KR890004345B1 - Process for the production of salts of alkane carboxylic acids - Google Patents

Abstract

Alkane carboxylic acid salts of formula (I) or their isomers are prepd. In (I), R1=(II)[X1=H; X2=benzoyl, H or Cl; X3=H, isobutyl or 3-pyrrolin-1-yl ; R2=H; R3, R4 and R5 are each H or aliphatic radical. (I) are esp. diethylammonium-2-(2,6-dichloroanilino) phenylacetate prepd. by reacting 2-(2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid with diethylamine. (I) are useful as an anodyne and an antiphlogistic.

Description

알칸카복실산염의 제조방법Manufacturing Method of Alkanesate

본 발명은 국소투여용 진통제 및 유용한 신규의 하기 일반식(I)의 알칸카복실산염 또는 이의 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to methods for preparing topical administration analgesics and useful novel alkane carboxylates of formula (I) or isomers thereof.

상기식에서, R₁은 일반식

(IIa)의 그룹[여기서, X₁및 X₂는 수소이고, X₃는 이소부틸 이거나 ; X₁및 X₃는 수소이고, X₂는 벤조일 이거나 ; X₁은 수소이고, X₂는 염소이며, X₃는 3-피롤린-1-일이거나, X₁은 수소이고, X₂는 구조식 -CH=CH-C(OCH₃)=CH-X₄의 그룹이며, X₃는 X₄와 결합되어 있다]이고,R₂는 메틸이거나 ; R₁은 일반식

(IIa)의 그룹 [여기서, X₁은 2, 6-디클로로아닐리노이고, X₂및 X₃는 수소이다]이고, R₂는 수소이거나 ; R₁은 일반식

(IIb)의 그룹[여기서, X₅는 일반식(I)중의 메틴그룹과 결합하고, X₆및 X₇은 수소이며, X₈은 p-메틸벤조일이고, X₉는 메틸그룹이며, Y는 질소원자이거나 ; X₅는 메틸그룹이고, X₆은 일반식(I)중의 메틴그룹과 결합하며, X₇은 구조식 -CH=C(F)-CH=CH-X₁₁의 그룹이고, X₈은 X₁₁과 결합되어 있으며,X₉는 p-메탄설피닐 페닐)메틸렌이고, Y는 탄소원자이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅각각은 독립적으로 수소 또는 지방족 라디칼이거나, R₃, R₄및 R₅중의 2개의 함께 2가 지방족라디칼, 치환 또는 비치환된 2가 지방족 라디칼, 또는 아자, 옥사 또는 티아로 차단된 2가 지방족 라디칼(단, R₃, R₄및 R₅중에서 적어도 1개는 수소가 아니다)이다. 국소투여용 약제는, 특히 활성성분이 예를 들어 국소처리용 부형제 및/또는 담체와 함께 피부를 통해 흡수될 수 있는 형으로 존재하는 약재를 의미한다.Wherein R ₁ is a general formula

The group of (IIa), wherein X ₁ and X ₂ are hydrogen and X ₃ is isobutyl; X ₁ and X ₃ are hydrogen and X ₂ is benzoyl; X ₁ is hydrogen, X ₂ is chlorine, X ₃ is 3-pyrrolin-1-yl or X ₁ is hydrogen, and X ₂ is of the formula —CH = CH-C (OCH ₃ ) = CH-X ₄ Is a group of X ₃ is bonded to X ₄ ], and R ₂ is methyl; R ₁ is a general formula

A group of (IIa), wherein X ₁ is 2, 6-dichloroanilino, X ₂ and X ₃ are hydrogen, and R ₂ is hydrogen; R ₁ is a general formula

A group of (IIb) wherein X ₅ is bonded to a methine group in formula (I), X ₆ and X ₇ are hydrogen, X ₈ is p-methylbenzoyl, X ₉ is a methyl group, and Y is Nitrogen atom; X ₅ is a methyl group, X ₆ is bonded to a methine group in formula (I), X ₇ is a group of the formula -CH = C (F) -CH = CH-X ₁₁ , and X ₈ is X ₁₁ and Bound, X ₉ is p-methanesulfinyl phenyl) methylene, Y is a carbon atom], R ₂ is hydrogen, and R ₃ , R ₄ and R ₅ are each independently hydrogen or an aliphatic radical, or R _{Two of 3} , R ₄ and R ₅ together divalent aliphatic radicals, substituted or unsubstituted divalent aliphatic radicals, or divalent aliphatic radicals blocked with aza, oxa or thia, provided that R ₃ , R ₄ and R ₅ At least one of which is not hydrogen). By topical administration agent is meant a medicine, in particular in which the active ingredient is present in a form which can be absorbed through the skin together with, for example, an excipient and / or a carrier for topical treatment.

지방족 라디칼 R₃, R₄또는 R₆로 바람직한 것은, 아미노, 일반식

의 그룹 또는 하이드록실에 의해 치환 또는 비치환된 저급알킬 라디칼이다. 이와같은 라디칼의 예로는, 저급알킬, 아미노-저급알킬, 하이드록실-저급알킬 또는 올리고-하이드록시 저급알킬이 있다.Preferred aliphatic radicals R ₃ , R ₄ or R ₆ are amino, a general formula

Or a lower alkyl radical unsubstituted or substituted by a group of or hydroxyl. Examples of such radicals are lower alkyl, amino-lower alkyl, hydroxyl-lower alkyl or oligo-hydroxy lower alkyl.

2가 지방족 라디칼의 예로는 4- 내지 7-원 저급알킬렌이 있으며, 임의로 치환된 아자로 차단되거나, 옥사 또는 티아로 차단된 2가 지방족라디칼의 예는 4 내지 7원 3-아자-, 3-옥사-또는 3-티아-저급알킬렌이고, 이때 아자는 예를들어 저급알킬로 치환될 수 있다. 본 명세서에 있어서, 유기라디칼 및 화합물에 대하여 사용된"저급"이라는 용어는 바람직한 것은 탄소수 7이하, 가장 바람직한 것은 탄소수 4이하를 의미한다.Examples of divalent aliphatic radicals include 4- to 7-membered lower alkylenes, and examples of divalent aliphatic radicals blocked with an optionally substituted aza or blocked with oxa or thia are 4-7 membered 3-aza-, 3 -Oxa- or 3-thia-lower alkylene, where the aza can be substituted, for example, by lower alkyl. As used herein, the term "lower" used for organic radicals and compounds means less than 7 carbon atoms, most preferably up to 4 carbon atoms.

본 명세서에서 사용된 일반적인 정의는 하기 같은 바람직한 의미를 갖는다. : 저급알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급부틸이 있으며, 상응하는 펜틸, 헥실또는 헵틸라디칼도 포함된다.The general definitions used herein have the following preferred meanings. Examples of lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary-butyl or tertiary butyl, including the corresponding pentyl, hexyl or heptyl radicals.

아미노-저급알킬로서 바람직한 것은, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 또는 4-아미노부틸이다.Preferred as amino-lower alkyl are aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl or 4-aminobutyl.

하이드록시-저급알킬은 특히 하이드록실기를 함유하며, 이의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시메틸, 2-또는 3-하이드록시프로필 또는 2-,3-또는 4-하이드록시부틸이다.Hydroxy-lower alkyl especially contains hydroxyl groups, examples of which are hydroxymethyl, 2-hydroxymethyl, 2- or 3-hydroxypropyl or 2-, 3- or 4-hydroxybutyl.

올리고-하이드록시-저급알킬은 2개 이상의 하이드록실 그룹을 함유하며, 이의 예는 1,2-디하이드록시 에틸, 2, 3-디-또는 1,2,3-트리하이드록시프로필, 2,3,4-트리하이드록시부틸, 2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸, 또는 특히 D-글루카민으로부터 유도된 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실, 및 디-(하이드록시메틸)메틸, 트리(하이드록시메틸)메틸 또는 2-(디하이드록시메틸)에틸이다.Oligo-hydroxy-lower alkyl contains two or more hydroxyl groups, examples of which are 1,2-dihydroxy ethyl, 2, 3-di- or 1,2,3-trihydroxypropyl, 2, 3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl, or especially 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl derived from D-glucamine, and di- ( Hydroxymethyl) methyl, tri (hydroxymethyl) methyl or 2- (dihydroxymethyl) ethyl.

4 내지 7원 저급알킬렌으로서 바람직한 것은, 1, 4-부틸렌, 1, 5-펜틸렌, 1, 6-헥실렌과 1, 7-헵틸렌이다. 4 내지 7원 3-아자-, 3-옥사-또는 3-티아-저급 알킬렌으로서 바람직한 것은, 3-아자-, 3-N-저급알킬-아자-(예 : 3-N-메틸-아자-), 3-옥사-또는 3-티아-1,5-펜틸렌, 및 상응하는 부틸렌, 헥실렌 또는 헵틸렌이다.Preferred as 4 to 7 membered lower alkylene are 1, 4-butylene, 1, 5-pentylene, 1, 6-hexylene and 1, 7-heptylene. Preferred as 4 to 7 membered 3-aza-, 3-oxa- or 3-thia-lower alkylenes are 3-aza-, 3-N-loweralkyl-aza- (e.g. 3-N-methyl-aza- ), 3-oxa- or 3-thia-1,5-pentylene, and the corresponding butylene, hexylene or heptylene.

