JPH1143467A - Fatty acid glyceride derivative and glyceride derivative, and their production - Google Patents

Fatty acid glyceride derivative and glyceride derivative, and their production

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JPH1143467A
JPH1143467A JP12420797A JP12420797A JPH1143467A JP H1143467 A JPH1143467 A JP H1143467A JP 12420797 A JP12420797 A JP 12420797A JP 12420797 A JP12420797 A JP 12420797A JP H1143467 A JPH1143467 A JP H1143467A
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JP
Japan
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group
carbon atoms
atom
atoms
substituted
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JP12420797A
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Mitsunobu Nakamura
光延 中村
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IKEDA MOHANDO CO
IKEDA MOHANDOU KK
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IKEDA MOHANDO CO
IKEDA MOHANDOU KK
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Publication date
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new compound having both of persistence and fast-acting property in a topical application, and having an anti-inflammatory action and an analgesic action with slight side effect. SOLUTION: This fatty acid glyceride derivative is expressed by the formula: A-C(O)-O-CH2 -CH(OH)-CH2 -O-C(O)-R<1> (A is a group of formula I, II, or the like; R<1> is a 1-20C alkyl), e.g. a 2,3-dihydroxypropyl 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino]benzenacetate derivative. The compound of the formula is obtained by using a compound of the formula: A-C(O)-R<16> (R<16> is hydroxyl, etc.); and a compound of the formula: R<17> -CH2 -CH(OH)-CH2 -O-C(O)-R<1> (R<17> is hydroxyl, etc.), preferably at a molar ratio of (1/1)-(1/1.5) and reacting them preferably in an inert solvent such as chloroform in the presence of a base (e.g. pyridine, etc.), at from -20 deg.C to 100 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、脂肪酸グリセライ
ド誘導体及びその製造方法に関し、更に詳細には、局所
投与において持続性と即効性とを併せ持つ優れた抗炎症
作用及び鎮痛作用を有し、且つ副作用の極めて少ない脂
肪酸グリセライド誘導体及びその製造方法に関する。[0001] The present invention relates to a fatty acid glyceride derivative and a method for producing the same, and more particularly, to an excellent anti-inflammatory and analgesic effect having both long-lasting and immediate action in topical administration, and having side effects. And a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来よ
り各種炎症性疾患の治療には多種多様の非ステロイド性
抗炎症剤が用いられており、これらを投与する場合に
は、肝臓又は消化管での初回通過効果や胃腸障害等の副
作用の発現が問題となる。そのため、上記非ステロイド
性抗炎症剤のカルボン酸部分を種々の置換基を用いてエ
ステル化した化合物を投与することが提案されている。
これらの化合物は一般にプロドラッグと呼ばれており、
生体に投与された後に生体内酵素によりエステル部分が
分解され、エステル化されていない元の化合物となり生
体内で薬理効果を発揮するものである。このようなプロ
ドラッグに用いられる置換基は、生体内で遊離されるた
め安全性の高いものでなければならず、そのため生体内
に恒常的に存在する化合物を置換基として用いる場合が
多い。そのような化合物の一つとしてグリセロール及び
グリセロール誘導体（例えばモノ脂肪酸グリセロール）
等が挙げられ、このようなグリセロール又はモノ脂肪酸
グリセロールを用いて非ステロイド性抗炎症剤をエステ
ル化してグリセリドとし、副作用を軽減するための種々
の薬物が報告されている。上記薬物の例として、例え
ば、特公昭４７−４９０５５号公報及び特公昭５８−２
５６７１号公報には、フェルビナック及びトリメチン酸
のカルボン酸部分をグリセロールでエステル化した化合
物が開示されており、これらの化合物を経口投与するこ
とにより、副作用の軽減及び吸収性の増大が期待できる
ことが記載されている。2. Description of the Related Art A variety of non-steroidal anti-inflammatory drugs have been used in the treatment of various inflammatory diseases. The problem is the first-pass effect and the occurrence of side effects such as gastrointestinal disorders. Therefore, it has been proposed to administer a compound obtained by esterifying the carboxylic acid moiety of the non-steroidal anti-inflammatory agent with various substituents.
These compounds are commonly called prodrugs,
After being administered to the living body, the ester moiety is decomposed by the in-vivo enzyme to become the original non-esterified compound, which exhibits a pharmacological effect in the living body. The substituent used in such a prodrug must be highly safe because it is released in the living body, and therefore, a compound that is constantly present in the living body is often used as the substituent. Glycerol and glycerol derivatives (eg monoglycerol glycerol) as one such compound
Various drugs have been reported for esterifying non-steroidal anti-inflammatory drugs to glycerides using such glycerol or monofatty acid glycerol to reduce side effects. Examples of the above drugs include, for example, JP-B-47-49055 and JP-B-58-2.
No. 5,671, discloses a compound in which the carboxylic acid moiety of ferbinac and trimethic acid is esterified with glycerol, and it is described that by orally administering these compounds, reduction in side effects and increase in absorbability can be expected. Have been.

【０００３】また、特開昭５０−６９０５２号公報、特
開昭５７−２０６６４０号公報及び特公昭４９−２４９
１５号公報には、フェンブフェン、イブプロフェン、チ
アプロフェン酸のカルボン酸部分をエステル化したグリ
セロール誘導体が開示されており、これらの化合物が、
経口投与のみならず軟膏及びクリーム等の外用剤として
も使用できることが記載されている。また、Ｃｅｓｋ．
Ｆａｒｍ．１９８９年第３８巻１６〜１８頁には、フル
ルビプロフェン及びイブプロフェンのグリセロール誘導
体が開示されている。また、特開昭５６−１０１５５号
公報には、ジクロフェナック及びナプロキセンのグリセ
ロール誘導体、インドメタシンの酢酸グリセライド、ス
テアリン酸グリセライド誘導体、及びナプロキセンの酢
酸グリセライド及びステアリン酸グリセライド誘導体が
合成中間体として開示されている。更に、特開昭５４−
７６５７８号公報には、インドメタシンのＣ2 −Ｃ24脂
肪酸のグリセライド誘導体が開示されており、この化合
物を用いることにより経口投与においてインドメタシン
と同様な効果を示しながら副作用を軽減できることが記
載されている。Further, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 50-69052, 57-206640 and Japanese Patent Publication No. 49-249 have been disclosed.
No. 15 discloses fenbufen, ibuprofen, and a glycerol derivative obtained by esterifying a carboxylic acid moiety of thiaprofenic acid.
It describes that it can be used not only for oral administration but also as an external preparation such as ointment and cream. Also, Cesk.
Farm. 1989, Vol. 38, pages 16-18, discloses glycerol derivatives of flurbiprofen and ibuprofen. JP-A-56-10155 discloses glycerol derivatives of diclofenac and naproxen, glyceride acetate and glyceride stearate of indomethacin, and glyceride acetate and glyceride stearate of naproxen as synthetic intermediates. Further, JP-A-54-
No. 76578 discloses a glyceride derivative of a C 2 -C 24 fatty acid of indomethacin, and describes that by using this compound, side effects can be reduced while showing the same effect as indomethacin in oral administration.

【０００４】上記公報等に記載された、グリセロール及
びモノ脂肪酸グリセライド誘導体は、修飾前の親薬物の
副作用軽減を主目的としており、副作用軽減はある程度
達成されるが、親薬物の効果自体を増強あるいは変化さ
せるためのものではなく、実際に上記公報等に記載され
た薬理データをみても親薬物よりも効果が増強されたも
のではない。近年においては、上述したような副作用の
軽減等を目的とした薬物到達システム（ＤＤＳ）の考え
が発達し、副作用軽減と同時に効果や持続性等が増強さ
れたプロドラッグが求められるようになっている。従っ
て、本発明の目的は、副作用が軽減され、効果及び持続
性が増強された、抗炎症・鎮痛作用を有する脂肪酸グリ
セライド誘導体及びその製造方法を提供することにあ
る。また、本発明の目的は、上記脂肪酸グリセライド誘
導体を製造するための中間体を提供することにある。[0004] The glycerol and monofatty acid glyceride derivatives described in the above-mentioned publications and the like are mainly intended to reduce the side effects of the parent drug before modification. It is not intended to change it, and the pharmacological data actually described in the above-mentioned publications and the like do not show that the effect is enhanced compared to the parent drug. In recent years, the idea of a drug delivery system (DDS) for the purpose of reducing side effects as described above has been developed, and a prodrug having reduced effects and enhanced effects and sustainability has been required. I have. Accordingly, an object of the present invention is to provide a fatty acid glyceride derivative having an anti-inflammatory and analgesic action, which has reduced side effects and enhanced effects and persistence, and a method for producing the same. Another object of the present invention is to provide an intermediate for producing the fatty acid glyceride derivative.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、特定の脂肪酸グリセライド誘導体が上記目的
を達成し得るという知見を得た。本発明は、上記知見に
基づいてなされたもので、下記一般式(1) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (1) （式中、Ａは下記一般式(2) 〜(16)で示される置換基か
らなる群から選択される置換基であり、Ｒ1 は１〜２０
個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
を表す）で示される脂肪酸グリセライド誘導体を提供す
るものである。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ3 は、水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、又
は−ＯＲ5 を表し、Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、
及び−ＯＲ5 からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されているか又は置換されていないフェニル基を
表し、Ｒ5 は、アセチル基又は１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基を表す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ7 は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有
するハロアルキル基からなる群から選択される１以上の
置換基で置換されているか又は置換されていない、フェ
ニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からな
る群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳香
環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表
し、Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ10は、
ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及
び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる
群から選択される１以上の置換基で置換されているか又
は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒素原子及
びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原子
を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基を表し、Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基
又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ14及びＲ15は、同一
であるか又は異なり、それぞれハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び
１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群
から選択される１以上の置換基で置換されているか又は
置換されていないフェニル基、酸素原子、窒素原子及び
イオウ原子からなる群から選択される１個以上の原子を
含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）
Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す）Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that a specific fatty acid glyceride derivative can achieve the above object. The present invention has been made based on the above findings, and has the following general formula (1) AC (O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (1) Wherein A is a substituent selected from the group consisting of the substituents represented by the following general formulas (2) to (16), and R 1 is 1 to 20
Which represents a linear or branched alkyl group having at least one carbon atom). R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) R 3 represents hydrogen, 1 to 6
Represents an alkyl group having 2 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 , wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom,
An alkyl group having 6 carbon atoms, a hydroxyl group,
And -OR 5 represents a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of: R 5 represents an acetyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. R 7 —Y—R 6 — (3) (wherein, R 6 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) R 7 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, 1 to
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. dolphin or unsubstituted phenyl group, or an oxygen atom, the heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of nitrogen atom and a sulfur atom, a hydrogen atom, or -CH (CH 3) C ( O) represents OH, Y is -NH-, or -C (O) represents an O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 is hydrogen Or represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 has a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and has 1 to 6 carbon atoms. One or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups Uncoated or substituted are substituted, it represents a phenyl group, or an oxygen atom, a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of nitrogen atom and a sulfur atom, R 10 is,
Halogen atom, carboxyl group, amino group, -CH (C
H 3) C (O) OH , an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, selected from the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, Represents an alkenyl group having 6 carbon atoms, and Z represents —NH—, a carbonyl group or an oxygen atom.) R 14 —R 13 (R 15 ) —CH (R 8 ) — (5) R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 2 to 6 An alkenyl group having carbon atoms, and 1
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. R 14 and R 15 are the same or different and each is a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of: an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, a hydrogen atom, or —CH (CH 3 )
C (O) OH)

【化２４】 Embedded image

【化２５】 Embedded image

【０００６】また、本発明は、下記一般式(17) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH (17) （式中、Ａは上記一般式(1) における定義と同じであ
る）で示されるグリセライド誘導体を提供するものであ
る。また、本発明は、下記一般式(18)Further, the present invention provides a compound represented by the following general formula (17): AC (O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OH (17) The same as the definition). Further, the present invention provides the following general formula (18)

【化２６】 （式中、Ａは上記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｒ11及びＲ12は、同一であるか又は異なり、それぞ
れ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基
又は置換フェニル基を表す）で示されるグリセライド誘
導体を提供するものである。Embedded image (Wherein A is the same as defined in the above general formula (1), and R 11 and R 12 are the same or different and each is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted A phenyl group).

【０００７】また、本発明は、上記一般式(1) で示され
る脂肪酸グリセライド誘導体の製造方法であって、下記
一般式(19) A-C(O)-R16 (19) （式中、Ｒ16はヒドロキシル基、ハロゲン原子又は−Ｏ
Ｍを表し、Ｍは金属原子を表し、Ａは、上記一般式(1)
における定義と同じである）で示される化合物と、下記
一般式(20) R17-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (20) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることを特徴とする製造方法を提供
するものである。また、本発明は、上記一般式(1) で示
される脂肪酸グリセライド誘導体の製造方法であって、
上記一般式(17)で示されるグリセライド誘導体と、下記
一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることを特徴とする製造方法を提供
するものである。また、本発明は、上記一般式(1) で示
される脂肪酸グリセライド誘導体の製造方法であって、
上記一般式(18)で示されるグリセライド誘導体を酸で処
理した後、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基の
存在下で反応させることを特徴とする製造方法を提供す
るものである。。Further, the present invention relates to a method for producing a fatty acid glyceride derivative represented by the above general formula (1), wherein the following general formula (19) AC (O) -R 16 (19) (wherein R 16 Is a hydroxyl group, a halogen atom or -O
M represents a metal atom, and A represents the above general formula (1)
And a compound represented by the following general formula (20): R 17 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (20) wherein R 1 is A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. To provide a manufacturing method. The present invention also relates to a method for producing a fatty acid glyceride derivative represented by the general formula (1),
A glyceride derivative represented by the above general formula (17), and a glyceride derivative represented by the following general formula (21): R 1 -C (O) -R 17 (21) (wherein R 1 is a straight chain having 1 to 20 carbon atoms) Or a branched chain alkyl group, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. The present invention also relates to a method for producing a fatty acid glyceride derivative represented by the general formula (1),
After treating the glyceride derivative represented by the general formula (18) with an acid, the following general formula (21) R 1 -C (O) -R 17 (21) (wherein, R 1 represents 1 to 20 carbon atoms) A linear or branched alkyl group having an atom, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. Things. .

【０００８】また、本発明は、一般式(1) で示される脂
肪酸グリセライド誘導体の製造方法であって、下記一般
式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じで
ある）で示される化合物と、下記一般式(22)Further, the present invention is a fatty acid glyceride method for producing a derivative represented by the general formula (1), the following general formula (19) 'AC (O) -R 17 (19)' ( In the formula, R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom, and A represents a compound represented by the above general formula (1),

【化２７】 で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させて下記
一般式(23)Embedded image With a compound represented by the following general formula (23)

【化２８】 で示される化合物を得、次いで、該一般式(23)で示され
る化合物と、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることを特徴とする製造方法を提供
するものである。Embedded image And then a compound represented by the general formula (23) and a compound represented by the following general formula (21) R 1 -C (O) -R 17 (21) (wherein R 1 is 1 to 20) A linear or branched alkyl group having two carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. It provides a method.

【０００９】また、本発明は、上記一般式(1) で示され
る脂肪酸グリセライド誘導体の製造方法であって、下記
一般式(19)'' A-C(O)-R18 (19)'' （式中、Ｒ18はヒドロキシル基又は−ＯＭを表し、Ｍは
金属原子を表し、Ａは、上記一般式(1) における定義と
同じである）で示される化合物と、下記一般式(24) R19-CH2-CH(OH)-CH2-R20 (24) （式中、Ｒ19及びＲ20は同一であるか又は異なり、それ
ぞれハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させ、下記一般式(25) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-R19 (25) （式中、Ａ及びＲ19は、それぞれ式(19)''及び式(24)で
示される化合物における定義と同一）で示される化合物
を得、次いで、該一般式(25)で示される化合物と、下記
一般式(21)' R1-C(O)-OH (21)' （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表す）で示される化合物と
を、塩基の存在下で反応させることを特徴とする製造方
法を提供するものである。The present invention also relates to a process for producing a fatty acid glyceride derivative represented by the above general formula (1), which comprises the following general formula (19) ″ AC (O) —R 18 (19) ″ In the formula, R 18 represents a hydroxyl group or —OM, M represents a metal atom, A is the same as defined in the above general formula (1), and a compound represented by the following general formula (24) R 19 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -R 20 (24) (wherein R 19 and R 20 are the same or different and each represent a halogen atom) It reacted under the following general formula (25) AC (O) -O -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -R 19 (25) ( wherein, A and R 19 are each formula (19) ''And the same as the definition of the compound represented by the formula (24)), and then a compound represented by the general formula (25) and a compound represented by the following general formula (21)' R 1 -C (O) -OH (21) '(in the formula, R 1 is a linear having 1 to 20 carbon atoms or A compound represented by the representative of the 岐鎖 like alkyl group), there is provided a manufacturing method characterized by reacting in the presence of a base.

【００１０】また、本発明は、一般式(17)で示されるグ
リセライド誘導体の製造方法であって、下記一般式(1
9)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じである）
で示される化合物と、グリセロールとを、塩基の存在下
で反応させることを特徴とする製造方法を提供するもの
である。また、本発明は、一般式(18)で示されるグリセ
ライド誘導体の製造方法であって、下記一般式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じである）
で示される化合物と、下記一般式(26)The present invention also relates to a method for producing a glyceride derivative represented by the following general formula (17),
9) 'AC (O) -R 17 (19)' (wherein R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom, and A is the same as defined in the above general formula (1))
And glycerol are reacted in the presence of a base. The present invention also relates to a method for producing a glyceride derivative represented by the general formula (18), wherein the following general formula (19) ′ AC (O) —R 17 (19) ′ (wherein, R 17 is a hydroxyl group Or A represents a halogen atom, and A is the same as defined in the above general formula (1))
A compound represented by the following general formula (26)

【化２９】 （式中、Ｒ11及びＲ12は、同一であるか又は異なり、そ
れぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、フェニ
ル基又は置換フェニル基を表す）で示される化合物と
を、塩基の存在下で反応させることを特徴とする製造方
法を提供するものである。Embedded image Wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the presence of a base The present invention provides a production method characterized by reacting under the following conditions.

【００１１】また、本発明は、下記一般式(1)' A1-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (1)' （式中、Ａ1 は下記一般式(2) 〜(16)、(27)及び(28)で
示される置換基からなる群から選択される置換基であ
り、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を表す）で示される脂肪酸グリセラ
イド誘導体を含有することを特徴とする抗炎症局所投与
剤を提供するものである。上記Ａ1 における一般式(2)
〜(5) については、上記一般式(1) における定義と同じ
である。Further, the present invention is represented by the following general formula (1) 'A 1 -C ( O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (1)' ( Formula in, a 1 is represented by the following general formula (2) to (16), is a substituent selected from the group consisting of substituents represented by (27) and (28), R 1 is 1 to 20 carbon atoms Which represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having the formula (1): embedded image General formula (2) in the above A 1
(5) to (5) are the same as defined in the general formula (1).

【化３０】 Embedded image

【化３１】 Embedded image

【化３２】 Embedded image

【００１２】[0012]

【発明の実施の形態】以下、先ず本発明の脂肪酸グリセ
ライド誘導体について詳述する。本発明の脂肪酸グリセ
ライド誘導体は、下記一般式(1) を有する。 A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (1) 上記一般式(1) において、Ａは、一般式(2) 〜(16)で示
される置換基からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子、好ましくは９〜１７個の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表
す。Ｒ1 の具体例としては、例えば、オクチル基、プロ
ピルペンチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、
ヘキサデシル基、ヘプラデシル基、オクタデシル基、ノ
ナデシル基、オレイル基、リノイル基、トリメチルドデ
カトリエニル基及びゲラニル基等が挙げられる。上記ア
ルキル基の中でも、本発明においては、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシ
ル基及びノナデシル基が好ましい。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ3 は、水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、又
は−ＯＲ5 を表し、Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、
及び−ＯＲ5 からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されているか又は置換されていないフェニル基を
表し、Ｒ5 は、アセチル基又は１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基を表す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ7 は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有
するハロアルキル基からなる群から選択される１以上の
置換基で置換されているか又は置換されていない、フェ
ニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からな
る群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳香
環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表
し、Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ10は、
ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及
び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる
群から選択される１以上の置換基で置換されているか又
は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒素原子及
びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原子
を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基を表し、Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基
又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、Ｒ14及びＲ15は、同一
であるか又は異なり、それぞれハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び
１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群
から選択される１以上の置換基で置換されているか又は
置換されていないフェニル基、酸素原子、窒素原子及び
イオウ原子からなる群から選択される１個以上の原子を
含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）
Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す）DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS First, the fatty acid glyceride derivative of the present invention will be described in detail. The fatty acid glyceride derivative of the present invention has the following general formula (1). In AC (O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (1) above general formula (1), A, represented by the general formula (2) to (16) A substituent selected from the group consisting of
R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 9 to 17 carbon atoms. Specific examples of R 1 include, for example, octyl, propylpentyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl,
Examples thereof include a hexadecyl group, a heparadecyl group, an octadecyl group, a nonadecyl group, an oleyl group, a linoyl group, a trimethyldodecatrienyl group and a geranyl group. Among the above alkyl groups, in the present invention, an undecyl group,
Preferred are dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl and nonadecyl. R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) R 3 represents hydrogen, 1 to 6
Represents an alkyl group having 2 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 , wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom,
An alkyl group having 6 carbon atoms, a hydroxyl group,
And -OR 5 represents a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of: R 5 represents an acetyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. R 7 —Y—R 6 — (3) (wherein, R 6 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) R 7 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, 1 to
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. dolphin or unsubstituted phenyl group, or an oxygen atom, the heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of nitrogen atom and a sulfur atom, a hydrogen atom, or -CH (CH 3) C ( O) represents OH, Y is -NH-, or -C (O) represents an O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 is hydrogen Or represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 has a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and has 1 to 6 carbon atoms. One or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups Uncoated or substituted are substituted, it represents a phenyl group, or an oxygen atom, a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of nitrogen atom and a sulfur atom, R 10 is,
Halogen atom, carboxyl group, amino group, -CH (C
H 3) C (O) OH , an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, selected from the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, Represents an alkenyl group having 6 carbon atoms, and Z represents —NH—, a carbonyl group or an oxygen atom.) R 14 —R 13 (R 15 ) —CH (R 8 ) — (5) R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 2 to 6 An alkenyl group having carbon atoms, and 1
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. R 14 and R 15 are the same or different and each is a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of: an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, a hydrogen atom, or —CH (CH 3 )
C (O) OH)

【化３３】 Embedded image

【化３４】 Embedded image

【００１３】次に、上記一般式(2) 〜(5) における、Ｒ
2 〜Ｒ15、Ｙ及びＺについて以下に説明する。上記一般
式(2) におけるＲ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環を表す。上記酸素原子、
窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個
以上の原子を含有する複素芳香環としては、複素環中に
酸素原子、窒素原子及びイオウ原子を１個又は２個以上
含むものであり、例えば、ピリジン環、チオフェン環、
チアゾール環、インドール環及びピロール環等が挙げら
れる。また、Ｒ3 は、水素、１〜６個、好ましくは１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、
又は−ＯＲ5 を表す。上記アルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、メチルプロピル基、ｎ−ペンチル
基、メチルブチル基、エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル
基、メチルペンチル基及びエチルブチル基等が挙げられ
る。また、Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個、好
ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ヒド
ロキシル基、及び−ＯＲ5 からなる群から選択される１
以上の置換基で置換されているか又は置換されていない
フェニル基を表す。上記アルキル基としては、上記Ｒ3
の説明において例示されたものが挙げられる。また、Ｒ
5 は、アセチル基、又は１〜６個、好ましくは１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基を表す。上記アルキル基
としては、上記Ｒ3 の説明において例示されたものが挙
げられる。Next, in the above general formulas (2) to (5), R
2 to R 15 , Y and Z will be described below. R 2 in the general formula (2) represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. The oxygen atom,
The heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom includes those containing one or two or more oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms in the heterocycle, For example, a pyridine ring, a thiophene ring,
A thiazole ring, an indole ring and a pyrrole ring; R 3 is hydrogen, 1 to 6, preferably 1 to
An alkyl group having 3 carbon atoms, a hydroxyl group,
Or an -OR 5. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methylpropyl, n-pentyl, methylbutyl, ethylpropyl, n-hexyl, and methylpentyl. And an ethylbutyl group. R 4 is 1 selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, a hydroxyl group, and —OR 5.
It represents a phenyl group substituted or unsubstituted by the above substituents. As the alkyl group, R 3
Described in the description. Also, R
5 represents an acetyl group or an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms. Examples of the alkyl group include those exemplified in the description of the R 3.

【００１４】一般式(3) におけるＲ6 は、フェニル基、
又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から
選択される１個以上の原子を含有する複素芳香環を表
す。上記酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群
から選択される１個以上の原子を含有する複素芳香環と
しては、複素環中に酸素原子、窒素原子及びイオウ原子
を１個又は２個以上含むものであり、例えば、ピリジン
環、チオフェン環、チアゾール環、インドール環及びピ
ロール環等が挙げられる。また、Ｒ7 は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、１〜
６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基、及び１〜６個、好ましくは１〜３個の炭
素原子を有するハロアルキル基からなる群から選択され
る１以上の置換基で置換されているか又は置換されてい
ない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ
原子からなる群から選択される１個以上の原子を含有す
る複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ
（Ｏ）ＯＨを表す。上記アルキル基としては、上記Ｒ3
の説明において例示されたものが挙げられ、また、上記
アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、アリ
ル基、ブテニル基、ブテンジエニル基、ペンテニル基、
ペンタンジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基
及びヘキサトリエニル基等が挙げられる。また、該複素
芳香環としては、複素環中に酸素原子、窒素原子及びイ
オウ原子を１個又は２個以上含むものであり、例えば、
ピリジン環、チオフェン環、チアゾール環、インドール
環及びピロール環等が挙げられる。また、Ｙは−ＮＨ
−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す。R 6 in the general formula (3) is a phenyl group,
Or a heteroaromatic ring containing at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. As the heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, the heterocyclic ring contains one or more oxygen, nitrogen and sulfur atoms. And examples thereof include a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an indole ring and a pyrrole ring. R 7 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, a hydroxyl group, 1 to
An alkyl group having 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms, and 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having atoms, or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms heteroaromatic ring, a hydrogen atom containing atoms, or -CH (CH 3) C
(O) represents OH. As the alkyl group, R 3
Examples of the alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, an allyl group, a butenyl group, a butenedienyl group, a pentenyl group,
Examples include a pentanedienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, and a hexatrienyl group. Further, the heteroaromatic ring includes one or two or more oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms in the heterocyclic ring.
Examples include a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an indole ring, and a pyrrole ring. Y is -NH
— Or —C (O) O—.

【００１５】一般式(4) におけるＲ8 は、水素、又は１
〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表す。上記アルキル基としては、上記Ｒ3 の説明
において例示されたものが挙げられる。Ｒ9 は、ハロゲ
ン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個、好まし
くは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、及び１〜
６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するハロアル
キル基からなる群から選択される１以上の置換基で置換
されているか又は置換されていない、フェニル基、又は
酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択
される１個以上の原子を含有する複素芳香環を表す。上
記アルキル基としては、上記Ｒ3 の説明において例示さ
れたものが挙げられる。また、該複素芳香環としては、
複素環中に酸素原子、窒素原子及びイオウ原子を１個又
は２個以上含むものであり、例えば、ピリジン環、チオ
フェン環、チアゾール環、インドール環及びピロール環
等が挙げられる。また、Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボ
キシル基、アミノ基、−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有
するアルケニル基、及び１〜６個、好ましくは１〜３個
の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群から選択
される１以上の置換基で置換されているか又は置換され
ていないフェニル基、酸素原子、窒素原子及びイオウ原
子からなる群から選択される１個以上の原子を含有する
複素芳香環、又は２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基を表す。上記アルキル基としては、上記Ｒ3 の説明
において例示されたものが挙げられる。また、上記上記
アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、アリ
ル基、ブテニル基、ブテンジエニル基、ペンテニル基、
ペンタンジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基
及びヘキサトリエニル基等が挙げられる。また、該複素
芳香環としては、複素環中に酸素原子、窒素原子及びイ
オウ原子を１個又は２個以上含むものであり、例えば、
ピリジン環、チオフェン環、チアゾール環、インドール
環及びピロール環等が挙げられる。また、Ｚは−ＮＨ
−、カルボニル基又は酸素原子を表す。R 8 in the general formula (4) is hydrogen or 1
Represents an alkyl group having up to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms. Examples of the alkyl group include those exemplified in the description of the R 3. R 9 is a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, and 1 to
A phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having 6, preferably 1 to 3 carbon atoms. Represents a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of atoms. Examples of the alkyl group include those exemplified in the description of the R 3. Further, as the heteroaromatic ring,
A heterocyclic ring contains one or more oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms, and examples thereof include a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an indole ring and a pyrrole ring. R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, —CH (CH 3 ) C (O) OH,
Alkyl groups having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms, and 1 to 6, preferably 1 to 3 One or more selected from the group consisting of a phenyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, which are substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having a carbon atom of Or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl group include those exemplified in the description of the R 3. Further, as the alkenyl group, a vinyl group, a propenyl group, an allyl group, a butenyl group, a butenedienyl group, a pentenyl group,
Examples include a pentanedienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, and a hexatrienyl group. Further, the heteroaromatic ring includes one or two or more oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms in the heterocyclic ring.
Examples include a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an indole ring, and a pyrrole ring. Z is -NH
-Represents a carbonyl group or an oxygen atom.

【００１６】一般式(5) におけるＲ8 は、上記一般式
(4) におｋえる定義と同じである。Ｒ13は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個、好ましくは
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個、好
ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、及
び１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するハ
ロアルキル基からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されているか又は置換されていない、フェニル
基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群
から選択される１個以上の原子を含有する複素芳香環を
表す。上記アルキル基としては、上記Ｒ3 の説明におい
て例示されたものが挙げられる。また、上記アルケニル
基としては、ビニル基、プロペニル基、アリル基、ブテ
ニル基、ブテンジエニル基、ペンテニル基、ペンタンジ
エニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基及びヘキサ
トリエニル基等が挙げられる。また、該複素芳香環とし
ては、複素環中に酸素原子、窒素原子及びイオウ原子を
１個又は２個以上含むものであり、例えば、ピリジン
環、チオフェン環、チアゾール環、インドール環及びピ
ロール環等が挙げられる。Ｒ14及びＲ15は、同一である
か又は異なり、それぞれハロゲン原子、カルボキシル
基、アミノ基、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、２〜６個、好ましくは２〜４個
の炭素原子を有するアルケニル基、及び１〜６個、好ま
しくは１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基から
なる群から選択される１以上の置換基で置換されている
か又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒素原
子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の
原子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す。上記アルキル基としては、
上記Ｒ3 の説明において例示されたものが挙げられる。
また、上記アルケニル基としては、ビニル基、プロペニ
ル基、アリル基、ブテニル基、ブテンジエニル基、ペン
テニル基、ペンタンジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサ
ジエニル基及びヘキサトリエニル基等が挙げられる。ま
た、該複素芳香環としては、複素環中に酸素原子、窒素
原子及びイオウ原子を１個又は２個以上含むものであ
り、例えば、ピリジン環、チオフェン環、チアゾール
環、インドール環及びピロール環等が挙げられる。R 8 in the general formula (5) is
This is the same definition as (4). R 13 is a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms. And a phenyl or oxygen atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, Represents a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom. Examples of the alkyl group include those exemplified in the description of the R 3. Examples of the alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, an allyl group, a butenyl group, a butenedienyl group, a pentenyl group, a pentanedienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, and a hexatrienyl group. The heteroaromatic ring includes one or more oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms in the heterocyclic ring, such as a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an indole ring, and a pyrrole ring. Is mentioned. R 14 and R 15 are the same or different, and each is a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, 2 to 6, preferably Substituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing at least one atom selected from the group consisting of a phenyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, a hydrogen atom, or -CH (C
H 3 ) represents C (O) OH. As the above alkyl group,
Those exemplified in the description of the R 3 and the like.
Examples of the alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, an allyl group, a butenyl group, a butenedienyl group, a pentenyl group, a pentanedienyl group, a hexenyl group, a hexadienyl group, and a hexatrienyl group. The heteroaromatic ring includes one or more oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms in the heterocyclic ring, such as a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an indole ring, and a pyrrole ring. Is mentioned.

