KR880002410B1 - 유비데카레논을 함유한 수성액의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

유비데카레논을 함유한 수성액의 제조방법

본 발명은 유비데카레논을 함유한 수성액에 관한 것이다. 특히 본 발명은 수첨레시틴이 배합되어 있는 유비데카레논 함유 수성액에 관한 것이다.

유비데카레논(이하 CoQ₁₀이라 약기한다)은 생화학적으로 심근 미토콘드리아의 전자전달계에 위치하여 에너지 생산에 중요한 역할을 하는 물질이고, 임상적으로는 만성 고혈압증, 허혈성심질환, 변막질환등의 심기능 저하에 기인하여 일어나는 울혈증상, 협심증상의 개선에 유효한 물질임이 판명되어있고, 임상적으로는 널리 이용되어 왔다. 상기 물질은 종래부터 오로지 경구투여를 위한 고형제제의 형태로 시판되어 왔으며, 그 형태 자체는 환자가 쉽게 복용할 수 있도록 되어 있으므로, 상기 물질을 널리 이용 가능케하는 데 이바지 하여 왔다.

그러나, 근래, 상기 물질의 보다 광범위한 적용이 판명됨에 따라, 당해물질은 오히려 수성액으로서 제공될 것이 소망되기에 이르렀다. 예컨대, 상기 물질은 장관에서의 흡수가 불량하고 [Chem.Pharm.Bull., (20), 2585(1972) 참조], 임상적으로는 오히려 수성시럽체로서 경구투여되든가, 혹은 수용화한 주사제로서 투여되는 것이다. 또한, 피부학적 분야에 있어서의 치료효과를 얻기 위하여 수성외용제로서 투여되는 일도 소망되고 있다.

그러나, CoQ₁₀은 상온에서 48-52℃의 융점을 가지는 고체상의 지용성 물질이고, 수용화가 매우 힘든 물질이다.

따라서, 아직 만족할만한 수성제제는 얻을 수 없는 실정이다. 수용화의 방법으로서 비이온계면활성제인 HCO-60(니코케미칼 주식회사 제)을 사용하는 종래기술이 있으나, 다량의 HCO-60이 필요하고, 그 결과 주사체로서 투여할 경우에는HCO-60에 의한 히스타민류 물질의 유리를 초래하며, 내복제로서 투여할 경우에도, 소화관에 고장을 초래하여 설사등 바람직하지못한 부작용을 나타낸다.

이러한 사정을 고려해서, 본 발명의 목적은 HCO-60과 같은 비이온 계면활성제를 사용하지 않고 CoQ₆₀을 함유하는 수성액의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

따라서, 본 발명은 수첨 레시틴이 배합되어 있는 것을 특징으로 하는 CoQ₁₀을 함유한 수성액에 관한 것이다.

본 발명수성액의 제1의 특징으로는, 상기 수성액은 시간의 경과에 따라 투명 내지는 약간 혼탁된 상태가 크게 변화하지 않는다는 것이다. 즉, 제조직후, 그리고 60℃에서 13일 경과후, 수성액에 대하여 640^㎚에서의 투과도(T₆₄₀)를 측정하고, 하기의 식에의해 투과도 변화율(%)을 산출했을 때, 그 변화율이 작은 것이 특징이다.

본 발명 수성액의 제2의 특징으로는 상기 수성액은 시간의 경과에 따라 크게 착색되지 않는다는 것이다. 착색의 원인은 CoQ₁₀자체이건, 수첨레시틴이건간에따라 착색이 진행되는 것은 제품으로서 바람직하지 못하다. 따라서, 본 발명의 수성액은 제조직후, 그리고 60℃에서 13일 경과후 수성액에 대하여 560^㎚에서 투과도(T₅₆₀)를 측정하고, 하기의 식에 의해 착색도 변화율(%)을 산출했을 때, 그 변화율이 작은 것이 특징이다.

