepárlással, mosással, töményítéssel, kicsapással, szűréssel, szárítással vagy hasonló hagyományos módszerrel való eltávolításával különítjük el, és utána például adszorpcióval, elucióval, desztillációval, kicsapással, leválasztással, kromatografálással vagy hasonló szokásos feldolgozási művelettel tisztítjuk,
191 875
A jelen találmány megvalósításait a következő példák szemléltetik.
A kísérleti feldolgozást általában úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet, kívánt esetben vízzel történő hígítás után, diklór-metánnal vagy hasonlóval elegyítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és/vagy a visszamaradó anyagot, szükség esetén szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után kristályosítással, kicsapással, szűréssel vagy hasonló módon tisztítjuk.
A kísérletek leírása során használt rövidítések:
t-Bu = terc-butil —
THP = 2-tetrahidropiranil —
THPO = 2-tetrahidropiraniloxi —
Ph - fenil A találmányt a következő előállítások és példák szemléltetik bővebben.
1. előállítás
A 4-bróm-3-oxo-vajsav-etil-észter kiindulási anyag előállítása.
ml (1,035 mól) diketén 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához keverés közben —40 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 56,5 ml (1,035 mól) bróm 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Ehhez az elegyhez utána —20 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 82 ml (1,40 mól) vízmentes etanolt, és az elegyet a beadagolás után 2 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepárlással oldószermentesítjük, és utána a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 184 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Kitermelés: 85 %). Forráspont: 94—96 °C 0,53 kPa (4 mmHg) nyomáson.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 1740, 1726 cm’1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz, -CH2CH3 ):3,69 (2H, s, -CH2COOC2Hs ); 4,07 (2H, s, -CH2 Br); 4,20 (2H, q, J=7,5 Hz, -CHjCHj).
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 1732, 1662, 1626 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (T—60, CDC13, 5); 3,70 (2H, s, -CH2COOCHPh2); 3,89 (2H, s, -COCH2Br); 6,83 (IH, s, -CHPh2).
3. előállítás
A 4-bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter kiindulási anyag másfajta előállítása, a) 4-Bróm-3-oxo-vajsav.
43,5 g (0,518 mól) diketén 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsepegtcljük 82,7 g (0,518 mól) bróm 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és etil-acetáttal oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extrabáljuk. Az extraktumot sósavval semlegesítjük, így a cím szerinti vegyület kristályosán kiválik. Kitermelés: 67,5 g (55 %). A kristályos anyag egy részét diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 76-78 °C olvadáspoiitú fehér kristályos anyagot kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 1730, 1700 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 3,74 (2H, s, -CHjCOOH); 4,34 (2H, s -COCH2Br); 9,62 (IH, brs, -COOH).
b)4-Bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter.
g(82,6 mmól) előbbi a) módszer szerint előállított
4-bróm-3-oxo-vajsavat oldunk 220 ml vízmentes diklórmetánban, és jeges hűtés közben difenil-diazometán 70 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával elegyítjük. Az adagolást leállítjuk, amikor a reakcióelegy halványvörös színű lesz. Az elegyet csökkentett nyomáson oldószermentesítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk csaknem kvantitatív kitermeléssel. Ez a termék a fizikokémiai adatok összehasonlítása alapján azonos az előbb a
2. előállításban kapott termékkel.
2. előállítás
A 4-bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter kiindulási anyag előállítása.
43,5 g (0,518 mól) diketén 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához —40 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 82,7 g (0,518 mól) bróm 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyhez utána -20 °C és -30 C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 105,0 g (0,568 mól) difenil-metanol 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát, és az adagolás befejezése után 1-1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. így
98,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Kitermelés: 55 %).
4. előállítás
A 6-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6-diaza-4oxabiciklo [3.2.0Jheptán kiindulási anyag előállítása.
1,0 g (5,31 mmól) 3-fenil-oxazolinoazetidinon 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenzójához 1,11 ml (7,97 mmól) trietil-amint és 1,21 g (7,97 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1-1,5 óra hosszáig keverjük. Miután a szuszpenzió tiszta oldattá válik, a keverést még további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk; 1,6 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. (Kitermelés: körülbelül 100 %).
Az infravörös spektrum adatai (CHCI3): 1765, 1635, 1602, 1580, 1326, 1170,846,826 cm-1.
191 875
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCU, δ): 0,27 és 0,31 [6H, s,-Si(t-Bu) (CH3)2]; 0,93 [9H, s, —Si(t-Bu) (CH3)2]; 5,37 [IH, d, J=3,l Hz, Ha ld.(b) képlet]; 5,83 [IH, d, J=3, 1 Hz, Hb ld. (b) képlet]; 7,2-7,6 (3H, m, aromás proton); 7,9-8,1 (2H, m, aromás proton).
1. példa
7-Benzamido-3-hidroxi-8-oxo-5-oxa-l -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-etil-észter előállítása
1.4-Hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása.
g (0,10 mól) 4-bróm-3-oxo-vajsav-etil-észter előzetesen molekulaszitával szárított metanollal készített oldatához 10,2 g(0,15 mól) nátrium-formiátot adunk, és az eíegyet 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson oldószermentesre desztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon benzol: etil-acetát (1:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 7,34 g (50 %).
Az infravörös spektrum adatai (CDC13): 3500, 1740, 1725 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz, -CH2CH3); 3,38 (IH, brs, -CH2OH) 3,51 (2H, s, -CH2COOC2H5); 6,21 (2H, q, J=7,5 Hz, -CH2CH3); 6,38 (2H, brs, -CHa OH).
2. 2-Diazo-4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása
1,02 g (7,0 mmól) előbbi 1. pont szerinti rmódszerrel előállított 4-hídroxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert oldunk 10 ml acetonitrilben, jéggel lehűtjük, és 1,07 ml (7,7 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. Az elegy sötétbarna lesz. Ehhez az oldathoz 5 perc alatt hozzáadjuk 1,52 g (7,7 mmól) p-toluolszulfonil-azid 4 ml acetonitrillel készített oldatát, és az eíegyet 1 óra hosszáig keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot Lóbab® oszlopon (sziiikagél D oszlop nagyfelbontású folyadékkromatográfiához; E. Merck A. G.) hexán: aceton (2:1) eleggyel eluálva kromatograFáljuk. Az eluátumból kapott anyagot hexánból átkristályosítva 901 mg (75 %) kristályos cím szerinti vegyületet kapunk amelynek olvadáspontja 53-54 °C.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3450, 2140, 1723, 1700, 1655 cm'’1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 1,33 (3H, t J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 3,50 (IH, brs, -OH); 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz, —COOCH2CH3); 4,62 (2H, brs, -CHjOH).
3. 3a- Benzamido-1 -(terc-butil-dimetil-szilil )-4(3-[3(etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidincn előállítása.