【００１７】一般式(1) で示される、本発明の脂肪酸グ
リセライド誘導体におけるＡの具体例について、Ａ−Ｃ
（Ｏ）ＯＨとした場合の化合物として例示すると、例え
ば、２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベン
ゼン酢酸（一般名：ジクロフェナク）、３−ベンゾイル
−α−メチルベンゼン酢酸（一般名：ケトプロフェ
ン）、２−フルオロ−α−メチル（１，１’−ビフェニ
ル）−４−酢酸（一般名：フルルビプロフェン）、２−
（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸（一般名：ザル
トプロフェン）、α−メチル−４−（２−チエニルカル
ボニル）ベンゼン酢酸（一般名：スプロフェン）、α−
メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−７−イル）プロピオン酸（一般名：プラノプロフ
ェン）（１，１’−ビフェニル）−４−酢酸（一般名：
フェルビナク）、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（一般名：ケトロラ
ック）、α−メチル−４−（（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル）ベンゼン酢酸（一般名：ロキソプロフェ
ン）、（Ｓ）−６−メトキシ−α−ナフタレン酢酸（一
般名：ナプロキセン）、１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−
酢酸（一般名：インドメタシン）、γ−オキソ−（１，
１’−ビフェニル）−４−ブ タン酸（一般名：フェン
ブフェン）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（一般名：トリメチ
ン）、５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢
酸（一般名：チアプロフェン酸）、２−ヒドロキシ安息
香酸（一般名：サリチル酸）、２−（（２，３−ジメチ
ルフェニル）アミノ）安息香酸（一般名：メフェナム
酸）、２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）
アミノ）安息香酸（一般名：フルフェナム酸）、２−ア
セチロキシ安息香酸（一般名：アスピリン）、α−メチ
ル−４−（２−メチルプロピル）−ベンゼン酢酸（一般
名：イブプロフェン）、（１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ酢酸（一般名：ベ
ンダザック）、３−クロロ−４−（２−プロペニロキ
シ）−ベンゼン酢酸（一般名：アルクロフェナック）、
２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸（一般名：ア
ンフェナック）、α−メチル−４−（（２−メチル−２
−プロペニル）アミノ）ベンゼン酢酸（一般名：アルミ
ノプロフェン）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−
テトラヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕インドール−１−酢
酸（一般名：エトドラグ）、２−（（３−クロロ−２−
メチルフェニル）アミノ）安息香酸（一般名：トリフェ
ナム酸）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−
（（４−（メチルスルフィニル）フェニル）メチレン）
−１Ｈ−インデン−３−酢酸（一般名：スリンダク）、
４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チア
ゾール酢酸（一般名：フェンチアザック）、４，５−ジ
フェニル−２−オキサゾールプロパン酸（一般名：オキ
サプロジン）、２−（（２−カルボキシフェニル）アミ
ノ）−４−クロロ安息香酸（一般名：ロベンザリッ
ト）、１０−メチル−１０Ｈ−フェノチアジン−２−酢
酸（一般名：メチアジン酸）、２’，４’−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−３−カ
ルボン酸（一般名：ジフルニサル）、２−（２−ヒドロ
キシベンゾイロキシ）安息香酸（一般名：サザピリ
ン）、２−（ｍ−フェノキシフェニル）プロピオン酸
（一般名：フェノプロフェン）、Ｎ−（７−クロロ−４
−キノリル）アントラニル酸、Ｎ−（８−（トリフルオ
ロメチル）−４−キノリル）アントラニル酸、ｄ−２−
（４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル）プロピ
オン酸及び２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）
ベンゼン酢酸等が挙げられる。上記化合物の構造式を、
下記に示す。With respect to specific examples of A in the fatty acid glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (1), AC
Examples of the compound when (O) OH is used include, for example, 2-((2,6-dichlorophenyl) amino) benzeneacetic acid (generic name: diclofenac), 3-benzoyl-α-methylbenzeneacetic acid (generic name: ketoprofen) ), 2-fluoro-α-methyl (1,1′-biphenyl) -4-acetic acid (generic name: flurbiprofen), 2-
(10,11-dihydro-10-oxodibenzo [b,
f] Thiepin-2-yl) propionic acid (general name: zaltoprofen), α-methyl-4- (2-thienylcarbonyl) benzeneacetic acid (general name: suprofen), α-
Methyl-5H- [1] benzopyrano [2,3-b] pyridin-7-yl) propionic acid (generic name: pranoprofen) (1,1′-biphenyl) -4-acetic acid (generic name:
Felbinac), 5-benzoyl-2,3-dihydro-
1H-pyrrolidine-1-carboxylic acid (general name: ketorolac), α-methyl-4-((2-oxocyclopentyl) methyl) benzeneacetic acid (general name: loxoprofen), (S) -6-methoxy-α-naphthalene Acetic acid (generic name: naproxen), 1- (4-chlorobenzoyl)
-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-
Acetic acid (generic name: indomethacin), γ-oxo- (1,
1′-biphenyl) -4-butanoic acid (generic name: fenbufen), 1-methyl-5- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrole-2-acetic acid (generic name: trimethine), 5-benzoyl-α -Methyl-2-thiopheneacetic acid (generic name: thiaprofenic acid), 2-hydroxybenzoic acid (generic name: salicylic acid), 2-((2,3-dimethylphenyl) amino) benzoic acid (generic name: mefenamic acid), 2-((3- (trifluoromethyl) phenyl)
(Amino) benzoic acid (generic name: flufenamic acid), 2-acetyloxybenzoic acid (generic name: aspirin), α-methyl-4- (2-methylpropyl) -benzeneacetic acid (generic name: ibuprofen), (1- ( Phenylmethyl) -1
H-indazol-3-yl) oxyacetic acid (generic name: bendazac), 3-chloro-4- (2-propenyloxy) -benzeneacetic acid (generic name: alclofenac),
2-amino-3-benzoylbenzeneacetic acid (generic name: Ampenac), α-methyl-4-((2-methyl-2
-Propenyl) amino) benzeneacetic acid (generic name: aluminoprofen), 1,8-diethyl-1,3,4,9-
Tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid (generic name: etodolag), 2-((3-chloro-2-
Methylphenyl) amino) benzoic acid (generic name: trifenamic acid), (Z) -5-fluoro-2-methyl-1-
((4- (methylsulfinyl) phenyl) methylene)
-1H-indene-3-acetic acid (generic name: sulindac),
4- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-5-thiazoleacetic acid (generic name: fenthiazac), 4,5-diphenyl-2-oxazolepropanoic acid (generic name: oxaprozin), 2-((2-carboxy) Phenyl) amino) -4-chlorobenzoic acid (generic name: lobenzarit), 10-methyl-10H-phenothiazine-2-acetic acid (generic name: methadynic acid), 2 ′, 4′-difluoro-4-hydroxy- (1 , 1′-biphenyl) -3-carboxylic acid (generic name: diflunisal), 2- (2-hydroxybenzoyloxy) benzoic acid (generic name: sazapyrine), 2- (m-phenoxyphenyl) propionic acid (generic name) : Fenoprofen), N- (7-chloro-4)
-Quinolyl) anthranilic acid, N- (8- (trifluoromethyl) -4-quinolyl) anthranilic acid, d-2-
(4- (3-methyl-2-thienyl) phenyl) propionic acid and 2-amino-3- (4-bromobenzoyl)
Benzene acetic acid and the like. The structural formula of the above compound is
Shown below.

【化３５】 Embedded image

【化３６】 Embedded image

【化３７】 Embedded image

【化３８】 Embedded image

【化３９】 Embedded image

【化４０】 Embedded image

【化４１】 Embedded image

【００１８】本発明の脂肪酸グリセライド誘導体を製造
する方法に特に制限はないが、例えば、後述する本発明
の脂肪酸グリセライド誘導体の製造方法により製造する
ことができる。本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は、
局所投与において優れた抗炎症・鎮痛作用を有するもの
であり、従来公知の非ステロイド性抗炎症薬に比して持
続的、速効的且つ効果の高い抗炎症、鎮痛作用を示し、
臨床上各種の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ症、変
形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸腕症候群、腱鞘
炎、筋肉痛、打撲痛、歯痛、頭痛、外傷痛、月経痛、分
娩後痛又は癌による疼痛等の消炎、鎮痛及び解熱に抗炎
症局所投与剤として用いることができる。このような用
途に用いるために、脂肪酸グリセライド誘導体を、通常
の技術で製造される慣用の外用剤型（経皮吸収剤、点眼
剤、点鼻剤及び座剤等）として投与することができる。
上記経皮吸収剤としては、例えば、軟膏剤、クリーム
剤、ローション剤、液剤及び貼付剤等が挙げられる。上
記経皮吸収剤中に含有される脂肪酸グリセライド誘導体
の含有量は、好ましくは0.１〜１０重量％であり、更に
好ましくは0.１〜５重量％である。上記経皮吸収剤に
は、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体の他に、軟膏剤
及びクリーム剤においては、例えば、パルミチン酸、ス
テアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類、脂肪、脂肪油、
脂肪酸エステル類、ラノリン、ワセリン、パラフィン、
ろう、樹脂、グリコール類、高級アルコール、グリセリ
ン、水、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤及びその他の適当な
添加剤を配合することができる。また、液剤及びローシ
ョン剤においては、例えばメントール、リモネン及びメ
ンタン等のテルペン系化合物、エタノール、プロパノー
ル及びイソプロパノール等のアルコール類、水、安定
剤、緩衝剤及び他の適当な添加剤を配合することができ
る。また、貼付剤においては、例えば、グリセリン等の
保湿成分、精油成分、保存剤、芳香剤及びその他の適当
な添加剤を配合することができる。The method for producing the fatty acid glyceride derivative of the present invention is not particularly limited. For example, it can be produced by the method for producing a fatty acid glyceride derivative of the present invention described below. The fatty acid glyceride derivative of the present invention,
It has an excellent anti-inflammatory and analgesic action in local administration, and exhibits a long-lasting, fast-acting and highly effective anti-inflammatory and analgesic action compared to conventionally known non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Clinically various inflammatory diseases, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, neck and arm syndrome, tendonitis, myalgia, bruise pain, toothache, headache, trauma pain, menstrual pain, delivery It can be used as an anti-inflammatory local administration agent for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic, such as post-pain or pain due to cancer. For use in such applications, the fatty acid glyceride derivative can be administered as a conventional external preparation (transdermal absorbent, eye drops, nasal drops, suppositories, etc.) produced by ordinary techniques.
Examples of the transdermal absorbent include ointments, creams, lotions, solutions, patches, and the like. The content of the fatty acid glyceride derivative contained in the transdermal absorbent is preferably from 0.1 to 10% by weight, more preferably from 0.1 to 5% by weight. In addition to the fatty acid glyceride derivative of the present invention, in the above-mentioned transdermal absorbent, in ointments and creams, for example, fatty acids such as palmitic acid, stearic acid, and oleic acid, fats, fatty oils,
Fatty acid esters, lanolin, petrolatum, paraffin,
Waxes, resins, glycols, higher alcohols, glycerin, water, emulsifiers, suspending agents, preservatives and other suitable additives can be included. In the case of liquids and lotions, for example, terpene compounds such as menthol, limonene and menthane, alcohols such as ethanol, propanol and isopropanol, water, stabilizers, buffers and other suitable additives may be blended. it can. In the patch, for example, a moisturizing component such as glycerin, an essential oil component, a preservative, a fragrance and other appropriate additives can be blended.

【００１９】尚、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体に
は不斉炭素が存在するために光学異性体が存在する。従
って、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体においては、
不斉合成によりそれぞれの光学異性体を得ることができ
る。また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体が光学異
性体の混合物として得られる場合には常法により光学分
割して、それぞれの異性体を得ることができる。本明細
書においては、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は光
学異性体及び光学異性体の混合物がすべて単一の式で示
されているが、それらの式はすべての光学異性体及びそ
れらの混合物を示すものである。また、本発明の脂肪酸
グリセライド誘導体は、必要に応じ薬理上許容される塩
の形にすることができる。塩の形としては、例えば、ナ
トリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土
類金属の塩、トリエチルアミン、モルホリン及びピペリ
ジン等の有機塩基の塩、塩酸及び硝酸等の鉱酸塩や、酢
酸及びトシル酸等の有機酸塩など挙げられる。しかし、
これによって本発明の記載の範囲が限定されるものでは
ない。また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体及びそ
の塩は、製造方法、精製法又は再結晶法等の違い、又は
存在する環境の違いによって、例えば、水和物等の溶媒
和物の形態をとることがあり、また同一物質であっても
各種の結晶形態をとることもあるが、本発明ではこれら
の物質形態を限定するものではない。The fatty acid glyceride derivative of the present invention has an optical isomer due to the presence of an asymmetric carbon. Therefore, in the fatty acid glyceride derivative of the present invention,
Each optical isomer can be obtained by asymmetric synthesis. When the fatty acid glyceride derivative of the present invention is obtained as a mixture of optical isomers, each isomer can be obtained by optical resolution using a conventional method. In the present specification, the fatty acid glyceride derivative of the present invention is such that all optical isomers and mixtures of optical isomers are represented by a single formula, but those formulas represent all optical isomers and mixtures thereof. Things. The fatty acid glyceride derivative of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary. Examples of the salt form include salts of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium and calcium, salts of organic bases such as triethylamine, morpholine and piperidine, mineral salts such as hydrochloric acid and nitric acid, and acetic acid and tosylic acid. Organic acid salts. But,
This is not intended to limit the scope of the present invention. Further, the fatty acid glyceride derivative and the salt thereof of the present invention may be in the form of, for example, a solvate such as a hydrate depending on a difference in a production method, a purification method or a recrystallization method, or a difference in an existing environment. In addition, the same substance may take various crystal forms even if the same substance is used, but the present invention does not limit these substance forms.

【００２０】次に、本発明のグリセライド誘導体につい
て詳述する。本発明のグリセライド誘導体は、下記一般
式(17)又は(18)を有する。 A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH (17) （式中、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じであ
る）Next, the glyceride derivative of the present invention will be described in detail. The glyceride derivative of the present invention has the following general formula (17) or (18). AC (O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OH (17) ( wherein, A is as defined in formula (1))

【化４２】 （式中、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じであ
り、Ｒ11及びＲ12は同一であるか又は異なり、それぞれ
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル基又
は置換フェニル基を表す） 上記一般式(17)において、Ａは、本発明の上記一般式
(1) で示される脂肪酸グリセライド誘導体における定義
と同じである。また、本発明の上記一般式(17)で示され
るグリセライド誘導体は、例えば、後述する本発明のグ
リセライド誘導体の製造方法により製造することができ
る。上記一般式(18)において、Ａは、本発明の上記一般
式(1) で示される脂肪酸グリセライド誘導体における定
義と同じである。一般式(18)において、式中のＲ11及び
Ｒ12は、同一であってもよく、又は異なっていてもよ
い。Ｒ11及びＲ12は、１〜６個、好ましくは１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基、フェニル基又は置換フェ
ニル基を表す。上記１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、メチルプロピ
ル基、ｎ−ペンチル基、メチルブチル基、エチルプロピ
ル基、ｎ−ヘキシル基、メチルペンチル基及びエチルブ
チル基等が挙げられる。また、上記置換フェニル基と
は、塩素、臭素、フッ素、メチル基、エチル基、ニトロ
基及びメトキシ基等の置換基によって置換されているフ
ェニル基をいう。上記一般式(18)で示される本発明のグ
リセライド誘導体は、例えば、後述する本発明のグリセ
ライド誘導体の製造方法により製造することができる。
本発明のグリセライド誘導体（上記一般式(17)及び(18)
で示される）は、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体を
製造するための中間体として用いることができる。例え
ば、上記一般式(17)又は(18)で示されるグリセライド誘
導体を用いて適当な化合物と反応させることにより、本
発明の脂肪酸グリセライド誘導体を製造することができ
る。本発明のグリセライド誘導体は、公知の手段によっ
て外皮用剤に含有させて用いることができる。外皮用剤
の剤形としては、軟膏、クリーム及びローション等が挙
げられる。軟膏、クリーム及びローションを製造するた
めに用いられる基剤としては、通常用いられるものを何
等制限なく用いることができる。また、経皮投与以外
に、例えば経口投与することもできる。この場合には、
本発明のグリセライド誘導体を、デンプン、乳糖、結晶
セルロース、白糖又はブドウ糖糖の、通常に用いられる
基剤に含有させることができる。Embedded image (Where A is the same as defined in the above general formula (1), and R 11 and R 12 are the same or different and each has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted In the above general formula (17), A represents the above general formula of the present invention.
The definition is the same as that of the fatty acid glyceride derivative represented by (1). Further, the glyceride derivative represented by the general formula (17) of the present invention can be produced, for example, by the method for producing a glyceride derivative of the present invention described later. In the general formula (18), A has the same definition as that of the fatty acid glyceride derivative represented by the general formula (1) in the present invention. In the general formula (18), R 11 and R 12 in the formula may be the same or different. R 11 and R 12 represent an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methylpropyl, n-pentyl, methylbutyl, and ethylpropyl. Group, n-hexyl group, methylpentyl group, ethylbutyl group and the like. Further, the above-mentioned substituted phenyl group refers to a phenyl group substituted by a substituent such as chlorine, bromine, fluorine, a methyl group, an ethyl group, a nitro group and a methoxy group. The glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (18) can be produced, for example, by the method for producing a glyceride derivative of the present invention described below.
The glyceride derivative of the present invention (the above general formulas (17) and (18)
Is used as an intermediate for producing the fatty acid glyceride derivative of the present invention. For example, the fatty acid glyceride derivative of the present invention can be produced by reacting the glyceride derivative represented by the general formula (17) or (18) with an appropriate compound. The glyceride derivative of the present invention can be used by being contained in a dermatological agent by a known means. Ointments, creams, lotions and the like can be mentioned as the dosage form of the dermatological agent. As the base used for producing ointments, creams and lotions, those commonly used can be used without any limitation. In addition to transdermal administration, for example, oral administration can also be used. In this case,
The glyceride derivative of the present invention can be contained in a commonly used base such as starch, lactose, crystalline cellulose, sucrose or glucose.

【００２１】次に、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体
の製造方法について詳述する。本発明の脂肪酸グリセラ
イド誘導体は、下記一般式(19) A-C(O)-R16 (19) （式中、Ｒ16はヒドロキシル基、ハロゲン原子又は−Ｏ
Ｍを表し、Ｍは金属原子を表し、Ａは、上記一般式(1)
における定義と同じである）で示される化合物と、下記
一般式(20) R17-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (20) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることにより製造することができ
る。上記一般式(19)における、金属原子（Ｍ）として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及び
アルミニウム等が挙げられる。また、上記一般式(19)に
おけるＡとしては、上記一般式(1) における定義と同じ
である。また、上記一般式(20)におけるＲ1 は、上記一
般式(1) において説明したものと同じである。また、R
17 のハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素及び
ヨウ素等が挙げられる。本発明の脂肪酸グリセライド誘
導体の製造方法においては、上記一般式(20)で示される
化合物を上記一般式(19)で示される化合物の1.０〜1.５
モル用いるのが好ましい。また、反応は、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ベンゼン、トルエン及びアセトン等の不活性溶媒
中で行うことが好ましい。本発明の脂肪酸グリセライド
誘導体の製造方法においては、上記一般式(19)で示され
る化合物と上記一般式(20)で示される化合物との合計量
を、上記溶媒中に好ましくは１〜２０重量％、更に好ま
しくは１〜５重量％の濃度とする。また、上記塩基とし
ては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン
及びトリエチルアミン等が挙げられる。上記塩基の使用
量は触媒程度の量でよく、一般に、全反応溶液中0.１〜
５重量％の量で用いることが好ましい。上記塩基は、単
独で用いてもよく、又は２種以上を混合して用いてもよ
い。本発明の脂肪酸グリセライド誘導体の製造方法にお
いて、上記一般式(19)におけるR17 がヒドロキシル基の
場合は、上記反応溶媒中に脱水剤を添加して反応を行う
ことが好ましい。上記脱水剤としては、例えば、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
１，１−カルボニルジイミダゾール、塩化フッ化スルフ
リル、クロロスルフォニルイソシアネート、クロロトリ
ニトロベンゼン及び無水トリフルオロ酢酸等が挙げられ
る。上記脱水剤の使用量は、好ましくは上記一般式(19)
で示される化合物の1.０〜2.０モルである。また、上記
脱水剤は、単独で用いてもよく、又は２種以上を混合し
て用いてもよい。本発明の脂肪酸グリセライド誘導体の
製造方法は、好ましくは−２０〜１００℃、更に好まし
くは０〜１００℃、より好ましくは２０〜４０℃の温度
において、好ましくは0.５〜７２時間、更に好ましくは
５〜４８時間行う。上記製造方法によって得られた脂肪
酸グリセライド誘導体は、カラムクロマトグラフィー及
び分別再結晶等の方法によって精製することができる。Next, the method for producing the fatty acid glyceride derivative of the present invention will be described in detail. The fatty acid glyceride derivative of the present invention has the following general formula (19) AC (O) -R 16 (19) (wherein, R 16 is a hydroxyl group, a halogen atom or -O
M represents a metal atom, and A represents the above general formula (1)
And a compound represented by the following general formula (20): R 17 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (20) wherein R 1 is A linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. can do. Examples of the metal atom (M) in the general formula (19) include sodium, potassium, magnesium, and aluminum. A in the general formula (19) is the same as defined in the general formula (1). R 1 in the general formula (20) is the same as that described in the general formula (1). Also, R
Examples of the 17 halogen atoms include chlorine, bromine, fluorine and iodine. In the method for producing a fatty acid glyceride derivative of the present invention, the compound represented by the general formula (20) is replaced with the compound represented by the general formula (19) in an amount of 1.0 to 1.5.
It is preferred to use moles. The reaction is preferably performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene and acetone. In the method for producing a fatty acid glyceride derivative of the present invention, the total amount of the compound represented by the general formula (19) and the compound represented by the general formula (20) is preferably 1 to 20% by weight in the solvent. More preferably, the concentration is 1 to 5% by weight. Examples of the base include 4-dimethylaminopyridine, pyridine and triethylamine. The amount of the base to be used may be about the amount of a catalyst, and is generally 0.1 to 0.1
It is preferably used in an amount of 5% by weight. The above bases may be used alone or as a mixture of two or more. In the method for producing a fatty acid glyceride derivative of the present invention, when R 17 in the general formula (19) is a hydroxyl group, the reaction is preferably performed by adding a dehydrating agent to the reaction solvent. Examples of the dehydrating agent include N,
N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC),
Examples thereof include 1,1-carbonyldiimidazole, sulfuryl chloride, chlorosulfonyl isocyanate, chlorotrinitrobenzene, and trifluoroacetic anhydride. The amount of the dehydrating agent used is preferably the general formula (19)
Is 1.0 to 2.0 moles of the compound represented by The above dehydrating agents may be used alone or as a mixture of two or more. The method for producing a fatty acid glyceride derivative of the present invention is preferably at -20 to 100 ° C, more preferably at 0 to 100 ° C, more preferably at 20 to 40 ° C, preferably for 0.5 to 72 hours, more preferably Perform for 5 to 48 hours. The fatty acid glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization.

【００２２】また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体
は、上記一般式(17)で示される本発明のグリセライド誘
導体と、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることにより製造することができ
る。上記一般式(21)におけるＲ1 及びＲ17は、上記一般
式(20)において説明したものと同じである。上記製造方
法においては、上記一般式(21)で示される化合物を上記
一般式(17)で示される本発明のグリセライド誘導体の1.
０〜5.０モル用いるのが好ましい。上記発明において
は、上記一般式(17)で示されるグリセライド誘導体と上
記一般式(21)で示される化合物との合計量を、反応溶媒
中に好ましくは１〜２０重量％、更に好ましくは１〜５
重量％の濃度とする。また、用いられる溶媒、塩基、及
びそれらの使用量等は、上述した方法と同一である。該
方法においても、上記Ｒ17がヒドロキシル基である場
合、上述したような脱水剤を添加することができ、この
場合の添加量も上述した通りである。反応は、好ましく
は０〜１００℃、更に好ましくは２０〜５０℃の温度に
おいて、好ましくは５〜４８時間行う。上記製造方法に
よって得られた脂肪酸グリセライド誘導体は、カラムク
ロマトグラフィー及び分別再結晶等の方法によって精製
することができる。Further, the fatty acid glyceride derivative of the present invention comprises a glyceride derivative of the present invention represented by the above general formula (17) and the following general formula (21) R 1 -C (O) -R 17 (21) Wherein R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. It can be produced by reacting. R 1 and R 17 in the general formula (21) are the same as those described in the general formula (20). In the above-mentioned production method, the compound represented by the general formula (21) is used as a glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (17).
It is preferable to use 0 to 5.0 mol. In the above invention, the total amount of the glyceride derivative represented by the general formula (17) and the compound represented by the general formula (21) is preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 20% by weight in the reaction solvent. 5
% By weight. The solvents, bases, and the amounts used thereof are the same as those described above. Also in this method, when R 17 is a hydroxyl group, a dehydrating agent as described above can be added, and the amount of addition in this case is also as described above. The reaction is carried out at a temperature of preferably 0 to 100 ° C, more preferably 20 to 50 ° C, preferably for 5 to 48 hours. The fatty acid glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization.

【００２３】また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体
は、上記一般式(18)で示される本発明のグリセライド誘
導体を酸で処理した後、上記一般式(21)で示される化合
物と、塩基の存在下で反応させることにより製造するこ
とができる。まず、上記一般式(18)で示される本発明の
グリセライド誘導体を酸で処理する工程について説明す
る。用いられる酸としては、例えば、酢酸、トルエンス
ルホン酸、硫酸、塩酸及びホウ酸等の１０〜５０重量水
溶液が挙げられる。上記一般式(18)で示されるグリセラ
イド誘導体を、上記酸の水溶液に、好ましくは0.１〜２
０重量％、更に好ましくは１〜５重量％となるように溶
解し、グリセライド誘導体水溶液とする。次いで、該グ
リセライド誘導体水溶液を好ましくは０〜１００℃、更
に好ましくは２０〜５０℃の温度において、好ましくは
５〜４８時間加熱し、上記一般式(17)で示されるグリセ
ライド誘導体を得る。次いで、酸処理した該一般式(18)
で示されるグリセライド誘導体を上記一般式(21)で示さ
れる化合物と塩基の存在下で反応させる。この場合、上
記一般式(21)で示される化合物を上記グリセライドの1.
０〜1.５モル用いることが好ましい。また、反応は、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン及びアセトン等の
不活性溶媒中で行うことが好ましい。また、上記一般式
(21)で示される化合物と上記グリセライド誘導体との合
計量を、上記溶媒中に好ましくは１〜２０重量％、更に
好ましくは１〜５重量％の濃度とする。また、上記塩基
としては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン及びトリエチルアミン等が挙げられる。上記塩基の
使用量は触媒程度の量でよく、一般に、全反応溶液中0.
１〜５重量％の量で用いることが好ましい。上記塩基
は、単独で用いてもよく、又は２種以上を混合して用い
てもよい。また、上記一般式(21)におけるＲ17がヒドロ
キシル基の場合は、上記反応溶媒中に脱水剤を添加して
反応を行うことが好ましい。上記脱水剤としては、例え
ば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１，１−カルボニルジイミダゾール、塩化フッ化
スルフリル、クロロスルフォニルイソシアネート、クロ
ロトリニトロベンゼン及び無水トリフルオロ酢酸等が挙
げられる。上記脱水剤の使用量は、好ましくは上記一般
式(21)で示される化合物の1.０〜2.０モルである。上記
脱水剤は、単独で用いてもよく、又は２種以上を混合し
て用いてもよい。上記一般式(21)で示される化合物と上
記グリセライド誘導体との反応は、好ましくは−２０〜
１００℃、更に好ましくは０〜１００℃、より好ましく
は２０〜４０℃の温度で、好ましくは0.５〜７２時間、
更に好ましくは５〜４８時間行う。上記製造方法によっ
て得られた脂肪酸グリセライド誘導体は、カラムクロマ
トグラフィー及び分別再結晶等の方法によって精製する
ことができる。Further, the fatty acid glyceride derivative of the present invention is obtained by treating the glyceride derivative of the present invention represented by the above general formula (18) with an acid, To produce the compound. First, the step of treating the glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (18) with an acid will be described. Examples of the acid to be used include a 10 to 50% by weight aqueous solution of acetic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, boric acid and the like. The glyceride derivative represented by the general formula (18) is preferably added to an aqueous solution of the acid in an amount of 0.1 to 2%.
0% by weight, more preferably 1 to 5% by weight, to give an aqueous glyceride derivative solution. Next, the glyceride derivative aqueous solution is heated at a temperature of preferably 0 to 100 ° C, more preferably 20 to 50 ° C, preferably for 5 to 48 hours, to obtain a glyceride derivative represented by the above general formula (17). Then, the acid-treated general formula (18)
Is reacted with the compound represented by the general formula (21) in the presence of a base. In this case, the compound represented by the general formula (21) is obtained by adding 1.
It is preferable to use 0 to 1.5 mol. The reaction is preferably performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene and acetone. In addition, the above general formula
The total amount of the compound represented by (21) and the glyceride derivative is adjusted to a concentration of preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 5% by weight in the solvent. Examples of the base include 4-dimethylaminopyridine, pyridine and triethylamine. The amount of the base to be used may be about the amount of a catalyst, and is generally 0.
Preferably, it is used in an amount of 1 to 5% by weight. The above bases may be used alone or as a mixture of two or more. When R 17 in the general formula (21) is a hydroxyl group, the reaction is preferably performed by adding a dehydrating agent to the reaction solvent. Examples of the dehydrating agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), 1,1-carbonyldiimidazole, sulfuryl chloride fluoride, chlorosulfonyl isocyanate, chlorotrinitrobenzene, trifluoroacetic anhydride and the like. The amount of the dehydrating agent to be used is preferably 1.0 to 2.0 mol of the compound represented by the general formula (21). The above dehydrating agents may be used alone or as a mixture of two or more. The reaction between the compound represented by the general formula (21) and the glyceride derivative is preferably performed at -20 to -20.
100 ° C., more preferably 0-100 ° C., more preferably 20-40 ° C., preferably 0.5-72 hours,
More preferably, it is performed for 5 to 48 hours. The fatty acid glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization.