그러므로 본 발명은 하기 상술하는 바와같이, 본 발명의 구성요건에 따라서 상기투과도 변화율, 착색도 변화율이 작은 CoQ₁₀함유 수성액을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라서 수첨레시틴이란 수소 첨가에 의해 내산화성이 높아진 레시틴을 말하고, 이러한 레시틴으로는 수첨콩레시틴, 수첨난황레시틴 등을 들 수 있으며, 특히 바람직한 것은 수첨콩 레시틴이다. 이들 수첨레시틴은 85%이상의 인지질 성분을 함유하고, 10-60, 특히 25-50의 옥소가를 가진 것이 바람직하다. 옥소가가 60을 넘으면 레시틴자체는 현저하게 경화되어 실용적으로 조(粗)분산화 조작이 곤란한 반면, 10미만에서는 본 발명의 효과를 기대할 수 없다.

인지질로서는 포스파티딜 콜린 함량이 높은것이 앵호하며, 예컨대 콩인지질의 경우는 포스파티딜 콜린을 80-95%함유하고, 그 이외에 리소레시틴, 포스파티딜에탄올아민이 검출되는 것이 양호하다. 특히 바람직한 것은 일본 특개소 제83911/1977호 공보 및 제62010/1980호 공보에 기재된 수첨레시틴이다.

본 발명의 수성액에 배합되는 CoQ₁₀과 수첨레시틴의 양은 아래와 같다.

먼저, 임상학적으로 수성액내에 필요한 CoQ₁₀의 농도는 0.1-10%이고, 통상은 0.2-0.5% 정도가 많이 사용된다. 특히, 수성액은 주사제로서 사용하는 경우에는 0.2%정도가 자주 사용된다. 다른 한편으로, CoQ₁₀은 당수액(糖輸液)내에 주입하여 당수액과의 혼주물질로서 사용되는 경우도 있다. 이 경우의 농도는 상기 범위보다 낮아진다. 그러나 관찰에 의하면, 당수액에 의하여 희석한 즉시 가용화(可溶化)가 나빠지는 일은 없으므로, 목표 농도는 상기 범위에서 설정된다. 그러나 본 발명은 상기 범위에 한정되어 있는 것은 아니다.

수첨레시틴의 배합량은 수성액의 사용목적에 따라 상이하다. 사용목적상, 수성액이 투명할 것이 소망 되는 경우에는 CoQ₁₀의 1중량부당 수첨레시틴은 1-5중량부 배합되는 것이 바람직하며 또한, 수성액이 다소 불투명한 것이 허용되는 경우에는 0.2-1중량부 또는 5-15중량부로 배합되는 것이 충분하다. 따라서, 실용적으로는, CoQ₁₀의 1중량부당 0.2-15중량부의 수첨레시틴이 배합되면 된다. 그러나, 본 발명은 상기 범위에 한정되어 있는 것은 아니다.

본 발명의 수성액에 있어서는, 물의 일부를 프로필렌글리콜, 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등의 수용성 용제로 대치할 수 있다. 이들 용제는 제조시에 있어서 CoQ₁₀을 균일하게 조분산시키기 위하여 필요한 시간을 매우 단축시키는데 효과가 있다. 즉, CoQ₁₀과 수첨레시틴을 직접 혼합하는 대신에 수첨레시틴을 사용하여 수용성 용제내에 CoQ₁₀을 조분산시킨다음, 물을 첨가하면, 가용화에 필요한 시간이 더욱 짧아질 수 있다. 그러나, 이러한 수용성 용제는 본 발명의 수용액을 제조하는데 있어서 편의상 사용되는 것이므로, 이들을 배합하지 않아도 본 발명의 목적은 달성된다. 그러므로, 본 발명은 이들 용제의 첨가에 의해 한정되어 있지 않다.

제조를 쉽게 할 목적으로 수용성 용제를 첨가할 경우에는, 그 첨가량은 CoQ₁₀의 1중량부당 20-50중량부이며, 또한, 본 발명 수성액에 대해서는 2-10%이면 족하다.