1,12 g (3,70 mmól) 4. előállítás módszere szerint előállított 6-(terc-butil-dimetil-szilii)-3-fenil-7-oxo-2,6-diaza4-oxabiciklo[3.2.0]heptánt és 1,18 g (7,40 mmól) előbbi I, pont szerint előállított 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert elegyítünk egymással, és 45 °C-ra melegítve gyantaszerű anyagot kapunk (amely szobahőmérsékletre lehűtve megszilárdul), hozzáadunk 24 pl (0,05 mólekvivalens) bór-trifluorid-dietil-éterátot, és 45 °C-on 1 óra hosszáig keveijük. A reakcióelegyet etil-acetáttal oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként. Ezt Lobar® oszlopon benzol: etil-acetát (9:1) oldószereleggyel eluálva tisztítjuk, így 970 mg (58 %) tiszta anyagot kapunk. Ennek egy kis mintáját dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 94-95 °C olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CIIC13): 3430, 1750 (sáv), 1666, 1602, 1581,844, 826 cm'1.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3340, 1734 (sáv), 1652, 1600, 1578, 1316, 840 cm’1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13; δ): 0,29 és 0,32 [6H, s -Si (t-Bu)(CH3)2]; 1,00 [9H, s, -Si(t-Bu) (CH3)2]; 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 3,52 (2H, s, -COCH2COOC2H5); 4,16 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,62 (2H, s, —OCH2CO_); 4,70 [IH, d, J=6,0 Hz, Ha lásd (c) ábra]; 4,91 [IH, s, Hb lásd (c) ábra]; 7,3-7,6 (3H, m, aromás proton); 7,70 (IH, d, J=6,0 Hz, -CONH.-); 7,7-7,9 (2H, m, aromás proton).
Ugyanez a reakció végrehajtható 10 —10 súlyrésznyi etil-acetátban vagy diklór-metánban is.
4. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-40-[3-diazo-3-)etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidinon előállítása.
mg (0,22 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szllil)-40-[3-(etoxi-karbonil)-2-oxo-prapoxi]-2-azelidinon 1 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 33 pl (0,24 mmól) trietil-amint és 49 mg (0,24 mmól) p-tcluolszulfonil-azid 0,2 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk jeges hűtés közben. Az eíegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és- dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk- A terméket Lobar® B oszlopon benzol; etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 86 mg (82 %) tiszta terméket kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CDCI3): 3430, 2140, 1756, 1714, 1664, 1601, 1580, 1316, 843, 828 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 0,31 és 0,32 [6H,s, -Si (t-Bu)(CHjh]; 1,00 [9H, s, -Si (t-Bu) (CH3)2]; 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3); 4,27 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH, CII3); 4,69 [IH, d, J=6,0 Hz, Ha lásd (d) képlet]; 4,88 és 4,99 (2H, ABq, J=18 Hz); 5,10 [IH, s, Hb lásd (d) képlet];
7,3 -7,5 (3H, m, aromás proton); 7,65 (IH, d, J=6,0 Hz, —CONH—); 7,7-7,9 (2H, m, aromás proton).
5. 3a-Benzamido-1 -(terc-butil-dimetil-szilil )-40-[3-diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidinon másfajta szintézise.
160 mg 6-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]heptán és 109,3 mg (0,635
2. példa
191 875 mmól) 2-diazo-4-hÍdroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter 0,5 ml etil-acetáttal készült oldatához 6,6 μ\ (0,0529 mmól) bór-trifluoríd-dietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol: etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 188 mg (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket a fizikai kémiai állandók meghatározásával azonosítjuk.
6. 3a-Benzamido-4-[3-diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-oxopropoxi]-2-azetidinon előállítása.
100 mg (0,211 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimetil - szilil) - 4β - [3 - diazo - 3 - (etoxi - karbonil) - 2 oxo-propoxij-2-azetidinon 2 ml etanol és 0,25 ml víz elegyével készített oldatához 0,63 ml (3 mólekvivalens) 1 n etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet jeges hűtés közben 15 óra hosszáig keveijük. A reakció során a cím szerinti vegyület egy része kiválik. A reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, 30 pecig keverjük, és kiszűrjük a kivált kristályokat. A kristályokat hideg metanollal mossuk, és megszárítva 65 mg (86 %) cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 170-171 °C.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3310, 2140, 1778, 1702,1664,1645,1580 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13: CD3OD = 1:1, δ): 1.33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz -COOCH2CH3); 4,72 [IH, s, Ha lásd (d) képlet]; 4,82 (2H, s, -OCH2CO-): 5,30 [IH, s, Hb lásd (d)képlet]; 7,4-8,0 (5H, m, aromás proton).
7. 7-Benzamido-3-hidroxi-8-oxo-5-oxa-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav-etil-észter előállítása.
mg (0,139 mmól) 3a-benzamido-4-[3-diazo-3(etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidinon 1,5 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 0,6 mg (1,0 mólszázalék) diródium-tetraacetátot adunk, és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 30 percig forraljuk. Melegítésre nitrogén fejlődik, és az elegy kitisztul. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepárolva 40 mg (87 %) kristályos maradékot kapunk. Ezt metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 155-158°C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430, 3310, 1776, 1666, 1625, 1578, 1505, 1480, 1330 cm-1.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (*H, EM-360, CDC13, δ): 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz,
-COOCH2CH3 );4,36 (2H. q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,43 (2H, s, C2—2H); 4,93 (IH, d J=7,0 Hz, C7(3-H); 5,09 (s, IH, Cg a—H); 7,15 (lH,d,J=7,0 Hz,-CONH-); 7,3-7,9 (5H, m, aromás proton); 11,01 (IH, brs, -Q£l).
A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-100A, CDC!3, δ): 14,2 (-COOCH2 CHs); 62,1 (-COOCH? CH3 ); 63,9 (C7); 64,0 (C2); 83,10 (C6);
104,3 (C4); 127,3 (Cb) [lásd (e) képlet]; 128,7 (Cc); 132,2 (Cd); 132,8 (Ce); 160,3 (C3); 163,0 (C8); 166,5 (-COOCH? CH3 ); 167,6 (-JQONH-).
Tömegspektrum (m/e): 332,(M+).
7a-Benzamklo-3 hidroxi-8-oxo-5-oxa-l -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása
1. 4-Hidroxi-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter előállí-. tása.
11.4 g (32,8 mmól) 4-bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metíl)-észter molekulaszitával szárított metanollal készített oldatához 3,40 g (50,0 mmól) nátrium-formiátot adunk, és az elegyet 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyből kiszűrjük a szilárd anyagot, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, cs etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk, A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etilacetát (3:1) elegyével kromatografálva tisztítjuk, így 4,39 g (47 %) cím szerinti vegyűletet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3500,1740, 1725 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 3,05 (IH, brs, -OH); 3,52 (2H, s, -COCH2COCHPh?); 4,24 (2H, s, -CH2OH); 6,91 (IH, s, -CHPh2); 7,2-7,4 (10H, m, aromás proton).
2. 2-Diazo-4-hidroxi-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter előállítása.
1.4 g (4,92 mmól)) előbb előállított 4-hidroxi-3oxo-vajsav-(dífenil-metil)-észtert oldunk 14 ml vízmentes acetonítrilben, és 0,75 ml (5,30 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, majd keverés közben 10 perc alatt hozzáadjuk, 1,05 g (5,30 mmól) p-toluolszulfonil-azid 5 nil acetonitrillel készített oldatát. Az adagolás befejezésé után az elegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-észterrel extraháljuk. Az extraktumot hideg vizes kálium-hidroxid oldattal (2 g kálium-hidroxid oldattal (2 g kálium-hidroxid 30 ml vízben és 1 g ka'lium-hidroxid 20 ml vízben) és utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk, így a nyers cím szerinti vegyűletet kapjuk. Ezt Lobar© B oszlopon benzol és etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,15. g (75 %) cím szerinti vegyűletet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHCl3): 3470, 2140, 1720, 1660 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, 5); 3,37 (IH, t, J=5,0 Hz, - OH); 4,61 (2H, d, J=5,0 Hz, -COCH?OH); 7,03 (1H, s, -CHJ>h2); 7,2-7,5 (10H, m, aromás proton).
3. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-4|3-<3-diazo - 3 - [(difenil - metoxi) - karbonil] - 2 - oxo - propoXí)-2-azetidinon előállítása.
275 mg (0,909 mmól) 4. előállítás módszere szerint előállított 6-(terc-butil-dimeti!-sziliI)-3-fenil-7-oxo-2,6:diaza-4-oxabiciklo[3.2.0jheptán és 338 mg (1,09 mmól) előbbi 2. pont szerint előállított 2-diazo-4-hidroxi-3oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter 0,85 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,68 μΐ (0,0545 mmól) bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőtnérsékle-62
191 875 ten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt Lóban® B oszlopon ciklohexán és etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 472 mg (71 %) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CDC13): 3430, 2140, 1758,1720,1670, 1600,1300,843 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 0,30 és 0,34 [6H, s, -Si (t-Bu) (CH^j; 0,97 [9H, s, -Si (t-gu) (CH3)2]; 4,68 [IH, d, J=6,0 Hz, Ha lásd (f) képlet]; 4,84 és 5,04 [2H, ABq, J=18 Hz, —OCH2COC(N2)—]; 5,08 (IH, s, _Hb); 6,69 (IH, s, —CHPh2); 7,2-7,9 (10H, m, aromás proton).
4. 3a-Benzamido-4í3-<3-diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2-oxo-propoxi)-2-azetidinon előállítása.
165 mg (0,269 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimetjl - szilil) -40-(3- diazo - 3 - [(difenil - metoxi) - karbonil]-2-oxo-propoxi>-2-azetidinon 3,3 ml metanollal készített oldatához 0,4 ml vizet és 0,807 ml (0,807 mmól) 1 n metanolos sósavoldatot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahó'mérsékleten 3 óra hosszáig keveijűk. Körülbelül 1 óra reagáltatás után fehér kristályok jelennek meg. Utána jeges hűtés közben dietil-étert adunk az elegyhez, és a kristályokat kiszűrjük. A kapott kristályokat dietil-éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 114 mg (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 182—186 C.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3310, 2150,
1784,1696,1642 cm-1.
5. 7a-Benzamido-3-hidroxi-8-oxo-5-oxa-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása.
mg (0,191 mmól) 3a-benzamido-40-(3-diazo-3-[(difenil-metoxi)-karboniI]-2-oxo-propoxi)-2azetidinon 3 ml benzollal készített szuszpenziójához 1,1 mg (0,0024 mmól) diródium-tetraacetátot adunk, és a szuszpenziót melegítjük. Nitrogén fejlődik, és a kristályok eltűntével 3 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 30 percig forraljuk, utána etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk. A maradékot benzol és etil-acetát (1:1) elegyében oldjuk, 1 g szilikagélt keverünk hozzá, szűrjük, és az oldatot bepárlással oldószermentesítve 90 mg (100%) cím szerinti vegyületet kapunk..
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430, 1780, 1674,1620,1270 cm-1.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, CDCI3, δ): 4,31 (2H, brs, C2-2H); 4,98 (IH, s, C6a-H); 5,00 (1Η, d, J=7,5 Hz, C7(S-H); 6,96 (1Η, s, -CHPh2); 7,1-7,8 (10H, ni, aromás proton);' 10,96 (lH.brs, OH).
A I3C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-LOOA, CDC13, Ö): 63,7 (C-7); 64,0 (C-2): 79,0 (-COO£HPh2); 83,1 (C-6); 104,1 (C—4); 161,1 (C-3); 163,0 (C-8); 165,6 (-COOCHPh2); 167,6 G£ONH_).
3. példa
7a-Benzamido-3-metilén-l -detia-1 -oxacefám-4akabonsav-etil -észter előállítása
1. 2-(Hidroxi-imino)-acetecetsav-etil-észter előállítása.
36,5 g (0,281 mól) acetecetsav-etil-észter 42 ml ecetsawal készült és jeges fürdővel +5 °C-ig lehűtött oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 22,5 g (0,321 mól) nál rium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatát. Az oldat az exoterm reakció miatt +25 °C-ig felmelegszik. Utána 150 ml vizet adunk hozzá, és további 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároiva oldószermentestijük. A maradékot toluol és petroléter elegyéből átkristályosítva 36,5 g (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CCI4): 3540, 3320 (sáv), 1750, 1723, 1705, 1685, 1625, 994 cm’1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, δ): 1,33 (3Η, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 2,41 (3H,s, —COCH3); 4,39 (2H, q,-COOCHaClL).
2. 3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-2-[(terc-bulil-dimetilsziIiloxi)-imino]-3-buténsav-etil-észter előállítása.
ml bisz(trimetil-szilil)-aminból és butil-lítiumból 134 ml tetrahidrofuránban —75 °C-on készített líliumbisz(trimetil-szilil)-amid oldathoz 45 perc alatt —69 °C és -71 °C között hozzácsepegtetjük 10,0 g (62,83 mmól) 2-(hidroxi-imino)-acetecetsav-etil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 1 óra hosszáig —70 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez -70 °Con 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 29,6 g (0,196 mól) (terc-butil-dimetil-szilil)-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és utána —70 °C-on 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 29 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etiléndiamint. Az elegyet -70 °C-on 1 óra hosszáig és 3 °C-on 1 óra 20 percig keverjük. A reakcióelegyet 10°C-alatti hőmérsékleten cseppenként 50 ml hideg vízzel hígítjuk, és utána dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, majd (pH-tnérővel mért 11,5 pH-ról) hideg 1 n sósavoldattal pH 7,4-ig semlegesítjük, nálrium-klorid oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson végzett desztillációval oldószermentesítve 25,4 g nyerstermékhez jutunk.
Az infravörös spektrum adatai (film): 1741, 1605, 1250,1098,966,840,784 cm'1.
3. 4-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-2-[(terc-bulil-dimetilszililoxi)-imino]-acetecetsav-etil-észfer előállítása.
24,3 g (60,11 mmól) nyers 3-terc-butil-dimetil-szililoxi) - 2 - [(tere - butil - dimetil - szililoxi) - iniino] - 3buténsav-etil-észter 360 ml kloroformmal készített oldatát jeges vízzel lehűtjük. Ehhez az oldathoz 9,95 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és 5—8°C-on 20 perc
191 875 alatt hozzácsepegtetjük 20,1 g (99,2 mmól) 3-klór-perbenzoesav 240 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet jeges hűtés közben további 16 óra hosszáig keverjük. Utána a reakcióelegyet hideg 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson végzett bepárlással oldószermentesítve 27,7 g olajos anyagot kapunk. Ezt 150 g szilikagélen benzollal eluálva kromatografáljuk, így 14,7 g (58 %) 4-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-inrino]-acetecetsavetil-észtert kapunk cisz-transz elegyként.