【００２４】また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体
は、下記一般式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じである）
で示される化合物と、下記一般式(22)Further, the fatty acid glyceride derivative of the present invention has the following general formula (19) 'AC (O) -R 17 (19)' (wherein R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom, and A represents (Same as the definition in general formula (1))
And a compound represented by the following general formula (22)

【化４３】 で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させて下記
一般式(23)Embedded image With a compound represented by the following general formula (23)

【化４４】 （式中、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じであ
る）で示される化合物を得、次いで、該一般式(23)で示
される化合物と、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることにより製造することができ
る。上記一般式(19)' におけるＡ及びＲ17、一般式(21)
におけるＲ1 及びＲ17については上述した通りである。
まず、上記一般式(23)で示される化合物を得る工程につ
いて説明する。この反応は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン及びアセトン等の不活性溶媒中で行うこと
が好ましい。また、上記一般式(22)で示される化合物を
上記一般式(19)' で示される化合物の1.０〜5.０モル用
いるのが好ましい。また、上記一般式(19)' で示される
化合物と上記一般式(22)で示される化合物との合計量
を、上記溶媒中に好ましくは１〜２０重量％、更に好ま
しくは１〜５重量％の濃度とする。また、上記塩基とし
ては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン
及びトリエチルアミン等が挙げられる。上記塩基の使用
量は触媒程度の量でよく、一般に、全反応溶液中0.１〜
５重量％の量で用いることが好ましい。上記塩基は、単
独で用いてもよく、又は２種以上を混合して用いてもよ
い。また、上記一般式(19)' におけるＲ17がヒドロキシ
ル基の場合は、上記反応溶媒中に脱水剤を添加して反応
を行うことが好ましい。上記脱水剤としては、例えば、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１，１−カルボニルジイミダゾール、塩化フッ化
スルフリル、クロロスルフォニルイソシアネート、クロ
ロトリニトロベンゼン及び無水トリフルオロ酢酸等が挙
げられる。上記脱水剤の使用量は、好ましくは上記一般
式(21)で示される化合物の1.０〜5.０モルである。上記
脱水剤は、単独で用いてもよく、又は２種以上を混合し
て用いてもよい。反応は、好ましくは−２０〜１００
℃、更に好ましくは０〜１００℃、より好ましくは０〜
４０℃の温度において、好ましくは0.５〜７２時間、更
に好ましくは0.５〜４８時間行い、一般式(23)で示され
る化合物を得る。次いで、上述のようにして得られた一
般式(23)で示される化合物と、上記一般式(21)で示され
る化合物とを、塩基の存在下で反応させ、本発明の脂肪
酸グリセライド誘導体を製造する。反応に用いる溶媒及
び塩基は、上記一般式(23)で示される化合物を得る工程
で用いられるものと同一のものが用いられ、その使用量
も同様である。また、反応は、好ましくは０〜１００
℃、更に好ましくは２０〜４０℃の温度において、好ま
しくは0.５〜７２時間行い、本発明の脂肪酸グリセライ
ド誘導体を得る。上記製造方法によって得られた脂肪酸
グリセライド誘導体は、カラムクロマトグラフィー及び
分別再結晶等の方法によって精製することができる。Embedded image (Wherein A is the same as defined in the above general formula (1)), and then a compound represented by the general formula (23) and a compound represented by the following general formula (21) R 1- C (O) -R 17 (21) (wherein, R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) Can be produced by reacting with a compound represented by the formula in the presence of a base. A and R 17 in the above general formula (19) ′, the general formula (21)
In the above, R 1 and R 17 are as described above.
First, the step of obtaining the compound represented by the general formula (23) will be described. This reaction is preferably performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene and acetone. Further, it is preferable to use the compound represented by the general formula (22) in an amount of 1.0 to 5.0 mol of the compound represented by the general formula (19) ′. The total amount of the compound represented by the general formula (19) ′ and the compound represented by the general formula (22) is preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 5% by weight in the solvent. Concentration. Examples of the base include 4-dimethylaminopyridine, pyridine and triethylamine. The amount of the base to be used may be about the amount of a catalyst, and is generally 0.1 to 0.1
It is preferably used in an amount of 5% by weight. The above bases may be used alone or as a mixture of two or more. When R 17 in the general formula (19) ′ is a hydroxyl group, the reaction is preferably performed by adding a dehydrating agent to the reaction solvent. As the dehydrating agent, for example,
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), 1,1-carbonyldiimidazole, sulfuryl chloride fluoride, chlorosulfonyl isocyanate, chlorotrinitrobenzene, trifluoroacetic anhydride and the like. The amount of the dehydrating agent to be used is preferably 1.0 to 5.0 mol of the compound represented by the general formula (21). The above dehydrating agents may be used alone or as a mixture of two or more. The reaction is preferably between -20 and 100
° C, more preferably 0 to 100 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
The reaction is carried out at a temperature of 40 ° C. for preferably 0.5 to 72 hours, more preferably 0.5 to 48 hours to obtain a compound represented by the general formula (23). Next, the compound represented by the general formula (23) obtained as described above and the compound represented by the general formula (21) are reacted in the presence of a base to produce a fatty acid glyceride derivative of the present invention. I do. The same solvent and base as those used in the step of obtaining the compound represented by the general formula (23) are used in the reaction, and the amounts used are the same. In addition, the reaction is preferably performed in the range of 0 to 100.
C., more preferably at a temperature of 20 to 40.degree. C., preferably for 0.5 to 72 hours to obtain the fatty acid glyceride derivative of the present invention. The fatty acid glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization.

【００２５】また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体
は、下記一般式(19)'' A-C(O)-R18 (19)'' （式中、Ｒ18はヒドロキシル基又は−ＯＭを表し、Ｍは
金属原子を表し、Ａは、上記一般式(1) における定義と
同じである）で示される化合物と、下記一般式(24) R19-CH2-CH(OH)-CH2-R20 (24) （式中、Ｒ19及びＲ20は同一であるか又は異なり、それ
ぞれハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させ、下記一般式(25) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-R19 (25) （式中、Ａ及びＲ19は、それぞれ式(19)''及び式(24)で
示される化合物における定義と同一）で示される化合物
を得、次いで、該一般式(25)で示される化合物と、下記
一般式(21)' R1-C(O)-OH (21)' （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表す）で示される化合物と
を、塩基の存在下で反応させることにより製造すること
ができる。上記一般式(19)''における金属原子（Ｍ）と
しては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
及びアルミニウム等が挙げられる。また、上記一般式(2
1)' におけるＲ1 は、上記一般式(1) において説明した
ものと同じである。まず、上記一般式(25)で示される化
合物を得る工程について説明する。この反応は、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン又はアセトン等の溶媒中で行うことが好ましい。ま
た、上記一般式(24)で示される化合物を上記一般式(1
9)''で示される化合物の1.０〜1.５モル用いることが好
ましい。また、上記一般式(19)''で示される化合物と上
記一般式(24)で示される化合物との合計量を、上記溶媒
中に好ましくは１〜２０重量％、更に好ましくは１〜５
重量％の濃度とする。また、上記塩基としては、例え
ば、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウム等が挙げ
られる。上記塩基の使用量は触媒程度の量でよく、一般
に、全反応溶液中0.１〜５重量％の量で用いることが好
ましい。上記塩基は、単独で用いてもよく、又は２種以
上を混合して用いてもよい。反応は、好ましくは０〜２
００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃の温度におい
て、好ましくは0.５〜７２時間行い、一般式(25)で示さ
れる化合物を得る。次いで、上述のようにして得られた
一般式(25)で示される化合物と、上記一般式(21)' で示
される化合物とを、塩基の存在下で反応させ、本発明の
脂肪酸グリセライド誘導体を製造する。反応に用いられ
る溶媒及び塩基としては、上記一般式(25)で示される化
合物を得る工程で用いられるものと同一のものが用いら
れ、その使用量も同様である。また、反応は、好ましく
は０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃の温度
において、好ましくは0.５〜７２時間行い、本発明の脂
肪酸グリセライド誘導体を得る。上記製造方法によって
得られた脂肪酸グリセライド誘導体は、カラムクロマト
グラフィー及び分別再結晶等の方法によって精製するこ
とができる。Further, the fatty acid glyceride derivative of the present invention has the following general formula (19) '' AC (O) -R 18 (19) '' (wherein R 18 represents a hydroxyl group or -OM, and M is Represents a metal atom, and A is the same as defined in the above general formula (1)) and a compound represented by the following general formula (24) R 19 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -R 20 ( 24) wherein R 19 and R 20 are the same or different and each represents a halogen atom, and reacted in the presence of a base to obtain a compound represented by the following general formula (25) AC (O) —O—CH 2 —CH (OH) —CH 2 —R 19 (25) (in the formula, A and R 19 are the same as defined in the compounds represented by the formulas (19) ″ and (24), respectively) And then a compound represented by the general formula (25) and a compound represented by the following general formula (21) ′ R 1 -C (O) —OH (21) ′ (wherein R 1 is 1 to Represents a linear or branched alkyl group having 20 carbon atoms) And objects, can be prepared by reacting in the presence of a base. Examples of the metal atom (M) in the general formula (19) '' include sodium, potassium, magnesium, aluminum, and the like. In addition, the above general formula (2
R 1 in 1) ′ is the same as that described in the general formula (1). First, the step of obtaining the compound represented by the general formula (25) will be described. This reaction is based on N, N
-It is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, diethylether, benzene, toluene or acetone. Further, the compound represented by the general formula (24) is converted to the compound represented by the general formula (1
9) It is preferred to use 1.0 to 1.5 moles of the compound represented by ″. The total amount of the compound represented by the general formula (19) '' and the compound represented by the general formula (24) is preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 5% by weight in the solvent.
% By weight. Examples of the base include sodium, potassium, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and the like. The base may be used in an amount of the order of a catalyst, and is generally preferably used in an amount of 0.1 to 5% by weight in the whole reaction solution. The above bases may be used alone or as a mixture of two or more. The reaction is preferably between 0 and 2
The reaction is performed at a temperature of 00 ° C, more preferably 50 to 150 ° C, preferably for 0.5 to 72 hours to obtain a compound represented by the general formula (25). Next, the compound represented by the general formula (25) obtained as described above is reacted with the compound represented by the general formula (21) ′ in the presence of a base to obtain a fatty acid glyceride derivative of the present invention. To manufacture. The same solvent and base as those used in the step of obtaining the compound represented by the general formula (25) are used for the reaction, and the amounts used are the same. Further, the reaction is carried out at a temperature of preferably 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C, preferably for 0.5 to 72 hours to obtain the fatty acid glyceride derivative of the present invention. The fatty acid glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization.

【００２６】次に、一般式(17)で示される本発明のグリ
セライド誘導体の製造方法について説明する。一般式(1
7)で示される本発明のグリセライド誘導体は、下記一般
式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じである）
で示される化合物と、グリセロールとを、塩基の存在下
で反応させることにより製造することができる。上記反
応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン及びアセ
トン等の不活性溶媒中で行うことが好ましい。また、グ
リセロールを、上記一般式(19)で示される化合物の1.０
〜5.０モル用いるのが好ましい。また、上記一般式(19)
で示される化合物とグリセロールとの合計量を、上記溶
媒中に好ましくは１〜２０重量％、更に好ましくは１〜
５重量％の濃度とする。また、上記塩基としては例え
ば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン及びトリエ
チルアミン等が挙げられる。上記塩基の使用量は触媒程
度の量でよく、一般に、全反応溶液中0.１〜５重量％の
量で用いることが好ましい。上記塩基は、単独で用いて
もよく、又は２種以上を混合して用いてもよい。また、
上記一般式(19)' におけるＲ17がヒドロキシル基の場合
は、上記反応溶媒中に脱水剤を添加して反応を行うこと
が好ましい。上記脱水剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１−
カルボニルジイミダゾール、塩化フッ化スルフリル、ク
ロロスルフォニルイソシアネート、クロロトリニトロベ
ンゼン及び無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。上記
脱水剤の使用量は、好ましくは上記一般式(19)' で示さ
れる化合物の1.０〜5.０モルである。反応は、好ましく
は０〜１００℃、更に好ましくは２０〜４０℃の温度に
おいて、好ましくは0.５〜７２時間行い、一般式(17)で
示される本発明のグリセライド誘導体を得る。上記製造
方法によって得られたグリセライド誘導体は、カラムク
ロマトグラフィー及び分別再結晶等の方法によって精製
することができる。上述のようにして得られた本発明の
グリセライド誘導体は、本発明の脂肪酸グリセライド誘
導体を製造するための中間体として用いることができ
る。Next, a method for producing the glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (17) will be described. General formula (1
The glyceride derivative of the present invention represented by 7) has the following general formula (19) ′ AC (O) —R 17 (19) ′ (wherein R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom, and A is (Same as the definition in equation (1))
And glycerol are reacted in the presence of a base. The above reaction is preferably performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene and acetone. Glycerol was used as a compound represented by the above general formula (19) 1.0.
It is preferred to use up to 5.0 moles. In addition, the above general formula (19)
Is preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 20% by weight in the above solvent.
The concentration is 5% by weight. Examples of the base include 4-dimethylaminopyridine, pyridine and triethylamine. The base may be used in an amount of the order of a catalyst, and is generally preferably used in an amount of 0.1 to 5% by weight in the whole reaction solution. The above bases may be used alone or as a mixture of two or more. Also,
When R 17 in the general formula (19) ′ is a hydroxyl group, the reaction is preferably performed by adding a dehydrating agent to the reaction solvent. Examples of the dehydrating agent include N, N'-
Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1-
Examples thereof include carbonyldiimidazole, sulfuryl chloride fluoride, chlorosulfonyl isocyanate, chlorotrinitrobenzene, and trifluoroacetic anhydride. The amount of the dehydrating agent used is preferably 1.0 to 5.0 moles of the compound represented by the general formula (19) ′. The reaction is carried out at a temperature of preferably 0 to 100 ° C, more preferably 20 to 40 ° C, preferably for 0.5 to 72 hours to obtain the glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (17). The glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization. The glyceride derivative of the present invention obtained as described above can be used as an intermediate for producing the fatty acid glyceride derivative of the present invention.

【００２７】次に、一般式(18)で示される本発明のグリ
セライド誘導体の製造方法について詳述する。一般式(1
8)で示される本発明のグリセライド誘導体は、下記一般
式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、上記一般式(1) における定義と同じである）
で示される化合物と、下記一般式(26)Next, a method for producing the glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (18) will be described in detail. General formula (1
The glyceride derivative of the present invention represented by 8) is a compound represented by the following general formula (19) ′ AC (O) —R 17 (19) ′ (wherein, R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom; (Same as the definition in equation (1))
A compound represented by the following general formula (26)

【化４５】 （式中、Ｒ11及びＲ12は、同一であるか又は異なり、そ
れぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、フェニ
ル基又は置換フェニル基を表す）で示される化合物と
を、塩基の存在下で反応させることにより製造すること
ができる。上記一般式(26)におけるＲ11及びＲ12は、同
一であっても異なっていてもよく、それぞれ１〜６個、
好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、フ
ェニル基又は置換フェニル基を表す。上記１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基としては、例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、メチル
ブチル基、エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、メチル
ペンチル基及びエチルブチル基等が挙げられる。また、
上記置換フェニル基とは、塩素、臭素、フッ素、メチル
基、エチル基、ニトロ基及びメトキシ基等の置換基によ
って置換されているフェニル基をいう。上記反応は、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン及びアセトン等の
不活性溶媒中で行うことが好ましい。また、上記一般式
(26)で示される化合物を、上記一般式(19)' で示される
化合物の1.０〜5.０モル用いるのが好ましい。また、上
記一般式(19)' で示される化合物と上記一般式(26)で示
される化合物との合計量を、上記溶媒中に好ましくは１
〜２０重量％、更に好ましくは１〜５重量％の濃度とす
る。また、上記塩基としては例えば、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ピリジン及びトリエチルアミン等が挙げら
れる。上記塩基の使用量は触媒程度の量でよく、一般
に、全反応溶液中0.１〜５重量％の量で用いることが好
ましい。上記塩基は、単独で用いてもよく、又は２種以
上を混合して用いてもよい。また、上記一般式(19)' に
おけるＲ17がヒドロキシル基の場合は、上記反応溶媒中
に脱水剤を添加して反応を行うことが好ましい。上記脱
水剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１−カルボニルジイミダ
ゾール、塩化フッ化スルフリル、クロロスルフォニルイ
ソシアネート、クロロトリニトロベンゼン及び無水トリ
フルオロ酢酸等が挙げられる。上記脱水剤の使用量は、
好ましくは上記一般式(19)' で示される化合物の1.０〜
5.０モルである。反応は、好ましくは−２０〜１００
℃、更に好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０
〜４０℃の温度において、好ましくは0.５〜７２時間、
更に好ましくは0.５〜４８時間行い、一般式(17)で示さ
れる本発明のグリセライド誘導体を得る。上記製造方法
によって得られたグリセライド誘導体は、カラムクロマ
トグラフィー及び分別再結晶等の方法によって精製する
ことができる。上述のようにして得られた本発明のグリ
セライド誘導体は、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体
を製造するための中間体として用いることができる。Embedded image Wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the presence of a base It can be produced by reacting under the following conditions. R 11 and R 12 in the general formula (26) may be the same or different, and 1 to 6 each,
It preferably represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-
Examples thereof include a butyl group, a methylpropyl group, an n-pentyl group, a methylbutyl group, an ethylpropyl group, an n-hexyl group, a methylpentyl group and an ethylbutyl group. Also,
The above-mentioned substituted phenyl group refers to a phenyl group substituted by a substituent such as chlorine, bromine, fluorine, a methyl group, an ethyl group, a nitro group and a methoxy group. The above reaction is preferably performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene and acetone. In addition, the above general formula
The compound represented by (26) is preferably used in an amount of 1.0 to 5.0 mol of the compound represented by the general formula (19) ′. Further, the total amount of the compound represented by the general formula (19) ′ and the compound represented by the general formula (26) is preferably set to 1 in the solvent.
To 20% by weight, more preferably 1 to 5% by weight. Examples of the base include 4-dimethylaminopyridine, pyridine and triethylamine. The base may be used in an amount of the order of a catalyst, and is generally preferably used in an amount of 0.1 to 5% by weight in the whole reaction solution. The above bases may be used alone or as a mixture of two or more. When R 17 in the general formula (19) ′ is a hydroxyl group, the reaction is preferably performed by adding a dehydrating agent to the reaction solvent. Examples of the dehydrating agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1-carbonyldiimidazole, sulfuryl chloride, chlorosulfonyl isocyanate, chlorotrinitrobenzene, and trifluoroacetic anhydride. The amount of the dehydrating agent used is
Preferably, the compound represented by the general formula (19) ′ is 1.0 to 1.0.
5.0 moles. The reaction is preferably between -20 and 100
° C, more preferably 0 to 100 ° C, more preferably 20 ° C.
At a temperature of ４０40 ° C., preferably for 0.5 to 72 hours,
More preferably, the reaction is carried out for 0.5 to 48 hours to obtain the glyceride derivative of the present invention represented by the general formula (17). The glyceride derivative obtained by the above production method can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization. The glyceride derivative of the present invention obtained as described above can be used as an intermediate for producing the fatty acid glyceride derivative of the present invention.

【００２８】次に、本発明の抗炎症局所投与剤について
説明する。本発明の抗炎症局所投与剤は、下記一般式
(1)' A1-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (1)' （式中、Ａ1 は下記一般式(2) 〜(16)、(27)及び(28)で
示される置換基からなる群から選択される置換基であ
り、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を表す）で示される脂肪酸グリセラ
イド誘導体を含有するものである。上記一般式(1)'にお
けるＡ1 において一般式(2) 〜(5) 及びＲ1 について
は、上記一般式(1) において説明したものと同様であ
る。本発明の抗炎症局所投与剤としては、通常の技術で
製造される、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤及び座剤等が
挙げられる。上記上記経皮吸収剤としては、例えば、軟
膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤及び貼付剤等が
挙げられる。上記経皮吸収剤中に含有される脂肪酸グリ
セライド誘導体の含有量は、好ましくは0.１〜１０重量
％であり、更に好ましくは0.１〜５重量％である。上記
経皮吸収剤には、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体の
他に、軟膏剤及びクリーム剤においては、例えば、パル
ミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類、脂
肪、脂肪油、脂肪酸エステル類、ラノリン、ワセリン、
パラフィン、ろう、樹脂、グリコール類、高級アルコー
ル、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤及びそ
の他の適当な添加剤を配合することができる。また、液
剤及びローション剤においては、例えばメントール、リ
モネン及びメンタン等のテルペン系化合物、エタノー
ル、プロパノール及びイソプロパノール等のアルコール
類、水、安定剤、緩衝剤及び他の適当な添加剤を配合す
ることができる。また、貼付剤においては、例えば、グ
リセリン等の保湿成分、精油成分、保存剤、芳香剤及び
その他の適当な添加剤を配合することができる。Next, the local anti-inflammatory agent of the present invention will be described. The anti-inflammatory local administration agent of the present invention has the following general formula
(1) 'A 1 -C (O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (1)' (where A 1 represents the following general formula (2) (16), (27) and (28) is a substituent selected from the group consisting of substituents, wherein R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms Which represents a fatty acid glyceride derivative represented by the following formula: In A 1 in the general formula (1) ′, the general formulas (2) to (5) and R 1 are the same as those described in the general formula (1). Examples of the anti-inflammatory topical administration agent of the present invention include transdermal absorbents, eye drops, nasal drops, suppositories, and the like, which are produced by ordinary techniques. Examples of the above-mentioned transdermal absorbent include ointments, creams, lotions, solutions, patches and the like. The content of the fatty acid glyceride derivative contained in the transdermal absorbent is preferably from 0.1 to 10% by weight, more preferably from 0.1 to 5% by weight. In addition to the fatty acid glyceride derivative of the present invention, in the above-mentioned transdermal absorbent, in ointments and creams, for example, fatty acids such as palmitic acid, stearic acid, oleic acid, fats, fatty oils, fatty acid esters, Lanolin, vaseline,
Paraffins, waxes, resins, glycols, higher alcohols, glycerin, water, emulsifiers, suspending agents, preservatives and other suitable additives can be included. In the case of liquids and lotions, for example, terpene compounds such as menthol, limonene and menthane, alcohols such as ethanol, propanol and isopropanol, water, stabilizers, buffers and other suitable additives may be blended. it can. In the patch, for example, a moisturizing component such as glycerin, an essential oil component, a preservative, a fragrance and other appropriate additives can be blended.

【００２９】[0029]

【実施例】本発明を、以下の実施例を用いて更に具体的
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。実施例１ ２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（２，６−ジク
ロロフェニル）アミノ ）ベンゼンアセテートの製造 ジクロフェナク（３．０ｇ）、グリセロール（４．６６
ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．８６ｇ）を
ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、次いで、室温下
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４６
ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。１時間攪拌後、結
晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、残査をシ
リカゲル充填したカラムに吸着させ酢酸エチルで展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を３．２５ｇ（収率８７％）得た。 Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ4 ： ３７０．２３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３７０， ３７２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３４５，１７２
２，１５０５，１４５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）；３．５０−３．７２（ｍ，２Ｈ） ３．８５ （ｓ，２Ｈ） ３．９２−４．３４（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４６（ｍ，７Ｈ）実施例２ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物（１．０ｇ）及びトリエチル
アミン（０．５５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に
溶解し、その中へジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し
たｎ−カプリル酸クロリド（０．４４ｇ）を氷冷下で１
５分間かけて滴下した。次いで、溶液を室温で１晩攪拌
した後、塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えジクロロ
メタンで２回抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、ジクロロメタンを減圧下留去し、残査をシリ
カゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢
酸エチル（４：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧
下溶媒留去し、無色油状の表記化合物を０．５７ｇ（収
率４３％）得た。 Ｃ25Ｈ31Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ４９６．４３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４９６， ４９８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６７，３３３
０，２９２９，２８５６，１７２９，１４５４，１１６
２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，１３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５５ （ｄ，１Ｈ） ３．８６ （ｓ，２Ｈ） ４．００−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．５０−７．４５（ｍ，７Ｈ）EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the following examples. Example 1 2,3-dihydroxypropyl 2-((2,6-dic
Preparation of ( lorophenyl) amino ) benzene acetate Diclofenac (3.0 g), glycerol (4.66)
g) and 4-dimethylaminopyridine (1.86 g) were dissolved in 100 ml of dichloromethane, and then N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (2.46 g) was added at room temperature.
g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After stirring for 1 hour, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 3.25 g (yield: 87%) of the title compound as a colorless oil. C 17 H 17 Cl 2 NO 4 : 370.23 MASS; m / e = 370, 372 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3345, 172
2,1505,1453 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 3.50-3.72 (m, 2H) 3.85 (s, 2H) 3.92-4.34 (m, 5H) 6.47 -7.46 (m, 7H) Example 2 2-hydroxy-3-((1- oxooctyl ) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Production of mino) benzene acetate The compound (1.0 g) obtained in Example 1 and triethylamine (0.55 g) were dissolved in dichloromethane (50 ml), and n-caprylic chloride dissolved in dichloromethane (20 ml) was dissolved therein. (0.44 g) under ice-cooling
It was added dropwise over 5 minutes. Next, after the solution was stirred at room temperature overnight, 50 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (4: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (0.57 g, yield 43%). C 25 H 31 Cl 2 NO 5 : 496.43 MASS; m / e = 496, 498 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3467,333
0,2929,2856,1729,1454,116
2 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 13H) 2.35 (t, 2H) 2.55 (d, 1H) 3.86 (s, 2H) 4.00 -4.40 (m, 5H) 6.50-7.45 (m, 7H)

【００３０】実施例３ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 ジクロフェナク（１．０ｇ）、モノカプリル酸グリセロ
ール（０．６９ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．３８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を１．１９ｇ（収率７６％）得た。各種物性データは実
施例２で得られた化合物のものと一致した。実施例４ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソ−２−プロピルペ
ンチル）オキシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロ
フェニル）アミノ）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えて２−プロピルペンタン
酸クロリドを０．４２ｇを用いた以外は実施例２と同様
に操作を行い、無色油状の表記化合物０．３１ｇ（収率
５５％）を得た。 Ｃ25Ｈ31Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ４９６．４３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４９６， ４９８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，３３３
０，２９５９，２８７３，１７３２，１４５４，１１６
４，１１４７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６５−２．５７（ｍ，１５Ｈ） ２．５３ （ｄ，１Ｈ） ３．８４ （ｓ，２Ｈ） ３．９２−４．４４（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４３（ｍ，７Ｈ） Example 3 2-Hydroxy-3-((1-oxooctyl) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Preparation of mino) benzene acetate Diclofenac (1.0 g), glycerol monocaprylate (0.69 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) were dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexyl was added at room temperature. Carbodiimide (0.38 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.19 g (yield: 76%) of the title compound as a colorless oil. Various physical property data were consistent with those of the compound obtained in Example 2. Example 4 2-hydroxy-3-((1-oxo-2-propylpe
(Ethyl) oxy) propyl 2-((2,6-dichloro
Preparation of phenyl) amino) benzene acetate The same procedure as in Example 2 was repeated, except that 0.42 g of 2-propylpentanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to obtain 0.31 g of the title compound as a colorless oil ( Yield 55%). C 25 H 31 Cl 2 NO 5 : 496.43 MASS; m / e = 496, 498 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3468,333
0,2959,2873,1732,1454,116
4,1147 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.65-2.57 (m, 15H) 2.53 (d, 1H) 3.84 (s, 2H) 3.92-4.44 (m , 5H) 6.47-7.43 (m, 7H)

【００３１】実施例５ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソデシル）オキシ）
プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−デカン酸クロリド
を０．５１ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行
い、無色油状の表記化合物０．７４ｇ（収率５２％）を
得た。 Ｃ27Ｈ35Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ５２４．４９ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５２４， ５２６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，３３３
３，２９２６，２８５４，１７２９，１４５４，１１６
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，１７Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５５ （ｄ，１Ｈ） ３．８８ （ｓ，２Ｈ） ４．００−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４５−７．４５（ｍ，７Ｈ）実施例６ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソドデシル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−ドデカン酸クロリ
ドを０．５８ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行
い、無色油状の表記化合物０．８１ｇ（収率５４％）を
得た。 Ｃ29Ｈ39Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ５５２．５４ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５５２，５５４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，３３２
８，２９２６，２８５４，１７２８，１４５４，１１６
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，２１Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５８ （ｄ，１Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ４．００−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４５（ｍ，７Ｈ） Example 5 2-Hydroxy-3-((1-oxodecyl) oxy)
Propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) amido
G ) Preparation of benzene acetate The same procedure as in Example 2 was repeated, except that 0.51 g of n-decanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give 0.74 g of the title compound as a colorless oil (yield: 52%). ) Got. C 27 H 35 Cl 2 NO 5 : 524.49 MASS; m / e = 524, 526 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3468, 333
3,2926,2854,1729,1454,116
1 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 17H) 2.35 (t, 2H) 2.55 (d, 1H) 3.88 (s, 2H) 4.00 -4.40 (m, 5H) 6.45-7.45 (m, 7H) Example 6 2-Hydroxy-3-((1- oxododecyl ) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Production of mino) benzene acetate The same procedure as in Example 2 was repeated, except that 0.58 g of n-dodecanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give 0.81 g of the title compound as a colorless oil (yield 54%). ) Got. C 29 H 39 Cl 2 NO 5 : 552.54 MASS; m / e = 552,554 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3468,332
8, 2926, 2854, 1728, 1454, 116
1 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 21H) 2.35 (t, 2H) 2.58 (d, 1H) 3.87 (s, 2H) 4.00 -4.40 (m, 5H) 6.48-7.45 (m, 7H)

【００３２】実施例７ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソトリデシル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物（１．０ｇ）、ｎ−トリデカ
ン酸（０．５８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．３８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
０．７８ｇ（収率５１％）を得た。 Ｃ30Ｈ41Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ５６６．５７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５６６， ５６８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６７，３３３
１，２９２５，２８５３，１７２８，１４５４，１１６
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，２３Ｈ） ２．３４ （ｔ，２Ｈ） ２．５０ （ｄ，１Ｈ） ３．８６ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４５（ｍ，７Ｈ）実施例８ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソテトラデシル）オ
キシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ）ベンゼンアセテート の製造 実施例１で得られた化合物の使用量を０．５ｇとし、ｎ
−カプリル酸クロリドに代えてミリスチン酸クロリドを
０．３３ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行い、
無色無定型結晶の表記化合物０．４８ｇ（収率６１％）
を得た。 Ｃ31Ｈ43Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ５８０．５９ 融点； ４６−４９℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５８０， ５８２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３５０４，２９２
０，２８５２，１７４０，１４５４，１１６９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８５（ｍ，２５Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５０ （ｄ，１Ｈ） ３．８６ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４５（ｍ，７Ｈ） Example 7 2-Hydroxy-3-((1-oxotridecyl) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Production of mino) benzene acetate The compound (1.0 g) obtained in Example 1, n-tridecanoic acid (0.58 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) were dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then dissolved at room temperature. Under N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.38 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 0.78 g (yield 51%) of the title compound as a colorless oil. C 30 H 41 Cl 2 NO 5 : 566.57 MASS; m / e = 566, 568 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3467,333
1,925,2853,1728,1454,116
1 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 23H) 2.34 (t, 2H) 2.50 (d, 1H) 3.86 (s, 2H) 3.95 -4.40 (m, 5H) 6.48-7.45 (m, 7H) Example 8 2-Hydroxy-3-((1- oxotetradecyl ) o
Xy) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl)
Production of amino) benzene acetate The amount of the compound obtained in Example 1 was 0.5 g,
-The same operation as in Example 2 was carried out except that 0.33 g of myristic acid chloride was used instead of caprylic acid chloride,
0.48 g of the title compound as colorless amorphous crystals (61% yield)
I got C 31 H 43 Cl 2 NO 5 : 580.59 mp; 46-49 ℃ MASS; m / e = 580, 582 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3504,292
0,2852,1740,1454,1169 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.85 (m, 25H) 2.35 (t, 2H) 2.50 (d, 1H) 3.86 (S, 2H) 3.95-4.40 (m, 5H) 6.48-7.45 (m, 7H)

【００３３】実施例９ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデシル）オ
キシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物の使用量を０．５ｇとし、ｎ
−カプリル酸クロリドに代えてパルミチン酸クロリドを
０．３７ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行い、
無色無定型結晶の表記化合物０．５８ｇ（収率７１％）
を得た。 Ｃ33Ｈ47Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６０８．６５ 融点； ５３−５５℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６０８， ６１０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３５０３，２９１
８，２８５１，１７４０，１７０３，１４５４，１１６
９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，２９Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．４５ （ｄ，１Ｈ） ３．８６ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４５（ｍ，７Ｈ） Example 9 2-hydroxy-3-((1-oxohexadecyl) o
Xy) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl)
Production of amino) benzene acetate The amount of the compound obtained in Example 1 was 0.5 g,
-The same operation as in Example 2 was carried out except that 0.37 g of palmitic acid chloride was used instead of caprylic acid chloride,
0.58 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield 71%)
I got C 33 H 47 Cl 2 NO 5 : 608.65 Melting point; 53-55 ° C. MASS; m / e = 608, 610 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
8,2851,1740,1703,1454,116
9 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 29H) 2.35 (t, 2H) 2.45 (d, 1H) 3.86 (s, 2H) 3.95 -4.40 (m, 5H) 6.48-7.45 (m, 7H)

【００３４】実施例１０ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデシル）オ
キシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ）ベンゼンアセテートの製造 ジクロフェナク（４．０ｇ）、モノパルミチン酸グリセ
ロール（６．２３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．４ｇ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、次
いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（２．３０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時
間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下
留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシ
クロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開
した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表
記化合物を５．５１ｇ（収率７２％）得た。各種物性デ
ータは実施例９で得られた化合物のものと一致した。 Example 10 2-Hydroxy-3-((1-oxohexadecyl) o
Xy) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl)
Preparation of amino) benzene acetate Diclofenac (4.0 g), glycerol monopalmitate (6.23 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.4 g) are dissolved in 150 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexyl is added at room temperature. Carbodiimide (2.30 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 5.51 g (yield: 72%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 9.