더우기 본 발명의 수성액이 주사제로서 사용될 경우에는, 주사제의 등장화제(等張化劑)로서 대체로 많이 사용되는 글루코오스·크실라이트, 소르바이트, 미나이트 등 설탕 및/또는 설탕 알코올을 첨가할 수 있다. 즉, 이들 등장화제의 첨가는 본 발명의 특징을 저해하지 않으며, 오히려 주사제의 멸균시 혼탁의 발생을 방지하는데 유효하다. 그 배합량은 본 발명 수성액에 대하여 1-10%가 바람직하다.

본 발명 수성액의 제조는 다음과 같이 수행된다: 먼저, CoQ₁₀과 수첨레시틴을 소량의 물에 첨가한 다음, CoQ₁₀의 융점 이상의 온도, 바람직하게는 60-70℃로 가온하면서 균일하게 조분산시킨다. 분산은 교반과 동시에 가압처리 혹은 초음파 처리를 하여 강제적으로 분산시키는 것이 양호하다.

또한, 물 대신에, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등의 수용성 용제를 사용하면 조분산이 일층 용이해진다. 결과의 조분산액에 다른 배합성분 및 잔여물을 가하여 균일하게 분산하면, 본 발명 수성액을 얻을 수 있다. 본 발명 수성액을 주사제로서 사용할 경우에는, 여과하여 소정의 앰플에 충전하고, 멸균하면 된다. 또 다른 배합성분으로서 완충제, 살균제, 등장화제등을 자유롭게 선택하여 첨가할 수 있으나, 전해질 성분은 분산화, 특히 가용화를 파괴하므로, 첨가를 하지않는 것이 바람직하다.

수첨레시틴은 오토클레이브에 레시틴을 첨가하고, 용제 및 촉매를 첨가하여 이들을 수소와 접촉시킨다음, 소망하는 옥소가가 얻어질 때까지 수소를 첨가함으로서 제조된다. 반응 종료후 촉매를 여과한 다음, 용매을 제거하면, 수첨레시틴을 얻을 수 있다.

본 발명에서 사용하는 수첨레시틴은 상기 특개소 제62010/1980호 공보에 기술되어 있는 바와 같이 특별한 정제에 의해 처리된 수첨레시틴이 특히 양호하다.

본 발명에서 사용되는 수첨레시틴은 상기 특개소 제62010/1980호 공보에 기술되어 있는 바와 같이 특별한 정제에 의해 처리된 수첨레시틴이 특히 양호하다.

본 발명을 이하에 기재된 실시예로서 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

CoQ₁₀250㎎에 수첨콩레시틴 220㎎ 및 물 20㎎을 첨가하여 65℃에서 가온 혼합하고, N₂가스중에 90분간 초음파처리(20KH, 200W)하여 수성액을 제조하였다. 여기에 소르비트 5g와 물을 첨가하여 전량을 100㎖가 되게하고, 멤브린 필터로 여과한 다음, N₂가스중에 앰플내로 2㎖씩 충전 용폐하고, 110℃에서 30분간 앰플을 멸균하여, CoQ₁₀함유 주사제를 제조하였다.

[실시예 2]

CoQ₁₀250㎎에 수첨콩레시틴 220㎖, 프로필렌 글리콜 5g와 물 15㎖을 첨가하여 65℃에서 가온 혼합하고, N₂가스중에 5분간 초음파처리(20KH, 200W)하여 조분산액을 얻었다. 여기에 물을 첨가하여 전량을 100㎖로 한다음, 이하 실시예 1과 유사한 방법으로 조작하여 CoQ₁₀함유 주사제를 제조하였다. 본 실시예에서는 초음파처리를 함으로써 상기 수성액을 제조하는데 필요한 시간이 실시예 1에 비하여 1/2의 단시간으로도 충분하였다.

[실시예 3]

CoQ₁₀250㎎에 수첨난황레시틴 50㎎(CoQ₁₀1중량 부당 0.2 중량부의 양)및 물 20㎖을 첨가하여 65℃에가 가온혼합하고, N₂가스중에 120분간 초음파처리(20KH 200W)하여 수성액을 제조하였다. 이것에 소르비트 20g, 메틸파라벤 100㎎, 바닐라에센스 및 물을 첨가함으로서 전량을 100㎖ 로하여 CoQ₁₀함유시럽제를 제조하였다. 상기 시럽제는 약간 혼탁하지만, 45℃에서. 30일 경화후에도 혼탁도 및 착색에 대한 변화는 관찰되지 않았다.