Az infravörös spektrum adatai (film): 1748, 1720, 1598, 1253, J211, 993, 955, 832, 783 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, CDC13, δ): 0,18 12H, s, 2x -Si (t-Bu) (CH3)2 ; 0,91 és 0,95 18H, s, 2x -Si (t-Bu) (CH3 )2; 1,32 (3H, t J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3); 4,32 (2H, q J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3); 4,65 (2H, s, -OCHj CO-).
4. 2-[(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-imino]-3-[(terc-butildimetil-szililoxi)-metil]3-buténsav-etil-észter előállítása.
11,1 g (31,1 mmól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 165 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához 20 perc alatt butil-lítiumot adunk. Az elegyet 30 perc keverés után jeges vízzel 5 °C-ra hűtjük, és 5 °C-on 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 14,7 g (36,4 mmól) 4-(terc-butildimetil - szililoxi) - 2 - [(tere - butil - dimetil - szíliloxi) imino]-acetecetsav-etil-észter 150 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, 3 °C-on 15,6 ml hexametil-foszforsav-triamiddal hígítjuk, és az elegyet 5°C-on 1 óra 40 percig keverjük. A reakcióelegyet 10°C-on 10 perc alatt 150 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal hígítjuk. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot telített ammóniumklorid oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 13,7 g olajszerű anyagot kapunk. Ezt 160 g szilikagélen diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 7,02 g (48 %) 2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-imino]3-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-metil]-3-buténsav-etil-észtert kapunk cisz-transz elegyként.
Az infravörös spektrum adatai (film): 1740, 1640, 1258.1124,1070,976,840,789 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (T-60, 60MHz, CDC13 δ): 0,09 [6H, s, -OSi (t-Bu) (CH3)2]; 0,17 [6H, s, =NOSi (tBu)-(CH3)2]; 0,93 (18H, s, 2x t-Bu); 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCHj C£); 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz, _COOCH3CH3);. 4,38 [2H, sáv,
H —OCH2C(=CH2)-]; 5,28 (IH, sáv, > C=C < ); 5,77 Η H (1H, sáv > C=C <).
H
5. 2-(Hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etilészter előállítása.
4,70 g (11,7 mmól) 2-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)iminoj - 3 - [(tere - butil - dimetil - szililoxi) - metil] - 3 buténsav-etíl-észter 90 ml dietil-éter és 12 ml víz elegyével készített oldatához hidegen 58,5 ml (5 mólekvivalens) etanolos sósavoldatot adunk, és az. elegyet jeges hűtés közben 17 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet térfogatának harmadára vagy ötödére be pároljuk, jeges vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraliáijuk. Az extrak5 tuniot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson oidószermentesre párolva a nyersterméket kapjuk. Ezt Lobar® C. oszlopon benzol és etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,82 g (90 %)cím szerinti anya10 got kapunk. Ennek egyreszét dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítva 38 °C-tól 45 °C-ig olvadó kristályokat kapunk.
\z elemanalízis eredményei: C II számított %: 48,55 6,40 mért %: 47,12 6,20
N
8,09
7,79
Az infravörös spektrum adatai (CDC13): 3570, 3270 (sáv), 1740, 1630, 1092, 1032 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390,
MHz, CDC13, δ): 1,33 (3H. t J=7,5 Hz, - COOCH2CH3); 4,36 (2H, s, -CHjOH); 4,37 (2H, q,
H
J --7,5 Hz, -COOCH2 CH3); 5,29 (1H, s, > C=C < );9,5 25 H
-10,3 ÍH, széles s, =N—OH).
Tömegspektrum.· M+173.
A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL3D 100, CDC13): 14,1 (-COOCH2£H3); 62,1 (-£H20H
H és —COOCH2CH3); 120, (>C=C< ); 139,1 ~ H
H 35 (> C=C < ); 151,7 (>C=NOH); 163,8 (CPO-).
H
6. 2-Diazo-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észter előállítása.
1,0 g (5,78 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-(hidroximt til)-3-buténsav-etil-észter 20 ml diklór-metánnal készített és --40 °C-ra hűtött oldatához 1,1, mólekvivalensny: hexános butil-lítium oldatot adunk, és az elegyet 45 ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 15 percig keverjük. A reakcióelegyet-20 °C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,06 g (5,78 mmól) O-mezitilénszulfoniloxi-hidroxil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 30 percig 50 ugyanezen a hőmérsékleten és 30 percig 0°C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etil55 acetát (2:1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, így
442 mg (45 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3599, 2120, 1740, 1602 cm-1.
Λ magmágneses rezonanciaspektrum adatai 60 (EM-390, 90MHz, CDC13, δ): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,36 (2H, s, -CH20H); 4,37 (2H, q, J=7,5 Hz, - COOCHjCHj); 5,32 (IH, brs,
-ü H.
>C=C< ), 5,84 (IH, brs, >C=C< ).
Η H
191 875
7. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-4íi-[3-diazo - 3 - (etoxi - karbonil) - 2 - metilén - propoxi] - 2 azetidinon előállítása.
100 mg (0,588 mmól) 2-diazo-3-hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észter és 178 mg (0,588 mmól) 6-(terc-butildimetil-szilil)-3-fenjl-7-oxo-2,6,-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0] heptán 3 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,Ö5 mólekvívalensnyi bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk, és az elegyet 1 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-aeetáttal hígítjuk, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermetesítjük. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etil-acetát (2:1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, így 94 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430—3350, 2120, 1760, 1739, 1661,601 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL—100 A, 100 MHz, CDC13, δ):’0,28 [6H, s, -Si (t-Bu) (CH3)2J; 1,34 (3H, t. J=7,0 Hz, -C00CH2 CH3); 4,39 (2H, q, J=7,0 Hz, -(300¾ CH3); 4,4-4,6 (2H, m, —OCH2—); 4,75 (IH, d, J=7,0 Hz, C7-H); 5,04 (ÍH, s, C6-H); 5,46 —s 5,84 (IH, brs, olefines proton); 7,15 (IH, d, J=7,0 Hz, - CONH.-); 7,3-7,9 (5H, m, aromás proton). , '
8. 3a-Benzamido-40-[3-diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon előállítása.
mg (0,190 mmól) 3a-benzamido-l -(terc-butildimetil - szilil) - 4β - [3 - diazp - 3 - (etoxi - karbonil) - 2metilén-propoxi]-2-azetidinon 2 ml etanol és 0,25 ml víz elegyével készített oldatáhqz 3 mólekvivalens 1 n etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyed jeges hűtés közben 10 óra hosszáig keverjük. A reakció során fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, 30 percig keverjük, és a fehér csapadékot kiszűrjük. A csapadékot hideg etanollal mossuk, és megszárítva 68 mg (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3310, 2120, 1772,1695,1640 cm”1.
9. 7a-Benzarnido-3-metyén-l-detia-l-oxacefám-4akarbonsav-etil-észter előállítása.
mg (0,167 mmól) 3a-benzamido-40-[3-diazo-3(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon 3 ml benzol: diklór-metán (1:1) eleggyel készített oldatához 1 mól% diródium-tetraacetátot adunk, és az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és ná(rium-klorid oldattal mossuk, és magnéziunj-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot 3 g szilikagélen benzol: etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így .48 mg (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum’ adatai (CHC13): 3440, 1770, 1735, 1668, 1660 cm1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, CDC13, S): 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz, - COOCH2CH3); 4,13 |2Η, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,29 (2H, brs, C2-2H); 4,97 (IH, d, J=7,0 Hz, C7-H); 5,02 (IH, s, C4-H); 4,21 és 4,25 (2H, s, olefines proton^ 4,34 (IH, brs, Ce—H); 7,2-7,5 és 7,7-7,9 (5H, m, aromás proton).