【００３５】実施例１１ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物の使用量を０．５ｇとし、ｎ
−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリドを
０．４１ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行い、
無色無定型結晶の表記化合物０．５２ｇ（収率６０％）
を得た。 Ｃ35Ｈ51Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６３６．７０ 融点； ６５−６７℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６３６， ６３８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３３３６，２９１８，２８５１，１７３７ ，１４５４， １１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，３３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５３ （ｄ，１Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４５（ｍ，７Ｈ）実施例１２ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ）ベンゼンアセテートの製造 ジクロフェナック（４．０ｇ）、モノステアリン酸グリ
セロール（９．６９ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（１．０ｇ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、
次いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（３．２９ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２
時間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧
下留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させ
シクロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展
開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の
表記化合物を６．５３ｇ（収率７６％）得た。各種物性
データは実施例１１で得られた化合物のものと一致し
た。 Example 11 2-hydroxy-3-((1-oxooctadecyl) o
Xy) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl)
Production of amino) benzene acetate The amount of the compound obtained in Example 1 was 0.5 g,
-The same operation as in Example 2 was carried out except that 0.41 g of stearic acid chloride was used instead of caprylic acid chloride,
0.52 g of the title compound as colorless amorphous crystals (60% yield)
I got C 35 H 51 Cl 2 NO 5 : 636.70 Melting point; 65-67 ° C. MASS; m / e = 636, 638 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; , 1168 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 33H) 2.35 (t, 2H) 2.53 (d, 1H) 3.87 (s, 2H) 3. 95-4.40 (m, 5H) 6.47-7.45 (m, 7H) Example 12 2-Hydroxy-3-((1-oxooctadecyl) o
Xy) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl)
Preparation of amino) benzene acetate Diclofenac (4.0 g), glycerol monostearate (9.69 g) and 4-dimethylaminopyridine (1.0 g) were dissolved in 100 ml of dichloromethane,
Next, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (3.29 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 2
After stirring for an hour, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 6.53 g (yield 76%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 11.

【００３６】実施例１３ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソノナデシル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物（１．０ｇ）、ｎ−ノナデカ
ン酸（０．８１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．３８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記
化合物０．３９ｇ（収率４４％）を得た。 Ｃ36Ｈ53Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６５０．７３ 融点； ５３−５６℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６５０， ６５２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３３３６，２９１
８，２８５１，１７３６，１４５４，１１６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，３５Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５７ （ｄ，１Ｈ） ３．８６ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４５（ｍ，７Ｈ）実施例１４ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオレイル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてオレイン酸クロリドを
０．８１ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行い、
無色油状の表記化合物０．９５ｇ（収率５５％）を得
た。 Ｃ35Ｈ49Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６３４．６９ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６３４， ６３６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３２４，２９２
５，２８５３，１７３２，１４５４，１１６１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−２．１４（ｍ，２９Ｈ） ２．３１ （ｔ，２Ｈ） ３．８３ （ｓ，２Ｈ） ４．００−４．３８（ｍ，５Ｈ） ５．２４−５．４５（ｍ，２Ｈ） ６．５３−７．４２（ｍ，７Ｈ） Example 13 2-Hydroxy-3-((1-oxononadecyl) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Production of mino) benzene acetate The compound (1.0 g) obtained in Example 1, n-nonadecanoic acid (0.81 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) were dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then dissolved at room temperature. Under N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.38 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 0.39 g (yield 44%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 36 H 53 Cl 2 NO 5 : 650.73 mp; 53-56 ℃ MASS; m / e = 650, 652 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3336,291
8,2851,1736,1454,1165 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 35H) 2.35 (t, 2H) 2.57 (d, 1H) 3.86 (S, 2H) 3.95-4.40 (m, 5H) 6.48-7.45 (m, 7H) Example 14 2-Hydroxy-3-((1-oxooleyl) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Production of mino) benzene acetate The same operation as in Example 2 was carried out except that 0.81 g of oleic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride,
0.95 g (yield 55%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 35 H 49 Cl 2 NO 5 : 634.69 MASS; m / e = 634, 636 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3324,292
5,2853,1732,1454,1161 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-2.14 (m, 29H) 2.31 (t, 2H) 3.83 (s, 2H) 4.00 -4.38 (m, 5H) 5.24-5.45 (m, 2H) 6.53-7.42 (m, 7H)

【００３７】実施例１５ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソリノイル）オキ
シ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノ）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてリノール酸クロリドを
０．８１ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行い、
無色油状の表記化合物１．２１ｇ（収率７１％）を得
た。 Ｃ35Ｈ47Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６３２．６７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝ ６３２， ６３４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３２６，２９２
８，２８５５，１７３２，１４５４，１１６２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−２．２０（ｍ，２３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．３８ （ｄ，１Ｈ） ２．６７−２．８８（ｍ，２Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ４．００−４．３７（ｍ，５Ｈ） ５．２６−５．４６（ｍ，４Ｈ） ６．４６−７．４３（ｍ，７Ｈ）実施例１６ ２−ヒドロキシ−３−（（（２Ｅ，６Ｅ）−１−オキソ
−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカト
リエニル）オキシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロ
ロフェニル）アミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物の使用量を０．５ｇとし、ｎ
−カプリル酸クロリドに代えてファルネシル酸クロリド
を０．３４ｇ用いた以外は実施例２と同様に操作を行
い、無色油状の表記化合物０．４８ｇ（収率６１％）を
得た。 Ｃ32Ｈ39Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ５８８．５７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５８８， ５９０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６９，３３３
２，２９３２，１７３３，１４５４，１１４９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．５６ （ｓ，６Ｈ） １．６１ （ｓ，６Ｈ） １．８３−２．２８（ｍ，８Ｈ） ２．５３ （ｄ，１Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９２−４．３９（ｍ，５Ｈ） ４．８２−５．２７（ｍ，３Ｈ） ６．４８−７．４６（ｍ，７Ｈ） Example 15 2-Hydroxy-3-((1-oxolinoyl) oxo
B) propyl 2-((2,6-dichlorophenyl) a
Production of mino) benzene acetate The same operation as in Example 2 was carried out except that 0.81 g of linoleic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride,
1.21 g (yield 71%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 35 H 47 Cl 2 NO 5 : 632.67 MASS; m / e = 632, 634 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3326, 292
8,2855,1732,1454,1162 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-2.20 (m, 23H) 2.32 (t, 2H) 2.38 (d, 1H) 2.67 -2.88 (m, 2H) 3.87 (s, 2H) 4.00-4.37 (m, 5H) 5.26-5.46 (m, 4H) 6.46-7.43 (m , 7H) Example 16 2-hydroxy-3-(((2E, 6E) -1-oxo
-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecato
Lienyl) oxy) propyl 2-((2,6-dichloro)
Preparation of rophenyl) amino) benzene acetate The amount of the compound obtained in Example 1 was 0.5 g, and n
The same procedure as in Example 2 was carried out except that 0.34 g of farnesyl chloride was used instead of -caprylic chloride to obtain 0.48 g (yield 61%) of the title compound as a colorless oil. C 32 H 39 Cl 2 NO 5 : 588.57 MASS; m / e = 588,590 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3469,333
2,2932,1733,1454,1149 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 1.56 (s, 6H) 1.61 (s, 6H) 1.83-2.28 (m, 8H) 2.53 (D, 1H) 3.87 (s, 2H) 3.92-4.39 (m, 5H) 4.82-5.27 (m, 3H) 6.48-7.46 (m, 7H)

【００３８】実施例１７ ２−ヒドロキシ−３−（（（２Ｅ）−１−オキソ−３，
７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ）プロ
ピル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベ
ンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物（１．０ｇ）、ゲラニル酸
（０．４５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次いで、室
温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．
３８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間攪拌し
た後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、
残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキ
サン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開した。溶
出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物１．０
２ｇ（収率７３％）を得た。 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ５２０．４５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５２０， ５２２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６９，３３３
０，２９６７，２９３０，１７１７，１４５４，１１４
３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）； １．５６ （ｓ，３Ｈ） １．６２ （ｓ，３Ｈ） １．７０ （ｓ，３Ｈ） ２．００−２．２８（ｍ，４Ｈ） ２．５３ （ｄ，１Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９２−４．４８（ｍ，５Ｈ） ４．９０−５．２６（ｍ，１Ｈ） ５．７０ （ｓ，１Ｈ） ６．４８−７．４６（ｍ，７Ｈ）実施例１８ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ベンゼンアセテートの製造 ジクロフェナック（３．０ｇ）、（Ｓ）−（＋）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール
（１．６１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
３３ｇ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．４９ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を２．６５ｇ（収率６４％）得た。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ4 ： ４１０．３０ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４１０， ４１２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３２３，２９８
６，１７２６，１５０６，１４５３，１１５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．３８ （ｓ，３Ｈ） １．４３ （ｓ，３Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９６−４．５１（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４６（ｍ，７Ｈ） Example 17 2-hydroxy-3-(((2E) -1-oxo-3,
7-dimethyl-2,6-octadienyl) oxy) pro
Pill 2-((2,6-dichlorophenyl) amino) be
Preparation of nsenacetate The compound obtained in Example 1 (1.0 g), geranilic acid (0.45 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
1 g) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.
38 g) and stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
The residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give the title compound 1.0 as a colorless oil.
2 g (73% yield) were obtained. C 27 H 31 Cl 2 NO 5 : 520.45 MASS; m / e = 520, 522 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3469, 333
0, 2967, 2930, 1717, 1454, 114
3 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.56 (s, 3H) 1.62 (s, 3H) 1.70 (s, 3H) 2.00-2.28 (m, 4H) 2.53 (D, 1H) 3.87 (s, 2H) 3.92-4.48 (m, 5H) 4.90-5.26 (m, 1H) 5.70 (s, 1H) 6.48-7 .46 (m, 7H) Example 18 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl 2-((2,6-dichlorophenyl) amido
D) Production of benzene acetate Diclofenac (3.0 g), (S)-(+)-2,
2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (1.61 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
33g) was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.49 g) was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 2.65 g (yield: 64%) of the title compound as a colorless oil. C 20 H 21 Cl 2 NO 4 : 410.30 MASS; m / e = 410, 412 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 3323,298
6,1726,1506,1453,1150 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.38 (s, 3H) 1.43 (s, 3H) 3.87 (s, 2H) 3.96-4.51 (M, 5H) 6.48-7.46 (m, 7H)

【００３９】実施例１９ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（２，
６−ジクロロフェニル ）アミノ）ベンゼンアセテートの
製造 実施例１８で得られた化合物（２．６５ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液５２ｍｌに溶解し、４０〜５
０℃の温度で１時間攪拌した。１時間攪拌した後、溶液
を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン
で２回抽出した。有機層をすべて合わせ塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジク
ロロメタンを減圧下留去した。残査をシリカゲルを充填
したカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（１：２）の混合液で展開し、溶出液を減圧下溶媒留去
して無色油状の表記化合物２．２０ｇ（収率９２％）を
得た。 Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ4 ： ３７０．２３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３７０， ３７２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３４５，１７２
２，１５０５，１４５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ３．５０−３．７２（ｍ，２Ｈ） ３．８５ （ｓ，２Ｈ） ３．９２−４．３４（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４６（ｍ，７Ｈ）実施例２０ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフ
ェニル）アミノ）ベンゼンアセテートの製造 実施例１で得られた化合物に代えて実施例１９で得られ
た化合物を２．２０ｇ、ｎ−カプリル酸クロリドに代え
てステアリン酸クロリドを１．８０ｇ用いた以外は実施
例２と同様に操作を行い、無色無定型結晶の表記化合物
２．４１ｇ（収率６４％）を得た。 Ｃ35Ｈ51Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６３６．７０ 融点； ６０−６２℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６３６， ６３８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３３３６，２９１
８，２８５１，１７３７，１４５４，１１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，３３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５３ （ｄ，１Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４５（ｍ，７Ｈ） Example 19 (S) -2,3-dihydroxypropyl 2-((2,
6-dichlorophenyl ) amino) benzene acetate
The compound (2.65 g) obtained in Production Example 18 was dissolved in 52 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1), and 40 to 5
Stirred at 0 ° C. for 1 hour. After stirring for 1 hour, the solution was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with dichloromethane. All the organic layers were combined, washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue is adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate is distilled off under reduced pressure to remove the solvent. ) Got. C 17 H 17 Cl 2 NO 4 : 370.23 MASS; m / e = 370, 372 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3345, 172
2,1505,1453 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 3.50-3.72 (m, 2H) 3.85 (s, 2H) 3.92-4.34 (m, 5H) 6.47 -7.46 (m, 7H) Example 20 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade
Sil) oxy) propyl 2-((2,6-dichloroph
Preparation of (enyl) amino) benzene acetate Except that 2.20 g of the compound obtained in Example 19 was used instead of the compound obtained in Example 1, and 1.80 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic chloride. Was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain 2.41 g (yield: 64%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 35 H 51 Cl 2 NO 5 : 636.70 melting point; 60-62 ° C. MASS; m / e = 636, 638 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
8,2851,1737,1454,1168 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 33H) 2.35 (t, 2H) 2.53 (d, 1H) 3.87 (S, 2H) 3.95-4.40 (m, 5H) 6.47-7.45 (m, 7H)

【００４０】実施例２１ Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メチル ２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）
ベンゼンアセテート の製造 ジクロフェナク（０．６７ｇ）、（Ｒ）−（−）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール
（０．３０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
０４ｇ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、次いで、
室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．３３ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を０．５３ｇ（収率５７％）得た。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ4 ： ４１０．３０ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４１０， ４１２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３２３，２９８
６，１７２６，１５０６，１４５３，１１５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）； １．３８ （ｓ，３Ｈ） １．４３ （ｓ，３Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９６−４．５１（ｍ，５Ｈ） ６．４８−７．４６（ｍ，７Ｈ）実施例２２ （Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（２，
６−ジクロロフェニル ）アミノ）ベンゼンアセテートの
製造 実施例２１で得られた化合物（０．５３ｇ）を、酢酸及
び水（３：２）の混合溶液５０ｍｌに溶解し、４０〜５
０℃の温度で１時間攪拌した。１時間攪拌した後、溶液
を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン
で２回抽出した。有機層をすべて合わせ塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジク
ロロメタンを減圧下留去した。残査をシリカゲルを充填
したカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（１：２）の混合液で展開し、溶出液を減圧下溶媒留去
して無色油状の表記化合物０．４２ｇ（収率８８％）を
得た。 Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ4 ： ３７０．２３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３７０， ３７２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３４５，１７２
２，１５０５，１４５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ３．５０−３．７２（ｍ，２Ｈ） ３．８５ （ｓ，２Ｈ） ３．９２−４．３４（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４６（ｍ，７Ｈ） Example 21 R) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-
Methyl 2-((2,6-dichlorophenyl) amino)
Production of benzene acetate Diclofenac (0.67 g), (R)-(-)-2,
2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (0.30 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
04g) in 30 ml of dichloromethane and then
N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide (1.33 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 0.53 g (57% yield) of the title compound as a colorless oil. C 20 H 21 Cl 2 NO 4 : 410.30 MASS; m / e = 410, 412 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 3323,298
6,1726,1506,1453,1150 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.38 (s, 3H) 1.43 (s, 3H) 3.87 (s, 2H) 3.96-4.51 (M, 5H) 6.48-7.46 (m, 7H) Example 22 (R) -2,3-dihydroxypropyl 2-((2,
6-dichlorophenyl ) amino) benzene acetate
The compound (0.53 g) obtained in Production Example 21 was dissolved in 50 ml of a mixed solution of acetic acid and water (3: 2), and 40 to 5
Stirred at 0 ° C. for 1 hour. After stirring for 1 hour, the solution was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with dichloromethane. All the organic layers were combined, washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue is adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate is evaporated under reduced pressure to remove the solvent under reduced pressure. ) Got. C 17 H 17 Cl 2 NO 4 : 370.23 MASS; m / e = 370, 372 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3345, 172
2,1505,1453 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 3.50-3.72 (m, 2H) 3.85 (s, 2H) 3.92-4.34 (m, 5H) 6.47 -7.46 (m, 7H)

【００４１】実施例２３ （Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル ２−（（２，６−ジクロロフ
ェニル）アミノ）ベンゼンアセテート 実施例１で得られた化合物に代えて実施例２２で得られ
た化合物を０．４２ｇ、ｎ−カプリル酸クロリドに代え
てステアリン酸クロリドを０．３４ｇ用いた以外は実施
例２と同様に操作を行い、無色無定型結晶の表記化合物
０．４０ｇ（収率５５％）を得た。 Ｃ35Ｈ51Ｃｌ2 ＮＯ5 ： ６３６．７０ 融点； ５９−６１℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６３６， ６３８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３３３６，２９１
８，２８５１，１７３７，１４５４，１１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，３３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５３ （ｄ，１Ｈ） ３．８７ （ｓ，２Ｈ） ３．９５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ６．４７−７．４５（ｍ，７Ｈ）実施例２４ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル ３−ベンゾイル−α−メチルベンゼンアセテ
ートの製造 ケトプロフェン（５．００ｇ）をジクロロメタン１００
ｍｌに溶解し、次いで、室温下で塩化チオニル（３５．
００ｇ）を滴下し８時間還流した後、ジクロロメタンと
過剰の塩化チオニルを減圧下留去し、無色油状物を得
た。この油状物を、（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２．６０
ｇ）、トリエチルアミン（６．００ｇ）及びジクロロメ
タン２００ｍｌの混合物に氷冷下滴下し、室温で１時間
攪拌した。１時間攪拌した後、塩化ナトリウム水溶液１
００ｍｌを加えジクロロメタンで２回抽出し、有機層を
合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留去し
た。残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシクロ
ヘキサン及び酢酸エチル（４：１）の混合液により展開
し、溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
５．７０ｇ（収率８８％）を得た。 Ｃ22Ｈ24Ｏ5 ： ３６８．４３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； １７３７，１６６
０，１２８３，１１７７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．４０ （ｓ，３Ｈ） １．４２ （ｓ，３Ｈ） １．６２ （ｄ，３Ｈ） ３．６０−４．４８（ｍ，５Ｈ） ３．９２ （ｑ，１Ｈ） ７．３７−７．９６（ｍ，９Ｈ） Example 23 (R) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 2-((2,6-dichloroph
Enyl) amino) benzene acetate The procedure was performed except that 0.42 g of the compound obtained in Example 22 was used instead of the compound obtained in Example 1, and 0.34 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic chloride. The same operation as in Example 2 was performed to obtain 0.40 g (yield 55%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 35 H 51 Cl 2 NO 5 : 636.70 melting point; 59-61 ° C. MASS; m / e = 636, 638 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3336,291
8,2851,1737,1454,1168 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 33H) 2.35 (t, 2H) 2.53 (d, 1H) 3.87 (S, 2H) 3.95-4.40 (m, 5H) 6.47-7.45 (m, 7H) Example 24 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl 3-benzoyl-α-methylbenzeneacete
Preparation of ketoprofen (5.00 g) in dichloromethane 100
of thionyl chloride (35.
After refluxing for 8 hours, dichloromethane and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil. This oil was treated with (S)-(+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (2.60).
g), triethylamine (6.00 g) and 200 ml of dichloromethane were added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After stirring for 1 hour, aqueous sodium chloride solution 1
After adding 00 ml and extracting twice with dichloromethane, the organic layers were combined, washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (4: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 5.70 g of the title compound as a colorless oil (yield 88%). I got C 22 H 24 O 5 : 368.43 MASS; m / e = 368 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 1737,166
0,1283,1177 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.40 (s, 3H) 1.42 (s, 3H) 1.62 (d, 3H) 3.60-4.48 (m, 5H) ) 3.92 (q, 1H) 7.37-7.96 (m, 9H)

【００４２】実施例２５ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル ３−ベンゾイ
ル−α−メチルベンゼンアセテートの製造 実施例２４で得られた化合物（５．７０ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液１１４ｍｌに溶解し、室温で
１晩攪拌した。１８時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した後、
有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留
去した。残査をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ
シクロヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合液で展
開し溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を４．８６ｇ（収率９６％）得た。 Ｃ19Ｈ20Ｏ5 ： ３２８．３７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４２１，１７３
３，１６５５，１２８５，１１７８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．５５ （ｄ，３Ｈ） ３．４０−３．６６（ｍ，２Ｈ） ３．６８−４．２９（ｍ，５Ｈ） ３．８５ （ｑ，１Ｈ） ７．３０−７．９０（ｍ，９Ｈ）実施例２６ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピル３−ベンゾイル−α−メチルベン
ゼンアセテートの製造 実施例２５で得られた化合物（１．３０ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．６０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．９７ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色油状の表記化合物を１．３６ｇ（収率７６
％）得た。 Ｃ27Ｈ34Ｏ6 ： ４５４．５６ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，２９３
０，２８５７，１７３８，１６６０，１１６６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．４１（ｍ，１３Ｈ） １．５５ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８４ （ｑ，１Ｈ） ３．９８−４．２６（ｍ，５Ｈ） ７．３０−７．９０（ｍ，９Ｈ） Example 25 (S) -2,3-Dihydroxypropyl 3-benzoy
Production of ru-α-methylbenzene acetate The compound (5.70 g) obtained in Example 24 was dissolved in 114 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1) and stirred at room temperature overnight. After stirring for 18 hours, the mixture was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted twice with dichloromethane.
The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate was evaporated under reduced pressure to give 4.86 g of the title compound as a colorless oil (96% yield). )Obtained. C 19 H 20 O 5 : 328.37 MASS; m / e = 328 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3421,173
3,1655,1285,1178 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.55 (d, 3H) 3.40-3.66 (m, 2H) 3.68-4.29 (m, 5H) 3 .85 (q, 1H) 7.30-7.90 (m, 9H) Example 26 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
Ru) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methylben
The compound obtained in Example 25 Zen acetate (1.30 g) and triethylamine (0.60 g) in dichloromethane (10 m
l), and n-caprylic chloride (0.97 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 1.36 g of the title compound as a colorless oil (yield 76).
%)Obtained. C 27 H 34 O 6 : 454.56 MASS; m / e = 454 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3468,293
0,2857,1738,1660,1166 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-1.41 (m, 13H) 1.55 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.84 (Q, 1H) 3.98-4.26 (m, 5H) 7.30-7.90 (m, 9H)

【００４３】実施例２７ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソデシル）
オキシ）プロピル ３−ベンゾイル−α−メチルベンゼ
ンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−デカン酸クロリド
を１．１３ｇ用いた以外は、実施例２６と同様に操作を
行い、無色油状の表記化合物１．０７ｇ（収率５６％）
を得た。 Ｃ29Ｈ38Ｏ6 ： ４８２．６２ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４８６，２９２
８，２８５５，１７３８，１６６０，１１６６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．３９（ｍ，１７Ｈ） １．５６ （ｄ，３Ｈ） ２．３１ （ｔ，２Ｈ） ３．８５ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．３２−７．９０（ｍ，９Ｈ）実施例２８ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソドデシ
ル）オキシ）プロピル３−ベンゾイル−α−メチルベン
ゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−ドデカン酸クロリ
ドを１．３０ｇ用いた以外は、実施例２６と同様に操作
を行い、無色油状の表記化合物１．０２ｇ（収率５０
％）を得た。 Ｃ31Ｈ42Ｏ6 ： ５１０．６７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６９，２９２
６，２８５４，１７３９，１６６１，１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．３８（ｍ，２１Ｈ） １．５５ （ｄ，３Ｈ） ２．３０ （ｔ，２Ｈ） ３．８６ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．２９（ｍ，５Ｈ） ７．３４−７．９０（ｍ，９Ｈ） Example 27 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxodecyl)
Oxy) propyl 3-benzoyl-α-methylbenze
Preparation of acetate: The procedure of Example 26 was repeated, except that 1.13 g of n-decanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give the title compound as a colorless oil (1.07 g, yield 56%).
I got C 29 H 38 O 6 : 482.62 MASS; m / e = 482 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3486,292
8,2855,1738,1660,1166 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.39 (m, 17H) 1.56 (d, 3H) 2.31 (t, 2H) 3.85 (Q, 1H) 4.00-4.28 (m, 5H) 7.32-7.90 (m, 9H) Example 28 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxododecy)
Ru) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methylben
Preparation of Zenacetate The procedure of Example 26 was repeated, except that 1.30 g of n-dodecanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give the title compound as a colorless oil (1.02 g, yield 50).
%). C 31 H 42 O 6 : 510.67 MASS; m / e = 510 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3469,292
6,2854,1739,1661,1176 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-1.38 (m, 21H) 1.55 (d, 3H) 2.30 (t, 2H) 3.86 (Q, 1H) 4.00-4.29 (m, 5H) 7.34-7.90 (m, 9H)

【００４４】実施例２９ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソテトラデ
シル）オキシ）プロピル ３−ベンゾイル−α−メチル
ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてミリスチン酸クロリド
を１．５０ｇ用いた以外は、実施例２６と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物１．３８ｇ（収率６
５％）を得た。 Ｃ33Ｈ46Ｏ6 ： ５３８．７３ 融点； ５７−６０℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４６４，２９２
６，２８５３，１７３９，１６６１，１１７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７９−１．５０（ｍ，２５Ｈ） １．６５ （ｄ，３Ｈ） ２．３８ （ｔ，２Ｈ） ３．９３ （ｑ，１Ｈ） ４．０１−４．４６（ｍ，５Ｈ） ７．４０−８．００（ｍ，９Ｈ）実施例３０ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデ
シル）オキシ）プロピル ３−ベンゾイル−α−メチル
ベンゼンアセテートの製造 実施例２５で得られた化合物の使用量を１．５０ｇと
し、ｎ−カプリル酸クロリドに代えてパルミチン酸クロ
リドを１．９０ｇ用いた以外は、実施例２６と同様に操
作を行い、無色無定型結晶の表記化合物１．４９ｇ（収
率５８％）を得た。 Ｃ35Ｈ50Ｏ6 ： ５６６．７８ 融点； ５７−６１℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５６６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３５０４，２９２
５，２８５３，１７３９，１６６１，１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７５−１．４５（ｍ，２９Ｈ） １．６３ （ｄ，３Ｈ） ２．３０ （ｔ，２Ｈ） ３．８２ （ｑ，１Ｈ） ３．９５−４．２６（ｍ，５Ｈ） ７．３０−７．８６（ｍ，９Ｈ） Example 29 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxotetrade
Sil) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methyl
Preparation of benzene acetate The same procedure as in Example 26 was carried out, except that 1.50 g of myristic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give 1.38 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield 6).
5%). C 33 H 46 O 6 : 538.73 melting point; 57-60 ° C. MASS; m / e = 538 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
6,2853,1739,1661,1175 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.79-1.50 (m, 25H) 1.65 (d, 3H) 2.38 (t, 2H) 3.93 (Q, 1H) 4.01-4.46 (m, 5H) 7.40-8.00 (m, 9H) Example 30 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxohexade)
Sil) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methyl
Production of Benzene Acetate The same operation as in Example 26 was performed except that the amount of the compound obtained in Example 25 was 1.50 g, and palmitic acid chloride was 1.90 g instead of n-caprylic chloride. This gave 1.49 g (yield 58%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 35 H 50 O 6 : 566.78 melting point; 57-61 ° C. MASS; m / e = 566 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3504,292
5,2853,1739,1661,1176 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.75-1.45 (m, 29H) 1.63 (d, 3H) 2.30 (t, 2H) 3.82 (Q, 1H) 3.95-4.26 (m, 5H) 7.30-7.86 (m, 9H)

【００４５】実施例３１ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデ
シル）オキシ）プロピル ３−ベンゾイル−α−メチル
ベンゼンアセテートの製造 ケトプロフェン（１．０ｇ）、モノパルミチン酸グリセ
ロール（１．３０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．４８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記
化合物を１．７２ｇ（収率７７％）得た。各種物性デー
タは実施例３０で得られた化合物のものと一致した。実施例３２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル ３−ベンゾイル−α−メチル
ベンゼンアセテートの製造 実施例２５で得られた化合物の使用量を１．５０ｇと
し、ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロ
リドを２．０８ｇ用いた以外は、実施例２６と同様に操
作を行い、無色無定型結晶の表記化合物１．７３ｇ（収
率６４％）を得た。 Ｃ37Ｈ54Ｏ6 ： ５９４．８３ 融点； ６０−６３℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４３９，２９１
７，２８５０，１７３８，１６５９，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．４５（ｍ，３３Ｈ） １．５５ （ｄ，３Ｈ） ２．３１ （ｔ，２Ｈ） ３．８６ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．３８（ｍ，５Ｈ） ７．３０−７．９０（ｍ，９Ｈ） Example 31 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxohexade
Sil) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methyl
Preparation of benzene acetate Ketoprofen (1.0 g), glycerol monopalmitate (1.30 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) were dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 0.48 g) and stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.72 g (yield 77%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 30. Example 32 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methyl
Manufacture of benzene acetate The same operation as in Example 26 was carried out except that the amount of the compound obtained in Example 25 was 1.50 g, and 2.08 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride. As a result, 1.73 g (yield: 64%) of the title compound as colorless amorphous crystals was obtained. C 37 H 54 O 6 : 594.83 melting point; 60-63 ° C. MASS; m / e = 594 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3439,291
7,2850,1738,1659,1173 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.45 (m, 33H) 1.55 (d, 3H) 2.31 (t, 2H) 3.86 (Q, 1H) 4.00-4.38 (m, 5H) 7.30-7.90 (m, 9H)

【００４６】実施例３３ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル ３−ベンゾイル−α−メチル
ベンゼンアセテートの製造 ケトプロフェン（１．０ｇ）、モノステアリン酸グリセ
ロール（１．４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．４８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記
化合物を１．６１ｇ（収率６９％）得た。各種物性デー
タは実施例３２で得られた化合物のものと一致した。実施例３４ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル ２−フルオロ−α−メチル−（１，１’−ビ
フェニル）−４−アセテートの製造 フルルビプロフェン（５．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノ
ール（４．０６ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．５０ｇ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、次
いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（３．７５ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時
間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下
留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシ
クロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開
した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合
物を６．１１ｇ（収率８３％）得た。 Ｃ21Ｈ23ＦＯ4 ： ３５８．４１ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； １７３８，１２２
１，１１７７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．３５ （ｓ，３Ｈ） １．３９ （ｓ，３Ｈ） １．５３ （ｄ，３Ｈ） ３．４８−４．４５（ｍ，６Ｈ） ７．０２−７．６４（ｍ，８Ｈ） Example 33 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 3-benzoyl-α-methyl
Preparation of benzene acetate Ketoprofen (1.0 g), glycerol monostearate (1.41 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) are dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 0.48 g) and stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.61 g (yield: 69%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 32. Example 34 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl 2-fluoro-α-methyl- (1,1′-bi
Preparation of phenyl) -4-acetate flurbiprofen (5.00 g), (S)-(+)-
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (4.06 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.50 g) are dissolved in 30 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (at room temperature). 3.75 g) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 6.11 g (yield: 83%) of the title compound as a colorless oil. C 21 H 23 FO 4 : 358.41 MASS; m / e = 358 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 1738,122
1,1177 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.35 (s, 3H) 1.39 (s, 3H) 1.53 (d, 3H) 3.48-4.45 (m, 6H) 7 .02-7.64 (m, 8H)