후술한 일반식

의 화합물 또는 이의 염은 공지의 화합물이다. 이들 화합물과 이의 염기와의 염은, 예를들어 염증치료용 비-스테로이드성 소염제로 사용되고 있다. 이들 화합물을 함유하는 제제는 주로 경구투여, 장내투여 또는 피하투여의 방법으로 투여되지만, 이와같은 형의 투여방법은 부작용, 특히 위장관(gastro intestinal tract)의 점막디프스 같은 위장장야를 야기시킨다. 상이한 형의 염증, 특히 연약한 조직의 류마티즘을 치료하는 목적은, 주로 전신치료에 관련된 부작용을 방지하는데 있다.General formula described below

The compound of or a salt thereof is a known compound. Salts of these compounds with their bases are used, for example, as non-steroidal anti-inflammatory agents for the treatment of inflammation. Formulations containing these compounds are mainly administered by oral, intestinal, or subcutaneous administration, but this type of administration causes side effects, particularly gastrointestinal tracts, such as mucosal dips in the gastrointestinal tract. The purpose of treating different types of inflammation, in particular soft tissue rheumatism, is mainly to prevent side effects associated with systemic treatment.

이와같은 목적은, 활성성분의 염증 부위로의 침투가 완전히 보장되는 경우에 국부치료로서 달성될 수 있다. 그러나, 일반식(IIIa)의 화합물을 사용하는 경피투여에 의한 치료는, 치료적 유효량의 활성성분이 표피를 통하여 감염부위까지 적절하게 침투되지 못하기 때문에 종종 실패한다.This object can be achieved as a topical treatment when the penetration of the active ingredient into the inflammatory site is fully ensured. However, treatment by transdermal administration with a compound of formula (IIIa) often fails because therapeutically effective amounts of the active ingredient do not adequately penetrate through the epidermis to the site of infection.

본 발명은 일반식(I)의 화합물이 탁월한 피부투과 능력과 흡수 특성을 갖고 있다는 놀라운 사실에 기초를 두고 있다.The present invention is based on the surprising fact that compounds of formula (I) have excellent skin permeability and absorption properties.

또한, 일반식(I)의 화합물은 탁월한 소염 특성 및 진통특성을 갖고 있다. 이와같은 소염활성은, 카올린 부종시험[참조 : Helv. Physiol. Acta25, 156(1967)]에서 쥐의 족의 현저한 팽윤 감소에서 확인할 수 있으며, 하기의 참조문헌에서와 같이 모발을 제거한 시험동물의 등에 약 0.5내지 5%의 활성성분을 함유하는 겔을 접촉시키므로써의 확인할 수 있다.[참조문헌 : Arzneimittel-Forschung 27(I), 1326, 1977]. 더 나아가서, 약 0.5내지 5% 농도의 활성화합물을 함유하는 겔을 국소투여하므로써, 카라긴(carageen)의 피하주사에서 유발된 농양의 형성을 방지할 수 있다는 사실로부터 본 발명 활성화합물의 소염활성을 추정할 수 있다.In addition, the compound of general formula (I) has excellent anti-inflammatory and analgesic properties. Such anti-inflammatory activity is kaolin edema test [Helv. Physiol. Acta25, 156 (1967)], which can be seen in the marked decrease in swelling of the rat's foot, by contacting a gel containing about 0.5-5% active ingredient to the back of a test animal from which hair was removed as shown in the following reference. (Arzneimittel-Forschung 27 (I), 1326, 1977). Furthermore, the anti-inflammatory activity of the active compounds of the present invention can be prevented from the fact that local administration of a gel containing the active compound at a concentration of about 0.5 to 5% can prevent the formation of abscesses induced by subcutaneous injection of carageen. It can be estimated.

일반식(I)의 화합물을 약 1.0 내지 120mg P.O.의 투여량으로 사용하여 페닐-p-벤조퀴논 통증시험(writhing test)을 실시한 논문[참조 : J Pharmacol. Terap. 125, 237(1959)]에는 진통활성이 탁월한 것으로 기술되어 있다.Article conducted by phenyl-p-benzoquinone pain test using a compound of formula (I) at a dose of about 1.0 to 120 mg P.O. [J Pharmacol. Terap. 125, 237 (1959) describe excellent analgesic activity.

따라서, 일반식(I)의 화합물은, 경피투여용 소염제로서 가장 적합하며, 진통제로도 사용할 수 있다.Therefore, the compound of general formula (I) is most suitable as an anti-inflammatory agent for transdermal administration, and can also be used as an analgesic agent.

또한, 본 발명은, R₁및 R₂가 전술된 바와 동일하고, R₃, R₄및 R₅각각은 아미노, 일반식 -NH₃

OOCH

의 그룹 또는 하이드록실로 치환 또는 비치환된 저급알킬라디칼 또는 수소이거나 ; R₃, R₄및 R₅중의 1개 이상이 수소가 아닌 경우, R₃, R₄및 R₅중의 2개는 4 내지 7원 제급알킬렌이거나, 임의로 저급알킬-치환된 아자로 차단되거나 옥사 또는 티아로 차단된 4 내지 7원 저급알킬렌인 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 진통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.In addition, in the present invention, R ₁ and R ₂ are the same as described above, and R ₃ , R ₄ and R ₅ are each amino, the general formula -NH ₃

OOCH

Lower alkyl radicals or hydrogen substituted or unsubstituted with a group or hydroxyl; If at least one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is not hydrogen, two of R ₃ , R ₄ and R ₅ are 4-7 membered quaternary alkylene, optionally interrupted with lower alkyl-substituted aza or oxa Or a medicament for topical administration containing a compound of formula (I) which is a 4-7 membered lower alkylene blocked with thia, and the use of these compounds as analgesic and / or anti-inflammatory agents for topical administration.

이들 제제는, R₁및 R₂가 전술된 바와 동일하고, R₃, R₄및 R₅각각은 수소, 저급알킬, 아미노-저급알킬, -NH₃

OOCH

의 그룹으로 치환된 저급알킬, 하이드록시 -저급알킬 또는 올리고-하이드록시-저급알킬 이거나, R₃, R₄및 R₅중의 2개는 4 내지 7원 저급 알킬렌인 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제등을 포함한다.These formulations have the same R ₁ and R ₂ as described above and each of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydrogen, lower alkyl, amino-lower alkyl, —NH ₃

OOCH

A compound of formula (I) wherein lower alkyl, hydroxy-loweralkyl or oligo-hydroxyloweralkyl substituted by a group of 2 or two of R ₃ , R ₄ and R ₅ are 4-7 membered lower alkylene And topical dosing agents containing.

본 발명은 특히, R₁및 R₂가 전술된 바와 동일하고, R₃, R₄및 R₅각각은 독립적으로 탄소수 4이하의 저급알킬 또는 탄소수 4 이하의 하이드록시-저급알킬이거나 ; R₃, R₄및 R₅중의 1개는 수소이고, 나머지는 독립적으로 탄소수 4이하의 저급알킬 또는 탄소수 4 이하의 하이드록시-저급알킬이거나, 함께 4 내지 7원 저급 알킬렌 또는 임의로 N-저급알킬화된 아자-4 내지 7원 제급알킬렌 또는 옥사-또는 티아-저급알킬렌이거나, 나머지중의 한개는 탄소수 4이하의 저급알킬이고 마지막 한개는 올리고-하이드록시-저급알킬이거나 ; R₃, R₄및 R₅중의 2개는 수소이고, 나머지는 탄소수 4이하의 저급알킬, 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬, 탄소수 4이하의 올리고-하이드록시-저급알킬, 탄소수 4이하의 아미노-저급알킬, 또는 일반식 -alk-NH₃

의 그룹 [여기서, alk는 에틸렌과 같은 탄소수 4이하의 저급알킬렌이다]인 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 진통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.In particular, the present invention provides that R ₁ and R ₂ are the same as described above, and each of R ₃ , R ₄ and R ₅ is independently lower alkyl having 4 or less carbon atoms or hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms; One of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydrogen, and the other is independently lower alkyl having 4 or less carbon atoms or hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms, together with 4 to 7 membered lower alkylene or optionally N-lower Alkylated aza-4-7 membered quaternary alkylene or oxa- or thia-lower alkylene, one of which is lower alkyl having 4 or less carbon atoms and the last is oligo-hydroxy-lower alkyl; _{Two of} R ₃ , R ₄ and R ₅ are hydrogen, and the rest are lower alkyl having 4 or less carbon atoms, hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms, oligo-hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms, 4 or less carbon atoms. Amino-lower alkyl, or general formula -alk-NH ₃

A topical administration agent containing a compound of formula (I) wherein alk is a lower alkylene having 4 or less carbon atoms, such as ethylene, and the use of these compounds as topical administration analgesics and / or anti-inflammatory agents to provide.