4. példa
7a-Benzamido-3-metiIén-l-detia-l-oxacefám-4akarbonsav-etil-észter szintézise más módszerrel
l. 4-Hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-etiI-észter előállítása.
21,9 g (0,15 mól) 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter 23 ml ecetsawal készített oldatához keverés közben 10 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,8 g (0,171 mól) nátrium-nitrit 27 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, jeges vízzel hígítjuk, és metil-etil-keton és etil-acetát (1:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal, hideg 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és ismét nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre desztillálva 22 g (84 %) 4-hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-észtert kapunk.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDC13, δ): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,34 (2H, q, J=7,6 Hz, -COOCH2 CH3); 4,67 (2H, s, -CH2OH); 5,80 (IH, brs, OH).
2. 2-(Hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi)vajsav-eti]-és?ter előállítása.
g (0,126 mól) 4-hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxovajsav-etil-észter 370 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 23 ml (0,252 mól) dihidropiránt és 3J6 g (0,0126 mól) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet ugyanezen a hó'mérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, cs diklór-metánnal extraháljuk. Áz extraklumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 37 g olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot 600 g szilikagélen benzol és etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, így 13,8 g (73 %) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-vajsav-etil-észtert kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (film): 3230, 1739, 1705,1630,1302,1210,1135,1022 cm”1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (T-60, CDCÍ3, δ): 1,33 (3H, t, J-7,5 Hz, -COOCH2CH3); 1,51-1,98 [6 H, m, lásd (g) képlet]; 4,34 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,74 [3H, brs, lásd (h) képlet és -OCH2C(=O)-]; 11,13 (IH, brs, =N0H).
3. 2-(Hidroxi-imino)-3-[(2-tetrahidropiraniloxi)-metil]-3-buténsav-etil-észter előállítása.
18,5 g (71,4 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxij-vajsav-etil-cszter 95 ml vízmentes diklór-ijietánnak készített oldatához 11,29 g (74,9 mmól) (terc-Eutil-dimetil-szilil)-kloridot és 11,0 ml (78,5 mmól) trietil-amint adunk, és az elegyet 3 °C-on 1,5 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten 30 pecig keverjük. A reakcióelegyet hideg n-hexánba öntjük. A kivált trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szürletet bepárolva
25,6 g megfelelő 0-szilil-vegyületét kapunk.
,Αζ infravörös spektrum adatai (film): 1740, 1708, 1592,1210, 1017, 994,828 cm”1.
191 875
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, δ): 0,24 (6H, s,); 0,93 (9H, s); 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,45-1,93 (6H, m); 3,4-4,0 (2H, m); 4,35 (2H, q, J=7,5 Hz); 4,65 (IH, s); 4,71 (2H, brs).
79,02 g (0,221 mól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 790 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához 128 ml (0,214 mól) 1,67 n butil-lítíum oldatot adunk cseppenként szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig tartó keverés után sárga szuszpenzió keletkezik. Ezt lehűtjük 5 °C-ra, és 4 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk az előbb kapott 25,6 g szilil-vegyület 50 ml dietil-éterrel készített oldatát, és utána egyszerre 37 ml (0,214 mól) hexametil-foszforsav-triamiddal elegyítjük. Az elegyet 6 °C és 9 °C között 1 óra 20 percig keverjük. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid oldatot, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 36 g olajos anyagot kapunk. Az anyagot 260 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 25,0 g (135 mmól) trietil-ammóniumfluorid-dihidráttal elegyítjük, és 5 C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással oldószermentesítve olajos anyagot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografálva 8,9 g (49 %) 2-(hidroxi-imino)-3-[(2tetrahidropiraniloxi)-metilj-3-buténsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 71-72 °C.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3180, 1729,
1608,1230,1027,984 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCh, δ): 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3); 1,51,9 [6H, m, lásd (g) képlet]; 3,45—4,05 [2H, m, lásd (i) képlet]; 4,30 és 4,49 (2H, ABq, JAB=15,0 Hz, IHPOCHj-); 4,39 (2H, q, J=7,S Hz, -COOCH2CH3); 4,77 [IH, brs, lásd (j) képlet]; 5,35 és 5,75 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 9,47 (IH, s =N~0H).
4. 2-(Hidroxi-imino)-3-(hidroxí-metil)-3-buténsav-etilészter előállítása.
1,028 g (4,0 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-[(2-tetrahidropiraniloxí)-metil]-3-buténsav-etil-észter 10 ml metanollal készített oldatához 38 mg (0,05 mólekvivalens) ptoluolszulfonsav-monohídrátot adunk, és az elegyet 1 óra 45 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson egyötöd térfogatra bepároljuk, és etil-acetáttal hígítjuk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet rövid ideig keverjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot Lobar® oszlopon benzol és etil-acetát (4:1 és 2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,69 g (kvantitatív) 2-(hjdroxiimino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 38-45 °C.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3570, 3270, 1740, 1630, 1092, 1032 cm1.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, CDC13, δ): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3);
4,36 (2H, brs, -CH2OH); 4,37 (2H, q, J=7,5 Hz,
-COOCH2CH3); 5,29 és 5,67 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 9,90 (IH, brs, =NOH).
A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai CXL-100, CDCb, δ): 14,1 (-COOCII2Cll3); 62,1 (-CH OH és -COOCH2CH3); 120,0 (> C=CH2); 139,1 (>£=CH2); 151,7 Ρ0=ΝΟΗ); 163,8 (-£OOC2HS).
5. 3a-Benzarnido-l-(terc-butil-dimetiI-szilil)-4/?-[3(etoxi - karbonil) - 3 - (hidroxi - imino) - 2 - metilén propoxi]-2-azetidinon előállítása.
540 mg (1,78 mmól) 6-(terc-butil-dimetiI-sziIil)-3fenil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicíklo[3.2.0]hepián és 371 mg (2,14 mmól) 2-(hidroxi-imíno)-3-(hidroxi-inetil)-3buténsav-etil-észter 1,1 ml vízmentes etil-acetáttal készílett oldatához 11 μΐ (0,05 mólekvivalens) bór-trifluoriddietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, hideg vizes nátrium-karbonát oldattal és nátlium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etilacetát (4:1) elegyével kromatografálva tisztítjuk, így 595 mg (70 %) cím szerinti vegyületet és 149 mg 2-(hidioxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észter kiindulási anyagot kapunk.
A cím szerinti vegyűlet, a 3a-bcnzamido-l-(lercbutil-dimetil-sziIil)4j3-[3-(etoxi-karbonil)-3-(hidroxi-imino)-2-metoxi-propoxi]-2-azetidianon olvadáspontja 7274 °C.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3560, 3260, 1755, 1740, 1663,1602, 1580,1083 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCh,δ):0,23 és 0,27 [mindegyik s, 6H, -Si(CHj)2~]l 0,97 [9H, s, -Si-C(CH3)3-]: 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCHíCH3); 4,29 és 4,46 (2H, ABq, JAB=12 Hz, -O£H2-); 4,34 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,60 [IH, d, J-6,5 Hz, lásd (k) képlet]; 5,10 [IH, s, lásd (1) képlet]; 5,31 és 5,67 (mindegyik s, 2H, olefines proton);
7,2-7,5 és 7,6-7,9 (mindegyik m, 611, aromás proton); 9,94 (1H, brs, =N-0H).