【００４７】実施例３５ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−フルオロ
−α−メチル（１，１’−ビフェニル）−４−アセテー
トの製造 実施例３４で得られた化合物（６．１１ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液１２０ｍｌに溶解し、室温で
１晩攪拌した。１晩攪拌した後、溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した
後、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧
下留去した。残査をシリカゲルを充填したカラムに吸着
させシクロヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合液
で展開し溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化
合物を４．２８ｇ（収率７９％）得た。 Ｃ18Ｈ19ＦＯ4 ： ３１８．３５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４４１，１７０
４，１４１９，１２７３，１０６２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．５６ （ｄ，３Ｈ） ３．４４−４．３０（ｍ，５Ｈ） ３．８１ （ｑ，１Ｈ） ７．００−７．６３（ｍ，８Ｈ）実施例３６ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピル２−フルオロ−α−メチル（１，
１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 実施例３５で得られた化合物（０．６０ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．１９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．３１ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色油状の表記化合物を０．６６ｇ（収率７９
％）得た。 Ｃ26Ｈ33ＦＯ5 ： ４４４．５４ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９５７，２９３
０，２８５７，１７４０，１７１２，１１６９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．４４（ｍ，１３Ｈ） １．５５ （ｄ，３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ３．８０ （ｑ，１Ｈ） ３．９４−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．００−７．６２（ｍ，８Ｈ） Example 35 (S) -2,3-Dihydroxypropyl 2-fluoro
-Α-methyl (1,1′-biphenyl) -4-acetate
The compound (6.11 g) obtained in Example 34 was dissolved in 120 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1) and stirred at room temperature overnight. After stirring overnight, the solution was neutralized with aqueous sodium bicarbonate and extracted twice with dichloromethane, and the combined organic layers were washed with aqueous sodium chloride,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate was evaporated under reduced pressure to give 4.28 g of the title compound as a colorless oil (yield 79%). )Obtained. C 18 H 19 FO 4 : 318.35 MASS; m / e = 318 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ;
4,1419,1273,1062 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.56 (d, 3H) 3.44-4.30 (m, 5H) 3.81 (q, 1H) 7.00-7 0.63 (m, 8H) Example 36 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
L) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl (1,
Preparation of 1′-biphenyl) -4-acetate The compound (0.60 g) obtained in Example 35 and triethylamine (0.19 g) were added to dichloromethane (30 m 2).
l), and n-caprylic chloride (0.31 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to give 0.66 g of the title compound as a colorless oil (yield 79).
%)Obtained. C 26 H 33 FO 5: 444.54 MASS; m / e = 444 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 2957,293
0,2857,1740,1712,1169 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.44 (m, 13H) 1.55 (d, 3H) 2.35 (t, 2H) 3.80 (Q, 1H) 3.94-4.28 (m, 5H) 7.00-7.62 (m, 8H)

【００４８】実施例３７ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソデシル）
オキシ）プロピル ２−フルオロ−α−メチル−（１，
１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−デカン酸クロリド
を０．３６ｇ用いた以外は、実施例３６と同様に操作を
行い、無色油状の表記化合物０．６５ｇ（収率７３％）
を得た。 Ｃ28Ｈ37ＦＯ5 ： ４７２．６０ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４７０，２９２
７，２８５５，１７３９，１１７４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．４２（ｍ，１７Ｈ） １．５６ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８０ （ｑ，１Ｈ） ３．９０−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．００−７．６２（ｍ，８Ｈ）実施例３８ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソドデシ
ル）オキシ）プロピル２−フルオロ−α−メチル−
（１，１’−ビフェニル）−４−アセテート の製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−ドデカン酸クロリ
ドを０．４１ｇ用いた以外は、実施例３６と同様に操作
を行い、無色油状の表記化合物０．８０ｇ（収率８５
％）を得た。 Ｃ30Ｈ41ＦＯ5 ： ５００．６５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５００（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４７０，２９２
６，２８５４，１７３９，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．４０（ｍ，２１Ｈ） １．５４ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８０ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．３０（ｍ，５Ｈ） ７．００−７．６３（ｍ，８Ｈ） Example 37 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxodecyl)
Oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl- (1,
Preparation of 1′-biphenyl) -4-acetate The same procedure as in Example 36 was carried out except that 0.36 g of n-decanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give the title compound as a colorless oil. 65 g (73% yield)
I got C 28 H 37 FO 5 : 472.60 MASS; m / e = 472 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3470,292
7,2855,1739,1174 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.72-1.42 (m, 17H) 1.56 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.80 (q , 1H) 3.90-4.28 (m, 5H) 7.00-7.62 (m, 8H) Example 38 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxododecy)
Ru) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl-
Production of (1,1′-biphenyl) -4-acetate The same operation as in Example 36 was carried out, except that 0.41 g of n-dodecanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give a colorless oil. 0.80 g of compound (yield 85
%). C 30 H 41 FO 5 : 500.65 MASS; m / e = 500 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3470,292
6,2854,1739,1173 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.72-1.40 (m, 21H) 1.54 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.80 (q , 1H) 4.00-4.30 (m, 5H) 7.00-7.63 (m, 8H)

【００４９】実施例３９ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソテトラデ
シル）オキシ）プロピル ２−フルオロ−α−メチル−
（１，１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてミリスチン酸クロリド
を０．４７ｇ用いた以外は、実施例３６と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物０．７８ｇ（収率７
８％）を得た。 Ｃ32Ｈ45ＦＯ5 ： ５２８．７１ 融点； ３５−３６℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1；３４３４，２９１８，
２８５１，１７３５，１７０６，１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．４０（ｍ，２５Ｈ） １．５４ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８０ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．００−７．６５（ｍ，８Ｈ）実施例４０ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデ
シル）オキシ）プロピル ２−フルオロ−α−メチル−
（１，１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてパルミチン酸クロリド
を０．５２ｇ用いた以外は、実施例３６と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物０．７７ｇ（収率７
３％）を得た。 Ｃ34Ｈ49ＦＯ5 ： ５５６．７６ 融点； ４１−４２℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４２５，２９１
８，２８５１，１７３４，１７０７，１１７７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．４０（ｍ，２９Ｈ） １．５３ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８０ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．００−７．６５（ｍ，８Ｈ） Example 39 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxotetrade
Sil) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl-
Production of (1,1′-biphenyl) -4-acetate The same operation as in Example 36 was carried out except that 0.47 g of myristic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give colorless amorphous crystals. 0.78 g of compound (yield 7
8%). C 32 H 45 FO 5 : 528.71 melting point; 35-36 ° C. MASS; m / e = 528 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3434, 2918,
2851, 1735, 1706, 1176 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.72-1.40 (m, 25H) 1.54 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.80 (q , 1H) 4.00-4.28 (m, 5H) 7.00-7.65 (m, 8H) Example 40 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxohexade)
Sil) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl-
Preparation of (1,1′-biphenyl) -4-acetate The same procedure as in Example 36 was carried out except that 0.52 g of palmitic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give colorless amorphous crystals. 0.77 g of compound (yield 7
3%). C 34 H 49 FO 5: 556.76 mp; 41-42 ℃ MASS; m / e = 556 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3425,291
8,2851,1734,1707,1177 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.72-1.40 (m, 29H) 1.53 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.80 (Q, 1H) 4.00-4.28 (m, 5H) 7.00-7.65 (m, 8H)

【００５０】実施例４１ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデ
シル）オキシ）プロピル ２−フルオロ−α−メチル
（１，１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 フルルビプロフェン（１．５ｇ）、モノパルミチン酸グ
リセロール（２．０３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．１５ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解
し、次いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０．７５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。２時間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液
を減圧下留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸
着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合
液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型
結晶の表記化合物を２．２２ｇ（収率６５％）得た。各
種物性データは実施例４０で得られた化合物のものと一
致した。実施例４２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル ２−フルオロ−α−メチル−
（１，１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
を０．５７ｇ用いた以外は、実施例３６と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物０．８４ｇ（収率７
６％）を得た。 Ｃ36Ｈ53ＦＯ5 ： ５８４．８１ 融点； ４７−４９℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４２４，２９１
８，２８５１，１７３５，１７０７，１１７７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．３８（ｍ，３３Ｈ） １．５３ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８１ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．００−７．６５（ｍ，８Ｈ） Example 41 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxohexade
Sil) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl
Preparation of (1,1′-biphenyl) -4-acetate Flurbiprofen (1.5 g), glycerol monopalmitate (2.03 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.15 g) were dissolved in 50 ml of dichloromethane. Then, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.75 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 2.22 g (yield: 65%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 40. Example 42 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl-
Preparation of (1,1′-biphenyl) -4-acetate The same procedure as in Example 36 was carried out, except that 0.57 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give colorless amorphous crystals. 0.84 g of compound (yield 7
6%). C 36 H 53 FO 5: 584.81 mp; 47-49 ℃ MASS; m / e = 584 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3424,291
8,2851,1735,1707,1177 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.72-1.38 (m, 33H) 1.53 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.81 (Q, 1H) 4.00-4.28 (m, 5H) 7.00-7.65 (m, 8H)

【００５１】実施例４３ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル２−フルオロ−α−メチル−
（１，１’−ビフェニル）−４−アセテートの製造 フルルビプロフェン（１．５ｇ）、モノステアリン酸グ
リセロール（２．２０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．１５ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解
し、次いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０．７５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。２時間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液
を減圧下留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸
着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合
液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型
結晶の表記化合物を２．５１ｇ（収率７０％）得た。各
種物性データは実施例４２で得られた化合物のものと一
致した。実施例４４ ２，３−ジヒドロキシプロピル １−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−アセテートの製造 インドメタシン（５．００ｇ）、グリセリン（６．４４
ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．５６ｇ）を
テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、次いで、室温
下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．４
０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間攪拌した
後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、残
査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキサ
ン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開した。溶出
液を減圧下溶媒留去し、淡黄色油状の表記化合物を１．
６０ｇ（収率２７％）得た。 Ｃ22Ｈ22ＣｌＮＯ6 ： ４３１．８７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４３１， ４３３（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４０４，２９３
２，１７３３，１６８３，１４７８，１３２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ２．４０ （ｓ，３Ｈ） ３．４０−４．２８（ｍ，５Ｈ） ３．７４ （ｓ，２Ｈ） ３．８６ （ｓ，３Ｈ） ６．５８−７．７８（ｍ，７Ｈ） Example 43 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 2-fluoro-α-methyl-
Preparation of (1,1′-biphenyl) -4-acetate Flurbiprofen (1.5 g), glycerol monostearate (2.20 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.15 g) were dissolved in 50 ml of dichloromethane. Then, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0.75 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 2.51 g (yield: 70%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 42. Example 44 2,3-Dihydroxypropyl 1- (4-chloroben
Zoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole
Preparation of ru-3-acetate indomethacin (5.00 g), glycerin (6.44)
g) and 4-dimethylaminopyridine (2.56 g) were dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (3.4) at room temperature.
0 g) and stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to remove the title compound as a pale yellow oil.
60 g (yield 27%) was obtained. C 22 H 22 ClNO 6 : 431.87 MASS; m / e = 431, 433 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3404, 293
2,1733,1683,1478,1323 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 2.40 (s, 3H) 3.40-4.28 (m, 5H) 3.74 (s, 2H) 3.86 (S, 3H) 6.58-7.78 (m, 7H)

【００５２】実施例４５ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチル）オキ
シ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテー
トの製造 実施例４４で得られた化合物（０．８０ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．１９ｇ）をジクロロメタン（１６ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．３０ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、淡黄色油状の表記化合物を０．５６ｇ（収率５４
％）得た。 Ｃ30Ｈ36ＣｌＮＯ7 ： ５５８．０７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５５８， ５６０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４８７，２９３
０，１７３６，１６８４，１３２０，１１６６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８４（ｍ，１３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．３８ （ｓ，３Ｈ） ３．７１ （ｓ，２Ｈ） ３．８３ （ｓ，３Ｈ） ３．９５−４．３０（ｍ，５Ｈ） ６．５７−７．７５（ｍ，７Ｈ）実施例４６ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソデシル）オキシ）
プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテートの
製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−デカン酸クロリド
を０．３５ｇ用いた以外は、実施例４５と同様に操作を
行い、淡黄色油状の表記化合物０．９２ｇ（収率８５
％）を得た。 Ｃ32Ｈ40ＣｌＮＯ7 ： ５８６．１３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５８６， ５８８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６６，２９２
９，１７３５，１６８４，１３１８，１１６７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，１７Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．３９ （ｓ，３Ｈ） ３．７０ （ｓ，２Ｈ） ３．８２ （ｓ，３Ｈ） ３．９０−４．２８（ｍ，５Ｈ） ６．５６−７．７６（ｍ，７Ｈ） Example 45 2-Hydroxy-3-((1-oxooctyl) oxo
B) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5-meth
Toxi-2-methyl-1H-indole-3-acetate
The compound (0.80 g) obtained in Example 44 and triethylamine (0.19 g) were added to dichloromethane (16 m
l), and n-caprylic chloride (0.30 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to give 0.56 g (yield 54) of the title compound as a pale yellow oil.
%)Obtained. C 30 H 36 ClNO 7 : 558.07 MASS; m / e = 558, 560 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3487,293
0,1736,1684,1320,1166 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-1.84 (m, 13H) 2.32 (t, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.71 (S, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.95-4.30 (m, 5H) 6.57-7.75 (m, 7H) Example 46 2-hydroxy-3-((1- Oxodecyl) oxy)
Propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy
Ci-2-methyl-1H-indole-3-acetate
The same procedure as in Example 45 was carried out, except that 0.35 g of n-decanoic acid chloride was used instead of the produced n-caprylic acid chloride, to obtain 0.92 g of the title compound as a pale yellow oil (yield: 85%).
%). C 32 H 40 ClNO 7 : 586.13 MASS; m / e = 586, 588 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3466,292
9,1735,1684,1318,1167 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-1.80 (m, 17H) 2.32 (t, 2H) 2.39 (s, 3H) 3.70 (S, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.90-4.28 (m, 5H) 6.56-7.76 (m, 7H)

【００５３】実施例４７ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソドデシル）オキ
シ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテー
トの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてｎ−ドデカン酸クロリ
ドを０．４０ｇ用いた以外は、実施例４５と同様に操作
を行い、淡黄色無定型結晶の表記化合物０．９８ｇ（収
率８６％）を得た。 Ｃ34Ｈ44ＣｌＮＯ7 ： ６１４．１８ 融点； ５５−５７℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６１４， ６１６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４７８，２９２
７，２８５４，１７３８，１６８４，１４７８，１３２
１，１１６６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８０（ｍ，２１Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．４０ （ｓ，３Ｈ） ３．７０ （ｓ，２Ｈ） ３．８２ （ｓ，３Ｈ） ３．９４−４．２８（ｍ，５Ｈ） ６．５７−７．７７（ｍ，７Ｈ）実施例４８ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソテトラデシル）オ
キシ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテ
ートの製造 実施例４４で得られた化合物の使用量を０．７０ｇと
し、ｎ−カプリル酸クロリドに代えてミリスチン酸クロ
リドを０．４０ｇ用いた以外は、実施例４５と同様に操
作を行い、淡黄色無定型結晶の表記化合物０．９０ｇ
（収率８６％）を得た。 Ｃ36Ｈ48ＣｌＮＯ7 ： ６４２．２３ 融点； ５９−６２℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６４２， ６４４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４６７，２９２
５，２８５３，１７３８，１６８４，１３１９，１２２
４，１１６７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．７５（ｍ，２５Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．３８ （ｓ，３Ｈ） ３．７０ （ｓ，２Ｈ） ３．８２ （ｓ，３Ｈ） ３．８８−４．２７（ｍ，５Ｈ） ６．５７−７．７６（ｍ，７Ｈ） Example 47 2-hydroxy-3-((1-oxododecyl) oxo
B) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5-meth
Toxi-2-methyl-1H-indole-3-acetate
The same procedure as in Example 45 was carried out except that 0.40 g of n-dodecanoic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to obtain 0.98 g of the title compound as pale yellow amorphous crystals (yield 86 %). C 34 H 44 ClNO 7: 614.18 mp; 55-57 ℃ MASS; m / e = 614, 616 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3478,292
7, 2854, 1738, 1684, 1478, 132
1,1166 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.80 (m, 21H) 2.32 (t, 2H) 2.40 (s, 3H) 3.70 (s, 2H) 3 0.82 (s, 3H) 3.94-4.28 (m, 5H) 6.57-7.77 (m, 7H) Example 48 2-Hydroxy-3-((1- oxotetradecyl ) o
Xy) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5
Methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acete
The same operation as in Example 45 was carried out except that the amount of the compound obtained in Example 44 was 0.70 g, and 0.40 g of myristic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride. , 0.90 g of the title compound as pale yellow amorphous crystals
(86% yield). C 36 H 48 ClNO 7 : 642.23 melting point; 59-62 ° C. MASS; m / e = 642, 644 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
5,2853,1738,1684,1319,122
4,1167 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.75 (m, 25H) 2.32 (t, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.70 (s, 2H) 3 .82 (s, 3H) 3.88-4.27 (m, 5H) 6.57-7.76 (m, 7H)

【００５４】実施例４９ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデシル）オ
キシ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３ −アセテ
ートの製造 実施例４４で得られた化合物の使用量を０．７０ｇと
し、 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてパルミチン酸ク
ロリドを０．４５ｇ用いた以外は、実施例４５と同様に
操作を行い、淡黄色無定型結晶の表記化合物０．８８ｇ
（収率８１％）を得た。 Ｃ38Ｈ52ＣｌＮＯ7 ： ６７０．２９ 融点； ６５−６７℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６７０， ６７２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４４９，２９１
９，２８５１，１７３７，１６７８，１１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．７８（ｍ，２９Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．３８ （ｓ，３Ｈ） ３．７０ （ｓ，２Ｈ） ３．８２ （ｓ，３Ｈ） ３．９６−４．２８（ｍ，５Ｈ） ６．５６−７．７６（ｍ，７Ｈ）実施例５０ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソヘキサデシル）オ
キシ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテ
ートの製造 インドメタシン（１．０ｇ）、モノパルミチン酸グリセ
ロール（０．９２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．３４ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記
化合物を１．２４ｇ（収率６６％）得た。各種物性デー
タは実施例４９で得られた化合物のものと一致した。 Example 49 2-hydroxy-3-((1-oxohexadecyl) o
Xy) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5
Preparation of methoxy-2-methyl-1H-indole-3 -acetate The amount of the compound obtained in Example 44 was changed to 0.70 g, and 0.45 g of palmitic chloride was used instead of n-caprylic chloride. Was carried out in the same manner as in Example 45, to give 0.88 g of the title compound as pale yellow amorphous crystals.
(81% yield). C 38 H 52 ClNO 7 : 670.29 Melting point; 65-67 ° C. MASS; m / e = 670, 672 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
9,2851,1737,1678,1168 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-1.78 (m, 29H) 2.32 (t, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.70 (S, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.96-4.28 (m, 5H) 6.56-7.76 (m, 7H) Example 50 2-hydroxy-3-((1- Oxohexadecyl) o
Xy) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5
Methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acete
Over preparative manufacturing indomethacin (1.0 g), monopalmitate glycerol (0.92 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) was dissolved in dichloromethane 50 ml, then at room temperature N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 0.34 g) and stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.24 g (yield 66%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 49.

【００５５】実施例５１ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテ
ートの製造 実施例４４で得られた化合物の使用量を０．７０ｇと
し、 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸ク
ロリドを０．４９ｇ用いた以外は、実施例４５と同様に
操作を行い、淡黄色無定型結晶の表記化合物０．８９ｇ
（収率７９％）を得た。 Ｃ40Ｈ56ＣｌＮＯ7 ： ６９８．３４ 融点； ７１−７３℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６９８， ７００（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４５５，２９１
８，２８５１，１７３８，１６７８，１１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．７５（ｍ，３３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．４０ （ｓ，３Ｈ） ３．７２ （ｓ，２Ｈ） ３．８２ （ｓ，３Ｈ） ３．９５−４．２８（ｍ，５Ｈ） ６．５８−７．７５（ｍ，７Ｈ）実施例５２ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル １−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセテ
ートの製造 インドメタシン（１．０ｇ）、モノステアリン酸グリセ
ロール（１．００ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．１ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．３４ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。２時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記
化合物を１．４１ｇ（収率７２％）得た。各種物性デー
タは実施例５１で得られた化合物のものと一致した。 Example 51 2-hydroxy-3-((1-oxooctadecyl) o
Xy) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5
Methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acete
The same procedure as in Example 45 was carried out except that the amount of the compound obtained in Example 44 was 0.70 g, and 0.49 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride. 0.89 g of the title compound as pale yellow amorphous crystals
(79% yield). C 40 H 56 ClNO 7: 698.34 mp; 71-73 ℃ MASS; m / e = 698, 700 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3455,291
8,2851,1738,1678,1168 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.72-1.75 (m, 33H) 2.32 (t, 2H) 2.40 (s, 3H) 3.72 (S, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.95-4.28 (m, 5H) 6.58-7.75 (m, 7H) Example 52 2-Hydroxy-3-((1- Oxooctadecyl) o
Xy) propyl 1- (4-chlorobenzoyl) -5
Methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acete
Over preparative manufacturing indomethacin (1.0 g), glycerol monostearate (1.00 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 g) was dissolved in dichloromethane 50 ml, then at room temperature N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 0.34 g) and stirred at room temperature for 2 hours. After stirring for 2 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (9: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.41 g (yield: 72%) of the title compound as colorless amorphous crystals. Various physical data were consistent with those of the compound obtained in Example 51.

【００５６】実施例５３ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオネー
トの製造 ザルトプロフェン（５．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノ
ール（３．３２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．５０ｇ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、次
いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（３．０７ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時
間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下
留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシ
クロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開
した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合
物を６．１６ｇ（収率８９％）得た。 Ｃ23Ｈ24Ｏ5 Ｓ： ４１２．５１ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９８４，１７３
７，１６７４，１２８５，１１５７，１０７４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．３５ （ｓ，３Ｈ） １．３６ （ｓ，３Ｈ） １．４９ （ｄ，３Ｈ） ３．５０−４．３２（ｍ，５Ｈ） ３．７６ （ｑ，１Ｈ） ４．３７ （ｓ，２Ｈ） ７．０８−８．２８（ｍ，７Ｈ）実施例５４ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（１０，
１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−２−イル）プロピオネートの製造 実施例５３で得られた化合物（６．１６ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液１２２ｍｌに溶解し、室温で
１晩攪拌した。１晩攪拌した後、溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した
後、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧
下留去した。残査をシリカゲルを充填したカラムに吸着
させシクロヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合液
で展開し溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化
合物を４．０７ｇ（収率７３％）得た。 Ｃ20Ｈ20Ｏ5 Ｓ： ３７２．４４ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４３１，２９７
９，２９３８，１７３３，１６７３，１２８７，１０７
３，１０４４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．５０ （ｄ，３Ｈ） ３．５８−４．３２（ｍ，５Ｈ） ３．７８ （ｑ，１Ｈ） ４．３６ （ｓ，２Ｈ） ７．０３−８．２６（ｍ，７Ｈ） Example 53 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl 2- (10,11-dihydro-10-oxo
Dibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionate
DOO production zaltoprofen (5.00g), (S) - (+) -
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (3.32 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.50 g) are dissolved in 30 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (at room temperature). 3.07 g) and stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 6.16 g (yield 89%) of the title compound as a colorless oil. C 23 H 24 O 5 S: 412.51 MASS; m / e = 412 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 2984,173
7,1674,1285,1157,1074 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.35 (s, 3H) 1.36 (s, 3H) 1.49 (d, 3H) 3.50-4.32 (M, 5H) 3.76 (q, 1H) 4.37 (s, 2H) 7.08-8.28 (m, 7H) Example 54 (S) -2,3-dihydroxypropyl 2- (10 ,
11-dihydro-10-oxodibenzo [b, f] thiye
Production of pin-2-yl) propionate The compound (6.16 g) obtained in Example 53 was dissolved in 122 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1) and stirred at room temperature overnight. After stirring overnight, the solution was neutralized with aqueous sodium bicarbonate and extracted twice with dichloromethane, and the combined organic layers were washed with aqueous sodium chloride,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate was evaporated under reduced pressure to give 4.07 g of the title compound as a colorless oil (yield 73%). )Obtained. C 20 H 20 O 5 S: 372.44 MASS; m / e = 372 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 3431,297
9,2938,1733,1673,1287,107
3,1044 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.50 (d, 3H) 3.58-4.32 (m, 5H) 3.78 (q, 1H) 4.36 (s, 2H) 7 .03-8.26 (m, 7H)

【００５７】実施例５５ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピル２−（１０，１１−ジヒドロ−１
０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プ
ロピオネートの製造 実施例５４で得られた化合物（２．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．５４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．８７ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色油状の表記化合物を１．９５ｇ（収率７７
％）得た。 Ｃ28Ｈ34Ｏ6 Ｓ： ４９８．６４ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，２９３
０，２８５６，１７３８，１６７５，１２８６，１１６
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６８−１．８０（ｍ，１３Ｈ） １．５０ （ｄ，３Ｈ） ２．３０ （ｔ，２Ｈ） ３．７８ （ｑ，１Ｈ） ３．８４−４．３０（ｍ，５Ｈ） ４．３８ （ｓ，２Ｈ） ７．０４−８．２８（ｍ，７Ｈ）実施例５６ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル２−（１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）
プロピオネート ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
を１．６２ｇ用いた以外は、実施例５５と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物２．５１ｇ（収率７
３％）を得た。 Ｃ38Ｈ54Ｏ6 Ｓ： ６３８．９１ 融点； ３１−３４℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４４７，２９１
７，２８５０，１７３８，１６７３，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．８０（ｍ，３３Ｈ） １．５１ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．７７ （ｑ，１Ｈ） ３．８６−４．２７（ｍ，５Ｈ） ４．３５ （ｓ，２Ｈ） ７．０３−８．２７（ｍ，７Ｈ） Example 55 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
L) oxy) propyl 2- (10,11-dihydro-1
0-oxodibenzo [b, f] thiepin-2-yl) p
Preparation of Lopionate Compound (2.00 g) obtained in Example 54 and triethylamine (0.54 g) were added to dichloromethane (20 m 2).
l) and n-caprylic chloride (0.87 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 1.95 g of the title compound as a colorless oil (yield 77).
%)Obtained. C 28 H 34 O 6 S: 498.64 MASS; m / e = 498 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3468,293
0,2856,1738,1675,1286,116
1 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.68-1.80 (m, 13H) 1.50 (d, 3H) 2.30 (t, 2H) 3.78 (q, 1H) 3.84 -4.30 (m, 5H) 4.38 (s, 2H) 7.04-8.28 (m, 7H) Example 56 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 2- (10,11-dihydro-
10-oxodibenzo [b, f] thiepin-2-yl)
The same procedure as in Example 55 was carried out, except that 1.62 g of stearic acid chloride was used instead of propionate n-caprylic chloride, to obtain 2.51 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield: 7).
3%). C 38 H 54 O 6 S: 638.91 melting point; 31-34 ° C. MASS; m / e = 638 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
7,2850,1738,1673,1173 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.72-1.80 (m, 33H) 1.51 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.77 (Q, 1H) 3.86-4.27 (m, 5H) 4.35 (s, 2H) 7.03-8.27 (m, 7H)

【００５８】実施例５７ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニ
ル）ベンゼンアセテートの製造 スプロフェン（７．５０ｇ）、（Ｓ）−（＋）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール
（５．７１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
７５ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次いで、
室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（５．２８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を９．０３ｇ（収率８４％）得た。 Ｃ20Ｈ22Ｏ5 Ｓ： ３７４．４６ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ+ −ＣＨ3 ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９８６，２９３
０，１７３３，１６０４，１１８０，１１６１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．３４ （ｓ，３Ｈ） １．３９ （ｓ，３Ｈ） １．５３ （ｄ，３Ｈ） ３．５５−４．４０（ｍ，５Ｈ） ３．８６ （ｑ，１Ｈ） ７．０９−７．９４（ｍ，７Ｈ）実施例５８ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル α−メチル−
４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセテートの
製造 実施例５７で得られた化合物（９．０３ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液１８０ｍｌに溶解し、室温で
１晩攪拌した。１晩攪拌した後、溶液炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した後、
有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留
去した。残査をシリカゲルを充填したカラムに吸着させ
シクロヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合液で展
開し溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を６．７０ｇ（収率８３％）得た。 Ｃ17Ｈ18Ｏ5 Ｓ： ３３４．３９ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３５１２，２９３
１，１７３７，１６３０，１４０８，１２８７，１１６
０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．５６ （ｄ，３Ｈ） ３．３３−４．２８（ｍ，５Ｈ） ３．８６ （ｑ，１Ｈ） ７．０８−７．９８（ｍ，７Ｈ） Example 57 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl α-methyl-4- (2-thienylcarbonyl
B) Production of benzene acetate Suprofen (7.50 g), (S)-(+)-2,2
-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (5.71 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
75 g) is dissolved in 50 ml of dichloromethane and then
N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide (5.28 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 9.03 g (yield 84%) of the title compound as a colorless oil. C 20 H 22 O 5 S: 374.46 MASS; m / e = 359 (M + -CH 3) IR ν max (neat) cm -1; 2986,293
0,1733,1604,1180,1161 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.34 (s, 3H) 1.39 (s, 3H) 1.53 (d, 3H) 3.55-4.40 (M, 5H) 3.86 (q, 1H) 7.09-7.94 (m, 7H) Example 58 (S) -2,3-dihydroxypropyl α-methyl-
4- (2-thienylcarbonyl) benzene acetate
The compound (9.03 g) obtained in Production Example 57 was dissolved in 180 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1) and stirred at room temperature overnight. After stirring overnight, the solution was neutralized with aqueous sodium bicarbonate and extracted twice with dichloromethane.
The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue is adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate is evaporated under reduced pressure to give 6.70 g of the title compound as a colorless oil (yield 83%). )Obtained. C 17 H 18 O 5 S: 334.39 MASS; m / e = 334 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3512,293
1,1737,1630,1408,1287,116
0 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.56 (d, 3H) 3.33-4.28 (m, 5H) 3.86 (q, 1H) 7.08-7.98 (m, 7H) )

【００５９】実施例５９ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピルα−メチル−４−（２−チエニル
カルボニル）ベンゼンアセテートの製造 実施例５８で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．４８ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０mlを加えジクロロメタンで２回抽
出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジク
ロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填した
カラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（２：
１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、
無色油状の表記化合物を０．８０ｇ（収率５８％）得
た。 Ｃ25Ｈ32Ｏ6 Ｓ： ４６０．５９ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４７０，２９３
０，１７３８，１６３５，１４１５，１２９０，１１６
５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８２（ｍ，１３Ｈ） １．５６ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．８７ （ｑ，１Ｈ） ３．９４−４．２７（ｍ，５Ｈ） ７．０８−７．９４（ｍ，７Ｈ）実施例６０ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル α−メチル−４−（２−チエ
ニルカルボニル）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
０．９０ｇを用いた以外は、実施例５９と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物１．０６ｇ（収率５
９％）を得た。 Ｃ35Ｈ52Ｏ6 Ｓ： ６００．８６ 融点； ５０−５４℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６００（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４８８，２９１
９，２８５０，１７３３，１６２９，１１６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．７８（ｍ，３３Ｈ） １．５５ （ｄ，３Ｈ） ２．３０ （ｔ，２Ｈ） ３．８４ （ｑ，１Ｈ） ３．９２−４．２５（ｍ，５Ｈ） ７．０５−７．９２（ｍ，７Ｈ） Example 59 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
L) oxy) propyl α-methyl-4- (2-thienyl)
Preparation of carbonyl) benzene acetate The compound (1.00 g) obtained in Example 58 and triethylamine (0.30 g) were added to dichloromethane (20 m
l), and n-caprylic chloride (0.48 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and cyclohexane and ethyl acetate (2:
The mixture was developed with the mixed solution of 1). The eluate was evaporated under reduced pressure,
0.80 g (yield 58%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 25 H 32 O 6 S: 460.59 MASS; m / e = 460 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3470,293
0,1738,1635,1415,1290,116
5 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.82 (m, 13H) 1.56 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 3.87 (q, 1H) 3.94 -4.27 (m, 5H) 7.08-7.94 (m, 7H) Example 60 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctadede)
Sil) oxy) propyl α-methyl-4- (2-thiene
Preparation of ( nylcarbonyl ) benzene acetate The same procedure as in Example 59 was repeated, except that 0.90 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give the title compound as colorless amorphous crystals 1.06 g (yield 5
9%). C 35 H 52 O 6 S: 600.86 melting point; 50-54 ° C. MASS; m / e = 600 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3488,291
9,2850,1733,1629,1164 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.78 (m, 33H) 1.55 (d, 3H) 2.30 (t, 2H) 3.84 (Q, 1H) 3.92-4.25 (m, 5H) 7.05-7.92 (m, 7H)