본 발명은, 특히 R₁이 일반식(IIa)의 그룹[여기서, X₁은 수소이고, X₂는 구조식 -CH=CH-C(OCH₃)=CH-X₄의 그룹이며, X₃과 X₄와 결합되어 있다]이고, R₂는 메틸이거나 ; R₁이 일반식(IIa)의 그룹[여기서, X₁은 2, 5-디클로로아닐리노이고, X₂및 X₃는 수소이다]이고, R₂는 수소이거나 ; R₁이 일반식(IIb)의 그룹[여기서, X₅는 메틸그룹이고, X₆는 일반식(I)중의 메틴 그룹과 결합하며, X₇은 구조식은 구조식 -CH=C(OCH₃)-CH=CH-X₁₀이고, X₈은 X₁₀과 결합되어 있으며, X₉는 p-클로로벤조일이고, Y는 질소원자이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅는 전술된 바와 동일한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 진통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.The invention, particularly R ₁ is a group [where in the formula (IIa), and X ₁ is hydrogen, X ₂ is a group of formula _{-CH = CH-C (OCH 3} ) = CH-X 4, X 3 and Is bonded to X ₄ ], and R ₂ is methyl; R ₁ is a group of formula (IIa) wherein X ₁ is 2, 5-dichloroanilino, X ₂ and X ₃ are hydrogen, and R ₂ is hydrogen; R ₁ is a group of formula (IIb) wherein X ₅ is a methyl group, X ₆ is bonded to a methine group in formula (I), and X ₇ is a structural formula -CH = C (OCH ₃ )- CH = CH—X ₁₀ , X ₈ is bonded to X ₁₀ , X ₉ is p-chlorobenzoyl, Y is a nitrogen atom], R ₂ is hydrogen, R ₃ , R ₄ and R ₅ are Agents for topical administration containing the same compounds of general formula (I) as described above, and their use as topical administration analgesics and / or anti-inflammatory agents.

본 발명은, 특히 R₁및 R₂가 전술된 바와 동일하고 R₃, R₄및 R₅는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸)이거나 :R₃, R₄및 R₅중의 1개는 수소이고, 나머지는 탄소수 4이하의 저급 알킬(예 : 에틸), 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸), 또는 4내지 7원 옥사-저급 알킬렌(예 : 3-옥사-1, 5펜틸렌)인 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 진통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.The present invention particularly relates to the above, in which R ₁ and R ₂ are the same as described above and R ₃ , R ₄ and R ₅ are hydroxy-loweralkyl (eg 2-hydroxyethyl) having up to 4 carbon atoms or are: R ₃ , R ₄ And one of R ₅ is hydrogen, and the other is lower alkyl having 4 or less carbon atoms (eg, ethyl), hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms (eg, 2-hydroxyethyl), or 4-7 membered oxa-. A topical medicament containing a compound of formula (I) which is lower alkylene (eg 3-oxa-1, 5 pentylene), and the use of these compounds as topical administration analgesics and / or anti-inflammatory agents.

바람직하게도, 본 발명은, R₁이 일반식 (IIa)의 그룹[여기서, X₁은 2,6-디클로로아닐리노이고, X₂및X₃는 수소이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅가 전술된 바와 동일한 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 전통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.Preferably, in the present invention, R ₁ is a group of formula (IIa), wherein X ₁ is 2,6-dichloroanilino, X ₂ and X ₃ are hydrogen, R ₂ is hydrogen, R ₃ , R ₄ and R ₅ provide a topical medicament containing a compound of general formula (I) as described above, and the use of these compounds as traditional and / or anti-inflammatory agents for topical administration.

가장 바람직하게도, 본 발명은, R₁및 R₂가 전술된 바와 동일하고, R₃, R₄및 R₅중의 1개가 수소이며, 나머지는 탄소수 4이하의 저급알킬(예 : 에틸)또는 4내지 7원 3-옥사-저급알킬렌(예 : 3-옥사-1,5-펜틸렌)인 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소투여용 약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 진통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.Most preferably, in the present invention, R ₁ and R ₂ are the same as described above, one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydrogen, and the rest is lower alkyl (eg ethyl) or 4 to 4 carbon atoms or less. Topical agents containing compounds of formula (I) which are seven-membered 3-oxa-lower alkylenes (eg 3-oxa-1,5-pentylene), and analgesics and / or topical administration of these compounds Provides use as an anti-inflammatory agent.

특히, 본 발명은, 실시예에 기술된 국소투여용약제, 및 이들 화합물의 국소투여용 진통제 및/또는 소염제로서의 용도를 제공한다.In particular, the present invention provides topical dosage agents described in the Examples, and the use of these compounds as analgesics and / or anti-inflammatory agents for topical administration.

또한, 본 발명은, 국소투여용 약제를 제조하는 방법도 제공하며, 이와같은 공정은 일반식(I)의 화합물을 통상의 국소투여용 부형제 및/또는 담체와 혼합시키는 것으로 이루어진다.The present invention also provides a method of preparing a topical medicament, which process consists of mixing the compound of formula (I) with conventional topical excipients and / or carriers.

본 발명은, R₁이 일반식(IIa)의 그룹[여기서, X₁은 수소이고, X₂는 구조식 -CH=CH-C(OCH₃)=CH-X₄의 그룹이며, X₃과 X₄와 결합되어 있다]이고, R₂는 메틸이며, R₃, R₄및 R₅는 에틸 또는 2-하이드록시에틸이거나, R₃, R₄및 R₅중의 1개는 수소이고 나머지는 에틸, 2-하이드록시에틸 또는 3-옥사-1,5-펜틸렌이거나 ; R₁이 일반식(IIa)의 그룹 [여기서, X₁은 2,6-디클로로아닐리노이고, X₂및X₃는 수소이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅중의1개는 수소이고, 나머지는 에틸이거나, R₃, R₄및 R₅각각은 하이드록시에틸이거나 ; R₁이 일반식(IIb)의 그룹[여기서, X₅는 메틸이고, X₆는 일반식(I)중의 메틴그룹과 결합하며, X₇은 구조식 -CH=CH-C(OCH₃)=CH-X₁₀의 그룹이며, X₈과 X₁₀와 결합되어 있으며, Y는 질소원자이고, X₉는 p-클로로벤조일이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시메틸)또는 에틸이거나, R_3,R₄및 R₅중의 2개는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸)또는 에틸이고 나머지는 수소이거나, R₃, R₄및 R₅중의 1개는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬 또는 에틸이고, 나머지는 수소인 신규의 일반식(I)화합물 또는 이의 이성체, 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제, 및 이들의 제조방법을 제공한다.In the present invention, R ₁ is a group of general formula (IIa), wherein X ₁ is hydrogen, X ₂ is a group of the formula -CH = CH-C (OCH ₃ ) = CH-X ₄ , and X ₃ and X ₄ is combined with R ₂ is methyl, R ₃ , R ₄ and R ₅ are ethyl or 2-hydroxyethyl, or one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydrogen and the rest is ethyl, 2-hydroxyethyl or 3-oxa-1,5-pentylene; R ₁ is a group of formula (IIa), wherein X ₁ is 2,6-dichloroanilino, X ₂ and X ₃ are hydrogen, R ₂ is hydrogen, R ₃ , R ₄ and R ₅ One is hydrogen, the other is ethyl, or each of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydroxyethyl; R ₁ is a group of formula (IIb) wherein X ₅ is methyl, X ₆ is bonded to a methine group in formula (I), and X ₇ is the structural formula —CH═CH—C (OCH ₃ ) ═CH Is a group of -X ₁₀ , is bonded with X ₈ and X ₁₀ , Y is a nitrogen atom, X ₉ is p-chlorobenzoyl], R ₂ is hydrogen, R ₃ , R ₄ and R ₅ are carbon atoms 4 or less hydroxy-lower alkyl (e.g. 2-hydroxymethyl) or ethyl, or two of R _3, R ₄ and R ₅ are hydroxy-lower alkyl (e.g. 2-hydroxyethyl or less) Or a novel general formula (I) compound or isomer thereof, wherein ethyl is the remainder is hydrogen or one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydroxy-lower alkyl or ethyl having 4 or less carbon atoms, and the remainder is hydrogen; Uses thereof, medicaments containing them, and methods for their preparation are provided.