6. 3a-Benzamido-I -(terc-butÍl-dtmet(I-szilil)-40-[3iiazo-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon. előállítása.
300 mg (0,631 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butildimetil-szilil)-4j3-[3-(etoxi-karbonil)-3-(bidroxi-imino)-2~netilén-propoxi]-2-azetidinon 6 ml vízmentes diklórnetánnal készített oldatához —70 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,81 ml (1,35 mmól) 1,67 n butilítium oldatot. Az elegyhez 285 mg (1,35 mmól) frissen készített 0-(mezifilénszutfonil)-l)idroxi!-amjnt adunk, és -70 °C-on 1 óra hosszáig és -50 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet •eges vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással oldószermentesítve olajos anyagot kapunk. Ezt a visszamaradó anyagot Lobar® B oszlopon kromatografálva 161 mg (54 %) cím szerinti diazo-észter-származékot és 60 mg oxim kiindulási vegyületet kapunk.
A 3a-benzamidö-1 -(terc-butil-di rrietil-sziljl)~4/3-[3diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon adatai:
-101
191 875
Infravörös spektrum (CHC13): 3425-3300, 2090, 1750, 1695, 1665, 1619, 1605, 1580, 1080 cin1.
Magmágneses rezonanciaspektrum (EM-390, CDC13, δ): 0,22 és 0,29 [mindegyik s, 6H, —SifCH^l?—1: 0.97 [9Η, s, - SiC(CH3)3]; 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CHj); 4,24 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3 );! 4,44 (2H, brs, -OCH2-); 4,68 [IH, d, J=6,3 Hz, lásd (k); képlet]; 4,94 [IH, brs, lásd (m) képlet]; 5,19 és 5,51 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,3-7,5 és 7,7—; 8,0 (mindegyik m, 6H, aromás proton), j i
7. 3a-Benzamído-4(3-[3-díazo-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azitidinon előállítása.
109 mg (0,231 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimetil - szilil.) - 4β - [3 - diazo - 3 - (etoxi -karobnil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon 0,6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 64 mg (0,345 mmól) tetraetil-ammónium-fluorid-dihidrátot adunk 0-5 °C-on jeges hűtés közben, és az elegyet 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így olajos anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot Lobat® B oszlopon benzol és etil-acetát (1:1) elegyével kromatografáljuk, így 58 mg (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3410, 3300, 2090, 1780, 1686-1666, ]617, 1580, 1094 cm-1.
A magmágneses rezonjinciaspektrum (EM-390, CDC13,6): 1,24 (3H, t, J=7,5 Jíz, -COOCH2CH3);-2,5 [IH, brs, lásd (p) képlet]; 4,21 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,31 (2H, s, -0CH2-); 4,78 [IH, d, J=7,0 Hz, lásd (k) képlet]; 5,19 és 5,47 [mindegyik s, 3H, : olefines proton és lásd (n) képlet]; 7,2-7,5 és 7,7-7,9 (mindegyik m, 6H, aromás proton).
8. 7o-Benzamido-3-metilén-l -detia-1 -oxacefám-4«karbonsav-etil-észter előállítása.
mg (0,153 mmól) 3a-benzamido-40-[3-diazo-3(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon 1,7 ml vízmentes benzollal készített oldatához 1,3 mg (2 mól%) diródium-tetraacetátot adunk/, és az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer csökkentett nyomáson való eldesztillálása után a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt Lobar® B oszlopon benzol: etil- í acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 20 mg (4θ %) 7a-benzamido-3-metilén-1 -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3435, 1770, 1736, 1665 cm-1. «
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, CDC13, Ő): 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCHíCHb,); 4,19 (2H, q, J=7,5 Hz, -CQOCH2CH3); 5,01 (IH, d, J=7,8 Hz, C,-H); 5,04 (lH, s, C„-H); 5,24 és 5,28 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 5,31 (IH, s, Ce-Ή); (
7,3-7,6 és 7,7-7,9 (mindegyik m, mindegyik 3H, aromás proton).
A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL— 100Á, CDC13, δ): 13,9 (-COOCHj£&,); 55,8 (C-4); 62,1 (C-2 és -COOCHjCHs); 83,9 (C-6); 117,2 f (C—3'); 133,3 (C-3); 164,4 (C—8); 167,6 (-COÓC2I1S); 168,2 (-U0NH2 és aromás szén).
5. példa
7a-Benzamido-3-metilén-l -detia-1 -oxacefám-4akarbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása
1. 4-Hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-(difenilmetil)-észter előállítása.
g (35,2 mmól) 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-(difenilmetil)-észter 10 ml ecetsavval készített oldatához 2,67 g (38,7 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát adjuk 10 °C-on 20 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, és utána jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal, hideg 1 n nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük, így a cím szerinti nyers oximot kapjuk. A nyersterméket diklór-metán és hexán (1:5) arányú elegyéből kristályosítva 8,27 g (75 %) halvány sárga kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 116,5-118 °C (bomlás).
Az infravörös spektrum adatai (CI1C13): 3430, 3150, 1740,1690,1601,1220,1041,958,698 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai [EM-390, CDC13:CD3OD (9:1), δ]: 3,37 (IH, brs, OH); 4,64 (2H, s, HOCH2-); 7,07 (IH, s, -CHPh2); 7,2-7,5 (10H, m, aromás proton); 12,07 (IH, brs, =N0H).
2. 2-(Hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahídropiraniloxi)vajsav-(difenil-metil)-észter előállítása.
g (25,5 mmól) 4-hit[roxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxovajsav-(difenjl-metil)-észter 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 6,44 g (76,6 mmól) .dihidropiránt és 634 mg (2,56 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük, így olajszerű anyagot kapunk. Ezt 150 g szilikagélen benzol: etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 8,02 (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egyrészét dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 128-129 °C olvadáspontú (bomlás) kristályos anyagot kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3180, 1747, 1703, 1626, 1198, 1141, 1026,694 cm'1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CPClj, δ): 1,3-1,9 [6H, rn, lásd (g) képlet]: 3,3 4,1 [2H m, lásd (i) képlet]; 4,78 (2H, s, -OCH2-); 7,07 (IH, s, CílPb2); 7,2-7,5 (10H, m, aromás proton); 1023 QHbrs, =NOH).
3. 2-(Hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter előállítása.
7,3 g (18,4 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-vajsav-(difenil-metil)-észter 73 ml víz-111
191 87 mentes diklór-metánnal készített oldatához 3,3 ml (23,9 mmól) trietil-amint és 2,91 g (19,3 mmól) (terc-butil-dimetil-szilil)-kloridot adunk cseppenként jeges hűtés (03 °C) közben, és az elegyet 3 °C-tól szobahőmérsékletig melegedve 2 óra hosszáig keveijük. A reakcióelegyet dietil-éter és hexán (1:1) elegyébe öntjük. A kivált trietilammónium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva a szililezett vegyülethez jutunk.