【００６０】実施例６１ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル α−メチル −５Ｈ−［１］ベンゾピラノ
［２，３ｂ］ピリジン−７−アセテートの製造 プラノプロフェン（５．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノ
ール（３．８８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．５０ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次
いで、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（３．５９ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時
間攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下
留去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシ
クロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開
した。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合
物を６．５８ｇ（収率９１％）得た。 Ｃ21Ｈ23ＮＯ5 ： ３６９．４２ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３６９（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９８５，１７３
５，１４４０，１４２１，１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．３３ （ｓ，３Ｈ） １．３７ （ｓ，３Ｈ） １．５０ （ｄ，３Ｈ） ３．４２−４．４０（ｍ，５Ｈ） ３．７５ （ｑ，１Ｈ） ４．１１ （ｓ，２Ｈ） ７．００−８．８２（ｍ，６Ｈ）実施例６２ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル α−メチル−
５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３ｂ］ピリジン−７−
アセテートの製造 実施例６１で得られた化合物（６．５８ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液１３０ｍｌに溶解し、室温で
１晩攪拌した。１晩攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した後、有機
層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留去し
た。残査をシリカゲルを充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合液で展開し
溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物を
４．０４ｇ（収率６９％）得た。 Ｃ18Ｈ19ＮＯ5 ： ３２９．３５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４０２，１７３
２，１４４０，１４２１，１２７３，１１７７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．５０ （ｄ，３Ｈ） ３．４２−４．３８（ｍ，５Ｈ） ３．７５ （ｑ，１Ｈ） ４．１０ （ｓ，２Ｈ） ６．９４−８．８３（ｍ，６Ｈ） Example 61 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl α-methyl- 5H- [1] benzopyrano
Preparation of [2,3b] pyridine-7-acetate Pranoprofen (5.00 g), (S)-(+)-
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (3.88 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.50 g) are dissolved in 50 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (at room temperature). 3.59 g) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 6.58 g (yield 91%) of the title compound as a colorless oil. C 21 H 23 NO 5 : 369.42 MASS; m / e = 369 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 2985,173
5,1440,1421,1176 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.33 (s, 3H) 1.37 (s, 3H) 1.50 (d, 3H) 3.42-4.40 (m , 5H) 3.75 (q, 1H) 4.11 (s, 2H) 7.00-8.82 (m, 6H) Example 62 (S) -2,3-dihydroxypropyl α-methyl-
5H- [1] benzopyrano [2,3b] pyridine-7-
Preparation of Acetate The compound (6.58 g) obtained in Example 61 was dissolved in 130 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1) and stirred at room temperature overnight. After stirring overnight, the mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate was evaporated under reduced pressure to give 4.04 g of the title compound as a colorless oil (yield 69%). )Obtained. C 18 H 19 NO 5 : 329.35 MASS; m / e = 329 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ;
2,1440,1421,1273,1177 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 1.50 (d, 3H) 3.42-4.38 (m, 5H) 3.75 (q, 1H) 4.10 (S, 2H) 6.94-8.83 (m, 6H)

【００６１】実施例６３ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピルα−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾ
ピラノ［２，３ｂ］ピリジン−７−アセテート の製造 実施例６２で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．５０ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０mlを加えジクロロメタンで２回抽
出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジク
ロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填した
カラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（２：
１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、
無色油状の表記化合物を１．１０ｇ（収率８０％）得
た。 Ｃ26Ｈ33ＮＯ6 ： ４５５．５５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４４９，２９３
０，１７３８，１６６８，１４１８，１１６７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６８−１．７４（ｍ，１３Ｈ） １．６０ （ｄ，３Ｈ） ２．２９ （ｔ，２Ｈ） ３．７４ （ｑ，１Ｈ） ３．８９−４．４０（ｍ，７Ｈ） ７．００−８．８４（ｍ，６Ｈ）実施例６４ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル α−メチル−５Ｈ−［１］ベ
ンゾピラノ［２，３ｂ］ピリジン−７−アセテートの製
造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
を０．９２ｇ用いた以外は、実施例６３と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物１．０８ｇ（収率６
０％）を得た。 Ｃ36Ｈ53ＮＯ6 ： ５９５．８２ 融点； ６９−７１℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５９５（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４０６，２９２
０，２８５１，１７３８，１４３８，１１６３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．７６（ｍ，３３Ｈ） １．５０ （ｄ，３Ｈ） ２．３０ （ｔ，２Ｈ） ３．７５ （ｑ，１Ｈ） ３．９３−４．３５（ｍ，７Ｈ） ６．９４−８．８２（ｍ，６Ｈ） Example 63 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
Ru) oxy) propyl α-methyl-5H- [1] benzo
Preparation of pyrano [2,3b] pyridine-7-acetate The compound (1.00 g) obtained in Example 62 and triethylamine (0.31 g) were added to dichloromethane (20 m
l) and n-caprylic chloride (0.50 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and cyclohexane and ethyl acetate (2:
The mixture was developed with the mixed solution of 1). The eluate was evaporated under reduced pressure,
1.10 g (yield 80%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 26 H 33 NO 6 : 455.55 MASS; m / e = 455 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3449,293
0,1738,1668,1418,1167 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.68-1.74 (m, 13H) 1.60 (d, 3H) 2.29 (t, 2H) 3.74 (Q, 1H) 3.89-4.40 (m, 7H) 7.00-8.84 (m, 6H) Example 64 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl α-methyl-5H- [1]
Preparation of nzopyrano [2,3b] pyridine-7-acetate
The same procedure as in Example 63 was carried out, except that 0.92 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic chloride to produce 1.08 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield 6%).
0%). C 36 H 53 NO 6 : 595.82 Melting point; 69-71 ° C. MASS; m / e = 595 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3406,292
0,2851,1738,1438,1163 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.72-1.76 (m, 33H) 1.50 (d, 3H) 2.30 (t, 2H) 3.75 (Q, 1H) 3.93-4.35 (m, 7H) 6.94-8.82 (m, 6H)

【００６２】実施例６５ ２，３−ジヒドロキシプロピル （１，１’−ビフェニ
ル）−４−アセテートの製造 フェルビナク（３．００ｇ）、グリセリン（６．５０
ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ）を
テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、室温下Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．００ｇ）
を加え、室温で４時間攪拌した。４時間攪拌した後、結
晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、残査をシ
リカゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキサン及び
酢酸エチル（８：１）の混合液で展開した。溶出液を減
圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記化合物を２．１
０ｇ（収率５２％）得た。 Ｃ17Ｈ18Ｏ4 ： ２８６．３３ 融点； １０８−１１１℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３２６２，１７２１，１２４８，１１４６ ，７５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ３．５０−４．２８（ｍ， ５Ｈ） ３．７１ （ｓ，２Ｈ） ７．２４−７．６６（ｍ，９Ｈ）実施例６６ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチル）オキ
シ）プロピル （１，１’−ビフェニル）−４−アセテ
ートの製造 実施例６５で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．５７ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色油状の表記化合物を１．１５ｇ（収率８０
％）得た。 Ｃ25Ｈ32Ｏ5 ： ４１２．５３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６６，２９２
６，１７１０，１１８７，７５１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８４（ｍ，１３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ３．７１ （ｓ，２Ｈ） ３．９０−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．２０−７．６５（ｍ，９Ｈ） Example 65 2,3-Dihydroxypropyl (1,1′-biphenyl
F) Preparation of 4-acetate Felbinac (3.00 g), glycerin (6.50 g)
g) and 4-dimethylaminopyridine (0.45 g) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran.
N'-dicyclohexylcarbodiimide (2.00 g)
Was added and stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to give 2.1 g of the title compound as colorless amorphous crystals.
0 g (52% yield) was obtained. C 17 H 18 O 4: 286.33 mp; 108-111 ℃ MASS; m / e = 286 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3262,1721,1248,1146, 750 NMR (CDCl 3 3.50-4.28 (m, 5H) 3.71 (s, 2H) 7.24-7.66 (m, 9H) Example 66 2-hydroxy-3-((1 -Oxooctyl) Oki
B) propyl (1,1'-biphenyl) -4-acete
The compound (1.00 g) obtained in Example 65 and triethylamine (0.35 g) were added to dichloromethane (20 m
l), and n-caprylic chloride (0.57 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to give 1.15 g of the title compound as a colorless oil (yield: 80).
%)Obtained. C 25 H 32 O 5 : 412.53 MASS; m / e = 412 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3466,292
6,1710,1187,751 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.84 (m, 13H) 2.32 (t, 2H) 3.71 (s, 2H) 3.90-4 .28 (m, 5H) 7.20-7.65 (m, 9H)

【００６３】実施例６７ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル （１，１’−ビフェニル）−４−アセ
テートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
を１．０６ｇ用いた以外は、実施例６６と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物１．２６ｇ（収率６
５％）を得た。 Ｃ35Ｈ52Ｏ5 ： ５５２．８０ 融点； ８５−８７℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５５２（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４６４，２９１
７，２８５０，１７３１，１７０７，１４７２，１１７
９，７５１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．７０（ｍ，３３Ｈ） ２．３３ （ｔ，２Ｈ） ３．７０ （ｓ，２Ｈ） ３．８８−４．２８（ｍ，５Ｈ） ７．２２−７．７０（ｍ，９Ｈ）実施例６８ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロリジン−１−カルボキシレートの製造 ケトロラック（１．４０ｇ）、（Ｓ）−（＋）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール
（０．８７ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
０９ｇ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、次いで、
室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．０１ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を１．５４ｇ（収率７６％）得た。 Ｃ21Ｈ23ＮＯ5 ： ３６９．４２ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３６９（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； １７４０，１６２
３，１４６５，１４３２，１２６９，１１９９，１１７
６，１０４８，７２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）；１．３８ （ｓ，３Ｈ） １．４５ （ｓ，３Ｈ） ２．７１−３．０６（ｍ，２Ｈ） ３．６３−３．９０（ｍ，１Ｈ） ３．９５−４．７５（ｍ，７Ｈ） ６．０７−７．９４（ｍ，７Ｈ） Example 67 2-hydroxy-3-((1-oxooctadecyl) o
Xy) propyl (1,1′-biphenyl) -4-ace
Preparation of Tate The procedure of Example 66 was repeated, except that 1.06 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give 1.26 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield 6%).
5%). C 35 H 52 O 5 : 552.80 melting point; 85-87 ° C. MASS; m / e = 552 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
7,2850,1731,1707,1472,117
9,751 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.70 (m, 33H) 2.33 (t, 2H) 3.70 (s, 2H) 3.88-4.28 (m , 5H) 7.22-7.70 (m, 9H) Example 68 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl 5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-
Preparation of pyrrolidine-1-carboxylate Ketorolac (1.40 g), (S)-(+)-2,2
-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (0.87 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
09g) in 30 ml of dichloromethane and then
N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide (1.01 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.54 g (76% yield) of the title compound as a colorless oil. C 21 H 23 NO 5 : 369.42 MASS; m / e = 369 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 1740,162
3,1465,1432,1269,1199,117
6,1048,723 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 1.38 (s, 3H) 1.45 (s, 3H) 2.71-3.06 (m, 2H) 3.63-3.90 (M, 1H) 3.95-4.75 (m, 7H) 6.07-7.94 (m, 7H)

【００６４】実施例６９ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル ５−ベンゾイ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボ
キシレートの製造 実施例６８で得られた化合物（１．５４ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液１６ｍｌに溶解し、４０〜５
０℃の温度で１時間加熱撹拌した。１時間攪拌後、溶液
を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン
で２回抽出した後、有機層を合わせて塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロ
ロメタンを減圧下留去した。残査をシリカゲルを充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（１：１）の混合液で展開し溶出液を減圧下溶媒留去
し、無色油状の表記化合物を０．９３ｇ（収率６８％）
得た。 Ｃ18Ｈ19ＮＯ5 ： ３２９．３５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４１７，２９５
４，１７３７，１６２１，１４３１，１２７１，１０４
８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ２．６０−３．１４（ｍ，２Ｈ） ３．５０−３．７４（ｍ，１Ｈ） ３．７５−４．７６（ｍ，７Ｈ） ６．０３−７．９１（ｍ，７Ｈ）実施例７０ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピル５−ベンゾイル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレートの製造 実施例６９で得られた化合物（０．４４ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．１４ｇ）をジクロロメタン（４４ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．２２ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０mlを加えジクロロメタンで２回抽
出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジク
ロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填した
カラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（２：
１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、
無色油状の表記化合物を０．３７ｇ（収率６１％）得
た。 Ｃ26Ｈ33ＮＯ6 ： ４５５．５５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４５８，２９２
９，２８５６，１７４０，１２７０，１１６９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６０−１．８６（ｍ，１３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．５０−３．２０（ｍ，２Ｈ） ３．８７−４．７８（ｍ，８Ｈ） ６．０３−７．９３（ｍ，７Ｈ） Example 69 (S) -2,3-Dihydroxypropyl 5-benzoy
2,3-dihydro-1H-pyrrolidine-1-carbo
Preparation of xylate The compound (1.54 g) obtained in Example 68 was dissolved in 16 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1), and 40 to 5
The mixture was heated and stirred at a temperature of 0 ° C. for 1 hour. After stirring for 1 hour, the solution was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. . The residue was adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1), and the eluate was evaporated under reduced pressure to give 0.93 g of the title compound as a colorless oil (yield 68%). )
Obtained. C 18 H 19 NO 5 : 329.35 MASS; m / e = 329 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3417,295
4,1737,1621,1431,1271,104
8 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 2.60-3.14 (m, 2H) 3.50-3.74 (m, 1H) 3.75-4.76 (m, 7H) 6.03 -7.91 (m, 7H) Example 70 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
Ru) oxy) propyl 5-benzoyl-2,3-dihydride
Preparation of 1H-pyrrolidine-1-carboxylate Compound (0.44 g) obtained in Example 69 and triethylamine (0.14 g) were added to dichloromethane (44 m
l), and n-caprylic chloride (0.22 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and cyclohexane and ethyl acetate (2:
The mixture was developed with the mixed solution of 1). The eluate was evaporated under reduced pressure,
0.37 g (yield 61%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 26 H 33 NO 6 : 455.55 MASS; m / e = 455 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3458,292
9,2856,1740,1270,1169 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.60-1.86 (m, 13H) 2.35 (t, 2H) 2.50-3.20 (m, 2H) ) 3.87-4.78 (m, 8H) 6.03-7.93 (m, 7H)

【００６５】実施例７１ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル ５−ベンゾイル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレートの製
造 実施例６９で得られた化合物の使用量を０．４０ｇと
し、ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロ
リドを０．３７ｇ用いた以外は、実施例７０と同様に操
作を行い、無色無定型結晶の表記化合物０．４５ｇ（収
率６２％）を得た。 Ｃ36Ｈ53ＮＯ6 ： ５９５．８２ 融点； ３８−４０℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５９５（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４３４，２９１
８，２８５１，１７４０，１２７１，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６０−１．８６（ｍ，３３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．６６−３．０４（ｍ，２Ｈ） ３．８６−４．７２（ｍ，８Ｈ） ６．０４−７．９２（ｍ，７Ｈ）実施例７２ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル α−メチル−４−（（２−オキソシクロペン
チル）メチル）ベンゼンアセテートの製造 ロキソプロフェン（４．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノ
ール（３．２２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．４０ｇ）をジクロロメタン８０mlに溶解し、次い
で、室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．９８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を４．４５ｇ（収率７６％）得た。 Ｃ21Ｈ28Ｏ5 ： ３６０．４５ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９８４，２９３
６，１７３８，１１５９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．１２−２．６０（ｍ，７Ｈ） １．３６ （ｓ，３Ｈ） １．３８ （ｓ，３Ｈ） １．５１ （ｄ，３Ｈ） ２．６０ （ｄ，１Ｈ） ３．１４ （ｄｄ，１Ｈ） ３．７６ （ｑ，１Ｈ） ３．８２−４．４０（ｍ，５Ｈ） ７．０２−７．３８（ｍ，４Ｈ） Example 71 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl 5-benzoyl-2,3-di
Preparation of hydro-1H-pyrrolidine-1-carboxylate
The same procedure as in Example 70 was carried out, except that the use amount of the compound obtained in Preparation Example 69 was 0.40 g, and 0.37 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride. 0.45 g (yield 62%) of the title compound as a fixed crystal was obtained. C 36 H 53 NO 6 : 595.82 Melting point; 38-40 ° C. MASS; m / e = 595 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3434,291
8,2851,1740,1271,1173 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.60-1.86 (m, 33H) 2.35 (t, 2H) 2.66-3.04 (m, 2H 3.86-4.72 (m, 8H) 6.04-7.92 (m, 7H) Example 72 (S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4
-Methyl α-methyl-4-((2-oxocyclopen
Preparation of tyl ) methyl) benzene acetate Loxoprofen (4.00 g), (S)-(+)-
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (3.22 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.40 g) are dissolved in 80 ml of dichloromethane, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (at room temperature). 1.98 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 4.45 g (76% yield) of the title compound as a colorless oil. C 21 H 28 O 5 : 360.45 MASS; m / e = 360 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 2984,293
6,1738,1159 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.12-2.60 (m, 7H) 1.36 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 1.51 (d, 3H) ) 2.60 (d, 1H) 3.14 (dd, 1H) 3.76 (q, 1H) 3.82-4.40 (m, 5H) 7.02-7.38 (m, 4H)

【００６６】実施例７３ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル α−メチル−
４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）ベンゼン
アセテートの製造 実施例７２で得られた化合物（４．４５ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）の混合溶液８８ｍｌに溶解し、４０〜５
０℃の温度で１時間加熱撹拌した。１時間攪拌した後、
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメ
タンで２回抽出した後、有機層を合わせて塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジ
クロロメタンを減圧下留去した。残査をシリカゲルを充
填したカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（１：１）の混合液で展開し溶出液を減圧下溶媒留去
し、無色油状の表記化合物を２．２９ｇ（収率５８％）
得た。 Ｃ18Ｈ24Ｏ5 ： ３２０．３９ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４３５，２９６
３，２９３８，１７３３，１１６６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．１４−２．６８（ｍ，７Ｈ） １．５１ （ｄ，３Ｈ） ２．６１ （ｄ，１Ｈ） ３．１２ （ｄｄ，１Ｈ） ３．７３ （ｑ，１Ｈ） ３．７６−４．３０（ｍ，５Ｈ） ７．０１−７．３０（ｍ，４Ｈ）実施例７４ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピルα−メチル−４−（（２−オキソ
シクロペンチル）メチル）ベンゼンアセテートの製造 実施例７３で得られた化合物（１．００ｇ）とトリエチ
ルアミン（０．３２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）
に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し
たｎ−カプリル酸クロリド（０．５１ｇ）を氷冷下１５
分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化ナト
リウム水溶液２０mlを加えジクロロメタンで２回抽出
し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジク
ロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填した
カラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（２：
１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、
無色油状の表記化合物を０．９９ｇ（収率７１％）得
た。 Ｃ26Ｈ38Ｏ6 ： ４４６．５９ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，２９５
７，２９３１，１７３８，１１６３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６０−２．６０（ｍ，２２Ｈ） １．５０ （ｄ，３Ｈ） ２．５８ （ｄ，１Ｈ） ３．１３ （ｄｄ，１Ｈ） ３．７４ （ｑ，１Ｈ） ３．８６−４．３１（ｍ，５Ｈ） ７．０１−７．３８（ｍ，４Ｈ）
Example 73 (S) -2,3-Dihydroxypropyl α-methyl-
4-((2-oxocyclopentyl) methyl) benzene
Preparation of Acetate The compound (4.45 g) obtained in Example 72 was dissolved in 88 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1), and dissolved in 40-5.
The mixture was heated and stirred at a temperature of 0 ° C. for 1 hour. After stirring for one hour,
The solution was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The residue is adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1), and the eluate is evaporated under reduced pressure to give 2.29 g of the title compound as a colorless oil (yield 58%). )
Obtained. C 18 H 24 O 5 : 320.39 MASS; m / e = 320 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3435,296
3,2938,1733,1166 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 1.14-2.68 (m, 7H) 1.51 (d, 3H) 2.61 (d, 1H) 3.12 (dd , 1H) 3.73 (q, 1H) 3.76-4.30 (m, 5H) 7.01-7.30 (m, 4H) Example 74 (S) -2-hydroxy-3-(( 1-oxo
L) oxy) propyl α-methyl-4-((2-oxo
Preparation of ( cyclopentyl) methyl) benzene acetate The compound (1.00 g) obtained in Example 73 and triethylamine (0.32 g) were mixed with dichloromethane (20 ml).
N-Caprylic chloride (0.51 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added thereto under ice-cooling.
It was added dropwise over a period of minutes. After stirring overnight at room temperature, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and cyclohexane and ethyl acetate (2:
The mixture was developed with the mixed solution of 1). The eluate was evaporated under reduced pressure,
0.99 g (yield 71%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 26 H 38 O 6 : 446.59 MASS; m / e = 446 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3468,295
7,2931,1738,1163 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.60-2.60 (m, 22H) 1.50 (d, 3H) 2.58 (d, 1H) 3.13 (dd) , 1H) 3.74 (q, 1H) 3.86-4.31 (m, 5H) 7.01-7.38 (m, 4H)

【００６７】実施例７５ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピ ル α−メチル−４−（（２−オキソシクロペンチル）
メチル）ベンゼンアセテ ートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
を０．９５ｇ用いた以 外は、実施例７４と同様に操作を行い、無色無定型結晶
の表記化合物１．３７ｇ （収率７５％）を得た。 Ｃ36Ｈ58Ｏ6 ： ５８６．８５ 融点； ４２−４４℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５８６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４６３，２９１
７，２８５０，１７３３ ，１４７２，１１７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６５−２．５６（ｍ，４２Ｈ） １．５０ （ｄ，３Ｈ） ２．５９ （ｄ，１Ｈ） ３．１３ （ｄｄ，１Ｈ） ３．７４ （ｑ，１Ｈ） ３．８６−４．３２（ｍ，５Ｈ） ７．０１−７．４０（ｍ，４Ｈ）実施例７６ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル （Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレンアセテートの製造 ナプロキセン（４．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール
（３．４４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
４０ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、次いで、
室温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（３．１８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間
攪拌した後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留
去し、残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開し
た。溶出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物
を４．８９ｇ（収率８２％）得た。 Ｃ20Ｈ24Ｏ5 ： ３４４．４１ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９８５，２９３
７，１７３４，１６０６，１２６５，１２１８，１１７
８，１１５９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．３３ （ｓ，３Ｈ） １．３６ （ｓ，３Ｈ） １．５９ （ｄ，３Ｈ） ３．６８ （ｑ，１Ｈ） ３．８２−４．３８（ｍ，５Ｈ） ３．９１ （ｓ，３Ｈ） ７．０２−７．７８（ｍ，６Ｈ） Example 75 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sill) oxy) propyl Le α- methyl-4 - ((2-oxo-cyclopentyl)
Methyl) Benzen'asete except using 0.95g of stearic acid chloride in place over preparative manufacturing n- caprylic acid chloride, treating as in Example 74, the title compound as a colorless amorphous crystals 1.37 g ( (75% yield). C 36 H 58 O 6 : 586.85 melting point; 42-44 ° C. MASS; m / e = 586 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3463,291
7,2850,1733, 1472,1175 NMR (CDCl 3) δ (ppm); 0.65-2.56 (m, 42H) 1.50 (d, 3H) 2.59 (d, 1H) 3.13 (Dd, 1H) 3.74 (q, 1H) 3.86-4.32 (m, 5H) 7.01-7.40 (m, 4H) Example 76 (S) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4
-Methyl (S) -6-methoxy-α-methyl-2-na
Preparation of phthalene acetate Naproxen (4.00 g), (S)-(+)-2,2
-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (3.44 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
40 g) in 50 ml of dichloromethane and then
N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide (3.18 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 4.89 g (82% yield) of the title compound as a colorless oil. C 20 H 24 O 5: 344.41 MASS; m / e = 344 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 2985,293
7, 1734, 1606, 1265, 1218, 117
8,1159 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.33 (s, 3H) 1.36 (s, 3H) 1.59 (d, 3H) 3.68 (q, 1H) 3.82-4 .38 (m, 5H) 3.91 (s, 3H) 7.02-7.78 (m, 6H)

【００６８】実施例７７ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル （Ｓ）−６−
メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセテートの製
造 実施例７６で得られた化合物（４．８９ｇ）を、酢酸及
び水（１：１）混合溶液９６ｍｌに溶解し、室温で１晩
攪拌した。１晩攪拌した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した後、有
機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留去
した。残査をシリカゲルを充填したカラムに吸着させシ
クロヘキサン及び酢酸エチル（１：２）の混合液で展開
し溶出液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記化
合物を３．１７ｇ（収率７３％）得た。 Ｃ17Ｈ20Ｏ5 ： ３０４．３４ 融点； ７５−７７℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３５１４，２９４
１，１７２７，１６０４，１１８２，８５７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； １．６０ （ｄ，３Ｈ） ３．７５ （ｑ，１Ｈ） ３．７６−４．３２（ｍ，５Ｈ） ３．９２ （ｓ，３Ｈ） ７．０５−７．８１（ｍ，６Ｈ）実施例７８ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピル（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレンアセテートの製造 実施例７７で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３３ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．５３ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色無定型結晶の表記化合物を０．９８ｇ（収率
６９％）得た。 Ｃ25Ｈ34Ｏ6 ： ４３０．５４ 融点； ３５−３６℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４９７，３４４
１，２９２６，１７３４，１７１１，１１７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．７０（ｍ，１３Ｈ） １．６０ （ｄ，３Ｈ） ２．３０ （ｔ，２Ｈ） ３．７６ （ｑ，１Ｈ） ３．８１−４．２１（ｍ，５Ｈ） ３．９１ （ｓ，３Ｈ） ７．０３−７．７９（ｍ，６Ｈ） Example 77 (S) -2,3-Dihydroxypropyl (S) -6
Preparation of methoxy-α-methyl-2-naphthalene acetate
The compound (4.89 g) obtained in Preparation Example 76 was dissolved in 96 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1) and stirred at room temperature overnight. After stirring overnight, the solution was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were washed with aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. did. The residue was adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (1: 2), and the eluate was evaporated under reduced pressure to give 3.17 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield). 73%). C 17 H 20 O 5 : 304.34 melting point; 75-77 ° C. MASS; m / e = 304 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ;
1,1727,1604,1182,857 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 1.60 (d, 3H) 3.75 (q, 1H) 3.76-4.32 (m, 5H) 3.92 (S, 3H) 7.05-7.81 (m, 6H) Example 78 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctyl)
L) oxy) propyl (S) -6-methoxy-α-methyl
Preparation of ru-2-naphthalene acetate The compound (1.00 g) obtained in Example 77 and triethylamine (0.33 g) were added to dichloromethane (20 m
l), and n-caprylic chloride (0.53 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 0.98 g (yield: 69%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 25 H 34 O 6 : 430.54 Melting point; 35-36 ° C. MASS; m / e = 430 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3497,344
1,2926,1734,1711,1175 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.70-1.70 (m, 13H) 1.60 (d, 3H) 2.30 (t, 2H) 3.76 (Q, 1H) 3.81-4.21 (m, 5H) 3.91 (s, 3H) 7.03-7.79 (m, 6H)

【００６９】実施例７９ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル （Ｓ）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
１．００ｇを用いた以外は実施例７８と同様に操作を行
い、無色無定型結晶の表記化合物１．１４ｇ（収率６１
％）を得た。 Ｃ35Ｈ54Ｏ6 ： ５７０．８１ 融点； ７２−７３℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３５０４，３４４
４，２９１８，２８５０，１７３３１７１１，１１７４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．７０（ｍ，３３Ｈ） １．６０ （ｄ，３Ｈ） ２．２９ （ｔ，２Ｈ） ３．７６ （ｑ，１Ｈ） ３．８１−４．２４（ｍ，５Ｈ） ３．９１ （ｓ，３Ｈ） ７．０３−７．７８（ｍ，６Ｈ）実施例８０ （Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチル α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベ
ンゼンアセテートの製造 イブプロフェン（４．００ｇ）、（Ｓ）−（＋）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール
（３．２２ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．
４０ｇ）をジクロロメタン８０mlに溶解し、次いで、室
温下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
９８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間攪拌し
た後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、
残査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキ
サン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開した。溶
出液を減圧下溶媒留去し、無色油状の表記化合物を４．
４５ｇ（収率７６％）得た。 Ｃ19Ｈ28Ｏ4 ： ３２０．４３ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ２９３２，２８５
５，２１１９，１７３９，１１６２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．８３ （ｓ，３Ｈ） ０．９１ （ｓ，３Ｈ） １．３３ （ｓ，３Ｈ） １．３５ （ｓ，３Ｈ） １．５０ （ｄ，３Ｈ） １．６０−２．０２（ｍ，１Ｈ） ２．４４ （ｄ，２Ｈ） ３．７２ （ｑ，１Ｈ） ４．００−４．３４（ｍ，５Ｈ） ６．９９−７．２０（ｍ，４Ｈ） Example 79 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl (S) -6-methoxy-α-
Production of methyl-2-naphthalene acetate The same operation as in Example 78 was carried out, except that 1.00 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic chloride, to obtain 1.14 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield 61
%). C 35 H 54 O 6 : 570.81 melting point; 72-73 ° C. MASS; m / e = 570 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3504, 344
4,2918,2850,17331711,1174 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.72-1.70 (m, 33H) 1.60 (d, 3H) 2.29 (t, 2H) 3.76 (Q, 1H) 3.81-4.24 (m, 5H) 3.91 (s, 3H) 7.03-7.78 (m, 6H) Example 80 (S) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4
-Methyl α-methyl-4- (2-methylpropyl)
Preparation of nsenacetate ibuprofen (4.00 g), (S)-(+)-2,
2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (3.22 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.
40 g) was dissolved in 80 ml of dichloromethane and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.
98 g) and stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure.
The residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to remove the title compound as a colorless oil.
45 g (76% yield) were obtained. C 19 H 28 O 4 : 320.43 MASS; m / e = 320 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 2932,285
5,2119,1739,1162 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.83 (s, 3H) 0.91 (s, 3H) 1.33 (s, 3H) 1.35 (s, 3H) 1 .50 (d, 3H) 1.60-2.02 (m, 1H) 2.44 (d, 2H) 3.72 (q, 1H) 4.00-4.34 (m, 5H) 6.99 -7.20 (m, 4H)

【００７０】実施例８１ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル α−メチル−
４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセテートの製造 実施例８０で得られた化合物（４．４５ｇ）を、、酢酸
及び水（１：１）の混合溶液８８ｍｌに溶解し、４０〜
５０℃の温度で１時間加熱撹拌した。１時間攪拌した
後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロ
ロメタンで２回抽出した後、有機層を合わせて塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ジクロロメタンを減圧下留去した。残査をシリカゲ
ルを充填したカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸
エチル（１：１）の混合液で展開し溶出液を減圧下溶媒
留去し、無色油状の表記化合物を２．２９ｇ（収率５８
％）得た。 Ｃ16Ｈ24Ｏ4 ： ２８０．３６ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３３９５，２９５
５，２８７０，１７３６，１１６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．８５ （ｓ，３Ｈ） ０．９３ （ｓ，３Ｈ） １．５１ （ｄ，３Ｈ） １．６０−２．０３（ｍ，１Ｈ） ２．４５ （ｄ，２Ｈ） ３．２５−４．２２（ｍ，５Ｈ） ３．７３ （ｑ，１Ｈ） ６．９８−７．２２（ｍ，４Ｈ）実施例８２ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチ
ル）オキシ）プロピルα−メチル−４−（２−メチルプ
ロピル）ベンゼンアセテートの製造 実施例８１で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３６ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．５８ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０mlを加えジクロロメタンで２回抽
出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジク
ロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填した
カラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル（２：
１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留去し、
無色油状の表記化合物を０．９９ｇ（収率６８％）得
た。 Ｃ24Ｈ38Ｏ5 ： ４０６．５６ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６８，２９５
６，２９３０，２８７０，１７４０，１１６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６０−２．００（ｍ，１３Ｈ） １．２８ （ｂｓ，６Ｈ） １．５２ （ｄ，３Ｈ） １．６０−２．０２（ｍ，１Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．４４ （ｄ，２Ｈ） ３．７２ （ｑ，１Ｈ） ３．９０−４．３４（ｍ，５Ｈ） ６．９５−７．３６（ｍ，４Ｈ） Example 81 (S) -2,3-Dihydroxypropyl α-methyl-
Preparation of 4- (2-methylpropyl) benzene acetate The compound (4.45 g) obtained in Example 80 was dissolved in 88 ml of a mixed solution of acetic acid and water (1: 1), and
The mixture was heated and stirred at a temperature of 50 ° C. for 1 hour. After stirring for 1 hour, the solution was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off under reduced pressure. did. The residue is adsorbed on a column packed with silica gel, developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (1: 1), and the eluate is evaporated under reduced pressure to give 2.29 g of the title compound as a colorless oil (yield 58).
%)Obtained. C 16 H 24 O 4 : 280.36 MASS; m / e = 280 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3395,295
5,2870,1736,1168 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.85 (s, 3H) 0.93 (s, 3H) 1.51 (d, 3H) 1.60-2.03 (m , 1H) 2.45 (d, 2H) 3.25-4.22 (m, 5H) 3.73 (q, 1H) 6.98-7.22 (m, 4H) Example 82 (S)- 2-hydroxy-3-((1-oxo-octy
L) oxy) propyl α-methyl-4- (2-methylp
Preparation of ropyl) benzene acetate The compound (1.00 g) obtained in Example 81 and triethylamine (0.36 g) were added to dichloromethane (20 m
1), and n-caprylic chloride (0.58 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring overnight at room temperature, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel, and cyclohexane and ethyl acetate (2:
The mixture was developed with the mixed solution of 1). The eluate was evaporated under reduced pressure,
0.99 g (yield 68%) of the title compound was obtained as a colorless oil. C 24 H 38 O 5: 406.56 MASS; m / e = 406 (M +) IR ν max (neat) cm -1; 3468,295
6,2930,2870,1740,1165 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.60-2.00 (m, 13H) 1.28 (bs, 6H) 1.52 (d, 3H) 1.60 -2.02 (m, 1H) 2.32 (t, 2H) 2.44 (d, 2H) 3.72 (q, 1H) 3.90-4.34 (m, 5H) 6.95-7 .36 (m, 4H)

【００７１】実施例８３ （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデ
シル）オキシ）プロピル α−メチル−４−（２−メチ
ルプロピル）ベンゼンアセテートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
１．０８ｇを用いた以外は、実施例８２と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物１．２１ｇ（収率６
２％）を得た。 Ｃ34Ｈ58Ｏ5 ： ５４６．８３ 融点； ４１−４３℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４６３，２９１
８，２８５０，１７３２，１７０３，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６５−２．００（ｍ，４０Ｈ） １．５１ （ｄ，３Ｈ） ２．３２ （ｔ，２Ｈ） ２．４４ （ｄ，２Ｈ） ３．７４ （ｑ，１Ｈ） ３．９０−４．３２（ｍ，５Ｈ） ６．９５−７．３６（ｍ，４Ｈ）実施例８４ ２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゾエートの製造 フルフェナム酸（２．００ｇ）、グリセリン（６．５０
ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ）を
テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、次いで、室温
下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１
５ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間攪拌した
後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、残
査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキサ
ン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開した。溶出
液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記化合物
２．０２ｇ（収率８０％）得た。 Ｃ17Ｈ16Ｆ3 ＮＯ4 ： ３５５．３１ 融点； ８８−９０℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３３２８，２９４
６，１６８９，１３３２，１２２７，１１３１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ２．６７ （ｄ，１Ｈ） ３．６０−４．５０（ｍ，５Ｈ） ６．７１−８．０９（ｍ，８Ｈ） Example 83 (S) -2-hydroxy-3-((1-oxooctade)
Sil) oxy) propyl α-methyl-4- (2-methyl
Preparation of (l-propyl) benzene acetate Except that 1.08 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, the same operation as in Example 82 was carried out to obtain 1.21 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield 6 %).
2%). C 34 H 58 O 5: 546.83 mp; 41-43 ℃ MASS; m / e = 546 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3463,291
8,2850,1732,1703,1173 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 0.65-2.00 (m, 40H) 1.51 (d, 3H) 2.32 (t, 2H) 2.44 (D, 2H) 3.74 (q, 1H) 3.90-4.32 (m, 5H) 6.95-7.36 (m, 4H) Example 84 2,3-dihydroxypropyl 2-(( 3- (Trif
Preparation of fluoromethyl) phenyl) amino) benzoate Flufenamic acid (2.00 g), glycerin (6.50)
g) and 4-dimethylaminopyridine (0.20 g) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.1 g) was added at room temperature.
5 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 2.02 g (yield: 80%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 17 H 16 F 3 NO 4 : 355.31 Melting point; 88-90 ° C. MASS; m / e = 355 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3328,294
6,1689,1332,1227,1131 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 2.67 (d, 1H) 3.60-4.50 (m, 5H) 6.71-8.09 (m, 8H )

【００７２】実施例８５ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクチル）オキ
シ）プロピル ２−（（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）アミノ）ベンゾエートの製造 実施例８４で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．４６ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）の混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色油状の表記化合物を１．４３ｇ（収率８２
％）得た。 Ｃ25Ｈ29Ｆ3 ＮＯ5 ： ４８０．５１ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４６６，３３２
２，２９３１，２８５７，１６８８，１３３４，１２５
８，１２３０，１１６５，１１２７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．７７（ｍ，１３Ｈ） ２．３７ （ｔ，２Ｈ） ２．５５ （ｄ，１Ｈ） ４．０８−４．５２（ｍ，５Ｈ） ６．７０−８．０８（ｍ，８Ｈ）実施例８６ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル ２−（（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）アミノ）ベンゾエートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
０．８５ｇを用いた以外は、実施例８５と同様に操作を
行い、無色油状の表記化合物１．０８ｇ（収率６２％）
を得た。 Ｃ35Ｈ49Ｆ3 ＮＯ5 ： ６２０．７７ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ｎｅａｔ）ｃｍ-1； ３４３０，３３２
６，２９１７，２８５１，１７４０，１６８７，１３３
５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７２−１．７７（ｍ，３３Ｈ） ２．３５ （ｔ，２Ｈ） ２．６０ （ｄ，１Ｈ） ４．１２−４．５０（ｍ，５Ｈ） ６．６８−８．０８（ｍ，８Ｈ） Example 85 2-Hydroxy-3-((1-oxooctyl) oxo
B) propyl 2-((3- (trifluoromethyl) phenyl
Preparation of ( enyl) amino) benzoate The compound (1.00 g) obtained in Example 84 and triethylamine (0.35 g) were treated with dichloromethane (20 m 2).
1) and n-caprylic chloride (0.46 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The eluate was evaporated under reduced pressure to give 1.43 g of the title compound as a colorless oil (yield 82).
%)Obtained. C 25 H 29 F 3 NO 5 : 480.51 MASS; m / e = 480 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3466,332
2,2931,2857,1688,1334,125
8,1230,1165,1127 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.72-1.77 (m, 13H) 2.37 (t, 2H) 2.55 (d, 1H) 4.08-4 0.52 (m, 5H) 6.70-8.08 (m, 8H) Example 86 2-Hydroxy-3-((1-oxooctadecyl) o
Xy) propyl 2-((3- (trifluoromethyl)
Preparation of phenyl) amino) benzoate The same procedure as in Example 85 was repeated, except that 0.85 g of stearic acid chloride was used instead of n-caprylic acid chloride, to give the title compound as a colorless oil (1.08 g, yield 62%). )
I got C 35 H 49 F 3 NO 5 : 620.77 MASS; m / e = 620 (M + ) IR ν max (neat) cm −1 ; 3430,332
6,2917,2851,1740,1687,133
5 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.72-1.77 (m, 33H) 2.35 (t, 2H) 2.60 (d, 1H) 4.12-4.50 (m, 5H) ) 6.68-8.08 (m, 8H)

【００７３】実施例８７ ２，３−ジヒドロキシプロピル γ−オキソ−（１，
１’−ビフェニル）−４−ブタノエートの製造 フェンブフェン（３．００ｇ）、グリセリン（６．５０
ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ）を
テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、次いで、室温
下Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９
１ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。４時間攪拌した
後、結晶を吸引ろ過して除き、濾液を減圧下留去し、残
査をシリカゲル充填したカラムに吸着させシクロヘキサ
ン及び酢酸エチル（８：１）の混合液で展開した。溶出
液を減圧下溶媒留去し、無色無定型結晶の表記化合物
２．０１ｇ（収率５２％）得た。 Ｃ19Ｈ20Ｏ5 ： ３２８．３７ 融点； １０５−１０６℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３３５５，１７３
９，１６８４，１４００，１２２５，７６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ２．８２ （ｔ，２Ｈ） ３．４０ （ｔ，２Ｈ） ３．８０−４．３２（ｍ，５Ｈ） ７．３０−８．１７（ｍ，９Ｈ）実施例８８ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル γ−オキソ−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−ブタノエートの製造 実施例８７で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、その中へジクロロメタン（５ｍｌ）に溶
解したｎ−カプリル酸クロリド（０．５０ｇ）を氷冷下
１５分間かけて滴下した。室温で１晩攪拌した後、塩化
ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジ
クロロメタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル充填し
たカラムに吸着させシクロヘキサン及び酢酸エチル
（２：１）に混合液で展開した。溶出液を減圧下溶媒留
去し、無色無定型結晶の表記化合物を１．０７ｇ（収率
７７％）得た。 Ｃ27Ｈ34Ｏ6 ： ４５４．５６ 融点； ７４−７６℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４４２，２９２
５，２８５０，１７３２，１６８３，１２２７，７６１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．６７−１．８０（ｍ，１３Ｈ） ２．３３ （ｔ，２Ｈ） ２．８１ （ｔ，２Ｈ） ３．３８ （ｔ，２Ｈ） ３．９２−４．３９（ｍ，５Ｈ） ７．３２−８．１６（ｍ，９Ｈ） Example 87 2,3-Dihydroxypropyl γ-oxo- (1,
Preparation of 1′-biphenyl) -4-butanoate Fenbufen (3.00 g), glycerin (6.50)
g) and 4-dimethylaminopyridine (0.30 g) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and then N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.9) was added at room temperature.
1 g) and stirred at room temperature for 4 hours. After stirring for 4 hours, the crystals were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (8: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 2.01 g (yield: 52%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 19 H 20 O 5: 328.37 mp; 105-106 ℃ MASS; m / e = 328 (M +) IR ν max (KBr) cm -1; 3355,173
9,1684,1400,1225,760 NMR (CDCl 3) δ ( ppm); 2.82 (t, 2H) 3.40 (t, 2H) 3.80-4.32 (m, 5H) 7.30 -8.17 (m, 9H) Example 88 2-Hydroxy-3-((l-oxooctadecyl) o
Xy) propyl γ-oxo- (1,1′-biphenyl
Preparation of 4-butanoate) Compound (1.00 g) obtained in Example 87 and triethylamine (0.35 g) were added to dichloromethane (20 m
l) and n-caprylic chloride (0.50 g) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added dropwise thereto over 15 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, 20 ml of an aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium chloride solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was adsorbed on a column packed with silica gel and developed with a mixed solution of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain 1.07 g (yield 77%) of the title compound as colorless amorphous crystals. C 27 H 34 O 6 : 454.56 melting point; 74-76 ° C. MASS; m / e = 454 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3442,292
5,2850,1732,1683,1227,761 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.67-1.80 (m, 13H) 2.33 (t, 2H) 2.81 (t, 2H) 3 .38 (t, 2H) 3.92-4.39 (m, 5H) 7.32-8.16 (m, 9H)

【００７４】実施例８９ ２−ヒドロキシ−３−（（１−オキソオクタデシル）オ
キシ）プロピル γ−オキソ−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−ブタノエートの製造 ｎ−カプリル酸クロリドに代えてステアリン酸クロリド
０．９２ｇを用いた以外は、実施例８８と同様に操作を
行い、無色無定型結晶の表記化合物１．１２ｇ（収率６
２％）を得た。 Ｃ37Ｈ54Ｏ6 ： ５９４．８３ 融点； ８８−９０℃ ＭＡＳＳ； ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ+ ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1； ３４４５，２９１
８，２８４９，１７３４，１１７７，７６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐｍ）； ０．７０−１．８２（ｍ，３３Ｈ） ２．３３ （ｔ，２Ｈ） ２．８１ （ｔ，２Ｈ） ３．３８ （ｔ，２Ｈ） ３．９４−４．４１（ｍ，５Ｈ） ７．３４−８．１６（ｍ，９Ｈ） Example 89 2-hydroxy-3-((1-oxooctadecyl) o
Xy) propyl γ-oxo- (1,1′-biphenyl
(1) Preparation of 4-butanoate Except that 0.92 g of stearic acid chloride was used in place of n-caprylic chloride, the same operation as in Example 88 was carried out to obtain 1.12 g of the title compound as colorless amorphous crystals (yield Rate 6
2%). C 37 H 54 O 6 : 594.83 melting point; 88-90 ° C. MASS; m / e = 594 (M + ) IR ν max (KBr) cm −1 ; 3445,291
8, 2849, 1734, 1177, 760 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 0.70-1.82 (m, 33H) 2.33 (t, 2H) 2.81 (t, 2H) 3.38 (T, 2H) 3.94-4.41 (m, 5H) 7.34-8.16 (m, 9H)

【００７５】実施例９０ 局所適用製剤の製造例 前記実施例１１により得られた化合物を用いて、皮膚適
用の軟膏剤を下記〔表１〕の成分にて製造した。 Example 90 Preparation of Topical Application Formulation Using the compound obtained in the above Example 11, an ointment for skin application was prepared with the following components shown in Table 1.

【００７６】[0076]

【表１】 成 分 重さ 重量％ 実施例１１の化合物 ０．１００ｇ ２．００ １，３−ブチレングリコール ０．７５０ｇ １５．００ モノステアリン酸ソルビタン ０．２００ｇ ４．００ 白色ワセリン ３．９５０ｇ ７９．００ 合 計 ５．０００ｇ １００．００ [Table 1] Component Weight% by weight Compound of Example 11 0.100 g 2.00 1,3-butylene glycol 0.750 g 15.00 Sorbitan monostearate 0.200 g 4.00 White petrolatum 3.950 g 79.00 Total 5 .000g 100.00

【００７７】実施例９１ 局所適用製剤の製造例 前記実施例５１により得られた化合物を用いて、皮膚適
用の軟膏剤を下記〔表２〕の成分にて製造した。 Example 91 Preparation Example of Preparation for Topical Application Using the compound obtained in the above Example 51, an ointment for skin application was prepared with the following components shown in [Table 2].

【００７８】[0078]

【表２】 成 分 重さ 重量％ 実施例５１の化合物 ０．０４９ｇ ０．９７ １，３−ブチレングリコール ０．７５０ｇ １５．００ モノステアリン酸ソルビタン ０．２００ｇ ４．００ 白色ワセリン ４．００１ｇ ８０．０３ 合 計 ５．０００ｇ １００．００ [Table 2] Ingredient Weight% by weight Compound of Example 51 0.049 g 0.97 1,3-butylene glycol 0.750 g 15.00 Sorbitan monostearate 0.200 g 4.00 White petrolatum 4.001 g 80.03 Total 5 .000g 100.00

【００７９】実施例９２ 局所適用製剤の製造例 前記実施例７９により得られた化合物を用いて、皮膚適
用の軟膏剤を下記〔表３〕の成分にて製造した。 Example 92 : Preparation of topical preparation A topical ointment for skin application was prepared from the compound obtained in Example 79, using the components shown in Table 3 below.

【００８０】[0080]

【表３】 成 分 重さ 重量％ 実施例７９の化合物 ０．１２４ｇ ２．４８ １，３−ブチレングリコール ０．７５０ｇ １５．００ モノステアリン酸ソルビタン ０．２００ｇ ４．００ 白色ワセリン ３．９２６ｇ ７８．５２ 合 計 ５．０００ｇ １００．００ [Table 3] Ingredient Weight Weight% Compound of Example 79 0.124 g 2.48 1,3-butylene glycol 0.750 g 15.00 Sorbitan monostearate 0.200 g 4.00 White petrolatum 3.926 g 78.52 Total 5 .000g 100.00

【００８１】実施例９３ 局所適用製剤の製造例 前記実施例３２により得られた化合物を用いて、皮膚適
用のクリーム剤を下記〔表４〕の成分にて製造した。 Example 93 Preparation of topical preparation A cream for skin application was prepared from the compound obtained in Example 32 using the components shown in Table 4 below.

【００８２】[0082]

【表４】 成 分 重さ 重量％ 実施例３２の化合物 ２．３５ｇ ４．７０ カルボキシビニルポリマー ０．５０ｇ １．００ ミリスチン酸イソプロピル ２．５０ｇ ５．００ オクチルドデカノール ２．５０ｇ ５．００ モノラウリン酸 ポリエチレングリコール ０．２５ｇ ０．５０ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ ０．０２ パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ ０．０６ １，３−ブチレングリコール ２．５０ｇ ５．００ リン酸水素ナトリウム ０．１０ｇ ０．２０ ジイソプロパノールアミン ０．１０ｇ ０．２０ 精製水 ３９．１６ｇ ７８．３３ 合 計 ５０．００ｇ １００．００ [Table 4] Component Weight% by weight Compound of Example 32 2.35 g 4.70 Carboxyvinyl polymer 0.50 g 1.00 Isopropyl myristate 2.50 g 5.00 Octyldodecanol 2.50 g 5.00 Polyethylene glycol monolaurate 0. 25 g 0.50 Propyl parahydroxybenzoate 0.01 g 0.02 Methyl paraoxybenzoate 0.03 g 0.06 1,3-butylene glycol 2.50 g 5.00 Sodium hydrogen phosphate 0.10 g 0.20 Diisopropanolamine 0 .10 g 0.20 Purified water 39.16 g 78.33 Total 50.00 g 100.00

【００８３】実施例９４ 局所適用製剤の製造例 前記実施例４２により得られた化合物を用いて、皮膚適
用のクリーム剤を下記〔表５〕の成分にて製造した。 Example 94 Preparation Example of Preparation for Topical Application Using the compound obtained in the above Example 42, a cream for skin application was prepared with the components shown in Table 5 below.

【００８４】[0084]

【表５】 成 分 重さ 重量％ 実施例４２の化合物 １．２０ｇ ２．４０ カルボキシビニルポリマー ０．５０ｇ １．００ ミリスチレン酸イソプロピル ２．５０ｇ ５．００ オクチルドデカノール ２．５０ｇ ５．００ モノラウリン酸 ポリエチレングリコール ０．２５ｇ ０．５０ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ ０．０２ パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ ０．０６ １，３−ブチレングリコール ２．５０ｇ ５．００ リン酸水素ナトリウム ０．１０ｇ ０．２０ ジイソプロパノールアミン ０．１０ｇ ０．２０ 精製水 ４０．３１ｇ ８０．６２ 合 計 ５０．０００ １００．００ [Table 5] Ingredient Weight% by weight Compound of Example 42 1.20 g 2.40 Carboxyvinyl polymer 0.50 g 1.00 Isopropyl myristate 2.50 g 5.00 Octyldodecanol 2.50 g 5.00 Polyethylene glycol monolaurate 0 .25 g 0.50 Propyl parahydroxybenzoate 0.01 g 0.02 Methyl paraoxybenzoate 0.03 g 0.06 1,3-butylene glycol 2.50 g 5.00 Sodium hydrogen phosphate 0.10 g 0.20 Diisopropanolamine 0.10 g 0.20 Purified water 40.31 g 80.62 Total 50.000 100.00

【００８５】実施例９５ 局所適用製剤の製造例 前記実施例５１により得られた化合物を用いて、皮膚適
用のクリーム剤を下記〔表６〕の成分にて製造した。 Example 95 Preparation Example of Topical Application Formulation Using the compound obtained in the above Example 51, a cream for skin application was prepared with the following components shown in Table 6 below.

【００８６】[0086]

【表６】 成 分 重さ 重量％ 実施例５１の化合物 ０．９７ｇ １．９４ カルボキシビニルポリマー ０．５０ｇ １．００ ミリスチン酸イソプロピル ２．５０ｇ ５．００ オクチルドデカノール ２．５０ｇ ５．００ モノラウリン酸 ポリエチレングリコール ０．２５ｇ ０．５０ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ ０．０２ パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ ０．０６ １，３−ブチレングリコール ２．５０ｇ ５．００ リン酸水素ナトリウム ０．１０ｇ ０．２０ ジイソプロパノールアミン ０．１０ｇ ０．２０ 精製水 ４０．５４ｇ ８１．０８ 合 計 ５０．０００ １００．００ [Table 6] Component Weight% by weight Compound of Example 51 0.97 g 1.94 Carboxyvinyl polymer 0.50 g 1.00 Isopropyl myristate 2.50 g 5.00 Octyldodecanol 2.50 g 5.00 Polyethylene glycol monolaurate 0. 25 g 0.50 Propyl parahydroxybenzoate 0.01 g 0.02 Methyl paraoxybenzoate 0.03 g 0.06 1,3-butylene glycol 2.50 g 5.00 Sodium hydrogen phosphate 0.10 g 0.20 Diisopropanolamine 0 .10g 0.20 Purified water 40.54g 81.08 Total 50.000 100.00

【００８７】実施例９６ 局所適用製剤の製造例 前記実施例７９により得られた化合物を用いて、皮膚適
用の軟膏剤を下記〔表７〕の成分にて製造した。 Example 96 Production Example of Topical Application Preparation Using the compound obtained in Example 79, an ointment for application to the skin was produced with the components shown in Table 7 below.

【００８８】[0088]

【表７】 成 分 重さ 重量％ 実施例７９の化合物 １．２４ｇ ２．４８ カルボキシビニルポリマー ０．５０ｇ １．００ ミリスチン酸イソプロピル ２．５０ｇ ５．００ オクチルドデカノール ２．５０ｇ ５．００ モノラウリン酸 ポリエチレングリコール ０．２５ｇ ０．５０ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ ０．０２ パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ ０．０６ １，３−ブチレングリコール ２．５０ｇ ５．００ リン酸水素ナトリウム ０．１０ｇ ０．２０ ジイソプロパノールアミン ０．１０ｇ ０．２０ 精製水 ４０．２７ｇ ８０．５４ 合 計 ５０．０００ １００．００ [Table 7] Ingredient Weight% by weight Compound of Example 1.24 g 2.48 Carboxyvinyl polymer 0.50 g 1.00 Isopropyl myristate 2.50 g 5.00 Octyldodecanol 2.50 g 5.00 Polyethylene glycol monolaurate 0. 25 g 0.50 Propyl parahydroxybenzoate 0.01 g 0.02 Methyl paraoxybenzoate 0.03 g 0.06 1,3-butylene glycol 2.50 g 5.00 Sodium hydrogen phosphate 0.10 g 0.20 Diisopropanolamine 0 .10 g 0.20 Purified water 40.27 g 80.54 Total 50.000 100.00

【００８９】上記のようにして得られた、本発明の脂肪
酸グリセライド誘導体を、下記試験例により評価した。試験例１ 皮膚適用によるラット打撲足浮腫抑制効果の持続性 １）使用薬物 実施例９０〜９２に示す処方により、下記に示す、実施
例によって得られた本発明化合物及び修飾前の化合物
（ジクロフェナク・Na、及びインドメタシン）を含有す
る軟膏を調製した。薬物濃度は修飾前の化合物と本発明
化合物がそれぞれ等モルとなるように調製した。 ジクロフェナク誘導体 (1) ジクロフナック・Ｎａ（濃度１．００％） (2) 実施例６の化合物（濃度１．７３％） (3) 実施例８の化合物（濃度１．８２％） (4) 実施例１１の化合物（濃度２．００％） インドメタシン誘導体 (5) インドメタシン（濃度０．５０％） (6) 実施例４７の化合物（濃度０．８２％） (7) 実施例４８の化合物（濃度０．８６％） (8) 実施例５１の化合物（濃度０．９７％） ２）実験動物 Std:Wistar／ST系雄性ラット（日本エスエルシー）を４
週齢で購入し、４日間予備飼育した後、実験に用いた。
なお、動物は２３±２℃、湿度６０±１０％の動物室で
飼育し、固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア）及び水道水
を自由に摂取させた。 ３）実験方法 ラットは一群８匹とし、打撲２０時間前から絶食を行っ
た。ラットの右後足の容積を測定した後、同足に試料検
体５０ｍｇを塗布し、金網拘束下で軟膏を開放適用し
た。４時間後に軟膏を温水洗浄によって除去し、その直
後、右後足に重さ１００ｇの分銅を７０ｃｍの高さから
落下させて打撲し、炎症を惹起させた。打撲後、１時間
毎に５時間まで足容積を測定し、浮腫率及びコントロー
ル群に対する浮腫抑制率を求めた。コントロール群と試
料軟膏適用群間の有意差検定はTukey-Kramerの多重比較
で行い、危険率５％以下をもって有意差ありとした。 ４）実験結果 結果を下記表〔表８〕に示す。The fatty acid glyceride derivative of the present invention obtained as described above was evaluated by the following test examples. Test Example 1 Persistence of Rat Bleeding Foot Edema Suppressing Effect by Skin Application 1) Drugs Used The compounds of the present invention and the compound before modification (diclofenac. An ointment containing Na and indomethacin) was prepared. The drug concentration was adjusted so that the compound before modification and the compound of the present invention were each equimolar. Diclofenac derivative (1) Diclofunac Na (concentration 1.00%) (2) Compound of Example 6 (1.73% concentration) (3) Compound of Example 8 (1.82% concentration) (4) Example Compound No. 11 (concentration 2.00%) Indomethacin derivative (5) Indomethacin (concentration 0.50%) (6) Compound of Example 47 (concentration 0.82%) (7) Compound of Example 48 (concentration 0. 0%) 86%) (8) Compound of Example 51 (concentration 0.97%) 2) Experimental animals 4 male Std: Wistar / ST rats (Japan SLC)
They were purchased at the age of one week and preliminarily reared for 4 days before use in experiments.
The animals were bred in an animal room at 23 ± 2 ° C. and a humidity of 60 ± 10%, and were allowed to freely take solid feed (CE-2, CLEA Japan) and tap water. 3) Experimental method The group consisted of 8 rats and fasted 20 hours before bruising. After measuring the volume of the right hind paw of the rat, 50 mg of the sample specimen was applied to the same paw, and the ointment was released under the restraint of a wire mesh. After 4 hours, the ointment was removed by washing with warm water. Immediately thereafter, a weight of 100 g was dropped on the right hind foot from a height of 70 cm to bruise and induce inflammation. After the bruise, the paw volume was measured every hour for up to 5 hours, and the edema rate and the edema inhibition rate for the control group were determined. A significant difference test between the control group and the sample ointment application group was performed by multiple comparisons of Tukey-Kramer, and a significant difference of 5% or less was regarded as significant. 4) Experimental results The results are shown in the following table [Table 8].

【００９０】[0090]

【表８】 試験薬物 濃度 浮腫抑制率（％）vsコントロール （％） １時間 ２時間 ３時間 ４時間 ５時間 (1) 1.00 22.5 ** 25.8 ** 28.0 ** 20.1 ** 16.3 * (2) 1.73 30.9 ** 26.7 ** 34.3 ** 27.3 ** 21.0 ** (3) 1.82 21.7 ** 24.8 ** 30.4 ** 30.7 ** 25.9 ** (4) 2.00 31.9 ** 31.1 ** 35.4 ** 36.0 **+ 32.0 **+ (5) 0.50 18.3 ** 15.8 ** 15.4 ** 14.3 * 14.1 * (6) 0.82 23.4 ** 18.6 ** 19.1 ** 17.7 ** 15.6 * (7) 0.86 19.8 ** 22.2 ** 21.8 ** 19.7 ** 17.1 ** (8) 0.97 18.9 ** 22.6 ** 22.9 ** 22.8 ** 21.0 ** ＊ ｐ＜０．０５ ｖｓ コントロール ＊＊ ｐ＜０．０１ ｖｓ コントロール ＋ ｐ＜０．０５ ｖｓ ジクロフェナク・Na[Table 8] Test drug concentration Edema inhibition rate (%) vs control (%) 1 hour 2 hours 3 hours 4 hours 5 hours (1) 1.00 22.5 ** 25.8 ** 28.0 ** 20.1 ** 16.3 * (2) 1.73 30.9 ** 26.7 ** 34.3 ** 27.3 ** 21.0 ** (3) 1.82 21.7 ** 24.8 ** 30.4 ** 30.7 ** 25.9 ** (4) 2.00 31.9 ** 31.1 ** 35.4 ** 36.0 ** + 32.0 ** + (5) 0.50 18.3 ** 15.8 ** 15.4 ** 14.3 * 14.1 * (6) 0.82 23.4 ** 18.6 ** 19.1 ** 17.7 ** 15.6 * (7) 0.86 19.8 ** 22.2 ** 21.8 ** 19.7 ** 17.1 ** (8) 0.97 18.9 ** 22.6 ** 22.9 ** 22.8 ** 21.0 ** * p <0.05 vs control ** p <0.01 vs control + p <0. 05 vs Diclofenac / Na

【００９１】〔表８〕に示す結果から明らかなように、
本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は、打撲後１〜５時
間までコントロールに比較して有意な浮腫抑制効果を示
した。また、修飾前の化合物〔(1) 及び(5) 〕は４〜５
時間目で効果の減弱がみられるのに対し、本発明の脂肪
酸グリセライド誘導体は減弱を認められず、特に実施例
１１の化合物では修飾前の化合物に対して有意な抑制が
みられた。As is clear from the results shown in [Table 8],
The fatty acid glyceride derivative of the present invention showed a significant edema inhibitory effect from 1 to 5 hours after bruising as compared to the control. The compounds [(1) and (5)] before modification are 4 to 5
The effect was attenuated at the time, whereas the fatty acid glyceride derivative of the present invention did not attenuate the effect. Particularly, the compound of Example 11 showed significant suppression with respect to the compound before modification.

【００９２】試験例２ 皮膚適用によるラット打撲足浮腫抑制効果の即効性 １）使用薬物 実施例９０〜９２に示す処方により、下記に示す、実施
例によって得られた本発明化合物及び修飾前の化合物
（ジクロフェナク・Na、及びインドメタシン）を含有す
る軟膏を調製した。薬物濃度は修飾前の化合物と本発明
化合物がそれぞれ等モルとなるように調製した。 ジクロフェナ ク誘導体(1) ジクロフェナク・Ｎａ（濃度１．００％） (4) 実施例１１の化合物（濃度２．００％） インドメタシン誘導体 (5) インドメタシン（濃度０．５０％） (8) 実施例５１の化合物（濃度０．９７％） ２）実験動物 Std:Wistar／ST系雄性ラット（日本エスエルシー）を４
週齢で購入し、４〜６日間予備飼育した後、実験に用い
た。なお、動物は２３±２℃、湿度６０±１０％の動物
室で飼育し、固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア）及び水
道水を自由に摂取させた。 ３）実験方法 ラットは一群８匹とし、打撲２０時間前から絶食を行っ
た。ラットの右後足の容積を測定した後、同足に試料検
体５０ｍｇを塗布し、金網拘束下で軟膏を開放適用し
た。０．５〜４時間後に軟膏を温水洗浄によって除去
し、その直後、右後足に重さ１００ｇの分銅を７０ｃｍ
の高さから落下させて打撲し、炎症を惹起させた。打撲
１時間後に足容積を測定し、浮腫率及びコントロール群
に対する浮腫抑制率を求めた。コントロール群と試料軟
膏適用群間の有意差検定はTukey-Kramerの多重比較で行
い、危険率５％以下をもって有意差ありとした。 ４）実験結果 結果を下記〔表９〕に示す。 Test Example 2 Immediate effect of rat bruise paw edema inhibitory effect by application to skin 1) Drug used The compounds of the present invention obtained by the following examples and the compounds before modification according to the formulations shown in Examples 90 to 92 An ointment containing (diclofenac-Na and indomethacin) was prepared. The drug concentration was adjusted so that the compound before modification and the compound of the present invention were each equimolar. Diclofenac derivative (1) Diclofenac · Na (concentration 1.00%) (4) Compound of Example 11 (concentration 2.00%) Indomethacin derivative (5) Indomethacin (concentration 0.50%) (8) Example 51 2) Experimental animal Std: Wistar / ST male rat (Japan SLC)
They were purchased at the age of a week, preliminarily reared for 4 to 6 days, and then used for experiments. The animals were bred in an animal room at 23 ± 2 ° C. and a humidity of 60 ± 10%, and were allowed to freely take solid feed (CE-2, CLEA Japan) and tap water. 3) Experimental method The group consisted of 8 rats and fasted 20 hours before bruising. After measuring the volume of the right hind paw of the rat, 50 mg of the sample specimen was applied to the same paw, and the ointment was released under the restraint of a wire mesh. 0.5 to 4 hours later, the ointment was removed by washing with warm water, and immediately thereafter, a weight of 100 g was weighed on the right hind leg by 70 cm.
It was dropped from the ground and bruised, causing inflammation. One hour after the bruise, the paw volume was measured, and the edema rate and the edema inhibition rate for the control group were determined. A significant difference test between the control group and the sample ointment application group was performed by multiple comparisons of Tukey-Kramer, and a significant difference of 5% or less was regarded as significant. 4) Experimental results The results are shown in [Table 9] below.