더 나아가서, 본 발명은 R₁이 일반식(IIa)의 그룹[여기서, X₁은 수소이고, X₂는 구조식 -CH=CH-C(OCH₃)=CH-X₄의 그룹이며, X₃과 X₄와 결합되어 있다]이고, R₂는 메틸이며, R₃, R₄및 R₅는 에틸 또는 2-하이드록시에틸이거나, R₃, R₄및 R₅중의 1개는 수소이고 나머지는 에틸, 2-하이드록시에틸 또는 3-옥사-1,5-펜틸렌인 신규의 일반식(I)화합물을 제공한다.Furthermore, in the present invention, R ₁ is a group of formula (IIa), wherein X ₁ is hydrogen, X ₂ is a group of the formula -CH = CH-C (OCH ₃ ) = CH-X ₄ , and X ₃ And X ₄ are combined, R ₂ is methyl, R ₃ , R ₄ and R ₅ are ethyl or 2-hydroxyethyl, or one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydrogen and the rest Novel compounds of formula (I) are provided which are ethyl, 2-hydroxyethyl or 3-oxa-1,5-pentylene.

더욱 바람직하게도, 본 발명은, R₁이 일반식(IIa)의 그룹 [여기서, X₁은 2,6-디클로로-아닐리노이고, X₂및X₃는 수소이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅중의1개는 수소이고, 나머지는 에틸이거나, R₃, R₄및 R₅및 R₅는 2-하이드록시 에틸인 신규의 일반식(I)화합물을 제공한다.More preferably, in the present invention, R ₁ is a group of formula (IIa), wherein X ₁ is 2,6-dichloro-anilino, X ₂ and X ₃ are hydrogen, and R ₂ is hydrogen Provides novel general formula (I) compounds wherein one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydrogen and the remainder is ethyl, or R ₃ , R ₄ and R ₅ and R ₅ are 2-hydroxy ethyl. .

가장 바람직하게도 본 발명은 R₁이 일반식(IIb)의 그룹[여기서, X₅는 메틸이고, X₆는 일반식(I)중의 메틴그룹과 결합하며, X₇은 구조식 -CH=CH-C(OCH₃)=CH-X₁₀이고, X₈과 X₁₀와 결합되어 있으며, Y는 질소원자이고, X₉는 p-클로로벤조일이다]이고, R₂는 수소이며, R₃, R₄및 R₅는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸)또는 에틸이거나, R₃, R₄및 R₅중의 2개는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸)또는 에틸이고 나머지는 수소이거나, R₃, R₄및 R₅중의 1개는 탄소수 4이하의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸)또는 에틸이고 나머지는 수소인 일반식(I)의 화합물을 제공한다.Most preferably the present invention relates to compounds of formula (IIb) wherein R ₁ is a group of formula (IIb), wherein X ₅ is methyl, X ₆ is bonded to a methine group in formula (I), and X ₇ is (OCH ₃ ) = CH-X ₁₀ , and are bonded to X ₈ and X ₁₀ , Y is a nitrogen atom, X ₉ is p-chlorobenzoyl], R ₂ is hydrogen, R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms (eg 2-hydroxyethyl) or ethyl, or two of R ₃ , R ₄ and R ₅ are hydroxy-lower alkyl having 4 or less carbon atoms (eg 2 -Hydroxyethyl) or ethyl and the remainder is hydrogen, or one of R ₃ , R ₄ and R ₅ is hydroxy-loweralkyl (e.g. 2-hydroxyethyl) or ethyl having up to 4 carbon atoms and the remainder is hydrogen Provided is a compound of formula (I).

본 발명은, 실시예에서 수득된 신규의 화합물, 및 이의 제조방법을 제공한다.The present invention provides novel compounds obtained in the examples, and methods for their preparation.

출발물질 및 공정의 선택에 따라서, 알반식(I)의 화합물을 가능한 이성체 또는 이들 이성체의 혼합물의 형, 예를들어 에난티오머 또는 디아스테레오머와 같은 광학이성체 또는 시이스 및 트랜스이성체와 같은 기하이성체의 형으로 수득할 수 있다. 이와같은 광학 이성체는 순수 대장체(antipode) 및/또는 라세미체의 형이다. 생성된 기하이성체의 혼합물 또는 라세미체는 각 성분들간의 화학-물리적 특성을 이용하여 순수성분으로 분할 시킬 수 있다. 그러므로, 예를 들어 광학적 대장체의 라세미체는 공지된 방법인 크로마토그래피방법, 분별결정법, 미생물 또는 효소등을 사용하여 상응하는 안티머(antimer)로 분할할 수 있다.Depending on the choice of starting materials and processes, the compounds of the alban formula (I) can be prepared in the form of possible isomers or mixtures of these isomers, for example, optical isomers such as enantiomers or diastereomers or geometries such as cis and trans isomers. Obtained in the form of isomers. Such optical isomers are in the form of pure antipodes and / or racemates. The resulting mixture of geometric isomers or racemates can be partitioned into pure components using the chemical-physical properties between the components. Thus, for example, racemates of the optical colon can be partitioned into corresponding antimers using known methods such as chromatographic methods, fractional crystallization methods, microorganisms or enzymes.

더 나아가서, 광학대장체의 양은 라세미체 중의 다른 안티머를 전환시키므로써 증가시킬 수 있다. 신규의 일반식(I)의 화합물의 이성체도 본 발명의 일부이다.Furthermore, the amount of optically substituted body can be increased by converting other antimers in the racemate. Isomers of the novel compounds of general formula (I) are also part of the invention.

본 발명의 따른 신규의 일반식(I)화합물 또는 이의 이성체는, 하기 일반식(IIIa)의 유기카복실산 또는 이의 염기염(이는 일반식(I)의 염과는 상이하다)을, 등몰량 이상의 하기일반식(IIIb)의 아민 또는 이의 산부가염과 반응시키고, 필요에 따라 생성된 일반식(I)의 화합물을 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고/시키거나 생성된 이성체 혼합물을 개개의 성분으로 분할하여 제조한다.The novel general formula (I) compound or isomer thereof according to the present invention is an organic carboxylic acid or its basic salt of the general formula (IIIa) (which is different from the salt of the general formula (I)), Reacting with an amine of formula (IIIb) or an acid addition salt thereof, converting the resulting compound of formula (I) to another compound of formula (I) and / or converting the resulting isomeric mixture into individual components Prepared by dividing into

일반식(IIIa)의 산과 일반식(IIIb)의 아민과의 몰비는, 목적하는 염의 선택 또는 일반식(IIIb)의 상응하는 화합물에 치환된 아미노그룹의 수에 따라 변화된다.The molar ratio of the acid of formula (IIIa) to the amine of formula (IIIb) varies depending on the choice of the desired salt or the number of amino groups substituted in the corresponding compound of formula (IIIb).

일반식(IIIb)아민의 산부가염의 예로는, 염산염과 같은 상응하는 하이드로할라이드를 들 수 있다.Examples of acid addition salts of general formula (IIIb) amines include the corresponding hydrohalides such as hydrochlorides.

일반식(IIIa)의 화합물과 일반식(IIIb)의 화합물과의 반응은 밀폐용기 및/또는 질소등의 불활성 가스 대기하에서, 불활성 용매 또는 희석제중에서, 필요시 약 0°내지 100℃ 범위의 온도, 바람직하게는 실온으로 냉각 또는 가열시키면서, 수향하는 것이 바람직하다.The reaction of the compound of general formula (IIIa) with the compound of general formula (IIIb) is carried out in an inert gas atmosphere such as a closed container and / or nitrogen, in an inert solvent or diluent, if necessary, in a temperature ranging from about 0 ° to 100 ° C, Preferably, it is water-oriented while cooling or heating to room temperature.

적합한 용매 및 희석제의 예로는 물, 저급알칸올(예 : 메탈올 또는 에탈올)과 같은 알콜, 디-저급알킬 에테르(예 : 디에틸에테르)와 같은 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 시클릭에터르, 디-저급알킬케톤(예 : 아세톤)과 같은 케톤, 저급알칸 카복실산 에스터르(예 : N, N-디메틸포름아미드)와 같은 아미드, 디-저급알킬 설폭사이드(예 : 디메틸 설폭사이드)와 같은 설폭사이드 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.Examples of suitable solvents and diluents include water, alcohols such as lower alkanols (eg metalols or ethanol), ethers such as di-lower alkyl ethers (eg diethyl ether), dioxane or tetrahydrofuran Click ethers, ketones such as di-lower alkyl ketones such as acetone, amides such as lower alkane carboxylic acid esters such as N, N-dimethylformamide, di-lower alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Sulfoxides or mixtures thereof.

일반식(IIIa) 및(IIIb)의 출발물질은 공지의 화합물들이다.Starting materials of the general formulas (IIIa) and (IIIb) are known compounds.

또한, 본 발명은, 출발물질이 동일반응계 내에서 제조되거나, 반응조건하에서 유도체로부터 수득되고/되거나, 이성체의 혼합물의형 또는 순수이성체의 형으로 사용되는 본 발명 제법의 실시태양도 포함한다.The invention also includes embodiments of the inventive process wherein the starting materials are prepared in situ, obtained from derivatives under reaction conditions, and / or used in the form of mixtures of isomers or in the form of pure isomers.