20,4 g (57,04 mmól) metil-trifenil-foszfinium-bromid 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához 34,5 ml (55,2 mmól) 1,6 n butil-lítium oldatot adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet 45 percig keverjük. A sárga szuszpenziót 4 °C-ra hűtjük, és 4-6 °Con cseppenként hozzáadjuk az előbbi szililezett vegyület 70 ml dietil-éterrel készített oldatát. Utána az elegyet
9,6 ml (55,2 mmól) hexametil-foszforsav-triamiddal hígítjuk, és 4-6 °C-on 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva olajos anyag marad vissza. Az anyagot Lobai® B oszlopon benzol és etil-acetát (9:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 6,09 g (56 %) szililezett olefin-származékhoz, azaz 2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)-imino]-3-(2tetrahidropiraniloxi )-3-buténsav-(difenil-metil)-észterhez jutunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 1732, 1620, 1596 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3, δ): 0,14 [6H, s, -Si (CH3)2-]; 0,85 [9H, s,
-SiC (CH3)3j; 1,2-1,8 [6H, m.lásd (g) képlet]; 3,3-4,0, [2H, m, lásd (i)képlet];4,24 és4,50 (2H, ABq, J=15 Hz,' -CHaOTHP); 4,66 [IH, brs, lásd (j) képlet]; 5,16 és 5,68 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,09 (IH, s, -CHPh2); 7,1-7,6 (10H, m, aromás proton).
6,09 g (11,9 mmól) 2-[(terc-butil-dimetil-szililoxi)imino] -3-(2- tetrahidropiraniloxi) - 3 - buténsav - (difenil-metil)-észter 350 ml 1 n metanolos sósavoldattal készített oldatát 0 °C-on 12 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson körülbelül egyharmad térfogatára bepároljuk, telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 3,16 g (85 %) 2-(hídroxí-ímíno)-3hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 110—ill °C.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3400, 3230, 3170, 1715, 1624, 1612, 1584, 1237,995,690 cm-1.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, CDC13, δ): 2,98 (IH, brs, -CH2CH);4,29 (2H, brs, —CH2OH); 5,03 és 5,48 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,10 (IH, s, —C£IPh2);^7,3(10H,brs, aromás proton); 9,38 (IH, brs, =NOH).
A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL100A, CDCI3, δ): 62,7 (-CH2 OH); 78,6 (-COOCHPh2); 120,7 pOCH,); 138,9 (> C=CH2); 151,7 (>C=N0H); 162,4 (-COOCHPh2); 127,5; 128,3; 128,5 és 139,1 (aromás szén).
4. Sa-Benzamido-llterc-butil-dinietil-szililjAŰ-'O-Kdifenil - metoxi) - karbonil] - 3 - (hidroxi - imino)- 2 - metilén-propoxi>-2-azetidinon előállítása.
303 mg (1,0 mmól) 6-terc-butil-dimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6-4iaza-4-oxabiciklo[3.2.0]heptán és 327 mg (1,05 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-(liidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 0,6 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához 6,3 pl (0,05 mmól) bór-trifluoriddietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük qjtrogéngáz alatt. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, hideg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre bepárolva olajos anyagot kapunk. Az anyagot Lobai® B oszlopon benzol és etil-acetát (4:1) elegyével kromatografálva tisztítjuk, és dietiléter és petroléter elegyéból kristályosítva 417 mg (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146-147°C.
mg 2-(hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav(difenil-metil)-ész{er kiindulási anyagot is visszanyerünk.
Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3200, 1740, 1635,12^5,1080 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, d^-aceton, δ): 0,25 és 0,28 (mindegyik s, 6H, -Si (CHa)»]; 0,99 [9H s, -SiC (Cfl3)3]; 4,42 és 4,47 (2H, ABq, J=13,5 Hz, -OC1I2-); 4,81 [IH, d, J=7,5 Hz,lásd (k) képlet]; 5,26 és 5,65 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 5,12 [IH, s, lásd (o) képlet]; 7,11 (IH, s, —CHPh2); 7,2-7,6 és 7,8-8,0 (mindegyik m, 15H, aromás proton); 8,45 (IH, d, J=7,5 Hz, -CONI1-).
5. 3a-Benzamido-l -(terc-b util-dime til-szilil)-40-<3diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2-metilén-propoxi>-2azetidinon előállítása.
390 mg (0,635 mmól) 3a-benzamicio-l-(terc-butildimetil - szilil) -4(3-(3- [(difenil - metoxi) - karbonil]3-(hidroxi-ímino)-2-metilén-propoxi)-2-azetidinon 8 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -65 °Con 5 perc alatt hozzáadunk 820 pl (1,37 mmól) 1,67 n butil-lítium oldatot witrogéngáz alatt. Ehhez az elegyhez —70 °C-on 20 perc alatt 287 mg (1,34 mmól) 0-mez.itilénszulfonil-hidroxil-amint adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszáig, —40 °C és —35 C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszáig, —30 °C-tól 0 C-ig emelkedő hőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Lobai® B oszlopon benzol és etil-acetát (9:1 )-től (4:1) térfogatarányig változó elegyével kromatografálva tisztítjuk, így 198 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga habként. 52 mg (13 %) 3a-benzamido-l-(tercbutil - dimetil - szilil) -4(3-(3- ((difenil - metoxi) - karbonil]-3-(hidroxi-imino)-2-metilén-propoxi)-2-azetidinon kiindulási anyagot is visszanyerünk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430—3310, 2098. 1754,1702,1670,1618.1602,1582,1080 cm-1.
A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, CDCI3, δ): 0,15 és 0,23 [mindegyik s, 6H, -Si
-122
191 875 (CÖ3)2]; 0,93 [9H, s, -SIC (CH3)3]; 4,47 [2H, s, -OCH2-)]; 4,54 [IH, d, J= 6,5 Hz, lásd (k)képlet];4,87 [IH, s, lásd (o) képlet]; 5,21 és 5,57 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 6,99 (IH, s, — CjjPh2); 7,2-7,5 és 7,7—
7,9 (mindegyik m, 15 H, aromás proton). 5
6. 3a-Benzamido-40-(3-diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2-metilén-propoxi>-2-azetidiiton előállítása.
160 mg (0,262 mmól) 3a-benzamido-l -(terc-butil- 10 dimetil-szilil)-4/?-<3-diazo-3-[(difenil-metoxi)-karbonil]-2metilén-propoxi>-2-azetidinon 1,6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés közben 58 mg (0,314 mmól) tetraetil-ammótiium-fluorid-dihidrátot adunk, és az elegyet ugyanilyen hőmérsékleten 55 percig 15 keverjük. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással eltávolítjuk az oldószert. A maradék olajos anyagot Lobai® B oszlopon 20 benzol és etil-acetát (2; 1) arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk, így 96 mg (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3410, 2085, 1781, 1692, 1670, 1615, 1601, 1580, 1070 cm’. 25 A magmágneses rezonanciftspektrum adatai (EM-390,
CDCl3, δ): 2,17 [lH.brs.lásd (p) képlet]; 4,25 (2H, brs, -Cfí2O-); 4,70 [IH, d, J=6,5 Hz, lásd (k)képlet]; 5,12 [2H, brs, lásd (0) képlet és olefines proton]; 6,93 (IH, s, —CHPh2); 7,1-7,9 (16H, m, -CONH- és aromás pro- 30 tón).