【００９３】[0093]

【表９】 試験薬物 試料濃度 検体適用時間 浮腫抑制率（％） （％） （時間） vsコントロール (1) １．００ ０．５ ５．０ １．０ １６．６ ２．０ ２０．５ ４．０ ３２．８ ** (4) ２．００ ０．５ ２５．２ * １．０ ２２．８ * ２．０ ２３．２ * ４．０ ２９．９ ** (5) ０．５０ ０．５ ４．１ １．０ １５．６ ２．０ １４．９ ４．０ ２１．９ ** (8) ０．９７ ０．５ １１．０ １．０ ２７．６ ** ２．０ ２７．９ ** ４．０ ２６．３ ** ＊ ｐ＜０．０５ ｖｓ コントロール ＊＊ ｐ＜０．０１ ｖｓ コントロール[Table 9] Test drug Sample concentration Specimen application time Edema suppression rate (%) (%) (hour) vs control (1) 1.00 0.5 5.0 1.0 16.6 2.0 20.5 4.0 32. 8 ** (4) 2.00 0.5 25.2 * 1.0 22.8 * 2.0 23.2 * 4.0 29.9 ** (5) 0.50 0.5 4.1 1.0 15.6 2.0 14.9 4.0 21.9 ** (8) 0.97 0.5 11.0 1.0 27.6 ** 2.0 27.9 ** 4. 0 26.3 ** * p <0.05 vs control ** p <0.01 vs control

【００９４】〔表９〕に示す結果から明らかなように、
本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は、は薬物適用時間
が０．５〜１時間でコントロールに対して有意な浮腫抑
制を示した。一方、修飾前の化合物は０．５〜２時間で
は抑制を認めなかった。As is clear from the results shown in [Table 9],
The fatty acid glyceride derivative of the present invention showed significant edema suppression with respect to the control when the drug application time was 0.5 to 1 hour. On the other hand, no inhibition was observed for the compound before modification in 0.5 to 2 hours.

【００９５】試験例３経口適用によるラット足打撲浮腫抑制効果 １）使用薬物 実施例１１によって得られた脂肪酸グリセライド誘導体
(4) 及びジクロフェナク・Ｎａ(1) を用い、用量は修飾
前の化合物と本発明化合物がそれぞれ等モルとなるよう
に投与した（用量は、下記〔表１０〕に示した）。 ２）実験動物 Std:Wistar／ST系雄性ラット（日本エスエルシー）を４
週齢で購入し、４日間予備飼育した後、実験に用いた。
なお、動物は２３±２℃、湿度６０±１０％の動物室で
飼育し、固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア）及び水道水
を自由に摂取させた。 ３）実験方法 ラットは一群８匹とし、打撲２０時間前から絶食を行っ
た。ラットの右後足の容積を測定した後、各化合物を４
％アラビアゴム水溶液に懸濁させて経口投与し、さらに
全量が５ｍｌになるように蒸留水を同時に経口投与し
た。投与１時間後、右後足に重さ１００ｇの分銅を７０
ｃｍの高さから落下させて打撲し、炎症を惹起させた。
打撲後１時間毎に５時間まで足容積を測定し、浮腫率及
びコントロール群に対する浮腫抑制率を求めた。コント
ロール群と試料軟膏適用群間の有意差検定はTukey-Kram
erの多重比較で行い、危険率５％以下をもって有意差あ
りとした。 ４）実験結果 結果を〔表１０〕に示す。 Test Example 3 Inhibitory effect of rat foot bruise edema by oral application 1) Drug used Fatty acid glyceride derivative obtained in Example 11
Using (4) and diclofenac · Na (1), the compound was administered so that the compound before modification and the compound of the present invention were equimolar, respectively (the dose is shown in Table 10 below). 2) Experimental animals 4 male Std: Wistar / ST rats (Japan SLC)
They were purchased at the age of one week and preliminarily reared for 4 days before use in experiments.
The animals were bred in an animal room at 23 ± 2 ° C. and a humidity of 60 ± 10%, and were allowed to freely take solid feed (CE-2, CLEA Japan) and tap water. 3) Experimental method The group consisted of 8 rats and fasted 20 hours before bruising. After measuring the volume of the right hind paw of the rat, 4
% Arabic gum aqueous solution and orally administered, and distilled water was simultaneously orally administered so that the total volume was 5 ml. One hour after administration, a weight of 100 g was weighed on the right hind paw.
It was dropped from a height of cm and bruised to cause inflammation.
Paw volume was measured every hour for up to 5 hours after bruising, and the edema rate and the edema inhibition rate for the control group were determined. Tukey-Kram was used to test for significant differences between the control group and the sample ointment group.
er was performed by multiple comparisons, and a significance level of 5% or less was considered significant. 4) Experimental results The results are shown in [Table 10].

【００９６】[0096]

【表１０】 試験薬物 投与量 浮腫抑制率（％）vsコントロール mg/kg １時間 ２時間 ３時間 ４時間 ５時間 (1) 5.0 13.6 * 17.0 ** 19.4 ** 19.7 ** 19.9 ** (4) 10.0 11.0 16.1 ** 18.8 ** 20.0 ** 18.8 ** ＊ ｐ＜０．０５ ｖｓ コントロール ＊＊ ｐ＜０．０１ ｖｓ コントロール[Table 10] Test drug dose Edema inhibition rate (%) vs control mg / kg 1 hour 2 hours 3 hours 4 hours 5 hours (1) 5.0 13.6 * 17.0 ** 19.4 ** 19.7 ** 19.9 ** (4) 10.0 11.0 16.1 * * 18.8 ** 20.0 ** 18.8 ** * p <0.05 vs control ** p <0.01 vs control

【００９７】〔表１０〕に示す結果から明らかなよう
に、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は、修飾前の化
合物と同等の浮腫抑制効果を示した。また、本発明の脂
肪酸グリセライド誘導体は、皮膚適用のみならず、経口
投与においても優れた抗炎症効果を有する化合物である
ことが確認された。As is clear from the results shown in Table 10, the fatty acid glyceride derivative of the present invention showed an edema-inhibiting effect equivalent to that of the compound before modification. In addition, it was confirmed that the fatty acid glyceride derivative of the present invention was a compound having an excellent anti-inflammatory effect not only in skin application but also in oral administration.

【００９８】試験例４ 単回経口投与毒性試験 １）使用薬物 以下の化合物を用い、用量は修飾前の化合物と本発明化
合物がそれぞれ等モルとなるように投与した（用量は、
下記〔表１３〕に示した）。また、コントロールとして
は、１５％Tween 80＋４％アラビアゴム水溶液を用い
た。 ジクロフェナク誘導体 (1) ジクロフェナク・Ｎａ (4) 実施例１１の化合物 インドメタシン誘導体 (5) インドメタシン (8) 実施例５１の化合物 ケトプロフェン誘導体 (9) ケトプロフェン (10)実施例３２の化合物 フルルビプロフェン誘導体 (11)フルルビプロフェン (12)実施例４２の化合物 ２）実験動物 Std:ddY 系雄性マウス（日本エスエルシー）を４週齢で
購入し、一週間予備飼育した後、実験に用いた。なお、
動物は２３±２℃、湿度６０±１０％の動物室で飼育
し、固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア）及び水道水を自
由に摂取させた。 ３）実験方法 マウスは一群５匹として投薬６時間前から絶食し、各化
合物を４％アラビアゴム水溶液または（１５％Tween80
＋４％アラビアゴム）水溶液に懸濁させたものを経口投
与した。投与後４時間までは絶食絶水下で観察を行い、
その後、飼料、水は自由摂取させた。以後７日目まで毎
日一般症状観察を行い、死亡動物はその都度解剖し、生
存動物は７日目に解剖した。 ４）実験結果 結果を〔表１１〕に示す。 Test Example 4 Single Oral Dose Toxicity Test 1) Drugs Used The following compounds were used, and the dose was administered such that the compound before modification and the compound of the present invention were equimolar, respectively (the dose was
This is shown in [Table 13] below). As a control, a 15% Tween 80 + 4% gum arabic aqueous solution was used. Diclofenac derivative (1) Diclofenac · Na (4) Compound of Example 11 Indomethacin derivative (5) Indomethacin (8) Compound of Example 51 Ketoprofen derivative (9) Ketoprofen (10) Compound of Example 32 Flurbiprofen derivative ( 11) Flurbiprofen (12) Compound of Example 42 2) Experimental animals Std: ddY male mice (Japan SLC) were purchased at the age of 4 weeks, preliminarily reared for one week, and used for the experiments. In addition,
The animals were housed in an animal room at 23 ± 2 ° C. and 60 ± 10% humidity, and had free access to solid feed (CE-2, CLEA Japan) and tap water. 3) Experimental method Mice were fasted as groups of 5 mice 6 hours before administration, and each compound was treated with a 4% gum arabic aqueous solution or (15% Tween 80).
(+ 4% arabic gum) aqueous solution was orally administered. Up to 4 hours after administration, observe under fasted water,
Thereafter, the animals were allowed to freely take feed and water. Thereafter, general symptoms were observed every day until day 7, and dead animals were dissected each time, and surviving animals were dissected on day 7. 4) Experimental results The results are shown in [Table 11].

【００９９】[0099]

【表１１】 試験薬物 投与量 ７日目までの (mg/kg) 死亡数 コントロール − ０／５ (1) 200 ３／５ (4) 400 １／５ (5) 30 ３／５ (8) 58.5 １／５ (9) 700 ５／５ (10) 1637 ０／５ (11) 500 １／５ (12) 1197 ０／５ [Table 11] Test drug dose (mg / kg) deaths up to 7 days Control-0/5 (1) 200 3/5 (4) 400 1/5 (5) 30 3/5 (8) 58.5 1/5 (9) 700 5/5 (10) 1637 0/5 (11) 500 1/5 (12) 1197 0/5

【０１００】〔表１１〕に示す結果から明らかなよう
に、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体の方が死亡率が
明らかに低かった。投与後より主に認められた一般症状
は、自発運動抑制、軟便、下痢などであり、また主な解
剖所見としては消化管のびらん・出血・穿孔及び消化管
の癒着等であった。また、〔表１１〕に示す結果から明
らかなように本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は明ら
かに修飾前の化合物よりも毒性が減弱していることが確
認された。また、本試験例では修飾前の化合物と等モル
になるように投与したが、等用量で比較したとすれば修
飾前の化合物よりもさらに毒性が弱くなり、差が大きく
なることは明らかである。主な解剖所見である消化管障
害は本発明化合物と修飾前の化合物の両方に共通して見
られたものであり、また本発明化合物のみに特徴的な副
作用などは観察されなかったことから、本発明化合物の
毒性は活性本体である修飾前の化合物に由来するもので
あることが示唆された。As is evident from the results shown in Table 11, the mortality of the fatty acid glyceride derivative of the present invention was clearly lower. General symptoms mainly observed after administration were locomotor activity, loose stool, diarrhea, and the like. Main anatomical findings were erosion, hemorrhage, perforation of the digestive tract, and adhesion of the digestive tract. In addition, as is clear from the results shown in [Table 11], it was confirmed that the fatty acid glyceride derivative of the present invention was clearly less toxic than the compound before modification. In addition, in this test example, administration was performed so as to be equimolar to the compound before modification, but when compared at the same dose, it is clear that toxicity is further weakened and the difference is larger than the compound before modification. . Gastrointestinal disorders, which are the main anatomical findings, were common to both the compound of the present invention and the compound before modification, and since no side effects or the like characteristic of the compound of the present invention alone were observed, It was suggested that the toxicity of the compound of the present invention was derived from the unmodified compound which is the active substance.

【０１０１】試験例５ 皮膚適用によるラット打撲足浮腫抑制効果の持続性（治
療的適用） １）使用薬物 実施例１１によって得られた脂肪酸グリセライド誘導体
(4) 及びジクロフェナク・Ｎａ(1) を用い、用量は修飾
前の化合物と本発明化合物がそれぞれ等モルとなるよう
に投与した（用量は、下記〔表１４〕に示した）。 ２）実験動物 Std:Wistar／ST系雄性ラット（日本エスエルシー）を４
週齢で購入し、５日間予備飼育した後、実験に用いた。
なお、動物は２３±２℃、湿度６０±１０％の動物室で
飼育し、固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア）及び水道水
を自由に摂取させた。 ３）実験方法 ラットは一群８匹とし、打撲２０時間前から絶食を行っ
た。ラットの右後足の容積を測定した後、同足に重さ１
００ｇの分銅を７０ｃｍの高さから落下させて打撲し、
炎症を惹起させた。打撲後、同足に試料検体５０ｍｇを
塗布し、金網拘束下で軟膏を開放適用した。２時間後に
軟膏を温水洗浄によって除去し、その後、１時間毎に６
時間後まで足容積を測定し、浮腫率及びコントロール群
に対する浮腫抑制率を求めた。コントロール群と試料軟
膏適用群間の有意差検定はTukey-Kramerの多重比較で行
い、危険率５％以下をもって有意差ありとした。 ４）実験結果 結果を〔表１２〕に示す。 Test Example 5 Persistence of the effect of suppressing bruising of rat bruise by application to the skin
Therapeutic application) 1) Drug used Fatty acid glyceride derivative obtained according to Example 11
(4) and diclofenac.Na (1) were used to administer the compound before modification and the compound of the present invention in an equimolar amount (the dose is shown in [Table 14] below). 2) Experimental animals 4 male Std: Wistar / ST rats (Japan SLC)
They were purchased at the age of a week, preliminarily reared for 5 days, and then used for experiments.
The animals were bred in an animal room at 23 ± 2 ° C. and a humidity of 60 ± 10%, and were allowed to freely take solid feed (CE-2, CLEA Japan) and tap water. 3) Experimental method The group consisted of 8 rats and fasted 20 hours before bruising. After measuring the volume of the right hind paw of the rat, weigh 1
00g weight is dropped from 70cm height and bruised,
Inflammation was caused. After the bruise, 50 mg of a sample specimen was applied to the same foot, and the ointment was applied under the restraint of a wire mesh. After 2 hours, the ointment is removed by washing with warm water, and then 6 times every hour.
The paw volume was measured until the time, and the edema rate and the edema inhibition rate for the control group were determined. A significant difference test between the control group and the sample ointment application group was performed by multiple comparisons of Tukey-Kramer, and a significant difference of 5% or less was regarded as significant. 4) Experimental results The results are shown in [Table 12].

【０１０２】[0102]

【表１２】 試験薬物 濃度 打撲後の浮腫抑制率（％）vsコントロール （％） ３時間 ４時間 ５時間 ６時間 (1) 1.00 13.7 * 13.9 11.6 11.5 (4) 2.00 20.2 ** 20.2 ** 19.8 ** 19.1 * ＊ ｐ＜０．０５ ｖｓ コントロール ＊＊ ｐ＜０．０１ ｖｓ コントロール[Table 12] Test drug concentration Edema inhibition rate after bruise (%) vs control (%) 3 hours 4 hours 5 hours 6 hours (1) 1.00 13.7 * 13.9 11.6 11.5 (4) 2.00 20.2 ** 20.2 ** 19.8 ** 19.1 * * p <0.05 vs control ** p <0.01 vs control

【０１０３】〔表１２〕に示す結果から明らかなよう
に、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体は、打撲後３〜
６時間までコントロールに比較して有意な浮腫抑制を示
した。一方、修飾前の化合物（ジクロフェナク・Na）は
４時間目以降に効果はみられなかった。また、本発明の
脂肪酸グリセライド誘導体は、試験例１で示した予防的
適用における効果と同様に、治療的適用においても修飾
前の化合物と比較して明らかな効果の増強及び持続がみ
られた。また、本参考例で用いた以外の発明化合物でも
同様な試験を実施したところ、同じ結果が得られた。As is evident from the results shown in Table 12, the fatty acid glyceride derivative of the present invention showed 3 to
Up to 6 hours showed significant edema inhibition compared to controls. On the other hand, the compound before modification (diclofenac.Na) had no effect after 4 hours. In addition, the fatty acid glyceride derivative of the present invention showed a clear enhancement and persistence of the effect in therapeutic application as compared with the compound before modification, similarly to the effect in prophylactic application shown in Test Example 1. In addition, when similar tests were carried out with the inventive compounds other than those used in the present reference example, the same results were obtained.

【０１０４】[0104]

【発明の効果】以上、詳述した通り、本発明の脂肪酸グ
リセライド誘導体は、副作用が軽減され、効果及び持続
性が増強され、且つ抗炎症・鎮痛作用を有するものであ
る。また、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体の製造方
法によれば、上記脂肪酸グリセライド誘導体を容易に製
造することができる。また、本発明のグリセライド誘導
体は、本発明の脂肪酸グリセライド誘導体を製造するた
めに有用な中間体である。更に、本発明の抗炎症局所投
与剤は、副作用が軽減され、効果及び持続性が増強され
たものである。As described in detail above, the fatty acid glyceride derivative of the present invention has reduced side effects, enhanced effects and persistence, and has anti-inflammatory and analgesic effects. Further, according to the method for producing a fatty acid glyceride derivative of the present invention, the above-mentioned fatty acid glyceride derivative can be easily produced. Further, the glyceride derivative of the present invention is an intermediate useful for producing the fatty acid glyceride derivative of the present invention. Furthermore, the anti-inflammatory topical administration agent of the present invention has reduced side effects and enhanced effects and persistence.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/42 31/42 31/54 31/54 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 67/08 Ｃ０７Ｃ 67/08 67/10 67/10 67/14 67/14 69/616 69/616 69/76 69/76 Ｚ 69/92 69/92 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｅ 263/32 263/32 279/22 279/22 333/22 333/22 337/14 337/14 487/04 １３７ 487/04 １３７ 491/052 491/052 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/41 A61K 31/41 31/42 31/42 31/54 31/54 31/55 31/55 C07C 67/08 C07C 67 / 08 67/10 67/10 67/14 67/14 69/616 69/616 69/76 69/76 Z 69/92 69/92 C07D 231/56 C07D 231/56 E 263/32 263/32 279 / 22 279/22 333/22 333/22 337/14 337/14 487/04 137 487/04 137 491/052 491/052

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式(1) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (1) （式中、Ａは下記一般式(2) 〜(16)で示される置換基か
らなる群から選択される置換基であり、Ｒ1 は１〜２０
個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
を表す）で示される脂肪酸グリセライド誘導体。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化１】 【化２】 (1) AC (O) —O—CH 2 —CH (OH) —CH 2 —OC (O) —R 1 (1) (where A represents the following general formula (2) ) To (16), wherein R 1 is 1 to 20
Fatty acid glyceride derivative represented by a linear or branched alkyl group having 2 carbon atoms). R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項２】 下記一般式(17) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH (17) （式中、Ａは下記一般式(2) 〜(16)で示される置換基か
らなる群から選択される置換基である）で示されるグリ
セライド誘導体。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、 Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、及び１〜６個の
炭素原子を有するハロアルキル基からなる群から選択さ
れる１以上の置換基で置換されているか又は置換されて
いない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオ
ウ原子からなる群から選択される１個以上の原子を含有
する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化３】 【化４】 2. The following general formula (17): AC (O) —O—CH 2 —CH (OH) —CH 2 —OH (17) (where A represents the following general formulas (2) to (16)) A glyceride derivative represented by the formula (1): R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
A phenyl group, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having from 6 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, or Represents a heteroaromatic ring containing at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,-
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項３】 下記一般式(18) 【化５】 （式中、Ａは下記一般式(2) 〜(16)で示される置換基か
らなる群から選択される置換基であり、Ｒ11及びＲ
12は、同一であるか又は異なり、それぞれ１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、フェニル基又は置換フェニ
ル基を表す）で示されるグリセライド誘導体。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、Ｚは、−ＮＨ−、カル
ボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化６】 【化７】 3. The following general formula (18): (Wherein, A is a substituent selected from the group consisting of substituents represented by the following general formula (2) ~ (16), R 11 and R
12 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group). R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項４】 請求項１記載の脂肪酸グリセライド誘導
体の製造方法であって、下記一般式(19) A-C(O)-R16 (19) （式中、Ｒ16はヒドロキシル基、ハロゲン原子又は−Ｏ
Ｍを表し、Ｍは金属原子を表し、Ａは、下記一般式(2)
〜(16)で示される置換基からなる群から選択される置換
基である）で示される化合物と、 下記一般式(20) R17-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (20) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることを特徴とする製造方法。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化８】 【化９】 4. The method for producing a fatty acid glyceride derivative according to claim 1, wherein R 16 is a hydroxyl group, a halogen atom or a group represented by the following general formula (19): AC (O) —R 16 (19) O
M represents a metal atom, and A represents the following general formula (2)
And a compound represented by the following general formula (20): R 17 -CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O ) -R 1 (20) wherein R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom. A process for reacting a compound with a compound in the presence of a base. R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項５】 請求項１記載の脂肪酸グリセライド誘導
体の製造方法であって、請求項２記載のグリセライド誘
導体と、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることを特徴とする製造方法。5. The method for producing a fatty acid glyceride derivative according to claim 1, wherein the glyceride derivative according to claim 2 is represented by the following general formula (21): R 1 -C (O) -R 17 (21) Wherein R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom) in the presence of a base. A production method characterized by reacting. 【請求項６】 請求項１記載の脂肪酸グリセライド誘導
体の製造方法であって、請求項３記載のグリセライド誘
導体を酸で処理した後、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物と、塩基の
存在下で反応させることを特徴とする製造方法。6. The method for producing a fatty acid glyceride derivative according to claim 1, wherein the glyceride derivative according to claim 3 is treated with an acid, and then treated with the following general formula (21): R 1 -C (O) -R 17 (21) wherein R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom, and a base The production method characterized by reacting in the presence of 【請求項７】 請求項１記載の脂肪酸グリセライド誘導
体の製造方法であって、下記一般式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、下記一般式(2) 〜(16)で示される置換基から
なる群から選択される置換基である）で示される化合物
と、 下記一般式(22) 【化１０】 で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させて下記
一般式(23) 【化１１】 （式中、Ａは、一般式(19)' と同じである）で示される
化合物を得、次いで、該一般式(23)で示される化合物
と、下記一般式(21) R1-C(O)-R17 (21) （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ17はヒドロキシル基
又はハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させることを特徴とする製造方法。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化１２】 【化１３】 7. The process for producing a fatty acid glyceride derivative according to claim 1, wherein R 17 is a hydroxyl group or a halogen atom, wherein R 17 is a group represented by the following general formula (19) ′: AC (O) —R 17 (19) ′ A is a substituent selected from the group consisting of the substituents represented by the following general formulas (2) to (16)), and a compound represented by the following general formula (22) Is reacted in the presence of a base to give a compound represented by the following general formula (23): (Wherein A is the same as in the general formula (19) ′), and then a compound represented by the general formula (23) and a compound represented by the following general formula (21) R 1 -C ( O) -R 17 (21) wherein R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 17 represents a hydroxyl group or a halogen atom. A compound to be reacted in the presence of a base. R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項８】 請求項１記載の脂肪酸グリセライド誘導
体の製造方法であって、下記一般式(19)'' A-C(O)-R18 (19)'' （式中、Ｒ18はヒドロキシル基又は−ＯＭを表し、Ｍは
金属原子を表し、Ａは、下記一般式(2) 〜(14)で示され
る置換基からなる群から選択される置換基である）で示
される化合物と、 下記一般式(24) R19-CH2-CH(OH)-CH2-R20 (24) （式中、Ｒ19及びＲ20は同一であるか又は異なり、それ
ぞれハロゲン原子を表す）で示される化合物とを、塩基
の存在下で反応させ、下記一般式(25) A-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-R19 (25) （式中、Ａ及びＲ19は、それぞれ式(19)''及び式(24)で
示される化合物における定義と同一）で示される化合物
を得、次いで、該一般式(25)で示される化合物と、下記
一般式(21)' R1-C(O)-OH (21)' （式中、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状のアルキル基を表す）で示される化合物と
を、塩基の存在下で反応させることを特徴とする製造方
法。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、Ｚは、−ＮＨ−、カル
ボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化１４】 【化１５】 8. The method for producing a fatty acid glyceride derivative according to claim 1, wherein the following general formula (19) ″ AC (O) —R 18 (19) ″ (where R 18 is a hydroxyl group or -OM, M represents a metal atom, and A is a substituent selected from the group consisting of substituents represented by the following general formulas (2) to (14)): A compound represented by the formula (24) R 19 —CH 2 —CH (OH) —CH 2 —R 20 (24) (wherein R 19 and R 20 are the same or different and each represent a halogen atom) Is reacted in the presence of a base to obtain a compound represented by the following general formula (25) AC (O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -R 19 (25) (where A and R 19 are A compound represented by the formula (19) '' and the compound represented by the formula (24), respectively, and then a compound represented by the general formula (25) and a compound represented by the following general formula (21) ′ R during 1 -C (O) -OH (21 ) '( wherein, R 1 has 1 to 20 carbon atoms Manufacturing method, wherein a compound represented by represents a linear or branched alkyl group), in the presence of a base. R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項９】 請求項２記載のグリセライド誘導体の製
造方法であって、下記一般式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、下記一般式(2) 〜(16)で示される置換基から
なる群から選択される置換基である）で示される化合物
と、 グリセロールとを、塩基の存在下で反応させることを特
徴とする製造方法。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化１６】 【化１７】 9. The process for producing a glyceride derivative according to claim 2, wherein R 17 is a hydroxyl group or a halogen atom, wherein R 17 is a group represented by the following general formula (19) ′: AC (O) —R 17 (19) ′ Wherein A is a substituent selected from the group consisting of substituents represented by the following general formulas (2) to (16)) and glycerol in the presence of a base: The manufacturing method characterized by the above-mentioned. R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項１０】 請求項３記載のグリセライド誘導体の
製造方法であって、下記一般式(19)' A-C(O)-R17 (19)' （式中、Ｒ17はヒドロキシル基又はハロゲン原子を表
し、Ａは、下記一般式(2) 〜(14)で示される置換基から
なる群から選択される置換基である）で示される化合物
と、 下記一般式(26) 【化１８】 （式中、Ｒ11及びＲ12は、同一であるか又は異なり、そ
れぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、フェニ
ル基又は置換フェニル基を表す）で示される化合物と
を、塩基の存在下で反応させることを特徴とする製造方
法。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていない、フェニル基、又は酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される
１個以上の原子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化１９】 【化２０】 10. The process for producing a glyceride derivative according to claim 3, wherein R 17 is a hydroxyl group or a halogen atom, wherein R 17 is a group represented by the following general formula (19) ′: AC (O) —R 17 (19) ′ And A is a substituent selected from the group consisting of the substituents represented by the following general formulas (2) to (14)) and a compound represented by the following general formula (26) Wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the presence of a base A production method characterized by reacting under the following conditions. R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of haloalkyl groups having carbon atoms, or one member selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a heteroaromatic ring containing the above atoms, R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image 【請求項１１】 下記一般式(1)' A1-C(O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-C(O)-R1 (1)' （式中、Ａ1 は下記一般式(2) 〜(16)、(27)及び(28)で
示される置換基からなる群から選択される置換基であ
り、Ｒ1 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を表す）で示される脂肪酸グリセラ
イド誘導体を含有することを特徴とする抗炎症局所投与
剤。 Ｒ3 −Ｒ2 （Ｒ4 ）− (2) （式中、Ｒ2 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ3 は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、ヒドロキシル基、又は−ＯＲ5 を表し、 Ｒ4 は、水素、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシル基、及び−ＯＲ5 からな
る群から選択される１以上の置換基で置換されているか
又は置換されていないフェニル基を表し、Ｒ5 は、アセ
チル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
す） Ｒ7 −Ｙ−Ｒ6 − (3) （式中、Ｒ6 は、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環を表し、 Ｒ7 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、ヒ
ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、及び１
〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基からなる群か
ら選択される１以上の置換基で置換されているか又は置
換されていない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子
及びイオウ原子からなる群から選択される１個以上の原
子を含有する複素芳香環、水素原子、又は−ＣＨ（ＣＨ
3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、 Ｙは、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す） Ｒ10−Ｚ−Ｒ9 −ＣＨ（Ｒ8 ）− (4) （式中、 Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表し、 Ｒ9 は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、及び１〜６個の
炭素原子を有するハロアルキル基からなる群から選択さ
れる１以上の置換基で置換されているか又は置換されて
いない、フェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオ
ウ原子からなる群から選択される１個以上の原子を含有
する複素芳香環を表し、 Ｒ10は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、−
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基、酸素原子、窒
素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１個以
上の原子を含有する複素芳香環、又は２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表し、 Ｚは、−ＮＨ−、カルボニル基又は酸素原子を表す） Ｒ14−Ｒ13（Ｒ15）−ＣＨ（Ｒ8 ）− (5) （式中、Ｒ8 は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 Ｒ13は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を
有するハロアルキル基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されているか又は置換されていない、フ
ェニル基、又は酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から
なる群から選択される１個以上の原子を含有する複素芳
香環を表し、 Ｒ14及びＲ15は、同一であるか又は異なり、それぞれハ
ロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル基、及び１〜６個の炭素原子を有するハロ
アルキル基からなる群から選択される１以上の置換基で
置換されているか又は置換されていないフェニル基、酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択さ
れる１個以上の原子を含有する複素芳香環、水素原子、
又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す） 【化２１】 【化２２】 【化２３】 11. A following general formula (1) 'A 1 -C ( O) -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OC (O) -R 1 (1)' ( wherein, A 1 Is a substituent selected from the group consisting of the substituents represented by the following general formulas (2) to (16), (27) and (28), and R 1 is a linear group having 1 to 20 carbon atoms. Topical anti-inflammatory agent comprising a fatty acid glyceride derivative represented by a linear or branched alkyl group). R 3 —R 2 (R 4 ) — (2) (wherein, R 2 is a phenyl group or a heteroaromatic containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms) Represents a ring, R 3 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, or —OR 5 ; R 4 has a hydrogen, a halogen atom, and 1 to 6 carbon atoms alkyl group, a hydroxyl group, and one or more of substituted with a substituent or unsubstituted phenyl group is selected from the group consisting of -OR 5, R 5 is acetyl group or 1 to 6 carbons R 7 —Y—R 6 — (3) wherein R 6 is a phenyl group or one or more selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms represents a heteroaromatic ring containing atoms, R 7 is a halogen atom, mosquito Bokishiru group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1,
Selected from the group consisting of a phenyl group, or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having from 6 to 6 carbon atoms. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom, or -CH (CH
3) represents C (O) OH, Y is, -NH-, or an -C (O) O-) R 10 -Z-R 9 -CH (R 8) - (4) ( wherein, R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R 9 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
A phenyl group, which is substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having from 6 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, or Represents a heteroaromatic ring containing at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 10 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,-
CH (CH 3) C (O ) OH, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the group consisting of haloalkyl groups having an alkenyl group and 1 to 6 carbon atoms, having from 2 to 6 carbon atoms A heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of a phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Z is, -NH-, a carbonyl group or an oxygen atom) R 14 -R 13 (R 15 ) -CH (R 8) - (5) ( formula Wherein R 8 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 13 represents a halogen atom, a carboxyl group, an amino group,
Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups having up to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group or a heteroaromatic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, wherein R 14 and R 15 are the same or different. A halogen atom, a carboxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A heteroaromatic ring containing one or more atoms, a hydrogen atom,
Or —CH (CH 3 ) C (O) OH. Embedded image Embedded image
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2013035863A (en) * 2003-07-29 2013-02-21 Signature R&D Holdings Llc Amino acid prodrug
JP2015527309A (en) * 2012-07-03 2015-09-17 セリックスビオ プライヴェート リミテッド Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
CN109134261A (en) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 A kind of loxoprofen derivative
CN109134262A (en) * 2017-06-15 2019-01-04 北京蓝丹医药科技有限公司 A kind of loxoprofen derivative
CN114380834A (en) * 2021-07-19 2022-04-22 南京海融医药科技股份有限公司 Ketorolac derivative and preparation method and application thereof

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