일반식(IIIa)의 출발물질은, 반응 조건하에서, 저급 알킬 에스테르등의 상응하는 에스테르를 아민(예 : 디메틸아민)과 같은 염기의 존재하에 가수분해시켜 제조할 수 있다 일반식(IIIb)의 아민은, 할라이드(예 : 염산염)과 같은 산부가염의 형으로 사용할 수 있으며, 아민과 같은 염기의 존재하에 유리시킬 수 있다.Starting materials of formula (IIIa) may be prepared by hydrolysis of the corresponding esters, such as lower alkyl esters, in the presence of a base such as an amine (e.g., dimethylamine) under reaction conditions. It can be used in the form of acid addition salts such as silver, halides such as hydrochloride, and can be liberated in the presence of a base such as an amine.

본 발명의 공정에서는, 특히 유용한 화합물을 수득할 수 있는 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다.In the process of the invention, preference is given to using starting materials from which particularly useful compounds can be obtained.

본 발명의 국소투여용 약제는, 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한다. 활성성분의1일 투여량은 환자의 연령과 개인적인 상태 및 투여형태에 따라서 달라진다.The agent for topical administration of the present invention contains a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The daily dosage of the active ingredient depends on the age and personal condition of the patient and the dosage form.

국소투여용 약제는, 약 0.5 내지 약 5%의 활성 성분을 함유하는 페이스트, 분무제, 팅크제 및 용액은 물론 크림, 연고 및 겔상물질인 것이 바람직하다.Agents for topical administration are preferably pastes, sprays, tinctures and solutions containing from about 0.5 to about 5% of the active ingredient, as well as creams, ointments and gelling substances.

크림이나 로숀은, 50% 이상의 물을 함유하는 물중의 오일유액이다. 지방 알콜은, 라우릴, 세틸 또는 스테아릴 알콜과 같은 오일상 염기 ; 팔미트산 또는 프테아르산과 같은 지방산 ; 이소프로필 미리스테이트 같은 액상 내지 고상왁스 ; 양모왁스 또는 꿀벌왁스 ; 및/또는 석유젤리(페트로락탐)또는 파라핀 오일과 같은 탄화수소로서 주로 사용한다.Creams and lotions are oil emulsions in water containing more than 50% water. Fatty alcohols include oily bases such as lauryl, cetyl or stearyl alcohol; Fatty acids such as palmitic acid or ptearic acid; Liquid to solid waxes such as isopropyl myristate; Wool wax or beeswax; And / or hydrocarbons such as petroleum jelly (petrolactam) or paraffin oil.

적당한 유화제는 주로 친수특성을 갖는 계면활성물질이며, 이의 예는 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 이의 산화에틸렌 부가물(예 : 폴리글리세롤 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르), 폴리옥시에틸렌 지방알콜 에테르 또는 에스테르와 같은 상응하는 비-이온성 유화제 ; 또는 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜과 같은 지방알콜의 존재하에서 통상 사용되는 지방 알콜 설페이트의 알칼리금속염(예 ; 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 세틸설페이트 또는 나트륨 스테아릴설페이트)과 같은 상응하는 이온성 유화제이다. 폴리알콜(예 : 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 수-증발 감소제 , 방부제 또 방향제 등을 수성상에 첨가시킬 수 있다.Suitable emulsifiers are mainly surfactants having hydrophilic properties, examples of which are fatty acid esters of polyalcohols or ethylene oxide adducts thereof (eg polyglycerol fatty acid esters or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), polyoxyethylene fatty alcohol ethers Or corresponding non-ionic emulsifiers such as esters; Or corresponding ionic emulsifiers such as alkali metal salts of fatty alcohol sulfates commonly used in the presence of fatty alcohols such as cetyl alcohol or stearyl alcohol (eg sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate or sodium stearyl sulfate). Water-evaporation reducing agents, preservatives and fragrances, such as polyalcohols such as glycerol, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycol, may be added to the aqueous phase.

연고 또는 로숀은 70%이하, 바람직하게는 약 20 내지 50%의 물 또는 수성상을 함유하는 물중의 오일 유액이다. 언급된 오일상은 석유젤리, 파라핀 오일 및/또는 경 파라핀과 곁은 탄화수소로 주로 이루어지며, 바람직하게는 지방알콜 또는 이의 에스테르(예 ; 아세틸 알콜 또는 양모왁스 알콜, 또는 양모왁스)와 같은 수-흡착을 향상시키는데 적합한 하이드록시 화합물을 함유한다. 유화제는 소르비탄 지방산 에스테르(예 ; 소르비탄 올레에이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트)와 같은 상응하는 친유성 물질이다. 수성상에 대한 첨가제는 폴리알콜(예 ; 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌글리콜)과 같은 보습제, 방부제 및 방향제등이다.Ointments or lotions are oil emulsions in water containing up to 70%, preferably about 20-50% of water or aqueous phase. The oil phase mentioned consists mainly of petroleum jelly, paraffin oil and / or hydrocarbons with light paraffins, preferably water-adsorption such as fatty alcohols or esters thereof (e.g. acetyl alcohol or wool wax alcohol, or wool wax). It contains a hydroxy compound suitable to enhance the. Emulsifiers are corresponding lipophilic substances such as sorbitan fatty acid esters (eg, sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate). Additives to the aqueous phase are humectants such as polyalcohols (eg glycerol, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycol), preservatives and fragrances.

마이크로에멀죤은, 물, Eumulgin

등의 계면활성제와 같은 유화제, 파라핀 오일등의 비극성 오일과 같은 지질, 및 2-옥틸도데칸올과 같이, 친유성 그룹을 함유하는 알콜의 4가지 성분을 기본으로하는 균질 시스템이다 이와같은 마이크로 에멀죤에는 필요시 다른 성분들을 첨가시킬 수 있다.Microemulsion, Water, Eumulgin

Emulsifiers such as surfactants, lipids such as nonpolar oils such as paraffin oil, and homogeneous systems based on four components of alcohols containing lipophilic groups, such as 2-octyldodecanol. Mulzon can be added with other ingredients as needed.

그리스상 연고는 무수물이며, 특히 기재로서 파라핀, 석유젤리 및/또는 액상파라핀등의 탄화수소를 함유하며, 코코넛 지방산 트리글리세라이드와 같은 천연 또는 부분합성 지방, 또는 바람직하게는 수화땅콩 또는 피마자유 같은 경화유를 함유할 수도 있고 ; 글리세롤 모노-및 디-스테아레이트와 같이 글리세롤의 지방산 부분 에스테르, 지방알콜, 유화제 및/또는 연고와 관련하여 언급된 수-흡착을 증대시키는 첨가제를 함유할 수도 있다.Grease ointments are anhydrides, and in particular contain hydrocarbons such as paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffin as bases, and natural or partially synthetic fats such as coconut fatty acid triglycerides, or preferably hardened oils such as hydrated peanuts or castor oil. May contain; It may also contain additives that enhance the water-absorption mentioned in connection with fatty acid partial esters, fatty alcohols, emulsifiers and / or ointments of glycerol, such as glycerol mono- and di-stearate.

겔상물질이 경우, 수성 겔, 무수겔 및 저-수함량겔로 구분되며, 이들은 팽윤성 겔-형성 물질로 이루어진다. 주로 무기 또는 유기고분자 물질을 기재로하는 투명한 하이드로겔을 사용한다. 겔-형성 특성을 갖는 고분자 무기성분은 주로 벤토나이트등의 알미늄실리케이트, 비검(Veegum)등의 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 또는 에어로실 등의 콜로이드성 실리카와 같은 수-함유 실리케이트이다. 고분자 유기물질로서는, 천연, 반합성 또는 합성 고분자 물질이 사용된다. 천연 및 반합성 중합체는, 예를 들어 셀루로즈, 전분, 트라가칸트, 아라비아고무, 아가-아가, 제라틴 및 알긴산과 같은 광범위한 다른 종류의 탄수화물 성분을 갖는 다당류, 및 나트륨알기네이트 같은 이의 염 ; 메틸 또는 에틸 셀루로즈 카복시-또는 하이드록시-저급알킬셀루로즈(예 : 카복시 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 셀루로즈)와 같은 이들의 유도체로 부터 유도된다. 합성 겔-형성 고분자 성분의 예로는, 비닐알콜, 비닐피롤리딘, 아크릴산 또는 메타크릴산과 같은 상응하는 치환된 불포화 지방족 물질을 들 수 있다. 이와같은 중합체의 예로는 폴리비올과 같은 폴리비닐알콜 유도체, 콜리돈과 같은 폴리비닐 피롤리딘, Rohagit S

및 Eudispert

과 같은 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트를 들 수 있다. 방부제나 향료같은 통상의 첨가제를 겔상물질에 첨가할 수있다. 페이스트상 물질은, 산화티타늄 또는 산화 아연등의 금속산화물 및 활석등과 같은 분비액을 흡수할 수 있는 분말성분 및/또는 분비액을 제거하기 위해 사용하는 알루미늄 실리케이트를 함유하는 크림 및 연고이다.In the case of gelled materials, they are divided into aqueous gels, anhydrous gels and low-water gels, which consist of swellable gel-forming materials. Transparent hydrogels based mainly on inorganic or organic polymeric materials are used. Polymeric inorganic components having gel-forming properties are mainly water-containing silicates such as aluminum silicate such as bentonite, magnesium aluminum silicate such as Veegum, or colloidal silica such as aerosil. As the high molecular organic material, natural, semi-synthetic or synthetic high molecular materials are used. Natural and semisynthetic polymers include, for example, polysaccharides having a wide variety of other carbohydrate components such as cellulose, starch, tragacanth, gum arabic, agar-agar, gelatin and alginic acid, and salts thereof such as sodium alginate; Derived from their derivatives such as methyl or ethyl cellulose carboxy- or hydroxy-lower alkyl celluloses (eg carboxy methyl cellulose or hydroxyethyl cellulose). Examples of synthetic gel-forming polymeric components include the corresponding substituted unsaturated aliphatic materials such as vinylalcohol, vinylpyrrolidine, acrylic acid or methacrylic acid. Examples of such polymers include polyvinyl alcohol derivatives such as polybiol, polyvinyl pyrrolidine such as collidone, Rohagit S

And Eudispert

Polyacrylates and polymethacrylates, such as these are mentioned. Ordinary additives such as preservatives and flavorings may be added to the gelled material. Paste-like substances are creams and ointments containing aluminum silicates used to remove secretions and / or powders that can absorb secretions such as metal oxides such as titanium oxide or zinc oxide and talc.

분무제는 에어로졸형의 수-오일 유액으로 압력 용기로 부터 분무시켜 사용하며, 추진제로 사용되는 것은 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로디플루오로에탄등의 클로로플루오로-저급 알칸과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 오일상을 만들기 위하여, 특히 파라핀 오일과 같은 탄화수소, 세틸 알콜과 같은 지방알콜, 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스케르 및/또는 다른 왁스를 사용한다. 유화제로서는, 특히 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tweens)와 같이 주로 친수 특성을 갖는 유화제와의 혼합물 및 소르비탄 지방산 에스테르(spans)와 같이 주로 친유특성을 같는 유화제와의 혼합물을 사용한다. 또한, 방부제등과 같은 통상의 첨가제를 사용한다.Sprays are sprayed from pressure vessels with aerosol-type water-oil emulsions and used as propellants are halogenated hydrocarbons such as chlorofluoro-lower alkanes such as dichlorodifluoromethane and dichlorodifluoroethane. To make the oil phase, in particular hydrocarbons such as paraffin oil, fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acid eschers such as isopropyl myristate and / or other waxes are used. As emulsifiers, in particular mixtures with emulsifiers which have mainly hydrophilic properties, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens) and mixtures with emulsifiers which have mainly lipophilic properties, such as sorbitan fatty acid esters (spans), are used. In addition, conventional additives such as preservatives and the like are used.

링크제(tincture)및 용액은, 통상적으로 수분 손실을 감소시키기 위한 보습제로서 글리세롤, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알콜 및 에탄올에 의해 피부로 부터 제거된 지방의 대용물로서 수성 혼합물에 가용성인 친유성 물질인 저급폴리에틸렌 글리콜을 갖는 지방산 에스테르등의 지방-함유물질, 및 필요시 기타 보조제 및 첨가제가 첨가된 수성 에탄올 기제로 구성된다.Tinctures and solutions are typically soluble in aqueous mixtures as a substitute for fats removed from the skin by polyalcohols such as glycerol, glycols and / or polyethylene glycols and ethanol as moisturizers to reduce water loss. Fat-containing substances such as fatty acid esters having lower polyethylene glycols, which are lipophilic substances, and an aqueous ethanol base to which other auxiliaries and additives are added, if necessary.

국소투여용 약제는, 예를들어 기제 또는 기제의 일부에 활성성분을 용해 또는 현탁시키는 공지의 방법으로 수득한다. 활성 성분을 용액의 형으로 제조하는 경우, 통상적으로 유화시키기 전에 2개의 상중 1개의 상에 활성성분을 용해시키며 ; 또한 활성 성분을 현탁액의 형으로 제조하는 경우, 유화시키기 전에 활성성분을 기제의 일부에 혼합시킨 다음, 이를 잔류 제제에 첨가시켜 제조한다.Agents for topical administration are obtained, for example, by known methods for dissolving or suspending the active ingredient in a base or part of a base. When preparing the active ingredient in the form of a solution, the active ingredient is usually dissolved in one of two phases before emulsification; In addition, when the active ingredient is prepared in the form of a suspension, it is prepared by mixing the active ingredient with a part of the base before emulsifying and then adding it to the residual formulation.

또한, 본 발명의 신규의 일반식(I) 화합물을, 바람직하게는 적당한 약학 제제형의 일반식(I)화합물을 경피투여용 소염제 및/또는 진통제로 사용하는 용도를 제공한다.Also provided is the use of the novel general formula (I) compounds of the present invention, preferably in the form of suitable pharmaceutical formulations as general anti-inflammatory and / or analgesic agents for transdermal administration.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공된 것이며, 이것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.The following examples are provided to illustrate the invention and are not intended to limit the scope thereof.

[실시예 1]Example 1

에테르 40ml중의 2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐-아세트산 2g의 용액에 2ml의 디에틸 아민을 첨가시키고, 이 용액을 10분간 환류시키 다음, 냉각시키고 감압하에 농축시켜, 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세테이트를 결정화시킨다. 이 무색 결정을 여과하여 분리시키고, 고진공하에 실온에서 건조시킨다. 융점 :110

내지 115℃(분해)To a solution of 2 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenyl-acetic acid in 40 ml of ether was added 2 ml of diethyl amine, refluxed for 10 minutes, then cooled and concentrated under reduced pressure, diethylammonium- Crystallize 2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate. This colorless crystals are separated by filtration and dried at room temperature under high vacuum. Melting Point: 110

To 115 ° C (decomposition)

다음의 화합물들도 유사한 방법으로 수득한다 : 디에틸아민과 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 출발물질로한, 융점이 72°내지 83℃(분해)인 디에틸암모늄-[2-(6-메톡시-2-나프틸)]-프로피오네이트 ; 디에틸아민과 [1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌일]-아세트산을 출발물질로한, 융점이 98°내지 125℃(분해)인 디에틸암모늄-[1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌일]아세테이트.The following compounds are also obtained in a similar manner: diethylammonium having a melting point of 72 ° to 83 ° C. (decomposition) starting from diethylamine and 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. [2- (6-methoxy-2-naphthyl)]-propionate; Diethylammonium having a melting point of 98 ° to 125 ° C (decomposition), starting from diethylamine and [1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] -acetic acid -[1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] acetate.

[실시예 2]Example 2

물 10ml중의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 4.53g의 용액을 에틸 아세테이트 230ml중의 2-(2,6-디클로로 아닐리노)페닐아세트산 10g의 용액에 실온에서 10분간에 걸쳐 교반시키면서 적가하여 염을 침전시킨다. 이어서, 실온에서 30분간 교반시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 백색 결정성 잔사를 약 50℃에서 1l의 아세톤/물(1 : 1)에 용해시킨다. 뜨거운 용액을 첫번째 결정이 침전될때까지 회전 증발기 내에서 농축시킨다. 잔사를 0℃에서 결정화시키고, 침전된 백색의 응집성 결정을 흡인여과하여 모으로, 고진공하에 건조시켜, 융점이 202°내지 204℃인 트리스(하이드록시-메틸)메틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세테이트를 수득한다.A solution of 4.53 g of tris (hydroxymethyl) methylamine in 10 ml of water was added dropwise to a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate with stirring over 10 minutes at room temperature to precipitate a salt. Let's do it. Then it is stirred for 30 minutes at room temperature and the solvent is removed by rotary evaporation. The white crystalline residue is dissolved in 1 l of acetone / water (1: 1) at about 50 ° C. The hot solution is concentrated in a rotary evaporator until the first crystals precipitate. The residue was crystallized at 0 ° C, the precipitated white cohesive crystals were aspirated by filtration, dried under high vacuum, and then tris (hydroxy-methyl) methylammonium-2- (2,6) having a melting point of 202 ° to 204 ° C. Obtain dichloroanilino) phenyl acetate.

[실시예 3]Example 3

에틸 아세테이트 30ml중의 트리에탄올 아민 5.52g의 용액을 에틸 아세테이트 230ml중의 2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세트산 10g의 용액에 실온에서 10분에 걸쳐 교반시키면서 적가하여 염을 침전시킨다. 이어서, 실온에서 30분간 교반시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 백색 결정성 잔사를 소량의 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 0℃에서 결정화시킨다. 백색 결정을 흡인여과시키고, 고진공하에 건조시켜, 웅점이137°내지 138℃인 트리에탄올 암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐아세테이트를 수득한다.A solution of 5.52 g of triethanol amine in 30 ml of ethyl acetate is added dropwise to a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetic acid in 230 ml of ethyl acetate with stirring over 10 minutes at room temperature to precipitate the salt. Then it is stirred for 30 minutes at room temperature and the solvent is removed in a rotary evaporator. The white crystalline residue is dissolved in a small amount of hot ethanol and crystallized at 0 ° C. The white crystals are suction filtered and dried under high vacuum to give triethanol ammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate having a freezing point of 137 ° to 138 ° C.

[실시예 4]Example 4

에탄올 아세테이트 30ml중의 디에탄올아민 3.89g의 현탁액을 에틸 아세테이트 230ml중의 2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세트산 10g의 용액에 실온에서 10분에 걸쳐 교반시키면서 적가하여 염을 침전시킨다. 이어서, 실온에서 30분간 교반하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 황색 결정성 잔사를 소량의 비등 에탄올에 용해시키고, 0℃에서 방치시켜, 융점이130°내지 132℃인 디에탄올 암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세테이트를 서 결정화 시킨다.A suspension of 3.89 g of diethanolamine in 30 ml of ethanol acetate is added dropwise to a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetic acid in 230 ml of ethyl acetate with stirring over 10 minutes at room temperature to precipitate a salt. Then it is stirred for 30 minutes at room temperature and the solvent is removed in a rotary evaporator. The yellow crystalline residue is dissolved in a small amount of boiling ethanol and left at 0 ° C. to crystallize diethanol ammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate having a melting point of 130 ° to 132 ° C.

[실시예5]Example 5

에틸아세테이트 30ml중의 모르폴린 3.22g의 용액을 에틸 아세테이트 230ml중의 2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세트산 10g의 용액에 실욘에서 10분간에 걸쳐 교반시키면서 적가하면, 약 10분후 염이 침전된다. 이어서, 실온에서 l시간 교반하고, 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 백색 결정성 침전물을 비등 에탄올에 용해시켜, 융점이 162°내지 165℃인 모르폴리늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)-페닐아세이트를 0℃에서 결정화시킨다.A solution of 3.22 g of morpholine in 30 ml of ethyl acetate is added dropwise to a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetic acid in 230 ml of ethyl acetate with stirring over 10 minutes in Silyon, and the salt precipitates after about 10 minutes. . Then, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, and the solvent is removed by rotary evaporation. The white crystalline precipitate is dissolved in boiling ethanol to crystallize morpholinium-2- (2,6-dichloroanilino) -phenylacetate having a melting point of 162 ° to 165 ° C at 0 ° C.

다음의 화합물들도 유사한 방법으로 수득한다. : 모르폴린과 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 출발물질로하는 모르폴리늄-[2-(6-메톡시-2-나프틸)]프로피오네이트 ; 모르폴린과[1-(p-클로로 벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌일]아세테이트.The following compounds are also obtained in a similar manner. : Morpholinium- [2- (6-methoxy-2-naphthyl)] propionate starting from morpholine and 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid; Morpholine and [1- (p-chloro benzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] acetate.

[실시예 6]Example 6

에틸 아세테이트 30ml중의 디이소프로판올 아민 4.93g의 용액을 에틸아세테이트 230ml중의 2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐아세트산 10g의 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 교반시키면서 적가하면, 잠시후 염이 침전된다. 이어서, 1시간 교반하고, 용매를 회전증발시켜 제거한다. 백색결정성 침전물을 소량의 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 용액을 0℃에서 방치시켜, 융점이 165°내지 170℃인 대이소프로판올 암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세테이트를 결정화시킨다.A solution of 4.93 g of diisopropanol amine in 30 ml of ethyl acetate is added dropwise to a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate with stirring at room temperature over 5 minutes, after which time a salt precipitates. . Then, the mixture is stirred for 1 hour, and the solvent is removed by rotary evaporation. The white crystalline precipitate is dissolved in a small amount of hot ethanol and the solution is left at 0 ° C. to crystallize the isopropanol ammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate having a melting point of 165 ° to 170 ° C.

[실시예 7]Example 7

에탄올 100ml중의 N-메틸-D-글루카민 6.64g의 현탁액을 에틸 아세테이트 230ml중의 2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐아세트산의 용액과 함께 실온에서 질소대기하에서 밤새 교반시킨다. 2시간후 미세한 백색 결정이 침전된다. 이어서, 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 백색 점착성 잔사를 소량의 뜨거운 물에 용해시킨다. 맑은 용액을 0℃로 서서히 냉각시키고, 0℃에서 밤새 방치한다. 수득된 오일상의 반-결정성 침전물을 셀라이트 및 직물 여과기상에 2일간에 걸쳐 모은다. 여과케익을 60℃/100mmHg에서 1주일간 건조시키고, 분쇄하여, 융점이 127°내지 130℃인 N-메틸-D-글루크암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)-페닐 아세테이트를 수득한다.A suspension of 6.64 g of N-methyl-D-glucamine in 100 ml of ethanol is stirred overnight under nitrogen atmosphere at room temperature with a solution of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate. After 2 hours fine white crystals precipitate. The solvent is then removed by rotary evaporation and the white sticky residue is dissolved in a small amount of hot water. The clear solution is slowly cooled to 0 ° C. and left at 0 ° C. overnight. The oily semi-crystalline precipitates are collected over two days on a celite and fabric filter. The filter cake is dried for 1 week at 60 ° C./100 mmHg and pulverized to obtain N-methyl-D-gluammonium-2- (2,6-dichloroanilino) -phenyl acetate having a melting point of 127 ° to 130 ° C. .

[실시예 8]Example 8

5%의 디에틸 암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐 아세테이트를 함유하는 연고는 다음과 같이 제조한다 :Ointment containing 5% diethyl ammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate is prepared as follows:

성 분ingredient

프로필렌 글리콜 10 내지 44%Propylene glycol 10-44%

고분자 폴리알킬렌 글리콜 10%Polymeric polyalkylene glycol 10%

점착성 파라핀오일 12%Sticky Paraffin Oil 12%

백색 와셀린 22%White Vaseline 22%

미세결정성왁스 7%Microcrystalline Wax 7%

글리세롤 0 내지 34%Glycerol 0-34%

파라벤스 0.2%Parabens 0.2%

활성 성분 5%5% active ingredient

활성성분을, 글리세롤과 프로필렌글리콜과의 혼합물에 용해시키고, 다른 성분을 함께 융합시킨다. 이어서, 활성성분 용액을 유화시켜 오일상으로 만든다. 필요시, 혼합물을 교반냉각시킨 후에 향료(0.1%)를 첨가시킨다.The active ingredient is dissolved in a mixture of glycerol and propylene glycol and the other ingredients are fused together. The active ingredient solution is then emulsified into an oil phase. If necessary, the mixture is stirred and cooled before flavoring (0.1%) is added.

유사한 방법으로 활성성분 0.5% 또는 2%를 함유하는 연고를 제조한다.In an analogous manner, ointments containing 0.5% or 2% active ingredient are prepared.

[실시예 9]Example 9

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐 아세테이트를 함유하는 투명한 하이드로겔은 다음과 같이 제조한다 :A clear hydrogel containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate was prepared as follows:

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

프로필렌클리콜 10 내지 20%Propylene glycol 10 to 20%

이소프로판올 20%Isopropanol 20%

하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 2%Hydroxypropylmethyl cellulose 2%

물을 가하여 100%100% by adding water

하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 물중에서 팽윤시키고, 활성성분을 이소프로판올과 프로필렌글리콜과의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 활성성분용액을 셀룰로즈 유도체와 함께 혼합하고, 필요시, 향료(0.1%)를 첨가시킨다.Hydroxypropylmethyl cellulose is swollen in water and the active ingredient is dissolved in a mixture of isopropanol and propylene glycol. The active ingredient solution is then mixed with the cellulose derivative and, if necessary, flavoring (0.1%) is added.

유사한 방법으로, 활성성분 0.5% 또는 2%를 함유하는 겔을 제조한다.In a similar manner, gels containing 0.5% or 2% active ingredient are prepared.

[실시예 10]Example 10

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐 아세테이트를 함유하는 투명한 하이드로겔은 다음과 같이 제조한다.A clear hydrogel containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate was prepared as follows.

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

프로필렌 글리콜 20%Propylene Glycol 20%

이소프로판올 20%Isopropanol 20%

아크릴산 중합체 2%Acrylic acid polymer 2%

트리에탄올 아민 3%Triethanol Amine 3%

물을 가하여 100%100% by adding water

아크릴산중합체와 물을 분산시키고, 트리에탄올 아민으로 중화시킨다. 활성성부을, 이소프로판올과 프로필렌 글리콜과의 혼합물에 용해시킨다. 이어서 활성성분 용액을 겔과 혼합하고, 필요시 향료(0.1%)를 첨가시킨다.The acrylic acid polymer and water are dispersed and neutralized with triethanol amine. The active part is dissolved in a mixture of isopropanol and propylene glycol. The active ingredient solution is then mixed with the gel and perfume (0.1%) is added if necessary.

유사한 방법으로, 활성성분 0.5% 또는 2%를 함유하는 겔을 제조한다.In a similar manner, gels containing 0.5% or 2% active ingredient are prepared.

[실시예 11]Example 11

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐아세테이트를 함유하는 투명한 마이크로에멀존은 다음과 같이 제조한다.A clear microemulsion containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate was prepared as follows.

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

세틸 스테아릴 알콜 27%Cetyl stearyl alcohol 27%

폴리올 지방산 에스테르 15%Polyol fatty acid ester 15%

글리세롤 4%Glycerol 4%

물을 가하여 100%100% by adding water

세틸 스테아릴 알콜과 폴리올 지방산 에스테르를 95℃로 가열하고, 여기에 활성성분을 용해시킨다. 물과 클리세롤과의 95%로 가열하여, 상기 혼합물에 첨가시킨다. 필요시, 0.2%의 방부제를 첨가시킨다. 생성된 마이크로 에멀존을 교반시키면서 냉각시키고, 필요시 향료(0.1%)를 첨가시킨다. 유사한 방법으로, 활성성분 0.5% 또는 2%를 함유하는 투명한 에멀존을 제조한다.Cetyl stearyl alcohol and polyol fatty acid ester are heated to 95 ° C. and the active ingredient is dissolved therein. Heated to 95% of water and cglycerol and added to the mixture. If necessary, 0.2% preservative is added. The resulting microemulsion is cooled with stirring and perfume (0.1%) is added if necessary. In a similar manner, transparent emulsion zones containing 0.5% or 2% active ingredient are prepared.

[실시예 12]Example 12

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐아세테이트를 함유하는로션을 다음과 같이 제조한다 :Lotions containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate are prepared as follows:

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

스테아르산 칼륨으로With potassium stearate

포화시킨 고급지방산의Of saturated higher fatty acids

모노 및 디글리세라이드 8%Mono and diglycerides 8%

폴리옥시에틸렌 세틸 스테아릴Polyoxyethylene cetyl stearyl

에테르 2%Ether 2%

데실 올레에이트 5%Decyl oleate 5%

프로필렌 글리콜 20%Propylene Glycol 20%

파라벤 0.2%Paraben 0.2%

탈무기-수를 가하여 100%Deaerator-add 100%

활성성분과 파라벤을 물과 플로필렌 글리롤에 용해시킨 다음, 폴리옥시에틸렌 세틸 스테아릴 에테르를 상기 용액에 첨가시킨다. 데실 올레에이트, 및 스테아르산 칼륨으로 포화시킨 지방산의 글리세라이드를 함께 용융시키고, 수성상으로 유화시킨다. 로숀을 냉각시키고, 필요시 향료(0.1%)를 첨가시킨다.The active ingredient and parabens are dissolved in water and flophyllene glycol and then polyoxyethylene cetyl stearyl ether is added to the solution. The glycerides of decyl oleate and fatty acids saturated with potassium stearate are melted together and emulsified into the aqueous phase. Cool the lotion and add fragrance (0.1%) if necessary.

[실시예 13]Example 13

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐아세테이트를 함유하는 용액은 다음과 같이 제조한다.A solution containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate was prepared as follows.

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

폴리옥시에틸렌 소르비탄Polyoxyethylene sorbitan

지방산 에스테르 10%Fatty acid ester 10%

에탄올 20%Ethanol 20%

트리글리세라이드(액상) 65%Triglyceride (Liquid) 65%

활성성분을 에탄올에 용해시키고, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 액상 트리글리세라이드에 용해시킨다. 상기 두용액을 합하고, 필요시 향료(0.1%)를 첨가시킨다.The active ingredient is dissolved in ethanol and the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is dissolved in liquid triglycerides. Combine the two solutions and add fragrance (0.1%) if necessary.

유사한 방법으로, 활성성분 0.5% 또는 20%를 함유하는 용액을 제조한다.In a similar manner, solutions containing 0.5% or 20% active ingredient are prepared.

[실시예 14]Example 14

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐아세테이트를 함유하는 연고는 다음과 같이 제조한다 :Ointment containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate is prepared as follows:

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

스테아르산 칼륨으로 포화된Saturated with potassium stearate

고급지방산의 모노-및Mono- and higher fatty acids

디글리세라이드 17%Diglycerides 17%

데실 올레에이트 5%Decyl oleate 5%

프로필렌 글리콜 20%Propylene Glycol 20%

탈무기-수를 가하여 100%Deaerator-add 100%

활성성분을 프로필렌글리콜과 물에 용해시키고, 스테아르산 칼륨으로 포화된 고급지방산의 모노-및 디글리세라이드를 데실 올레에이트와 함께 융합시킨다. 수성상을 유성상에 첨가시켜 유화시킨다. 필요시, 향료(0.1%)를 첨가시킨다.The active ingredient is dissolved in propylene glycol and water and the mono- and diglycerides of higher fatty acids saturated with potassium stearate are fused together with decyl oleate. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify. If necessary, flavor (0.1%) is added.

유사한 방법으로, 활성성분 0.5% 또는 20%를 함유하는 크림을 제조한다.In a similar manner, creams containing 0.5% or 20% active ingredient are prepared.

[실시예 15]Example 15

5%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노) 페닐아세테이트를 함유하는 연고는 다음과 같이 제조한다 :Ointment containing 5% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate is prepared as follows:

성 분ingredient

활성성분 5%5% active ingredient

프로필렌 글리콜 12%Propylene Glycol 12%

와셀린(백색) 28%Waselin (white) 28%

왁스(미세결정성) 2%Wax (Microcrystalline) 2%

소르비탄 지방산 에스테르 25%Sorbitan fatty acid ester 25%

탈무기-수를 가하여 100%Deaerator-add 100%

활성성분을 프로필렌 글리콜 및 물에 용해시킨다. 와셀린, 왁스 및 소르비탄 지방산 에스테르를 함께 용융시킨다. 이어서, 활성성분 용액을 오일상으로 유화시킨다음, 필요시 향료(0.1%)를 첨가시킨다.The active ingredient is dissolved in propylene glycol and water. Waselin, wax and sorbitan fatty acid esters are melted together. The active ingredient solution is then emulsified in the oil phase and then perfume (0.1%) is added if necessary.

유사한 방법으로, 활성성분 0.5% 또는 2%를 함유하는 연고를 제조한다.In a similar manner, ointments containing 0.5% or 2% active ingredient are prepared.

[실시예 16]Example 16

2%의 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐아세테이트를 함유하는 로션은 다음과 같이 제조한다.Lotions containing 2% diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate are prepared as follows.

성 분ingredient

활성성분 2%2% active ingredient

고분자폴리알킬렌글리콜 14%Polymer polyalkylene glycol 14%

액상 트리글리세라이드 5%Liquid Triglyceride 5%

점착성 파라핀 오일 13%Sticky Paraffin Oil 13%

글리세롤 소비탄 지방산 에스테르 10%Glycerol Sorbent Fatty Acid Ester 10%

탈무기-수를 가하여 100%Deaerator-add 100%

활성성분을 폴리알킬렌 글리콜과 물에 용해시킨다. 트리글리세라이드, 파라핀 오일 및 글리세롤 소르비탄 지방산 에스테르를 함께 용융시킨다. 이어서, 수성상을 오일상으로 유화시키고, 필요시 향료(0.1%)를 첨가시킨다. 유사한 방법으로 활성성분 0.5%를 함유하는 로션을 제조한다.The active ingredient is dissolved in polyalkylene glycol and water. Triglycerides, paraffin oil and glycerol sorbitan fatty acid esters are melted together. The aqueous phase is then emulsified in the oil phase and perfume (0.1%) is added if necessary. In a similar manner, lotions containing 0.5% of the active ingredient are prepared.

실시예 8 내지 16과 동일한 방법으로, 실시예 1 내지 7의 화합물을 0.5%,2% 또는 5%로 함유하는 연고, 크림, 겔, 마이크로에멀죤, 로션 및 용액을 제조한다.In the same manner as in Examples 8-16, ointments, creams, gels, microemulsions, lotions and solutions containing 0.5%, 2% or 5% of the compounds of Examples 1-7 were prepared.

Claims (1)

2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐아세트산을 등몰량이상의 디에틸아민과 반응시킴을 특징으로하는, 디에틸암모늄-2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐아세테이트의 제조방법.(1985년 9월 6일자 보정서에 의함)A method for producing diethylammonium-2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate, wherein 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid is reacted with an equimolar amount of diethylamine. Under the amendment dated September 6, 1985)