[실시예 4]

CoQ₁₀200㎎에 수첨레시틴 3g(CoQ₁₀1중량부당 15중량부의 양 및 글리세롤 4g을 첨가하여 65℃에서 가온혼합하고, 물 15㎖를 첨가한 다음, N₂가스중에 50분간 고속교반기로 분산시켰다. 이어서, 소르비트 5g, 에탄올 10g 및 물을 첨가하여 전량을 100㎖로 한바 CoQ₁₀함유 외용액제를 제조하였다.

본 발명의 효과는 이하에 기재하는 효과예를 가지고 설명한다.

[효과예 1]

[시료 및 방법]

각각의 CoQ₁₀100㎎에 하기표 1에 기재한 4종의 레시틴 각 100㎎ 및 물 20㎖을 첨가하여 가온혼합하고, 초음파 처리하여 조분산액을 각각 얻었다. 다시, 소르비트 5g와 물을 첨가하여 전량을 100㎖로 하고, 각각의 혼합물을 재차 초음파처리, 및 여과한 다음, N₂가스중에 20㎖의 앰플내로 충전하고 용폐하였다. 그 앰플을 115℃에서 30분간 멸균하여 시료를 제조하였다. 각 시료에 대하여 제조직후, 그리고 60℃에서 13일 경과후에 있어서의 T₆₄₀및 T₅₆₀를 각시료에 대하여 측정하고 투과 변화율 및 착색도 변화율을 구하였다.

[결과]

결과를 표 1에 기재한다.

표중의 수치는 %를 나타낸다. 사용된 수첨레시틴의 옥소가는 40이고, 인지질함유량은 90%이다.

표 1로부터 시간이 경과함에 따라 투과도 및 착색도 변화율은 난황레시틴과 콩레시틴의 어느 것에 있어서도, 미수첨레시틴의 경우는 크고, 수첨레시틴의 경우는 크고, 수첨레시틴의 경우에는 현저히 개선되는 것이 판명 되었다.

[효과예 2]

[시료 및 방법]

각각의 CoQ₁₀250㎎에 하기표 2에 기재한 4종의 레시틴 각 250㎎(CoQ₁₀1중량부당 1중량부의 양)또는 1g(CoQ₁₀1중량부딩 4중량부의 양) 및 물 20㎖를 첨가하여, 가온 혼합한 다음, 이하 효과에 1의 시료 및 방법의 항에 기재한 것과 같이 시료를 조제하여 투과도 변화율과 착색도 변화율을 구했다.

[결과]

결과표를 표2에 기술한다.

표중의 수치는 %를 나타내고 또 측정불능이란 침전이 발생하여 사실상 측정을 할 수 없었음을 나타낸다. 그리고, 레시틴의 중량부는 CoQ₁₀1중량부당 첨가양을 나타낸다. 사용한 수첨레시틴의 옥소가는 42이고, 인지질 함량은 88%이다.

표 2는 효과예 1의 결과에 의해 기재된 것과 유사한 결과를 갖는다는 사실이 판명되었다.

이상의 효과예에서 주지된 바와같이 본 발명에 의한 CoQ₁₀의 수성액은 부작용이 없고 안정하다는 관점에서 볼 때 현저한 효과가 있었다.

Claims (4)

1. 수첨레시틴 0.2-15중량부를 유비데카레논 1중량부를 함유한 용액에 첨가한 다음, 50℃이상의 온도로 교반함과 동시에 가압 또는 초음파 처리를 하여 균일하게 조분산 시키는 것을 특징으로하는 유비데카레논을 함유하는 수성액의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 용매가 수용성 용제, 등장화제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 수용성 용제가 프로필렌 글리콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 수첨 레시틴이 85%이상의 인지질 성분을 함유하여 10-60의 옥소가를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.