7. 7a-Benzamido-3-metilén-1 -detia-1 -oxacefám-4akarbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása.
mg (0,169 mmól) 3a-benzamido-40-<3-diazo-3[(difenil-inetoxi)-karbonil]-2-metjlén-propoxi>-2-azetidinon 1,7 ml vízmentes benzollal készített oldatához 1,3 mg (1,7 mól%) diródium-tetraacetátot adurik, és a reak- _ cióelegyet 15 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, eközben nitrogéngáz fejlődik, amíg a reakció végbemegy. A reakcióelegyet oldószermentesítjük, és Lobai® B oszlopon benzol és etil-acetát (2:1) elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot dietil-éterből átkristályosítva 34 mg (43 %) cím szerinti vegyület kapunk, amelynek olvadáspontja 155—156 °C.
Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3440, 3330, 1775, 1742, 1670, 1602, 1584, 1170, 1065, 908 cm'1.
A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM390, CDCI3, S): 4,19 (2H, brs, C2-2H); 4,99 (IH, d, J=7,5 Hz, C7(3-H); 5,14 (IH, s, C4(3-H); 5,25, 5,28 és 5,33 (mindegyik s, 3H, CSa-H és olefines proton); 6,84 (IH, s, —CHPh2); 7,2-7,5 és 7,7-7,9 (mindegyik m, 16E, —CONH— és aromás proton).
A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-100A, CDCU, δ): 56,0 (C-4); 64,3 (C-7); 67,8 (C-2); 78,8 (-CHPh2); 84,0 (C-6); 117,6 (C-3’);
132,9 (C-3); 163,4 (-COOCHPhj); 167,1 (C-8); 167,4 (—CONH— és aromás szén).
Claims (2)
1. Eljárás az X általános képletű 7alfa-(acil-amino)-3exometilén vagy oxo)-l-detia-l-oxacefám-4-karboxilátok előállítására — a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy difenil-metilcsoport;
X jelentése hidroxilcsoport vagy metiléncsoport és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenii- vagy benzilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy IX általános képletű 4-hidroxi-vnjsav-származékot - a képletben R, R* cs X jelentése a fent megadott - Lewis-savval intramolckuláiísaii cíklizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy Lewis-savként diródium-tetraacetátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57147268A JPS5936684A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | １−オキサセフアム化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191875B true HU191875B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=15426375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832963A HU191875B (en) | 1982-08-24 | 1983-08-23 | Process for producing 7-alpha-/acyl-amino/-3-/exomethylene or oxo/-1-dethia-1-oxacephame-4-carboxylic acid esters |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539148A (hu) |
| EP (1) | EP0102893B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5936684A (hu) |
| KR (1) | KR900004149B1 (hu) |
| CA (1) | CA1227482A (hu) |
| DE (1) | DE3377276D1 (hu) |
| DK (1) | DK385983A (hu) |
| GB (1) | GB2126223B (hu) |
| GR (1) | GR78932B (hu) |
| HU (1) | HU191875B (hu) |
| IE (1) | IE55873B1 (hu) |
| IL (1) | IL69546A (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| US4775745A (en) * | 1986-12-08 | 1988-10-04 | National Distillers And Chemical Corporation | Diazonium compounds useful as components for nucleic acid probes |
| GB8707515D0 (en) * | 1987-03-30 | 1987-05-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345081A (en) * | 1973-09-14 | 1974-01-30 | Lonza Ag | Process for the preparation of ypsilon-alkoxy-acetoacetic esters |
| US4011216A (en) * | 1975-04-11 | 1977-03-08 | Bristol-Myers Company | Δ2,3-0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof as antibacterial agents |
| GB1533049A (en) * | 1976-04-15 | 1978-11-22 | Bristol Myers Canada Ltd | O-2-isocephem compounds and their preparation |
| JPS604811B2 (ja) * | 1976-07-28 | 1985-02-06 | 塩野義製薬株式会社 | メチルケトンのハロゲン化 |
| JPS5398951A (en) * | 1977-02-08 | 1978-08-29 | Shionogi & Co Ltd | Azetidinone derivatives and process for their preparation |
| CH649984A5 (de) * | 1981-06-17 | 1985-06-28 | Lonza Ag | 4-hydroxyacetessigsaeureethylester. |
| JPS58103391A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
-
1982
- 1982-08-24 JP JP57147268A patent/JPS5936684A/ja active Granted
-
1983
- 1983-08-12 GR GR72205A patent/GR78932B/el unknown
- 1983-08-16 US US06/523,414 patent/US4539148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-17 GB GB08322116A patent/GB2126223B/en not_active Expired
- 1983-08-18 IE IE1936/83A patent/IE55873B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-19 EP EP83401689A patent/EP0102893B1/en not_active Expired
- 1983-08-19 DE DE8383401689T patent/DE3377276D1/de not_active Expired
- 1983-08-23 HU HU832963A patent/HU191875B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-23 DK DK385983A patent/DK385983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-23 IL IL69546A patent/IL69546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-24 CA CA000435289A patent/CA1227482A/en not_active Expired
- 1983-08-24 KR KR1019830003960A patent/KR900004149B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5936684A (ja) | 1984-02-28 |
| IL69546A (en) | 1988-03-31 |
| IL69546A0 (en) | 1983-11-30 |
| DK385983A (da) | 1984-02-25 |
| DE3377276D1 (en) | 1988-08-11 |
| CA1227482A (en) | 1987-09-29 |
| EP0102893B1 (en) | 1988-07-06 |
| EP0102893A1 (en) | 1984-03-14 |
| GB2126223A (en) | 1984-03-21 |
| KR840005815A (ko) | 1984-11-19 |
| GB8322116D0 (en) | 1983-09-21 |
| JPH0355475B2 (hu) | 1991-08-23 |
| GR78932B (hu) | 1984-10-02 |
| IE831936L (en) | 1984-02-24 |
| DK385983D0 (da) | 1983-08-23 |
| US4539148A (en) | 1985-09-03 |
| GB2126223B (en) | 1986-06-04 |
| KR900004149B1 (ko) | 1990-06-16 |
| IE55873B1 (en) | 1991-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4298529A (en) | Alkoxyimino dioxy butyric acid derivatives | |
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| US4816582A (en) | Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU187816B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| EP3166928B1 (en) | Process for the preparation of 3-hydroxypicolinic acids | |
| CA1099715A (en) | 1-oxadethiacepham compounds | |
| EP0023097A1 (en) | De-arylmethylation of N-mono- or N-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| US4089956A (en) | 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives and bactericidal compositions and use thereof | |
| HU191875B (en) | Process for producing 7-alpha-/acyl-amino/-3-/exomethylene or oxo/-1-dethia-1-oxacephame-4-carboxylic acid esters | |
| HUT78025A (hu) | Szubsztituált oximinocsoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| US4051126A (en) | Process for the preparation of 6-alkoxy-substituted penicillins | |
| CA1052373A (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| JPH0527638B2 (hu) | ||
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| KR880002089B1 (ko) | 1-옥사데티아-세펨유도체의 제조방법 | |
| US4379922A (en) | Cepham compounds | |
| KR810000716B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 | |
| FI93359B (fi) | Menetelmä 7 -(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-1-karba-(1-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5225552A (en) | 4-cyclohexenyl azetidinone derivatives | |
| CA1304744C (en) | Process for intermediates to 1-carbapenems and 1- carbacephems | |
| HU212569B (en) | Process for producing bicyclic beta-lactams | |
| US4162250A (en) | 3-Aminoazetidinone derivatives | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |